DE3128606C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.
Das für X₁ und X₂ stehende Halogenatom kann ein Chlor-,
Brom-, Jod- oder Fluoratom sein.
Bei der Erfindung bedeuten Salze pharmazeutisch annehmbare
Salze, und in der Praxis Salze eines Kations wie
Natrium, Kalium, Kalzium oder Magnesium.
Man nimmt an, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
in Form von zwei Stereoisomeren und den jeweiligen optischen
Isomeren davon auftreten, weil sie in ihrer Struktur
ein oder zwei asymetrische Kohlenstoffatome enthalten.
Solche Isomere sind erfindungsgemäß eingeschlossen.
Die erfindungsgemäßen Hydantoinderivate sind alle neue
Verbindungen, die nicht aus der Literatur bekannt sind
und die ausgezeichnet geeignet sind für die Behandlung
und Vorbeugung von verschiedenen chronischen Symptomen,
die bei Diabetes mellitus auftreten, d. h. Komplikationen
von Diabetes mellitus, wie beispielsweise Diabeteskatarakt,
diabetischer Neuropathie, Läsionen der feinen
Blutgefäße, wie bei diabetischer Nephrosis und dergleichen,
diabetischer Retinopathie und verschiedene arteriosklerotischen
Blutgefäßläsionen, die durch Diabetes
mellitus verursacht werden.
Bisher sind eine Reihe von Antidiabetes-Arzneimitteln,
wie solche auf Basis von Sulfonylharnstoff, Mesoxalaten,
Guanidinderivaten oder ähnlichen im Handel. Diese stellen
jedoch keine definierten Arzneimittel für die Behandlung
von Diabetes mellitus dar, sondern sind symtomatische
Arzneimittel für die Hyperglykämie.
Man kann tatsächlich feststellen, daß nur sehr wenig
Arzneimittel für die Behandlung der verschiedenen chronischen
Symtome und Komplikationen, wie sie bei Diabetes
mellitus vorkommen, beispielsweise Diabetes-katarakt,
diabetischer Neuropatie und diabetischer Retinopatie und
dergleichen, zur Verfügung stehen, und daß es keine
wirksame Methode zur Behandlung dieser Symptome gibt.
Insbesondere gibt es praktisch kein Arzneimittel zur
Behandlung des Katarakts, also der weißen Trübung der
kristallinen Linse.
Deshalb sind seit geraumer Zeit zahlreiche Studien über
wirksame Arzneimittel gegen solche unheilbaren Krankheiten
durchgeführt worden, die aber bisher keinen Erfolg
hatten. Eine dieser Untersuchungen wurde auf Aldosereduktaseinhibitoren
ausgerichtet. In "Science", 182, 1146-8
(1973) berichtet J. H. Kinoshita et al. über ihre Theorie,
wonach bei einem an Diabetes mellitus leidenden Patienten
die Aktivität der Aldosereduktase in der kristallinen
Linse des Auges ansteigt und die Zucker, wie Glukose und
dergleichen, eingeführt werden und dann durch Enzym reduziert
werden unter Umwandlung in ein Polyol, wie Sorbit
und dergleichen, mit dem Ergebnis, daß dieses Polyol
dann hauptsächlich die Stromaläsion der kristallinen Linse
und dergleichen bewirkt. Seitdem sind die Forschungen
nach Aldosereduktaseinhibitoren aufgrund der Theorie von
J. H. Kinoshita auf breiter Basis durchgeführt worden.
Reinhard Sarges hat festgestellt, daß spezielle Hydantoinderivate
eine Wirkung auf die Aldosereduktaseinhibierung
haben (japanische Offenlegungsschrift 53 653/78)
etc., und zu diesen Derivaten gehört d-6-Fluoro-spiro-
[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion (allgemeine Bezeichnung
"Sorbinil").
Die erfindungsgemäß zur Verfügung gestellte Verbindungsgruppe
weist nicht nur eine starke Aldosereduktaseinhibierungswirkung
auf, sondern überraschenderweise eine sehr starke
in vivo Funktion, die besonders hervorzuheben ist. Darüber
hinaus ist die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen
sehr gering und auch andere Nebenwirkungen, wie
die Zentralfunktion und dergleichen, sind sehr schwach.
Dies bedeutet, daß außerordentlich kleine Dosen klinisch
angewendet werden können, was sehr wichtig ist aufgrund der
Tatsache, daß kontinuierliches Verabreichen erforderlich
ist, um Diabetes-katarakt, diabetische Neuropatie,
diabetische Retinopatie und Läsionen der feinen Blutgefäße,
wie bei diabetischer Nephrosis und dergleichen, zu
behandeln, sowie auch für die Behandlung von verschiedenen
arteriosklerotischen Blutgefäßläsionen, die durch
Diabetes mellitus verursacht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerordentlich
wertvolle Verbindungen, weil derzeit praktisch kein
Arzneimittel zur Behandlung der vorerwähnten unheilbaren
Leiden bekannt ist.
Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, neue Verbindungen
zu zeigen, die wirksam für die Behandlung von chronischen
Symptomen und Komplikationen, die bei Diabetes mellitus
vorliegen, sind, z. B. für die Behandlung von Diabetes-katarakt,
diabetischer Neuropatie und diabetischer Retinopatie,
für die Behandlung von Läsionen der feinen Blutgefäße,
wie bei diabetischer Nephrosis und dergleichen,
und für verschiedene arteriosklerotischen Blutgefäßläsionen,
die durch Diabetes mellitus bedingt sind.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur
Herstellung der neuen Verbindungen zu zeigen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man, indem man in
an sich bekannter Weise (A) eine Verbindung der allgemeinen
Formel (II)
worin
X₁, X₂, R₁ und R₂ die vorher angegebene
Bedeutung haben,
(b) ein Metallcyanid und
(C) Ammoniumkarbonat miteinander umsetzt.
(b) ein Metallcyanid und
(C) Ammoniumkarbonat miteinander umsetzt.
Bevorzugte Lösungsmittel für die erfindungsgemäße Verfahrensweise
sind Niedrigalkanolamide, wie Acetylamid,
wassermischbare Alkanole, wie Methanol, Ethanol und Propanol,
und zyklische Ether, wie Dioxane und Tetrahydrofuran,
sowie Niedrigalkylenglykole, wie Ethylenglykol und Trimethylenglykol,
und N,N-Dialkylamide, wie N,N-Dimethylformamid
und N,N-Diethylformamid.
Zwar hängt das erfindungsgemäße Verfahren von der Ausgangsverbindung
der allgemeinen Formel (II) ab, aber im
allgemeinen wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen
von 50 bis 150°C während etwa 4 Stunden bis etwa
4 Tagen durchgeführt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Verhältnis
der Ausgangsmaterialien (A), (B) und (C) vorzugsweise
so gewählt, daß das Metallcyanid (B) und Ammoniumkarbonat
(C) in gegenüber der Verbindung (A) etwas überschüssigen
Mengen verwendet werden. Nach Beendigung der
Umsetzung wird die Verbindung (I) gemäß der Erfindung
in Form eines leicht gewinnbaren Niederschlags in üblicher
Weise gewonnen, z. B. durch Verdünnen des Reaktionsgemisches
mit Wasser und anschließendes Kühlen der wäßrigen
Lösung auf Raumtemperatur und darauffolgendes Ansäuern.
Ist die Verbindung (I) ein 2-monosubstituiertes Derivat,
dann lassen sich davon zwei stereoisomere Formen aufgrund
der beiden asymetrischen Kohlenstoffatome ableiten.
Bei erfindungsgemäßen Verfahren wird jedoch eines der
Isomeren in überwiegendem Maße gebildet. Dieses Isomer
hat eine höhere Aktivität hinsichtlich der Inhibierung
der Sorbitakkumulation, wie noch später beschrieben wird,
und das andere Isomer wird in einem sehr geringen Anteil
gebildet. Deshalb stellt das erfindungsgemäße Verfahren
ein sehr vorteilhaftes Verfahren dar.
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) kann
auf verschiedene Weise hergestellt werden. Erfindungsgemäß
können diese Materialien unabhängig von dem Verfahren,
nach dem sie hergestellt wurden, eingesetzt werden.
Beispielsweise kann man die Verbindung 6-Fluoro-2-methyl-
4-chromanon der Formel (II), worin X₁=H, X₂=6-F,
R₁=H und R₂=CH₃ ist, herstellen, indem
man p-Fluorophenol mit Crotonsäure in Gegenwart von Polyphosphorsäure
unter Ringbildung kondensiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die Behandlung
von zahlreichen Erkrankungen, wie sie vorher aufgeführt
worden sind, geeignet und daher von sehr großem
Wert. Die Wirkung der Verbindungen wird später ausführlich
erläutert.
Aus dem nachfolgenden Versuch 1 geht hervor, daß die
erfindungsgemäßen Verbindungen eine ziemlich hohe Reduktion
und Inhibierung der Sorbitakkumulation in den
Linsen und in dem Ischiasnerv von diabetischen Ratten
ergeben. Als Kontrollverbindungen wurde die aus der
JA-OS 53 653/78 bekannte Verbindung 6-Fluoro-spiro-
[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion verwendet.
Wie die folgenden Versuche zeigen, bewirken die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine außerordentlich überlegene
Wirkung bei der Inhibierung der Sorbitakkumulation
im Vergleich zu der Kontrollverbindung. Aus der nachfolgenden
Tabelle 1 geht hervor, daß 6-Fluoro-2-methyl
spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion und 6-Chloro-
2-methyl-spiro-[chroman-4-4′-imidazolidin]-2′,5′-dion
eine überlegene Wirkung bei der Inhibierung der Sorbitakkumulation
aufweisen, und zwar eine 2- bis 10fache Wirkung
im Vergleich zu der Kontrollverbindung. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen wirken ganz intensiv auf das
Nervensystem, weil sie eine überlegene Inhibierung der
Sorbitakkumulation unter anderem im Ischiasnerv bewirken.
Dies ist ein besonderer Vorteil bei der Neuropatie, die
eine der unheilbaren Komplikationen bei Diabetes mellitus
darstellt.
Die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung
bei der Inhibierung der Sorbitakkumulation bedeutet, daß
man diese Wirkung schon mit sehr geringen Dosen erzielt.
Dies ist sehr wichtig, weil man zur Behandlung von unheilbaren
chronischen Komplikationen der Diabetes mellitus,
wie diabetischen Katarakt, diabetischer Neuropatie und
dergleichen, eine Dauerbehandlung vornehmen muß.
Dies ist sehr ähnlich auch im Fall des Versuches 2,
der hinsichtlich der Kataraktbildung bei galaktosämischen
Ratten beschrieben wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
verhindern merklich die Bildung des Katarakts
bei galaktosämischen Ratten und vermindern oder inhibieren
die Akkumulierung von Galactitol in den Linsen und
dem Ischiasnerv. Wie im Versuch 2 gezeigt wird, bewirken
die erfindungsgemäßen Verbindungen einen sehr niedrigen
Prozentsatz beim Auftreten des Katarakts und die überlegene
Inhibierung der Galactitolakkumulierung geht im Vergleich
zu der Kontrollverbindung daraus hervor, daß diese etwa
das 5fache beträgt.
Wie im Versuch 3 beschrieben, haben die erfindungsgemäßen
Verbindungen auch eine überlegene Wirkung bei der Inhibierung
der Aldosereduktase.
Weiterhin wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine verhältnismäßig schwache Antimetrazolwirkung
haben, welches eines der Anzeichen auf die Einwirkung
auf das Zentralnervensystem darstellt, verglichen
mit der Kontrollverbindung. Wegen der geringen Nebenwirkungen
aufgrund der schwächeren Einwirkung auf das Zentralnervensystem,
sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
für klinische Zwecke sehr gut geeignet.
Wie bereits erwähnt, muß man, je nach der Art der Krankheit,
häufig eine Dauerbehandlung vornehmen. Deshalb
sind auch in dieser Hinsicht die erfindungsgemäßen Verbindungen
besonders wertvoll.
In den nachfolgenden Versuchen werden die sehr guten
pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen
Verbindungen anhand von typischen Vertretern dieser Verbindungen
gezeigt.
Die in Tabellen 1 und 2 aufgezählten Verbindungen wurden
hinsichtlich ihrer Fähigkeit untersucht, die Akkumulation
von Sorbit in der Linse und im Ischiasnerv von Streptozotocin-induzierten
diabetischen Ratten zu reduzieren oder
zu inhibieren unter Anwendung der Methode von M. J. Peterson
et al (Metabolism, Bd. 28, Nr. 4, Suppl. 1,
April 1979, 456-461). Als Kontrolle wurde die in der
JA-OS 53 653/78 als typische Verbindung aufgezählte Verbindung
6-Fluoro-spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion
verwendet. Bei diesem Versuch wurde die Menge der
Sorbitakkumulation in der Linse und im Ischiasnerv der
Ratte 28 Stunden nach Einleitung der Diabetes untersucht.
Die in den Tabellen 1 und 2 aufgezählten Verbindungen
wurden in den in den Tabellen angegebenen Mengen oral
verabreicht, und zwar 4, 8 und 25 Stunden nach der Verabreichung
von Streptozotocin. Tabelle 1 zeigt die Versuche,
die mit Dosen von 0,2 mg/kg, 1 mg/kg bzw. 5mg/kg
vorgenommen wurden und Tabelle 2 zeigt die Versuche, die
mit Dosen von 10 mg/kg durchgeführt wurden. Die Ergebnisse
werden in den Tabellen 1 und 2 bezüglich der Versuchsverbindung
in Form der prozentualen Inhibierung der Sorbitakkumulation
(%) gezeigt, bezogen auf den Fall, bei
dem keine Verbindung verabreicht wurde.
Bei den Verbindungen in den Tabellen 1 und 2 sind die
Verbindungen 6-Fluoro-2-methyl-spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion
und 6-Chloro-2-methyl-spiro-[chroman-
4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion die jeweiligen Verbindungen,
die überwiegend gemäß Beispielen 1 und 2 hergestellt
werden, wobei diese Verbindung kristalline Materialien
sind mit Schmelzpunkten von 233 bis 235°C, bzw. 283 bis
285°C.
Es wurden 4 Wochen alte männliche Sprague-Dawley-Ratten
verwendet, die eine 30% Galaktose erhaltende Diät erhielten.
Die Kontrollbildung 6-Fluoro-spiro-[chroman-4,4′-
imidazolidin]-2′,5′-dion und die erfindungsgemäße Verbindung
6-Chloro-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-
2′,5′-dion wurden einmal täglich in Mengen von 1 mg/kg,
5mg/kg bzw. 25 mg/kg verabreicht. Am 16. Tag der Untersuchung
(24 Stunden nach der letzten Verabreichung) wurden
lentikulare Opazitäten festgestellt und dann wurden die
Linsen und der Ischiasnerv entnukleisiert und der Kohlehydratgehalt
bestimmt.
Die Ergebnisse werde in der Abbildung und in Tabelle 3 gezeigt.
Die Abbildung zeigt die Inhiebierungswirkung der Kontrollverbindung
und der erfindungsgemäßen Verbindung
auf die Kataraktbildung bei galaktosämischen
Ratten. Die Abszisse gibt die Anzahl
der Tage ab Beginn der Ernährung mit einer 30%igen
Galaktosediät an und die Ordinate den Prozentsatz
des Auftretens des Katarakts.
In den Abbildungen haben die dortigen Markierungen folgende Bedeutung:
: Galaktosekontrolle; es wurde keine Verbindung verabreicht,
⚫: erhielt die Kontrollverbindung in 1 mg/kg,
▲: erhielt die Kontrollverbindung in 5 mg/kg,
○: erhielt die erfindungsgemäße Verbindung in 1 mg/kg.
⚫: erhielt die Kontrollverbindung in 1 mg/kg,
▲: erhielt die Kontrollverbindung in 5 mg/kg,
○: erhielt die erfindungsgemäße Verbindung in 1 mg/kg.
Wie aus der Abbildung ersichtlich wird, stellte man lentikulare
Opazitäten bei den Galaktosekontrollen am 3. Tag der Untersuchung
fest, während bei der Gruppe, welche die erfindungsgemäße
Verbindung verabreicht erhielt, eine verzögernde
oder inhibierende Wirkung für das Auftreten des
Katarakts festgestellt wurde. Liegt die Dosis oberhalb
des in der Abbildung angegebenen Bereiches, d. h. 25 mg/kg bei
der Kontrollverbindung und 5 mg/kg bzw. 25 mg/kg bei den
erfindungsgemäßen Verbindungen, wurden am 16. Tag der
Untersuchungen keine lentikularen Opazitäten festgestellt.
Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse einer visuellen Beobachtung
der lentikuralen Opazitäten am 16. Tag der Untersuchung. In
Tabelle 3 bedeuten:
- : kein Auftreten von Opazitäten,
+, ++, +++ : zeigen den jeweiligen Grad der Opazität
+, ++, +++ : zeigen den jeweiligen Grad der Opazität
Aus der Abbildung und Tabelle 3 geht hervor, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen der Kontrollverbindung überlegen sind.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.
Aus Tabelle 4 geht hervor, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen der Kontrollverbindung hinsichtlich der
Inhibierung der Galactitolakkumulation merklich überlegen
sind. Unter anderem ist die Inhibierungswirkung der
erfindungsgemäßen Verbindung auf die Galactitolakkumulierung
gegenüber der der Kontrollverbindung um das
5fache oder mehr größer.
Aldosereduktase wurde nach dem Verfahren von Hayman et
al (S. Hayman und K. K. Kinoshita; Journal of Biological
Chemistry, Bd. 240, S. 877 (1965)) und die Inhibierungsaktivität
der Aldosereduktase wurde nach dem Verfahren
von Gabbay et al. (K. H. Gabbay und J. H. Kinoshita,
Method in Encymology, Bd. 41. S. 159 (1975)) bestimmt.
Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse. In Tabelle 5 bedeutet
ID₅₀ die Konzentration bei einer 50%igen Inhibierung
der Aldosereduktase.
Bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
in Arzneimitteln für die Behandlung und Vorbeugung von
verschiedenen chronischen Symptomen der Diabetes mellitus
der vorerwähnten Art werden diese oral, parenteral
oder topisch verabreicht. Obwohl die verabreichten Dosen
der Verbindung von der Art der Krankheitssymtome abhängig
sind, liegen sie doch im allgemeinen bei etwa
0,1 bis etwa 300 mg und vorzugsweise 0,1 bis etwa 100 mg
pro Tag und pro erwachsenen Patienten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher
Weise zu Tabletten, Granulaten, Pulvern, Kapseln, injizierbaren
Lösungen, Suppositorien und dergleichen formuliert
werden. Bei der Herstellung von festen Verabreichungsformen
für eine orale Verabreichung kann man Zusatzverbindungen,
Exzipientien und dergleichen, wie Bindemittel,
Zerfallsstoffe, Schmiermittel, Farbstoffe, Geschmacks-
und Geruchsstoffe, zusetzen und den Tabletten, beschichtete
Tabletten, Granulate, Pulver, Kapseln und dergleichen
in üblicher Weise herstellen.
Typische Exzipienten sind beispielsweise Laktose, Maisstärke,
weißer Zucker, Glukose, Sorbit und kristalline
Zellulose.
Als Bindemittel kommen beispielsweise Polyvinylalkohol,
Polyvinylether, Ethylzellulose, Methylzellulose, Gummiarabikum,
Tragantharz, Gelatine, Shellac, Hydroxypropylzellulose,
Hydroxypropylsträrke, Polyvinylpyrrolidon,
weißer Zucker, Sorbit und dergleichen in Frage.
Zerfallsstoffe sind Stärke, Agar-Agar, Gelatinepulver,
kristalline Zellulose, Kalziumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat,
Kalziumsuccinat, Dextrin und Pectin.
Beispiele für Schmiermittel sind Magnesiumstearat, Talkum,
Polyethylenglykol, Siliziumdioxid, härtbare Pflanzenöle
und dergleichen.
Auch Farbstoffe können den Arzneimitteln zugegeben werden
und ebenso geschmacks- und geruchskorrigierende Stoffe,
wie Kakaopulver, Menthol, aromatische Pulver, Pfefferminzöl,
Borneol, Zimtpulver und dergleichen.
Erforderlichenfalls können Tabletten und Granulate beschichtet
werden, beispielsweise durch eine Zuckerbeschichtung
oder Gelatinebeschichtung.
Die Beispiele zeigen bevorzugte Ausführungsformen der
Erfindung.
11,2 g (0,1 Mol) p-Fluorophenol und 17,2 g (0,2 Mol) Krotonsäure
wurden in 100 ml Polyphosphorsäure gelöst und
die Lösung wurde unter kräftigem Rühren 8 Stunden bei
120°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung
zu 450 ml eiskalter 2N Natriumhydroxidlösung gegossen
und die Mischung wurde mit 500 ml Chloroform extrahiert.
Die Chloroformschicht wurde mit 2N Natriumhydroxidlösung
und mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der
Rückstand aus n-Hexan etwa 10 Mal umkristallisiert. Man
erhielt 5,8 g (Ausbeute 32%) an 6-Fluoro-2-methyl-4-chromanon
mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 69°C.
In einen 300 ml-Autoklaven wurden 10,8 g (0,06 Mol)
6-Fluoro-2-methyl-4-chromanon, hergestellt gemäß (1), 120 g
Acetamid, 11,7 g (0,18 Mol) Kaliumcyanid und 37,4 g
(0,39 Mol) Ammoniumkarbonat vorgelegt. Der Inhalt wurde
24 Stunden bei 70°C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung
wurde die Reaktionslösung in 600 ml Wasser gelöst
und mit Salzsäure angesäuert. Der kristalline Rückstand
wurde durch Filtrieren gesammelt und in 600 ml einer wäßrigen
2N Natriumhydroxidlösung gelöst. Zu dem Gemisch wurde
Aktivkohle gegeben und dann wurde die Aktivkohle abfiltriert
und das Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert.
Kristalline Stoffe wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und dann aus Ethylalkohol umkristallisiert.
Man erhielt die Verbindung 6-Fluoro-2-methyl-spiro-
[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion in einer Menge von
5,8 g (Ausbeute 39%)
Schmelzpunkt: 233 bis 235°C
Elemenataranalyse für C₁₂H₁₁FN₂O₃
Berechnet (%): C 57,60; H 4,43; N 11,20;
Gefunden (%): C 57,53; H 4,44; N 11,21.
Berechnet (%): C 57,60; H 4,43; N 11,20;
Gefunden (%): C 57,53; H 4,44; N 11,21.
Aus der Mutterlauge, erhalten beim Umkristallisieren des
kristallinen Materials, wurde ein Material mit einem
Schmelzpunkt von 230 bis 232°C isoliert, welches eines
der Diastereomeren der obigen Verbindung war.
Der Anteil des vorerwähnten kristallinen Materials zu dem
späteren kristallinen Material war 10 : 1. Es wurde festgestellt,
daß von den Diastereomeren dasjenige mit dem
Schmelzpunkt 233 bis 235°C in überwiegender Menge und mit
einer höheren Aktivität hinsichtlich der Inhibierung der
Sorbitakkumulation um das 3- bis 5fache der des Produktes
beträgt, das einen Schmelzpunkt von 230 bis 232°C hat,
gebildet wird.
Da die erstere Verbindung kristallines 6-Fluoro-2-methyl-
spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion mit dem
Schmelzpunkt 233 bis 235°C ein Typ von dl ist, wurde dieses
Produkt einer optischen Trennung nach folgendem Verfahren
unterworfen.
- (1) Eine wäßrige Chininmethohydroxidlösung wurde
aus Chinin nach dem Verfahren von R. T. Major, J. Finkelstein,
J. A. C. S., 63, 1368 (1941) hergestellt. Zu 0,02 Mol
dieser Lösung wurden 120 ml Methanollösung, enthaltend
4,7 g (0,02 Mol) dl-6-Fluoro-2-methyl-spiro-[chroman-4,4′-
imidazolidin]-2′,5′-dion gegeben. Das Gemisch wurde unter
vermindertem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde in
100 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wurde auf ein Volumen
von 35 ml konzentriert und dann stehen gelassen. Der sich
abscheidende kristalline Niederschlag wurde abfiltriert
und einmal aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt
2,4 g kristallines N-Methyl-chinium · d-6-fluoro-2-methyl-
spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion-salz.
Schmelzpunkt: 216 bis 217°C
= +37,6° Elemenataranalyse für C₁₂H₁₀FN₂O₃
Berechnet (%): C 67,33; H 6,34; N 9,52;
Gefunden (%): C 67,20; H 6,40; N 9,45. - (2) 1,5 g des obigen Salzes wurden in 200 ml Ethanol
gelöst und dazu wurden 5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben.
Zu der Lösung wurden 100 ml Wasser gegeben, wobei der
ausfallende kristalline Niederschlag durch Filtrieren gewonnen
wurde. Der Niederschlag wurde aus einer wäßrigen
alkoholischen Lösung umkristallisiert, wobei man 0,4 g
farblose, kissenförmige Kristalle von d-6-Fluoro-2-methyl-
spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion erhielt.
Schmelzpunkt: 250 bis 251°C
= +226,3° (in Methanol) Elementaranalyse für C₁₂H₁₁FN₂O₃
Berechnet (%): C 57,60; H 4,43; N 11,20;
Gefunden (%): C 57,48; H 4,42; N 11,02. - (3) Aus der nach dem Filtrieren der überwiegenden
Menge an kristallinem N-Methyl-chinium · d-6-fluoro-2-methyl-
spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion-salz anfallenden
Mutterlauge wurde nach dem Konzentrieren N-Methyl-
chinium · l-6-fluoro-2-methyl-spiro-[chroman-4,4′-imidazoli
din]-2′,5′-dion-salz in Form einer viskosen gelben, öligen
Substanz gewonnen. Dazu wurde Alkohol gegeben und zu der
alkoholischen Lösung konzentrierte Salzsäure. Der ausfallende
kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen
und aus einer wäßrigen alkoholischen Lösung umkristallisiert,
wobei man 0,3 g l-6-Fluoro-2-methyl-spiro-
[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion erhielt.
Schmelzpunkt: 244 bis 245°C
= -189,7° (in Alkohol) Elementaranalyse für C₁₂H₁₁FN₂O₃
Berechnet (%): C 57,60; H 4,43; N 11,20;
Gefunden (%): C 57,36; H 4,42; N 11,03.
Die Aktivität des vorerwähnten d-6-Fluoro-2-methyl-spiro-
[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dions ist etwa zweimal
so groß wie die des entsprechenden dl-Typs. Bei der Bestimmung
der Inhibierungswirkung gegenüber Aldosereduktase,
wie beim vorhergehenden Versuch 3, wurde die ID₅₀ des
d-Typ-Produktes mit 9,3×10-8 bestimmt, wogegen die ID₅₀
des dl-Typs 1,8×10-7 betrug.
Wie in Absatz (1) des Beispiels 1 beschrieben, wurde die
obige Verbindung 6-Chloro-2-methyl-4-chromanon in einer
Menge von 5,8 g (Ausbeute 30%) erhalten. Schmelzpunkt:
100 bis 102°C.
Das gemäß (1) hergestellte 6-Chloro-2-methyl-4-chromanon
wurde verwendet und dann wurde das Verfahren gemäß (2)
von Beispiel 1 wiederholt, wobei man 6-Chloro-2-methyl-
spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion in einer
Menge von 8,8 g (Ausbeute 55%) erhielt.
Schmelzpunkt: 283 bis 285°C
Elementaranalyse für C₁₂H₁₁ClN₂O₃
Berechnet (%): C 54,05; H 4,16; N 10,50;
Gefunden (%): C 54,10; H 3,71; N 10,55
Berechnet (%): C 54,05; H 4,16; N 10,50;
Gefunden (%): C 54,10; H 3,71; N 10,55
Nach dem Umkristallisieren konnte man aus der Mutterlauge
ein kristallines Material mit einem Schmelzpunkt von
223 bis 28°C, welches eines der Diastereomeren der obigen
Verbindungen ist, gewinnen.
Der Anteil an kristallinem Material der zuvor beschriebenen
Art zu dem letzteren kristallinen Material betrug
8 : 1. Von diesen Diastereomeren hatte das kristalline Material
mit dem Schmelzpunkt von 283 bis 285°C, das in
überwiegender Menge gewonnen wurde, höhere Aktivitäten
bei der Inhibierung der Sorbitakkumulation, und zwar um
das 3- bis 5fache im Vergleich zu dem Material, das den
Schmelzpunkt von 223 bis 228°C hatte.
Da das erstere Produkt, kristallines 6-Chloro-2,2-dimethyl-
spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion (Schmelzpunkt
283 bis 285°C), ein dl-Typ-Produkt ist, wurde es in
folgender Weise optisch gespalten:
- (1) 12,3 g (0,046 Mol) des obigen dl-6-Chloro-2-
methyl-spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dions wurden
in 100 ml Methanol und 150 ml Aceton gelöst.
Außerdem wurde eine wäßrige Cinchonin-methoxyhydroxid- Lösung nach dem Verfahren von R. J. Major, J. Finkelstein, J. A. C. S. 63. 1368 (1941), hergestellt.
0,046 Mol der wäßrigen Cinchonium-methohydroxid- Lösung wurden zu dl-6-Chloro-2-methyl-spiro-[chroman- 4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion bis zur exakten Neutralisation der letzteren gegeben. Die Mischlösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und zu dem erhaltenen Material wurde Ethylalkohol gegeben und dann wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Dieses Verfahren wurde wiederholt, wobei man N-Methyl-cinchonium-salz als amorphe Substanz erhielt.
Diese amorphe Substanz wurde in 120 ml Aceton gelöst und die Lösung in einen Gefrierschrank gestellt, wobei man Kristalle mit = +15,35° (c=0,267 EtOH) erhielt. Die kristalline Masse wurde mehrere Male aus Aceton umkristallisiert, wobei man 9 g N-Methyl-cinchonium-salz von 1-6-Chloro-2-methyl-spiro-[chroman-4,4′-imidazo lidin]-2′,5′-dion erhielt.
Schmelzpunkt: 171 bis 173°C
= +4,2° (c=0,297 EtOH) Elementaranalyse für C₁₂H₁₀ClN₂O₃ · C₂₀H₂₅N₂O
Berechnet (%): C 66,77; H 6,12; N 9,73;
Gefunden (%): C 66,34; H 6,39; N 9,51. - (2) Das obige Salz wurde mit 200 ml Ethylacetat
und 300 ml Salzsäure behandelt. Die organische Schicht
wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und dann filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats
unter vermindertem Druck erhielt man 4 g eines Rohproduktes,
das aus 130 ml Ethylacetat umkristallisiert wurde.
Man erhielt 2,5 g (Ausbeute 40,6%) l-6-Chloro-2-methyl-
spiro-[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion.
Schmelzpunkt: 284 bis 285°C
= -213,4° (c=0,097 EtOH) Elementaranalyse für C₁₂H₁₁ClN₂O₃
Berechnet (%): C 54,02; H 4,15; N 10,50;
Gefunden (%): C 54,01; H 4,11; N 10,51. - (3) Das obige 1-Spiro-hydantoinsalz wurde durch
Filtrieren gewonnen und die Mutterlauge wurde konzentriert,
wobei man 10,5 g eines Rohproduktes mit =
+260,6 (c=0,267 EtOH) erhielt. Das Rohprodukt wurde
mehrere Male aus Aceton umkristallisiert, wobei man 6,5 g
N-Methyl-cinchoniumsalz von d-6-Chloro-2-methyl-spiro-
[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion erhielt.
Schmelzpunkt: 233,4 bis 225°C
= -264,2 (c=0,334 EtOH) Elementaranalyse für C₁₂H₁₀ClN₂O₃ · C₂₀H₂₅N₂O
Berechnet (%): C 66,77; H 6,12; N 9,73;
Gefunden (%): C 66,98; H 6,28; N 9,71. - (4) 5 g des obigen Produktes wurden mit 500 ml
Ethylacetat und 200 ml Salzsäure behandelt. Die organische
Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde
unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 2,2 g
rohe Kristalle erhielt, die aus 70 ml Ethylacetat umkristallisiert
wurden, unter Erhalt von 1,47 g (Ausbeute
27,4%) d-6-Chloro-2-methyl-spiro-[chroman-4,4′-imidazoli
din]-2′,5′-dion.
Schmelzpunkt: 285 bis 287°C
= +219,5µ (c=0,205 EtHO) Elementaranalyse für C₁₂H₁₁ClN₂O₃
Berechnet (%): C 54,02; H 4,15; N 10,50;
Gefunden (%): C 54,12; H 4,15; N 10,51.
Die Aktivität des vorerwähnten d-6-Chloro-2-methyl-spiro-
[chroman-4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dions ist etwa zweimal
so groß wie die des entsprechenden dl-Produktes. Die
Inhibierungswirkung auf die Aldosereduktase gemäß Versuch 3
ergibt eine ID₅₀ beim d-Typ-Produkt von 4,3×10-8 und
eine ID₅₀ beim dl-Typ-Produkt von 7,7×10-8.
In einen 200 ml Vierhalskolben wurden 34,6 g (0,203 Mol)
5-Chloro-2-hydroxyacetophenon und 15,5 g (0,258 Mol)
Aceton vorgelegt. Das Gemisch wurde in 60 ml Benzol gelöst
und dazu wurden tropfenweise 4,1 g (0,0577 Mol)
Pyrrolidin gegeben. Nach 1stündigem Rühren wurde ein mit
einer Wasserfalle versehener Kühler auf den Kolben gegeben
und die Lösung rückflußbehandelt. Dann wurden weitere
8 bis 12 ml Aceton zugegeben und weitere 3 Stunden rückflußbehandelt.
Nach Beendigung der Umsetzung wurde das
Reaktionsgemisch dreimal mit 150 ml einer 2N NaOH-Lösung
und dann mit Wasser gewaschen. Das Gemisch wurde dann noch
dreimal mit 2N NaOH-Lösung und mit Wasser gewaschen und
dann über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert
und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei
man 26,8 g (Ausbeute 62,6%) 6-Chloro-2,2-dimethyl-4-
chromanon erhielt.
Siedepunkt: 95 bis 100°C/0,2 bis 0,3 mmHg
Siedepunkt: 95 bis 100°C/0,2 bis 0,3 mmHg
In einen 300 ml Autoklaven wurden 10 g (0,0474 Mol)
6-Chloro-2,2-dimethyl-4-chromanon, hergestellt nach dem
Verfahren gemäß (1), 9,6 g (0,148 Mol) Kaliumcyanid
(KCN), 30 g (0,313 Mol) Ammoniumkarbonat [(NH₄)₂CO₃] und
190 g Acetamid vorgelegt. Der Inhalt des Autoklaven wurde
24 Stunden auf 70°C und weitere 24 Stunden auf 110°C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in 950 ml
Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert.
Der kristalline Rückstand wurde durch Filtrieren gesammelt
und in 400 ml einer wäßrigen 2N NaOH-Lösung gelöst
und die Lösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit
konzentrierter Salzsäure angesäuert und über Nacht stehen
gelassen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden filtriert,
getrocknet und aus Ethylalkohol umkristallisiert, wobei man
8,3 g (Ausbeute 61%) 6-Chloro-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-
4,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion erhielt.
Schmelzpunkt: 281 bis 283°C
Schmelzpunkt: 281 bis 283°C
Elementaranalyse für C₁₃H₁₃ClN₂O₃
Berechnet (%): C 55,60; H 4,66; N 9,77;
Gefunden (%): C 55,72; H 4,78; N 10,17
Berechnet (%): C 55,60; H 4,66; N 9,77;
Gefunden (%): C 55,72; H 4,78; N 10,17
Unter Rühren und Eiskühlung wurden 3 g metallisches Natrium
zu 100 ml absolutem Ethanol gegeben und darin gelöst.
Dann wurden 12,5 g (0,045 Mol) 4-Chloro-2-(2-bromoiso
butyryl)-phenol, gelöst in 60 ml Benzol, zu der Lösung
tropfenweise während etwa 15 Minuten unter Rückfluß
(Innentemperatur 80°C) gegeben. Nach Beendigung des
Zutropfens wurde noch weitere 30 bis 60 Minuten unter Erwärmen
gerührt und dann wurde die Lösung im Vakuum auf
ein Drittel des Volumens konzentriert. Die konzentrierte
Lösung wurde mit einer großen Menge Wasser verdünnt
und die Lösung dann mit Ether extrahiert. Die Etherschicht
wurde mit Wasser gewaschen, im Vakuum bis zur Trockne
konzentriert, wobei man 10 g rohe Kristalle, nämlich
5-Chloro-2,2-dimethyl-4-benzofuran, erhielt. Das Rohprodukt
wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man
7,3 g (Ausbeute 82,5%) der obigen Verbindung in Form von
farblosen kissenförmigen Kristallen mit dem Schmelzpunkt
73,5 bis 74,5°C erhielt.
Ein Gemisch aus 6,9 g (0,035 Mol) 5-Chloro-2,2-dimethyl-
3-benzofuran, hergestellt nach dem Verfahren gemäß (1),
7,0 g (0,107 Mol) Kaliumcyanid (KCN), 20 g (0,21 Mol)
Ammoniumkarbonat und 70 g Acetamid wurde auf einem Ölbad
bei 85 bis 95°C während 20 Stunden und dann weitere 9 Stunden
bei 105 bis 110°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde in Eiswasser gegossen und darin gelöst. Die Lösung
wurde mit Salzsäure angesäuert und etwa 3 Stunden gerührt.
Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert.
Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltenen
Kristalle wurden mit der Ethylacetatschicht kombiniert
und das Ganze unter Rückfluß erwärmt. In Ethylacetat
unlösliche Stoffe wurden abfiltriert. Die Ethylacetatlösung
wurde konzentriert und das kristalline Material
wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 5,63 g
(Ausbeute 60,3%) 5-Chloro-2,2-dimethyl-spiro-[benzo
furan-3,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion erhielt.
Schmelzpunkt: 228,5 bis 229°C
Schmelzpunkt: 228,5 bis 229°C
Elementaranalyse für C₁₂H₁₁ClN₂O₃
Berechnet (%): C 54,04; H 4,16; N 10,50;
Gefunden (%): C 54,14; H 4,05; N 10,52.
Berechnet (%): C 54,04; H 4,16; N 10,50;
Gefunden (%): C 54,14; H 4,05; N 10,52.
Wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben, wurden die
Verbindungen gemäß Tabelle 6 hergestellt.
Claims (5)
1. Hydantoinderivate und deren Salze der allgemeinen Formel (I)
wobei X₁ und X₂, die gleich oder verschieden sein können,
unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein
Halogenatom bedeuten, und R₁ und R₂, die gleich oder
verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe
bedeuten; wobei R₁ und R₂ nicht beide
gleichzeitig ein Wasserstoffatom sind, sowie 5-Chloro-
2-methyl-spiro-[benzofuran-3,4′-imidazolidin]-2′,5′-dion
der Formel
2. Hydantoinderivat gemäß Anspruch 1 der Formel
3. Hydantoinderivat gemäß Anspruch 1 der Formel
4. Verfahren zur Herstellung eines Hydantoinderivats der
allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter
Weise (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin
X₁, X₂, R₁ und R₂ die vorher angegebene Bedeutung haben,
(B) ein Metallcyanid und
(C) Ammoniumkarbonat miteinander umsetzt
X₁, X₂, R₁ und R₂ die vorher angegebene Bedeutung haben,
(B) ein Metallcyanid und
(C) Ammoniumkarbonat miteinander umsetzt
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung
gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger.
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