JPS58124788A - 光学活性ヒダントイン誘導体，その製造方法ならびにそれを含有する治療用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、光学活性ヒダントイン誘導体、その製造方法
ならびにそれを含有する治療用薬剤に関するものである
。更に詳しく述べれば、下記化学構造式 （式中Ｘは塩素原子またはフッ素原子を意味する）で表
わされる光学活性ヒダントイン誘導体およびその塩に関
する。

本発明によって提供されるヒダントイン誘導体は、糖尿
病に伴う種々の慢性症状、すなわち、糖尿病の合併症た
とえば糖尿病性白内障；糖尿病性神経障害；糖尿病性腎
症、糖尿病性網膜症などの効果を有する。

本発明において、糖尿病にともなう慢性症状・合併症状
とは、上述した如く例えば糖尿病性白内障；糖尿病性神
経障害；糖尿病性網膜症、糖尿病糖尿病に起因する疾患
であればいずれをも包含するものである。

従来、スルホニルウレア剤、メゾ蓚酸塩剤、グアニジン
誘導体など多数の糖尿病治療薬が市場にだされているが
、これらは過血糖に対する対症的な治療薬で、決定的な
糖尿病治療薬はない。

殊に、糖尿病にともなう種々の慢性症状１合併症状、た
とえば糖尿病性白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性網
膜症などの治療剤は、゛はとんどなく、有効な治療法は
全くないといっても過言ではないのが実情である。殊に
水晶体の混濁である白内障については薬剤による有効な
治療法はほとんどない。

上記のような実情から、このような難治性疾患に有効な
治療薬の研究が長年にわたっておこなわれてきたが、未
だ成功した例はほとんどない。

その研究の一方向としてはアルドース　リダクターゼ（
Ａｌｄｏｓｅ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　）阻害物質の探索
である。すなわち、　　１９７３年Ｊ、　Ｈ，Ｋｉｎｏ
ｓｈｉ　ｔ、ａら（Ｓｃｉｅｎｃｅ、　１８２．１１４
６−８．１９７３　）は、糖尿病性白内障患者において
、眼水晶体中のアルドース　リダクターゼの活性が高ま
り、流入するグルコース、ガラクト−膣などの糖がその
酵素により還元されるツル（トール、ガラクチトールな
どのポリオールとなり、これらのポリオールの蓄積が水
晶体などの基質障害を起す主たる原因であるとの説を発
表した。それ以来このＪ、　Ｈ，Ｋｉ　ｎｏｓｈ　ｉ　
ｔａの理論に基づくアルドース、リダクターゼ阻害物質
の探索が広くおこなわれてきた。

かくして、レインハード嗜す−ジェスは特定のヒダント
イン誘導体にアルドース　リダクターゼ阻害作用がある
ことを見い出しく特許公開昭和５３年第５３６５３号な
ど）、これらの中で特にｄ−６−フルオロ−スピロ−〔
クロマン−４，４’−イミダゾリジン）　−２’、　　
５’−ジオン（−船名ソルンニル）が提案されている。

そこで９本発明者等も、上述の如〈従来大変困難とされ
ていたこの種の難治性疾患、すなわち糖尿病にともなう
種々の慢性症状９合併症状の治療率の研究・開発を目的
として、長年とりくみ各種の多数の化合物の探索をおこ
なった。有効な化合物の発見は極めて困難性をきわめた
が、ようやく次の一般式 （式中Ｘ１およびＸ、は同一または異なってそれぞれ水
素原子、ハｂゲン原子、低級アルキル基、または低級ア
ルコキシ基を意味し、Ｙは酸素原子または硫黄原子を意
味し、凡、およびＲ，は同一または興なってそれぞれ水
素原子、低級アルキル基。

フェニル基、または両者とそれらに結合している炭素原
子とで環を形成する。但し、Ｒ１およびル。

が同時に水素原子である場合は除く。ｎは０またはｌの
整数を意味する。） で表わされるヒダントイン誘導体が、この難治性疾患に
極めて有効であることを見い出し、すでに特許出願を完
了した（特願昭５５−９８６９５）。

本発明者らは、上記の特許出絆１に含まれる化合物の代
表的化合物６−フルオＣ！−２−メチル−スピロ−［ク
ロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２’、　５’−
ジオンおよび６−クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロ
マン−４，４′−イミダゾリジント２’、　５’−ジオ
ンについてその後見に検討を試みた。

すなわち、上記の２つの化合物はいずれも９分子内に２
個の不斉炭素を有しているので、２種の異性体（ジアス
テレオ゛マー）があり、更にそれぞれに鏡像関係にある
ｄ、／体の光学異性があり、結局全部でそれぞれ４種の
異性体が考えられるが。

この異性体についての検討を試みた。

ところで、上記の化合物の製造方法については。

上記の特許出願明細書に詳述した如く一例をあげれば以
下のとおりである。

すなわち、（１）下記の一般式で表わされる化合物（１
）と（２）シアン化ナトリウム、シアン化カリウムの如
きアルカリ金属シアン化物、および（３）炭酸アンモニ
ウムの三者を縮合することにより製造され（式中Ｘは、
塩素原子またはフッ素原子を意味する） 本反応の隔月いる好まいい溶媒の例をあげれば。

アセチルアミドの如き低級アルカノアミド、メタノール
、エタノール、プロパツールの如き水と混和するアルカ
ノール、ジオキサンおよびテトラヒＦＯ７ランの如き環
状エーテル、エチレンクリコール、トリメチレングリコ
ールの如き低級アルキレングリコール、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルポルムアミド。

Ｎ、Ｎ−ジエチルホルムアミドの如きＮ、Ｎ−ジアルキ
ルアミドなどをあげることができる。

好ましい反応温度としては９通常５０〜１５０℃の温度
であり９反応は約４時間〜約４日問おこなわれる。

反応に際し、上述の出発物質（１１，＋２１．　＋３１
の量的関係については、好ましくは通常（１）の化合物
に対し、少なくともわずか番こ過剰の（２）のアルカリ
金属シアン化物、および（３）の炭酸アンモニウムを用
いる。最終物質は２反応完結後９通常の方法例えばまず
水で反応混合物を希釈し９次いで得られた水溶液を室温
に冷却した後、酸性にすることにより容易に回収できる
沈殿物の形で単離される。

６−フルオロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，
４′−イミダゾリジン〕−２：５′−ジオン。

および６−クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−
４，４′−イミダゾリジン−２’、　５’−ジオンは、
上述した如く不斉炭素が２個存在することから、２種の
立体異性体（ジアステレオマー）の生成が予想される。

しかし、なから、上述の本製造方法によれば、一方の異
性体が立体特異的優勢差で製造され、しかもその異性体
がソルビトール蓄積抑制率などの活性が高いことが、す
でに上記の特許出願明細書に詳述した如く９判明してい
る。

すなわち、６−フルオロ−２−メチル−スピロ−〔クロ
マン−４，４′−イミダゾリジン）−２’。

５′−ジオンの場合は、上記特許出願明細書実施例１に
記載した如く、ジアステレオマーのウチ、優勢に製造さ
れる結晶と他の結晶の比率は約１０：１であった。一方
、６−クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，
４′−イミダゾリジン）−２’。

５′−ジオンの場合は、上記特許出願明細書実施例２に
記載した如く、ジアステレオマーのうち、優勢に製造さ
れる結晶と他の結晶の比率は約８＝１であった。そして
９両者の場合とも、優勢に製造される結晶が、一方の結
晶と比較してソルビトール蓄積抑制率などの活性が約３
〜５倍高いことが判明している。

上記の方法で優勢に製造された結晶は、　ｄ／体である
が９本発明者らは、更にこのｄ／体を光学分割により分
割することを試みた。

その結果、４体はｄ／体に比較して驚くべきことに約２
倍活性が高いことが見い出された。また１体でも活性が
あることも見い出された。

本発明は、上述の如き発見から完成されたものであり、
したがって本発明の目的は、糖尿病にともなう種々のイ
ンスリン非依存性組織障害に基づく慢性症状９合併症状
、たとえば糖尿病性白内障；糖尿病性神経障害；糖尿病
性網膜症、糖尿病性腎症などの細小血管障害；および糖
尿病に起因する種々の動脈硬化性血管障害などに有効な
新規な光学活性ヒダントイン誘導体を提供するにある。

更に本発明の目的は、糖尿病にともなう種々のインスリ
ン非依存性組織障害に基づく慢性症状・合併症状２例え
ば糖尿病性白内障；糖尿病性神経障害；糖尿病性網膜症
、糖尿病性腎症などの細小血管障害；および糖尿病に起
因する種々の動脈硬化性補管障害などに有効な光学活性
ヒダントイン誘導体の製造方法を提供するにある。

更に本発明の目的は、糖尿病にともなう種々のインスリ
ン非依存性組織障害に基づ（慢性症状・合併症状、例え
ば糖尿病性白内障；糖尿病性神経障害；糖尿病性網膜症
、糖尿病性腎症などの細小血管障害：および糖尿病に起
因する種々の動脈硬化性血管障害などに有効な新規な薬
剤を提供するにある。

本発明化合物であるｄ−フルオロ−２−メチル−スピロ
−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２’、５
’−ジオンおよび６−クロロ−２−メチル−スピロ−〔
クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２’、５’−
ジオンの製造方法は、対応するｄ／体を分割すれば製造
できるので種々の方法が考えられるが以丁に好ましい結
果を示す一例を示せば次のとおりである。

すなわち、　ｄ／体の６−フルオロ−２−メチル−スピ
ロ−〔クロマン−４，４’−イミダゾリジン〕−２’、
　５’−ジオンまたは６−クロロ−２−メチル−スピロ
−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２′、５
′−シオンヲ、プルシン、シンコニジン。

キニンおよびそれらの４級塩塩基などの光学活性アルカ
ロイドで常法により処理し、それぞれのジアステレオマ
ーの塩を得、これを常法により分解せしめて光学活性な
６−フルオロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，
４′−イミダゾリジン〕−２’、　５’−ジオンまたは
６−クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，４
′−イミｆ　’Ｉ　！ｊ　シン〕−２’、５’−−ジオ
ンを得ることができる。

光学活性アルカロイドとして、シンコニン・メトヒドロ
キシドまたはキニン・メトヒドロキシドを用いた場合の
具体例を詳細に述べれば次のとおりである。

ｄ／　体の６−フルオロ−２−メチル−スピロ−〔クロ
マン−４，４′−イミダゾリジン）　−２’、５’−ジ
オンまたは６−クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロマ
ン−４，４′−イミダゾリジン）−２’、５’ジオンを
メタノール、アセトンなどの有機溶媒に溶解し、これに
５頃のシンコニジン嗜メトヒドロキシドまたはキニン・
メトヒドロキシド水溶液を加え９次いでこの溶液を減圧
濃縮し、上記の化合物のＮ−メチルシンコニジウム塩ま
たはＮ−メチルキニウム塩のアモルファス状物質を得る
。このアモルファス状物質をアセトンに溶解し、氷室放
置すると結晶が得られるが、この結晶を再結晶すれば、
ｄ−６−クロロ−２−メチル−スピロ〔クロマン−４，
４′−イミダゾリジン）　−２’、５’−ジオンまたは
ｄ−５−フルオロ−２−メチル−スピロ〔クロマン−４
，４′−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオンのＮ−
メチル−シンコニウム塩またはＮ−メチルーキニウム塩
を得る。

この塩を塩酸で処理し、常法により有機溶媒で再結晶し
、ｄ−６−クロロ−２−メチル−スピロ〔クロマン−４
，４′−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオンまたは
ｄ−５−フルオロ−２−メチル−スピロ〔クロマン−４
，４′−イミダゾリジン〕−２’、　５’−ジオンを得
る。

一方、上記のプロセスにおいてｄ−６−フルｔロー２−
メチル−スピロ［クロマン−４，４−１ミダゾリジン］
−２’、５’−ジオンまたはｄ−６−クロロ−２−メチ
ル−スピロ〔クロマン−４，４−イミダゾリジン３−２
’、５’−ジオンの塩を炉別した母液を濃縮し、一旦／
−６−クロロー２−メチルースピロ［クロマン−４，４
′−イミダゾリジン］−２’、５’−ジオンまたは／−
６−フルオロ−２−メチル−スピロ〔クロマン−４，４
′−イミダゾリジン）　−２′、　５’−ジオンのＮ−
メチルシンコニジウム塩またはＮ−メチルキニウム塩を
得、この塩を塩酸で処理し、常法により／−６−クロロ
−２−メチル−スピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾ
リジン）　−２’、５’−ジオンまたは／−６−フルオ
ロ−２−メチル−スピロ〔クロマン−４，４’　−（ミ
ダゾリジン］　−２’、　５’−ジオンを得る。

次に本発明化合物の驚くさき効果を実験例により説明Ｖ
る。

Ｈａ　ｙｍａ　ｎらの方法［８，Ｈａｙｍａｎ　ａｎｄ
　Ｊ、　Ｋ。

ＫｉｎｏＳｈｉｔａ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　Ｂｉ
ｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖｏｌ、　２
４０．８７７　（１９６５））に準じてアルドース　リ
ダクターゼを調整し、　Ｑａｂｂａｙらの方法［Ｋ、　
Ｈ，（ｊａｂｂａｙ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈ
ｉｔａ。

Ｍｅｔｈｏｄ　ｉｎ　Ｂｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、　Ｖｏｌ
、　４１．　１５９（１９７５））に準じてアルドース
　リダクターゼ阻害活性を測定した。その結果を表１に
示す。表１において１Ｃ８１，とはアルドース　リダク
ターゼ印％阻害ｓ實を示す。試験化合物は下記に示した
が対照化合物としては、前述した特許出願公開昭和５３
年第５３６５３号に記載されている代表化合物６−フル
オロ−スピロ−〔クロマン−４，４’−イミダゾリジン
）−２’、５’−ジオンのｄ／体、６体、および１体を
選択した。

ｆｔ、合物Ａ　：　ｄ　−６−クロロ−２−メチル−ス
ピロ−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２’
、　５’−ジオン 化合物Ｂ：ｄ／　−６−クロロ−２−メチル−スピロ−
Ｅクロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２，５−ジ
オン 化合物ｃ　：　ｌ　−６−クロロ−２−メチル−スピロ
−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２，５−
ジオン 化合物Ｄ　：　ｄ　−６−フルオロ−２−メチル−スピ
ロ−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２，５
−ジオン 化合物ｇ：ａｚ−６−フルオロ−２−メチル−スピロ−
〔クロマン−４，４′−イミダゾ噌）ジン〕−２，５−
ジオン 化合ｔｌｔｋ’　：　ｅ　−６−フルオロ−２−メチル
−スピロ−〔クロマン−４，４゛−イミダゾリジン１−
２．５−ジオン 対照化合物Ｉ　：　ｄ　−６−フルオロ−スピロ−〔ク
ロマン−４，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’
−ジオン 対照化合物ＩＩ　：　ｄ／　−６−フルオロ−スピロ−
〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−１５−ジオ
ン 対照化合物１１１：／−６−フルオロ−スピロ−［クロ
マン−４，４′−イミダゾリジン］　−２’、５’−ジ
オン 実験例２ ストレプトシトシン誘発糖尿病ラットの水晶体のソルビ
トールの蓄積の抑制する能力を下記に示す本発明化合物
についてＭ、　Ｊ、　Ｐｅｔｅｒｓｏｎ　ｅｔａｌ　　
；　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、　Ｖｏｌ、　２８．８１４
．８ｕｐｐｌ。

１　（Ａｐｒｉｌ　）　、　　１９７９．４５６〜４６
１に記載の方法に準じて試験した。実験は、ラットの水
晶体のゾルビトール蓄積量を、糖尿病誘発後２８時間に
わたり測定することによりおこなわれた。すなわち、ス
トレプトシトシン投与後４．８．２５時間後に１表２に
示す化合物を０．５　ｒＩＩｇ／に９の投与量にて投与
した。結果を表２に示す。表２において抑制率とは、コ
ントロールと比較して試験化合物によって達成される阻
害％を示す。

実験例１および実験例２から９本発明化合物が極めて優
れたアルドース　リダクターゼ阻害作用を有しているこ
とが明らかである。すなわら、６−クロロ−２−メチル
−スピロ−しクロマン−４゜４′−イミダゾリジン）−
２’、５’−ジオンおよび６−フルオロ−２−メチル−
スピロ−（クロマン−４，４′−イミダゾリジン）　−
２’、５’−ジオンのいずれの異性体も極めて優れたア
ルドース　リダクターゼ阻害作用を有しているが、特に
その６体。

ｄ／体はいずれも対照化合物と比較して著しく優れてい
ることが明らかである。これらの中でも特に６体が最も
優れた活性を有していることも明らかである。

本発明によって提供される化合物は、難治性疾患である
糖尿病書こともなう種々の慢性症状１合併症状１例えば
糖尿病性白内障、末梢神経炎にューロパチー）などの糖
尿病性神経障害、糖尿病に起因する種々の動脈硬化性血
管障害、および糖尿病性腎炎、糖尿病性網膜症などの細
小血管障害などの治療・予防に有用であるので１本発明
は極めて価値の高いものである。

本発明化合物を糖尿病にともなう種々の慢性症状９合併
症状の治療・予防剤として使用する場合は、経口投与若
しくは非経口投与（筋肉内、皮下。

静脈内等）により投与される。投与量は、疾患の相違、
症状の程度１年令などにより異なり、特に限定されない
が９通常成人１日あたり約１〜１０゜キ、好ましくは約
２〜２０Ｍｇである。

本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野
における通常の方法で錠剤９ｗ４粒剤、散剤、カプセル
剤、注射剤、生薬等の剤型とする。

すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は主薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤。

滑沢剤１着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法によ
り錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。

賦形薬としては９例えば乳糖、コーンスターチ。

白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、
結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ホリビ
ニルエーテル、エチルセルロース。

メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント。

ゼチラン、シヱラック、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン
などが、崩壊剤としては例えば、デンプン、寒天、ゼラ
チン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナ
トリウム、クエン酸カルシウム、デキストクン、ペクチ
ン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン階マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化
植物油等が０着色剤としては医薬品に添加することが許
可されているものが、矯味矯味剤としては。

ココア末、へツカ脳、芳香酸、ハツカ油、電脳。

桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣
、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングする
ことはもちろんさしつかえない。

注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりｐｔ−を
調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法
により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。

本発明化合物は、非常に安全性の高い化合物である。こ
のことは９本発明化合物の薬効が長期連用を余儀なくさ
れるものであるので、極めて重要なことである。

次に本発明の具体的な実施例の一部をあげるが。

本発明これらに限定されることがないことはいうまでも
ない。

ｄ−６−フルオロ−２−メチル−スピロ−［クオン ／−６−フルオａ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−
４，４′−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオン （１）６−フルオａ−２−メチル−４−クロマノンパラ
−フルオロフェノール１１．２ｇ（０，１モル）および
クロトン酸１７．２ｇ（０，２モル）を１！リリン酸１
００−に溶解し、激しく撹拌下１２０’Ｃで８時間反応
させる。冷却復水と２Ｎ−水酸化ナトリウム４５０−に
注ぎ、クロロホルム５００ＷＬｌで抽出する。クロロホ
ルム―を、２Ｎ−水酸化ナトリウムで洗い９次いで水染
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。

残渣を１１−へキｆン約１０倍４１で再結晶して標題の
６−フルオロ−２−メチル−４−クロマノン５．８９（
収率３２％）を得る。　融点：６８〜ｆ５９℃ 〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン）−２’。

（１）の方法で得られた６−フルオロ−２−１９に＝４
−りｏｖ／　ン１０．８　ｊ’　（０，０６４ル）　、
酢酸アミド１２０９．　　シアン化カリウム１１．７９
（０，１８モル）、および炭酸アンモニウム３７．４Ｆ
（０，３９モル）を３００−オートクレーブに仕込み、
７０℃、２４時間加熱し反応させる。反応路ｒ後、水６
００−にとかし、その溶液を塩酸で酸性とした。析出し
た結晶を枦取した後、結晶を２Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液６００−に溶かし。

次いでこれに活性炭を加える。活性炭を炉別した後、ｔ
ｐ液を塩酸で酸性とし、析出結晶を枦取し。

水洗後、乾燥し９次いでエチルアルコールで再結晶して
９次に示す融点１元素分析値を有する標題（７）ｄ／　
〜６−フルオロー２−メチルースピロ−〔クロマン−４
，４′−イミダゾリジン］　−２’、５’−ジオン５．
８Ｆ（収率３９９６）を得る。

融点＝２３３〜２３５℃ 元素分析値：　　Ｃ＋ｔＨｔ＊ＦＮｔＯｍとしてＣＨＮ 理論値（９６）　　　５７．６０　４．４３　１１．２
０実測値（％）　　　５７．５３　４．４４　１１．２
１なお、再結晶母液より、融点２３０〜２３２℃ヲ有ス
る種層化合物の一方のジアステレオマーである結晶を得
た。

コレラの２つの結晶は、ジアステレオマーテアり前記の
融点２３３〜２３５℃を有する結晶が優勢に製造され、
後者の融点２３０〜２３２℃を有する結晶との比率は約
１０：１であった。なお。

ソルビトール蓄積抑制率などの活性は、前記の融点２３
３〜２３５℃を有する結晶が、後者と比べて約３〜５倍
尚いことが判明している。

ジオンの分割 几、　Ｔ、　Ｍａｊｏｒ、　、ｊ、　ｊ”１ｎｋｅｌｓ
ｔｅｉｎ、　Ｊ、　Ａ、　Ｃ，Ｓ。

Ｖｏｌ、　６３．１３６８　（１９４１）記載の方法１
（Ｌ、りがってキニンよりキニン・メトヒドロキシド水
溶液を調整する。

この溶液０，０２モルに（２）の方法により製造された
融点２３３〜２３５℃を有するｄｉ−０−フルオロ−２
−メチル−スピロ〔クロマン−４，４″−イミダゾリジ
ン）　−２’、５’−ジオン４．７Ｎ（０，０２モル）
の１２０ｍ／メタノール溶液を加え減圧乾固する。残留
物をエタノール１００−に溶解し、３５−に濃縮した後
放置する。析出した結晶を戸数し。

更に１回エタノールにより再結晶すると、下記に示す物
性を有するＮ−メチルーキニウム・ｄ−５−フルオロ−
２−メチル−スピロ　〔クロマン−４゜４′−イミダゾ
リジン）−２’、５’−ジオン塩２．４ｆを得る。この
元素分析結果は次のとおりであった。

融点：２１６〜２１７℃ 旋光度　：　　〔イ）”　＝　＋　３７．６゜元素分析
値：　　Ｃａｔ　ｋＬｏ　ＦＮｔ　Ｕｓ・”ｕＨｙｙＮ
ｔＵ。

として ＣＨＮ 理論値（９６）　　　６７．３３　６，３４　９．５２
実測値（％）　　　６７．２０　６，４０　９．４５上
記のＮ−メチルーキニウム・ｄ−６−フルオロ−２−メ
チル−スピロ　〔クロマン−４，４’−１ミダゾリジン
）−２’、５’−ジオン塩ｉ、ｓｐをエタノール２００
−に溶解し濃塩酸５−を加える。これに水１００−を加
えると結晶が析出する。この結晶を炉取し、含水アルコ
ールより再結晶すると。

下記に示す物性を有するｄ−５−フルオロ−２−メチル
−スピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン）　−
２’、　５’−ジオンの無色柱状晶０．４９　ヲ得る。

融点：　２５０−２５１℃ 旋光度　：　　（ｇ）：＝＋２２６３°（エタノール）
元素分析値：　Ｃ＋ｙ　Ｈｕ　Ｆ　Ｎｔ　ＯｓとしてＨ
Ｎ 理論値（％）　　　５７，６０　４．４３　１１．２０
実測値（％）　　　５７．４８　４．４２　１１．０２
上記のＮ−メチルーキニウム・ｄ−６−フルオロ−２−
メチル−スピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリジン
）−２’、５’−ジオン塩の第一結晶を２ｆｉ別した母
液を濃縮した液からＮ−メチルーキニウム・／−６−フ
ルオロ−２−メチル−スピロ［クロマン−４，４′−イ
ミダゾリジン］−２’、５’−ジオン塩は粘稠な黄色を
帯びた油状物質として得られる。

この油状物質をエタノールに溶解し、濃塩酸を加え析出
する結晶を戸数し、含水アルコールで再結晶すると、下
記に示す物性を有する１−６−フルオｏ　−２−メチル
−スピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリジン）　−
２’、５’−ジオン０．１を得る。

融点＝２４４〜２４５℃ 旋光度　：（ａ　）ａ’　＝１８９７°（エタノール）
元素分析値：　Ｃ＋ｔＨ＋＋　ＦＮｔＯｓとしてＨＮ 理論１直（９６）　　　５７．６０　４．４３　１１．
２０実測値（ｑ６）　　　５７，３６　４．４２　１１
．０３実施例２ ｄ−６−クロロ−２−メチル−スピロ−（クロマン−４
，４′−イミダゾリジン）−２’、５’−ジ第１−６−
クロロ−２−メチル−スピロ−（クロン ＋１１　６−クロロ−２−メチル−４−クロマノンの合
成 実施−ξｊ１１の（１）の方法と同膿の操作により標題
の６−クロロ−２−メチル−４−クロマノン５．８９（
収率３０．０％）を得る。融点＝１００〜１０２℃＋２
）／ｄ−６−クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン
−４，４′−イミダゾリジン）−２’。

５′−ジオンの合成 （１）の方法で得られた６−クロロ−２−メチル−４−
クロマノンを用いて、実施例】の（２）の方法と同様の
操作により次に示す融点９元素分析値を有ｔ　ルｆ１Ｍ
（７）　ｄｉ−６−クロロ−２−メチル−スピロ−〔ク
ロマン−４，４′−イミダゾリジン］　　　２’。

５′−ジオン８．Ｆｌ（収１５５９６）を得る。

融点：２８３〜２ＳＳ℃ 元Ｘ：分析値”　”＋ｙＨｕＣ／Ｎｚ（Ｊ、としてＨＮ 理論値（９６）　　　５４．０５　４．１６　１０．５
０実ｒ１Ｍｆ＊　　（％）　　　　　５４．１０　　３
．７１　　　１０．５５なお、再結晶母液より、融点２
２３〜２２８℃ヲ有スる標題化合物の一方のジアステレ
オマーである結晶を得た。

これらの２つの結晶は、ジアステレオマーであり、前記
の融点２８３〜２８５℃を有する結晶が優勢に製造され
、後者の融点２２３〜２２８℃を有する結晶との比率は
約８：ｌであった。なお。

ソルビトール蓄積抑制率などの活性は前記の２８３〜２
８５℃を有する結晶が、後者と比べて約３〜５倍高いこ
とが判明している。

オンの分割 （２）のｈ法により製造された融点２８３〜２８５℃を
有するｄｌ−６−クロロ−２−メチル−スピロ〔クロマ
ン−４，４′−イミダゾリジン）　−２’、５’−ジオ
ン１２．３９　（０，０４６モル）をメタノール１００
ｙｔ／とアセトン１５０−に溶解し、この溶液ニ、下記
の方法により調整したシンコニン・メトハイドロキシド
水溶液（０，０４６モル）を加えて正確に中和する。こ
の混合溶液を減圧濃縮し９次いでアセトン１２０Ｗｔｌ
に溶解し、氷室放置すると結晶が析出する。この結晶を
アセトンにより数回再結晶せしめ下記の物性を有するＮ
−メチル−シンコニウム・／−６−クロロ−２−メチル
−スピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン）−２
’。

５′−ジオン塩９Ｆを得る。

融点：１７１〜１７３℃ 旋光度：　〔α）”＝＋４．２（Ｃ＝０．２９７．エタ
ノール）元素分析値：　Ｃ，、Ｈ，。Ｃ／Ｎ、（Ｊ、・
Ｃ１゜Ｈ□Ｎ、０として ＣＨＮ 理論値（９６）　　　６６．７７　６，１２　９．７３
実測値（％）　　　６６．３４　６，３９　９．５１上
記のＮ−メチル−シンコニウム−／−６−１０ロー２−
メチル−スピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリジン
］　−２’、５’−ジオン塩を酢酸エチル８００−とＩ
Ｎ−塩酸３００−で処理し、有機―を水洗後、硫酸マグ
ネシウムにより乾燥し、ｔ濾過、減圧濃縮し、粗生成物
４ｆを得る。これを酢酸エチル１３０ｒｎｌにより再結
晶して下記の物性を有する１−６−クロロ−２−メチル
−スピロ−［クロマン−４，４′−イミダゾリジン］−
２’、５’−ジオン２．５ｆ（収率４０．６％）を得る
。

融点＝２８４〜２８５℃ 旋光度　：　　（ｄ）”＝−２１３，４゜（Ｃ＝０．０
９７．エタノール） 元素分析値：　Ｃ＋ｚ　Ｈｕ　ＣＩＮｔＵｓとしてＨＮ 理論値（９６）　　　５４．０２　４．１５　１０．５
０実測値（％）　　　５４．０１　４．１１　１０．５
１上記の／−６−クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロ
マン−４，４′−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオ
ンを炉別した母液を濃縮して得られる粗結晶１０．５ｆ
［旋光度〔α）　　＝＋２６０．６（Ｃ＝Ｏ，２６７、
エタノール）〕をアセトンにより数回再結晶せしめ、下
記の物性を有するＮ−メチル−シンコニウム−ｄ−６−
クロロ−２−メチル−スピロ（クロマン−４，４′−イ
ミダゾリジン）−２’。

５′−ジオン塩６．５ｖを得る。

融点：　２２３．５〜２２５℃ 旋光度　：　〔α）”＝＋２６４．２ （Ｃ＝０．３３４．エタノール） 元素分析値：Ｃ□Ｈ，、Ｃ／Ｎ、０．・Ｃ７゜Ｈｔｄ’
２Ｌ）として ＨＮ 理論値（９６）　　　６６．７７　６．１２　９．７３
実測値（％）　　　６６．９８　６．２８　９７１上記
のＮ−メチル−シンコニウム−ｄ−６−クロロ−２−メ
チル−スピロ　（クロマン−４，４’−イミダゾリジン
）−２’、５′−ジオン塩５９を酢酸エチル５００−と
ＩＮ−塩酸で処理し、有機−を水洗後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、濾過。

減圧濃縮し、粗結晶２，２ｇを得る。これを酢酸工チル
７０−により再結晶して、下記の物性を有するｄ−６−
クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，４′−
イミダゾリジン）　−２’、５’−ジオン１．４７Ｆを
得る。

融点：２８５〜２８７℃ 旋光度　：　　［ｆｆ）”＝＋２１９．５゜（ｅ＝０．
２０５．エタノール） 元素分析値：　Ｃ，、Ｈ，、Ｃ／Ｎ、Ｕ、としてＨＮ 理論値（％）　　　５４．０２　４．１５　１０．５０
実測値（９６）　　　５４．１２　４．１５　１０．５
１シンコニン４１ｐ（０，１４モル）を４１エタノール
に溶解し、これにヨウ化メチル３０　Ｆ（０，２１モル
）を９口え、−夜放１！１，１／まで濃縮し放置する。

析出した結晶をか取乾燥し、シンコニンーメトアイオダ
イド４５．９Ｆ（収率７５％）を得た。

融点２８３〜２８５℃得られたシンコニン・メトアイオ
ダイド４５．９９　（０，００１１６モル）と塩化銀２
０９（０，１４モル）を水６（’Ｏｍｌに懸濁し。

３時間激しく撹拌し、その後水浴上で３０分加熱し、熱
時が過した後、〃ｉ液に塩化す）　ＩＪウムを如えて放
置する。析出した結晶を枦取した後、水で再結晶して、
シンコニンーメトクロライド１８．２１（収率３９６％
）を得る。融点２９５〜２９７℃上記のシンコニン・メ
トクロライド１８．：１（０，０４６モル）を新しく調
整した酸化銀３２ダ（０，１４モル）を水冷下１５分撹
拌する。その後室温で７〜１０時間撹拌した後、セライ
トメ濾過をおこないシンコニン・メトハイドロキシドの
無色透明な水溶液を得る。この溶液はｐｔ（ｌ：（以上
である。

実施例３ オン （１）アンピストＡ−２７ｄｒｙ　ｒｅｓｉｎ　　５０
　ｆ　（ｌ　ｆ＝２．５〜当臘、　　５０　ｙ＝０．１
２５Ｍ）をカラムに充填し、蒸留水洗後、　ＮａｏＨ１
５ｆ／蒸留水１５〇−で流し、その後蒸留水でｐＨ＝７
とし９次いでメタノール１００−を流した後、シンコニ
ジン・メチルアイオダイド６ｆをメタノール１８０−に
溶解した溶液を流し、更にメタノール５０−を流すつ得
られた溶液を更にカラムに通し、メタノール１００−で
洗い流す。得られたメタノール溶液を実施例１（２）で
製造された（１／−６−フルオロ−２−メチル−スピロ
〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン）−２’、５’
−ジオン３．２５　ｆ　（０，０１３モル）のアセトン
溶液１００−に加え、減圧留去し、残渣にアセトンを加
えて放置する。析出した結晶をイソピロピルアルコール
で再結晶シてＮ−メチルーシンコニジウム・ｄ−６−フ
ルオロ−２−メチル−スピロ〔クロマン−４，４′−イ
ミダゾリジン）−２’、５’−ジオン塩１．４１’を得
る。

１記のＮ−メチルーシンコニジウム・ｄ−６−フルオロ
−２−メチル−スピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾ
リジン）−２’、５’−ジオン塩１．４１を酢酸エチル
２００−とＩＮ−塩酸１２０−で遊離塩基とし、これを
含水エタノールで再結晶すると下記に示す物性をＧする
ｄ−６−フルｔｏ−２−メチル−スピロ〔クロマン−４
，４’−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオン０．６
ｇを得る。

融点：　２５０−２５２℃ 旋光度　：　〔α）”＝＋２２５．３ （Ｃ＝０．１４４．エタノール） 元素分析値：　ＣＩ？ＨＩＩＦＮ２（Ｊ３としてＨＮ 理論値（９ｇ）　　　５７．６０　４．４３　１１．２
０実測値（％）　　　５７．６３　４．４１　１１．２
０次に本発明を実施する際の製剤例の具体１，１１の一
例を実施例４および５にて述べる。

実施例４　　錠　　剤 ｄ−６−クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４
，４′−イミダゾリジン）　−２’、５’−ジオン　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１０　ｙコーンスターチ　　　　　　　　　
　　　　２Ｏｆ乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　７５９カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム　　　　２０ｆポリビニルピロリドン　　　　　　
　　　　１１タ　　　　　ル　　　　り　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｆ微結晶
セルロース　　　　　　　　　　　５５Ｆ常法にしたが
って、上記各成分を混和し、顆粒状とし、圧縮成型して
１錠２００■の錠剤とする。

実施例５　　カプセル剤 ｄ−５−−ｙルオリ−２−メチル−スピロ−〔クロマン
−４，４′−イミダゾリジン〕−直５′−ジオン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１０Ｆ乳　　糖　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　７０ｙトウモロコシ
デンプン　　　　　　　　　２０９上記の処方により、
常法にしたがって１個１００■のカプセル剤を特徴する 特許出願人 工−ザイ株式会社 第１頁の続き ０発　明　者　大球−正 犬山市大字五部丸字堤北１−４４ ０発　明　者　若林庸夫 岐阜市早田本町３−２６

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 （式中Ｘは塩素原子またはフッ素原子を意味する） で表わされる光学活性ピダ／トイン誘導体およびその塩
   。
2. （２）化合物がｄ−６−クロロ−２−メチル−“スピロ
   −（クロマン−４，４′−イミダゾリジノン）−２’、
   ５”−ジオンである特許請求の範囲第１項記載の光学活
   性ヒダントイン誘導体およびその塩。
3. （３）化合物がｄ−５−フルオロ−２−メチル−スピロ
   −［クロマン−４，４′−イミダゾリジノン］　−２’
   、５’−ジオンである特許請求の範囲第１項記載の光学
   活性ヒダントイン誘導体およびその塩。
4. （４）　　ｄｅ−６−ｙｓ、オリ−２−メチル−スピロ
   −〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕２′。 ５′−ジオンまたはｄ／−６−クロロ−２−メチル−ス
   ピロ−（クロマン−４，４′−イミダゾリジン）−２’
   、５’−ジオンを、光学活性アルカロイドで処理し、そ
   れぞれのジアステレオマーの塩を得９次いでこれを分解
   せしめてｄ若Ｌ＜は／−６−フルオロ−２−メチル−ス
   ピロ−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２’
   、５″−ジオンまたはｄ若しくは１−６−クロロ−２〜
   メチル−スピロ−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジ
   ン）　−２’、５’−ジオンを得ることを特徴とする光
   学活性ヒダントイン誘導体の製造方法。
5. （５）光学活性アルカロイドが、ブルシン、シンコニジ
   ン、キニンおよびそれらの４級塩塩基から選択された１
   つである特許請求の範囲第４項記載の光学活性ヒダント
   イン誘導体の製造方法。
6. （６）一般式 （式中Ｘは塩素原子またはフッ素原子を意味する） で表わされる光学活性ヒダントイン誘導体およびその塩
   を有効成分とする糖尿病にともなう慢性症状・合併症状
   の治療・予防剤。
7. （７）化合物がｄ−６−クロロ−２−メチル−スピロ−
   〔クロマン−４，４′−イミダゾリジノン）　−２’、
   ５’−ジオンまたはその塩である特許請求の範囲第６項
   記載の糖尿病にともなう慢性症状・合併症状の治療・予
   防剤。
8. （８）化合物がｄ−５−フルオロ−２−メチル−スピロ
   −〔クロマン−４，４′−イミダゾリジノン］−２’、
   ５’−ジオンまたはその塩である特許請求の範囲第６項
   記載の糖尿病にともなう慢性症状・合併症状の治療・予
   防剤。