AT343100B

AT343100B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-amino-alkyl-2-aryl-cyclohexanolen und deren estern

Info

Publication number: AT343100B
Application number: AT549776A
Authority: AT
Original assignee: Pennwalt Corp
Priority date: 1974-03-04
Filing date: 1976-07-26
Publication date: 1978-05-10
Also published as: ATA549776A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 betrifftmischen, mechanischen oder biologischen Verfahren, aus ihrem Gemisch abgetrennt werden. 



   In den oben angegebenen Formeln sind Alkanoylsubstituenten beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl 
 EMI2.1 
 und andere geradkettige (unverzweigte) und verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis
8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl. 



   Zu den   Niedrig-alkenylresten   gehören z. B. Allyl oder Butenyl und zu denAlkoxysubstituenten beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy. 



   Zu den   Säureadditionssalzengehörensolche,   wie sie mit Säuren, wie Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Zitronensäure,   p-Toluolsulfonsäure   sowie andernbekanntenpharmazeutischenvertäglichen Säuren, erhalten werden. Zu den quaternären Salzen gehören solche, wie sie mit organischenHalogeniden, wie Methyljodid, Äthyljodid, Benzylchloridu. dgl. erhalten werden,
Pharmakologische Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wurden in Tierversuchen auf ihre analgetisch, lokal-   anästhetische   und antiarrhythmische Aktivität hin untersucht. Die Ergebnisse der analgetischen Tests, in denen Morphin und Meperidin u. dgl. als Vergleichsanalgetica verwendet wurden, sind in der weiter unten folgenden Tabelle I zusammengefasst.

   Ausserdem wurden die allgemeinen pharmakologischen Eigenschaften (Profile) bewertet und mit diesen Standardprodukten verglichen. 



   Die Analgetiea wurden bei Mäusen geprüft unter Anwendung der Heizplattenmethode von Eddy und   Leimbach, "Journal   Pharmacology Expt. Therap."107, 385,1953, und/oder der Phenylbenzochinon-   schmerzkrümmungsmethode von Sigmund et al,"Prod. Soc. Exptl. Biol. Med."95,   729, 1957. Die Heizplattenmethode basiert auf der Verzögerung der Reaktionszeit nach der Verabreichung eines aktiven Analgetieums, wenn Tiere auf eine bei einer konstanten Temperatur gehaltene, geheizte Metallblatte gebracht werden.

   Dabei wird die Anzahl der Mäuse, welche die Zunahme der Ansprechzeiten gegenüber Kontrollwerten nach der Verabreichung variierender Dosen bei einer unbekannten Verbindung anzeigt, dazu verwendet, die mittlere wirksame Dosis (ED50) zu bestimmten, bei der es sich um jene Dosis handelt, die 50% der Tiere   beeinflusst,   Die Schmerzstreckungsmethode basiert auf der Inhibierung des Ansprechens durch ein Analgeticum, die auftritt, wenn das chemische Agens Phenylbenzochinon intraperitoneal gespritzt wird. 



   Diese Ansprechempfindlichkeit Ist charakterisiert durch ein Verwinden oder Strecken des Körpers und wird als Schmerzstreckung bezeichnet. Nach dem Verabreichen eines   Analgetleums   oder einer unbekannten Verbindung an Mäuse wird die Anzahl der nicht auf die Phenylbenzochinon-Reizung durch Schmerzstreckun-   genentsprechende Tiere bestimmt. Daraus kann   dann die   ED50 errechnet   werden, die den Wert der analgeti-   sehen Aktivität anzeigt ;   je niedriger der ED50-Wert ist, um so aktiver ist die Verbindung als Analgeticum. 
 EMI2.2 
 Verwendung eines mehrdimensionalen Reihenprüfverfahrens bei Mäusen angewendet. Dieses Verfahren basiert auf der direkten Beobachtung von TiereninBezug auf ihre Verhaltensänderungen in Zeitabständennach der Verabreichungvon variierenden Dosen der unbekannten Verbindung.

   Die qualitativen und semiquantitativen Effekte werden aufgezeichnet und mit den Eigenschaften (Profilen) von Standardprodukten verglichen,
Da sich die erfindungsgemäss erhaltenen aktiven Verbindungen der analgetischen Potenz verschiedener narkotischer Analgetica näherten, wurden Morphin und Meperidin als Vergleichsprodukte verwendet. Obgleich die erfindungsgemäss erhaltenen aktiven Verbindungen diesen Standardprodukten in einigen Aspekten ähneln, unterscheiden sie sich davon in bestimmten qualitativen Eigenschaften. 



   Bei Mäusen bewirken die narkotischen Analgetica eine Stimulierung, die durch eine Erhöhung der lokomotorischen   Aktivität charakterisiert ist. Diese erhöhte Ansprechempfindlichkeit   wurde zur Abschätzung der relativen Werte der morphinartigen Eigenaktivität der Analgetica verwendet (K. E. H.   Stpckhaus   und   J. E.   Villarreal,   32.   Meeting of Committee on Problems of Drug Dependence, Washington,   D. O.,   Februar 1970, S. 6890 des Protokolls). 



   Die   erfindungsgemäss   erhältlichen aktiven Verbindungen führten nicht nur nicht zu einer erhöhten Lokomotion, sondern wirkten in entgegengesetzter Richtung unter Verminderung der Mobilität über einen breiten Dosierungsbereich, Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen einen beträchtlichen Fortschritt gegenüber den bereits vorhandenen narkotischen Analgetica darstellen infolge der Abweichung von bestimmten charakteristischen morphinartigen Wirkungen, ohne dass dies jedoch auf Kosten der analgetischen Wirksamkeit geht. 



   Die lokalanästhetische Aktivitätder erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungenwurde bestimmt an Hand einer Untersuchung ihrer Effekte auf den Ischiasnerv der Maus und auf Grund ihrer Fähigkeit, die Leitung des isolierten Frosch-Ischiasnervs zu blockieren. Die Ergebnisse dieser Tests sind ebenfalls in der folgenden   Tabelle 1 zusammengefasst.   Diewirksamste Verbindung, das   1- (2-Dimethyl-amino-l-methyläthyl)-2-phe-   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



  Tabelle I 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Analgetische <SEP> Tests
<tb> ED <SEP> 1 <SEP> ED50 <SEP> 
<tb> 50 <SEP> 50
<tb> chemischer <SEP> Name <SEP> Heizplatte <SEP> PBQ3 <SEP> lokalanästhetische
<tb> P.O2 <SEP> I. <SEP> P.2 <SEP> P.O. <SEP> S.C.2 <SEP> Aktivität
<tb> 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexyl- <SEP> > 100 <SEP> > 40 <SEP> 100 <SEP> +
<tb> propionat-maleat <SEP> (Hauptisomeres)
<tb> 1- <SEP> (2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-pyenylcyclohexyl- <SEP> 40 <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 3,8 <SEP> +
<tb> acetat-maleat <SEP> (Hauptisomeres)
<tb> 1- <SEP> (2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexyl- <SEP> 56 <SEP> 32 <SEP> 56 <SEP> +
<tb> p-toluolsulfonat
<tb> 1-(1-Methyl-2-pyrrolidinoäthyl)-2-phenylcyclohexanol <SEP> > 100 <SEP> #30 <SEP> +
<tb> 1- <SEP> (1-Methyl-2-piperidinoäthyl)-2-phenylcyclohexyl- <SEP> #60 <SEP> #30 <SEP> +
<tb> acetat-hydrochlorid
<tb> (+)

  -1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclo <SEP> > 100 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> +
<tb> hexyl-acetat
<tb> (-)-1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclo- <SEP> 16 <SEP> 2, <SEP> 15 <SEP> 
<tb> hexyl-acetat
<tb> 1- <SEP> (2-Dimethylaminoäthyl) <SEP> 2-phenylcyclohexanol <SEP> > 100 <SEP> ""30
<tb> 1- <SEP> (2-Allylmethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclo- <SEP> #100 <SEP> #30
<tb> hexylacetat
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Tabelle I (Fortsetzung) 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Analgetische <SEP> Tests
<tb> ED <SEP> i <SEP> ED
<tb> 50 <SEP> 50
<tb> Heizplatte <SEP> PBQ3 <SEP> lokalanästhetische
<tb> chemischer <SEP> Name <SEP> P. <SEP> O.2 <SEP> I.P.2 <SEP> P.O. <SEP> S.C.

   <SEP> Aktivität
<tb> 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexylacetat- <SEP> > 30 <SEP> > 10 <SEP> +
<tb> cyclohexylsulfamat
<tb> l- <SEP> (2-Diallylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexyl- <SEP> > 30 <SEP> > 3 <SEP> +
<tb> acetat
<tb> l- <SEP> (2-Dimethylaniuio-l-methyläthyl)-2- <SEP> (p-methoxyphenyl)- <SEP> > 100 <SEP> > 30 <SEP> +
<tb> cyclohexanol-hydrochlorid
<tb> 2- <SEP> (3, <SEP> 4-DimethoxypheB.

   <SEP> yl)-l- <SEP> (2-dimethylamino-l-methyl- <SEP> > 100 <SEP> 30
<tb> äthyl) <SEP> -cyclohexanol-p-toluol-sulfonat
<tb> 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2-dimethylamino-1-methyl <SEP> > 100 <SEP> > 30 <SEP> +
<tb> äthyl) <SEP> -cyclohexyl-acetat-hydrochlorid
<tb> 1-(1-Methyl-2-pyrrolidinoäthyl)-2-phenylcyclohexyl- <SEP> > 30 <SEP> #10 <SEP> +
<tb> acetatsulfat
<tb> 1- <SEP> [1-Methyl-2- <SEP> (4-phenyl-1-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl- <SEP> 5,9 <SEP> > 100
<tb> cyclohexyl-acetat-hydrochlorid
<tb> 1-(1-Methyl-2-morpholinoäthyl)-2-phenylcyclohexyl- <SEP> 40 <SEP> 56, <SEP> 2 <SEP> +
<tb> acetat-hydrochlorid
<tb> 1-(1-Methylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid <SEP> > 100 <SEP> > 30 <SEP> + <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 TabelleI (Fortsetzung)

   
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Analgetische <SEP> Tests
<tb> ED50 <SEP> 50
<tb> Heizplatte <SEP> PBQ3 <SEP> lokalanästhetische
<tb> chemischer <SEP> Name <SEP> P. <SEP> O. <SEP> 2 <SEP> I.P.2 <SEP> P.O. <SEP> S.C.2 <SEP> Aktivität
<tb> 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)2-(p-methoxyphenyl)- <SEP> > 100 <SEP> > 30 <SEP> +
<tb> cyclohexyl-acetat-hydrochlorid
<tb> 1-(1-Aminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid <SEP> > 100 <SEP> > 30 <SEP> +
<tb> 1-(1-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol- <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> +
<tb> hydrochlorid
<tb> 1-(1-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexyl-acetat- <SEP> > 30 <SEP> > 10 <SEP> +
<tb> cyclohexylsulfamat
<tb> 1-(2-Methylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol- <SEP> > 30 <SEP> > 10 <SEP> +
<tb> hydrochlorid
<tb> l- <SEP> (2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-(p-hydroxyphenyl)

  - <SEP> > 100 <SEP> > 30 <SEP> +
<tb> cyclohexanol
<tb> 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-(p-hydroxyphenyl)- <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> +
<tb> cyclohexyl-acetat-hydrochlorid
<tb> Kontroll-Morphin <SEP> 18 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> versuch
<tb> Kontroll- <SEP> Meperidin <SEP> 81 <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> 18 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> +
<tb> versuch
<tb> 
 
 EMI6.2 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
Die antiarrhythmische Aktivität wurde bestimmt durch Messung der Wirksamkeit der untersuchten Verbindung in bezug auf die Verhinderung oder Umkehrung der bei Hunden oder Katzen durch Ouabain erzeugten Arrhythmie. Bei dieser Methode wurde das Tier mit 10 ml/kg   (i.     v.)   der untersuchten Verbindung vorbehandelt.

   Dem Tier wurden dann 15   w ;/kg OUabain (1. v.)   verabreicht, danach folgten Dosen von 10   jUg/kg     Ouabain   in 15 min-Abständen (die letzte Ouabain-Dosis konnte weniger als 10  g/kg betragen), bis eine Arrhythmie hervorgerufen wurde, die 10 min lang andauerte. Dem Tier wurden dann 5 mg/kg (i.   v.)   der Testverbindung verabreicht. Wenn die Arrhythmie nicht nach 3 min aufgehört hatte, wurde 1 mg/kg Xylocaln   (i.     v.)   verabreicht, um die Arrhythmie zu beenden. Wenn die Arrhythmie innerhalb von 3 min durch die Testverbindung aufhörte, wurde der Zeitraum, während dessen die Testverbindung die Beendigung der Arrhythmie bewirkte, bestimmt   (Arrhythmieumkehrzeit).   Die Ergebnisse dieser Tests sind In der folgenden Tabelle II angegeben.

   Bei der aktivsten Verbindung verhinderte die Vorbehandlung des Tieres das Auftreten der Arrhythmie, wenn ihm Ouabain verabreicht wurde. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 



  Tabelle II 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> chemischer <SEP> Name <SEP> Ouabainmenge <SEP> Menge <SEP> der <SEP> Arrhythmie-
<tb> (JLg/kg) <SEP> Testverbindung <SEP> umkehrzeit
<tb> (mg/kg) <SEP> (min)
<tb> 1- <SEP> (2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenyloyclohexyl- <SEP> 85 <SEP> 4 <SEP> 30
<tb> acetat-hydrochlorid <SEP> (Hauptisomeres)
<tb> 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol- <SEP> 88 <SEP> 4 <SEP> 5
<tb> p-toluolsulfonat
<tb> 1-(1-Methyl-2-pyrrolidinoäthyl)-2-phenylcyclohexanol <SEP> 100 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> l- <SEP> (2-Dlmethylamino-l-methyläthyl)-2- <SEP> (p-methoxyphenyl)- <SEP> 80 <SEP> 5 <SEP> 30
<tb> cyclohexanol-hydrochlorid
<tb> 2- <SEP> (3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2-dimethylamino-1-methyläthyl)- <SEP> 70 <SEP> 5 <SEP> 30
<tb> cyclohexyl-acetat-hydrochlorid
<tb> 1-(1-Methylaminoäthyl)

  -2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid <SEP> 140 <SEP> eine <SEP> Vorbereitung <SEP> mit <SEP> 10 <SEP> mg/kg
<tb> verhinderte <SEP> die <SEP> Arrythmie
<tb> 1- <SEP> (1-Aminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid <SEP> 95 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Kontroll- <SEP> Lidocain <SEP> 60 <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3
<tb> versuch
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 peraturen und Schmelzpunkte) sind in oc angegeben. 



   Beispiel1 :Herstellungvon1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenyl-cyclohexanol
Syntheseschema : 
 EMI9.2 
 
 EMI9.3 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 man 10 g Produkt, F. 163 bis   1650C.   



    Beispiel 1 (b) : 1- (2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexyl-propionat-maleat    (in geringer Menge vorhandenes Isomeres = Nebenisomeres) 
 EMI10.1 
 (a) wurde wiederholt unter Verwendung von 10 g 1- (2-Dimethylamino-1-drochloridsalzes erhaltene Propionatester war durch Alkohol verunreinigt und er wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt. Nach der Umwandlung in das Maleatsalz erhielt man 3, 5 g Produkt, F. 104 bis   1050C.   



   Beispiel   l     pie   : 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexylacetat-maleat (Hauptisomeres)
Das Verfahren des Beispiels 1 (a) wurde wiederholt unter Verwendung von 12 g   1- (2-Dimethylamino-1-   methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol (Hauptismomeres) und 4, 2 g Acetylchlorid. Nach der Umwandlung des dabei erhaltenen Aoetathydrochloridsalzes in das Maleatsalz erhielt man 11 g Produkt. Nach der Umkristallisation aus Isopropanol hatte es einen Schmelzpunkt von 170, 5 bis 1720C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Aminoalkyl-2-aryl-cyclohexanolen und deren Estern der allgemeinen Formel EMI10.2 worin bedeuten : R1 Wasserstoff oder Alkanoly mit l bis 8 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R und R einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und n die Zahl 0 oder 1, sowie ihre Säureadditions-und quaternären Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze, und ihre Stereo- EMI10.3 <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 EMI11.2