KR20030059287A - Ｇａｂａ 작용제 및 알도스 리덕타제 억제제의 혼합물 - Google Patents

Ｇａｂａ 작용제 및 알도스 리덕타제 억제제의 혼합물 Download PDF

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KR20030059287A
KR20030059287A KR10-2003-7007221A KR20037007221A KR20030059287A KR 20030059287 A KR20030059287 A KR 20030059287A KR 20037007221 A KR20037007221 A KR 20037007221A KR 20030059287 A KR20030059287 A KR 20030059287A
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Abstract

본 발명은 GABA 작용제, 이의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 ARI, 이의 전구약물, 또는 이들 ARI 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물을 포함하는 약학 조성물; 이 혼합물을 포함하는 키트; 및 상기 혼합물을 사용하여 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 심근병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 거대혈관병증, 백내장 또는 족부 궤양과 같은 당뇨병 합병증을 앓고 있는, 인간을 포함한 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＧＡＢＡ 작용제 및 알도스 리덕타제 억제제의 혼합물{COMBINATION OF GABA AGONISTS AND ALDOSE REDUCTASE INHIBITORS}
GABA는 포유동물의 중추 신경계에서의 주요 억제성 신경전달물질이다. 그 수용체는 2가지의 주요 유형으로 분류되었다. 보다 탁월한 GABA 수용체 아형인 GABAA수용체는 시냅스전 뉴런으로부터 GABA가 방출된 후 개방되는 리간드-차단된 Cl-이온 채널이다. 두 번째 수용체인 GABAB수용체는 생화학적 경로 및 이온 채널의 조절 둘다에 결부된 G 단백질-결합 수용체 부류의 일원이다(문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, 9thEdition, 1996] 참조).
세포 내부로의 음성 염화 이온(Cl-)을 차단시킴으로써, GABA는 양 전압 편극 펄스로 인한 신경전달물질의 시냅스전 방출을 억제한다. 이러한 억제는 매우 일반적이다: GABA 수용체는 60 내지 80%의 중추 신경계 뉴런에서 발견될 수 있다. GABA 수용체의 아형은 버섯 독 무시몰(GABAA) 및 진경성 아미노산 바클로펜(GABAB)에 의해 활성화될 수 있다. 상기 화합물들은 수용체에서 GABA의 작용을 직접 모방한다. GABA 수용체의 알로스테릭(allosteric) 촉진은 여러 별개 부위에서 일어나며, 상기 부위에 결합하는 화합물은 진정제 및 항불안제로서 사용된다. 프로가바이드는 혈/뇌 장벽을 가로질러 중추 신경계내로 들어간 후 GABA로 분해되는 전구약물이다. 비가바트린(감마-비닐-GABA)은 시냅스에서 GABA의 분해를 초래하는 효소인 GABA-아미노트랜스퍼라제(GABA-T)를 억제함으로써 GABA의 결합을 촉진한다.
당해 분야에 공지된 GABA 작용제로는 무시몰, 프로가바이드, 릴루졸, 바클로펜, 가바펜틴(뉴론틴(Neurontin, 등록상표)), 비가바트린, 발프로산, 티아가빈(가비트릴(Gabitril, 등록상표)), 라모트리진(라믹탈(Lamictal, 등록상표)), 프레가발린, 페니토인(딜란틴(Dilantin, 등록상표)), 카바마제핀(테그레톨(Tegretol, 등록상표)), 토피라메이트(토파맥스(Topamax, 등록상표)), 및 이들 GABA 작용제의 유사체, 유도체, 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 상기 개시내용의 견지에서 당해 분야의 숙련자라면 다른 GABA 작용제도 또한 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 유용함을 인지할 것이다. GABA 작용제는 간질, 헌팅톤 무도병, 대뇌 허혈증, 파킨슨병, 지발성 안면마비 및 경련과 같은 중추 신경계 장애에 대한 항발작 치료법에 유용한 것으로 개시되어 있다. 또한, GABA 작용제는 항우울제, 항불안제 및 정신병치료제로서 유용한 것으로 개시되어 있다. 또한, GABA 작용제는 동통의 치료에 유용성을 갖는 것으로 개시되어 있다.
알도스 리덕타제 억제제는, 주로 인간 및 기타 동물에서 글루코스 및 갈락토스와 같은 알도스가 소르비톨 및 갈락티톨과 같은 상응하는 폴리올로 환원되는 것을 조절하는 역할을 하는 효소인 알도스 리덕타제의 활성을 억제함으로써 작용한다. 이러한 방식으로, 갈락티톨이 갈락토스혈증 개체의 수정체에 원치 않게 축적되고 소르비톨이 다양한 당뇨병 개체의 수정체, 말초 신경삭 및 신장에 원치 않게 축적되는 것을 방지하거나 감소시킨다. 따라서, 알도스 리덕타제 억제제는 특정 당뇨병 합병증, 예를 들어 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 심근병증, 심근 경색증, 백내장 및 당뇨병성 망막병증을 억제하는데 치료 가치가 있다.
발명의 요약
본 발명은,
(a) 상당량의 GABA 작용제, 이의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염;
(b) 상당량의 ARI, 이의 전구약물, 또는 이들 ARI 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 및 선택적으로
(c) 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제
를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은,
(a) 제 1 단위 투여 형태로 치료 효과량의 GABA 작용제, 이의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제;
(b) 제 2 단위 투여 형태로 치료 효과량의 ARI, 이의 전구약물, 또는 이들 ARI 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제; 및
(c) 용기
를 포함하는, 포유동물에서 치료 효과를 달성하기 위한 키트에 관한 것이다.
또한, 본 발명은,
(a) GABA 작용제, 이의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 치료 효과량의 제 1 화합물; 및
(b) ARI, 이의 전구약물, 또는 이들 ARI 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 치료 효과량의 제 2 화합물
을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하며,
이때, 상기 제 1 화합물 및 제 2 화합물은 각각 선택적으로 및 독립적으로 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제와 함께 투여됨을 포함하는, 상기 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은,
(a) GABA 작용제, 이의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 치료 효과량의 제 1 화합물; 및
(b) ARI, 이의 전구약물, 또는 이들 ARI 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 치료 효과량의 제 2 화합물; 및 선택적으로
(c) 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제
를 포함하는 약학 조성물을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 당뇨병 합병증의 치료를 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 당뇨병 합병증으로는, 특히 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 심근병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 거대혈관병증, 백내장 및 족부 궤양이 포함된다. 본 발명의 방법에 의해 치료되는 포유동물은 특히 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 바람직한 ARI로는 피다레스타트, 에팔레스타트, 미날레스타트, SPR-210, 제나라스타트 또는 조폴레스타트, 이들의 전구약물 및 이들 ARI 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. ARI는 특히 바람직하게는 조폴레스타트, 이의 전구약물, 또는 이들 조폴레스타트 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 바람직한 GABA 작용제로는 무시몰, 프로가바이드, 릴루졸, 바클로펜, 가바펜틴(뉴론틴(등록상표)), 비가바트린, 발프로산, 티아가빈(가비트릴(등록상표)), 라모트리진(라믹탈(등록상표)), 프레가발린, 페니토인(딜란틴(등록상표)), 카바마제핀(테그레톨(등록상표)), 토피라메이트(토파맥스(등록상표)), 이들의 전구약물, 및 이들 GABA 작용제 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 보다 바람직한 GABA 작용제로는 가바펜틴, 티아가빈, 라모트리진, 페니토인, 카바마제핀, 토피라메이트, 프레가발린, 이의 전구약물, 및 상기 GABA 작용제 및 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 특히 바람직한 GABA 작용제는 프레가발린, 이의 전구약물, 또는 이들 프레가발린 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 특히 바람직한 다른 GABA 작용제는 가바펜틴, 이의 전구약물, 또는 이들 가바펜틴 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명은 γ-아미노부티르산(GABA) 작용제, 이의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 알도스 리덕타제 억제제(ARI), 이의 전구약물, 또는 이들 ARI 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염의 약학 혼합물; 이 혼합물을 포함하는 키트; 및 이 혼합물을 사용하여 특히 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 심근병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 거대혈관병증, 백내장 또는 족부 궤양과 같은 당뇨병 합병증을 앓고 있는, 인간을 포함한 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 GABA 작용제, 이의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 ARI, 이의 전구약물, 또는 이들 ARI 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염의 부가 및 상승 혼합물에 관한 것으로, 이때 부가 및 상승 혼합물은 특히 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 심근병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 거대혈관병증, 백내장 또는 족부 궤양과 같은 당뇨병 합병증을 앓고 있는, 인간을 포함한 포유동물을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 혼합물은 2개의 활성 성분: GABA 작용제, 이의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 및 ARI, 이의 전구약물, 또는 상기 ARI 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명의 혼합물은 선택적으로 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제를 포함한다.
본 발명의 혼합물의 제 1 성분은 GABA 작용제, 이의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이다. 상세한 설명 및 첨부한 청구의 범위에서 사용되는 용어 "GABA"란, 용어 "γ-아미노부티르산"과 동의어이다. 이들 용어는 상세한 설명 및 첨부한 청구의 범위 전체에 걸쳐 상호교환적으로 사용된다.
본 발명에 사용하기에 적합한 GABA 작용제로는 무시몰, 프로가바이드, 릴루졸, 바클로펜, 가바펜틴(뉴론틴(등록상표)), 비가바트린, 발프로산, 티아가빈(가비트릴(등록상표)), 라모트리진(라믹탈(등록상표)), 프레가발린, 페니토인(딜란틴(등록상표)), 카바마제핀(테그레톨(등록상표)), 토피라메이트(토파맥스(등록상표)), 이의 전구약물, 및 이들 GABA 작용제 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 상기 개시내용의 견지에서 당해 분야의 숙련자라면 다른 GABA 작용제도 또한 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 유용함을 인지할 것이다.
본 원에 개시된 GABA 작용제는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 구체적으로, 하기 특허 및 특허원은 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용할 수 있는 GABA 작용제를 예시하고 있으며, 상기 GABA 작용제의 제조 방법을 언급하고 있다: 미국 특허 제 3,242,190 호(구체적으로, 무시몰); 제 4,094,992 호(구체적으로, 프로가바이드); 제 4,370,338 호(구체적으로, 릴루졸); 제 3,471,548 호(구체적으로, 바클로펜); 제 4,024,175 호(구체적으로, 가바펜틴); 제 3,960,927 호(구체적으로, 비가바트린); 제 5,010,090 호(구체적으로, 티아가빈); 제 4,602,017 호(구체적으로, 라모트리진); 제 6,028,214 호(구체적으로, 프레가발린); 제 2,409,754 호(구체적으로, 페니토인) 및 제 4,513,006 호(구체적으로, 토피라메이트). 발프로산은 문헌[Garraz et al.,Therapie,20, 419, 1965]에 개시된 바와 같이 제조된다.
바람직한 GABA 작용제의 구조는 다음과 같다:
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 활성 성분들의 하나로서 어떤 ARI도 사용될 수 있다. 알도스 리덕타제 억제제란 용어는 효소 알도스 리덕타제에 의해 촉진되는 소르비톨로 글루코스의 생체전환을 억제하는 화합물을 말한다. 상기 억제는 표준 분석법에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 용이하게 측정된다(문헌[J. Malone, "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control",Diabetes,29, 861-864, 1980] 참조). 하기의 특허 및 특허원은 본 발명의 조성물, 방법 및 키트에 사용될 수 있는 알도스 리덕타제 억제제를 예시하고 있으며,상기 알도스 리덕타제 억제제의 제조 방법을 언급하고 있다: 미국 특허 제 4,251,528 호; 제 4,600,724 호; 제 4,464,382 호; 제 4,791,126 호; 제 4,831,045 호; 제 4,734,419 호; 제 4,883,800 호; 제 4,883,410 호; 제 4,771,050 호; 제 5,252,572 호; 제 5,270,342 호; 제 5,430,060 호; 제 4,130,714 호; 제 4,540,704 호; 제 4,438,272 호; 제 4,436,745 호; 제 4,438,272 호; 제 4,436,745 호; 제 4,438,272 호; 제 4,436,745 호; 제 4,438,272 호; 제 4,980,357 호; 제 5,066,659 호; 제 5,447,946 호; 및 제 5,037,831 호.
하기에서 다양한 알도스 리덕타제 억제제를 구체적으로 기술하고 언급하지만, 다른 알도스 리덕타제 억제제도 당해 분야의 숙련자라면 알 것이다. 또한, 화합물을 개시하고 있는 적절한 특허 문헌을 참조하면서, 경우에 따라 일반 화학 USAN 명칭 또는 다른 명칭을 괄호에 나타낸다.
따라서, 본 발명의 조성물, 방법 및 키트에 유용한 알도스 리덕타제 억제제의 예로는 다음이 포함된다:
1. 3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-3,4-디하이드로-4-옥소-1-프탈아진아세트산(포날레스타트, 미국 특허 제 4,251,528 호);
2. N[[(5-트리플루오로메틸)-6-메톡시-1-나프탈레닐]티옥소메틸)-N-메틸글리신(톨레스타트, 미국 특허 제 4,600,724 호);
3. 5-[(Z,E)-β-메틸신나밀리덴]-4-옥소-2-티옥소-3-티아졸리덴아세트산(에팔레스타트, 미국 특허 제 4,464,382 호, 제 4,791,126 호 및 제 4,831,045 호);
4. 3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-7-클로로-3,4-디하이드로-2,4-디옥소-1(2H)-퀴나졸린아세트산(제나레스타트, 미국 특허 제 4,734,419 호 및 미국 특허 제 4,883,800 호);
5. 2R,4R-6,7-디클로로-4-하이드록시-2-메틸크로만-4-아세트산(미국 특허 제 4,883,410 호);
6. 2R,4R-6,7-디클로로-6-플루오로-4-하이드록시-2-메틸크로만-4-아세트산(미국 특허 제 4,883,410 호);
7. 3,4-디하이드로-2,8-디이소프로필-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-4-아세트산(미국 특허 제 4,771,050 호);
8. 3,4-디하이드로-3-옥소-4-[(4,5,7-트리플루오로-2-벤조티아졸릴)메틸]-2H-1,4-벤조티아진-2-아세트산(SPR-210, 미국 특허 제 5,252,572 호);
9. N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-2-메틸-벤젠아세트아미드(ZD5522, 미국 특허 제 5,270,342 호 및 미국 특허 제 5,430,060 호);
10. (S)-6-플루오로스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2,5'-디온(소르비닐, 미국 특허 제 4,130,714 호);
11. d-2-메틸-6-플루오로-스피로(크로만-4',4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온(미국 특허 제 4,540,704 호);
12. 2-플루오로-스피로(9H-플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온(미국 특허 제 4,438,272 호);
13. 2,7-디-플루오로-스피로(9H-플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온(미국 특허 제 4,436,745 호 및 제 4,438,272 호);
14. 2,7-디-플루오로-5-메톡시-스피로(9H-플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온(미국 특허 제 4,436,745 호 및 제 4,438,272 호);
15. 7-플루오로-스피로(5H-인데놀[1,2-b]피리딘-5,3'-피롤리딘)-2,5'-디온(미국 특허 제 4,436,745 호 및 제 4,438,272 호);
16. d-시스-6'-클로로-2',3'-디하이드로-2'-메틸-스피로-(이미다졸리딘-4,4'-4'H-피라노(2,3-b)피리딘)-2,5-디온(미국 특허 제 4,980,357 호);
17. 스피로[이미다졸리딘-4,5'(6H)-퀴놀린]-2,5-디온-3'-클로로-7',8'-디하이드로-7'-메틸-(5'-시스)(미국 특허 제 5,066,659 호);
18. (2S,4S)-6-플루오로-2',5'-디옥소스피로(크로만-4,4'-이미다졸리딘)-2-카복스아미드(피다레스타트, 미국 특허 제 5,447,946 호); 및
19. 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오로스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론(미날레스타트, 미국 특허 제 5,037,831 호).
다른 알도스 리덕타제 억제제로는 하기 화학식 A의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
상기 식에서,
Z는 O 또는 S이고;
R1은 하이드록시 또는 생체내에서 제거되어 R1이 OH인 화학식 A의 화합물을 생성할 수 있는 기이고;
X 및 Y는 동일하거나 상이하며, 수소, 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로로 구성된 군에서 선택된다.
상기 알도스 리덕타제 억제제 군에 속하는 바람직한 소군으로는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 및 17 번의 화합물 및 하기의 화학식 A의 화합물이 포함된다:
20. 3,4-디하이드로-3-(5-플루오로벤조티아졸-2-일메틸)-4-옥소프탈아진-1-일아세트산 [R1=하이드록시; X=F; Y=F];
21. 3-(5,7-디플루오로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈아진-1-일아세트산 [R1=하이드록시; X=Y=F];
22. 3-(5-클로로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈아진-1-일아세트산 [R1=하이드록시; X=Cl; Y=H];
23. 3-(5,7-디클로로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈아진-1-일아세트산 [R1=하이드록시; X=Y=Cl];
24. 3,4-디하이드로-4-옥소-3-(5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸-2-일메틸)프탈아진-1-일아세트산 [R1=하이드록시; X=CF3; Y=H];
25. 3,4-디하이드로-3-(5-플루오로벤즈옥사졸-2-일메틸)-4-옥소프탈아진-1-일아세트산 [R1=하이드록시; X=F; Y=H];
26. 3-(5,7-디플루오로벤즈옥사졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈아진-1-일아세트산 [R1=하이드록시; X=Y=F];
27. 3-(5-클로로벤즈옥사졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈아진-1-일아세트산 [R1=하이드록시; X=Cl; Y=H];
28. 3-(5,7-디클로로벤즈옥사졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈아진-1-일아세트산 [R1=하이드록시; X=Y=Cl]; 및
29. 조폴레스타트; 1-프탈아진아세트산, 3,4-디하이드로-4-옥소-3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴]메틸] [R1=하이드록시; X=트리플루오로메틸; Y=H].
20 내지 23 및 29번의 화합물에서, Z는 S이다. 24 내지 28번의 화합물에서 Z는 O이다.
상기 화학식 A의 화합물은 미국 특허 제 4,939,140 호에 개시된 바와 같이 제조한다.
본 발명의 알도스 리덕타제 억제제 화합물은 용이하게 입수할 수 있거나, 또는 통상적인 유기 합성 방법을 사용하여, 특히 관련된 특허 명세서의 관점에서 당해 분야의 숙련자에 의해 용이하게 합성될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용되는 특정 GABA 작용제 및 ARI는 화학 구조의 일부로서 유리 카복실산 또는 유리 아민 기를 포함함을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 카복실산 또는 아민 기의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. "약학적으로 허용가능한 염"이란 표현은 약학적으로 허용가능한 산부가 염 및 약학적으로 허용가능한 양이온성 염을 둘다 포함한다. "약학적으로 허용가능한 양이온성 염"이란 표현은 알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속염(예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 염, 암모늄 염, 및 벤자틴(N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 베네타민(N-벤질펜에틸아민), 디에틸아민, 피페라진, 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올) 및 프로카인과 같은 유기 아민과의 염과 같은 염들을 정의하지만, 이에 제한되지는 않는다. "약학적으로 허용가능한 산부가 염"이란 표현은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 황산염, 황산 수소, 인산염, 인산 수소, 인산이수소, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염과 같은 염들을 정의하지만, 이에 제한되지는 않는다.
유리 카복실산을 포함하는 GABA 작용제 또는 ARI의 약학적으로 허용가능한 양이온성 염은 공용매 중에서 GABA 작용제 또는 ARI의 유리산 형태를 통상적으로 1 당량의 적절한 염기와 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다. 전형적인 염기는 수산화 나트륨, 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨, 수소화 나트륨, 메톡시화 칼륨, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘, 벤자틴, 콜린, 디에탄올아민, 피페라진 및 트로메타민이다. 염은 농축 건조에 의해 또는 비-용매의 첨가에 의해 단리된다. 많은 경우에, 염은 바람직하게는 산 용액을, 그로부터 목적하는 양이온성 염이 침전되는 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트)를 사용하여 양이온의 상이한 염(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 에틸헥사노에이트, 마그네슘 올리에이트)의 용액과 혼합시켜 제조하거나, 또는 그렇지 않으면 농축 및/또는 비-용매의 첨가에 의해 단리할 수 있다.
유리 아민 기를 포함하는 GABA 작용제 또는 ARI의 약학적으로 허용가능한 산부가 염은 GABA 작용제 또는 ARI의 유리 염기 형태를 적절한 산과 반응시켜 용이하게 제조될 수 있다. 염이 일염기산의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, p-톨루엔설포네이트, 아세테이트), 이염기산의 수소 형태(예를 들어, 황산 수소, 숙시네이트) 또는 삼염기산의 이수소 형태(예를 들어, 인산 이수소, 시트레이트)인 경우, 적어도 1몰 당량 및 통상적으로 몰 과량의 산을 사용한다. 그러나, 황산염, 헤미숙시네이트, 인산 수소 또는 인산염과 같은 염이 바람직한 경우, 일반적으로 적절하고 정확한 화학 당량의 산을 사용할 것이다. 유리 염기 및 산은 통상적으로 그로부터 목적하는 염이 침전되는 공용매 중에서 혼합되거나, 또는 그렇지 않으면 농축 및/또는 비-용매의 첨가에 의해 단리될 수 있다.
"전구약물"이란 표현은 투여 후에 일종의 화학적 또는 생리학적 과정을 통해 생체내에서 약물을 방출시키는 약물 전구체인 화합물을 말한다(예를 들어, 생리학적 pH에 도달할 때 또는 효소 작용을 통해 전구약물이 목적하는 약물 형태로 전환됨). 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용되는 GABA 작용제및ARI는 둘다 전구약물로서 제조될 수 있다. 전구약물의 제조는 간단하며, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 모든 상기 전구약물은 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트의 범위 내에 속한다.
또한, 당해 분야에서 숙련된 화학자라면 본 발명의 범위에 속하는 특정 화합물이 토토머 형태로 존재할 수 있음을, 즉 서로 신속히 평형을 이루는 두 이성질체 사이에 평형이 존재함을 인지할 것이다. 토토머화의 일반적인 예는 케토-엔올 토토머화이다, 즉 다음과 같다:
토토머로 존재할 수 있는 화합물의 예로는 하이드록시피리딘, 하이드록시피리미딘 및 하이드록시퀴놀린이 포함된다. 당해 분야의 숙련자라면 다른 예도 인지할 것이다. 상기 토토머 및 이의 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다.
또한, 당해 분야에서 숙련된 화학자라면 본 발명의 범위에 속하는 특정 화합물이 양쪽성이온 형태로 존재할 수 있음을, 즉 특정 화합물이 아민 부분 및 카복실산 부분(이들은 용액의 pH에 따라 유리 아민 및 유리 카복실산으로 존재하거나, 또는 아민이 양자화되어 암모늄 이온을 형성하고 카복실산이 탈양자화되어 카복실레이트 이온을 형성하는 양쪽성이온으로 존재할 수 있다)을 포함함을 인지할 것이다. 상기 양쪽성이온은 모두 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명의 혼합물에 사용되는GABA 작용제, 이의 전구약물, 및 이들 GABA 작용제 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염은 수화물 또는 용매 화합물로서 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 혼합물에 사용되는 ARI, 이의 전구약물, 및 이들 ARI 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염도 수화물 또는 용매 화합물로 존재할 수 있다. 또한, 상기 수화물 및 용매 화합물도 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용되는 ARI의 알도스 리덕타제 억제 활성을 측정하는 방법은 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[Mylari et al.,J. Med. Chem.,34, 108, 1991]에 개시된 절차에 따라 수행될 수 있다. 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용되는 GABA 작용제의 GABA 작용제 활성을 측정하는 방법은 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[Janssens de Verebeke, P. et al.,Biochem. Pharmacol.,31, 2257-2261, 1982; Loscher, W.,Biochem. Pharmacol.,31, 837-842, 1982; and/or Phillips, N. et al.,Biochem. Pharmacol.,31, 2257-2261]에 개시된 절차에 따라 수행할 수 있다.
당뇨병 합병증의 치료에 있어서, ARI, 이의 전구약물, 및 이들 ARI 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 및 GABA 작용제, 이의 전구약물, 및 이들 GABA 작용제 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염의 효과를 입증하는 상기 분석법은 또한 본 발명의 화합물들의 활성을 이들 자체에서 및 다른 공지된 화합물들의 활성과 비교할 수 있는 수단을 제공한다. 상기 비교 결과는 상기 질환의 치료를 위해 인간을 포함한 포유동물에서 투여 수준을 결정하는데 유용하다.
본 발명의 GABA 작용제 및 ARI를 포함하는 약학 조성물의 효과는 당해 분야에 공지된 당뇨병 합병증의 하나 이상의 공개 모델을 사용하여 검증할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 당뇨병 환자에서 발견되는 신경 기능 결손의 예방, 이러한 결손의 진전 완화 또는 반전에 특히 유용하므로, 당뇨병성 신경병증의 치료에 특히 유용하다. 이는, 예를 들어 신경 전도 속도, 신경 진폭, 정량적 관능 검사, 자발적 기능 검사 및 형태적 변화와 같은 지표를 측정함으로써 입증될 수 있다. 문헌[Diabetologia,Vol. 35, 12-18, 1992] 및 [Diabetologia,Vol. 37, 651-663, 1994]에 기술된 바와 유사한 연구를 수행할 수도 있다.
일반적으로, 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용되는 ARI, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단일 투여량 또는 분할 투여량으로, 하루에 치료될 개체의 체중 ㎏ 당 약 0.001 내지 약 100 ㎎, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 ㎎의 투여량으로 투여된다. 그러나, 치료되는 개체의 상태에 따라 투여량에 다소의 변화가 반드시 있다. 어떠한 경우에서도, 투여 책임자는 개개의 개체에 대하여 적절한 투여량을 결정한다.
상세한 설명 및 첨부한 청구의 범위에서 다른 경우에 나타낸 하기의 투여량 및 기타 투여량은 약 65 내지 약 70 ㎏의 체중을 갖는 평균 인간 개체에 대한 것이다. 숙련된 개업의라면 개체의 병력을 기준으로, 65 내지 70 ㎏ 범위 이외에 속하는 체중을 갖는 개체에 필요한 투여량을 용이하게 결정할 수 있다. 본원 및 첨부한 청구의 범위에 나타낸 모든 투여량은 1일 투여량이다.
일반적으로, 본 발명에 따라 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용되는 상기 GABA 작용제는 하루에 치료될 개체의 체중 ㎏ 당 약 4 내지 약60 ㎎의 투여량으로 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 투여된다. 그러나, 치료되는 개체의 상태에 따라 투여량에 다소의 변화가 반드시 있다. 어떠한 경우에서도, 투여 책임자가 개개의 개체에 대하여 적절한 투여량을 결정한다. 특히, 본 발명에 GABA 작용제로서 사용되는 경우 프레가발린은 하루에 약 300 내지 약 1200 ㎎으로 투여되고; 가바펜틴은 하루에 약 600 내지 약 3600 ㎎으로 투여될 것이다.
숙련자라면 유리 염기 형태 또는 기타 염 형태의 상기 GABA 작용제 및 ARI를 본 발명에 사용할 수 있음을 인지할 것이다. 유리 염기 형태 또는 기타 염 형태의 특정 GABA 작용제 또는 ARI의 상기 다른 형태들에 대한 투여량은 포함된 종의 분자량에 대한 간단한 비율을 수행함으로써 용이하게 계산된다.
경구 투여의 경우, 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 분말 등의 형태를 가질 수 있다. 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 포함하는 정제는 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아라비아고무와 같은 결합제와 함께 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분, 및 특정 실리케이트 착체와 같은 다양한 붕해제와 함께 사용된다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 황산 라우릴 나트륨 및 활석과 같은 윤활제가 종종 타정 목적에 매우 유용하다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물도 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용되며; 이와 관련하여 바람직한 물질로는 락토스, 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르제가 경구 투여에 바람직한 경우, 본 발명의 화합물은 다양한 감미제, 풍미제, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제, 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린과 같은 희석제 및 이의 다양한 유사 혼합물과 혼합될 수 있다.
또한, 본 발명의 혼합물은 서방성 제형 또는 속방성 제형과 같은 조절 방출성 제형으로 투여될 수 있다. 본 발명 혼합물의 상기 조절 방출성 제형은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 투여 방법은 개체의 증상 및 필요조건을 조사한 후 주치의 또는 다른 당해 분야의 숙련자에 의해 결정된다.
또한, 본 발명의 혼합물은 비경구 형태로 투여될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 호마유 또는 낙화생유 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 용액을 사용할 수 있을 뿐 아니라 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액도 사용할 수 있다. 상기 수용액은 필요에 따라 적절히 완충될 수 있으며, 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스로 등장성으로 만든다. 상기 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사 목적에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당해 분야의 숙련자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 수득될 수 있다.
특정량의 활성 성분을 갖는 다양한 약학 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있거나, 또는 상기 개시내용의 견지에서 당해 분야의 숙련자에게 자명하다(예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition, 1995] 참조).
본 발명에 따른 약학 조성물은 0.1 내지 95%, 바람직하게는 1 내지 70%의 본 발명 화합물을 포함할 수 있다. 여하튼, 투여될 조성물 또는 제형은 치료되는 개체의 증상 또는 질환을 치료함에 있어서 본 발명에 따른 효과량의 화합물을 포함한다.
2가지 상이한 본 발명의 화합물은 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로 공-투여되거나, 또는 전술한 바와 같이 ARI 및 GABA 작용제를 포함하는 단일 약학 조성물로서 투여될 수 있다.
본 발명은 별도로 투여될 수 있는 활성 성분들의 혼합물을 사용하는 본원에 기술된 질환/증상의 치료와 관련된 양태를 가지며, 본 발명은 키트 형태에 별도의 약학 조성물을 배합하는 방법에 관한 것이다. 키트는 2가지 별도의 약학 조성물: ARI, 이의 전구약물, 또는 이들 ARI 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 및 GABA 작용제, 이의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 키트는 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷과 같은, 별도의 조성물을 포함하는 용기를 포함한다. 전형적으로, 키트는 별도 성분들의 투여에 대한 설명서를 포함한다. 키트 형태는, 바람직하게는 별도의 성분들을 상이한 투여 형태(예를 들어, 경구 및 비경구)로 투여하고 상이한 투여 간격으로 투여하는 경우, 또는 처방 의사가 혼합물의 개개 성분들의 역가 측정을 요구하는 경우 특히 유리하다.
상기 키트의 한 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 공지되어 있으며, 약학 단위 투여 형태(정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명 플라스틱 재료의 호일로 덮인 비교적 딱딱한 재료의 시트로 이루어진다. 포장 과정동안 플라스틱 호일에 홈이 형성된다. 홈은 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖는다. 다음으로, 정제 또는 캡슐을 홈에 놓고 비교적 딱딱한 재료의 시트를 홈이 형성된 방향과 반대쪽에 있는 호일면에서 플라스틱 호일에 붙여 밀봉한다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 홈에서 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는 홈에 손으로 압력을 가하여 블리스터 팩으로부터 정제 또는 캡슐을 빼낼 수 있도록 홈 위치에서 시트에 틈이 형성될 수 있는 정도이다. 이어서, 정제 또는 캡슐은 상기 틈을 통해 제거될 수 있다.
키트 상에, 예를 들어 정제 또는 캡슐 옆에 숫자의 형태(이때, 숫자는 명시된 정제 또는 캡슐을 복용해야 하는 투여 요법의 일수에 상응한다)로 메모리 보조 지시를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 메모리 보조 지시의 다른 예는 카드 상에, 예를 들어 "제 1 주, 월요일, 화요일... 등,...제 2 주, 월요일, 화요일,..."과 같이 인쇄된 달력이다. 메모리 보조 지시의 다른 변형도 쉽게 명백할 것이다. "1일 투여량"은 해당 일자에 취해질 단일 정제 또는 캡슐, 또는 여러개의 환제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, ARI의 1일 투여량은 하나의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 반면, GABA 작용제의 1일 투여량은 여러개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있거나, 그 반대도 가능하다. 메모리 보조 지시는 이러한 사항을 반영해야 한다.
본 발명의 다른 특정 태양에 있어서, 1일 투여량을 의도한 사용 순서로 동시에 한번 투여하도록 설계된 디스펜서가 제공된다. 바람직하게는, 이 디스펜서에는 섭생법에 따른 복약이행을 더욱 촉진하도록 메모리 보조 장치가 장착된다. 이러한 메모리 보조 장치의 한 예는 투여된 1일 투여량의 수를 나타내는 기계적 계수기이다. 상기 메모리 보조 장치의 다른 예는 액정 판독 장치, 또는 예를 들어, 가장 최근의 1일 투여량이 섭취된 날짜를 판독하고/하거나 다음 투여량이 투여되는 날짜를 상기시켜 주는 가청 암시 신호와 결합된 배터리-충전식 마이크로-칩 기억소자이다.
본 발명은 본원에 기술한 특정 태양에 제한되지 않으며, 하기 청구의 범위에 의해 정의된 바와 같은 본 신규 개념의 원리 및 범위에서 벗어나지 않고 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 주지해야 한다.

Claims (15)

  1. (a) 상당량의 GABA 작용제, 이의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    (b) 상당량의 ARI, 이의 전구약물, 또는 이들 ARI 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염
    을 포함하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    GABA 작용제가 무시몰, 프로가바이드, 릴루졸, 바클로펜, 가바펜틴, 비가바트린, 발프로산, 티아가빈, 라모트리진, 프레가발린, 페니토인, 카바마제핀, 토피라메이트, 이들의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    GABA 작용제가 가바펜틴, 티아가빈, 라모트리진, 페니토인, 카바마제핀, 토피라메이트, 프레가발린, 이들의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    GABA 작용제가 프레가발린, 이의 전구약물, 또는 이들 프레가발린 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    GABA 작용제가 가바펜틴, 이의 전구약물, 또는 이들 가바펜틴 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    ARI가 피다레스타트, 에팔레스타트, 미날레스타트, SPR-210, 제나라스타트, 조폴레스타트, 이들의 전구약물, 또는 이들 ARI 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    GABA 작용제가 무시몰, 프로가바이드, 릴루졸, 바클로펜, 가바펜틴, 비가바트린, 발프로산, 티아가빈, 라모트리진, 프레가발린, 페니토인, 카바마제핀, 토피라메이트, 이들의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    GABA 작용제가 가바펜틴, 티아가빈, 라모트리진, 페니토인, 카바마제핀, 토피라메이트 및 프레가발린, 이들의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    GABA 작용제가 프레가발린, 이의 전구약물, 또는 이들 프레가발린 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
  11. 제 9 항에 있어서,
    GABA 작용제가 가바펜틴, 이의 전구약물, 또는 이들 가바펜틴 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
  12. (a) GABA 작용제, 이의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 치료 효과량의 제 1 화합물; 및
    (b) ARI, 이의 전구약물, 또는 이들 ARI 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 치료 효과량의 제 2 화합물
    을 포함하는 약학 조성물의, 포유동물에서 당뇨병 합병증을 야기하는 증상을 치료하는 약제를 제조하기 위한 용도.
  13. 제 12 항에 있어서,
    GABA 작용제가 무시몰, 프로가바이드, 릴루졸, 바클로펜, 가바펜틴, 비가바트린, 발프로산, 티아가빈, 라모트리진, 프레가발린, 페니토인, 카바마제핀, 토피라메이트, 이들의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 용도.
  14. 제 12 항에 있어서,
    GABA 작용제가 프레가발린, 이의 전구약물, 또는 이들 프레가발린 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 용도.
  15. 제 12 항에 있어서,
    당뇨병 합병증이 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 심근병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 거대혈관병증, 백내장 또는 족부 궤양인 용도.
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