CH630363A5 - Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylheterocyclen und ihren saeureadditionssalzen. - Google Patents

Description

630363

2

PATENTANSPRÜCHE Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylhete- neuen Aminoalkylheterocyclen der Formel I rocyclen der Formel I

R3 R3

OH

Ri| |

Q-CnH2n-NH-CH2-CH—^ Q"CnH2n~NH_CH2~CI

in der Q einen der Reste

R,

0 oder

(IIa)

in der Q einen der Reste

0 oder

(Ha)

(IIb)

darstellt, worin Ri und R2, die auch gleich sein können, Wasserstoff, Halogen oder Methoxy, Ri auch Amino oder Trifluormethyl;

A einen bivalenten Rest NH, NCH3, OCH2, wobei der Sauerstoff an den Benzolring gebunden ist oder -CH2-CH2-bedeuten;

n für eine ganze Zahl von 2 bis 6;

R3, R4 und Rs, die auch gleich sein können, für Chlor, Hydro-xymethyl, Methyl, Nitrilo, CONH2, CONHCH3, COOCH3, Hydroxy, Methoxy, NHSO2CH3 oder N(Ci-C3-Alkyl)-SO2CH3, CONHNH2, R3 und R4 auch für Wasserstoff oder gemeinsam auch für einen der bivalenten Reste -O-CH2-CO-NH-, -CH2-CH2-CO-NH- oder -O-CO-NH- stehen, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R3, R4 und Rs für die Hydroxygruppe steht,

und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer entsprechenden Verbindung, in der die aromatische(n) Hydroxygruppe(n) arylmethyliert vorliegen, die Arylmethylgruppe durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Platin, Palladium oder Raney-Nickel oder durch Einwirkung ätherspaltender Säuren die Arylmethyl-gruppe(n) entfernt und gegebenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als ätherspaltende Säure eine Halogenwasserstoffsäure oder Bortribromid verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat der Formel I in die optischen Antipoden auftrennt.

(IIb)

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darstellt, worin

Ri und R2, die auch gleich sein können, Wasserstoff, Halogen oder Methoxy, Ri auch Amino oder Trifluormethyl;

A einen bivalenten Rest NH, NCH3, OCH2, wobei der Sauer-40 stoff an den Benzolring gebunden ist oder -CH2-CH2-bedeuten;

n für eine ganze Zahl von 2 bis 6;

R3, R4und Rs, die auch gleich sein können, für Chlor, Hydro-xymethyl, Methyl, Nitrilo, CONH2, CONHCH3, COOCH3, 4s Hydroxy, Methoxy, NHSO2CH3 oder N(Ci-C3-Alkyl)-SO2CH3, CONHNH2; R3 und R4 auch für Wasserstoff oder gemeinsam auch für einen der bivalenten Reste -O-CH2-CO-NH-, -CH2-CH2-CO-NH- oder -O-CO-NH- stehen, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R3, R4 und Rs für 50 die Hydroxygruppe steht,

gegebenenfalls in Form von Racematen oder einzelnen optischen Antipoden und ihren Säureadditionssalzen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer entsprechenden Verbindung, in 55 der die aromatische(n) Hydroxygruppe(n) arylmethyliert vorliegen, die Arylmethylgruppe durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Platin, Palladium oder Raney-Nickel oder durch Einwirkung ätherspaltender Säuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren oder Bortribromid, die Aryl-60 methylgruppe(n) entfernt und dass man gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat der Formel I in die optischen Antipoden auftrennt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren 65 können nach bekannten Methoden erhalten werden.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe und Zwischenprodukte, insbesondere für die Synthese von Arzneistoffen. Hervorzuheben ist die

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gefässerweiternde Wirkung, die auch die Verwendung der Substanzen als Antihypertonika, Broncholytika und durchblutungsfördernde Mittel erlaubt.

Verwandte Verbindungen sind bereits in den AT-PSen 253 499 und 258 282 beschrieben worden. Bei den dort erwähnten Verbindungen handelt es sich jedoch um solche, die am Stickstoff im Unterschied zu den gemäss der vorliegenden Erfindung herstellbaren Verbindungen nicht eine Phenyläthanol, sondern eine Aralkylgruppe enthalten. Die vorbeschriebenen Verbindungen wurden, anders als die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung, als Beruhigungsmittel bzw. Tranquilizer vorgeschlagen.

Für die Anwendung können die erfindungsgemäss herstellch.

10

baren neuen Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfsstoffen zu gebräuchlichen Arzneimittelformen verarbeitet werden, z.B. zu Tabletten, Dragées, Kapseln, Tinkturen, Injektionslösungen, Suppositorien, Inhalationspräparaten.

Die Einzeldosis beträgt zwischen im allgemeinen 1 und 500 mg vorzugsweise 2 bis 200 mg; in Abhängigkeit von Applikationsform, Wirkstoff und Körpergewicht der zu behandelnden Person. Die hohen Dosierungen kommen vor allem für Retardformen in Betracht.

Die gute pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigt sich beispielsweise in den nachstehenden Daten conhch-

n - ch2-ch2-c-nh-ch2-choh

L

(a)

ch.

nhs0_cht £ 3

0 n - cho-cho-c-nh-ch„-ch0h v , 2 2.

L

3

(b)

ch-

n-ch2-ch2-c-nh-ch2-choh ch..

oh (c)

In der peripheren Gefässerweiterung am Hund zeigt die Verbindung B eine 22mal so lange Halbwertszeit und 18mal so starke Wirkung wie das Handelsprodukt Isoxsuprin. Gemessen wurde die Durchströmung der linken Hinterextre-mität nach arterieller Gabe. A ergibt an wachen, genetisch hypertonen Ratten bei einer Dosis von 30 mg/kg i.p. eine Blutdrucksenkung von 113 mbar. Bei C wurde am Meerschweinchen die broncholytische ED50 (intravenös) zu 0,09 Hg/kg bestimmt, während für das stark wirksame Handelsprodukt Isoporterenol der entsprechende EDso-Wert 3,0 (ig/kg beträgt.

Nachstehend sind Zubereitungen für Arzneimittel angegeben.

Tabletten

Zusammensetzung:

Wirkstoff, hergestellt gemäss der Erfindung 2 Gew.-Teile

Stearinsäure 6 Gew.-Teile

60 Traubenzucker 592 Gew.-Teile

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 600 mg Gewicht verarbeitet. Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Trauben-6s zuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.

Suppositorien Zusammensetzung:

Wirkstoff, hergestellt gemäss der Erfindung 100 Gew.-Teile

Laktose, gepulvert 45 Gew.-Teile

Kakao-Butter 1555 Gew.-Teile

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.

Kapseln

Zusammensetzung:

Wirkstoff, hergestellt gemäss der Erfindung 10 Gew.-Teile

Lactose 490 Gew.-Teile

Maisstärke 400 Gew.-Teile

Je 1000 mg der fein pulverisierten Mischung werden in Hartgelatinkapseln abgefüllt.

Beispiel 1

l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-[3-methylbenzimidazolin-2-on-1 -yl)-äthylaminol]-äthanol-hydrochlorid

52,3 g (0,1 Mol) l-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-2-[3-methyl-benzimidazolin-2-on-l-yl)-äthylamino]-äthanol werden in

900 ml Methanol unter Zugabe von 30 ml 12%iger ätherischer Salzsäure und 15 ml l%iger Palladiumchloridlösung sowie 2 g Aktivkohle bei 60 °C und 6 bar Wasserstoffdruck bis zur Aufnahme von 2 Moläquivalenten Wasserstoff hydriert, s Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird auf ca. 400 ml eingeengt und mit 400 ml Acetonitril versetzt. Die Titelverbindung kristallisiert aus und wird in einer Ausbeute von 84% d. Th. erhalten; Smp. 185°C.

io Beispiel 2

1 -(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-[l, 1 -dimethyl-3-benzimida-zolin-2-on-l-yl)-propylamino]-äthanol

Eine Lösung von 7 g l-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)-2-[l,l-dimethyl-3-(benzimidazolin-2-on-1 -yl)-propylamino]-15 äthanol in 200 ml Methanol wird in Gegenwart von 1 g Palladiumkohle bei Normalbedingungen bis zur Aufnahme von 2 Äquivalenten Wasserstoff hydriert. Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 94% d. Th. als Maleinat (Smp. 180 °C, mit 1 Mol Kristallwasser) isoliert.

20 Analog erhält man die Verbindungen der Tabelle.

Tabelle

Ausbeute0/» Smp. Base [X] Salz Smp. Salz [°C]

89

p-Amino-benzoat

161

90

Maleinat 168

88

Hydrochlorid 170

89

Succinat 204

78

Cyclamat 176

Nr. Formel

1 ho

<0>ch-

oh

CH3

ch2-nh-c-ch2-ch2

ch,

~X@

h

CH«

I J

Cl hö^ch-ch2-nh-c-(ch2)2- f oh ch,

d h

;ooch.

CH^

I ^

3 h0-^q^-ch-ch2-nh-c-(ch2)2-k oh ch.

ho ho-^^-ch-CH2-NH-ch2-ch2-ch2-J[--j^|

ho ho-^>-ch-ch2-nh-ch2-ch2- n—

oh

Tabelle (Fortsetzung)

Ausbeute0/» Smp. Base [°C] Salz

Smp. Salz [°C]

90

Maleinat 138

85

Hydrochlorid 158

85

Maleinat 157

92

Maleinat 180

90

Hydrochlorid • 2 H2O

Nr. Formel h(

?»3

ho' <o> -ch-ch^-nh-c-chj-chp- n

'3

'2 "" Y 2 un2 oh ch

H

ho x ÇH3

0)-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2- N—j OH CH3 Q^Y

iqj-cf,

hq ch.

ch,

I «5

H0 CH"CH2-NH-C-CH2-CH2- M—jQj

OH

ch.

h

HO

^çn-

OH

CH3

CH„-MH-C-CH0-CH0-

2 2

ch.

'Jfc©

U H

10

HO

ch,

I -J

HO

0-CH-CH2-NH-C-CH2-OH CH3 0

8]

Tabelle (Fortsetzung)

Nr.

Formel hol

ch.

il

Ausbeute %

Smp. Base [t]

Salz

Smp. Salz [°C]

94

Hydrochlorid 265

HO

CH.

14

92

Succinat • H2O

128

15

ch.

(0)-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-l

CH, <S

91

Succinat

169-171

Tabelle (Fortsetzung)

Ausbeute % Smp. Base [°C] Salz

Smp. Salz [°C]

90

p-Amino-benzoat

193

84

Succinat

176

90

212

p-Amino-benzoat

234

92

148

p-Amino-benzoat

191

90

Hydrochlorid 190

Nr.

Porrne!

16

HCl

OH

ch3

ch2-nh-c-ch2-ch2-

CfU

17

18

ho ch3

ch3

ho

^l>-ch-ch2-nh-c-ch2-ch2- n ßän oh cho oa^jyj ch.

v..2-„.,-u-u..2-u„2

ho 0h ch3

ch-ch„-nh-c-cho-ch, ch.

ch.

19

ho ch,

t 3

(O/ ch-ch?-nh-c-ch~-ch?- n

'2 7 " 2 "2 oh ' ch

DJ

ch.

20

H0-(O)-cH-CH?-NH-(cH2)3-

0h ch.

Tabelle (Fortsetzung)

Ausbeute %

Smp. Base [°C]

Salz

Smp. Salz PC]

89

Succinat

189

Nr.

Formel

21

H°^^-CH"CH2'NH"^CH2^3'

oh \0)

22 ho h0v-/CH3 CH3

-^n--ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-

oh ch.

90

Formiat • V2CH3CN

159

HO

23

^-ch-ch2-nh-(ch2)3.

oh (o)

94

Hydrochlorid 198

ho

24

qqn-ch-ch^-nh-(chp )

2 ' 3

ho oh

25

v

H0-<O-CH-CH2-NH-(CH2)3-l

°H <0)

93

p-Amino-benzoat

199

90

Hydrochlorid 175

Tabelle (Fortsetzung)

Ausbeute % Smp. Base [°C] Salz

Smp. Salz [°C]

91

206

Hydrochlorid 169

94

200

Hydrochlorid 201

85

198

Hydrochlorid 157

89

saures Maleinat 202

97

saures Maleinat 180

Nr. Formel

HNS02CH3 26 h o ch-CH9-NH-c-CH9-

'3

CH,

. '2-NH^— 2

0h ch

27

hns02ch3

ch,

I «J

H0'%Q/-CH-CH2"NH"C"CH2"CH2" f—fôl oh ch, o^n^-^

ch.

28

29

hhs02ch3

ÇH3

h0-\0/ ch-ch9-nh-c-ch2-ch2-

0H

CH3

nso2ch3

ch.

ch3

h0"^q^ch"ch2~nh"^"(ch2)2"j—fôl oh ch, o^k^^a^

j h

30

ÇH3

HO-^^-CH-CHg-NH-C-CHg-CHg-òh ch,

~JÇQ>

h

Tabelle (Fortsetzung)

Ausbeute % Smp. Base [°C] Salz Smp. Salz [°C]

92

saures Maleinat 168

89

Hydrochlorid 230

94

Hydrochlorid 252

90

Succinat 173

91 198 Hydrochlorid 235

Nr. Formel

31

ch3

ho-(0)-ch-ch,-nh-c-ch2-ch2-

cr °h ch.

n" h

32

nhs0och, 0

Vi 2 3 V

h0-®-ch-ch2-nh-(ch2)3-

oh

Cl

Cl conh9

\ 2

CH, » 3

33 ho-covch-cho-nh-ch-cho-ch,- n

2 "" V" ~"2 2 oh ch. 0

jw

34

ch3

n-s02ch3

HO"^"l;H"CH2"NH"(CH2)3"fL(0 òh o

35

;onh,

ch,

I

H° vS/ CH"CH2~NH""(r~(CH2^ 2

oh ch.

Tabelle (Fortsetzung)

Nr.

Formel

36

37

CH3

n-so2ch3

ch-

I O

H0-(O/"ÇH-CH2*NH"^"CH2"CH2'

v oh bH7

NSOgCHj ch.

^H3

ho"^q/(rH"CH2"NH~^"CH2"CH'2" t1—|f^ oh ch~

38

;onhch.

?»3

H 0 CH-CH2-NH-C-(CH2)2

oh ch.

39

ho

CH.

I J

0>-ch-ch2-nh-c-(ch2)2-6h ch,

Ausbeutet« Smp. Base [°C] Salz

Smp. Salz [°C]

84

Succinat 212

89

Succinat 218

94

180

Hydrochlorid 190

88

Formiat 214

conh,

40

ch.

H0-\Q

ch-ch«■

I £

oh nh

-c-(ch2)2-i ch.

92

190

Hydrochlorid 225

Tabelle (Fortsetzung)

Nr. Formel

Ausbeute % Smp. Base [°C] Salz

Smp. Salz [°C]

c00ch3

ÇHa

41 HO-<10)-CH-CHZ-NH-C-(CH2)2-

oh ch.

87

Hydrochlorid 170

42

nhs02ch3

ch-

i J

h°-^q)-ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-

0h ch.

<s>

90

193

Hydrochlorid 196

43

ho ch3 ho

çh3

-<Q)-ch-ch2-nh-c-(ch2)3- n—iQj oh cho

81

p-Amino- 190

benzoat

44

ho ch-i >J

<^-CH-CH2-NH-C-(CH2)2-N^s(-<g>

1(0 °H ■

85

180

Succinat 203

45

nhs02ch3

ch-

i

H0^S^CH"CH2"NH"C"CH2"CH2"

0h ch.

90

180

Hydrochlorid 193

Tabelle (Fortsetzung)

Ausbeute % Smp. Base [°C] Salz

Smp. Salz [°C]

72

Hydrochlorid 212

69

Hydrochlorid 182

76

Hydrochlorid 221

Nr. Formel ch3

|-S02CH3

¥ ì r n

» à Iii ch-ch2-nh-c-(ch2)2-n/ nn oh ch, n^

47

CH3

n - s 0 2 c h 3

h0^(j)-ch-ch7-nh-(ch2)3-^

oh

48

conhnh-

\ ^ CH3 £Q

H0-^>-CH-CH2-NH-C-(cH2)3-^ oh ch3

;onh.

\ ÇH3 CO

H0*^h?H"CH2"NH"?"(CH2)3"N\/ 7*""®

oh ch,

49

82

113

Hydrochlorid „„ • H2O 80-82

50

h0\/ch3 ch3 cq

H0~^)-CH-CH2"NH"^"CH2"CH2'fC /N"©

oh ch-

79

Formiat 138

Tabelle (Fortsetzung)

Nr.

Formel

Ausbeute %

Smp. Base [°C]

Salz

Smp. Salz [*C]

51

l~ S 0 £ C H 2

V-\ 7 3 .ca

<jO/-cH-CH2-NH-C-CH2-CH2-fr OH CHn

72

Methansul-sulfonat • H2O

120

53

HO

HO

-^2y-ÇH-u,,2 OH

CHo-NH-CH2-CH2-

72

Hydrochlorid 209

54

55

ch-

r-\ ^ Y"3

/qvn n-ch0-ch0-c-nh-ch,

2 2

Cl ch-

o" nh oh so^CH3

0

Ij I "/

ch3q *^ó^~ n h-ch2-ch2-ç-nh-ch2-çh jrz, ch, oh nï

ch-

oh ch3o oh nh

SO-» *-

ch3

73,6

173

Hydrochlorid 203

175

Hydrochlorid 216

Tabelle (Fortsetzung)

Nr. Formel

Ausbeute % Smp. Base [°C] Salz

Smp. Salz [°C]

56

57

58

0

A

CH, l 3

VN-CH2-CH2-Ç-NH-CH2-ÇH-^^- OH ' CH, OH NH

OH NH S0o i ^

ch3

CH, I 3

COv \ /-X

H2N-\0)~ N W-CH2~CH2~C-NH-CHg-CH-^OV OH *—• I 1 HH NM

OH NH

l

SO,

ch3

(^N—n-ch2-ch2-c-nh-chq-

^N^O CH3

CH,

•fh oh

0h ^cn

63

74

72

169

Hydrochlorid 181

Dihydrochlorid 206

59

O

CH-

N-CH^-CH„-C-NH-CH~-CH

na0 2 2 2i)h

H 0 3

OH

ch2oh

69

Hydrochlorid amorph

60

CH-

r^ì N-CH0-CH0-C-NH-CH«-CH —/fSV-OH

CH-

I w/

OH NHS02CH3

87

156

Hydrochlorid 188

Tabelle (Fortsetzung)

Nr. Formel

Ausbeute % Smp. Base [°C] Salz

Smp. Salz [°C]

61

62

63

64

65

CH,

1 '"n

-N-CH0-CH0-C-NH-CH0-CH Wp\V C

X 1 i

0 CH,

j5

OH

OH v-<^. 0H

f3

f<>~| N-CH2-CH2-CH2-Ç-NH-CH2-CH —^Q^—OH

t«3 j.h- oh

0

r^N N-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-(j:H /qV OH

\^h^o 0h olm

H

0

0^ \-CH2-CH2-C-NH-CH2-CH y_ OH

CH, i 3

CH, OH

CH-

0

N-CH2-CH2-C-NH-CH2-CH -/q\- OH

OH 0^V

w

CH,

o

75

74

92

87

Maleinat 176

Hydrochlorid Zers. >230

Methan-sulfonat

Zers. >230

Hydrochlorid Zers. >220

Sulfat Zers. >240

Tabelle (Fortsetzung)

Nr.

Formel

Ausbeute0/»

Smp. Base [°C]

Salz

Smp. Salz [°C]

66

ch3

r^l n-ch2-ch2-c-nh-ch2-^h _^q^_ oh

0 nh v

0

O Tun2-un2-v~r ch;

l ch.

78

Hydrochlorid Zers. >230

67

ch,

I 3

-ch 0-ch 0-c-nh-ch ~-ch

2 2 i 2 |

ch.

oh

oh

80

Hydrochlorid Zers. >230

68

ch,

t 3

n-ch2-ch2-c-nh-ch2-ch -7q\.0h

°h mra

• w ch.

78

Hydrochlorid Zers. >220

ch,

1 f

69 rOi n-ch2-ch2-c-nh-ch2-ch _/qV—oh 72 Zers.>240

qin aß ' " ch ' 1

ch3

Tabelle (Fortsetzung)

Nr. Formel

Ausbeute % Smp. Base ["C] Salz

Smp. Salz [°C]

70

-ch2-ch2-ch2-nh-ch2-ch oh w

0

71

0 n-ch2-ch2-c-hh-ch2-<j;h -/o/-

w

0

oh /-\ 0 nh v

0

oh

81

Hydrochlorid Zers. >230

69