CZ20031387A3 - Farmaceutický prostředek, kterým je směs agonistů gama-aminomáselné kyseliny a inhibitorů aldózreduktázy - Google Patents
Farmaceutický prostředek, kterým je směs agonistů gama-aminomáselné kyseliny a inhibitorů aldózreduktázy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031387A3 CZ20031387A3 CZ20031387A CZ20031387A CZ20031387A3 CZ 20031387 A3 CZ20031387 A3 CZ 20031387A3 CZ 20031387 A CZ20031387 A CZ 20031387A CZ 20031387 A CZ20031387 A CZ 20031387A CZ 20031387 A3 CZ20031387 A3 CZ 20031387A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- prodrugs
- prodrug
- pharmaceutical composition
- diabetic
- Prior art date
Links
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 title claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 40
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 title description 11
- 239000003148 4 aminobutyric acid receptor blocking agent Substances 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 93
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 93
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 43
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 12
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010054044 Diabetic microangiopathy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 36
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 17
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims description 17
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 15
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 13
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 12
- -1 SPR-21O Chemical compound 0.000 claims description 10
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 claims description 10
- ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N muscimol Chemical compound NCC1=CC(=O)NO1 ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 claims description 10
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 claims description 10
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 9
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims description 8
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 claims description 8
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 claims description 7
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 claims description 4
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 claims description 4
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 229960002752 progabide Drugs 0.000 claims description 4
- IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N progabide Chemical compound C=1C(F)=CC=C(O)C=1C(=N/CCCC(=O)N)/C1=CC=C(Cl)C=C1 IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N 0.000 claims description 4
- BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N (4r)-2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-6-fluorospiro[isoquinoline-4,3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'-tetrone Chemical compound C1([C@]2(C(NC(=O)C2)=O)C2=O)=CC(F)=CC=C1C(=O)N2CC1=CC=C(Br)C=C1F BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl)methyl)-1-phthalazine acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 claims description 3
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 claims description 3
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950002259 minalrestat Drugs 0.000 claims description 3
- SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N zenarestat Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950005346 zopolrestat Drugs 0.000 claims description 3
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 2
- 229950006343 zenarestat Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 claims 2
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 30
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010063547 Diabetic macroangiopathy Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 abstract 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010060511 4-Aminobutyrate Transaminase Proteins 0.000 description 2
- 102100035923 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 229940064790 dilantin Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- WAAPEIZFCHNLKK-PELKAZGASA-N fidarestat Chemical compound C([C@@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C(=O)N)[C@@]21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-PELKAZGASA-N 0.000 description 2
- 229950007256 fidarestat Drugs 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 229940084457 gabitril Drugs 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072170 lamictal Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 2
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229940090016 tegretol Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035305 topamax Drugs 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- SRJRJOYFPZRDNH-NSHDSACASA-N (4s)-6-fluorospiro[3h-chromene-4,5'-imidazolidine]-2,4'-dione Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2OC(=O)C[C@@]21NCNC2=O SRJRJOYFPZRDNH-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- FYDPXVSFSSBHGW-UHFFFAOYSA-N 2,7-difluoro-4-methoxyspiro[fluorene-9,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound COC1=CC(F)=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1C21NC(=O)NC1=O FYDPXVSFSSBHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCCHBHSAIQIQGO-UHFFFAOYSA-N 2,7-difluorospiro[fluorene-9,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2C2=CC=C(F)C=C2C21NC(=O)NC2=O QCCHBHSAIQIQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBFFDOJUKLQNY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-1-phthalazinyl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Br)C=C1F LKBFFDOJUKLQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTPBFNMYCGQFGU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(5,7-dichloro-1,3-benzoxazol-2-yl)methyl]-4-oxophthalazin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2O1 FTPBFNMYCGQFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWXUWPPDTZSFW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(5,7-difluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]-4-oxophthalazin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(F)=CC(F)=C2S1 KNWXUWPPDTZSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNCWRJYGGOAOMU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]-4-oxophthalazin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2S1 LNCWRJYGGOAOMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LURVWPRCGVAWKT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)methyl]-4-oxophthalazin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2O1 LURVWPRCGVAWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUYWFAJWTSIACV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-oxo-4-[(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]-1,4-benzothiazin-2-yl]acetic acid Chemical compound FC1=CC(F)=C2SC(CN3C4=CC=CC=C4SC(C3=O)CC(=O)O)=NC2=C1F BUYWFAJWTSIACV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKRGDZKQCDTVMW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-oxo-3-[[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]methyl]phthalazin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2O1 QKRGDZKQCDTVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHLMYHQEHGRUJZ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-(4-oxo-3h-phthalazin-1-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(CC=3OC4=CC=C(F)C=C4N=3)C(=O)O)=NNC(=O)C2=C1 NHLMYHQEHGRUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(azaniumylmethyl)-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC(CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- BUELMBFSPQNFIS-UHFFFAOYSA-N C=1(C=CC2=CCC=CC12)O Chemical compound C=1(C=CC2=CCC=CC12)O BUELMBFSPQNFIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 241000132519 Galactites Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000006869 Halone Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 241001026509 Kata Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IDCBOTIENDVCBQ-UHFFFAOYSA-N TEPP Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OP(=O)(OCC)OCC IDCBOTIENDVCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037424 autonomic function Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;potassium Chemical compound [K].CCCCCC(=O)OCC SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 150000004806 hydroxypyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 239000002636 mycotoxin Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229950010884 ponalrestat Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005215 presynaptic neuron Anatomy 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- FNXKBSAUKFCXIK-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;8-hydroxy-7-iodoquinoline-5-sulfonic acid Chemical class [Na+].OC([O-])=O.C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FNXKBSAUKFCXIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- LXANPKRCLVQAOG-NSHDSACASA-N sorbinil Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2OCC[C@@]21NC(=O)NC2=O LXANPKRCLVQAOG-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229950004311 sorbinil Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Farmaceutický prostředek, kterým je směs agonistů gama-aminomáselné kyseliny a inhibitorů aldózreduktázy
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických směsí agonistů gama-afflinoeáselné kyseliny (GABA), jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli agonistů GABA nebo jeho prodrogy a inhibitoru aldósreduktázy (ARI), jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli ARI nebo prodrogy, souprav (kitů) obsahujících takové směsi a způsobu pouáití takových směsí k ošetřování savců, včetně lidí, trpících diabetickými komplikacemi, jako jsou například diabetická neuropatie, diabetická nefropatie, diabetická kardiomyopatie, diabetická retinopatie, diabetická mikroangiopatie, diabetická makroangiopatie, katarakty nebo bércové vředy. Vynález se týká také aditivů a synergických směsí agonistů GABA, jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli agonistů GABA, uvedené prodrogy a ARI nebo jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli ARI nebo jeho prodrogy, přičemž jsou tyto aditivy a synergistické směsi vhodné k ošetřování savců, včetně lidí, trpících diabetickými komplikacemi, jako je například diabetická neuropatie, diabetická nefropatie, diabetická kardiomyopatie, diabetická retinopatie, diabetická mikroangiopatie, diabetická makroangiopatie, katarakty nebo bércové vředy.
Dosavadní stav techniky gama-Aminomáselná kyselina (GABA) je hlavním inhibičním neutrotransraiterem v centrálním nervovém systému savců. Její receptory byly rozděleny do dvou hlavních typů. Významnější subtyp receptoru GABA, receptor GABAa, je ligandea otevíraný kanál chloridových iontů, který se otevírá po uvolnění GABA
z presynaptických neuronů. Druhý receptor GAGAb ie člene» rodiny G protein kopulovaných receptorů, kopulovaných jak na biochemické cesty tak na regulaci iontových kanálů (Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, New York, 9. vydání, 1996).
Zaváděním negativních chloridových iontů (Cl') do nitra buněk inhibuje GABA presynaptické uvolňování neuropřenašeče vlivem pulsu kladné napěťové polarizace. Taková inhibice je mimořádně běsná: receptory GABA se nacházejí v 60 až 80 procentech neuronů centrálního nervového systému. Subtypy receptorů GABA mohou být aktivovány houbovým toxine» musei mol (u GABAa) stejně jako anitispasiodickou aminokyselinou baclofen (GABAb). Tyto sloučeniny přímo napodobují účinek GABA u receptoru. Alosterická podpora receptorů GABA se vyskytuje na několika odlišných místech·' sloučeniny, které je vážou, se používají jako sedativa a anxiolytika. Progabid je prodroga, která se rozkládá na GABA po překročení bariéry krev/mozek do centrálního nervového systému. Vigabatrin (gama-vinyl-GABA) podporuje vazbu GABA inhibováním GABA-amínotransferázy ÍGABA-T), enzym zodpovědný za degradaci GABA v synapsi.
Jako agonisty GABA, dobře známé v oboru, se uvádějí musei mol , progabid, riluzol, baclofen, gabapentin (NeurontinR), vigabatrin, kyselina valprová, tiagabin (GabitrilR), lamotrigin (LamictalR), pregabalin, fenytoin (DilantinR), carbalazepin (TegretolR), topiramat (Topa»axR) a analogy, deriváty, prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli takových agonistú GABA. Pracovníkům v oboru je jasné, že i jiné agonisty GABA jsou užitečné ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitech podle vynálezu. Agonisty GABA jsou užitečné v protizáchvatové terapii poruch centrálního nervového systému jako je epilepsie, pro léčení nemocí a poruch, jako je Huntingtonova chorea, mozková ischemie, Parkinsonova nemoc, pozvo1ně se vyv í j e j í c í dysk i nes i e a spasmus. Agon i sty GABA
• · · · · · • · · ·· · jsou užitečné také jako antidepresiva, anxiolytika a antipsychotika. Rovněž se agonisty GABA osvědčují při ošetřování bolest i .
Inhibitory a1dózreduktázy působí inhibovánía aktivity ensyffiu aldózreduktáza, který je primárně zodpovědný za řízení redukce aldóz, jako je glukóza a galaktóza, na odpovídající polyoly, jako je sorbit a galactitol u lidí a jiných živočichů. Touto cestou se preventivně předchází nebo snižuje nežádoucí hromadění galactitu v čočkách galaktosemických subjektů a sorbitu v čočkách, v periferní nervové míše a v ledvinách různých diabetických jedinců. Inhibitory a1dózreduktázy jsou proto terapeuticky hodnotné pro řízení určitých diabetických komplikací, jako jsou například diabetická neuropatie, diabetická nefropatie, diabetická kardiomyopatie, infarkt myokardu, katarakty a diabetická retinopatie.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující
a) množství agonistů gama-aminomáselné kyseliny, jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli agonistů gama-aminomáselné kyseliny nebo její prodrogy a
b) množství inhibitoru a1dózreduktázy nebo jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli inhibitoru a1dózreduktázy nebo její prodrogy a popřípadě
c) farmaceuticky přijatelné pojivo, nosič nebo ředidlo.
Vynález se týká také kitů k dosažemí léčebného efektu u savců, obsahuj í c í ch
a) množství agonistů gama-aminomáselné kyseliny, jeho prodrogy nebo faraaceuticky přijatelné soli agonistů gama-aminomáselné kyseliny nebo uvedené prodrogy a farmaceuticky přijatelné pojivo, nosič nebo ředidlo jako první dávku, • ·
• · ·
b) množství inhibitoru aldózreduktázy nebo jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli inhibitoru aldózreduktázy nebo prodrogy a farmaceuticky přijatelné pojivo, nosič nebo ředidlo jako druhou dávku a
c) konteiner.
Vynález se týká také způsobu léčení savců potřebujících terapeutické ošetření, při kterém se podává savcům
a) množství první sloučeniny, kterou je agonist gama-aminomáselné kyseliny, jeho prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl agonistu gama-aminomáselné kyseliny nebo uvedené prodrogy,
b) množství druhé sloučeniny, kterou je inhibitor aldózreduktázy nebo jeho prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl inhibitoru aldózreduktázy nebo prodrogy přičemž se první součenina a druhá sloučenina podávají popřípadě a nezávisle spolu s farmaceuticky přijatelným pojivém, nosičem nebo ředidlem.
Vynález se týká také způsobu ošetřování savců, potřebujících terapeutické ošetření, při kterém se podává savcům farmaceut i cký prostředek obsahuj ící
a) množství první sloučeniny, kterou je agonist gama-aminomáselné kyseliny, jeho prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl agonistu gama-aminomáselné kyseliny nebo uvedené prodrogy,
b) množství druhé sloučeniny, kterou je inhibitor aldózreduktázy nebo jeho prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl inhibitoru aldózreduktázy nebo prodrogy
c) farmaceuticky přijatelné pojivo, nosič nebo ředidlo.
Způsob podle vynálezu se týká terapeutického ošetřování diabetických komplikací. Diabetickými komplikacemi, které mohou být ošetřovány způsobem podle vynálezu, jsou například diabetická neuropatie, diabetická nefropatie, diabetická kardio• · · ·
myopatie, diabetická retinopatie, diabetická mikroangiopatie, diabetická makroangiopatíe, katarakty a bércové vředy. Jakožto savci, léčení způsoby podle vynálezu, se uvádějí především lidé.
Jakožto výhodný ARI k použití ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitěch podle vynálezu se uvádějí fidarestat, epalrestat, minalrestat, SPR-210, senarestat nebo zopolrestat, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli ARI a uvedených prodrog. Obzvlášť výhodným ARI je zopolrestat, jeho prodroga nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo prodroga.
Jakožto výhodné agonisty GABA pro použití ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v ki těch podle vynálezu se uvádějí muscimol, progabid, liruzol, baclofen, gabapentin (NeurontinR), vigabatrin, kyselina valprová, tiagabin (GabitrilR), lamotrigin (LamictalR), pregabalin, fenytoin ÍDilantinR), karbamazepin (TegtretolR), topiramat í TopamaxR), jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli uvedených agonistů GABA a jejich prodrogy.
Výhodnějšími agonisty GABA pro použití ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitech podle vynálezu jsou gabapentin, tiagabin, lamotrigin, fenytoin, carbamazepin, topiramat, pregabalin, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli agonistů GABA a uvedených prodrog.
Obzvláště výhodnými agonisty GABA pro použití ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitech podle vynálezu je pregabalin nebo jeho prodroga.
Jiným výhodným agonistea GABA pro použití ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitech podle vynálezu je gabapentin a jeho prodroga nebo frmaceuticky při• · · • ·· · « jatelná sůl gabapentinu nebo prodrogy.
Vynález blíže obhasňuje naásledující podrobný popis.
Směsi podle vynálezu zahrnují dvě aktivní složky: agonist GABA, jeho prodrogu a farmaceuticky přijatelnou sůl agonistu
GABA a ARI, jeho prodrogu nebo ARI nebo jeho prodrogu. Směsi farmaceuticky přijatelnou sůl podle vynálezu obsahují také farmaceuticky přijatelné pojivo, nosič nebo ředidlo.
První složkou směsí podle vynálezu je agonist GABA, jeho prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl agonistu GABA nebo jeho prodroga. Označení GABA je zde vědy použito pro gama-aBinoBáselnou kyselinu.
Jako vhodné agonisty GABA se uvádějí muscimol, progabid, riluzol, baclofen, gabapentin (MeurontinR), vigabatrin, kyselina valprová, tiagabin (Gábitri1R), lamotrigin (LaaictalR), pregabalin (známý také jako (S)-isobutylgaba nebo (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová kyselina), fenytoin (DilantinR), carbamazepin (TegretolR), topiramat (TopamaxR) a analogy, deriváty, prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli takových agonistů GABA. Pracovníci v oboru je zřejmé, že se podle vynálezu mohou používat také jiné agonisty GABA ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v ki těch podle vynálezu.
Agonisty GABA pro účely vynálezu se připravují způsoby dobře známými pracovníkům v oboru. Takové agonisty GABA, které se mohou používat ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v ki těch podle vynálezu, jsou popsány v patentoté literatuře (například americké patentové spisy číslo US 3 242190 (zejména muscimol), US 4 094992 (zejména progabide), US 4 370338 (zejména riluzol), US 3 471548 (zejména baclofen),
US 4 024175 (zejména gabapentin), US 3 960927 (zejména vigabatrin), US 5 010090 (zejména tiagabin), US 4 602017 (zejména lamotrigin), US 6 028214 (zejména pregabalin), US 2 409754 (zejména fenytoin) , US 4 513006 (zejména topiraraat) . Kyselinu valprovou popsal Carraz a kol. (Therapie 20, str*. 419, 19655.
Struktury výhodných agonistů GABA jsou uvedeny v následuj ím schéma I.
Schéma 1
carbamazepine
Jako účinné složky ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitech podle vynálzu se může použít kterékoli ARI. Výrazem inhibitor aldózreduktázy“ se míní sloučenina, která inhibuje biokonverzi glukózy na sorbit kata• · · ·· · ··*· j ; ? · · · · ·· .....
: · * · ...
lyžovanou enzyme» aldózreduktáza. Takovou inhibici zjisti pracovník v oboru standardními testy (J. Halone, Diabetes 29, str. 861 aě 864, 1980, Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control). Příklady inhibitorů aldózreduktázy, kterých se může použít v prostředcích, při způsobech a v kitěch podle vynálezu a způsobů přípravy takových inhibitorů aldózreduktázy jsou popsány v patentových spisech (například americký patentový spis číslo US 4 251528, US 4 600724, US 4 464382,
| US | 4 | 791126, | US | 4 | 831045, | US | 4 | 734419, | US | 4883800, | US | 4883410, |
| US | 4 | 771050, | US | 5 | 252572, | US | 5 | 270342, | US | 5430060, | US | 4130714, |
| US | 4 | 540704, | US | 4 | 438272, | US | 4 | 436745, | US | 4438272, | US | 4436745, |
| US | 4 | 438272, | US | 4 | 436745, | US | 4 | 980357, | US | 5066659, | US | 5447946, |
US 5 037831).
Určité varianty inhibitorů aldózreduktázy jsou níže uvedeny, avšak pracovníkům v oboru je zřejmá možnost použití i jiných inhibitorů aldózreduktázy. Zároveň se uvádějí i známé chemické názvy USAH nebo jiná označení v závorkách spolu s odkazem na příslušnou literaturu o uvedené sloučenině.
Jakožto příkady inhibitorů aldózreduktázy vhodné v prostředích, při způsobech a v kitech podle vynálezu se uvádějí:
1. 3- ( 4-broffl-2-fluorbenzyl)-3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazinoctová kyselina (ponalrestat, US 4 251528),
2. N-( [5-trifluormethyl-6-methoxy-1-naftalenyl3thioxomethyl)-N-methylglycin ítolrestat, US 4 600 724),
3. 5-[(Z,E)-β-methylxinnamyliden]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazoli denoctová kyselina (epalrestat, US 4 464382, US 4 791126,
US 4 831045),
4. 3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-1(2H)chinazolinoctová kyselina (zenarestat, US 4 734419 a US 4 883800),
5. 2R,4R-6,7-dichlor-4-hydroxy-2-methylchroman-4-octová kyse1 lna (US 4 883410),
6. 2R,4R-6,7-díchlor-6-fluor-4-hydroxy-2-methylchroman-4-oc-
• · · ♦ • 9 9999
9 9
Lová kyselina (US 4 883410),
7. 3, 4-dihydro-2,8-di isopropyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxa2in-4-octová kyselina (US 4 771050),
8. 3, 4-dihydro-3-oxo-4-[( 4, 5, 7-tri fluor-2-benzothiazolyl)methyl 3-2H-1,4-bezothiazin-2-octová kyselina (SPR-240,
US 5 252572),
9. N - £3, 5-dimethyl-4-£( nitromethyl)sulfonyl3 fenyl3-2-methylbenzenacetamid (2D5522, US 5 270342 a US 5 430060),
10. ( S)-6-fIuorspiro£chroman-4,4' -imidazolidin]-2,5’ -dion(sorbinil, US 4 130 714),
11. d-2-methyl-6-fluorspiroíchroman-4' ,4’ -imidazolidin3-2* ,5’ dion US 4 540704),
12. 2-řluorospiro(9H-řluoren-9,4’ -imidazolidin)-2’ ,5' -dion ( US 4 438272),
13. 2, 7-difluorspiroí9H-fluoren-9,4' -imidazolidin)-2' ,5’ dion (US 4 436745, US 4 438272),
14. 2,7-difluor-5-methoxyspiro(9H-fluoren-9,4' -imidazolidin)2’ ,5' -dion (US 4 436 745, US 4 438 272),
15. 7-fluorspiroí 5H-indenol£ 1,2-b3pyridin-5, 3* -pyrrolidin)2,5' -dion (US 4 436745, US 4 438272),
16. d-cis-6'-chlor-2’, 3’ -dihydro-2' -methylspiro-(imidazolidin-4, 4’ -4' H-pyrano( 2, 3-b) pyr idin)-2, 5-dion (US 4 980357),
17. spiroE imidazolidin-4,5’(6H)-chinolin3-2, 5-dion-3’ -chlor-7’ ,8’ -dihydro-7* -methyl-(5' -cis) (US 5 066659),
18. ( 2S,4S)-6-fluor-2’ ,5' -dioxospiroíchroman-4, 4 -imidazolidin)-2-karboxamid (fidarestat, US 5 447946),
19. 2-[(4-brom-2-fluorfenyl)methyl 3-6-fluorspiroíisochinolin-4-í ÍH)-3-pyrrolidin]-1,2 ,3,5 (2H)tetron ( minalrestat, US 5 037831).
Jako obecného další inhibitory aldósreduktázy se uvádějí sloučeniny
O) ·· · · · • · · · · • ·* ···*· • · · · ·« · « · ·
kde znamená
Z atom kyslíku nebo síry,
R1 hydroxyskupinu nebo skupinu odstranitelnou in vivo k vytvoření sloučeniny obecného vzorce A, kde R1 znamená hydroxyskupinu a
X a Y na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu trifluormethylovou, atom fluoru neboa chloru.
a jejích farmaceuticky přijatelné soli, kde
Výhodnou podskupinu této skupiny inhibitorů aldózreduktázy tvoří sloučeniny číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1O a 17 a následující sloučeniny obecného vzorce
20. 3,4-dihydro-3-¢5-fluorbenzothiazol-2-yImethyl)-4-oxoftalazin-1-yloctová kyselina [R1 = OH, X = F a Y = H],
21. 3- ( 5,7-dí fluorbenzothiazol-2-ylmethyl) -3, 4-dihydro-4-oxoftalazin-1-yloctová kyselina [R1= OH, X = Y = F3 ,
22. 3-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)-3, 4-dihydro-4-oxoftalazin-1-yloctová kyselina [R1 = OH, X = Cl, Y = H3,
23. 3-(5,7-dichlorbenzothi azol-2-ylmethyl)-3, 4-dihydro-4-oxoftalazin-1-yloctová kyselina [R1 = OH, X = Y = C13,
24. 3,4-dihydro-4-oxo-3-(5-tri fluormethylbenzoxazol-2-ylmethyl)ftalazin-1-yloctová kyselina [R1 =0H, X = CF3, Y =H3 ,
25. 3,4-dihydro-3-(5-f1uorbenzoxazo1-2-ylmethyl-4-oxoftalazin-1-yloctová kyselina CR1 = OH, X = F, Y = H3,
26. 3-C5,7-dif1uorbenzoxazo1-2-ylmethyl)-3, 4-dihydro-4-oxoftalazin-1-yloctová kyselina [R1 = OH, X = Y = F] ,
27. 3-(5-chlorbenzoxazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxoftalazin-1-yloctová kyselina [R1 = OH, X = Cl, Y = Η],
28. 3-í5,7-dichlorbenzoxazol-2-ylmethyl)-3, 4-dihydro-4-oxoftalazin-1-yloctová kyselina CR1 = OH, X = Y = Cl] a
29. zopolrestat, 3,4-dihydro-4-oxo-3-[[5-(trifluormethyl)-2benzothiazolylImethyl3-1 -ftalazinoctová kyselina [R1 = OH, X= CF3,Y = H3 .
• · · ve sloučeninách 20 až 23 a 29 znamená symbol Z atom síry, ve sloučeninách 24 až 28 znamená Z atom kyslíku.
Uvedené sloučeniny obecného vzorce A se připravují způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo US 4 939140.
Aldózreduktázové inhibiční sloučeniny podle vynálezu jsou sndno dostupné nebo se dají pracovníky v oboru snadno připravit obvyklými způsoby organické syntesy, zvláště podle příslušných patentových spisů.
Určité agonisty GABA a ARI, použité ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitech podle vynálezu obsahují buď volné karboxylovou skupinu nebo volnou aminoskupinu jako součást chemické struktury. Vynález tak zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli těchto karboxylových kyselin nebo aminoskupin. Výraz “farmaceuticky přijatelné soli zahrnuje jak farmaceuticky přijatelné adiční soli, tak farmaceuticky přijatelné kationtové soli. Výraz “farmaceuticky přijatelné kationtové soli zahrnuje příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, takové soli, jako jsou soli alkalických kovů (například sodíku a draslíku), soli kovů alkalických zemin (například vápníku nebo hořčíku), soli hliníku, aaoniové soli a soli s organickými aminy, jako je benzathin (N,N -dibenzylethylendiamin), cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin (N-methylglukamin), benethasin (N-benzylfenethylamin) , diethylamin, piperazin, tromethamin (2-amino-2-hydroxymethyl- 1,3-propandiol) a prokain. Výraz adiční soli farmaceuticky přijatelných kyselin“ zahrnuje příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, takové soli, jako jsou hydrochloridové, hydrobromidové, sulfátové, hydrogensulfátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, dihydrogenfosfátové, acetátové, sukcinátové, citrátové, methansulf onát ové (mesylátové) a p-toluensulfonátové (tosylátové) sol i .
soli agonistů GABA a se připravují snadno • ΦΦΦ
Farmaceuticky přijatelné kat iontové ARI obsahující volné karboxylové skupiny reakcí volné kyseliny agonistů GABA a ARI se vhodnou zásadou, obvykle s jedním ekvivalentem zásady v ko-rozpouštědle. Typickými zásadami jsou hydroxid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, hydrid sodný, methoxid draselný, hydroxid hořečnatý, hydroxid vápenatý, benzathin, cholin, diethanolamin, piperazin a tromethamin. Sůl se izoluje odpařením k suchu nebo přísadou nerozpouštědla. V mnoha případech se soli připravují míšením roztoku kyseliny s různými roztoky solí kationtů (například ethylhexanoát sodný nebo draselný, oleát hořečnatý), za použití rozpouštědel (například ethylacetátu), z nichž se kationtová sůl vysráží, nebo se může jinak izolovat odpařením a/nebo přidáním nerozpouštědla.
Farmaceutieky přijatelné kationtové soli agonistů GABA a ARI obsahujících volné karboxylové skupiny se mohou snadno připravovat reakcí formy volné zásady agonistů GABA nebo ARI s vhodnou kyselinou. Jde-li o sůl monobazické kyseliny (například hydrochlorid, hydrobromid, p-toluensulfonát, octan), hydrogenové formy dibazické kyseliny (například hydrogensulfát, sukcinát), nebo dihydrogenové formy tribazické kyseliny (například dibydrogenfosfát, citrát) použije se alespoň jednoho molekvivalentu a obvykle molového přebytku kyseliny. Jsou-li však žádoucí soli, jako je sulfát, hemisukcinát, hydrogenfosfát nebo fosfát, použije se obvykle přesných chemických ekvivalentů. Volné zásady a kyseliny se obvykle uvádějí do vzájemného styku v korozpouštědle, ze kterého se žádaná sůl vysráží, nebo se může jinak izolovat odpařením rozpouštědla a/nebo přísadou nerozpouštědla.
Výraz prodroga znamená sloučeniny, které jsou drogovými prekurzory, které po podání uvolní drogu in vivo cestou některého chemického nebo fyziologického procesu (například se převádí prodroga uvedenín do fyziologické hodnoty pH nebo působě13 ·< ·*·«
• · · • · · · • · · ···· • · · ·· · ním enzy*u na žádanou formu drogy). Jak agonisty GABA, tak ARI, použité v směsích, ve farmaceutických prostředcích při způsobech a v Ritech podle vynálezu se mohou připravovat jako prodrogy. Prodrogy se připravují o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru. Všechny takové prodrogy směsi, farmaceutické prostředky, způsoby a kity podle vynálezu zahrnují.
Chemikům pracujícím v oboru je také známo, že mohou existovat určité sloučeniny podle vynálezu v tautomerní formě, že může tedy existovat rovnováha mezi dvěma isomery, které jsou navzájem v rychle se ustavující rovnováze. Známým příkladem tautomerismu je keto-enolový tautomerismus, tedy
Jako příklady sloučenin, které mohou existovat jako tautofflery, se uvádějí hydroxýpyridiny, hydroxypyrimidiny a hydroxychinoliny. Další příklady jsou známy pracovníkům v oboru. Všechny tyto tautofflery a jejich směsi vynález zahrnuje.
Chemikům pracujícím v oboru je také známo, še mohou existovat v rozsahu vynálezu určité sloučeniny ve formě obojetného iontu, tedy še některé sloučeniny obsahují aminovou část a část karboxylové kyseliny, které mohou v závislosti na hodnotě pH existovat jako volný amin a volná karboxylová kyselina nebo jako obojetný iont, ve kterém je amin protonován k vytvoření amoniového iontu a karboxylová kyselina je deprotonována k vytvoření karboxylátového iontu. Všechny tyto obojetné ionty vynález zahrnuje. Kromě toho se mohou agonisty GABA, jejich prodrogy a farmaceutiicky pčijatelné soli uvedených agonistů GABA a prodrogy, použité v směsích podle vynálezu, vyskytovat v podobě hydrátů nebo solvátů. Dále ARI, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli takových ARI a prodrog, použitých ve
• · • · · · • · · · • · · · · • · · · směsi podle vynálezu, se mohou vyskytovat v podobě hydrátů nebo solvátů. Uvedené hydráty a solváty vynález zahrnuje.
Rovněž Jsou dobře známy způsoby zjišťování aldózreduktázové inhibiční aktivity ARI použité ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitěch podle vynálezu a jsou popsány v literatuře (například Mylari a kol., 3. Med. Chem. 34 str. 108, 1991). Dobře známy jsou způsoby ke zjišťování aktivity agonístů GABA ve směsích, ve farmaceutických prostředcích a v kitech podle vynálezu a jsou popsány v literatuře (například Jansens de Verebeke P. a kol., Biochem. Pharmacol. 31, str. 225? až 2261, 1982; Loscher W., Biochem. Pharmacol. 31, str. 837 až 842, 1982; a/nebo Phillips N. a kol., Biochem. Pharmacol. 31, str. 2257 až 2261, 1982).
Uvedené testy, dokládající účinnost ARI a jejích prodrog a farmaceuticky přijatelných solí ARI a příslušných prodrog a agonistů GABA, jejich prodrog a farmaceuticky přijatelných solí agonistů GABA a příslušných prodrog při ošetřování diabetických komplikací, také umožňují porovnat aktivity sloučenin podle vynálezu navzájem a s aktivitami jiných známých sloučenin. Výsledky těchto porovnání jsou užitečné pro stanovení dávkovačích režimů u savců včetně lidi, při léčení takových poruch.
Účinek farmaceutického prostředku obsahujícího agonist
GABA a ARI podle vynálezu se může zkoumat použitím jednoho nebo několika publikovaných modelů diabetických komplikací dobře známých v oboru. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se obzvláště dobře hodí k prevenci, snižování rozvoje, nebo zvrácení deficitů v nervové funkci, vyskytujících se u pacientů trpících diabetem a jsou proto obzvlášť výhodné při léčení diabetické neuropathie. To se dá prokázat například měřením význaků, jakými jsou rychlost nervového vedení, amplituda nervů, kvantitativní testování sensorů, testování autonomní funkce, a morfometrických změn (zvláště Diabetologia 35, str. 12 až ·· »···
1994).
18, 1992, a Diabetologia 37, str. 651 až 663,
ARI, použitý ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitech podle vynálezu a jeho farmaceuticky přijatelné soli, se obecně podávají v denních dávkách v rozmezí přibližně 0,001 až přibližně 100 mg/kg tělesné hmotnosti ošetřovaného jedince, s výhodou v rozmezí přibližně 0,01 až přibližně 10 mg/kg v jediné dávce nebo rozdělených dávkách. Jsou možné variace tohoto dávkování, které se vždy řídí stavem ošetřovaného jedince. Ošetřující pracovník v každém případě stanoví vhodnou dávku pro příslušného jedince.
Obecně jsou dávkovaná množství uváděna pro průměrného člověka o hmotnosti v rozmezí přibližně 65 až přibližně 70 kg. Zkušený ošetřující pracovník snadno stanoví dávkovaná množství pro osobu, jejíž hmotnost je mimo rozsah 65 až 70 kg, v závislosti na léčebné minulosti jedince. Uváděné dávky jsou míněny jako denní dávky.
Agonisty GABA, použité ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitech podle vynálezu se obecně podávají v denních dávkách v rozmezí přibližně 4 až přibližně 60 »g/kg tělesné hmotnosti ošetřovaného jedince v jediné dávce nebo rozdělených dávkách. Jsou možné variace tohoto dávkování, které se vždy řídí stavem ošetřovaného jedince. 0šetřující pracovník v každém případě stanoví vhodnou dávku pro příslušného jedince. Například pregabalin použitý jakožto agonist GABA podle vynálezu, se dávkuje v denním množství v rozmezí přibližně 300 až přibližně 1200 mg a gabapentin se dávkuje v denním množství v rozmezí přibližně 600 až přibližně 3600 mg.
Pracovníkům v oboru je zřejmé, še podle vynálezu lze použít formy volné zásady nebo formy soli agonistů GABA a ARI.
• · · · • ·· ·· · · ·· ····· • · · · · · · · · • · · · · · · · ·· ·
Výpočet dávkovacího množství pro tyto formy volné zásady nebo pro formy solí příslušného agonistů GABA nebo ARI se snadno provede na základě molekulových hmotností použitých sloučenin.
Pro orální podání může mít farmaceutický prostředek formu roztoků, suspensí, tablet, pilulek, kapslí a prášků. Tablety, obsahující různé excipienty, jako je citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosfát vápenatý, se používají spolu s různými desintegranty, jako je škrob a s výhodou bramborový nebo tapiokový škrob a některé komplexní silikáty, spolu s pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a akácie. K tabletovacím účelům se často velmi dobře hodí přídavně mazadla, jako je stearát hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu se také používají jako plnidla do měkkých a tvrdých plněných želatinových kapslí; k výhodným materiálům v této souvislosti patří laktóza nebo mléčný cukr stejně jako polyethylenglykoly s velkou molekulovou hmotností. Jsou-1 i pro orální podání požadovány vodné suspenze a/nebo elixíry, mohou být sloučeniny podle vynálezu kombinovány s různými sladidly, ochucovacími činidly, barvivý, emulgátory a/nebo suspenzačními činidly, stejně jako s ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich vhodné směsi.
Směsi podle vynálezu se mohou také podávat ve formě prostředků s řízeným uvolňováním, jako jsou prostředky s pomalým nebo s rychlým uvolňováním. Takové prostředky s řízeným uvolňováním se mohou připravovat způsoby dobře známými pracovníkům v oboru. Způsob podání určí ošetřující lékař nebo jiný pracovník v oboru po vyhodnocení stavu a potřeb ošetřovaného jedince
Směsi podle vynálezu se mohou podávat parenterální cestou. Pro parenterální podání se může použít roztoku v sezaraovéa nebo v arašídovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu, stejně jako se může použít sterilních vodných roztoků odpovídajících solí rozpustných ve vodě. Takové vodné roztoky mohou být po17 případě vhodně pufrovány a tekuté ředidlo se napřed isotonicky upraví postačující solankou nebo glukózou. Takové vodné roztoky se obzvláště dobře hodí pro intravenózní, subkutánní, intramuskulární a intraperitoneální injekce. Všechna sterilní vodná prostředí jsou snadno dostupná standardními způsoby dobře známými pracovníkům v oboru.
Způsoby přípravy různých farmaceutických prostředků s určitým množstvím účinné složky jsou známé nebo jsou popsány v litetratuře známé pracovníkům v oboru (například. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Coapany, Easton, Pa, 19. vydání, 1995).
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat sloučeniny podle vynálezu ve hmotnostním množství v rozmezí 0,1 až 95 %, s výhodou 1 až 70 %. V každém případě obsahuje každý prostředek nebo formulace k podávvání sloučeninu podle vynálezu v množství účinném k ošetřování stavu nebo poruchy ošetřovaného jedince.
Obě různé sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat společně, jednotlivě nebo postupně v jakémkoli pořadí nebo v jednom farmaceutickém prostředku, obsahujícím agonist ARI a GABA, j ak shora popsáno.
Jelikož se vynález týká ošetřování poruch a/nebo stavů siěseei účinných látek podle vynálezu, které se mohou podávat odděleně, týká se vynález také kombinování jednotlivých farmaceutických prostředů ve formě kitu. Kit obsahuje dva oddělené farmaceutické prostředky: ARI, jeho prodrogu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl ARI nebo její prodrogy a agonist GABA, jeho prodrogu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl agonistů GABA nebo jeho prodrogy. Kit tvoří kontejner obsahující oddělené prostředky jako jsou oddělené lékovky nebo oddělený foliový balíček. Kit obsahuje zpravidla pokyny pro podávání jednotil-
• 44 4 4 4 • 4 4 4 · • 4 4 4 4 vých složek. Kit je obzvláště výhodný, jsou-li složky podávány s výhodou v různých dávkovačích formách (například orálně nebo parenterálně), nebo se podávají se v různých dávkovačích intervalech nebo když odměřování jednotlivých složek předepíše ošetřující lékař.
Praktické formy pro směsi podle vynálezu objasňují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příkladem kitu je blistrový obal. Blistrové obaly jsou dobře známy v obalovém průmyslu a používá se jich v široké míře k balení farmaceutických jednotkových dávkovačích forem (tablet, kapslí). Blistrové obaly obecně sestávjí z listu poměrně tuhého materiálu, povlečeného fólií s výhodou průhledného plastového materiálu. Během balicího procesu se v plastové fólii udělají důlky. Důlky mají velikost a tvar tablet nebo kapslí určených k balení. Pak se tablety nebo kapsle umístí do důlků a list poměrně tuhého materiálu se vůči plastové fólii utěsní na čele fólie, které je odvrácená od směru, kterým byly důlky vytvořeny. Výsledkem je, že jsou tablety nebo kapsle utěsněny v důlcích mezi plastovou fólií a listem. S výhodou je pevnost listu taková, že tablety nebo kapsle se mohou z blístrového obalu vyjmout ručním tlakem na důlky, čímž se vytvoří v listu otvor v místě důlku. Tableta nebo kapsle se pak z uvedeného otvoru vyjme.
Může být vhodné vyrazit na obalu paměťovou značku, například ve formě číslic vedle tablet nebo kapslí, přičemž čísla odpovídají dnům režimu, podle kterého mají být tablety nebo kapsle takto specifikované polykány. Jinou takovou paměťovou pomůckou je kalednář vytištěný na listu, například jako První týden, pondělí, úterý, středa, čtvrtek atd., Druhý týden, pondělí, úterý, středa, čtvrtek atd. Jiné varianty paměťové pomůcky jsou snadno zřejmé. Denní dávka“ může být jedna tableta nebo kapsle nebo několik pilulek nebo kapslí, které se mají brát v daný den. Také může denní dávka ARI sestávat z jedné tablety nebo kapsle, zatímco denní dávka agonistu GABA může sestávat z několika tablet nebo kapslí a naopak. Paměťová pomůcka to má vyjadřovat.
Příklad 2
V jiném provední je směs podle vynálezu v patentním pouzdru, určeném k udáváni denních dávek jednou za čas k jejich záměrnému použití. S výhodou je pamětní pouzdro opatřeno paměťovou pomůckou, takže dále usnadňuje dodržování režimu podávání . Příkladem takových paměťových pomůcek je mechanický čítač, který zaznamenává počet denních dávek, které byly podány. Jiným příkladem takové paměťové pomůcky je baterií napájená mikročipová paměť spojená s odečtem z tekutých krystalů, nebo zvukový upomínací signál, který například přečte datum ve kterém byla vzata poslední denní dávka a/nebo připomene, kdy má být brána další dávka.
Je zřejmé, že vynález není omezen na jednotlivá zde popsaná provední, ale že v rámci vynálezu mohou být provedeny změny a modifikace.
Průmyslová využitelnost
Složení směsi pro farmaceutické prostředky vhodné k ošetřování savců zvláště lidí, trpících komplikacemi diabetů.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, še obsahujea) množství agonistů gama-aminomáselné kyseliny, jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo její prodrogy ab) množství inhibitoru a1dózreduktázy nebo jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo její prodrogy.
- 2. Farmaceutický prostředek podle n^ároku 1, v y z n a Sující se t i m , že obsahuje farmaceuticky přijatelnsná pojivo, nosič nebo ředidlo.
- 3. Farmaceutický prostředek podle n^ároku 2, vyzná čující se tím, še obsahuje jako agonist gama-aminomáselné kyseliny muscimol, progabid, riluzol, baclofen, gabapentin, vigabatrin, kyselinu valprovou, tiagabin, lamotrigin, pregabalin, fenytoin, carbamazepin, topiramat, jejich prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prodrogy .
- 4. Farmaceutický prostředek podle nl^ároku 3, vyzná čující se tím, še obsahuje jako agonist gama-aminomáselné kyseliny gabapentin, tiagabin, lamotrigin, fenytoin, carbamazepin, topiramat, pregabalin, jejich prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prodrogy.
- 5. Farmaceutický prostředek podle n^ároku 4, vyznačující se tím, še obsahuje jako agonist gama-aminomáselné kyseliny pregabalin, jeho prodrogu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl pregabalinu nebo její prodrogy.
- 6.SujFarmaceutický prostředek podle ni^ároku 4, vyzná t í m, še obsahuje jako agonist gaía-a»i nomáselné kyseliny gabapentin, jeho prodrogu nebo farmaceutic21 ky přijatelnou sůl gabapentinu nebo její prodrogy.
- 7. Farmaceutický prostředek podle n^ároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje jako inhibitor aldózreduktázy fídarestat, epalrestat, minalrestat, SPR-21O, zenarestat, zopolrestat, jejich prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné sol i .
- 8. Farmaceutický prostředek podle n^ároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje jako agonist gaaa-aminomáselné kyseliny muscimol, progabid, riluzol, baclofen, gabapentin, vigabatrin, kyselinu valprovou, tiagabin, lamotrigin, pregabalin, fenytoin, carbamazepin, topiramat, jejich prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prodrogy .
- 9. Farmaceutický prostředek podle n^ároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje jako agonist gama-aminomáselné kyseliny gabapentin, tiagabin, lamotrigin, fenytoin, carbamazepin, topirammat a pregabalin, jejich prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prodrogy.
- 10. Fariaceutický prostředek podle n^ároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje jako agonist gama-aminomáselné kyseliny pregabalin, jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prodrogy,
- 11. Farmaceutický prostředek podle n^ároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje jako agonist gala-aminomáselné kyseliny gabapentin, jeho prodrogy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prodrogy.
- 12. Použití farmaceutického prostředku k výrobě léčiva pro ošetřování, který se projevuje diabetickými komplikacemi u savců, přičemž farmaceutický prostředek obsahuje • · 9 • · · · • 9 99999a) množství první sloučeniny, kterou je agonist gaia-aiinoiáselné kyseliny, jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo její ch prodrogy ab) množství druhé sloučeniny, kterou je inhibitor aldózreduktázy nebo jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prodrogy.
- 13. Použití podle nároku 12, přičemž agonisteffl gama-aminomáselné kyseliny je muscímol, progabid, riluzol, baclofen, gabapentin, vigabatrin, kyselina valprová, tiagabin, lamotrigin, pregabalin, fenytoin, carbamazepin, topiramat, jejich prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prodrogy.
- 14. Použití podle nároku 12, přičemž agonistea gama-aminomáselné kyseliny je pregabalin, jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli pregabalinu nebo jejich prodrogy.
- 15. Použití podle nároku 12, přičemž komplikací diabetů jsou diabetická neuropatie, diabetická nefropatie, diabetická kardiomyopatie, diabetická retinopatie, diabetická mikroangiopatie, diabetická ffiakroangiopatie, katarakty nebo bércové vředy .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25044800P | 2000-11-30 | 2000-11-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031387A3 true CZ20031387A3 (cs) | 2004-04-14 |
Family
ID=22947799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031387A CZ20031387A3 (cs) | 2000-11-30 | 2001-11-19 | Farmaceutický prostředek, kterým je směs agonistů gama-aminomáselné kyseliny a inhibitorů aldózreduktázy |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6720348B2 (cs) |
| EP (1) | EP1337272A2 (cs) |
| JP (1) | JP2004514700A (cs) |
| KR (1) | KR20030059287A (cs) |
| CN (1) | CN1477976A (cs) |
| AP (1) | AP2001002359A0 (cs) |
| AR (1) | AR031432A1 (cs) |
| AU (1) | AU2002215160A1 (cs) |
| BG (1) | BG107812A (cs) |
| BR (1) | BR0115776A (cs) |
| CA (1) | CA2430309A1 (cs) |
| CR (1) | CR6962A (cs) |
| CZ (1) | CZ20031387A3 (cs) |
| DO (1) | DOP2001000294A (cs) |
| EA (1) | EA200300433A1 (cs) |
| EC (1) | ECSP034629A (cs) |
| EE (1) | EE200300249A (cs) |
| HR (1) | HRP20030419A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0302555A3 (cs) |
| IL (1) | IL155710A0 (cs) |
| IS (1) | IS6787A (cs) |
| MA (1) | MA26965A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03004871A (cs) |
| NO (1) | NO20032387D0 (cs) |
| OA (1) | OA12413A (cs) |
| PA (1) | PA8534201A1 (cs) |
| PE (1) | PE20020598A1 (cs) |
| PL (1) | PL365378A1 (cs) |
| SK (1) | SK6092003A3 (cs) |
| SV (1) | SV2003000752A (cs) |
| TN (1) | TNSN01170A1 (cs) |
| UY (1) | UY27044A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002043763A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200303340B (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2255652C (en) | 1996-07-24 | 2004-07-13 | Warner-Lambert Company | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
| US6696407B1 (en) * | 1997-03-21 | 2004-02-24 | The Regents Of The University Of California | Huntington's disease treatment comprising administering aldose reductase inhibitors to increase striatal CNTF |
| US20030162754A1 (en) * | 2001-12-17 | 2003-08-28 | Tufts University | Use of GABA and GABAB agonists |
| US20040047919A1 (en) * | 2002-06-13 | 2004-03-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions involving aldose reductase inhibitors |
| DE60332387D1 (de) * | 2002-12-13 | 2010-06-10 | Warner Lambert Co | Alpha-2-delta-ligand zur behandlung vonsymptomen der unteren harnwege |
| US20080318908A1 (en) * | 2002-12-17 | 2008-12-25 | Trustees Of Tufts College | Use of gaba and gabab agonists |
| JP2006511624A (ja) * | 2002-12-20 | 2006-04-06 | ダイノジェン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子を使用する無痛性膀胱障害を処置するための方法 |
| DE602004003172T2 (de) * | 2003-03-21 | 2007-09-27 | Dynogen Pharmaceuticals Inc., Waltham | Verfahren zur behandlung von erkrankungen der unteren harnwege mit antimuskarinika und mit modulatoren der alpha-2-delta untereinheit des kalziumkanals |
| KR20050036195A (ko) * | 2003-10-15 | 2005-04-20 | 고재영 | 신규한 망막병증 치료제 조성물 |
| US20110092566A1 (en) * | 2004-11-19 | 2011-04-21 | Srivastava Satish K | Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors |
| US20070112017A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| PE20080184A1 (es) | 2006-04-11 | 2008-03-28 | Novartis Ag | Derivados de aza-biciclo[3.2.1]octan en el tratamiento de diabetes |
| CA2673375A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Novartis Ag | 1-aminomethyl-l-phenyl-cyclohexane derivatives as ddp-iv inhibitors |
| EP2848252A3 (en) | 2007-03-23 | 2015-06-17 | The Board of Regents of the University of Texas System | Aldose reductase inhibitors for use in treating uveitis |
| US20090270490A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods involving aldose reductase inhibition |
| SG176464A1 (en) | 2008-05-09 | 2011-12-29 | Agency Science Tech & Res | Diagnosis and treatment of kawasaki disease |
| EP2309858A4 (en) | 2008-07-31 | 2011-09-14 | Dekel Pharmaceuticals Ltd | COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES |
| AU2009288037B2 (en) * | 2008-09-06 | 2014-08-14 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Novel choline cocrystal of epalrestat |
| JP5976010B2 (ja) | 2010-12-23 | 2016-08-23 | ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム | Ｃｏｐｄを処置する方法 |
| US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
| US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
| WO2016187182A1 (en) * | 2015-05-18 | 2016-11-24 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Substance p, mast cell degranulation inhibitors, and peripheral neuropathy |
| AU2018254556B2 (en) * | 2017-04-21 | 2024-05-02 | Steven Hoffman | Compositions and methods for treating retinopathy |
| GB2571696B (en) | 2017-10-09 | 2020-05-27 | Compass Pathways Ltd | Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced |
| CN114206349A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-18 | 指南针探路者有限公司 | 治疗神经认知障碍、慢性疼痛及减轻炎症的方法 |
| CN116235853A (zh) * | 2022-12-28 | 2023-06-09 | 中国农业大学 | 一种植物生长调节剂及其在促进植物生长、提高植物产量和增强植物抗逆性中的应用 |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH449645A (de) | 1963-07-09 | 1968-01-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren |
| CH427803A (de) | 1963-12-06 | 1967-01-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung eines neuen Isoxazolderivates |
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US3960927A (en) | 1975-03-18 | 1976-06-01 | Richardson-Merrell Inc. | Olefinic derivatives of amino acids |
| FR2319338A1 (fr) | 1975-08-01 | 1977-02-25 | Synthelabo | Nouveaux derives de a- phenyl benzylideniques des acides amines, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
| US4130714A (en) | 1977-05-23 | 1978-12-19 | Pfizer Inc. | Hydantoin therapeutic agents |
| IE47592B1 (en) * | 1977-12-29 | 1984-05-02 | Ici Ltd | Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture |
| ZW12980A1 (en) | 1979-06-01 | 1982-01-06 | Wellcome Found | Substituted aromatic compounds |
| JPS5745185A (en) | 1980-07-21 | 1982-03-13 | Eisai Co Ltd | Hydantoin derivative and its preparation |
| US4791126A (en) | 1980-08-22 | 1988-12-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Rhodanine derivatives, process for their preparation, and aldose reductase inhibitor containing the rhodanine derivatives as active ingredients |
| JPS5740478A (en) * | 1980-08-22 | 1982-03-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Rhodanine derivative, its preparation and aldose reductase inhibitor containing rhodanine derivative |
| FR2492258A1 (fr) | 1980-10-17 | 1982-04-23 | Pharmindustrie | Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole |
| CA1176269A (en) | 1981-03-02 | 1984-10-16 | Kazimir Sestanj | N-naphthoylglycine derivatives |
| US4438272A (en) | 1982-04-15 | 1984-03-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Spiro-(fluoren-9,4'-imidazolidine)-2',5'-diones |
| US4436745A (en) | 1982-04-15 | 1984-03-13 | Alcon Laboratories, Inc. | Method of inhibiting aldose reductase activity |
| US4513006A (en) | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
| US5066659A (en) | 1984-10-30 | 1991-11-19 | Pfizer Inc. | Spiro-heteroazalones for treatment of diabetic complications |
| DK288385D0 (da) * | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Novo Industri As | Aminosyrederivater |
| GB8524663D0 (en) | 1985-10-07 | 1985-11-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinazoline derivatives |
| US4939140A (en) * | 1985-11-07 | 1990-07-03 | Pfizer Inc. | Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids |
| AU602641B2 (en) | 1986-04-17 | 1990-10-18 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiolactam-N-acetic acid derivatives, their production and use |
| EP0264586B1 (en) | 1986-08-28 | 1991-04-03 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes |
| US4771052A (en) * | 1987-02-05 | 1988-09-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydropyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-c]quinolines and their use as hypotensive agents |
| GB8801037D0 (en) | 1988-01-18 | 1988-02-17 | Plessey Co Ltd | Improvements relating to fuel supply systems |
| US5252572A (en) * | 1988-02-03 | 1993-10-12 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| US4996204A (en) * | 1989-05-11 | 1991-02-26 | Pfizer Inc. | Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors |
| US4980357A (en) | 1990-03-01 | 1990-12-25 | Pfizer Inc. | Azolidinedione derivatives |
| US5037831A (en) | 1990-05-21 | 1991-08-06 | American Home Products Corporation | Spiro-isoquinoline-pyrrolidines and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
| US5236945A (en) * | 1990-06-11 | 1993-08-17 | Pfizer Inc. | 1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors |
| GB9016978D0 (en) | 1990-08-02 | 1990-09-19 | Ici Plc | Acetamide derivatives |
| US6197819B1 (en) * | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
| JP2789134B2 (ja) * | 1992-09-28 | 1998-08-20 | ファイザー・インク． | 糖尿病の合併症を制御する置換ピリミジン類 |
| FR2774908B1 (fr) * | 1998-02-17 | 2000-06-23 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation d'inhibiteur de la liberation du glutamate dans le traitement de l'ischemie retinienne |
| GB0001662D0 (en) * | 1999-02-06 | 2000-03-15 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| AU3503300A (en) * | 1999-02-24 | 2000-09-14 | Regents Of The University Of California, The | Gaba receptors mediate inhibition of t cell responses |
| DK1041068T3 (da) * | 1999-04-01 | 2004-05-10 | Pfizer Prod Inc | Compounds for treating and preventing diabetic complications |
| NZ514813A (en) * | 1999-04-08 | 2004-12-24 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Anticonvulsant derivatives useful in treating chronic neurodegenerative disorders |
-
2001
- 2001-11-19 PL PL01365378A patent/PL365378A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-19 HR HR20030419A patent/HRP20030419A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-11-19 JP JP2002545733A patent/JP2004514700A/ja not_active Withdrawn
- 2001-11-19 CZ CZ20031387A patent/CZ20031387A3/cs unknown
- 2001-11-19 EA EA200300433A patent/EA200300433A1/ru unknown
- 2001-11-19 WO PCT/IB2001/002214 patent/WO2002043763A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-11-19 HU HU0302555A patent/HUP0302555A3/hu unknown
- 2001-11-19 AU AU2002215160A patent/AU2002215160A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-19 KR KR10-2003-7007221A patent/KR20030059287A/ko not_active Ceased
- 2001-11-19 AP APAP/P/2001/002359A patent/AP2001002359A0/en unknown
- 2001-11-19 SK SK609-2003A patent/SK6092003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-11-19 BR BR0115776-0A patent/BR0115776A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-19 MX MXPA03004871A patent/MXPA03004871A/es unknown
- 2001-11-19 CN CNA018195954A patent/CN1477976A/zh active Pending
- 2001-11-19 CA CA002430309A patent/CA2430309A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-19 EP EP01983740A patent/EP1337272A2/en not_active Withdrawn
- 2001-11-19 EE EEP200300249A patent/EE200300249A/xx unknown
- 2001-11-19 IL IL15571001A patent/IL155710A0/xx unknown
- 2001-11-19 OA OA1200300138A patent/OA12413A/en unknown
- 2001-11-26 DO DO2001000294A patent/DOP2001000294A/es unknown
- 2001-11-27 PE PE2001001187A patent/PE20020598A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 AR ARP010105542A patent/AR031432A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 UY UY27044A patent/UY27044A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-29 TN TNTNSN01170A patent/TNSN01170A1/fr unknown
- 2001-11-29 US US09/997,039 patent/US6720348B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-30 PA PA20018534201A patent/PA8534201A1/es unknown
- 2001-11-30 SV SV2001000752A patent/SV2003000752A/es unknown
-
2003
- 2003-04-14 IS IS6787A patent/IS6787A/is unknown
- 2003-04-24 CR CR6962A patent/CR6962A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-30 ZA ZA200303340A patent/ZA200303340B/en unknown
- 2003-05-13 BG BG107812A patent/BG107812A/bg unknown
- 2003-05-20 MA MA27166A patent/MA26965A1/fr unknown
- 2003-05-27 NO NO20032387A patent/NO20032387D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-28 EC EC2003004629A patent/ECSP034629A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20031387A3 (cs) | Farmaceutický prostředek, kterým je směs agonistů gama-aminomáselné kyseliny a inhibitorů aldózreduktázy | |
| JP5980840B2 (ja) | インスリン感受性を増すための組成物および方法 | |
| US5605911A (en) | Use of alpha-2 adrenergic drugs to prevent adverse effects of NMDA receptor hypofunction (NRH) | |
| JP2007517901A (ja) | 体重の減少に作用する鎮痙剤及び抗精神病剤の組成物 | |
| CZ297941B6 (cs) | Farmaceutický prípravek obsahující slouceninu s antagonickým úcinkem k angiotensinu II | |
| US6413965B1 (en) | Compositions and treatment for diabetic complications | |
| CZ20031399A3 (cs) | Farmaceutický prostředek, kterým je směs agonistů gama-aminomáselné kyseliny a inhibitorů sorbitoldehydrogenázy | |
| JP2001163805A (ja) | 糖尿病性合併症治療用のアルドース還元酵素阻害剤と抗高血圧剤の組合せ | |
| AU5030399A (en) | Agents with an antidepressive effect | |
| US7713959B2 (en) | Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain | |
| JPH07504915A (ja) | ムスカリン拮抗物質投与による，哺乳動物の眼における眼内圧低下法 | |
| JP2009539996A (ja) | 腎機能障害を持つ個体における利尿改善方法 | |
| US6380200B1 (en) | Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications | |
| NZ543109A (en) | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function | |
| US6426341B1 (en) | Treatment for diabetic complications | |
| WO2008098245A2 (en) | Nmda receptor modulation and treatments for addictive behavior | |
| US20190054085A1 (en) | Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans |