DE3128606C2 - - Google Patents

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DE3128606C2
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Kengo Kagamihara Gifu Jp Kagei
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Hideki Ichinomiya Aichi Jp Ono
Issei Ohtsuka
Mayumi Gifu Jp Kawase
Toshiharu Kounan Aichi Jp Ohgoh
Tsuneo Gifu Jp Wakabayashi
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche. Das für X₁ und X₂ stehende Halogenatom kann ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom sein.
Bei der Erfindung bedeuten Salze pharmazeutisch annehmbare Salze, und in der Praxis Salze eines Kations wie Natrium, Kalium, Kalzium oder Magnesium.
Man nimmt an, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von zwei Stereoisomeren und den jeweiligen optischen Isomeren davon auftreten, weil sie in ihrer Struktur ein oder zwei asymetrische Kohlenstoffatome enthalten. Solche Isomere sind erfindungsgemäß eingeschlossen.
Die erfindungsgemäßen Hydantoinderivate sind alle neue Verbindungen, die nicht aus der Literatur bekannt sind und die ausgezeichnet geeignet sind für die Behandlung und Vorbeugung von verschiedenen chronischen Symptomen, die bei Diabetes mellitus auftreten, d. h. Komplikationen von Diabetes mellitus, wie beispielsweise Diabeteskatarakt, diabetischer Neuropathie, Läsionen der feinen Blutgefäße, wie bei diabetischer Nephrosis und dergleichen, diabetischer Retinopathie und verschiedene arteriosklerotischen Blutgefäßläsionen, die durch Diabetes mellitus verursacht werden.
Bisher sind eine Reihe von Antidiabetes-Arzneimitteln, wie solche auf Basis von Sulfonylharnstoff, Mesoxalaten, Guanidinderivaten oder ähnlichen im Handel. Diese stellen jedoch keine definierten Arzneimittel für die Behandlung von Diabetes mellitus dar, sondern sind symtomatische Arzneimittel für die Hyperglykämie.
Man kann tatsächlich feststellen, daß nur sehr wenig Arzneimittel für die Behandlung der verschiedenen chronischen Symtome und Komplikationen, wie sie bei Diabetes mellitus vorkommen, beispielsweise Diabetes-katarakt, diabetischer Neuropatie und diabetischer Retinopatie und dergleichen, zur Verfügung stehen, und daß es keine wirksame Methode zur Behandlung dieser Symptome gibt. Insbesondere gibt es praktisch kein Arzneimittel zur Behandlung des Katarakts, also der weißen Trübung der kristallinen Linse.
Deshalb sind seit geraumer Zeit zahlreiche Studien über wirksame Arzneimittel gegen solche unheilbaren Krankheiten durchgeführt worden, die aber bisher keinen Erfolg hatten. Eine dieser Untersuchungen wurde auf Aldosereduktaseinhibitoren ausgerichtet. In "Science", 182, 1146-8 (1973) berichtet J. H. Kinoshita et al. über ihre Theorie, wonach bei einem an Diabetes mellitus leidenden Patienten die Aktivität der Aldosereduktase in der kristallinen Linse des Auges ansteigt und die Zucker, wie Glukose und dergleichen, eingeführt werden und dann durch Enzym reduziert werden unter Umwandlung in ein Polyol, wie Sorbit und dergleichen, mit dem Ergebnis, daß dieses Polyol dann hauptsächlich die Stromaläsion der kristallinen Linse und dergleichen bewirkt. Seitdem sind die Forschungen nach Aldosereduktaseinhibitoren aufgrund der Theorie von J. H. Kinoshita auf breiter Basis durchgeführt worden.
Reinhard Sarges hat festgestellt, daß spezielle Hydantoinderivate eine Wirkung auf die Aldosereduktaseinhibierung haben (japanische Offenlegungsschrift 53 653/78) etc., und zu diesen Derivaten gehört d-6-Fluoro-spiro- [chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion (allgemeine Bezeichnung "Sorbinil").
Die erfindungsgemäß zur Verfügung gestellte Verbindungsgruppe weist nicht nur eine starke Aldosereduktaseinhibierungswirkung auf, sondern überraschenderweise eine sehr starke in vivo Funktion, die besonders hervorzuheben ist. Darüber hinaus ist die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gering und auch andere Nebenwirkungen, wie die Zentralfunktion und dergleichen, sind sehr schwach. Dies bedeutet, daß außerordentlich kleine Dosen klinisch angewendet werden können, was sehr wichtig ist aufgrund der Tatsache, daß kontinuierliches Verabreichen erforderlich ist, um Diabetes-katarakt, diabetische Neuropatie, diabetische Retinopatie und Läsionen der feinen Blutgefäße, wie bei diabetischer Nephrosis und dergleichen, zu behandeln, sowie auch für die Behandlung von verschiedenen arteriosklerotischen Blutgefäßläsionen, die durch Diabetes mellitus verursacht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerordentlich wertvolle Verbindungen, weil derzeit praktisch kein Arzneimittel zur Behandlung der vorerwähnten unheilbaren Leiden bekannt ist.
Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, neue Verbindungen zu zeigen, die wirksam für die Behandlung von chronischen Symptomen und Komplikationen, die bei Diabetes mellitus vorliegen, sind, z. B. für die Behandlung von Diabetes-katarakt, diabetischer Neuropatie und diabetischer Retinopatie, für die Behandlung von Läsionen der feinen Blutgefäße, wie bei diabetischer Nephrosis und dergleichen, und für verschiedene arteriosklerotischen Blutgefäßläsionen, die durch Diabetes mellitus bedingt sind.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen zu zeigen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man, indem man in an sich bekannter Weise (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin
X₁, X₂, R₁ und R₂ die vorher angegebene Bedeutung haben,
(b) ein Metallcyanid und
(C) Ammoniumkarbonat miteinander umsetzt.
Bevorzugte Lösungsmittel für die erfindungsgemäße Verfahrensweise sind Niedrigalkanolamide, wie Acetylamid, wassermischbare Alkanole, wie Methanol, Ethanol und Propanol, und zyklische Ether, wie Dioxane und Tetrahydrofuran, sowie Niedrigalkylenglykole, wie Ethylenglykol und Trimethylenglykol, und N,N-Dialkylamide, wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Diethylformamid.
Zwar hängt das erfindungsgemäße Verfahren von der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) ab, aber im allgemeinen wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen von 50 bis 150°C während etwa 4 Stunden bis etwa 4 Tagen durchgeführt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Verhältnis der Ausgangsmaterialien (A), (B) und (C) vorzugsweise so gewählt, daß das Metallcyanid (B) und Ammoniumkarbonat (C) in gegenüber der Verbindung (A) etwas überschüssigen Mengen verwendet werden. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Verbindung (I) gemäß der Erfindung in Form eines leicht gewinnbaren Niederschlags in üblicher Weise gewonnen, z. B. durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und anschließendes Kühlen der wäßrigen Lösung auf Raumtemperatur und darauffolgendes Ansäuern.
Ist die Verbindung (I) ein 2-monosubstituiertes Derivat, dann lassen sich davon zwei stereoisomere Formen aufgrund der beiden asymetrischen Kohlenstoffatome ableiten.
Bei erfindungsgemäßen Verfahren wird jedoch eines der Isomeren in überwiegendem Maße gebildet. Dieses Isomer hat eine höhere Aktivität hinsichtlich der Inhibierung der Sorbitakkumulation, wie noch später beschrieben wird, und das andere Isomer wird in einem sehr geringen Anteil gebildet. Deshalb stellt das erfindungsgemäße Verfahren ein sehr vorteilhaftes Verfahren dar.
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) kann auf verschiedene Weise hergestellt werden. Erfindungsgemäß können diese Materialien unabhängig von dem Verfahren, nach dem sie hergestellt wurden, eingesetzt werden.
Beispielsweise kann man die Verbindung 6-Fluoro-2-methyl- 4-chromanon der Formel (II), worin X₁=H, X₂=6-F, R₁=H und R₂=CH₃ ist, herstellen, indem man p-Fluorophenol mit Crotonsäure in Gegenwart von Polyphosphorsäure unter Ringbildung kondensiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die Behandlung von zahlreichen Erkrankungen, wie sie vorher aufgeführt worden sind, geeignet und daher von sehr großem Wert. Die Wirkung der Verbindungen wird später ausführlich erläutert.
Aus dem nachfolgenden Versuch 1 geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ziemlich hohe Reduktion und Inhibierung der Sorbitakkumulation in den Linsen und in dem Ischiasnerv von diabetischen Ratten ergeben. Als Kontrollverbindungen wurde die aus der JA-OS 53 653/78 bekannte Verbindung 6-Fluoro-spiro- [chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion verwendet.
Wie die folgenden Versuche zeigen, bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen eine außerordentlich überlegene Wirkung bei der Inhibierung der Sorbitakkumulation im Vergleich zu der Kontrollverbindung. Aus der nachfolgenden Tabelle 1 geht hervor, daß 6-Fluoro-2-methyl­ spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion und 6-Chloro- 2-methyl-spiro-[chroman-4-4′-imidazolidin]-2′,5′-dion eine überlegene Wirkung bei der Inhibierung der Sorbitakkumulation aufweisen, und zwar eine 2- bis 10fache Wirkung im Vergleich zu der Kontrollverbindung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken ganz intensiv auf das Nervensystem, weil sie eine überlegene Inhibierung der Sorbitakkumulation unter anderem im Ischiasnerv bewirken. Dies ist ein besonderer Vorteil bei der Neuropatie, die eine der unheilbaren Komplikationen bei Diabetes mellitus darstellt.
Die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung bei der Inhibierung der Sorbitakkumulation bedeutet, daß man diese Wirkung schon mit sehr geringen Dosen erzielt. Dies ist sehr wichtig, weil man zur Behandlung von unheilbaren chronischen Komplikationen der Diabetes mellitus, wie diabetischen Katarakt, diabetischer Neuropatie und dergleichen, eine Dauerbehandlung vornehmen muß.
Dies ist sehr ähnlich auch im Fall des Versuches 2, der hinsichtlich der Kataraktbildung bei galaktosämischen Ratten beschrieben wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindern merklich die Bildung des Katarakts bei galaktosämischen Ratten und vermindern oder inhibieren die Akkumulierung von Galactitol in den Linsen und dem Ischiasnerv. Wie im Versuch 2 gezeigt wird, bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen einen sehr niedrigen Prozentsatz beim Auftreten des Katarakts und die überlegene Inhibierung der Galactitolakkumulierung geht im Vergleich zu der Kontrollverbindung daraus hervor, daß diese etwa das 5fache beträgt.
Wie im Versuch 3 beschrieben, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eine überlegene Wirkung bei der Inhibierung der Aldosereduktase.
Weiterhin wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine verhältnismäßig schwache Antimetrazolwirkung haben, welches eines der Anzeichen auf die Einwirkung auf das Zentralnervensystem darstellt, verglichen mit der Kontrollverbindung. Wegen der geringen Nebenwirkungen aufgrund der schwächeren Einwirkung auf das Zentralnervensystem, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für klinische Zwecke sehr gut geeignet.
Wie bereits erwähnt, muß man, je nach der Art der Krankheit, häufig eine Dauerbehandlung vornehmen. Deshalb sind auch in dieser Hinsicht die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders wertvoll.
In den nachfolgenden Versuchen werden die sehr guten pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen anhand von typischen Vertretern dieser Verbindungen gezeigt.
Versuch 1 Bestimmung der Fähigkeit, die Sorbitakkumulation in der Linse und im Ischiasnerv von Streptozotocin-induzierten diabetischen Ratten zu vermindern oder zu inhibieren.
Die in Tabellen 1 und 2 aufgezählten Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit untersucht, die Akkumulation von Sorbit in der Linse und im Ischiasnerv von Streptozotocin-induzierten diabetischen Ratten zu reduzieren oder zu inhibieren unter Anwendung der Methode von M. J. Peterson et al (Metabolism, Bd. 28, Nr. 4, Suppl. 1, April 1979, 456-461). Als Kontrolle wurde die in der JA-OS 53 653/78 als typische Verbindung aufgezählte Verbindung 6-Fluoro-spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion verwendet. Bei diesem Versuch wurde die Menge der Sorbitakkumulation in der Linse und im Ischiasnerv der Ratte 28 Stunden nach Einleitung der Diabetes untersucht.
Die in den Tabellen 1 und 2 aufgezählten Verbindungen wurden in den in den Tabellen angegebenen Mengen oral verabreicht, und zwar 4, 8 und 25 Stunden nach der Verabreichung von Streptozotocin. Tabelle 1 zeigt die Versuche, die mit Dosen von 0,2 mg/kg, 1 mg/kg bzw. 5mg/kg vorgenommen wurden und Tabelle 2 zeigt die Versuche, die mit Dosen von 10 mg/kg durchgeführt wurden. Die Ergebnisse werden in den Tabellen 1 und 2 bezüglich der Versuchsverbindung in Form der prozentualen Inhibierung der Sorbitakkumulation (%) gezeigt, bezogen auf den Fall, bei dem keine Verbindung verabreicht wurde.
Bei den Verbindungen in den Tabellen 1 und 2 sind die Verbindungen 6-Fluoro-2-methyl-spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion und 6-Chloro-2-methyl-spiro-[chroman- 4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion die jeweiligen Verbindungen, die überwiegend gemäß Beispielen 1 und 2 hergestellt werden, wobei diese Verbindung kristalline Materialien sind mit Schmelzpunkten von 233 bis 235°C, bzw. 283 bis 285°C.
Tabelle 1
Tabelle 2
Versuch 2 Die Wirkung auf die Kataraktbildung bei galaktosämischen Ratten
Es wurden 4 Wochen alte männliche Sprague-Dawley-Ratten verwendet, die eine 30% Galaktose erhaltende Diät erhielten. Die Kontrollbildung 6-Fluoro-spiro-[chroman-4,4′- imidazolidin]-2′,5′-dion und die erfindungsgemäße Verbindung 6-Chloro-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]- 2′,5′-dion wurden einmal täglich in Mengen von 1 mg/kg, 5mg/kg bzw. 25 mg/kg verabreicht. Am 16. Tag der Untersuchung (24 Stunden nach der letzten Verabreichung) wurden lentikulare Opazitäten festgestellt und dann wurden die Linsen und der Ischiasnerv entnukleisiert und der Kohlehydratgehalt bestimmt.
Ergebnisse (1) Inhibierungswirkung auf die Kataraktbildung
Die Ergebnisse werde in der Abbildung und in Tabelle 3 gezeigt.
Die Abbildung zeigt die Inhiebierungswirkung der Kontrollverbindung und der erfindungsgemäßen Verbindung auf die Kataraktbildung bei galaktosämischen Ratten. Die Abszisse gibt die Anzahl der Tage ab Beginn der Ernährung mit einer 30%igen Galaktosediät an und die Ordinate den Prozentsatz des Auftretens des Katarakts.
In den Abbildungen haben die dortigen Markierungen folgende Bedeutung:
: Galaktosekontrolle; es wurde keine Verbindung verabreicht,
⚫: erhielt die Kontrollverbindung in 1 mg/kg,
▲: erhielt die Kontrollverbindung in 5 mg/kg,
○: erhielt die erfindungsgemäße Verbindung in 1 mg/kg.
Wie aus der Abbildung ersichtlich wird, stellte man lentikulare Opazitäten bei den Galaktosekontrollen am 3. Tag der Untersuchung fest, während bei der Gruppe, welche die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht erhielt, eine verzögernde oder inhibierende Wirkung für das Auftreten des Katarakts festgestellt wurde. Liegt die Dosis oberhalb des in der Abbildung angegebenen Bereiches, d. h. 25 mg/kg bei der Kontrollverbindung und 5 mg/kg bzw. 25 mg/kg bei den erfindungsgemäßen Verbindungen, wurden am 16. Tag der Untersuchungen keine lentikularen Opazitäten festgestellt.
Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse einer visuellen Beobachtung der lentikuralen Opazitäten am 16. Tag der Untersuchung. In Tabelle 3 bedeuten:
- : kein Auftreten von Opazitäten,
+, ++, +++ : zeigen den jeweiligen Grad der Opazität
Tabelle 3
Aus der Abbildung und Tabelle 3 geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Kontrollverbindung überlegen sind.
(2) Inhibierungswirkung auf die Galactitolakkumulierung in Linsen und im Ischiasnerv
Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 4
Aus Tabelle 4 geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Kontrollverbindung hinsichtlich der Inhibierung der Galactitolakkumulation merklich überlegen sind. Unter anderem ist die Inhibierungswirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf die Galactitolakkumulierung gegenüber der der Kontrollverbindung um das 5fache oder mehr größer.
Versuch 3 Inhibierungswirkung auf die Aldosereduktase
Aldosereduktase wurde nach dem Verfahren von Hayman et al (S. Hayman und K. K. Kinoshita; Journal of Biological Chemistry, Bd. 240, S. 877 (1965)) und die Inhibierungsaktivität der Aldosereduktase wurde nach dem Verfahren von Gabbay et al. (K. H. Gabbay und J. H. Kinoshita, Method in Encymology, Bd. 41. S. 159 (1975)) bestimmt.
Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse. In Tabelle 5 bedeutet ID₅₀ die Konzentration bei einer 50%igen Inhibierung der Aldosereduktase.
Tabelle 5
Bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Arzneimitteln für die Behandlung und Vorbeugung von verschiedenen chronischen Symptomen der Diabetes mellitus der vorerwähnten Art werden diese oral, parenteral oder topisch verabreicht. Obwohl die verabreichten Dosen der Verbindung von der Art der Krankheitssymtome abhängig sind, liegen sie doch im allgemeinen bei etwa 0,1 bis etwa 300 mg und vorzugsweise 0,1 bis etwa 100 mg pro Tag und pro erwachsenen Patienten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise zu Tabletten, Granulaten, Pulvern, Kapseln, injizierbaren Lösungen, Suppositorien und dergleichen formuliert werden. Bei der Herstellung von festen Verabreichungsformen für eine orale Verabreichung kann man Zusatzverbindungen, Exzipientien und dergleichen, wie Bindemittel, Zerfallsstoffe, Schmiermittel, Farbstoffe, Geschmacks- und Geruchsstoffe, zusetzen und den Tabletten, beschichtete Tabletten, Granulate, Pulver, Kapseln und dergleichen in üblicher Weise herstellen.
Typische Exzipienten sind beispielsweise Laktose, Maisstärke, weißer Zucker, Glukose, Sorbit und kristalline Zellulose.
Als Bindemittel kommen beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylzellulose, Methylzellulose, Gummiarabikum, Tragantharz, Gelatine, Shellac, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylsträrke, Polyvinylpyrrolidon, weißer Zucker, Sorbit und dergleichen in Frage.
Zerfallsstoffe sind Stärke, Agar-Agar, Gelatinepulver, kristalline Zellulose, Kalziumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat, Kalziumsuccinat, Dextrin und Pectin.
Beispiele für Schmiermittel sind Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Siliziumdioxid, härtbare Pflanzenöle und dergleichen.
Auch Farbstoffe können den Arzneimitteln zugegeben werden und ebenso geschmacks- und geruchskorrigierende Stoffe, wie Kakaopulver, Menthol, aromatische Pulver, Pfefferminzöl, Borneol, Zimtpulver und dergleichen.
Erforderlichenfalls können Tabletten und Granulate beschichtet werden, beispielsweise durch eine Zuckerbeschichtung oder Gelatinebeschichtung.
Die Beispiele zeigen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.
Beispiel 1 6-Fluoro-2-methyl-spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion (1) Synthese von 6-Fluoro-2-methyl-4-chromanon
11,2 g (0,1 Mol) p-Fluorophenol und 17,2 g (0,2 Mol) Krotonsäure wurden in 100 ml Polyphosphorsäure gelöst und die Lösung wurde unter kräftigem Rühren 8 Stunden bei 120°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung zu 450 ml eiskalter 2N Natriumhydroxidlösung gegossen und die Mischung wurde mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit 2N Natriumhydroxidlösung und mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus n-Hexan etwa 10 Mal umkristallisiert. Man erhielt 5,8 g (Ausbeute 32%) an 6-Fluoro-2-methyl-4-chromanon mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 69°C.
(2) Synthese von 6-Fluoro-2-methyl-spiro-[chroman- 4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion
In einen 300 ml-Autoklaven wurden 10,8 g (0,06 Mol) 6-Fluoro-2-methyl-4-chromanon, hergestellt gemäß (1), 120 g Acetamid, 11,7 g (0,18 Mol) Kaliumcyanid und 37,4 g (0,39 Mol) Ammoniumkarbonat vorgelegt. Der Inhalt wurde 24 Stunden bei 70°C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionslösung in 600 ml Wasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert. Der kristalline Rückstand wurde durch Filtrieren gesammelt und in 600 ml einer wäßrigen 2N Natriumhydroxidlösung gelöst. Zu dem Gemisch wurde Aktivkohle gegeben und dann wurde die Aktivkohle abfiltriert und das Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert. Kristalline Stoffe wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Ethylalkohol umkristallisiert. Man erhielt die Verbindung 6-Fluoro-2-methyl-spiro- [chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion in einer Menge von 5,8 g (Ausbeute 39%)
Schmelzpunkt: 233 bis 235°C
Elemenataranalyse für C₁₂H₁₁FN₂O₃
Berechnet (%): C 57,60; H 4,43; N 11,20;
Gefunden (%): C 57,53; H 4,44; N 11,21.
Aus der Mutterlauge, erhalten beim Umkristallisieren des kristallinen Materials, wurde ein Material mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 232°C isoliert, welches eines der Diastereomeren der obigen Verbindung war.
Der Anteil des vorerwähnten kristallinen Materials zu dem späteren kristallinen Material war 10 : 1. Es wurde festgestellt, daß von den Diastereomeren dasjenige mit dem Schmelzpunkt 233 bis 235°C in überwiegender Menge und mit einer höheren Aktivität hinsichtlich der Inhibierung der Sorbitakkumulation um das 3- bis 5fache der des Produktes beträgt, das einen Schmelzpunkt von 230 bis 232°C hat, gebildet wird.
Da die erstere Verbindung kristallines 6-Fluoro-2-methyl- spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion mit dem Schmelzpunkt 233 bis 235°C ein Typ von dl ist, wurde dieses Produkt einer optischen Trennung nach folgendem Verfahren unterworfen.
  • (1) Eine wäßrige Chininmethohydroxidlösung wurde aus Chinin nach dem Verfahren von R. T. Major, J. Finkelstein, J. A. C. S., 63, 1368 (1941) hergestellt. Zu 0,02 Mol dieser Lösung wurden 120 ml Methanollösung, enthaltend 4,7 g (0,02 Mol) dl-6-Fluoro-2-methyl-spiro-[chroman-4,4′- imidazolidin]-2′,5′-dion gegeben. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde in 100 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wurde auf ein Volumen von 35 ml konzentriert und dann stehen gelassen. Der sich abscheidende kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und einmal aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 2,4 g kristallines N-Methyl-chinium · d-6-fluoro-2-methyl- spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion-salz.
    Schmelzpunkt: 216 bis 217°C
    = +37,6° Elemenataranalyse für C₁₂H₁₀FN₂O₃
    Berechnet (%): C 67,33; H 6,34; N 9,52;
    Gefunden (%): C 67,20; H 6,40; N 9,45.
  • (2) 1,5 g des obigen Salzes wurden in 200 ml Ethanol gelöst und dazu wurden 5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Zu der Lösung wurden 100 ml Wasser gegeben, wobei der ausfallende kristalline Niederschlag durch Filtrieren gewonnen wurde. Der Niederschlag wurde aus einer wäßrigen alkoholischen Lösung umkristallisiert, wobei man 0,4 g farblose, kissenförmige Kristalle von d-6-Fluoro-2-methyl- spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion erhielt.
    Schmelzpunkt: 250 bis 251°C
    = +226,3° (in Methanol) Elementaranalyse für C₁₂H₁₁FN₂O₃
    Berechnet (%): C 57,60; H 4,43; N 11,20;
    Gefunden (%): C 57,48; H 4,42; N 11,02.
  • (3) Aus der nach dem Filtrieren der überwiegenden Menge an kristallinem N-Methyl-chinium · d-6-fluoro-2-methyl- spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion-salz anfallenden Mutterlauge wurde nach dem Konzentrieren N-Methyl- chinium · l-6-fluoro-2-methyl-spiro-[chroman-4,4′-imidazoli­ din]-2′,5′-dion-salz in Form einer viskosen gelben, öligen Substanz gewonnen. Dazu wurde Alkohol gegeben und zu der alkoholischen Lösung konzentrierte Salzsäure. Der ausfallende kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen und aus einer wäßrigen alkoholischen Lösung umkristallisiert, wobei man 0,3 g l-6-Fluoro-2-methyl-spiro- [chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion erhielt.
    Schmelzpunkt: 244 bis 245°C
    = -189,7° (in Alkohol) Elementaranalyse für C₁₂H₁₁FN₂O₃
    Berechnet (%): C 57,60; H 4,43; N 11,20;
    Gefunden (%): C 57,36; H 4,42; N 11,03.
Die Aktivität des vorerwähnten d-6-Fluoro-2-methyl-spiro- [chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dions ist etwa zweimal so groß wie die des entsprechenden dl-Typs. Bei der Bestimmung der Inhibierungswirkung gegenüber Aldosereduktase, wie beim vorhergehenden Versuch 3, wurde die ID₅₀ des d-Typ-Produktes mit 9,3×10-8 bestimmt, wogegen die ID₅₀ des dl-Typs 1,8×10-7 betrug.
Beispiel 2 6-Chloro-2-methyl-spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion (1) Synthese von 6-Chloro-2-methyl-4-chromanon
Wie in Absatz (1) des Beispiels 1 beschrieben, wurde die obige Verbindung 6-Chloro-2-methyl-4-chromanon in einer Menge von 5,8 g (Ausbeute 30%) erhalten. Schmelzpunkt: 100 bis 102°C.
(2) Synthese von 6-Chloro-2-methyl-spiro-[chroman- 4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion
Das gemäß (1) hergestellte 6-Chloro-2-methyl-4-chromanon wurde verwendet und dann wurde das Verfahren gemäß (2) von Beispiel 1 wiederholt, wobei man 6-Chloro-2-methyl- spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion in einer Menge von 8,8 g (Ausbeute 55%) erhielt.
Schmelzpunkt: 283 bis 285°C
Elementaranalyse für C₁₂H₁₁ClN₂O₃
Berechnet (%): C 54,05; H 4,16; N 10,50;
Gefunden (%): C 54,10; H 3,71; N 10,55
Nach dem Umkristallisieren konnte man aus der Mutterlauge ein kristallines Material mit einem Schmelzpunkt von 223 bis 28°C, welches eines der Diastereomeren der obigen Verbindungen ist, gewinnen.
Der Anteil an kristallinem Material der zuvor beschriebenen Art zu dem letzteren kristallinen Material betrug 8 : 1. Von diesen Diastereomeren hatte das kristalline Material mit dem Schmelzpunkt von 283 bis 285°C, das in überwiegender Menge gewonnen wurde, höhere Aktivitäten bei der Inhibierung der Sorbitakkumulation, und zwar um das 3- bis 5fache im Vergleich zu dem Material, das den Schmelzpunkt von 223 bis 228°C hatte.
Da das erstere Produkt, kristallines 6-Chloro-2,2-dimethyl- spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion (Schmelzpunkt 283 bis 285°C), ein dl-Typ-Produkt ist, wurde es in folgender Weise optisch gespalten:
  • (1) 12,3 g (0,046 Mol) des obigen dl-6-Chloro-2- methyl-spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dions wurden in 100 ml Methanol und 150 ml Aceton gelöst.
    Außerdem wurde eine wäßrige Cinchonin-methoxyhydroxid- Lösung nach dem Verfahren von R. J. Major, J. Finkelstein, J. A. C. S. 63. 1368 (1941), hergestellt.
    0,046 Mol der wäßrigen Cinchonium-methohydroxid- Lösung wurden zu dl-6-Chloro-2-methyl-spiro-[chroman- 4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion bis zur exakten Neutralisation der letzteren gegeben. Die Mischlösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und zu dem erhaltenen Material wurde Ethylalkohol gegeben und dann wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Dieses Verfahren wurde wiederholt, wobei man N-Methyl-cinchonium-salz als amorphe Substanz erhielt.
    Diese amorphe Substanz wurde in 120 ml Aceton gelöst und die Lösung in einen Gefrierschrank gestellt, wobei man Kristalle mit = +15,35° (c=0,267 EtOH) erhielt. Die kristalline Masse wurde mehrere Male aus Aceton umkristallisiert, wobei man 9 g N-Methyl-cinchonium-salz von 1-6-Chloro-2-methyl-spiro-[chroman-4,4′-imidazo­ lidin]-2′,5′-dion erhielt.
    Schmelzpunkt: 171 bis 173°C
    = +4,2° (c=0,297 EtOH) Elementaranalyse für C₁₂H₁₀ClN₂O₃ · C₂₀H₂₅N₂O
    Berechnet (%): C 66,77; H 6,12; N 9,73;
    Gefunden (%): C 66,34; H 6,39; N 9,51.
  • (2) Das obige Salz wurde mit 200 ml Ethylacetat und 300 ml Salzsäure behandelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhielt man 4 g eines Rohproduktes, das aus 130 ml Ethylacetat umkristallisiert wurde. Man erhielt 2,5 g (Ausbeute 40,6%) l-6-Chloro-2-methyl- spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion.
    Schmelzpunkt: 284 bis 285°C
    = -213,4° (c=0,097 EtOH) Elementaranalyse für C₁₂H₁₁ClN₂O₃
    Berechnet (%): C 54,02; H 4,15; N 10,50;
    Gefunden (%): C 54,01; H 4,11; N 10,51.
  • (3) Das obige 1-Spiro-hydantoinsalz wurde durch Filtrieren gewonnen und die Mutterlauge wurde konzentriert, wobei man 10,5 g eines Rohproduktes mit = +260,6 (c=0,267 EtOH) erhielt. Das Rohprodukt wurde mehrere Male aus Aceton umkristallisiert, wobei man 6,5 g N-Methyl-cinchoniumsalz von d-6-Chloro-2-methyl-spiro- [chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion erhielt.
    Schmelzpunkt: 233,4 bis 225°C
    = -264,2 (c=0,334 EtOH) Elementaranalyse für C₁₂H₁₀ClN₂O₃ · C₂₀H₂₅N₂O
    Berechnet (%): C 66,77; H 6,12; N 9,73;
    Gefunden (%): C 66,98; H 6,28; N 9,71.
  • (4) 5 g des obigen Produktes wurden mit 500 ml Ethylacetat und 200 ml Salzsäure behandelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 2,2 g rohe Kristalle erhielt, die aus 70 ml Ethylacetat umkristallisiert wurden, unter Erhalt von 1,47 g (Ausbeute 27,4%) d-6-Chloro-2-methyl-spiro-[chroman-4,4′-imidazoli­ din]-2′,5′-dion.
    Schmelzpunkt: 285 bis 287°C
    = +219,5µ (c=0,205 EtHO) Elementaranalyse für C₁₂H₁₁ClN₂O₃
    Berechnet (%): C 54,02; H 4,15; N 10,50;
    Gefunden (%): C 54,12; H 4,15; N 10,51.
Die Aktivität des vorerwähnten d-6-Chloro-2-methyl-spiro- [chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dions ist etwa zweimal so groß wie die des entsprechenden dl-Produktes. Die Inhibierungswirkung auf die Aldosereduktase gemäß Versuch 3 ergibt eine ID₅₀ beim d-Typ-Produkt von 4,3×10-8 und eine ID₅₀ beim dl-Typ-Produkt von 7,7×10-8.
Beispiel 3 6-Chloro-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]- 2′,5′-dion (1) Synthese von 6-Chloro-2,2-dimethyl-4-chromanon
In einen 200 ml Vierhalskolben wurden 34,6 g (0,203 Mol) 5-Chloro-2-hydroxyacetophenon und 15,5 g (0,258 Mol) Aceton vorgelegt. Das Gemisch wurde in 60 ml Benzol gelöst und dazu wurden tropfenweise 4,1 g (0,0577 Mol) Pyrrolidin gegeben. Nach 1stündigem Rühren wurde ein mit einer Wasserfalle versehener Kühler auf den Kolben gegeben und die Lösung rückflußbehandelt. Dann wurden weitere 8 bis 12 ml Aceton zugegeben und weitere 3 Stunden rückflußbehandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch dreimal mit 150 ml einer 2N NaOH-Lösung und dann mit Wasser gewaschen. Das Gemisch wurde dann noch dreimal mit 2N NaOH-Lösung und mit Wasser gewaschen und dann über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei man 26,8 g (Ausbeute 62,6%) 6-Chloro-2,2-dimethyl-4- chromanon erhielt.
Siedepunkt: 95 bis 100°C/0,2 bis 0,3 mmHg
(2) Synthese von 6-Chloro-2,2-dimethyl-spiro- [chromanon-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion
In einen 300 ml Autoklaven wurden 10 g (0,0474 Mol) 6-Chloro-2,2-dimethyl-4-chromanon, hergestellt nach dem Verfahren gemäß (1), 9,6 g (0,148 Mol) Kaliumcyanid (KCN), 30 g (0,313 Mol) Ammoniumkarbonat [(NH₄)₂CO₃] und 190 g Acetamid vorgelegt. Der Inhalt des Autoklaven wurde 24 Stunden auf 70°C und weitere 24 Stunden auf 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in 950 ml Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der kristalline Rückstand wurde durch Filtrieren gesammelt und in 400 ml einer wäßrigen 2N NaOH-Lösung gelöst und die Lösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und über Nacht stehen gelassen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden filtriert, getrocknet und aus Ethylalkohol umkristallisiert, wobei man 8,3 g (Ausbeute 61%) 6-Chloro-2,2-dimethyl-spiro-[chroman- 4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion erhielt.
Schmelzpunkt: 281 bis 283°C
Elementaranalyse für C₁₃H₁₃ClN₂O₃
Berechnet (%): C 55,60; H 4,66; N 9,77;
Gefunden (%): C 55,72; H 4,78; N 10,17
Beispiel 4 5-Chloro-2,2-dimethyl-spiro-[benzofuran-3,4′-imidazolidin]- 2′,5′-dion (1) Synthese von 5-Chloro-2,2-dimethyl-3-benzofuranon
Unter Rühren und Eiskühlung wurden 3 g metallisches Natrium zu 100 ml absolutem Ethanol gegeben und darin gelöst. Dann wurden 12,5 g (0,045 Mol) 4-Chloro-2-(2-bromoiso­ butyryl)-phenol, gelöst in 60 ml Benzol, zu der Lösung tropfenweise während etwa 15 Minuten unter Rückfluß (Innentemperatur 80°C) gegeben. Nach Beendigung des Zutropfens wurde noch weitere 30 bis 60 Minuten unter Erwärmen gerührt und dann wurde die Lösung im Vakuum auf ein Drittel des Volumens konzentriert. Die konzentrierte Lösung wurde mit einer großen Menge Wasser verdünnt und die Lösung dann mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen, im Vakuum bis zur Trockne konzentriert, wobei man 10 g rohe Kristalle, nämlich 5-Chloro-2,2-dimethyl-4-benzofuran, erhielt. Das Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 7,3 g (Ausbeute 82,5%) der obigen Verbindung in Form von farblosen kissenförmigen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 73,5 bis 74,5°C erhielt.
(2) Synthese von 5-Chloro-2,2-dimethyl-spiro- [benzofuran-3,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion
Ein Gemisch aus 6,9 g (0,035 Mol) 5-Chloro-2,2-dimethyl- 3-benzofuran, hergestellt nach dem Verfahren gemäß (1), 7,0 g (0,107 Mol) Kaliumcyanid (KCN), 20 g (0,21 Mol) Ammoniumkarbonat und 70 g Acetamid wurde auf einem Ölbad bei 85 bis 95°C während 20 Stunden und dann weitere 9 Stunden bei 105 bis 110°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und darin gelöst. Die Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert und etwa 3 Stunden gerührt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltenen Kristalle wurden mit der Ethylacetatschicht kombiniert und das Ganze unter Rückfluß erwärmt. In Ethylacetat unlösliche Stoffe wurden abfiltriert. Die Ethylacetatlösung wurde konzentriert und das kristalline Material wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 5,63 g (Ausbeute 60,3%) 5-Chloro-2,2-dimethyl-spiro-[benzo­ furan-3,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion erhielt.
Schmelzpunkt: 228,5 bis 229°C
Elementaranalyse für C₁₂H₁₁ClN₂O₃
Berechnet (%): C 54,04; H 4,16; N 10,50;
Gefunden (%): C 54,14; H 4,05; N 10,52.
Beispiele 5 bis 30
Wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben, wurden die Verbindungen gemäß Tabelle 6 hergestellt.
Tabelle 6

Claims (5)

1. Hydantoinderivate und deren Salze der allgemeinen Formel (I) wobei X₁ und X₂, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten, und R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten; wobei R₁ und R₂ nicht beide gleichzeitig ein Wasserstoffatom sind, sowie 5-Chloro- 2-methyl-spiro-[benzofuran-3,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion der Formel
2. Hydantoinderivat gemäß Anspruch 1 der Formel
3. Hydantoinderivat gemäß Anspruch 1 der Formel
4. Verfahren zur Herstellung eines Hydantoinderivats der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin
X₁, X₂, R₁ und R₂ die vorher angegebene Bedeutung haben,
(B) ein Metallcyanid und
(C) Ammoniumkarbonat miteinander umsetzt
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger.
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SE (1) SE454778B (de)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4556670A (en) * 1982-12-06 1985-12-03 Pfizer Inc. Spiro-3-hetero-azolones for treatment of diabetic complications
GB2132484B (en) * 1982-12-23 1986-07-02 Tampax Ltd Tampon applicator
US4474967A (en) * 1983-04-27 1984-10-02 Pfizer Inc. 8-Deutero and 8-tritio-substituted derivatives of D-4S-6-fluoro-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione
ATE37371T1 (de) * 1984-08-20 1988-10-15 Pfizer Verfahren zur herstellung asymmetrischer hydantoine.
US5066659A (en) * 1984-10-30 1991-11-19 Pfizer Inc. Spiro-heteroazalones for treatment of diabetic complications
JPS62155269A (ja) * 1984-12-29 1987-07-10 Kaken Pharmaceut Co Ltd ベンゾフラン誘導体
JPH0772190B2 (ja) * 1985-02-26 1995-08-02 エーザイ株式会社 ヒダントイン誘導体
JPS61200991A (ja) * 1985-03-04 1986-09-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk スピロ―３―ヘテロアゾリジン化合物、その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤
US4575507A (en) * 1985-05-29 1986-03-11 Pfizer Inc. Spiro-imidazolidines as aldose reductase inhibitors and their pharmaceutical use
US4762839A (en) * 1985-06-06 1988-08-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Quinazolinone copmpounds useful for the prophyloxis and treatment of diabetic complications
US4853410A (en) * 1986-01-17 1989-08-01 Pfizer Inc. Hydroxyacetic acid derivatives for the treatment of diabetic complications
EP0264586B1 (de) * 1986-08-28 1991-04-03 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Hydantoin-Derivate zur Behandlung von Komplikationen bei Diabetes
JPS6357588A (ja) * 1986-08-28 1988-03-12 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ヒダントイン誘導体、その塩並びに該化合物を有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤
JPS63132889A (ja) * 1986-11-21 1988-06-04 Tanabe Seiyaku Co Ltd キナゾリノン誘導体
US4841079A (en) * 1987-08-07 1989-06-20 Pfizer, Inc. Process for the production of asymmetric hydantoins
JP2708507B2 (ja) * 1988-04-07 1998-02-04 株式会社三和化学研究所 （ｄ）‐６‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐２’，５’‐ジオキソ‐スピロ［４Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐４，４’‐イミダゾリジン］‐２‐カルボキサミド誘導体、これらの製法及び用途
US4987231A (en) * 1989-08-04 1991-01-22 Pfizer Inc. Optical resolution method for 3R-(3-carboxybenzyl)-6-(5-fluoro-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanol
US5164391A (en) * 1989-09-20 1992-11-17 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes and circulatory diseases
US4980357A (en) * 1990-03-01 1990-12-25 Pfizer Inc. Azolidinedione derivatives
WO1993005045A1 (en) * 1991-08-28 1993-03-18 The Upjohn Company Spirocyclic benzopyran imidazolines
GB9312853D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US7386401B2 (en) * 1994-11-21 2008-06-10 Phatrat Technology, Llc Helmet that reports impact information, and associated methods
US6539336B1 (en) * 1996-12-12 2003-03-25 Phatrat Technologies, Inc. Sport monitoring system for determining airtime, speed, power absorbed and other factors such as drop distance
US6166041A (en) * 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US6075016A (en) * 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
SG120054A1 (en) * 1997-04-15 2006-03-28 Csir Appetite suppressant steroidal glycosides
US6077849A (en) * 1998-04-02 2000-06-20 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
AU754989B2 (en) * 1998-11-16 2002-11-28 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. A therapeutic agent for intractable vasculitis
GB2355657B (en) * 1999-10-27 2004-07-28 Phytopharm Plc Inhibitors Of Gastric Acid Secretion
GB2363985B (en) 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
CZ20031387A3 (cs) 2000-11-30 2004-04-14 Pfizer Products Inc. Farmaceutický prostředek, kterým je směs agonistů gama-aminomáselné kyseliny a inhibitorů aldózreduktázy
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
US8158667B2 (en) 2006-08-21 2012-04-17 Kador Peter F Topical treatment of cataracts in dogs
JP2010520913A (ja) 2007-03-12 2010-06-17 サズセ アーペーエス ルイボスの抗糖尿病性抽出物
AU2008230949B2 (en) 2007-03-23 2013-05-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibitors
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
WO2010065024A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Kador Peter F Topical treatment of cataracts in dogs
MX2011009571A (es) 2009-03-13 2011-10-19 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de beta-secretasa.
EP2539322B1 (de) 2010-02-24 2014-01-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Beta-sekretase-hemmer
AU2011348074B2 (en) 2010-12-23 2016-04-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating COPD
TWI557112B (zh) 2012-03-05 2016-11-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 β－分泌酶抑制劑
TW201422592A (zh) 2012-08-27 2014-06-16 Boehringer Ingelheim Int β－分泌酶抑制劑
US9290477B2 (en) 2012-09-28 2016-03-22 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of β-secretase
US12090142B2 (en) 2018-02-22 2024-09-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination therapy for the treatment of cancer

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US418729A (en) * 1890-01-07 Cultivator
US4117230A (en) * 1976-10-18 1978-09-26 Pfizer Inc. Hydantoin derivatives as therapeutic agents
CA1088945A (en) * 1976-10-18 1980-11-04 Pfizer Limited Hydantoin derivatives as therapeutic agents
US4147795A (en) * 1977-02-11 1979-04-03 Pfizer Inc. Hydantoin derivatives as therapeutic agents
US4130714A (en) * 1977-05-23 1978-12-19 Pfizer Inc. Hydantoin therapeutic agents
US4176185A (en) * 1979-01-22 1979-11-27 Pfizer Inc. Spiro-quinolylhydantoins
US4181729A (en) * 1979-03-21 1980-01-01 Pfizer Inc. Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives
FR2455046A1 (fr) * 1979-04-25 1980-11-21 Science Union & Cie Nouvelles hydantoines, leur procede de preparation et leur emploi comme medicament

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