SK6092003A3

SK6092003A3 - Combination of GABA agonists and aldosereductase inhibitors

Info

Publication number: SK6092003A3
Application number: SK609-2003A
Authority: SK
Inventors: Banavara Lakshman Mylari
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2000-11-30
Filing date: 2001-11-19
Publication date: 2004-07-07
Also published as: NO20032387D0; ECSP034629A; JP2004514700A; ZA200303340B; PA8534201A1; HUP0302555A3; MA26965A1; AP2001002359A0; KR20030059287A; SV2003000752A; EA200300433A1; IL155710A0; EP1337272A2; BR0115776A; PL365378A1; WO2002043763A2; TNSN01170A1; CN1477976A; NO20032387L; CA2430309A1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutických zmesí agonistu gama-aminomaslovej kyseliny (GABA), jeho prodrogy alebo farmaceutický prijateľnej soli agonistu GABA alebo jeho prodrogy a inhibítoru aldózreduktázy (ARI), jeho prodrogy alebo farmaceutický prijateľnej soli ARI alebo prodrogy, súprav (kitov) obsahujúcich také zmesi a spôsobu použitia takých zmesí na ošetrovanie cicavcov, vrátane ľudí, trpiacich diabetickými komplikáciami, ako sú napríklad diabetická neuropatia, diabetická nefropatia, diabetická kardiomyopatia, diabetická retinopatia, diabetická mikroangiopatia, diabetická makroangiopatia, katarakty alebo holeňové vredy. Vynález sa týka tiež aditív a synergických zmesí agonistu GABA, jeho prodrogy alebo farmaceutický prijateľnej soli agonistu GABA, uvedenej prodrogy a ARI alebo jeho prodrogy alebo farmaceutický prijateľnej soli ARI alebo jeho prodrogy, pričom sú tieto aditivá a synergistické zmesi vhodné na ošetrovanie cicavcov, vrátane ľudí, trpiacich diabetickými komplikáciami, ako je napríklad diabetická neuropatia, diabetická nefropatia, diabetická kardiomyopatia, diabetická retinopatia, diabetická mikroangiopatia, diabetická makroangiopatia, katarakty alebo holeňové vredy.

Doterajší stav techniky gama-Aminomaslová kyselina (GABA) je hlavným inhibičným neutrotransmitérom v centrálnom nervovom systému cicavcov. Jej receptory boli rozdelené do dvoch hlavných typov. Významnejší subtyp receptoru GABA, receptor GABA^, je ligandom otváraný kanál chloridových iónov, ktorý sa otvára po uvoľnení GABA z presynaptických neurónov. Druhý receptor GAGA_B je členom rodiny G proteín kopulovaných receptorov, kopulovaných ako na biochemické cesty tak na reguláciu iónových kanálov (Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, New York, 9. vydanie, 1996).

Zavádzaním negatívnych chloridových iónov (Cl^-) do vnútra buniek inhibuje GABA presynaptické uvoľňovanie neuroprenášača vplyvom pulzu kladnej napäťovej polarizácie. Taká inhibícia je mimoriadne bežná: receptory GABA sa nachádzajú v 60 až 80 percentách neurónov centrálneho nervového systému. Subtypy receptorov GABA môžu byť aktivované hubovým toxínom muscimol (pri GABA_A) rovnako ako anitispazmodickou aminokyselinou baclofen (GABAg). Tieto zlúčeniny priamo napodobujú účinok GABA pri receptore. Alosterická podpora receptorov GABA sa vyskytuje na niekoľkých odlišných miestach: zlúčeniny, ktoré ich viažu, sa používajú ako sedativá a anxiolytiká. Progabid je prodroga, ktorá sa rozkladá na GABA po prekročení bariéry krv/mozog do centrálneho nervového systému. Vigabatrin (gama-vinyl-GABA) podporuje väzbu GABA inhibovaním GABA-aminotransferázy (GABA-T), enzým zodpovedný za degradáciu GABA v synapsii.

Ako agonisty GABA, dobre známe v odbore, sa uvádzajú muscimol, progabid, riluzol, baclofen, gabapentin (Neurontin^R), vigabatrin, kyselina valprová, tiagabin (Gabitril^R), lamotrigin (Ľamictal^R), pregabalin, fenytoin (Dilantin^R), carbamazepin (Tegretol^R), topiramat (Topamax^R) a analógy, deriváty, prodrogy a farmaceutický prijateľné soli takých agonistov GABA. Pracovníkom v odbore je jasné, že aj iné agonisty GABA sú užitočné v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podľa vynálezu. Agonisty GABA sú užitočné v protizáchvatovej terapii porúch centrálneho nervového systému ako je epilepsia, na liečenie chorôb a porúch, ako je Huntingtonova chorea, mozgová ischémia, Parkinsonova choroba, zvoľna sa vyvíjajúca dyskinéza a spazmus. Agonisty GABA sú užitočné tiež ako antidepresiva, anxiolytika a antipsychotika. Rovnako sa agonisty GABA osvedčujú pri ošetrovaní bolesti.

Inhibítory aldózreduktázy pôsobia inhibovaním aktivity enzýmu aldózreduktáza, ktorý je primárne zodpovedný za riadenie redukcie aldóz, ako je glukóza a galaktóza, na zodpovedajúce polyoly, ako je sorbit a galaktitol u ludí a iných živočíchov. Touto cestou sa preventívne predchádza alebo znižuje nežiadúce hromadenie galaktitu v šošovkách galaktosemických subjektov a sorbitu v šošovkách, v periférnej nervovej mieche a v obličkách rôznych diabetických jedincov. Inhibítory aldózreduktázy sú preto terapeuticky hodnotné na riadenie určitých diabetických komplikácií, ako sú napríklad diabetická neuropatia, diabetická nefropatia, diabetická kardiomyopatia, infarkt myokardu, katarakty a diabetická retinopatia.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je farmaceutický prostriedok obsahujúci

a) množstvo agonistu gama-aminomaslovej kyseliny, jeho prodrogy alebo farmaceutický prijateľnej soli agonistu gama-aminomaslovej kyseliny alebo jej prodrogy a

b) množstvo inhibítoru aldózreduktázy alebo jeho prodrogy alebo farmaceutický prijateľnej soli inhibítoru aldózreduktázy alebo jej prodrogy a prípadne

c) farmaceutický prijateľné spojivo, nosič alebo riedidlo.

Vynález sa týka tiež kitov na dosiahnutie liečebného efektu pri cicavcoch, obsahujúcich

a) množstvo agonistu gama-aminomaslovej kyseliny, jeho prodrogy alebo farmaceutický prijateľnej soli agonistu gama-aminomaslovej kyseliny alebo uvedenej prodrogy a farmaceutický prijateľné spojivo, nosič alebo riedidlo ako prvú dávku,

b) množstvo inhibítoru aldózreduktázy alebo jeho prodrogy alebo farmaceutický prijateľnej soli inhibítoru aldózreduktázy alebo prodrogy a farmaceutický prijateľné spojivo, nosič alebo riedidlo ako druhú dávku a

c) kontejner.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečenia cicavcov potrebujúcich terapeutické ošetrenie, pri ktorom sa podáva cicavcom

a) množstvo prvej zlúčeniny, ktorou je agonista gama-aminomaslovej kyseliny, jeho prodroga alebo farmaceutický prijatelná sol agonistu gama-aminomaslovej kyseliny alebo uvedenej prodrogy,

b) množstvo druhé zlúčeniny, ktorou je inhibítor aldózreduktázy alebo jeho prodroga alebo farmaceutický prijateľná sol inhibítoru aldózreduktázy alebo prodrogy pričom sa prvá zlúčenina a druhá zlúčenina podávajú prípadne a nezávisle spolu s farmaceutický prijateľným spojivom, nosičom alebo riedidlom.

Vynález sa týka tiež spôsobu ošetrovania cicavcov, potrebujúcich terapeutické ošetrenie, pri ktorom sa podáva cicavcom farmaceutický prostriedok obsahujúci

a) množstvo prvej zlúčeniny, ktorou je agonista gama-aminomaslovej kyseliny, jeho prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ agonistu gama-aminomaslovej kyseliny alebo uvedenej prodrogy,

b) množstvo druhej zlúčeniny, ktorou je inhibítor aldózreduktázy alebo jeho prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ inhibítoru aldózreduktázy alebo prodrogy

c) farmaceutický prijateľné spojivo, nosič alebo riedidlo.

Spôsob podľa vynálezu sa týka terapeutického ošetrovania diabetických komplikácií. Diabetickými komplikáciami, ktoré môžu byť ošetrované spôsobom podľa vynálezu, sú napríklad diabetická neuropatia, diabetická nefropatia, diabetická kardiomyopatia, diabetická retinopatia, diabetická mikroangiopatia, diabetická makroangiopatia, katarakty a holeňové vredy. Ako cicavce, liečené spôsobmi podľa vynálezu, sa uvádzajú predovšetkým ľudia.

Ako výhodný ARI na použitie v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podľa vynálezu sa uvádzajú fidarestat, epalrestat, minalrestat, SPR-210, zenarestat alebo zopolrestat, ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli ARI a uvedených prodrôg. Osobitne výhodným ARI je zopolrestat, jeho prodroga alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo prodroga.

Ako výhodné agonisty GABA na použitie v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podľa vynálezu sa uvádzajú muscimol, progabid, liruzol, baclofen, gabapentin (Neurontin^R), vigabatrin, kyselina valprová, tiagabin (Gabitril^R), lamotrigin (Lamictal^R), pregabalin, fenytoin (Dilantin^R), carbamazepin (Tegtretol^R), topiramat (Topamax^R), ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli uvedených agonistov GABA a ich prodrogy.

Výhodnejšími agonistami GABA na použitie v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podľa vynálezu sú gabapentin, tiagabin, lamotrigin, fenytoin, carbamazepin, topiramat, pregabalin, ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli agonistov GABA a uvedených prodrôg.

Osobitne výhodnými agonistami GABA na použitie v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podía vynálezu je pregabalin alebo jeho prodroga.

Iným výhodným agonistom GABA na použitie v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podľa vynálezu je gabapentin a jeho prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ gabapentinu alebo prodrogy.

Vynález bližšie objasňuje nasledujúci podrobný opis.

Zmesi podľa vynálezu zahŕňajú dve aktívne zložky: agonistu GABA, jeho prodrogu a farmaceutický prijateľnú soľ agonistu GABA a ARI, jeho prodrogu alebo farmaceutický prijateľnú sol ARI alebo jeho prodrogu. Zmesi podlá vynálezu obsahujú tiež farmaceutický prijateľné spojivo, nosič alebo riedidlo.

Prvou zložkou zmesí podlá vynálezu je agonista GABA, jeho prodroga alebo farmaceutický prijateľná sol agonistu GABA alebo jeho prodroga. Označenie GABA je tu vždy použité na gama-aminomaslovú kyselinu.

Ako vhodné agonisty GABA sa uvádzajú muscimol, progabid, riluzol, baclofen, gabapentin (Neurontin^R), vigabatrin, kyselina valprová, tiagabin (Gabitril^R), lamotrigin (Lamictal^R), pregabalin (známy tiež ako (S)-izobutylgaba alebo (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová kyselina), fenytoin (Dilantin^R), carbamazepin (Tegretol^R), topiramat (Topamax^R) a analógy, deriváty, prodrogy a farmaceutický prijateľné soli takých agonistov GABA. Pracovníkom v odbore je zrejmé, že sa podľa vynálezu môžu používať takisto iné agonisty GABA v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podľa vynálezu.

Agonisty GABA na účely vynálezu sa pripravujú spôsobmi dobre známymi pracovníkom v odbore. Také agonisty GABA, ktoré sa môžu používať v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podľa vynálezu, sú opísané v patentovej literatúre (napríklad americké patentové spisy číslo US 3 242190 (najmä muscimol), US 4 094992 (najmä progabide), US 4 370338 (najmä riluzol), US 3 471548 (najmä baclofen), US 4 024175 (najmä gabapentin), US 3 960927 (najmä vigabatrin), US 5 010090 (najmä tiagabin), US 4 602017 (najmä lamotrigin), US 6 028214 (najmä pregabalin), US 2 409754 (najmä fenytoin), US 4 513006 (najmä topiramat). Kyselinu valprovú opísal Carraz a kol. (Therapie 20, str. 419, 1965).

Štruktúry výhodných agonistov GABA sú uvedené v nasledujúcej schéme I.

Schéma 1

F

pregabalm carbamazepín a

Ako účinné zložky v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch pódia vynálezu sa môže použiť ktorýkoľvek ARI. Výrazom inhibítor aldózreduktázy sa rozumie zlúčenina, ktorá inhibuje biokonverziu glukózy na sorbit katalyzovanú enzýmom aldózreduktáza. Takú inhibíciu zistí pracovník v odbore štandardnými testami (J. Malone, Diabetes 29, str. 861 až 864, 1980, Red Celí Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control). Príklady inhibitorov aldózreduktázy, ktoré sa môžu použiť v prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podlá vynálezu a spôsobov prípravy takých inhibítorov aldózreduktázy sú opísané v patentových spisoch (napríklad americký patentový

spis	číslo US	: 4	251528, US	! 4	600724,	US	4 464382,	US	4	791126 ,
US	4	831045,	US	4	734419,	US	4883800	, US	4883410,	US	4	771050,
US	5	252572,	US	5	270342,	US	5430060	, US	4130714,	US	4	540704 ,
US	4	438272,	US	4	436745,	US	4438272	, US	4436745,	US	4	438272,
US	4	436745,	US	4	980357,	US	5066659	, US	5447946,	US	5	037831)

Určité varianty inhibítorov aldózreduktázy sú ďalej uvedené, avšak pracovníkom v odbore je zrejmá možnosť použitia aj iných inhibítorov aldózreduktázy. Súčasne sa uvádzajú i známe chemické názvy USAN alebo iné označenia v zátvorkách spolu s odkazom na príslušnú literatúru o uvedenej zlúčenine.

Ako príklady inhibítorov aldózreduktázy vhodné v prostrediach, pri spôsoboch a v kitoch podlá vynálezu sa uvádzajú:

1. 3 - (4-bróm-2-fluórbenzyl)-3,4-dihydro-4-oxo-l-ftalazínoctová kyselina (ponalrestat, US 4 251528),

2. N-{[5-trifluórmetyl-6-metoxy-l-naftalenyl]tioxometyl}-N-metylglycín (tolrestat, US 4 600 724), . 5-[ (Z,E)-p-metylxinamylidén]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidén- octová kyselina (epalrestat, US 4 464382, US 4 791126, US 4 831045 ) , . 3-(4-bróm-2-fluórbenzyl)-7-chlór-3,4-dihydro-2,4-dioxo-

-1(2H)chinazolínoctová kyselina (zenarestat, US 4 734419 a US 4 883800) ,

5. 2R,4R-6,7-dichlór-4-hydroxy-2-metylchromán-4-octová kyselina (US 4 883410 ) ,

6. 2R,4R-6,7-dichlór-6-fluór-4-hydroxy-2-metylchromán-4-octová kyselina (US 4 883410),

7. 3,4-dihydro-2,8-diizopropyl-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín-4-octová kyselina (US 4 771050),

8. 3,4-dihydro-3-oxo-4-[(4,5,7-trifluór-2-benzotiazolyl)metyl]-2H-1,4-bezotiazín-2-octová kyselina (SPR-210, US 5 252572 ) ,

9. N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-2-metylbenzénacetamid (ZD5522, US 5 270342 a US 5 430060),

10. (S)-6-fluórspiro[chromán-4,4'-imidazolidín]-2,5'-dión (sorbinil, US 4 130 714),

11. d-2-metyl-6-fluórspiro(chromán-4',4'-imidazolidín]-2',5'dión US 4 540704 ) ,

12. 2-fluórospiro(9H-fluóren-9,4'-imidazolidín)-2',5'-dión (US 4 438272) ,

13. 2,7-difluórspiro(9H-fluóren-9,4¹-imidazolidín)-2',5'dión (US 4 436745, US 4 438272),

14. 2,7-difluór-5-metoxyspiro(9H-fluóren-9,4'-imidazolidín)-

2’,5'-dión (US 4 436 745, US 4 438 272),

15. 7-fluórspiro(5H-indenol[1,2-b]pyridín-5,3'-pyrolidín)2,5'-díón (US 4 436745, US 4 438272),

16. d-cis-6'-chl.ór-2',3'-dihydro-2'-metylspiro-(imidazolidín-4,4'-4’H-pyrano(2,3-b)pyridín)-2,5-dión (US 4 980357),

17. spiro[imidazolidín-4,5'(6H)-chinolín]-2,5-dión-3’-chlór-7',8'-dihydro-7'-metyl-(5'-cis) (US 5 066659),

18. (2S,4S)-6-fluór-2 ' ,5'-dioxospiro(chromán-4,4'-imidazolidín )-2-karboxamid (fidarestat, US 5 447946),

19. 2-[(4-bróm-2-fluórfenyl)metyl]-6-fluórspiro[izochinolín-4-(1H)-3'-pyrolidín]-1,2',3,5'(2H)tetrón (minalrestat, US 5 037831) .

Ako ďalšie inhibítory aldózreduktázy sa uvádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca A

O

kde znamená

Z atóm kyslíka alebo síry,

R¹ hydroxyskupinu alebo skupinu odstrániteľnú in vivo na vytvorenie zlúčeniny všeobecného vzorca A, kde R¹ znamená hydroxyskupinu a

X a Y od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu trifluórmetylovú, atóm fluóru alebo chlóru.

a ich farmaceutický prijatelné soli, kde výhodnú podskupinu tejto skupiny inhibítorov aldózreduktázy tvoria zlúčeniny číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 a 17 a nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca A:

20. 3,4-dihydro-3-(5-fluórbenzotiazol-2-ylmetyl)-4-oxoftalazin-l-yloctová kyselina [R¹ = OH, X = F a Y = H],

21. 3-(5,7-difluórbenzotiazol-2-ylmetyl)-3,4-dihydro-4-oxoftalazin-l-yloctová kyselina [R¹⁼ OH, X = Y = F],

22. 3-(5-chlórbenzotiazol-2-ylmetyl)-3,4-dihydro-4-oxoftalazin-l-yloctová kyselina [R¹ = OH, X = Cl, Y = H],

23. 3-(5,7-dichlórbenzotiazol-2-ylmetyl)-3,4-dihydro-4-oxoftalazin-l-yloctová kyselina [R¹ = OH, X = Y = Cl],

24. 3,4-dihydro-4-oxo-3-(5-trifluórmetylbenzoxazol-2-ylmetyl)ftalazin-l-yloctová kyselina [R¹ =0H, X =CF₃ , Y =H] ,

25. 3,4-dihydro-3-(5-fluórbenzoxazol-2-ylmetyl-4-oxoftalazin-1-yloctová kyselina [R¹ = OH, X = F, Y = H],

26. 3-(5,7-difluórbenzoxazol-2-ylmetyl)-3,4-dihydro-4-oxoftalazin-l-yloctová kyselina [R¹ = OH, X = Y = F],

27. 3-(5-chlórbenzoxazol-2-ylmetyl)-3,4-dihydro-4-oxoftalazin-l-yloctová kyselina [R¹ = OH, X = Cl, Y = H],

28. 3-(5,7-dichlórbenzoxazol-2-ylmetyl)-3,4-dihydro-4-oxoftalazin-l-yloctová kyselina [R¹ = OH, X = Y = Cl] a

29. zopolrestat, 3,4-dihydro-4-oxo-3-[[5-(trifluórmetyl)-2benzotiazolyl]metyl]-1-ftalazínoctová kyselina [R¹ - OH, X= CF₃,Y = H].

v zlúčeninách 20 až 23 a 29 znamená symbol Z atóm síry, v zlúčeninách 24 až 28 znamená Z atóm kyslíka.

Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca A sa pripravujú spôsobom opísaným v americkom patentovom spise číslo US 4 939140.

Aldózreduktázové inhibičné zlúčeniny podlá vynálezu sú lahko dostupné alebo sa dajú pracovníkmi v odbore lahko pripraviť obvyklými spôsobmi organickej syntézy, najmä podlá príslušných patentových spisov.

Určité agonisty GABA a ARI, použité vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podlá vynálezu obsahujú bud volnú karboxylovú skupinu alebo volnú aminoskupinu ako súčasť chemickej štruktúry. Vynález tak zahŕňa farmaceutický prijatelné soli týchto karboxylových kyselín alebo aminoskupín. Výraz farmaceutický prijatelné soli zahŕňa ako farmaceutický prijatelné adičné soli, tak farmaceutický prijatelné katiónové soli. Výraz farmaceutický prijatelné katiónové soli zahŕňa príkladne, čiže bez zámeru na akékoľvek obmedzenie, také soli, ako sú soli alkalických kovov (napríklad sodíka a draslíka), soli kovov alkalických zemín (napríklad vápnika alebo horčíka), soli hliníka, amóniové soli a soli s organickými amínmi, ako je benzatin (N,N'-dibenzyletyléndiamín), cholín, dietanolamín, etyléndiamín, meglumín (N-metylglukamín), benetamín (N-benzylfenetylamín), dietylamín, piperazín, trometamín (2-amino-2-hydroxymetyl-l,3-propándiol) a prokaín. Výraz adičné soli farmaceutický prijateľných kyselín zahŕňa príkladne, teda bez zámeru na akékolvek obmedzenie, také soli, ako sú hydrochloridová, hydrobromidové, sulfátové, hydrogensulfátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, dihydrogenfosfátové, acetátové, sukcinátové, citrátové, metánsulfonátové (mezylátové) a p-toluénsulfonátové (tozylátové) soli.

Farmaceutický prijateľné katiónové soli agonistu GABA a ARI obsahujúce volné karboxylové skupiny sa pripravujú lahko reakciou volné kyseliny agonistov GABA a ARI s vhodnou zásadou, zvyčajne s jedným ekvivalentom zásady v ko-rozpúsťadle. Typickými zásadami sú hydroxid sodný, metoxid sodný, etoxid sodný, hydrid sodný, metoxid draselný, hydroxid horečna tý, hydroxid vápenatý, benzatín, cholín, dietanolamín, piperazín a trometamín. Sol sa izoluje odparením do sucha alebo prísadou nerozpúšťadla. V mnohých prípadoch sa soli pripravujú miešaním roztoku kyseliny s rôznymi roztokmi soli katiónu (napríklad etylhexanoát sodný alebo draselný, oleát horečnatý), pri použití rozpúšťadiel (napríklad etylacetátu), z ktorých sa katiónová sol vyzráža, alebo sa môže inak izolovať odparením a/alebo pridaním nerozpúšťadla.

Farmaceutický prijateľné katiónové soli agonistu GABA a ARI obsahujúce volné karboxylové skupiny sa môžu lahko pripravovať reakciou formy volnej zásady agonistu GABA alebo ARI s vhodnou kyselinou. Keď ide o sol monobázickej kyseliny (napríklad hydrochlorid, hydrobromid, p-toluénsulfonát, octan), hydrogénové formy dibázickej kyseliny (napríklad hydrogensulfát, sukcinát), alebo dihydrogenové formy tribázickej kyseliny (napríklad dihydrogenfosfát, citrát) použije sa aspoň jeden molekvivalent a zvyčajne molový prebytok kyseliny, keď sú však žiadúce soli, ako je sulfát, hemisukcinát, hydrogenfosfát alebo fosfát, použijú sa zvyčajne presné chemické ekvivalenty. Volné zásady a kyseliny sa zvyčajne uvádzajú do vzájomného styku v korozpúšťadle, z ktorého sa žiadaná sol vyzráža, alebo sa môže inak izolovať odparením rozpúšťadla a/alebo prísadou nerozpúšťadla.

Výraz prodroga znamená zlúčeniny, ktoré sú drogovými prekurzormi, ktoré po podaní uvoľnia drogu in vivo cestou niektorého chemického alebo fyziologického procesu (napríklad sa mení prodroga uvedením do fyziologickej hodnoty pH alebo pôsobením enzýmu na žiadanú formu drogy). Ako agonisty GABA, tak ARI, použité v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch pri spôsoboch a v kitoch podľa vynálezu sa môžu pripravovať ako prodrogy. Prodrogy sa pripravujú známymi spôsobmi pracovníkom v odbore. Všetky také prodrogy zmesi, farmaceutické prostriedky, spôsoby a kity podľa vynálezu zahŕňajú.

Chemikom pracujúcim v odbore je tiež známe, že môžu existovať určité zlúčeniny podľa vynálezu v tautomérnej forme, že môže teda existovať rovnováha medzi dvoma izomérmi, ktoré sú navzájom v rýchlo sa ustavujúcej rovnováhe. Známym príkladom tautomerizmu je keto-enolový tautomerizmus, čiže

O

Ako príklady zlúčenín, ktoré môžu existovať ako tautoméry, sa uvádzajú hydroxypyridíny, hydroxypyrimidíny a hydroxychinolíny. Ďalšie príklady sú známe pracovníkom v odbore. Všetky tieto tautoméry a ich zmesi vynález zahŕňa.

Chemikom pracujúcim v odbore je tiež známe, že môžu existovať v rozsahu vynálezu určité zlúčeniny vo forme obojakého iónu, teda že niektoré zlúčeniny obsahujú amínovú časť a časť karboxylovej kyseliny, ktoré môžu v závislosti od hodnoty pH existovať ako voľný amín a voľná karboxylová kyselina alebo ako obojaký ión, v ktorom je amín protónovaný na vytvorenie amóniového iónu a karboxylová kyselina je deprotónovaná na vytvorenie karboxylátového iónu. Všetky tieto obojaké ióny vynález zahŕňa. Okrem toho sa môžu agonisty GABA, ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli uvedených agonistov GABA a prodrogy, použité v zmesiach podľa vynálezu, vyskytovať v podobe hydrátov alebo solvátov. Ďalej ARI, ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli takých ARI a prodrôg, použitých v zmesi podľa vynálezu, sa môžu vyskytovať v podobe hydrátov alebo solvátov. Uvedené hydráty a solváty vynález zahŕňa.

Rovnako sú dobre známe spôsoby zisťovania aldózreduktázovej inhibičnej aktivity ARI použitej v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v krtoch podľa vynálezu a sú opísané v literatúre (napríklad Mylari a kol., J. Med. Chem. 34 str. 108, 1991). Dobre známe sú spôsoby na zisťovanie aktivity agonistov GABA v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch a v krtoch podľa vynálezu a sú opísané v literatúre (napríklad Jansens de Verebeke P. a kol., Biochem. Pharmacol. 31, str. 2257 až 2261, 1982; Loscher W. , Biochem. Pharmacol. 31, str. 837 až 842, 1982; a/alebo Phillips N. a kol., Biochem. Pharmacol. 31, str. 2257 až 2261, 1982).

Uvedené testy, dokladajúce účinnosť ARI a jej prodrôg a farmaceutický prijateľných solí ARI a príslušných prodrôg a agonistov GABA, ich prodrôg a farmaceutický prijateľných solí agonistov GABA a príslušných prodrôg pri ošetrovaní diabetických komplikácií, tiež umožňujú porovnať aktivity zlúčenín podlá vynálezu navzájom a s aktivitami iných známych zlúčenín. Výsledky týchto porovnaní sú užitočné pri stanovení dávkovacích režimov u cicavcov vrátane ľudí, pri liečení takých porúch.

Účinok farmaceutického prostriedku obsahujúceho agonistu GABA a ARI podľa vynálezu sa môže skúmať použitím jedného alebo niekoľkých publikovaných modelov diabetických komplikácií dobre známych v odbore. Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa osobitne dobre hodia na prevenciu, znižovanie rozvoja, alebo zvrátenie deficitov v nervovej funkcii, vyskytujúcich sa pri pacientoch trpiacich diabetes a sú preto osobitne výhodné pri liečení diabetickej neuropatie. To sa dá preukázať napríklad meraním znakov, akými sú rýchlosť nervového vedenia, amplitúda nervov, kvantitatívne testovanie senzorov, testovanie autonómnej funkcie, a morfometrických zmien (najmä Diabetológia 35, str. 12 až 18, 1992, a Diabetológia 37, str. 651 až 663, 1994) .

ARI, použité v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podlá vynálezu a jeho farmaceutický prijateľné soli, sa všeobecne podávajú v denných dávkach v rozmedzí približne 0,001 až približne 100 mg/kg telesnej hmotnosti ošetrovaného jedinca, s výhodou v rozmedzí približne 0,01 až približne 10 mg/kg v jedinej dávke alebo rozdelených dávkach. Sú možné variácie tohto dávkovania, ktoré sa vždy riadia stavom ošetrovaného jedinca. Ošetrujúci pracovník v každom prípade stanoví vhodnú dávku pre príslušného jedinca.

Všeobecne sú dávkované množstvá uvádzané pre priemerného človeka s hmotnosťou v rozmedzí približne 65 až približne 70 kg. Skúsený ošetrujúci pracovník lahko stanoví dávkované množstvá pre osobu, ktorej hmotnosť je mimo rozsah 65 až 70 kg, v závislosti od liečebnej minulosti jedinca. Uvádzané dávky sú mienené ako denné dávky.

Agonisty GABA, použité v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podlá vynálezu sa všeobecne podávajú v denných dávkach v rozmedzí približne 4 až približne 60 mg/kg telesnej hmotnosti ošetrovaného jedinca v jedinej dávke alebo rozdelených dávkach. Sú možné variácie tohto dávkovania, ktoré sa vždy riadia stavom ošetrovaného jedinca. Ošetrujúci pracovník v každom prípade stanoví vhodnú dávku pre príslušného jedinca. Napríklad pregabalin použitý ako agonista GABA podlá vynálezu, sa dávkuje v dennom množstve v rozmedzí približne 300 až približne 1200 mg a gabapentin sa dávkuje v dennom množstve v rozmedzí približne 600 až približne 3600 mg.

Pracovníkom v odbore je zrejmé, že podlá vynálezu je možné použiť formy voľnej zásady alebo formy soli agonistov

GABA a ARI. Vyratúvanie dávkovacích množstiev pre tieto formy volnej zásady alebo pre formy solí príslušného agonistu GABA alebo ARI sa lahko vykoná na základe molekulových hmotností použitých zlúčenín.

Na orálne podanie môže mat farmaceutický prostriedok formu roztokov, suspenzií, tabliet, piluliek, kapsúl a práškov. Tablety, obsahujúce rôzne excipienty, ako je citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosfát vápenatý, sa používajú spolu s rôznymi desintegrantmi, ako je škrob a s výhodou zemiakový alebo tapiokový škrob a niektoré komplexné silikáty, spolu so spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a akácia. Na tabletovacie účely sa často velmi dobre hodia prídavné mazadlá, ako je stearát horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu sa tiež používajú ako plnidlá do mäkkých a tvrdých plnených želatínových kapsúl; k výhodným materiálom v tejto súvislosti patrí laktóza alebo mliečny cukor rovnako ako polyetylénglykoly s veľkou molekulovou hmotnosťou. Keď sú na orálne podanie požadované vodné suspenzie a/alebo elixíry, môžu byť zlúčeniny podlá vynálezu kombinované s rôznymi sladidlami, látkami zlepšujúcimi chuť, farbivami, emulgátormi a/alebo suspenzačnými činidlami, rovnako ako s riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a ich vhodné zmesi.

Zmesi podlá vynálezu sa môžu tiež podávať v forme prostriedkov s riadeným uvoľňovaním, ako sú prostriedky s pomalým alebo s rýchlym uvoľňovaním. Také prostriedky s riadeným uvoľňovaním sa môžu pripravovať spôsobmi dobre známymi pracovníkom v odbore. Spôsob podania určí ošetrujúci lekár alebo iný pracovník v odbore po vyhodnotení stavu a potrieb ošetrovaného jedinca.

Zmesi podlá vynálezu sa môžu podávať parenterálnou cestou.

Na parenterálne podanie sa môže použiť roztok v sezamovom alebo v arašidovom oleji alebo vo vodnom propylénglykole, rovnako ako sa môžu použiť sterilné vodné roztoky zodpovedajúcich solí rozpustných vo vode. Také vodné roztoky môžu byť prípadne vhodne tlmené a tekuté riedidlo sa napred izotonicky upraví postačujúcou solankou alebo glukózou. Také vodné roztoky sa osobitne dobre hodia na intravenózne, subkutánne, intramuskulárne a intraperitoneálne injekcie. Všetky sterilné vodné prostredia sú ľahko dostupné štandardnými spôsobmi dobre známymi pracovníkom v odbore.

Spôsoby prípravy rôznych farmaceutických prostriedkov s určitým množstvom účinnej zložky sú známe alebo sú opísané v literatúre známej pracovníkom v odbore (napríklad Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 19. vydanie, 1995).

Farmaceutické prostriedky podlá vynálezu môžu obsahovať zlúčeniny podlá vynálezu v hmotnostnom množstve v rozmedzí 0,1 až 95 %, s výhodou 1 až 70 %. V každom prípade obsahuje každý prostriedok alebo formulácia na podávanie zlúčeninu podľa vynálezu v množstve účinnom na ošetrovanie stavu alebo poruchy ošetrovaného jedinca.

Obidve rôzne zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu podávať spoločne, jednotlivo alebo postupne v akomkolvek poradí alebo v jednom farmaceutickom prostriedku, obsahujúcom agonistu ARI a GABA, ako je hore opísané.

Pretože sa vynález týka ošetrovania porúch a/alebo stavov zmesami účinných látok podľa vynálezu, ktoré sa môžu podávať oddelene, týka sa vynález tiež kombinovania jednotlivých farmaceutických prostriedkov vo forme kitu. Kit obsahuje dva oddelené farmaceutické prostriedky: ARI, jeho prodrogu alebo farmaceutický prijateľnú soľ ARI alebo jej prodrogy a agonistu GABA, jeho prodrogu alebo farmaceutický prijateľnú soľ agonistu GABA alebo jeho prodrogy. Kit tvorí kontejner obsahujúci oddelené prostriedky ako sú oddelené liekovky alebo oddelené fóliové vrecko. Kit obsahuje spravidla pokyny pre podávanie jednotlivých zložiek. Kit je osobitne výhodný, keď sú zložky podávané s výhodou v rôznych dávkovacích formách (napríklad orálne alebo parenterálne), alebo sa podávajú sa v rôznych dávkovacích intervaloch alebo keď odmeranie jednotlivých zložiek predpíše ošetrujúci lekár.

Praktické formy pre zmesi podľa vynálezu objasňujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príkladom kitu je blistrový obal. Blistrové obaly sú dobre známe v obalovom priemysle a používajú sa v širokej miere na balenie farmaceutických jednotkových dávkovacích foriem (tabliet, kapsúl). Blistrové obaly sa všeobecne skladajú z listu pomerne tuhého materiálu, potiahnutého fóliou s výhodou priehľadného plastového materiálu. Počas baliaceho procesu sa v plastovej fólii vyrobia jamky. Jamky majú veľkosť a tvar tabliet alebo kapsúl určených na balenie. Potom sa tablety alebo kapsuly umiestnia do jamiek a list pomerne tuhého materiálu sa voči plastovej fólii utesní na čele fólie, ktorá je odvrátená od smeru, ktorým boli jamky vytvorené. Výsledkom je, že sú tablety alebo kapsuly utesnené v jamkách medzi plastovou fóliou a listom. S výhodou je pevnosť listu taká, že sa tablety alebo kapsuly môžu z blistrového obalu vyberať ručným tlakom na jamky, čím sa vytvorí v liste otvor v mieste jamky. Tableta alebo kapsula sa potom z uvedeného otvoru vyberie.

Môže byť vhodné vyraziť na obale pamäťovú značku, napríklad vo forme číslic popri tabletách alebo kapsulách, pričom čísla zodpovedajú dňom režimu, podlá ktorého majú byť tablety alebo kapsuly takto špecifikované prehítané. Inou takou pamäťovou pomôckou je kalendár vytlačený na liste, napríklad ako

Prvý týždeň, pondelok, utorok, streda, štvrtok apod., Druhý týždeň, pondelok, utorok, streda, štvrtok apod. Iné varianty pamäťovej pomôcky sú zrejmé. Denná dávka môže byť jedna tableta alebo kapsula alebo niekoľko piluliek alebo kapsúl, ktoré sa majú brať v daný deň. Tiež môže sa denná dávka ARI skladať z jednej tablety alebo kapsuly, zatiaľ čo denná dávka agonistu GABA sa môže skladať z niekoľkých tabliet alebo kapsúl a naopak. Pamäťová pomôcka to má vyjadrovať.

Príklad 2

V inom rozpracovaní je zmes podľa vynálezu v pamäťovom púzdre, určenom na udávanie denných dávok raz za čas k ich zámernému použitiu. S výhodou je pamäťové púzdro opatrené pamäťovou pomôckou, takže d’alej uľahčuje dodržiavanie režimu podávania. Príkladom takých pamäťových pomôcok je mechanický počítač, ktorý zaznamenáva počet denných dávok, ktoré boli podané. Iným príkladom takej pamäťovej pomôcky je batériou napájaná mikročipová pamäť spojená s odpočtom z tekutých kryštálov, alebo zvukový upomínací signál, ktorý napríklad prečíta dátum v ktorom bola vziata posledná denná dávka a/alebo pripomenie, kedy má byť braná ďalšia dávka.

Je zrejmé, že vynález nie je obmedzený na jednotlivé, tu opisované realizácie, ale že v rámci vynálezu môžu byť uskutočnené zmeny a modifikácie.

Priemyselná využiteľnosť

Zloženie zmesi pre farmaceutické prostriedky vhodné na ošetrovanie cicavcov najmä ľudí, trpiacich komplikáciami pri diabetes.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje

a) množstvo agonistu gama-aminomaslovej kyseliny, jeho prodrogy alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo jej prodrogy a

b) množstvo inhibítoru aldózreduktázy alebo jeho prodrogy alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo jej prodrogy.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľnné spojivo, nosič alebo riedidlo.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje ako agonistu gama-aminomaslovej kyseliny muscimol, progabid, riluzol, baclofen, gabapentin, vigabatrin, kyselinu valprovú, tiagabin, lamotrigin, pregabalin, fenytoin, carbamazepin, topiramat, ich prodrogy alebo farmaceutický prijateľné soli alebo ich prodrogy.
4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako agonistu gama-aminomaslovej kyseliny gabapentin, tiagabin, lamotrigin, fenytoin, carbamazepin, topiramat, pregabalin, ich prodrogy alebo farmaceutický prijateľné soli alebo ich prodrogy.
5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje ako agonistu gama-aminomaslovej kyseliny pregabalin, jeho prodrogu alebo farmaceutický prijateľnú soľ pregabalinu alebo jej prodrogy.
6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje ako agonistu gama-aminomaslovej kyseliny gabapentin, jeho prodrogu alebo farmaceutický prijateľnú soľ gabapentinu alebo jej prodrogy.
7. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 2, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje ako inhibítor aldózreduktázy fidarestat, epalrestat, minalrestat, SPR-210, zenarestat, zopolrestat, ich prodrogy alebo farmaceutický prijateľné soli.
8. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 7, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje ako agonistu gama-aminomaslovej kyseliny muscimol, progabid, riluzol, baclofen, gabapentin, vigabatrin, kyselinu valprovú, tiagabin, lamotrigin, pregabalin, fenytoin, carbamazepin, topiramat, ich prodrogy alebo farmaceutický prijateľné soli alebo ich prodrogy.
9. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako agonistu gama-aminomaslovej kyseliny gabapentin, tiagabin, lamotrigin, fenytoin, carbamazepin, topiramat a pregabalin, ich prodrogy alebo farmaceutický prijateľné soli alebo ich prodrogy.
10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, v y z n ačujúci sa tým, že obsahuje ako agonistu gama-aminomaslovej kyseliny pregabalin, jeho prodrogy alebo farmaceutický prijateľné soli alebo ich prodrogy.
11. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 9, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje ako agonistu gama-aminomaslovej kyseliny gabapentin, jeho prodrogy alebo jeho farmaceutický prijateľné soli alebo ich prodrogy.
12. Použitie farmaceutického prostriedku na výrobu liečiva na ošetrovanie chorôb, ktoré sa prejavujú diabetickými komplikáciami u cicavcov, pričom farmaceutický prostriedok obsahuje a) množstvo prvej zlúčeniny, ktorou je agonista gama-aminoma- slovej kyseliny, jeho prodrogy alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo ich prodrogy a

b) množstvo druhej zlúčeniny, ktorou je inhibítor aldózreduktázy alebo jeho prodrogy alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo ich prodrogy.
13. Použitie podľa nároku 12, pričom agonistom gama-aminomaslovej kyseliny je muscimol, progabid, riluzol, baclofen, gabapentin, vigabatrin, kyselina valprová, tiagabin, lamotrigin, pregabalin, fenytoin, carbamazepin, topiramat, ich prodrogy alebo farmaceutický prijateľné soli alebo ich prodrogy.
14. Použitie podľa nároku 12, pričom agonistom gama-aminomaslovej kyseliny je pregabalin, jeho prodrogy alebo farmaceutický prijateľné soli pregabalinu alebo ich prodrogy.
15. Použitie podľa nároku 12, pričom komplikáciou pri diabetes sú diabetická neuropatia, diabetická nefropatia, diabetická kardiomyopatia, diabetická retinopatia, diabetická mikroangiopatia, diabetická makroangiopatia, katarakty alebo holeňové vredy.