JP2001163805A - 糖尿病性合併症治療用のアルドース還元酵素阻害剤と抗高血圧剤の組合せ - Google Patents
糖尿病性合併症治療用のアルドース還元酵素阻害剤と抗高血圧剤の組合せInfo
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 哺乳動物における糖尿病性合併症の治療用
に、アルドース還元酵素阻害剤（ＡＲＩ）、そのプロド
ラッグ又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグの薬学
的に許容される塩と、抗高血圧剤、そのプロドラッグ又
は前記抗高血圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に
許容される塩とを含む医薬組成物を提供する。 【解決手段】 ＡＲＩとして、フィダレスタット、エパ
ルレスタット、ミナルレスタット、ＳＰＲ−２１０、ゼ
ナラスタット若しくはゾポールレスタット、そのプロド
ラッグ又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグの薬学
的に許容される塩と、抗高血圧剤として、カルシウムチ
ャネル遮断薬、Ａ−ＩＩアンタゴニスト、利尿剤、エン
ドペプチダーゼ阻害剤、ベータ−アドレナリン作動性受
容体遮断薬及びアルファー−アドレナリン作動性受容体
遮断薬から選択される化合物を含む医薬組成物を提供す
る。
に、アルドース還元酵素阻害剤（ＡＲＩ）、そのプロド
ラッグ又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグの薬学
的に許容される塩と、抗高血圧剤、そのプロドラッグ又
は前記抗高血圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に
許容される塩とを含む医薬組成物を提供する。 【解決手段】 ＡＲＩとして、フィダレスタット、エパ
ルレスタット、ミナルレスタット、ＳＰＲ−２１０、ゼ
ナラスタット若しくはゾポールレスタット、そのプロド
ラッグ又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグの薬学
的に許容される塩と、抗高血圧剤として、カルシウムチ
ャネル遮断薬、Ａ−ＩＩアンタゴニスト、利尿剤、エン
ドペプチダーゼ阻害剤、ベータ−アドレナリン作動性受
容体遮断薬及びアルファー−アドレナリン作動性受容体
遮断薬から選択される化合物を含む医薬組成物を提供す
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アルドース還元酵
素阻害剤（ＡＲＩ）、そのプロドラッグ又は前記ＡＲＩ
若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩と、
抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血圧剤若し
くは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩とを含む
方法、医薬組成物及びキットに関する。さらに、本発明
は、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、
心筋梗塞、白内障及び糖尿病性心筋症など糖尿病性合併
症の治療のために、上記の医薬組成物を用いる方法に関
する。
素阻害剤（ＡＲＩ）、そのプロドラッグ又は前記ＡＲＩ
若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩と、
抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血圧剤若し
くは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩とを含む
方法、医薬組成物及びキットに関する。さらに、本発明
は、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、
心筋梗塞、白内障及び糖尿病性心筋症など糖尿病性合併
症の治療のために、上記の医薬組成物を用いる方法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】アルドース還元酵素阻害剤は、ヒト及び
他の動物におけるグルコースやガラクトースなどアルド
ースの、ソルビトールやガラクチトールなど対応するポ
リオールへの還元を調節する主因であるアルドース還元
酵素の活性を阻害することにより作用する。このように
して、ガラクトース血症対象の水晶体におけるガラクチ
トールや、さまざまな糖尿病対象の水晶体、末梢神経索
及び腎におけるソルビトールのそれぞれ望ましくない蓄
積が予防又は軽減される。したがって、アルドース還元
酵素阻害剤は、特定の糖尿病合併症、例えば、糖尿病神
経障害、糖尿病腎症、糖尿病心筋症、心筋梗塞、白内障
及び糖尿病網膜症をコントロールするために治療上の価
値がある。
他の動物におけるグルコースやガラクトースなどアルド
ースの、ソルビトールやガラクチトールなど対応するポ
リオールへの還元を調節する主因であるアルドース還元
酵素の活性を阻害することにより作用する。このように
して、ガラクトース血症対象の水晶体におけるガラクチ
トールや、さまざまな糖尿病対象の水晶体、末梢神経索
及び腎におけるソルビトールのそれぞれ望ましくない蓄
積が予防又は軽減される。したがって、アルドース還元
酵素阻害剤は、特定の糖尿病合併症、例えば、糖尿病神
経障害、糖尿病腎症、糖尿病心筋症、心筋梗塞、白内障
及び糖尿病網膜症をコントロールするために治療上の価
値がある。
【０００３】抗高血圧剤として活性を有する数クラスの
化合物が知られている。これらの中には、カルシウムチ
ャネル遮断薬、Ａ−ＩＩアンタゴニスト、利尿剤、ベー
タ−アドレナリン作動性受容体遮断薬、中性エンドペプ
チダーゼ阻害剤、血管拡張薬及びアルファ−アドレナリ
作動性受容体遮断薬が含まれる。１９９９年１月２１日
に発行された国際特許出願第ＷＯ９９／０２１８９号
は、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症及び糖尿病性網膜症
など糖尿病性合併症を治療するアルドース還元酵素阻害
剤と組合せたＡＣＥ阻害剤の使用を開示している。
化合物が知られている。これらの中には、カルシウムチ
ャネル遮断薬、Ａ−ＩＩアンタゴニスト、利尿剤、ベー
タ−アドレナリン作動性受容体遮断薬、中性エンドペプ
チダーゼ阻害剤、血管拡張薬及びアルファ−アドレナリ
作動性受容体遮断薬が含まれる。１９９９年１月２１日
に発行された国際特許出願第ＷＯ９９／０２１８９号
は、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症及び糖尿病性網膜症
など糖尿病性合併症を治療するアルドース還元酵素阻害
剤と組合せたＡＣＥ阻害剤の使用を開示している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、アルドース
還元酵素阻害剤（ＡＲＩ）、そのプロドラッグ又は前記
ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される
塩と、抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血圧
剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩
と、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤とを含
む医薬組成物に関する。
還元酵素阻害剤（ＡＲＩ）、そのプロドラッグ又は前記
ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される
塩と、抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血圧
剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩
と、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤とを含
む医薬組成物に関する。
【０００５】本発明は、哺乳動物における糖尿病性合併
症を治療する方法であって、以下に記載されている医薬
組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法にも関
する。さらに詳しくは、例えば、糖尿病性神経症、糖尿
病性腎症、糖尿病性心筋症、心筋梗塞、白内障及び糖尿
病性網膜症などの糖尿病性合併症を、本発明の方法によ
り治療することができる。
症を治療する方法であって、以下に記載されている医薬
組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法にも関
する。さらに詳しくは、例えば、糖尿病性神経症、糖尿
病性腎症、糖尿病性心筋症、心筋梗塞、白内障及び糖尿
病性網膜症などの糖尿病性合併症を、本発明の方法によ
り治療することができる。
【０００６】本発明は、哺乳動物における糖尿病性合併
症を治療する方法であって、ＡＲＩ、そのプロドラッグ
又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグの薬学的に許
容される塩、及び抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前
記抗高血圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容
される塩を、前記哺乳動物に投与することを含む方法に
も関する。
症を治療する方法であって、ＡＲＩ、そのプロドラッグ
又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグの薬学的に許
容される塩、及び抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前
記抗高血圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容
される塩を、前記哺乳動物に投与することを含む方法に
も関する。
【０００７】本発明は特に、ＡＲＩ、そのプロドラッグ
又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグの薬学的に許
容される塩、及び抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前
記抗高血圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容
される塩を別々に投与する方法に関する。
又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグの薬学的に許
容される塩、及び抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前
記抗高血圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容
される塩を別々に投与する方法に関する。
【０００８】本発明は特に、ＡＲＩ、そのプロドラッグ
又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグの薬学的に許
容される塩、及び抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前
記抗高血圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容
される塩をいっしょに投与する方法にも関する。
又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグの薬学的に許
容される塩、及び抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前
記抗高血圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容
される塩をいっしょに投与する方法にも関する。
【０００９】本発明は、キットであって、 ａ） アルドース還元酵素阻害剤（ＡＲＩ）、そのプロ
ドラッグ又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグの薬
学的許容される塩及び薬学的に許容される担体、賦形剤
又は希釈剤を含む第１の単位剤形と、 ｂ） 抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血圧
剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩、
及び前記抗高血圧剤がＡＣＥ阻害剤ではないという条件
で、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む
第２の単位剤形と、 ｃ） 容器とを含むキットにも関する。
ドラッグ又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグの薬
学的許容される塩及び薬学的に許容される担体、賦形剤
又は希釈剤を含む第１の単位剤形と、 ｂ） 抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血圧
剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩、
及び前記抗高血圧剤がＡＣＥ阻害剤ではないという条件
で、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む
第２の単位剤形と、 ｃ） 容器とを含むキットにも関する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明の組成物、方法及
びキットにおいて、前記ＡＲＩは、フィダレスタット、
エパルレスタット、ミナルレスタット、ＳＰＲ−２１
０、ゼナラスタット若しくはゾポールレスタット、その
プロドラッグ又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグ
の薬学的に許容される塩であることが好ましい。前記Ａ
ＲＩは、ゾポールレスタット、そのプロドラッグ又はゾ
ポールレスタット若しくは前記プロドラッグの薬学的に
許容される塩であることが特に好ましい。
びキットにおいて、前記ＡＲＩは、フィダレスタット、
エパルレスタット、ミナルレスタット、ＳＰＲ−２１
０、ゼナラスタット若しくはゾポールレスタット、その
プロドラッグ又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグ
の薬学的に許容される塩であることが好ましい。前記Ａ
ＲＩは、ゾポールレスタット、そのプロドラッグ又はゾ
ポールレスタット若しくは前記プロドラッグの薬学的に
許容される塩であることが特に好ましい。
【００１１】本発明の組成物、方法及びキットにおい
て、前記抗高血圧剤は、以下のクラスの抗高血圧剤、す
なわち、カルシウムチャネル遮断薬、Ａ−ＩＩアンタゴ
ニスト、利尿剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、ベータ−
アドレナリン作動性受容体遮断薬及びアルファー−アド
レナリン作動性受容体遮断薬から選択される化合物であ
ることが好ましい。
て、前記抗高血圧剤は、以下のクラスの抗高血圧剤、す
なわち、カルシウムチャネル遮断薬、Ａ−ＩＩアンタゴ
ニスト、利尿剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、ベータ−
アドレナリン作動性受容体遮断薬及びアルファー−アド
レナリン作動性受容体遮断薬から選択される化合物であ
ることが好ましい。
【００１２】好ましいカルシウムチャネル遮断薬として
は、ベラパミル、ジルチアゼム、ミベフラジル、イスラ
ジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ア
ムロジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピ
ン及びフェロジピン、それらのプロドラッグ及び前記カ
ルシウムチャネル遮断薬並びに前記プロドラッグの薬学
的に許容される塩が挙げられる。特に好ましいカルシウ
ムチャネル遮断薬としては、ニフェジピン、アムロジピ
ン及びフェロジピン、それらのプロドラッグ及び前記カ
ルシウムチャネル遮断薬並びに前記プロドラッグの薬学
的に許容される塩が挙げられる。
は、ベラパミル、ジルチアゼム、ミベフラジル、イスラ
ジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ア
ムロジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピ
ン及びフェロジピン、それらのプロドラッグ及び前記カ
ルシウムチャネル遮断薬並びに前記プロドラッグの薬学
的に許容される塩が挙げられる。特に好ましいカルシウ
ムチャネル遮断薬としては、ニフェジピン、アムロジピ
ン及びフェロジピン、それらのプロドラッグ及び前記カ
ルシウムチャネル遮断薬並びに前記プロドラッグの薬学
的に許容される塩が挙げられる。
【００１３】好ましいＡ−ＩＩアンタゴニストとして
は、ロサルタン、イルベサルタン及びバルサルタン、そ
れらのプロドラッグ及び前記Ａ−ＩＩアンタゴニスト並
びに前記プロドラッグの薬学的に許容される塩が挙げら
れる。
は、ロサルタン、イルベサルタン及びバルサルタン、そ
れらのプロドラッグ及び前記Ａ−ＩＩアンタゴニスト並
びに前記プロドラッグの薬学的に許容される塩が挙げら
れる。
【００１４】好ましい利尿剤としては、アミロリド、ベ
ンドロフルメチアザイド、前記利尿剤のプロドラッグ及
び前記利尿剤並びに前記プロドラッグの薬学的に許容さ
れる塩が挙げられる。
ンドロフルメチアザイド、前記利尿剤のプロドラッグ及
び前記利尿剤並びに前記プロドラッグの薬学的に許容さ
れる塩が挙げられる。
【００１５】エンドペプチダーゼ阻害剤は、中性エンド
ペプチダーゼ阻害剤又は二重ＡＣＥ阻害剤／中性エンド
ペプチダーゼ阻害剤であってもよい。好ましい中性エン
ドペプチダーゼ阻害剤としては、カンドキサトリル及び
カンドキサトリラート、それらのプロドラッグ及び前記
中性エンドペプチダーゼ阻害剤並びに前記プロドラッグ
の薬学的に許容される塩が挙げられる。好ましい二重Ａ
ＣＥ阻害剤／中性エンドペプチダーゼ阻害剤としては、
サムパトリラート及びオマパトリラート、それらのプロ
ドラッグ及び前記二重ＡＣＥ阻害剤／中性エンドペプチ
ダーゼ阻害剤並びに前記プロドラッグの薬学的に許容さ
れる塩が挙げられる。オマパトリラートは、バソペプチ
ダーゼ阻害剤としても周知である。
ペプチダーゼ阻害剤又は二重ＡＣＥ阻害剤／中性エンド
ペプチダーゼ阻害剤であってもよい。好ましい中性エン
ドペプチダーゼ阻害剤としては、カンドキサトリル及び
カンドキサトリラート、それらのプロドラッグ及び前記
中性エンドペプチダーゼ阻害剤並びに前記プロドラッグ
の薬学的に許容される塩が挙げられる。好ましい二重Ａ
ＣＥ阻害剤／中性エンドペプチダーゼ阻害剤としては、
サムパトリラート及びオマパトリラート、それらのプロ
ドラッグ及び前記二重ＡＣＥ阻害剤／中性エンドペプチ
ダーゼ阻害剤並びに前記プロドラッグの薬学的に許容さ
れる塩が挙げられる。オマパトリラートは、バソペプチ
ダーゼ阻害剤としても周知である。
【００１６】好ましいベータ−アドレナリン作動性受容
体遮断薬は、カルベジロール、そのプロドラッグ及び前
記ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断薬並びに前記
プロドラッグの薬学的に許容される塩である。
体遮断薬は、カルベジロール、そのプロドラッグ及び前
記ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断薬並びに前記
プロドラッグの薬学的に許容される塩である。
【００１７】好ましいアルファ−アドレナリン作動性受
容体遮断薬としては、ドキサゾシン、プラゾシン、トリ
マゾシン、それらのプロドラッグ及び前記アルファ−ア
ドレナリン作動性受容体遮断薬並びに前記プロドラッグ
の薬学的に許容される塩が挙げられる。
容体遮断薬としては、ドキサゾシン、プラゾシン、トリ
マゾシン、それらのプロドラッグ及び前記アルファ−ア
ドレナリン作動性受容体遮断薬並びに前記プロドラッグ
の薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００１８】
【発明の実施の形態】本発明の方法、組成物及びキット
は、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、
心筋梗塞、白内障及び糖尿病性網膜症を含むがこれらに
限定されない糖尿病性合併症を治療するために有用であ
る。
は、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、
心筋梗塞、白内障及び糖尿病性網膜症を含むがこれらに
限定されない糖尿病性合併症を治療するために有用であ
る。
【００１９】本明細書中で用いられる“治療すること
（treating）”という用語は、“治療すること”という
用語が適用される障害又は状態、若しくはそのような障
害又は状態の１つ又はそれ以上のいずれかの進行を遅
延、停止又は好転させること、若しくは緩和又は予防す
ることを指す。本明細書中で用いられる“治療（treatm
ent）”という用語は、“治療すること”という用語が
上記で定義された通りに、障害、症状又は状態を治療す
ることの活動を指す。
（treating）”という用語は、“治療すること”という
用語が適用される障害又は状態、若しくはそのような障
害又は状態の１つ又はそれ以上のいずれかの進行を遅
延、停止又は好転させること、若しくは緩和又は予防す
ることを指す。本明細書中で用いられる“治療（treatm
ent）”という用語は、“治療すること”という用語が
上記で定義された通りに、障害、症状又は状態を治療す
ることの活動を指す。
【００２０】アルドース還元酵素阻害剤はどれでも本発
明の医薬組成物、方法及びキットに使用することができ
る。アルドース還元酵素阻害剤という用語は、アルドー
ス還元酵素により触媒されるグルコースからソルビトー
ルの生体変換を阻害する化合物を指す。このような阻害
は、標準アッセイ（J. Malone, Diabetes, 29:861-864,
1980. “赤血球ソルビトール、糖尿病コントロールの
指示薬”）に従って当業者には容易に測定される。以下
の特許及び特許出願は、それぞれ本明細書中で参考とし
て完全に援用されているが、本発明の組成物、方法及び
キットにおいて使用できるアルドース還元酵素阻害剤を
例示するとともに、そのようなアルドース還元酵素阻害
剤を調製する方法を指す： 米国特許第４，２５１，５
２８号；米国特許第４，６００，７２４号；米国特許第
４，４６４，３８２号；米国特許第４．７９１１２６
号；米国特許第４，８３１，０４５号；米国特許第４，
７３４，４１９号；米国特許第４，８８３，８００号；
米国特許第４，８８３，４１０号；米国特許第４，８８
３，４１０号；米国特許第４，７７１，０５０号；米国
特許第５，２５２，５７２号；米国特許第５，２７０，
３４２号；米国第５，４３０，０６０号；米国特許第
４，１３０，７１４号；米国特許第４，５４０，７０４
号；米国特許第４，４３８，２７２号；米国特許第４，
４３６，７４５号；米国特許第４，４３８，２７２号；
米国特許第４，４３６，７４５号；米国特許第４，４３
８，２７２号；米国特許第４，４３６，７４５号；米国
特許第４，４３８，２７２号；米国特許第４，９８０，
３５７号；米国特許第５，０６６，６５９号；米国特許
第５，４４７，９４６号；米国特許第５，０３７，８３
１号。
明の医薬組成物、方法及びキットに使用することができ
る。アルドース還元酵素阻害剤という用語は、アルドー
ス還元酵素により触媒されるグルコースからソルビトー
ルの生体変換を阻害する化合物を指す。このような阻害
は、標準アッセイ（J. Malone, Diabetes, 29:861-864,
1980. “赤血球ソルビトール、糖尿病コントロールの
指示薬”）に従って当業者には容易に測定される。以下
の特許及び特許出願は、それぞれ本明細書中で参考とし
て完全に援用されているが、本発明の組成物、方法及び
キットにおいて使用できるアルドース還元酵素阻害剤を
例示するとともに、そのようなアルドース還元酵素阻害
剤を調製する方法を指す： 米国特許第４，２５１，５
２８号；米国特許第４，６００，７２４号；米国特許第
４，４６４，３８２号；米国特許第４．７９１１２６
号；米国特許第４，８３１，０４５号；米国特許第４，
７３４，４１９号；米国特許第４，８８３，８００号；
米国特許第４，８８３，４１０号；米国特許第４，８８
３，４１０号；米国特許第４，７７１，０５０号；米国
特許第５，２５２，５７２号；米国特許第５，２７０，
３４２号；米国第５，４３０，０６０号；米国特許第
４，１３０，７１４号；米国特許第４，５４０，７０４
号；米国特許第４，４３８，２７２号；米国特許第４，
４３６，７４５号；米国特許第４，４３８，２７２号；
米国特許第４，４３６，７４５号；米国特許第４，４３
８，２７２号；米国特許第４，４３６，７４５号；米国
特許第４，４３８，２７２号；米国特許第４，９８０，
３５７号；米国特許第５，０６６，６５９号；米国特許
第５，４４７，９４６号；米国特許第５，０３７，８３
１号。
【００２１】種々のアルドース還元酵素阻害剤が以下に
具体的に記載され、参照されているが、他のアルドース
還元酵素阻害剤が当業者には周知であろう。また、一般
的な化学名ＵＳＡＮ又は他の表示がある場合は、化合物
が記載されている適切な特許文献と共にそれらを括弧内
に示す。
具体的に記載され、参照されているが、他のアルドース
還元酵素阻害剤が当業者には周知であろう。また、一般
的な化学名ＵＳＡＮ又は他の表示がある場合は、化合物
が記載されている適切な特許文献と共にそれらを括弧内
に示す。
【００２２】したがって、本発明の組成物、方法及びキ
ットに有用なアルドース還元酵素阻害剤の例は以下の通
りである。
ットに有用なアルドース還元酵素阻害剤の例は以下の通
りである。
【００２３】１． ３−（４−ブロモ−２−フルオロベ
ンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラ
ジン酢酸（ポナルレスタット、ＵＳ４，２５１，５２
８）； ２． Ｎ−［［（５−トリフルオロメチル）−６−メト
キシ−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチ
ルグリシン（トルレスタット、ＵＳ４，６００，７２
４）； ３． ５−［（Ｚ，Ｅ）−β−メチルシンナミリデン］
−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリデン酢酸
（エパルレスタット、ＵＳ４，４６４，３８２、ＵＳ
４，７９１，１２６、ＵＳ４，８３１，０４５）； ４． ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７
−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１
（２Ｈ）−キナゾリン酢酸（ゼナレスタット、ＵＳ４，
７３４，４１９及び４，８８３，８００）； ５． ２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ
−２−メチルクロマン−４−酢酸（ＵＳ４，８８３，４
１０）； ６． ２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−６−フルオロ−
４−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−４−酢酸（ＵＳ
４，８８３，４１０）； ７． ３，４−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−酢酸
（ＵＳ４，７７１，０５０）； ８． ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−［（４，
５，７−トリフルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メチ
ル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸（ＳＰ
Ｒ−２１０、ＵＳ５，２５２，５７２）； ９． Ｎ−［３，５−ジメチル−４−［（ニトロメチ
ル）スルホニル］フェニル］−２−メチル−ベンゼンア
セトアミド（ＺＤ５５２２、ＵＳ５，２７０，３４２及
びＵＳ５，４３０，０６０）； １０． （Ｓ）−６−フルオロスピロ［クロマン−４，
４′−イミダゾリジン］−２，５′−ジオン（ソルビニ
ル、ＵＳ４，１３０，７１４）； １１． ｄ−２−メチル−６−フルオロ−スピロ（クロ
マン−４′，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−ジ
オン（ＵＳ４，５４０，７０４）； １２． ２−フルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−
９，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−ジオン（Ｕ
Ｓ４，４３８，２７２）； １３． ２，７−ジフルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレ
ン−９，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−ジオン
（ＵＳ４，４３６，７４５、ＵＳ４，４３８，２７
２）； １４． ２，７−ジフルオロ−５−メトキシ−スピロ
（９Ｈ−フルオレン−９，４′−イミダゾリジン）−
２′，５′−ジオン（ＵＳ４，４３６，７４５、ＵＳ
４，４３８，２７２）； １５． ７−フルオロ−スピロ（５Ｈ−インデノール
［１，２−ｂ］ピリジン−５，３′−ピロリジン）−
２，５′−ジオン（ＵＳ４，４３６，７４５、ＵＳ４，
４３８，２７２）； １６． ｄ−シス−６′−クロロ−２′，３′−ジヒド
ロ−２′−メチル−スピロ−（イミダゾリジン−４，
４′，−４′Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン）−
２，５−ジオン（ＵＳ４，９８０，３５７）； １７． スピロ［イミダゾリジン−４，５′（６Ｈ）−
キノリン］−２，５−ジオン−３′−クロロ−７′，
８′−ジヒドロ−７′−メチル−（５′−シス）（ＵＳ
５，０６６，６５９）； １８． （２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−２′，５′−
ジオキソスピロ（クロマン−４，４′−イミダゾリジ
ン）−２−カルボキサミド（フィダレスタット、ＵＳ
５，４４７，９４６）；及び １９． ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）
メチル］−６−フルオロスピロ［イソキノリン−４（１
Ｈ）−３′−ピロリジン］−１，２′，３，５′（２
Ｈ）−テトロン（ミナルレスタット、ＵＳ５，０３７，
８３１）。
ンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラ
ジン酢酸（ポナルレスタット、ＵＳ４，２５１，５２
８）； ２． Ｎ−［［（５−トリフルオロメチル）−６−メト
キシ−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチ
ルグリシン（トルレスタット、ＵＳ４，６００，７２
４）； ３． ５−［（Ｚ，Ｅ）−β−メチルシンナミリデン］
−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリデン酢酸
（エパルレスタット、ＵＳ４，４６４，３８２、ＵＳ
４，７９１，１２６、ＵＳ４，８３１，０４５）； ４． ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７
−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１
（２Ｈ）−キナゾリン酢酸（ゼナレスタット、ＵＳ４，
７３４，４１９及び４，８８３，８００）； ５． ２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ
−２−メチルクロマン−４−酢酸（ＵＳ４，８８３，４
１０）； ６． ２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−６−フルオロ−
４−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−４−酢酸（ＵＳ
４，８８３，４１０）； ７． ３，４−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−酢酸
（ＵＳ４，７７１，０５０）； ８． ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−［（４，
５，７−トリフルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メチ
ル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸（ＳＰ
Ｒ−２１０、ＵＳ５，２５２，５７２）； ９． Ｎ−［３，５−ジメチル−４−［（ニトロメチ
ル）スルホニル］フェニル］−２−メチル−ベンゼンア
セトアミド（ＺＤ５５２２、ＵＳ５，２７０，３４２及
びＵＳ５，４３０，０６０）； １０． （Ｓ）−６−フルオロスピロ［クロマン−４，
４′−イミダゾリジン］−２，５′−ジオン（ソルビニ
ル、ＵＳ４，１３０，７１４）； １１． ｄ−２−メチル−６−フルオロ−スピロ（クロ
マン−４′，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−ジ
オン（ＵＳ４，５４０，７０４）； １２． ２−フルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−
９，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−ジオン（Ｕ
Ｓ４，４３８，２７２）； １３． ２，７−ジフルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレ
ン−９，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−ジオン
（ＵＳ４，４３６，７４５、ＵＳ４，４３８，２７
２）； １４． ２，７−ジフルオロ−５−メトキシ−スピロ
（９Ｈ−フルオレン−９，４′−イミダゾリジン）−
２′，５′−ジオン（ＵＳ４，４３６，７４５、ＵＳ
４，４３８，２７２）； １５． ７−フルオロ−スピロ（５Ｈ−インデノール
［１，２−ｂ］ピリジン−５，３′−ピロリジン）−
２，５′−ジオン（ＵＳ４，４３６，７４５、ＵＳ４，
４３８，２７２）； １６． ｄ−シス−６′−クロロ−２′，３′−ジヒド
ロ−２′−メチル−スピロ−（イミダゾリジン−４，
４′，−４′Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン）−
２，５−ジオン（ＵＳ４，９８０，３５７）； １７． スピロ［イミダゾリジン−４，５′（６Ｈ）−
キノリン］−２，５−ジオン−３′−クロロ−７′，
８′−ジヒドロ−７′−メチル−（５′−シス）（ＵＳ
５，０６６，６５９）； １８． （２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−２′，５′−
ジオキソスピロ（クロマン−４，４′−イミダゾリジ
ン）−２−カルボキサミド（フィダレスタット、ＵＳ
５，４４７，９４６）；及び １９． ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）
メチル］−６−フルオロスピロ［イソキノリン−４（１
Ｈ）−３′−ピロリジン］−１，２′，３，５′（２
Ｈ）−テトロン（ミナルレスタット、ＵＳ５，０３７，
８３１）。
【００２４】他のアルドース還元酵素阻害剤の例は、式
Ａ
Ａ
【００２５】
【化１】
【００２６】（式中、ＺはＯ又はＳであり；Ｒ1はヒド
ロキシ、又は生体内で除去されてＲ1がＯＨである式Ａ
の化合物を生じる基であり；Ｘ及びＹは同じ又は異なる
ものであり、水素、トリフルオロメチル、フルオロ及び
クロロから選択される。）で表される化合物及びその薬
学的に許容される塩を含む。
ロキシ、又は生体内で除去されてＲ1がＯＨである式Ａ
の化合物を生じる基であり；Ｘ及びＹは同じ又は異なる
ものであり、水素、トリフルオロメチル、フルオロ及び
クロロから選択される。）で表される化合物及びその薬
学的に許容される塩を含む。
【００２７】上記グループの化合物の中で好ましい下位
グループは、番号１、２、３、４、５、６、９、１０及
び１７の化合物、並びに次の式Ａの化合物である： ２０． ３，４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾ
チアゾール−２−イルメチル）−４−オキソフタラジン
−１−イル酢酸［Ｒ1＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｆ；Ｙ＝
Ｈ］； ２１． ３−（５，７−ジフルオロベンゾチアゾール−
２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタ
ラジン−１−イル酢酸［Ｒ1＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝
Ｆ］； ２２． ３−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イル
メチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−
１−イル酢酸［Ｒ1＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｃｌ；Ｙ＝
Ｈ］； ２３． ３−（５，７−ジクロロベンゾチアゾール−２
−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラ
ジン−１−イル酢酸［Ｒ1＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｃ
ｌ］； ２４． ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（５−ト
リフルオロメチルベンゾオキサゾール−２−イルメチ
ル）フタラジン−１−イル酢酸［Ｒ1＝ヒドロキシ；Ｘ
＝ＣＦ３；Ｙ＝Ｈ］； ２５． ３，４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾ
オキサゾール−２−イルメチル）−４−オキソフタラジ
ン−１−イル酢酸［Ｒ1＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｆ；Ｙ＝
Ｈ］； ２６． ３−（５，７−ジフルオロベンゾオキサゾール
−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフ
タラジン−１−イル酢酸［Ｒ1＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝
Ｆ］； ２７． ３−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イ
ルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン
−１−イル酢酸［Ｒ1＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｃｌ；Ｙ＝
Ｈ］； ２８． ３−（５，７−ジクロロベンゾオキサゾール−
２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタ
ラジン−１−イル酢酸［Ｒ1＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｃ
ｌ］；及び ２９． ゾポールレスタット；１−フタルアジン酢酸，
３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［５−（トリフ
ルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］−
［Ｒ1＝ヒドロキシ；Ｘ＝トリフルオロメチル；Ｙ＝
Ｈ］。
グループは、番号１、２、３、４、５、６、９、１０及
び１７の化合物、並びに次の式Ａの化合物である： ２０． ３，４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾ
チアゾール−２−イルメチル）−４−オキソフタラジン
−１−イル酢酸［Ｒ1＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｆ；Ｙ＝
Ｈ］； ２１． ３−（５，７−ジフルオロベンゾチアゾール−
２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタ
ラジン−１−イル酢酸［Ｒ1＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝
Ｆ］； ２２． ３−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イル
メチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−
１−イル酢酸［Ｒ1＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｃｌ；Ｙ＝
Ｈ］； ２３． ３−（５，７−ジクロロベンゾチアゾール−２
−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラ
ジン−１−イル酢酸［Ｒ1＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｃ
ｌ］； ２４． ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（５−ト
リフルオロメチルベンゾオキサゾール−２−イルメチ
ル）フタラジン−１−イル酢酸［Ｒ1＝ヒドロキシ；Ｘ
＝ＣＦ３；Ｙ＝Ｈ］； ２５． ３，４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾ
オキサゾール−２−イルメチル）−４−オキソフタラジ
ン−１−イル酢酸［Ｒ1＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｆ；Ｙ＝
Ｈ］； ２６． ３−（５，７−ジフルオロベンゾオキサゾール
−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフ
タラジン−１−イル酢酸［Ｒ1＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝
Ｆ］； ２７． ３−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イ
ルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン
−１−イル酢酸［Ｒ1＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｃｌ；Ｙ＝
Ｈ］； ２８． ３−（５，７−ジクロロベンゾオキサゾール−
２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタ
ラジン−１−イル酢酸［Ｒ1＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｃ
ｌ］；及び ２９． ゾポールレスタット；１−フタルアジン酢酸，
３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［５−（トリフ
ルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］−
［Ｒ1＝ヒドロキシ；Ｘ＝トリフルオロメチル；Ｙ＝
Ｈ］。
【００２８】化合物２０〜２３及び２９では、ＺはＳで
ある。化合物２４〜２８では、ＺはＯである。
ある。化合物２４〜２８では、ＺはＯである。
【００２９】上記の下位グループの中で、化合物２０〜
２９がより好ましく、２９が特に好ましい。
２９がより好ましく、２９が特に好ましい。
【００３０】式Ａの前記化合物は、ＵＳ４，９３９，１
４０に開示された通りに調製される。
４０に開示された通りに調製される。
【００３１】本発明のアルドース還元酵素阻害剤は容易
に入手可能であり、又は特に関連特許明細書に照らし、
有機合成の在来の方法を用いて当業者により容易に合成
することができる。
に入手可能であり、又は特に関連特許明細書に照らし、
有機合成の在来の方法を用いて当業者により容易に合成
することができる。
【００３２】本発明に従って使用できる抗高血圧剤は、
カルシウムチャネル遮断薬、Ａ−ＩＩアンタゴニスト、
利尿剤、ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断薬、血
管拡張薬及びアルファ−アドレナリン作動性受容体遮断
薬を含む、種々のクラスの抗高血圧剤である。
カルシウムチャネル遮断薬、Ａ−ＩＩアンタゴニスト、
利尿剤、ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断薬、血
管拡張薬及びアルファ−アドレナリン作動性受容体遮断
薬を含む、種々のクラスの抗高血圧剤である。
【００３３】本発明の範囲内であるカルシウムチャネル
遮断薬は、以下のものを含むがこれらに限定されない：
米国特許第３，９６２，２３８号又は米国再発行出願第
３０，５７７号に開示された通りに調製できるベプリジ
ル；米国特許第４，５６７，１７５に開示された通りに
調製できるクレンチアゼム；米国特許第３，５６２，２
５７号に開示された通りに調製できるジリタゼム；米国
特許第３，２６２，９７７に開示された通りに調製でき
るフェンジリン；米国特許第３，２６１，８５９号に開
示された通りに調製できるガロパミル；米国特許第４，
８０８，６０５号に開示された通りに調製できるミベフ
ラジル；米国特許第３，１５２，１７３号に開示された
通りに調製できるプレニラミン；米国特許第４，７８
６，６３５号に開示された通りに調製できるセモチアジ
ル；米国特許第３，３７１，０１４号に開示された通り
に調製できるテロジリン；米国特許第３，２６１，８５
９号に開示された通りに調製できるベラパミル；米国特
許第４，５７２３，９０９号に開示された通りに調製で
きるアムロジピン；米国特許第４，５７２，９０９号に
開示された通りに調製できるアラニピン；米国特許第
４，２２０，６４９号に開示された通りに調製できるバ
ルニジピン；欧州特許出願第１０６，２７５号に開示さ
れた通りに調製できるベニジピン；米国特許第４，６７
２，０６８号に開示された通りに調製できるシルニジピ
ン；米国特許第４，８８５，２８４号に開示された通り
に調製できるエフォニジピン；米国特許第４，９５２，
５９２号に開示された通りに調製できるエルゴジピン；
米国特許第４，２６４，６１１号に開示された通りに調
製できるフェロジピン；米国特許第４，４６６，９７２
号に開示された通りに調製できるイスラジピン；米国特
許第４，８０１，５９９号に開示された通りに調製でき
るラシジピン；米国特許第４，７０５，７９７号に開示
された通りに調製できるレクラジピン；米国特許第４，
８９２，８７５号に開示された通りに調製できるマニジ
ピン；米国特許第３，９８５，７５８号に開示された通
りに調製できるニカルジピン；米国特許第３，４８５，
８４７号に開示された通りに調製できるニフェジピン；
米国特許第４，３３８，３２２号に開示された通りに調
製できるニルバジピン；米国特許第３，７９９，９３４
号に開示された通りに調製できるニモジピン；米国特許
第４，１５４，８３９号に開示された通りに調製できる
ニソルジピン；米国特許第３，７９９，９３４号に開示
された通りに調製できるニトレンジピン；米国特許第
２，８８２，２７１号に開示された通りに調製できるシ
ンナリジン；米国特許第３，７７３，９３９号に開示さ
れた通りに調製できるフルナリジン；米国特許第３，２
６７，１０４号に開示された通りに調製できるリドフラ
ジン；米国特許第４，６６３，３２５号に開示された通
りに調製できるロメリジン；ハンガリー国特許第１５
１，８６５号に開示された通りに調製できベンシクラ
ン；ドイツ国特許１，２６５，７５８号に開示された通
りに調製できるエタフェノン；及び英国特許第１，０２
５，５７８号に開示された通りに調製できるペルヘキシ
リン。アモルジピンの好ましい塩であるベンゼンスルホ
ン酸アムロジピンは、米国特許第４，８７９，３０３号
に開示されている。その開示は、本明細書中で参考とし
て援用する。
遮断薬は、以下のものを含むがこれらに限定されない：
米国特許第３，９６２，２３８号又は米国再発行出願第
３０，５７７号に開示された通りに調製できるベプリジ
ル；米国特許第４，５６７，１７５に開示された通りに
調製できるクレンチアゼム；米国特許第３，５６２，２
５７号に開示された通りに調製できるジリタゼム；米国
特許第３，２６２，９７７に開示された通りに調製でき
るフェンジリン；米国特許第３，２６１，８５９号に開
示された通りに調製できるガロパミル；米国特許第４，
８０８，６０５号に開示された通りに調製できるミベフ
ラジル；米国特許第３，１５２，１７３号に開示された
通りに調製できるプレニラミン；米国特許第４，７８
６，６３５号に開示された通りに調製できるセモチアジ
ル；米国特許第３，３７１，０１４号に開示された通り
に調製できるテロジリン；米国特許第３，２６１，８５
９号に開示された通りに調製できるベラパミル；米国特
許第４，５７２３，９０９号に開示された通りに調製で
きるアムロジピン；米国特許第４，５７２，９０９号に
開示された通りに調製できるアラニピン；米国特許第
４，２２０，６４９号に開示された通りに調製できるバ
ルニジピン；欧州特許出願第１０６，２７５号に開示さ
れた通りに調製できるベニジピン；米国特許第４，６７
２，０６８号に開示された通りに調製できるシルニジピ
ン；米国特許第４，８８５，２８４号に開示された通り
に調製できるエフォニジピン；米国特許第４，９５２，
５９２号に開示された通りに調製できるエルゴジピン；
米国特許第４，２６４，６１１号に開示された通りに調
製できるフェロジピン；米国特許第４，４６６，９７２
号に開示された通りに調製できるイスラジピン；米国特
許第４，８０１，５９９号に開示された通りに調製でき
るラシジピン；米国特許第４，７０５，７９７号に開示
された通りに調製できるレクラジピン；米国特許第４，
８９２，８７５号に開示された通りに調製できるマニジ
ピン；米国特許第３，９８５，７５８号に開示された通
りに調製できるニカルジピン；米国特許第３，４８５，
８４７号に開示された通りに調製できるニフェジピン；
米国特許第４，３３８，３２２号に開示された通りに調
製できるニルバジピン；米国特許第３，７９９，９３４
号に開示された通りに調製できるニモジピン；米国特許
第４，１５４，８３９号に開示された通りに調製できる
ニソルジピン；米国特許第３，７９９，９３４号に開示
された通りに調製できるニトレンジピン；米国特許第
２，８８２，２７１号に開示された通りに調製できるシ
ンナリジン；米国特許第３，７７３，９３９号に開示さ
れた通りに調製できるフルナリジン；米国特許第３，２
６７，１０４号に開示された通りに調製できるリドフラ
ジン；米国特許第４，６６３，３２５号に開示された通
りに調製できるロメリジン；ハンガリー国特許第１５
１，８６５号に開示された通りに調製できベンシクラ
ン；ドイツ国特許１，２６５，７５８号に開示された通
りに調製できるエタフェノン；及び英国特許第１，０２
５，５７８号に開示された通りに調製できるペルヘキシ
リン。アモルジピンの好ましい塩であるベンゼンスルホ
ン酸アムロジピンは、米国特許第４，８７９，３０３号
に開示されている。その開示は、本明細書中で参考とし
て援用する。
【００３４】本発明の範囲内にあるアンギオテンシン−
ＩＩ受容体アンタゴニスト（Ａ−ＩＩアンタゴニスト）
は、以下のものを含むがこれらに限定されない： 米国
特許第５，１９６，４４４号に開示された通りに調製で
きるカンデサルタン；米国特許第５，１８５，３５１号
に開示された通りに調製できるエプロサルタン；米国特
許第５，２７０，３１７号に開示された通りに調製でき
るイルベサルタン；米国特許第５，１３８，０６９号に
開示された通りに調製できるロサルタン；及び米国特許
第５，３９９，５７８号に開示された通りに調製できる
ベルサルタン。それらの開示は、本明細書中で参考とし
て援用する。
ＩＩ受容体アンタゴニスト（Ａ−ＩＩアンタゴニスト）
は、以下のものを含むがこれらに限定されない： 米国
特許第５，１９６，４４４号に開示された通りに調製で
きるカンデサルタン；米国特許第５，１８５，３５１号
に開示された通りに調製できるエプロサルタン；米国特
許第５，２７０，３１７号に開示された通りに調製でき
るイルベサルタン；米国特許第５，１３８，０６９号に
開示された通りに調製できるロサルタン；及び米国特許
第５，３９９，５７８号に開示された通りに調製できる
ベルサルタン。それらの開示は、本明細書中で参考とし
て援用する。
【００３５】本発明の範囲内にあるベータ−アドレナリ
ン作動性受容体遮断薬（ベータ−すなわちβ−遮断薬）
は、以下のものを含むがこれらに限定されない：米国特
許第３，８５７，９５２号に開示された通りに調製でき
るアセブトロール；オランダ国特許第６，６０５，６９
２号に開示された通りに調製できるアルプレノロール；
米国特許第４，２１７，３０５号に開示された通りに調
製できるアモスラロール；米国特許第３，９３２，４０
０号に開示された通りに調製できるアロチノロール；米
国特許第３，６６３，６０７号又は第３，８３６，６７
１号に開示された通りに調製できるアテノロール；米国
特許第３，８５３，９２３号に開示された通りに調製で
きるベフノロール；米国特許第４，２５２，９８４号に
開示された通りに調製できるベタキソロール；米国特許
第３，８５７，９８１号に開示された通りに調製できる
ベバントロール；米国特許第４，１７１，３７０号に開
示された通りに調製できるビソプロロール；米国特許第
４，３４０，５４１号に開示された通りに調製できるボ
ピンドロール；米国特許第３，６６３，５７０号に開示
された通りに調製できるブクモロール；米国特許第３，
７２３，４７６号に開示された通りに調製できるブフェ
ントロール；米国特許第３，９２９，８３６号に開示さ
れた通りに調製できるブフラロール；米国特許第３，９
４０，４８９号及び３，９６１，０７１号に開示された
通りに調製できるブニトロロール；米国特許第３，３０
９，４０６号に開示された通りに調製できるブフランド
ロール；フランス国特許第１，３９０，０５６号に開示
された通りに調製できる塩酸ブトリジン；米国特許第
４，２５２，８２５号に開示された通りに調製できるブ
トフィロロール；ドイツ国特許第２，２４０，５９９号
に開示された通りに調製できるカラゾロール；米国特許
第３，９１０，９２４号に開示された通りに調製できる
カルテオロール；米国特許第４，５０３，０６７号に開
示された通りに調製できるカルベジオール；米国特許第
４，０３４，００９号に開示された通りに調製できるセ
リプロロール；米国特許第４，０５９，６２２号に開示
された通りに調製できるセタモロール；ドイツ国特許第
２，２１３，０４４号に開示された通りに調製できるク
ラノロール；クリフトンら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８２，２
５，６７０に開示された通りに調製できるジレバロー
ル；欧州特許出願第４１，４９１号に開示された通りに
調製できるエパノロール；米国特許第４，０４５，４８
２号に開示された通りに調製できるインデノロール；米
国特許第４，０１２，４４４号に開示された通りに調製
できるラベタロール；米国特許第４，４６３，１７６号
に開示された通りに調製できるレボブノロール；シーマ
ンら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９７１，５
４，２４１に開示された通りに調製できるメピンドロー
ル；チェコスロヴァキア国特許出願第１２８，４７１号
に開示された通りに調製できるメチプラノロール；米国
特許第３，８７３，６００号に開示された通りに調製で
きるメトプロロール；米国特許第３，５０１，７６９号
に開示された通りに調製できるモプロロール；米国特許
第３，９３５，２６７号に開示された通りに調製できる
ナドロール；米国特許第３，８１９，７０２号に開示さ
れた通りに調製できるナドキソロール；米国特許第４，
６５４，３６２号に開示された通りに調製できるネビバ
ロール；米国特許第４，３９４，３８２号に開示された
通りに調製できるニプラジロール；英国特許第１，０７
７，６０３号に開示された通りに調製できるオキシプレ
ノロール；米国特許第３，５５１，４９３号に開示され
た通りに調製できるペルブトロール；スイス国特許第４
６９，００２号及び第４７２，４０４号に開示された通
りに調製できるピンドロール；米国特許第３，４０８，
３８７号に開示された通りに調製できるプラクトロー
ル；英国特許第９０９，３５７号に開示された通りに調
製できるプロネタロール；米国特許第３，３３７，６２
８号及び第３，５２０，９１９号に開示された通りに調
製できるプロプラノロール；ウロスら、Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１
９６６，９，８８に開示された通りに調製できるソタロ
ール；ドイツ国特許第２，７２８，６４１号に開示され
た通りに調製できるスフィナロール；米国特許第３，９
３５，２５９号及び第４，０３８，３１３号に開示され
た通りに調製できるタリンドール；米国特許第３，９６
０，８９１号に開示された通りに調製できるテトラトロ
ール；米国特許第４，１２９，５６５号に開示された通
りに調製できるチリソロール；米国特許第３，６５５，
６６３号に開示された通りに調製できるチモロール；米
国特許第３，４３２，５４５号に開示された通りに調製
できるトリプロロール；及び米国特許第４，０１８，８
２４号に開示された通りに調製できるキシベノロール。
それらの開示は、本明細書中で参考として援用する。
ン作動性受容体遮断薬（ベータ−すなわちβ−遮断薬）
は、以下のものを含むがこれらに限定されない：米国特
許第３，８５７，９５２号に開示された通りに調製でき
るアセブトロール；オランダ国特許第６，６０５，６９
２号に開示された通りに調製できるアルプレノロール；
米国特許第４，２１７，３０５号に開示された通りに調
製できるアモスラロール；米国特許第３，９３２，４０
０号に開示された通りに調製できるアロチノロール；米
国特許第３，６６３，６０７号又は第３，８３６，６７
１号に開示された通りに調製できるアテノロール；米国
特許第３，８５３，９２３号に開示された通りに調製で
きるベフノロール；米国特許第４，２５２，９８４号に
開示された通りに調製できるベタキソロール；米国特許
第３，８５７，９８１号に開示された通りに調製できる
ベバントロール；米国特許第４，１７１，３７０号に開
示された通りに調製できるビソプロロール；米国特許第
４，３４０，５４１号に開示された通りに調製できるボ
ピンドロール；米国特許第３，６６３，５７０号に開示
された通りに調製できるブクモロール；米国特許第３，
７２３，４７６号に開示された通りに調製できるブフェ
ントロール；米国特許第３，９２９，８３６号に開示さ
れた通りに調製できるブフラロール；米国特許第３，９
４０，４８９号及び３，９６１，０７１号に開示された
通りに調製できるブニトロロール；米国特許第３，３０
９，４０６号に開示された通りに調製できるブフランド
ロール；フランス国特許第１，３９０，０５６号に開示
された通りに調製できる塩酸ブトリジン；米国特許第
４，２５２，８２５号に開示された通りに調製できるブ
トフィロロール；ドイツ国特許第２，２４０，５９９号
に開示された通りに調製できるカラゾロール；米国特許
第３，９１０，９２４号に開示された通りに調製できる
カルテオロール；米国特許第４，５０３，０６７号に開
示された通りに調製できるカルベジオール；米国特許第
４，０３４，００９号に開示された通りに調製できるセ
リプロロール；米国特許第４，０５９，６２２号に開示
された通りに調製できるセタモロール；ドイツ国特許第
２，２１３，０４４号に開示された通りに調製できるク
ラノロール；クリフトンら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８２，２
５，６７０に開示された通りに調製できるジレバロー
ル；欧州特許出願第４１，４９１号に開示された通りに
調製できるエパノロール；米国特許第４，０４５，４８
２号に開示された通りに調製できるインデノロール；米
国特許第４，０１２，４４４号に開示された通りに調製
できるラベタロール；米国特許第４，４６３，１７６号
に開示された通りに調製できるレボブノロール；シーマ
ンら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９７１，５
４，２４１に開示された通りに調製できるメピンドロー
ル；チェコスロヴァキア国特許出願第１２８，４７１号
に開示された通りに調製できるメチプラノロール；米国
特許第３，８７３，６００号に開示された通りに調製で
きるメトプロロール；米国特許第３，５０１，７６９号
に開示された通りに調製できるモプロロール；米国特許
第３，９３５，２６７号に開示された通りに調製できる
ナドロール；米国特許第３，８１９，７０２号に開示さ
れた通りに調製できるナドキソロール；米国特許第４，
６５４，３６２号に開示された通りに調製できるネビバ
ロール；米国特許第４，３９４，３８２号に開示された
通りに調製できるニプラジロール；英国特許第１，０７
７，６０３号に開示された通りに調製できるオキシプレ
ノロール；米国特許第３，５５１，４９３号に開示され
た通りに調製できるペルブトロール；スイス国特許第４
６９，００２号及び第４７２，４０４号に開示された通
りに調製できるピンドロール；米国特許第３，４０８，
３８７号に開示された通りに調製できるプラクトロー
ル；英国特許第９０９，３５７号に開示された通りに調
製できるプロネタロール；米国特許第３，３３７，６２
８号及び第３，５２０，９１９号に開示された通りに調
製できるプロプラノロール；ウロスら、Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１
９６６，９，８８に開示された通りに調製できるソタロ
ール；ドイツ国特許第２，７２８，６４１号に開示され
た通りに調製できるスフィナロール；米国特許第３，９
３５，２５９号及び第４，０３８，３１３号に開示され
た通りに調製できるタリンドール；米国特許第３，９６
０，８９１号に開示された通りに調製できるテトラトロ
ール；米国特許第４，１２９，５６５号に開示された通
りに調製できるチリソロール；米国特許第３，６５５，
６６３号に開示された通りに調製できるチモロール；米
国特許第３，４３２，５４５号に開示された通りに調製
できるトリプロロール；及び米国特許第４，０１８，８
２４号に開示された通りに調製できるキシベノロール。
それらの開示は、本明細書中で参考として援用する。
【００３６】本発明の範囲内にあるエンドペプチダーゼ
阻害剤は、欧州特許出願第ＥＰ ３５８３９８号に開示
された通りに調製できるサムパトリラート；欧州特許出
願第ＥＰ ２７４２３４号に開示された通りに調製でき
るカンドキサトリル及びカンドキサロリラート；及び米
国特許第５，５０８，２７２号に開示された通りに調製
できるオマパトリラートを含むがこれらに限定されな
い。それらの開示は、本明細書中で参考として援用す
る。
阻害剤は、欧州特許出願第ＥＰ ３５８３９８号に開示
された通りに調製できるサムパトリラート；欧州特許出
願第ＥＰ ２７４２３４号に開示された通りに調製でき
るカンドキサトリル及びカンドキサロリラート；及び米
国特許第５，５０８，２７２号に開示された通りに調製
できるオマパトリラートを含むがこれらに限定されな
い。それらの開示は、本明細書中で参考として援用す
る。
【００３７】本発明の範囲内にあるアルファ−アドレナ
リン作動性受容体遮断薬（アルファ−すなわちα−遮断
薬）は以下のものを含むがこれらに限定されない：米国
特許第４，２１７，３０７号に開示された通りに調製で
きるアモスラロール；米国特許第３，９３２，４００号
に開示された通りに調製できるアロチノロール；米国特
許第４，２５２，７２１号に開示された通りに調製でき
るダピプラゾール；米国特許第４，１８８，３９０号に
開示された通りに調製できるドキサゾシン；米国特許第
３，３９９，１９２号に開示された通りに調製できるフ
ェンスピリド；米国特許第３，５２７，７６１号に開示
された通りに調製できるインドラミン；上記に開示され
た通りに調製できるラベトロール；米国特許第３，９９
７，６６６号に開示された通りに調製できるナフトピジ
ル；米国特許第３，２２８，９４３号に開示された通り
に調製できるニセルゴリン；米国特許第３，５１１，８
３６号に開示された通りに調製できるプラゾシン；米国
特許第４，７０３，０６３号に開示された通りに調製で
きるタムスロシン；米国特許第２，１６１，９３８号に
開示された通りに調製できるタラゾリン；米国特許第
３，６６９，９６８号に開示された通りに調製できるト
リマゾシン；及び当業者には公知の方法に従って天然源
から分離されるヨヒムビン。それらの開示は、本明細書
中で参考として援用する。
リン作動性受容体遮断薬（アルファ−すなわちα−遮断
薬）は以下のものを含むがこれらに限定されない：米国
特許第４，２１７，３０７号に開示された通りに調製で
きるアモスラロール；米国特許第３，９３２，４００号
に開示された通りに調製できるアロチノロール；米国特
許第４，２５２，７２１号に開示された通りに調製でき
るダピプラゾール；米国特許第４，１８８，３９０号に
開示された通りに調製できるドキサゾシン；米国特許第
３，３９９，１９２号に開示された通りに調製できるフ
ェンスピリド；米国特許第３，５２７，７６１号に開示
された通りに調製できるインドラミン；上記に開示され
た通りに調製できるラベトロール；米国特許第３，９９
７，６６６号に開示された通りに調製できるナフトピジ
ル；米国特許第３，２２８，９４３号に開示された通り
に調製できるニセルゴリン；米国特許第３，５１１，８
３６号に開示された通りに調製できるプラゾシン；米国
特許第４，７０３，０６３号に開示された通りに調製で
きるタムスロシン；米国特許第２，１６１，９３８号に
開示された通りに調製できるタラゾリン；米国特許第
３，６６９，９６８号に開示された通りに調製できるト
リマゾシン；及び当業者には公知の方法に従って天然源
から分離されるヨヒムビン。それらの開示は、本明細書
中で参考として援用する。
【００３８】本明細書中で用いられる“血管拡張薬”と
いう用語は、脳血管拡張薬、冠動脈血管拡張薬及び末梢
血管拡張薬を含むことを意味する。本発明の範囲内にあ
る脳血管拡張薬は以下のものを含むがこれらに限定され
ない：上記に開示されている通りに調製できるベンシク
ラン；ケネディら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅＡｍ
ｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ．１
９５５，７７，２５０に開示された通りに天然源から分
離でき、又はケネディ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９５６，２２
２，１８５に開示された通りに合成できるシチコリン；
米国特許第３，６６３，５９７号に開示された通りに調
製できるシクランデレート；ドイツ国特許第１，９１
０，４８１号に開示された通りに調製できるシクロニケ
ート；英国特許第８６２，２４８号に開示された通りに
調製できるジクロロ酢酸ジイソプロピラミン；ハーマン
ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９７９，１０
１，１５４０に開示された通りに調製できるエブルナモ
ニン；米国特許第４，６７８，７８３号に開示された通
りに調製できるファスジル；米国特許第３，８１８，０
２１号に開示された通りに調製できるフェノキセジル；
米国特許第３，７７３，９３９号に開示された通りに調
製できるフルナリジン；米国特許第３，８５０，９４１
号に開示された通りに調製できるイブジラスト；米国特
許第３，５０９，１６４号に開示された通りに調製でき
るイフェンプロジル；米国特許第４，６６３，３２５号
に開示された通りに調製できるロメリジン；米国特許第
３，３３４，０９６号に開示された通りに調製できるナ
フロニル；ブリックら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔ
ｙ，１９４２，６４，１７２２に開示された通りに調製
できるニカメテート；米国特許第３，７９９，９３４号
に開示された通りに調製できるニモジピン；ゴールドベ
ルク、Ｃｈｅｍ，Ｐｒｏｄ．Ｃｈｅｍ．ＮＥＷＳ，１９
５４，１７，３７１において検討された通りに調製でき
るパパベリン；ドイツ国特許第８６０，２１７号に開示
された通りに調製できるペンチフィリン；米国特許第
３，５６３，９９７号に開示された通りに調製できるチ
ノフェドリン；米国特許第３，７７０，７２４号に開示
された通りに調製できるビンカミン；米国特許第４，０
３５，７５０号に開示された通りに調製できるビンポセ
チン；及び米国特許第２，５００，４４４号に開示され
た通りに調製できるビクイジル。それらの開示は、本明
細書中で参考として援用する。
いう用語は、脳血管拡張薬、冠動脈血管拡張薬及び末梢
血管拡張薬を含むことを意味する。本発明の範囲内にあ
る脳血管拡張薬は以下のものを含むがこれらに限定され
ない：上記に開示されている通りに調製できるベンシク
ラン；ケネディら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅＡｍ
ｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ．１
９５５，７７，２５０に開示された通りに天然源から分
離でき、又はケネディ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９５６，２２
２，１８５に開示された通りに合成できるシチコリン；
米国特許第３，６６３，５９７号に開示された通りに調
製できるシクランデレート；ドイツ国特許第１，９１
０，４８１号に開示された通りに調製できるシクロニケ
ート；英国特許第８６２，２４８号に開示された通りに
調製できるジクロロ酢酸ジイソプロピラミン；ハーマン
ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９７９，１０
１，１５４０に開示された通りに調製できるエブルナモ
ニン；米国特許第４，６７８，７８３号に開示された通
りに調製できるファスジル；米国特許第３，８１８，０
２１号に開示された通りに調製できるフェノキセジル；
米国特許第３，７７３，９３９号に開示された通りに調
製できるフルナリジン；米国特許第３，８５０，９４１
号に開示された通りに調製できるイブジラスト；米国特
許第３，５０９，１６４号に開示された通りに調製でき
るイフェンプロジル；米国特許第４，６６３，３２５号
に開示された通りに調製できるロメリジン；米国特許第
３，３３４，０９６号に開示された通りに調製できるナ
フロニル；ブリックら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔ
ｙ，１９４２，６４，１７２２に開示された通りに調製
できるニカメテート；米国特許第３，７９９，９３４号
に開示された通りに調製できるニモジピン；ゴールドベ
ルク、Ｃｈｅｍ，Ｐｒｏｄ．Ｃｈｅｍ．ＮＥＷＳ，１９
５４，１７，３７１において検討された通りに調製でき
るパパベリン；ドイツ国特許第８６０，２１７号に開示
された通りに調製できるペンチフィリン；米国特許第
３，５６３，９９７号に開示された通りに調製できるチ
ノフェドリン；米国特許第３，７７０，７２４号に開示
された通りに調製できるビンカミン；米国特許第４，０
３５，７５０号に開示された通りに調製できるビンポセ
チン；及び米国特許第２，５００，４４４号に開示され
た通りに調製できるビクイジル。それらの開示は、本明
細書中で参考として援用する。
【００３９】本発明の範囲内にある冠動脈血管拡張薬は
以下のものを含むがこれらに限定されない：米国特許第
３，０１０，９６５号に開示された通りに調製できるア
モトリフェン；Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯＣ．１９５８．２４
２６に開示された通りに調製できるベンダゾール；米国
特許第３，３５５，４６３号に開示された通りに調製で
きる半コハク酸ベンフロジル；米国特許第３，０１２，
０４２号に開示された通りに調製できるベンジダロン；
英国特許第７４０，９３２号に開示された通りに調製で
きるクロラシジン；米国特許第３，２８２，９３８号に
開示された通りに調製できるクロモナール；英国特許第
１，１６０，９２５号に開示された通りに調製できるゥ
ロベンフラール；当業者には公知の方法に従ってプロパ
ネジオールから調製できるクロニトレート、例えば、Ａ
ｎｎａｌｅｎ、１８７０，１５５，１６５を参照；米国
特許第４，４５２，８１１号に開示された通りに調製で
きるクロリクロメン；米国特許第３，５３２，６８５号
に開示された通りに調製できるジラゼップ；英国特許第
８０７，８２６号に開示された通りに調製できるジピリ
ダモール；ドイツ国特許第２，５２１，１１３号に開示
された通りに調製できるドロプレニラミン；英国特許第
８０３，３７２号及び第８２４，５４７号に開示された
通りに調製できるエフロキサーテ；当業者には公知の方
法に従ってエリトリトールのニトロ化により調製できる
四硝酸エリトリチル；ドイツ国特許第１，２６５，７５
８号に開示された通りに調製できるエタフェノン；米国
特許第３，２６２，９７７号に開示された通りに調製で
きるフェンジリン；ドイツ国特許第２，０２０，４６４
号に開示された通りに調製できるフロレジル；ソ連国特
許第１１５，９０５号に開示された通りに調製できるガ
ングレフェン；米国特許第２，３５７，９８５号に開示
された通りに調製できるヘキセストロール；米国特許第
３，２６７，１０３号に開示された通りに調製できるヘ
キソベンジン；スウェーデン国特許第１６８，３０８号
に開示された通りに調製できるイトラミントシラート；
ベクスターら、Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，１９４９，Ｓ３０に記載され
たとおりに調製できるクヘリン；米国特許第３，２６
７，１０４号に開示された通りに調製できるリドフラジ
ン；当業者には公知の方法に従ってマニトールのニトロ
化により調製できる六硝酸マニトール；米国特許第３，
１１９，８２６号に開示された通りに調製できるメジバ
ジン；ニトログリセリン；当業者には公知の方法に従っ
てペンチニトロールのニトロ化によりできる四酢酸ペン
タエリトリトール；ドイツ国特許第６３８，４２２−３
号に開示された通りに調製できるペントリニトロール；
上記に開示された通りに調製できるペルヘキシリン；米
国特許第３，３５０，４００号に開示された通りに調製
できるピメフィリン；米国特許第３，１５２，１７３号
に開示された通りに調製できるプレニラミン；フランス
国特許第１，１０３，１１３号に開示された通りに調製
できる硝酸プロパチル；東ドイツ国特許第５５，９５６
号に開示された通りに調製できるトラピジル；米国特許
第２，７６９，０１５号に開示された通りに調製できる
トリクロミル；米国特許第３，２６２，８５２号に開示
された通りに調製できるトリメタジジン；当業者には公
知の方法に従って、トリエタノラミンのニトロ化後にリ
ン酸による沈降により調製できるリン酸トロルニトレー
ト；米国特許第２，８１６，１１８及び第２，９８０，
６９９号に開示された通りに調製できるビスナジン。そ
れらの開示は、本明細書中で参考として援用する。
以下のものを含むがこれらに限定されない：米国特許第
３，０１０，９６５号に開示された通りに調製できるア
モトリフェン；Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯＣ．１９５８．２４
２６に開示された通りに調製できるベンダゾール；米国
特許第３，３５５，４６３号に開示された通りに調製で
きる半コハク酸ベンフロジル；米国特許第３，０１２，
０４２号に開示された通りに調製できるベンジダロン；
英国特許第７４０，９３２号に開示された通りに調製で
きるクロラシジン；米国特許第３，２８２，９３８号に
開示された通りに調製できるクロモナール；英国特許第
１，１６０，９２５号に開示された通りに調製できるゥ
ロベンフラール；当業者には公知の方法に従ってプロパ
ネジオールから調製できるクロニトレート、例えば、Ａ
ｎｎａｌｅｎ、１８７０，１５５，１６５を参照；米国
特許第４，４５２，８１１号に開示された通りに調製で
きるクロリクロメン；米国特許第３，５３２，６８５号
に開示された通りに調製できるジラゼップ；英国特許第
８０７，８２６号に開示された通りに調製できるジピリ
ダモール；ドイツ国特許第２，５２１，１１３号に開示
された通りに調製できるドロプレニラミン；英国特許第
８０３，３７２号及び第８２４，５４７号に開示された
通りに調製できるエフロキサーテ；当業者には公知の方
法に従ってエリトリトールのニトロ化により調製できる
四硝酸エリトリチル；ドイツ国特許第１，２６５，７５
８号に開示された通りに調製できるエタフェノン；米国
特許第３，２６２，９７７号に開示された通りに調製で
きるフェンジリン；ドイツ国特許第２，０２０，４６４
号に開示された通りに調製できるフロレジル；ソ連国特
許第１１５，９０５号に開示された通りに調製できるガ
ングレフェン；米国特許第２，３５７，９８５号に開示
された通りに調製できるヘキセストロール；米国特許第
３，２６７，１０３号に開示された通りに調製できるヘ
キソベンジン；スウェーデン国特許第１６８，３０８号
に開示された通りに調製できるイトラミントシラート；
ベクスターら、Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，１９４９，Ｓ３０に記載され
たとおりに調製できるクヘリン；米国特許第３，２６
７，１０４号に開示された通りに調製できるリドフラジ
ン；当業者には公知の方法に従ってマニトールのニトロ
化により調製できる六硝酸マニトール；米国特許第３，
１１９，８２６号に開示された通りに調製できるメジバ
ジン；ニトログリセリン；当業者には公知の方法に従っ
てペンチニトロールのニトロ化によりできる四酢酸ペン
タエリトリトール；ドイツ国特許第６３８，４２２−３
号に開示された通りに調製できるペントリニトロール；
上記に開示された通りに調製できるペルヘキシリン；米
国特許第３，３５０，４００号に開示された通りに調製
できるピメフィリン；米国特許第３，１５２，１７３号
に開示された通りに調製できるプレニラミン；フランス
国特許第１，１０３，１１３号に開示された通りに調製
できる硝酸プロパチル；東ドイツ国特許第５５，９５６
号に開示された通りに調製できるトラピジル；米国特許
第２，７６９，０１５号に開示された通りに調製できる
トリクロミル；米国特許第３，２６２，８５２号に開示
された通りに調製できるトリメタジジン；当業者には公
知の方法に従って、トリエタノラミンのニトロ化後にリ
ン酸による沈降により調製できるリン酸トロルニトレー
ト；米国特許第２，８１６，１１８及び第２，９８０，
６９９号に開示された通りに調製できるビスナジン。そ
れらの開示は、本明細書中で参考として援用する。
【００４０】本発明の範囲内にある末梢血管拡張薬は以
下のものを含むがこれらに限定されない：米国特許第
２，９７０，０８２号に開示された通りに調製できるニ
コチン酸アルミニウム；コリガンら、Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４５，６７，１８９４に開示され
た通りに調製できるバメタン；上記に開示された通りに
調製できるベンシクラン；ウェイターら、Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４１，６３，２７７１に開示
された通りに調製できるベタヒスチン；ハンブルグら、
Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１９５
８，７６，２５２に開示された通りに調製できるブラジ
キニン；米国特許第４，１４６，６４３号に開示された
通りに調製できるブロビカミン；米国特許第３，５４
２，８７０号に開示された通りに調製できるブフェニオ
ーデ；米国特許第３，８９５，０３０号に開示された通
りに調製できるブフロメジル；米国特許第３，３３８，
８９９号に開示された通りに調製できるブタラミン；フ
ランス国特許第１，４６０，５７１号に開示された通り
に調製できるセチエジル；ドイツ国特許第１，９１０，
４８１号に開示された通りに調製できるシクロニケー
ト；ベルギー国特許第７３０，３４５号に開示された通
りに調製できるシネパジド；上記に開示された通りに調
製できるシンナリジン；上記に開示された通りに調製で
きるジクロロ酢酸ジイソプロピラミン；英国特許第９８
４，８１０号に開示された通りに調製できるエレドシ
ン；上記に開示された通りに調製できるフェノキセジ
ル；上記に開示された通りに調製できるフルナリジン；
米国特許第３，３８４，６４２号に開示された通りに調
製できるヘプロニケート；上記に開示された通りに調製
できるイフェントロジル；米国特許第４，６９２，４６
４号に開示された通りに調製できるイロプロスト；バジ
ェットら、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４７，
６９，２９０７に開示された通りに調製できるニコチン
酸イノシトール；米国特許第３，０５６，８３６号に開
示された通りに調製できるイソキシスプリン；Ｂｉｏｎ
ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１
９６１，６，２１０に開示された通りに調製できるカリ
ジン；ドイツ国特許第１，１０２，９７３号に開示され
た通りに調製できるカリクレイン；ドイツ国特許第９０
５，７３８号に開示された通りに調製できるモキシレー
ト；上記に開示された通りに調製できるナフロニル；上
記に開示された通りに調製できるニカメテート；スイス
国特許第３６６，５２３号に開示された通りに調製でき
るニコフラノーゼ；米国特許第２，６６１，３７２号及
び第２，６６１，３７３号に開示された通りに調製でき
るニリドリン；上記に開示された通りに調製できるペン
チフィリン；米国特許第３，４２２，１０７号に開示さ
れた通りに調製できるペントキシフィリン；米国特許第
３，２９９，０６７号に開示された通りに調製できるピ
リベジル；Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，第１２版、Ｂｕｄ
ａｖｅｒｉ，Ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９
６，ｐ．１３５３に参照された方法のいずれかにより調
製できるプロスタグランジンＥ1；ドイツ国特許第２，
３３４，４０４号に開示された通りに調製できるスクチ
ジル；米国特許第２，１６１，９３８号に開示された通
りに調製できるトラゾリン；及びドイツ国特許第１，１
０２，７５０号又はコルボニッツら、Ａｃｔａ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｈｕｎｇ．，１９６８，３８，９８に開示された
通りに調製できるキサンチノール。それらの開示は、本
明細書中で参考として援用する。
下のものを含むがこれらに限定されない：米国特許第
２，９７０，０８２号に開示された通りに調製できるニ
コチン酸アルミニウム；コリガンら、Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４５，６７，１８９４に開示され
た通りに調製できるバメタン；上記に開示された通りに
調製できるベンシクラン；ウェイターら、Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４１，６３，２７７１に開示
された通りに調製できるベタヒスチン；ハンブルグら、
Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１９５
８，７６，２５２に開示された通りに調製できるブラジ
キニン；米国特許第４，１４６，６４３号に開示された
通りに調製できるブロビカミン；米国特許第３，５４
２，８７０号に開示された通りに調製できるブフェニオ
ーデ；米国特許第３，８９５，０３０号に開示された通
りに調製できるブフロメジル；米国特許第３，３３８，
８９９号に開示された通りに調製できるブタラミン；フ
ランス国特許第１，４６０，５７１号に開示された通り
に調製できるセチエジル；ドイツ国特許第１，９１０，
４８１号に開示された通りに調製できるシクロニケー
ト；ベルギー国特許第７３０，３４５号に開示された通
りに調製できるシネパジド；上記に開示された通りに調
製できるシンナリジン；上記に開示された通りに調製で
きるジクロロ酢酸ジイソプロピラミン；英国特許第９８
４，８１０号に開示された通りに調製できるエレドシ
ン；上記に開示された通りに調製できるフェノキセジ
ル；上記に開示された通りに調製できるフルナリジン；
米国特許第３，３８４，６４２号に開示された通りに調
製できるヘプロニケート；上記に開示された通りに調製
できるイフェントロジル；米国特許第４，６９２，４６
４号に開示された通りに調製できるイロプロスト；バジ
ェットら、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４７，
６９，２９０７に開示された通りに調製できるニコチン
酸イノシトール；米国特許第３，０５６，８３６号に開
示された通りに調製できるイソキシスプリン；Ｂｉｏｎ
ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１
９６１，６，２１０に開示された通りに調製できるカリ
ジン；ドイツ国特許第１，１０２，９７３号に開示され
た通りに調製できるカリクレイン；ドイツ国特許第９０
５，７３８号に開示された通りに調製できるモキシレー
ト；上記に開示された通りに調製できるナフロニル；上
記に開示された通りに調製できるニカメテート；スイス
国特許第３６６，５２３号に開示された通りに調製でき
るニコフラノーゼ；米国特許第２，６６１，３７２号及
び第２，６６１，３７３号に開示された通りに調製でき
るニリドリン；上記に開示された通りに調製できるペン
チフィリン；米国特許第３，４２２，１０７号に開示さ
れた通りに調製できるペントキシフィリン；米国特許第
３，２９９，０６７号に開示された通りに調製できるピ
リベジル；Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，第１２版、Ｂｕｄ
ａｖｅｒｉ，Ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９
６，ｐ．１３５３に参照された方法のいずれかにより調
製できるプロスタグランジンＥ1；ドイツ国特許第２，
３３４，４０４号に開示された通りに調製できるスクチ
ジル；米国特許第２，１６１，９３８号に開示された通
りに調製できるトラゾリン；及びドイツ国特許第１，１
０２，７５０号又はコルボニッツら、Ａｃｔａ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｈｕｎｇ．，１９６８，３８，９８に開示された
通りに調製できるキサンチノール。それらの開示は、本
明細書中で参考として援用する。
【００４１】本発明の範囲内の“利尿”という用語は、
利尿ベンゾサイアジアサイド誘導体、利尿有機水銀化合
物、利尿プリン、利尿ステロイド類、利尿スルホンアミ
ド、利尿ウラシル及びオーストリア国特許第１６８，０
６３号に開示された通りに調製できるアマノジンなどの
ほか、以下の利尿剤を含むことを意味する：ベルギー国
特許第６３９，３８６号に開示された通りに調製できる
アミロリド；Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ Ａｎｎ
ａｌｅｎ，１９３０，４７９，３０３に開示されたとお
りに調製できるアルブチン；オーストリア国特許第１６
８，０６３号に開示された通りに調製できるクロラザニ
ル；米国特許第３，２５５，２４１号に開示された通り
に調製できるエタクリン酸；米国特許第３，０７２，６
５３号に開示された通りに調製できるエトゾリン；英国
特許第８５６，４０９号に開示された通りに調製できる
ヒドラカルバジン；米国特許第３，１６０，６４１号に
開示された通りに調製できるイソソルビド；マニトー
ル；フロイデンベルクら、Ｂｅｒ．，１９５７，９０，
９５７に開示された通りに調製できるメトカルコン；米
国特許第４，０１８，８９０号に開示された通りに調製
できるムゾリミン；上記に開示された通りに調製できる
ペルヘキシリン；米国特許第３，７５８，５０６号に開
示された通りに調製できるチクリナフェン；米国特許第
３，０８１，２３０号に開示された通りに調製できるト
リアムテレン；及び尿素。それらの開示は、本明細書中
で参考として援用する。
利尿ベンゾサイアジアサイド誘導体、利尿有機水銀化合
物、利尿プリン、利尿ステロイド類、利尿スルホンアミ
ド、利尿ウラシル及びオーストリア国特許第１６８，０
６３号に開示された通りに調製できるアマノジンなどの
ほか、以下の利尿剤を含むことを意味する：ベルギー国
特許第６３９，３８６号に開示された通りに調製できる
アミロリド；Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ Ａｎｎ
ａｌｅｎ，１９３０，４７９，３０３に開示されたとお
りに調製できるアルブチン；オーストリア国特許第１６
８，０６３号に開示された通りに調製できるクロラザニ
ル；米国特許第３，２５５，２４１号に開示された通り
に調製できるエタクリン酸；米国特許第３，０７２，６
５３号に開示された通りに調製できるエトゾリン；英国
特許第８５６，４０９号に開示された通りに調製できる
ヒドラカルバジン；米国特許第３，１６０，６４１号に
開示された通りに調製できるイソソルビド；マニトー
ル；フロイデンベルクら、Ｂｅｒ．，１９５７，９０，
９５７に開示された通りに調製できるメトカルコン；米
国特許第４，０１８，８９０号に開示された通りに調製
できるムゾリミン；上記に開示された通りに調製できる
ペルヘキシリン；米国特許第３，７５８，５０６号に開
示された通りに調製できるチクリナフェン；米国特許第
３，０８１，２３０号に開示された通りに調製できるト
リアムテレン；及び尿素。それらの開示は、本明細書中
で参考として援用する。
【００４２】本発明の範囲の利尿ベンゾサイアジアサイ
ド誘導体は以下のものを含むがこれらに限定されない：
英国特許第９０２，６５８号に開示された通りに調製で
きるアルチアジド；米国特許第３，２６５，５７３号に
開示された通りに調製できるベンドロフルメチアジド；
ＭｃＭａｎｕｓ ｅｔ ａｌ．，１３６ｔｈ Ａｍ．Ｓ
ｏｃ．Ｍｅｅｔｉｎｇ（Ａｔｌａｎｔｉｃ ｃｉｔｙ，
１９５９年９月）、論文の要約、ｐｐ１３−０に開示さ
れた通りに調製できるベンチアジド；米国特許第３，１
０８，０９７号に開示された通りに調製できるベンジル
ヒドロクロチアジド；英国特許第８６１，３６７号及び
第８８５，０７８号に開示された通りに調製できるブチ
アジド；米国特許第２，８０９，１９４号及び第２，９
３７，１６９号に開示された通りに調製できるクロロチ
アジド；米国特許第３，０５５，９０４号に開示された
通りに調製できるクロロタリドン；ベルギー国特許第５
８７，２２５号に開示された通りに調製できるシクロペ
ンチジド；ホワイトヘッドら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６１，２
６，２８１４に開示された通りに調製できるシクロチア
ジド；米国特許第３，００９，９１１号に開示された通
りに調製できるエピチアジド;英国特許第８６１，３６
７号に開示された通りに調製できるエチアジド；米国特
許第３，８７０，７２０号に開示された通りに調製でき
るフェンクイゾン；米国特許第３，５６５，９１１号に
開示された通りに調製できるインダパミド；米国特許第
３，１６４，５８８号に開示された通りに調製できるヒ
ドロクロロチアジド；米国特許第３，２５４，０７６号
に開示された通りに調製できるヒドフルメチアジド；ク
ローズら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，１９６０，
８２，１１３２に開示された通りに調製できるメチクロ
チアジド；フランス国特許第Ｍ２７９０号及び第１，３
６５，５０４号に開示された通りに調製できるメチクレ
ン；米国特許第３，３６０，５１８号に開示された通り
に調製できるメトラゾン；米国特許第６２０，８２９号
に開示された通りに調製できるパラフリチジド；米国特
許第３，００９，９１１号に開示された通りに調製でき
るポリチアジド；米国特許第２，９７６，２８９号に開
示された通りに調製できるクイネタゾン；クローズら、
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６０，８２，１
１３２に開示された通りに調製できるテクロチアジド；
及びドスティーブンスら、Ｅｘｐｅｉｅｎｔｉａ，１９
６０，１６，１１３に開示された通りに調製できるトリ
クロルメチアジド。それらの開示は、本明細書中で参考
として援用する。
ド誘導体は以下のものを含むがこれらに限定されない：
英国特許第９０２，６５８号に開示された通りに調製で
きるアルチアジド；米国特許第３，２６５，５７３号に
開示された通りに調製できるベンドロフルメチアジド；
ＭｃＭａｎｕｓ ｅｔ ａｌ．，１３６ｔｈ Ａｍ．Ｓ
ｏｃ．Ｍｅｅｔｉｎｇ（Ａｔｌａｎｔｉｃ ｃｉｔｙ，
１９５９年９月）、論文の要約、ｐｐ１３−０に開示さ
れた通りに調製できるベンチアジド；米国特許第３，１
０８，０９７号に開示された通りに調製できるベンジル
ヒドロクロチアジド；英国特許第８６１，３６７号及び
第８８５，０７８号に開示された通りに調製できるブチ
アジド；米国特許第２，８０９，１９４号及び第２，９
３７，１６９号に開示された通りに調製できるクロロチ
アジド；米国特許第３，０５５，９０４号に開示された
通りに調製できるクロロタリドン；ベルギー国特許第５
８７，２２５号に開示された通りに調製できるシクロペ
ンチジド；ホワイトヘッドら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６１，２
６，２８１４に開示された通りに調製できるシクロチア
ジド；米国特許第３，００９，９１１号に開示された通
りに調製できるエピチアジド;英国特許第８６１，３６
７号に開示された通りに調製できるエチアジド；米国特
許第３，８７０，７２０号に開示された通りに調製でき
るフェンクイゾン；米国特許第３，５６５，９１１号に
開示された通りに調製できるインダパミド；米国特許第
３，１６４，５８８号に開示された通りに調製できるヒ
ドロクロロチアジド；米国特許第３，２５４，０７６号
に開示された通りに調製できるヒドフルメチアジド；ク
ローズら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，１９６０，
８２，１１３２に開示された通りに調製できるメチクロ
チアジド；フランス国特許第Ｍ２７９０号及び第１，３
６５，５０４号に開示された通りに調製できるメチクレ
ン；米国特許第３，３６０，５１８号に開示された通り
に調製できるメトラゾン；米国特許第６２０，８２９号
に開示された通りに調製できるパラフリチジド；米国特
許第３，００９，９１１号に開示された通りに調製でき
るポリチアジド；米国特許第２，９７６，２８９号に開
示された通りに調製できるクイネタゾン；クローズら、
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６０，８２，１
１３２に開示された通りに調製できるテクロチアジド；
及びドスティーブンスら、Ｅｘｐｅｉｅｎｔｉａ，１９
６０，１６，１１３に開示された通りに調製できるトリ
クロルメチアジド。それらの開示は、本明細書中で参考
として援用する。
【００４３】本発明の範囲の利尿スルホンアミド誘導体
は、以下のものを含むがこれに限定されない：米国特許
第２，９８０，６７９号に開示された通りに調製できる
アセタゾラミド；米国特許第３，１８８，３２９号に開
示された通りに調製できるアムブシド；米国特許第３，
６６５，００２号に開示された通りに調製できるアゾセ
ミド；米国特許第３，６３４，５８３号に開示された通
りに調製できるブメタニド；米国特許第７６９，７５７
号に開示された通りに調製できるブタゾルアミド；米国
特許第２，８０９，１９４号、第２，９６５，６５５号
及び第２，９６５，６５６号に開示された通りに調製で
きるクロラミノフエンアミド；オリビール、Ｒｅｃ．Ｔ
ｒａｖ．Ｃｈｉｍ．，１９１８，３７，３０７に開示さ
れた通りに調製できるククロフェンアミド；米国特許第
３，４５９，７５６号に開示された通りに調製できるク
ロパミド；米国特許第３，１８３，２４３号に開示され
た通りに調製できるクロレキソロン；英国特許第８５
１，２８７号に開示された通りに調製できるジスルファ
ミド；英国特許第７９５，１７４号に開示された通りに
調製できるエオトキソールアミド；米国特許第３，０５
８，８８２号に開示された通りに調製できるフロセミ
ド；米国特許第３，３５６，６９２号に開示された通り
に調製できるメフルシド；米国特許第２，７８３，２４
１号に開示された通りに調製できるメタゾールアミド；
米国特許第４，０１０，２７３号に開示された通りに調
製できるピレタニド；米国特許第４，０１８，９２９号
に開示された通りに調製できるトラセミド；日本国特許
第７３ ０５，５８５号に開示された通りに調製できる
トリパミド；及び米国特許第３，５６７，７７７号に開
示された通りに調製できるキシパミド。それらの開示
は、本明細書中で参考として援用する。
は、以下のものを含むがこれに限定されない：米国特許
第２，９８０，６７９号に開示された通りに調製できる
アセタゾラミド；米国特許第３，１８８，３２９号に開
示された通りに調製できるアムブシド；米国特許第３，
６６５，００２号に開示された通りに調製できるアゾセ
ミド；米国特許第３，６３４，５８３号に開示された通
りに調製できるブメタニド；米国特許第７６９，７５７
号に開示された通りに調製できるブタゾルアミド；米国
特許第２，８０９，１９４号、第２，９６５，６５５号
及び第２，９６５，６５６号に開示された通りに調製で
きるクロラミノフエンアミド；オリビール、Ｒｅｃ．Ｔ
ｒａｖ．Ｃｈｉｍ．，１９１８，３７，３０７に開示さ
れた通りに調製できるククロフェンアミド；米国特許第
３，４５９，７５６号に開示された通りに調製できるク
ロパミド；米国特許第３，１８３，２４３号に開示され
た通りに調製できるクロレキソロン；英国特許第８５
１，２８７号に開示された通りに調製できるジスルファ
ミド；英国特許第７９５，１７４号に開示された通りに
調製できるエオトキソールアミド；米国特許第３，０５
８，８８２号に開示された通りに調製できるフロセミ
ド；米国特許第３，３５６，６９２号に開示された通り
に調製できるメフルシド；米国特許第２，７８３，２４
１号に開示された通りに調製できるメタゾールアミド；
米国特許第４，０１０，２７３号に開示された通りに調
製できるピレタニド；米国特許第４，０１８，９２９号
に開示された通りに調製できるトラセミド；日本国特許
第７３ ０５，５８５号に開示された通りに調製できる
トリパミド；及び米国特許第３，５６７，７７７号に開
示された通りに調製できるキシパミド。それらの開示
は、本明細書中で参考として援用する。
【００４４】“薬学的に許容される塩”という表現は、
薬学的に許容される酸付加塩と、適切であれば、薬学的
に許容される陽イオン塩との両方を含む。“薬学的に許
容される陽イオン塩”という表現は、アルカリ金属塩
（例えば、ナトリウムやカリウム）、アルカリ土類金属
塩（例えば、カルシウムやマグネシウム）、アルミニウ
ム塩、アンモニウム塩のほか、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−
ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジエタノール
アミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグ
ルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェンエチルア
ミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメトアミン
（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパ
ネジオール）及びプロカインなどの塩を定義することが
意図されているが、これに限定されない。“薬学的に許
容される酸付加塩”という表現は、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リ
ン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩（メシラート）及びｐ−トルエンスルホ
ン酸（トシラート）塩などの塩を定義することが意図さ
れているが、これに限定されない。
薬学的に許容される酸付加塩と、適切であれば、薬学的
に許容される陽イオン塩との両方を含む。“薬学的に許
容される陽イオン塩”という表現は、アルカリ金属塩
（例えば、ナトリウムやカリウム）、アルカリ土類金属
塩（例えば、カルシウムやマグネシウム）、アルミニウ
ム塩、アンモニウム塩のほか、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−
ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジエタノール
アミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグ
ルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェンエチルア
ミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメトアミン
（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパ
ネジオール）及びプロカインなどの塩を定義することが
意図されているが、これに限定されない。“薬学的に許
容される酸付加塩”という表現は、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リ
ン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩（メシラート）及びｐ−トルエンスルホ
ン酸（トシラート）塩などの塩を定義することが意図さ
れているが、これに限定されない。
【００４５】本発明のアルドース還元酵素阻害剤の薬学
的に許容される塩は、共溶媒における通常は１等価体の
適切な塩基と前記アルドース還元酵素阻害剤の遊離酸形
態を反応させることにより容易に調製できる。典型的な
塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメト
キシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベン
ザチン、コリン、ジエタノールアミン、ピペラジン及び
トロメトアミンである。塩は乾燥への濃縮又は非溶媒の
添加により単離する。多くの場合に、塩は陽イオンの異
なる塩（エチルヘキサン酸ナトリウム又はカリウム、オ
レイン酸マグネシウム）の溶媒と酸の溶媒を混和し、所
望の陽イオン塩が沈殿する溶媒（例えば、酢酸エチル）
を使用することにより調製することが好ましく、あるい
は濃縮及び／又は非溶媒の添加により単離することがで
きる。
的に許容される塩は、共溶媒における通常は１等価体の
適切な塩基と前記アルドース還元酵素阻害剤の遊離酸形
態を反応させることにより容易に調製できる。典型的な
塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメト
キシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベン
ザチン、コリン、ジエタノールアミン、ピペラジン及び
トロメトアミンである。塩は乾燥への濃縮又は非溶媒の
添加により単離する。多くの場合に、塩は陽イオンの異
なる塩（エチルヘキサン酸ナトリウム又はカリウム、オ
レイン酸マグネシウム）の溶媒と酸の溶媒を混和し、所
望の陽イオン塩が沈殿する溶媒（例えば、酢酸エチル）
を使用することにより調製することが好ましく、あるい
は濃縮及び／又は非溶媒の添加により単離することがで
きる。
【００４６】本発明のアルドース還元酵素阻害剤の酸付
加塩は、適切な酸と前記アルドース還元酵素阻害剤の遊
離基形態を反応させることにより容易に調製できる。塩
が一塩基酸（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、酢酸塩）の場合は、二塩基酸の水素
形態（例えば、硫酸水素塩、コハク酸塩）又は三塩基酸
の水素形態（例えば、リン酸二水素塩、クエン酸塩）、
少なくとも１つのモル等価体及び通常はモル過剰の酸を
使用する。しかし、硫酸塩、半コハク酸塩、リン酸水素
塩又はリン酸塩のような塩が所望の場合は、適切かつ正
確な化学的等価体の酸を一般に用いる。遊離基と酸は通
常、所望の塩が沈降する共溶媒中で組合わされ、あるい
は濃縮及び／又は非溶媒の添加により単離することがで
きる。
加塩は、適切な酸と前記アルドース還元酵素阻害剤の遊
離基形態を反応させることにより容易に調製できる。塩
が一塩基酸（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、酢酸塩）の場合は、二塩基酸の水素
形態（例えば、硫酸水素塩、コハク酸塩）又は三塩基酸
の水素形態（例えば、リン酸二水素塩、クエン酸塩）、
少なくとも１つのモル等価体及び通常はモル過剰の酸を
使用する。しかし、硫酸塩、半コハク酸塩、リン酸水素
塩又はリン酸塩のような塩が所望の場合は、適切かつ正
確な化学的等価体の酸を一般に用いる。遊離基と酸は通
常、所望の塩が沈降する共溶媒中で組合わされ、あるい
は濃縮及び／又は非溶媒の添加により単離することがで
きる。
【００４７】本発明の組合せで用いられる抗高血圧剤の
薬学的に許容される酸付加塩及び陽イオン塩は、前記ア
ルドース還元酵素阻害剤の薬学的に許容される酸付加塩
及び陽イオン塩の調製について記載されたものと類似の
やり方で調製できるが、所望の抗高血圧剤を前記アルド
ース還元酵素阻害剤の代用とする。
薬学的に許容される酸付加塩及び陽イオン塩は、前記ア
ルドース還元酵素阻害剤の薬学的に許容される酸付加塩
及び陽イオン塩の調製について記載されたものと類似の
やり方で調製できるが、所望の抗高血圧剤を前記アルド
ース還元酵素阻害剤の代用とする。
【００４８】また、本発明に従って使用できるアルドー
ス還元酵素阻害剤及び抗高血圧剤、そのプロドラッグ及
びアルドース還元酵素阻害剤及び抗高血圧剤の薬学的に
許容される塩は、水和物や溶媒として生じうる。これら
の水和物や溶媒も本発明の範囲内である。
ス還元酵素阻害剤及び抗高血圧剤、そのプロドラッグ及
びアルドース還元酵素阻害剤及び抗高血圧剤の薬学的に
許容される塩は、水和物や溶媒として生じうる。これら
の水和物や溶媒も本発明の範囲内である。
【００４９】本発明は、ＡＲＩと抗高血圧剤を同じ医薬
組成物の一部としていっしょに投与する糖尿病合併症を
治療する方法と、これら２つの薬剤を併用療法の利点を
得るように考えられた適切な投与方式の一部として別々
に投与する方法との両方に関する。適切な投与方式、投
与される各用量の量及び活性剤の用量間の間隔は、使用
されるＡＲＩと抗高血圧剤、使用される医薬組成物の種
類、治療される対象の特性及び合併症の重篤度によって
決まる。通常、本発明の方法の実施において、本発明の
アルドース還元酵素阻害剤の有効投与量は、単回量又は
分割量で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日乃至約１００ｍｇ／
ｋｇ／日の範囲であり、好ましくは単回量又は分割量で
０．１ｍｇ／ｋｇ／日乃至２０ｍｇ／ｋｇ／日であり、
抗高血圧剤は単回量又は分割量で投与する。抗高血圧剤
は一般に、単回量又は分割量で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／
日乃至約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で投与され、好ま
しくは単回量又は分割量で１０ｍｇ／ｋｇ／日乃至約３
００ｍｇ／ｋｇ／日であり、これは抗高血圧剤及び投与
経路によって決まる。しかし、治療される対象の状態に
よって投与量には多少の変動が必然的に生じる。いずれ
にしても、処方する医師が個々の対象の適切な用量を決
定することになる。
組成物の一部としていっしょに投与する糖尿病合併症を
治療する方法と、これら２つの薬剤を併用療法の利点を
得るように考えられた適切な投与方式の一部として別々
に投与する方法との両方に関する。適切な投与方式、投
与される各用量の量及び活性剤の用量間の間隔は、使用
されるＡＲＩと抗高血圧剤、使用される医薬組成物の種
類、治療される対象の特性及び合併症の重篤度によって
決まる。通常、本発明の方法の実施において、本発明の
アルドース還元酵素阻害剤の有効投与量は、単回量又は
分割量で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日乃至約１００ｍｇ／
ｋｇ／日の範囲であり、好ましくは単回量又は分割量で
０．１ｍｇ／ｋｇ／日乃至２０ｍｇ／ｋｇ／日であり、
抗高血圧剤は単回量又は分割量で投与する。抗高血圧剤
は一般に、単回量又は分割量で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／
日乃至約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で投与され、好ま
しくは単回量又は分割量で１０ｍｇ／ｋｇ／日乃至約３
００ｍｇ／ｋｇ／日であり、これは抗高血圧剤及び投与
経路によって決まる。しかし、治療される対象の状態に
よって投与量には多少の変動が必然的に生じる。いずれ
にしても、処方する医師が個々の対象の適切な用量を決
定することになる。
【００５０】本発明の医薬組成物の投与は、本発明の組
成物を優先的に所望の組織（例えば、神経組織、腎組
織、網膜組織及び／又は心組織）に送達するどのような
方法を介しても可能である。これらの方法として、経
口、非経口、十二指腸内経路、等があげられる。一般
に、本発明の組成物は単回量（例えば、１日１回）若し
くは多数回量又は一定注入を介して投与する。
成物を優先的に所望の組織（例えば、神経組織、腎組
織、網膜組織及び／又は心組織）に送達するどのような
方法を介しても可能である。これらの方法として、経
口、非経口、十二指腸内経路、等があげられる。一般
に、本発明の組成物は単回量（例えば、１日１回）若し
くは多数回量又は一定注入を介して投与する。
【００５１】アルドース還元酵素阻害剤、そのプロドラ
ッグ又は前記アルドース還元酵素阻害剤若しくは前記プ
ロドラッグの薬学的に許容される塩及び抗高血圧剤、そ
のプロドラッグ又は前記抗高血圧剤若しくは前記プロド
ラッグの薬学的に許容される塩を、以下、集合的に“本
発明の活性組成物”と呼ぶ。
ッグ又は前記アルドース還元酵素阻害剤若しくは前記プ
ロドラッグの薬学的に許容される塩及び抗高血圧剤、そ
のプロドラッグ又は前記抗高血圧剤若しくは前記プロド
ラッグの薬学的に許容される塩を、以下、集合的に“本
発明の活性組成物”と呼ぶ。
【００５２】本発明の活性組成物は、経口、局所のほ
か、非経口、例えば、静脈内、皮下又は骨髄内を含む、
さまざまな投与経路による治療の必要がある対象に投与
しうる。さらに、本発明の活性組成物は、鼻腔内、肛門
座剤として、又は“フラッシュ”製剤、すなわち、水の
使用を必要とせずに口腔内で溶解する投薬を可能とする
方法を用いて投与できる。
か、非経口、例えば、静脈内、皮下又は骨髄内を含む、
さまざまな投与経路による治療の必要がある対象に投与
しうる。さらに、本発明の活性組成物は、鼻腔内、肛門
座剤として、又は“フラッシュ”製剤、すなわち、水の
使用を必要とせずに口腔内で溶解する投薬を可能とする
方法を用いて投与できる。
【００５３】本発明の活性組成物は、単独又は薬学的に
許容される担体、賦形剤及び希釈剤と組合わせて、単回
量又は多数回量のいずれかで投与できる。適切な医薬担
体、賦形剤及び希釈剤として、不活性固形希釈剤又は賦
形剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒があげられる。そ
して、本発明の活性組成物及び薬学的に許容される担
体、賦形剤又は希釈剤を組み合わせることで形成される
医薬組成物は、錠剤、粉末、バッカル剤、シロップ剤、
注射剤等などさまざまな剤形で容易に投与される。必要
であれば、これらの医薬組成物は香味剤、結合剤、賦形
剤等など追加の成分を含有することができる。したがっ
て、経口投与のために、クエン酸ナトリウム、炭酸カル
シウム及びリン酸カルシウムなど種々の賦形剤を含有す
る錠剤は、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及
びアラビアゴムなど結合剤とともに、デンプン、アルギ
ン酸及び一部の複合ケイ酸塩など種々の崩壊剤といっし
ょに使用できる。また、ステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウム及びタルクなど滑沢剤も錠剤化の
ためにしばしば有用である。同種類の固形組成物を軟硬
充填ゼラチンカプセル内の賦形剤としても使用できる。
このための好ましい材料として、ラクトースすなわち乳
糖及び高分子量のポリエチレングリコールがあげられ
る。水性懸濁剤又はエリキシル剤が経口投与用に望まし
い場合は、その中の必須有効成分を、水、エタノール、
プロピレングリコール、グリセリン及びその組合せとと
もに、種々の甘味剤又は香味剤、色素又は着色剤及び、
必要であれば、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせることで
きる。
許容される担体、賦形剤及び希釈剤と組合わせて、単回
量又は多数回量のいずれかで投与できる。適切な医薬担
体、賦形剤及び希釈剤として、不活性固形希釈剤又は賦
形剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒があげられる。そ
して、本発明の活性組成物及び薬学的に許容される担
体、賦形剤又は希釈剤を組み合わせることで形成される
医薬組成物は、錠剤、粉末、バッカル剤、シロップ剤、
注射剤等などさまざまな剤形で容易に投与される。必要
であれば、これらの医薬組成物は香味剤、結合剤、賦形
剤等など追加の成分を含有することができる。したがっ
て、経口投与のために、クエン酸ナトリウム、炭酸カル
シウム及びリン酸カルシウムなど種々の賦形剤を含有す
る錠剤は、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及
びアラビアゴムなど結合剤とともに、デンプン、アルギ
ン酸及び一部の複合ケイ酸塩など種々の崩壊剤といっし
ょに使用できる。また、ステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウム及びタルクなど滑沢剤も錠剤化の
ためにしばしば有用である。同種類の固形組成物を軟硬
充填ゼラチンカプセル内の賦形剤としても使用できる。
このための好ましい材料として、ラクトースすなわち乳
糖及び高分子量のポリエチレングリコールがあげられ
る。水性懸濁剤又はエリキシル剤が経口投与用に望まし
い場合は、その中の必須有効成分を、水、エタノール、
プロピレングリコール、グリセリン及びその組合せとと
もに、種々の甘味剤又は香味剤、色素又は着色剤及び、
必要であれば、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせることで
きる。
【００５４】非経口投与のためには、ゴマ油又は落花生
油、水性ポリピレングリコール、又は滅菌水溶液の中で
本発明の活性組成物の溶液を使用できる。必要であれ
ば、そのような水溶液は適切に緩衝し、希釈液は最初に
十分な食塩液又はグルコースで等張性にするべきであ
る。これらの特別な水溶液は、静脈内、筋内、皮下及び
腹腔内投与用に特に適切である。この点について、使用
される滅菌水性媒体はすべて、当業者には周知の標準技
術により容易に利用可能である。
油、水性ポリピレングリコール、又は滅菌水溶液の中で
本発明の活性組成物の溶液を使用できる。必要であれ
ば、そのような水溶液は適切に緩衝し、希釈液は最初に
十分な食塩液又はグルコースで等張性にするべきであ
る。これらの特別な水溶液は、静脈内、筋内、皮下及び
腹腔内投与用に特に適切である。この点について、使用
される滅菌水性媒体はすべて、当業者には周知の標準技
術により容易に利用可能である。
【００５５】通常、本発明の組成物は経口、又は非経口
（例えば、静脈内、筋内、皮下又は骨髄内）投与され
る。局所投与についても、例えば、患者が胃腸疾患に罹
患していたり、治療担当医師により決定された組織又は
器官の表面に投薬が最良に適用される場合であれば、適
応となる。
（例えば、静脈内、筋内、皮下又は骨髄内）投与され
る。局所投与についても、例えば、患者が胃腸疾患に罹
患していたり、治療担当医師により決定された組織又は
器官の表面に投薬が最良に適用される場合であれば、適
応となる。
【００５６】バッカル投与のためには、組成物（いっし
ょ又は別々に投与される２つの活性剤）は、在来法で調
製された錠剤又はバッカル剤の形態をとることができ
る。
ょ又は別々に投与される２つの活性剤）は、在来法で調
製された錠剤又はバッカル剤の形態をとることができ
る。
【００５７】鼻腔内投与すなわち吸入による投与のため
には、本発明の活性組成物（いっしょ又は別々に投与さ
れる２つの活性剤）は、適切な噴射剤、例えば、ジクロ
ロジフロメタン、トリクロロフルロメタン、ジクロロテ
トラフルオロエタン、炭酸ガス又は他の適切な気体を使
用して、患者により圧搾又はポンプで吸出されるポンプ
スプレー容器からの溶液又は懸濁液の形態で、あるいは
加圧容器又は噴霧器からのエアロゾルスプレーにより有
利に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は計
量された量を送達する弁を備えることで決定することが
できる。加圧容器又は噴霧器は活性化合物の溶液又は懸
濁液を含有することができる。吸入器又はインサフレー
ターで使用されるカプセル又はカートリッジ（例えば、
ゼラチン製）は、化合物の粉末混合又は本発明の化合物
及びショ糖又はデンプンなど適切な粉末主成分を含有し
て調製できる。
には、本発明の活性組成物（いっしょ又は別々に投与さ
れる２つの活性剤）は、適切な噴射剤、例えば、ジクロ
ロジフロメタン、トリクロロフルロメタン、ジクロロテ
トラフルオロエタン、炭酸ガス又は他の適切な気体を使
用して、患者により圧搾又はポンプで吸出されるポンプ
スプレー容器からの溶液又は懸濁液の形態で、あるいは
加圧容器又は噴霧器からのエアロゾルスプレーにより有
利に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は計
量された量を送達する弁を備えることで決定することが
できる。加圧容器又は噴霧器は活性化合物の溶液又は懸
濁液を含有することができる。吸入器又はインサフレー
ターで使用されるカプセル又はカートリッジ（例えば、
ゼラチン製）は、化合物の粉末混合又は本発明の化合物
及びショ糖又はデンプンなど適切な粉末主成分を含有し
て調製できる。
【００５８】経皮（例えば、局所）投与のためには、そ
の他の点では上記の非経口溶液とほぼ同じ希釈滅菌、水
溶液又は部分的水溶液（通常、約０．１％乃至５％の濃
度で）を調製する。
の他の点では上記の非経口溶液とほぼ同じ希釈滅菌、水
溶液又は部分的水溶液（通常、約０．１％乃至５％の濃
度で）を調製する。
【００５９】一定量の有効成分による種々の医薬組成物
の調製方法は、当業者には周知であり、又は本開示に照
らして明らかである。医薬組成物の調製方法の例につい
て、レミントンの製剤科学（Remington's Pharmaceutic
al Sceience）マックパブリッシングカンパニー（Mack
Publishing Company）、イーストン、Ｐａ（ペンシルベ
ニア州）、第１９版（１９９５）を参照されたい。
の調製方法は、当業者には周知であり、又は本開示に照
らして明らかである。医薬組成物の調製方法の例につい
て、レミントンの製剤科学（Remington's Pharmaceutic
al Sceience）マックパブリッシングカンパニー（Mack
Publishing Company）、イーストン、Ｐａ（ペンシルベ
ニア州）、第１９版（１９９５）を参照されたい。
【００６０】本発明の活性組成物は、アルドース還元酵
素阻害剤、そのプロドラッグ又は前記アルドース還元酵
素阻害剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容され
る塩及び抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血
圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩
の両方の量を含有する。それぞれの成分の量は独立し
て、例えば、組成物の総量の０．０００１％〜９５％で
よいが、総量が１００％を超えてはならないことは言う
までもない。いずれにしても、投与すべき組成物又は製
剤は、治療される対象の疾患／状態を治療するために有
効な量で、本発明による組成物のそれぞれの成分の量を
含有することになる。
素阻害剤、そのプロドラッグ又は前記アルドース還元酵
素阻害剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容され
る塩及び抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血
圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩
の両方の量を含有する。それぞれの成分の量は独立し
て、例えば、組成物の総量の０．０００１％〜９５％で
よいが、総量が１００％を超えてはならないことは言う
までもない。いずれにしても、投与すべき組成物又は製
剤は、治療される対象の疾患／状態を治療するために有
効な量で、本発明による組成物のそれぞれの成分の量を
含有することになる。
【００６１】本発明は、別々に投与できる有効成分とと
もに本明細書中に記載された疾患／状態の治療に関する
態様を有するため、本発明はキットの形態で分離医薬組
成物を組合わせることにも関する。キットは２つの別々
の医薬組成物、すなわち上記の通り、アルドース還元酵
素阻害剤、そのプロドラッグ又は前記アルドース還元酵
素阻害剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容され
る塩と、抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血
圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩
とを含む。キットは、分割ボトル又は分割フォイルパケ
ットなど分割要素を格納するための容器を含む。通常、
キットは分離成分の投与用の指示を含む。キットの形態
は、分離成分を異なる剤形で好ましく投与し（例えば、
経口及び非経口）、異なる投与間隔で投与する場合、又
は組合せの個々の成分の滴定が処方医師により望ましい
場合には、特に有利である。
もに本明細書中に記載された疾患／状態の治療に関する
態様を有するため、本発明はキットの形態で分離医薬組
成物を組合わせることにも関する。キットは２つの別々
の医薬組成物、すなわち上記の通り、アルドース還元酵
素阻害剤、そのプロドラッグ又は前記アルドース還元酵
素阻害剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容され
る塩と、抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血
圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩
とを含む。キットは、分割ボトル又は分割フォイルパケ
ットなど分割要素を格納するための容器を含む。通常、
キットは分離成分の投与用の指示を含む。キットの形態
は、分離成分を異なる剤形で好ましく投与し（例えば、
経口及び非経口）、異なる投与間隔で投与する場合、又
は組合せの個々の成分の滴定が処方医師により望ましい
場合には、特に有利である。
【００６２】上記に記載されたようなキットの例は、い
わゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包
装業界で公知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル
剤、等）の包装用に広く使用されている。一般にブリス
ターパックは、比較的堅い材料と、それをカバーする、
好ましくは透明なプラスチック材料のホイルからなる。
包装工程時に凹みがプラスチックホイルの中に形成され
る。この凹みは包装される錠剤又はカプセル剤のサイズ
及び形状を有する。次に、錠剤又はカプセル剤がこの凹
みの中に配置され、凹みが形成された方向と反対のホイ
ル面で、比較的堅い材料のシートがこのプラスチックホ
イルに対してシールされる。その結果として、錠剤又は
カプセル剤はプラスチックホイルとシートの間の凹みの
中に封じ込まれる。シートの強度は、凹みに指で加圧す
ることによって凹み部分のシートに開口部が形成され、
ブリスターパックから錠剤又はカプセル剤が取出し得る
ほどのものであることが好ましい。そして、錠剤又はカ
プセル剤は、前記開口部から取出すことができる。
わゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包
装業界で公知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル
剤、等）の包装用に広く使用されている。一般にブリス
ターパックは、比較的堅い材料と、それをカバーする、
好ましくは透明なプラスチック材料のホイルからなる。
包装工程時に凹みがプラスチックホイルの中に形成され
る。この凹みは包装される錠剤又はカプセル剤のサイズ
及び形状を有する。次に、錠剤又はカプセル剤がこの凹
みの中に配置され、凹みが形成された方向と反対のホイ
ル面で、比較的堅い材料のシートがこのプラスチックホ
イルに対してシールされる。その結果として、錠剤又は
カプセル剤はプラスチックホイルとシートの間の凹みの
中に封じ込まれる。シートの強度は、凹みに指で加圧す
ることによって凹み部分のシートに開口部が形成され、
ブリスターパックから錠剤又はカプセル剤が取出し得る
ほどのものであることが好ましい。そして、錠剤又はカ
プセル剤は、前記開口部から取出すことができる。
【００６３】キットには記憶を補助するものを備えるこ
とが望ましいと思われるが、例えば、錠剤又はカプセル
剤の近くに数を記載する形式である。この数は、錠剤又
はカプセル剤が摂取されるべき指定された治療日に対応
している。このような記憶補助手段の他の例は、カード
に印字されたカレンダーである。例えば、“第１週、月
曜日、火曜日、・・・等・・・第２週、月曜日、火曜日
・・・”のようなものである。記憶補助手段の他の変型
はすぐに明らかであろう。“１日量”は、所定日におい
て摂取すべき単一の錠剤又はカプセル剤、あるいはいく
つかの丸剤又はカプセル剤であることができる。また、
アルドース還元酵素阻害剤の１日量は１個の錠剤又はカ
プセル剤からなるが、抗高血圧剤の１日量はいくつかの
錠剤又はカプセル剤からなり、その逆もありうる。記憶
補助手段はこのことを反映するものとする。
とが望ましいと思われるが、例えば、錠剤又はカプセル
剤の近くに数を記載する形式である。この数は、錠剤又
はカプセル剤が摂取されるべき指定された治療日に対応
している。このような記憶補助手段の他の例は、カード
に印字されたカレンダーである。例えば、“第１週、月
曜日、火曜日、・・・等・・・第２週、月曜日、火曜日
・・・”のようなものである。記憶補助手段の他の変型
はすぐに明らかであろう。“１日量”は、所定日におい
て摂取すべき単一の錠剤又はカプセル剤、あるいはいく
つかの丸剤又はカプセル剤であることができる。また、
アルドース還元酵素阻害剤の１日量は１個の錠剤又はカ
プセル剤からなるが、抗高血圧剤の１日量はいくつかの
錠剤又はカプセル剤からなり、その逆もありうる。記憶
補助手段はこのことを反映するものとする。
【００６４】本発明の別の特殊な実施例において、その
所期の使用のために１回で１日量を投与するように考え
られたディスペンサーが提供される。ディスペンサー
は、服薬順守をさらに促進するように、記憶補助手段を
備えることが好ましい。そのような記憶補助手段の例
が、投与された１日量の数を示すカウンタである。その
ような記憶補助手段の別の例が、液晶読出し、又は、例
えば、最後の１日量が摂取されたデータ及び／又は次の
１日量が摂取されるべき場合にそれを注意させるデータ
を読み出す可聴注意信号と結合したバッテリー電源型マ
イクロチップである。
所期の使用のために１回で１日量を投与するように考え
られたディスペンサーが提供される。ディスペンサー
は、服薬順守をさらに促進するように、記憶補助手段を
備えることが好ましい。そのような記憶補助手段の例
が、投与された１日量の数を示すカウンタである。その
ような記憶補助手段の別の例が、液晶読出し、又は、例
えば、最後の１日量が摂取されたデータ及び／又は次の
１日量が摂取されるべき場合にそれを注意させるデータ
を読み出す可聴注意信号と結合したバッテリー電源型マ
イクロチップである。
【００６５】
【発明の効果】本発明の組成物は通常、便宜的な調製液
で投与される。
で投与される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/517 Ａ６１Ｋ 31/517 45/08 45/08 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/00 9/00 9/04 9/04 13/12 13/12 25/00 25/00 27/02 27/02 27/12 27/12 // Ｃ０７Ｄ 239/96 Ｃ０７Ｄ 239/96 277/36 277/36 413/06 413/06 417/06 417/06 487/10 487/10 491/107 491/107
Claims (43)
- 【請求項１】 アルドース還元酵素阻害剤（ＡＲＩ）、
そのプロドラッグ又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラ
ッグの薬学的に許容される塩と、抗高血圧剤、そのプロ
ドラッグ又は前記抗高血圧剤若しくは前記プロドラッグ
の薬学的に許容される塩と、前記抗高血圧剤がＡＣＥ阻
害剤ではないという条件で、薬学的に許容される担体、
賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物。 - 【請求項２】 前記ＡＲＩが、フィダレスタット、エパ
ルレスタット、ミナルレスタット、ＳＰＲ−２１０、ゼ
ナラスタット若しくはゾポールレスタット、それらのプ
ロドラッグ又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグの
薬学的に許容される塩である請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】 前記ＡＲＩが、ゾポールレスタット、そ
のプロドラッグ又はゾポールレスタット若しくは前記プ
ロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項２に記
載の組成物。 - 【請求項４】 前記抗高血圧剤が、カルシウムチャネル
遮断薬、Ａ−ＩＩアンタゴニスト、利尿剤、中性エンド
ペプチダーゼ阻害剤、ベータ−アドレナリン作動性受容
体遮断薬又はアルファ−アドレナリ作動性受容体遮断
薬、前記抗高血圧剤のプロドラッグ又は前記抗高血圧剤
若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩であ
る請求項１に記載の組成物。 - 【請求項５】 前記抗高血圧剤が、カルシウムチャネル
遮断薬であって、該カルシウムチャネル遮断薬が、ベラ
パミル、ジルチアゼム、ミベフラジル、イスラジピン、
ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、アムロジピ
ン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン又はフ
ェロジピン、前記カルシウムチャネル遮断薬のプロドラ
ッグ又は前記カルシウムチャネル遮断薬若しくは前記プ
ロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項４に記
載の組成物。 - 【請求項６】 前記カルシウム遮断薬が、フェロジピ
ン、アムロジピン、ニフェジピン、前記カルシウムチャ
ネル遮断薬のプロドラッグ又は前記カルシウムチャネル
遮断薬若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される
塩である請求項５に記載の組成物。 - 【請求項７】 前記ＡＲＩが、フィダレスタット、エパ
ルレスタット、ミナルレスタット、ＳＰＲ−２１０、ゼ
ナラスタット若しくはゾポールレスタット、それらのプ
ロドラッグ又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグの
薬学的に許容される塩である請求項６に記載の組成物。 - 【請求項８】 前記ＡＲＩが、ゾポールレスタット、そ
のプロドラッグ又はゾポールレスタット若しくは前記プ
ロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項７に記
載の組成物。 - 【請求項９】 前記抗高血圧剤が、Ａ−ＩＩアンタゴニ
ストであって、該ＡＩＩアンタゴニストが、ロサルタ
ン、イルベサルタン若しくはバルサルタン、前記Ａ−Ｉ
Ｉアンタゴニストのプロドラッグ又は前記Ａ−ＩＩアン
タゴニスト若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容さ
れる塩である請求項４に記載の組成物。 - 【請求項１０】 前記ＡＲＩが、フィダレスタット、エ
パルレスタット、ミナルレスタット、ＳＰＲ−２１０、
ゼナラスタット若しくはゾポールレスタット、それらの
プロドラッグ又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグ
の薬学的に許容される塩である請求項９に記載の組成
物。 - 【請求項１１】 前記ＡＲＩが、ゾポールレスタット、
そのプロドラッグ又はゾポールレスタット若しくは前記
プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項１０
に記載の組成物。 - 【請求項１２】 前記抗高血圧剤が利尿剤であって、該
利尿剤が、アミロリド、ベンドロフルメサイアザイド、
前記利尿剤のプロドラッグ又は前記利尿剤若しくは前記
プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項４に
記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】 前記ＡＲＩが、フィダレスタット、エ
パルレスタット、ミナルレスタット、ＳＰＲ−２１０、
ゼナラスタット若しくはゾポールレスタット、それらの
プロドラッグ又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグ
の薬学的に許容される塩である請求項１２に記載の組成
物。 - 【請求項１４】 前記ＡＲＩが、ゾポールレスタット、
そのプロドラッグ又はゾポールレスタット若しくは前記
プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項１３
に記載の組成物。 - 【請求項１５】 前記抗高血圧剤がベータ−アドレナリ
ン作動性受容体遮断薬であって、該ベータ−アドレナリ
ン受容体遮断薬がカルベジオール、そのプロドラッグ又
はその若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される
塩である請求項４に記載の組成物。 - 【請求項１６】 前記ＡＲＩが、フィダレスタット、エ
パルレスタット、ミナルレスタット、ＳＰＲ−２１０、
ゼナラスタット若しくはゾポールレスタット、それらの
プロドラッグ又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグ
の薬学的に許容される塩である請求項１５に記載の組成
物。 - 【請求項１７】 前記ＡＲＩが、ゾポールレスタット、
そのプロドラッグ又はゾポールレスタット若しくは前記
プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項１６
に記載の組成物。 - 【請求項１８】 前記抗高血圧剤が、アルファ−アドレ
ナリ作動性受容体遮断薬であって、該アルファ−アドレ
ナリン作動性受容体遮断薬が、ドキサゾシン、プラゾシ
ン、トリマゾシン、前記アルファ−アドレナリン作動性
受容体遮断薬のプロドラッグ又は前記アルファ−アドレ
ナリン作動性遮断薬若しくは前記プロドラッグの薬学的
に許容される塩である請求項４に記載の医薬組成物。 - 【請求項１９】 前記ＡＲＩが、フィダレスタット、エ
パルレスタット、ミナルレスタット、ＳＰＲ−２１０、
ゼナラスタット若しくはゾポールレスタット、それらの
プロドラッグ又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグ
の薬学的に許容される塩である請求項１８に記載の組成
物。 - 【請求項２０】 前記ＡＲＩが、ゾポールレスタット、
そのプロドラッグ又はゾポールレスタット若しくは前記
プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項１９
に記載の組成物。 - 【請求項２１】 前記抗高血圧剤が中性エンドペプチダ
ーゼ阻害剤であって、該中性エンドペプチダーゼ阻害剤
が、カンドキサトリル、カンドキサトリラート、サムイ
パトリラート又はオマパトリラート、それらのプロドラ
ッグ又は前記中性エンドペプチダーゼ阻害剤若しくは前
記プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項４
に記載の組成物。 - 【請求項２２】 前記ＡＲＩが、フィダレスタット、エ
パルレスタット、ミナルレスタット、ＳＰＲ−２１０、
ゼナラスタット若しくはゾポールレスタット、そのプロ
ドラッグ又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグの薬
学的に許容される塩である請求項２１に記載の組成物。 - 【請求項２３】 前記ＡＲＩが、ゾポールレスタット、
そのプロドラッグ又はゾポールレスタット若しくは前記
プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項２２
に記載の組成物。 - 【請求項２４】 哺乳動物における糖尿病性合併症を治
療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１に記載の
医薬組成物を投与することを含む方法。 - 【請求項２５】 前記抗高血圧剤が、カルシウムチャネ
ル遮断薬、Ａ−ＩＩアンタゴニスト、利尿剤、ベータ−
アドレナリン作動性受容体遮断薬又はアルファ−アドレ
ナリ作動性受容体遮断薬、前記薬剤のいずれか又は前記
薬剤のいずれかのプロドラッグ若しくは前記塩の薬学的
に許容される塩である請求項２４に記載の方法。 - 【請求項２６】 前記ＡＲＩが、フィダレスタット、エ
パルレスタット、ミナルレスタット、ＳＰＲ−２１０、
ゼナラスタット若しくはゾポールレスタット、それらの
プロドラッグ又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグ
の薬学的に許容される塩である請求項２５に記載の方
法。 - 【請求項２７】 前記ＡＲＩが、ゾポールレスタット、
そのプロドラッグ又はゾポールレスタット若しくは前記
プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項２６
に記載の組成物。 - 【請求項２８】 前記糖尿病性合併症が糖尿病性神経症
である請求項２７に記載の方法。 - 【請求項２９】 前記糖尿病性合併症が糖尿病性腎症で
ある請求項２７に記載の方法。 - 【請求項３０】 前記糖尿病性合併症が糖尿病性心筋症
である請求項２７に記載の方法。 - 【請求項３１】 前記糖尿病性合併症が糖尿病性網膜症
である請求項２７に記載の方法。 - 【請求項３２】 前記糖尿病性合併症が糖尿病性白内障
である請求項２７に記載の方法。 - 【請求項３３】 前記糖尿病性合併症が糖尿病性心筋梗
塞である請求項２７に記載の方法。 - 【請求項３４】 哺乳動物における糖尿病性合併症を治
療する方法であって、ＡＲＩ、そのプロドラッグ又は前
記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容され
る塩と、抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血
圧剤がＡＣＥ阻害剤ではないという条件で、前記抗高血
圧剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩
を前記哺乳動物に投与することを含む方法。 - 【請求項３５】 前記抗高血圧剤が、カルシウムチャネ
ル遮断薬、Ａ−ＩＩアンタゴニスト、利尿剤、中性エン
ドペプチダーゼ阻害剤、ベータ−アドレナリン作動性受
容体遮断薬又はアルファ−アドレナリ作動性受容体遮断
薬、前記抗高血圧剤のいずれか又は前記薬剤のいずれか
のプロドラッグ若しくは前記塩の薬学的に許容される塩
である請求項３４に記載の方法。 - 【請求項３６】 前記ＡＲＩが、フィダレスタット、エ
パルレスタット、ミナルレスタット、ＳＰＲ−２１０、
ゼナラスタット若しくはゾポールレスタット、そのプロ
ドラッグ又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグの薬
学的に許容される塩である請求項３５に記載の方法。 - 【請求項３７】 前記ＡＲＩが、ゾポールレスタット、
そのプロドラッグ又はゾポールレスタット若しくは前記
プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項３６
に記載の方法。 - 【請求項３８】 ＡＲＩ、そのプロドラッグ又は前記Ａ
ＲＩ若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩
と抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血圧剤の
薬学的に許容される塩が別々に投与される請求項３５に
記載の方法。 - 【請求項３９】 ＡＲＩ、そのプロドラッグ又は前記Ａ
ＲＩ若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩
と抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血圧剤の
薬学的に許容される塩がいっしょに投与される請求項３
５項に記載の方法。 - 【請求項４０】 キットであって、 ａ） アルドース還元酵素阻害剤（ＡＲＩ）、そのプロ
ドラッグ又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグの薬
学的許容される塩及び薬学的に許容される担体、賦形剤
又は希釈剤を含む第１の単位剤形と、 ｂ） 抗高血圧剤、そのプロドラッグ又は前記抗高血圧
剤若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩、
及び前記抗高血圧剤がＡＣＥ阻害剤ではないという条件
で、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む
第２の単位剤形と、 ｃ） 容器とを含むキット。 - 【請求項４１】 前記抗高血圧剤が、カルシウムチャネ
ル遮断薬、Ａ−ＩＩアンタゴニスト、利尿剤、中性エン
ドペプチダーゼ阻害剤、ベータ−アドレナリン作動性受
容体遮断薬又はアルファ−アドレナリ作動性受容体遮断
薬、前記抗高血圧剤のいずれか又は前記薬剤のいずれか
のプロドラッグ若しくは前記塩の薬学的に許容される塩
である請求項４０に記載のキット。 - 【請求項４２】 前記ＡＲＩが、フィダレスタット、エ
パルレスタット、ミナルレスタット、ＳＰＲ−２１０、
ゼナラスタット若しくはゾポールレスタット、そのプロ
ドラッグ又は前記ＡＲＩ若しくは前記プロドラッグの薬
学的に許容される塩である請求項４１に記載のキット。 - 【請求項４３】 前記ＡＲＩが、ゾポールレスタット、
そのプロドラッグ又はゾポールレスタット若しくは前記
プロドラッグの薬学的に許容される塩である請求項４２
に記載のキット。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16938099P | 1999-12-07 | 1999-12-07 | |
| US60/169380 | 1999-12-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001163805A true JP2001163805A (ja) | 2001-06-19 |
Family
ID=22615435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000369434A Withdrawn JP2001163805A (ja) | 1999-12-07 | 2000-12-05 | 糖尿病性合併症治療用のアルドース還元酵素阻害剤と抗高血圧剤の組合せ |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020068740A1 (ja) |
| EP (1) | EP1106210A3 (ja) |
| JP (1) | JP2001163805A (ja) |
| BR (1) | BR0005765A (ja) |
| CA (1) | CA2327575A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004110488A1 (ja) * | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | 抗癌剤耐性を克服する薬剤及びそのスクリーニング方法 |
| JP2005516968A (ja) * | 2001-12-29 | 2005-06-09 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Ｇｌｐ−１化合物と糖尿病後期合併症モジュレーターの組み合わせ使用 |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6570013B2 (en) | 2000-02-16 | 2003-05-27 | Pfizer Inc | Salts of zopolrestat |
| WO2002098429A1 (en) * | 2001-06-07 | 2002-12-12 | Pfizer Products Inc. | Ethanolamine, diethanolamine or triethanolamine salt of zopolrestat |
| KR20040014600A (ko) * | 2001-07-02 | 2004-02-14 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 알파1 수용체 차단약을 유효 성분으로 하는 시신경 보호제 |
| US6852737B2 (en) | 2001-08-06 | 2005-02-08 | Recordati Ireland Limited | Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| FR2831446B1 (fr) | 2001-10-26 | 2004-03-05 | Sanofi Synthelabo | Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire |
| KR20110134952A (ko) * | 2002-06-27 | 2011-12-15 | 스미스클라인 비이참 (코르크) 리미티드 | 카베딜롤 인산염 및(또는) 그의 용매화물, 상응하는 조성물, 및(또는) 치료 방법 |
| US20050261355A1 (en) * | 2002-06-27 | 2005-11-24 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc., | Carvedilol hydobromide |
| WO2005037284A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-04-28 | Pfizer Products Inc. | Sorbitol dehydrogenase inhibitor and hypertensive agent combinations |
| US7750036B2 (en) * | 2003-11-25 | 2010-07-06 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol salts, corresponding compositions, methods of delivery and/or treatment |
| WO2005051322A2 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Controlled release pharmaceutical formulations comprising carvedilol, free based and its salts |
| WO2005051325A2 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol compositions methods of treatment and delivery |
| JP4014053B2 (ja) | 2004-01-30 | 2007-11-28 | 株式会社三和化学研究所 | 糖尿病黄斑症の予防又は治療剤 |
| EP1750862B1 (en) | 2004-06-04 | 2011-01-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
| US20080096923A1 (en) * | 2004-07-23 | 2008-04-24 | Aniz Girach | Methods For Diagnosing And Treating Diabetic Microvascular Complications |
| WO2006063048A2 (en) | 2004-12-06 | 2006-06-15 | Avigen, Inc. | Ibudilast for treating neuropathic pain and associated syndromes |
| US7832364B2 (en) * | 2006-12-14 | 2010-11-16 | Texaco Inc. | Heat transfer unit for steam generation and gas preheating |
| US20080181876A1 (en) * | 2007-01-30 | 2008-07-31 | Johnson Kirk W | Methods for treating acute and subchronic pain |
| WO2008137012A1 (en) * | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Avigen, Inc. | Use of a glial attenuator to prevent amplified pain responses caused by glial priming |
| US8697735B2 (en) | 2008-07-25 | 2014-04-15 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of epalrestat |
| EA018600B1 (ru) * | 2008-07-25 | 2013-09-30 | Бионевия Фармасьютикалс, Инк. | Новые кристаллические соли эпалрестата |
| EA016904B1 (ru) | 2008-09-06 | 2012-08-30 | Бионевия Фармасьютикалс, Инк. | Новый холиновый сокристалл эпалрестата |
| NZ594738A (en) | 2009-01-23 | 2013-11-29 | Hanmi Science Co Ltd | Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan and process for producing same |
| WO2012100208A1 (en) | 2011-01-20 | 2012-07-26 | Bionevia Pharmaceuticals Inc. | Modified release compositions of epalrestat or a derivative thereof and methods for using the same |
| US9308165B2 (en) | 2013-08-22 | 2016-04-12 | Therapeutic Vision, Inc. | Composition for treating ocular effects of diabetes |
| BR112020001755A2 (pt) * | 2017-07-28 | 2020-07-21 | Applied Therapeutics Inc. | composições e métodos para o tratamento de galactosemia |
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|---|---|---|---|---|
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| IL124236A (en) * | 1997-05-05 | 2003-01-12 | Pfizer | Pharmaceutical composition for treating or reversing diabetic cardiomyopathy comprising aldose reductase inhibitor |
-
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- 2000-12-07 BR BR0005765-7A patent/BR0005765A/pt not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-25 US US10/280,388 patent/US20030050301A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005516968A (ja) * | 2001-12-29 | 2005-06-09 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Ｇｌｐ−１化合物と糖尿病後期合併症モジュレーターの組み合わせ使用 |
| WO2004110488A1 (ja) * | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | 抗癌剤耐性を克服する薬剤及びそのスクリーニング方法 |
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