DK157301B

DK157301B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydantoinderivater og salte deraf

Info

Publication number: DK157301B
Application number: DK323281A
Authority: DK
Inventors: Kouichiro Ueda; Satoru Tanaka; Toshinobu Kunii; Kengo Kagei; Tadashi Sato; Hideki Ono; Issei Ohtsuka; Mayumi Kawase; Toshiharu Ohgoh; Tsuneo Wakabayashi
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1980-07-21
Filing date: 1981-07-20
Publication date: 1989-12-04
Also published as: US4540704A; DK157301C; ES8205398A1; CA1167447A; SE454778B; IT1194143B; PH17460A; DE3128606A1; GB2080304B; US4780472A; JPS6332793B2; GB2080304A; SE8104456L; CH651568A5; JPS5745185A; NL8103432A; ES504103A0; FR2487353A1; DE3128606C2; US4874869A

Description

DK 157301 B

Den foreliggende opfindelse angâr en anal'ogifremgangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte hydantoinderivater med den i kravets indledning angivne almene formel I og salte deraf, og fremgangsmâden ifalge opfindelsen 5 er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anferte.

I den almene formel I betyder lavere alkyl eller alkoxy, som er repræsenteret ved X^, X2J R^ °9 R2 > ligekædede eller forgrenede alkylgrupper indeholdende 1-6 carbon-10 atomer, eksempelvis methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isoamyl eller n-hexyl eller alkoxygrupper pâ basis af sâdanne alkylgrupper. Halogenatomet betyder chlor, brom, iod eller fluor. Ringen, der udgores af R^ og R^ samt de hertil 15 knyttede carbonatomer, angiver en gruppe sâsom cyclo- fa u t y 1 , cyclopentyl, cyclohexyl eller lignende.

De omhandlede salte er farmaceutisk acceptable salte, nærmere bestemt salte af en kation sâsom natrium, kalium, calcium eller magnésium.

20 En forbindelse fremstillet ifelge opfindelsen kan eksi- stere i form af to stereoisomere og de respektive optiske isomere deraf, eftersom den indeholder et eller to asym-metriske carbonatomer i strukturen. Opfindelsen angâr fremstillingen af en hvilken som helst af sâdanne isomere.

25 Hydantoinderivaterne fremstillet ifelge opfindelsen er aile hidtil ukendte forbindelser, som har fremragende virkninger med hensyn til behandling og forebyggelse af forskellige kroniske symptomer, der er knyttet til diabètes mellitus. Sâdanne komplikationer knyttet til 30 diabètes mellitus kan f.eks. være cataracta diabetica, neuropathia diabetica, nephrosis diabetica, diabetisk retinopathi og forskellige arteriosclerotiske skader pâ blodkarrene, der hidrerer fra diabètes mellitus.

DK 157301 B

2

Indtil nu har man kendt et antal kommercielt tilgængelige antidiabetiske medikamenter, eksempelvis pâ basis af sul-foniumurinstof, mesoxalater, guanidinderivater og lignen-de. Disse medikamenter udger imidlertid ikke en definitiv 5 medicin til behandling af diabètes mellitus, men derimod en symptomatisk medicin til behandling af hyperglykæmi.

Nærmere bestemt mâ det siges, at der kun findes meget fâ medikamenter til behandling af forskellige kroniske symp-tomer og komplikationer, der er forbundet med diabètes jq mellitus, og der findes ikke no-gen- effektiv metode til behandling heraf. Faktisk findes der ingen medicinsk behandlinq af cataracta, som er en lidelse, der viser sig ved en hvid uklarhed af ejenlinsen.

Der har sâledes været udfert en lang række studier af mulige effektive lægemidler til behandling ..af disse syg-domme, men disse studier har indtil nu ikke givet resul-tater.

Et af disse studier gjaldt en undersegelse af aldosereduc-tase-inhibitoren. I Science 182, 1146-1148 (1973) har J.· 20 H. Kinoshita et al. beskrevet deres teori sâledes, at hos en patient, som lider af diabètes mellitus, sker der en foregelse af aktiviteten af aldose-reductase i ajenlin-serne, hvorved der indferes sukkera-rter sâsom glucose, og disse sukkerarter reduceres af enzymer, hvorved de 25 omdannes til polyoler sâsom sorbitol. Dette resulterer i, at der sker en ophobning af polyoler, hvilket bevir-ker en stroma-beskadigelse af 0jenlinserne.

Det har vist sig, at specielle hydantoinderivater indvir-ker pâ aldose-reductase-inhiberingen (japansk fremlæggelses-30 skrift nr. 53 653/78), og blandt disse derivater har man nævnt d-6-fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolin]-2’5'-dion (med den almene betegnelse "sorbinil").

DK 157301 B

3

Ansogerne har ligeledes gennem længere tid undersogt forskellige forbindelser med det formai at udvikle medi-kamenter til behandling af de ovennævnte sygdomme, dvs. til behandling af de forskellige kroniske symptomer 5 og komplikationer knyttet til diabètes mellitus. Disse undersogelser har nu vist, at hydantoinderivater med den i kravets indledning viste almene formel I er særde-les effektive til behandling af de næi/nte sygdomme.

Forbindelserne fremstillet ifolge opfindelsen udviser 10 ikke kun en stærk aldose-reductase-inhibering, men de udviser ogsâ en stærk aktivitet in vivo, som specielt ber pâpeges. Derudover er toxiciteten af forbindelserne ifelge opfindelsen særdeles svag, og ogsâ andre bivirk-ninger er særdeles svage. Dette betyder, at en særdeles 15 lille dosis er klinisk acceptabel, og dette er meget vigtigt, eftersom en vedblivende indgivelse er nedvendig til behandling af de ovennævnte diabetiske lidelser.

Forbindelserne fremstillet ifelge opfindelsen er over-ordentlig værdifulde, eftersom der hidtil i det væsent-20 lige ikke har eksisteret noget middel til behandling af de nævnte sygdomme.

De omhandlede forbindelser fremstilles ifelge opfindelsen ved, at man kondenserer tre forbindelser, nærmere bestemt (1) en forbindelse med den almene formel ^PY^CÇHDn kMj CI) x2 -Rz 25 hvori X 2 > Rj °9 R2 og Y og n har de i kravets indled ning angivne betydninger, (2) et alkalimetalcyanid sâsom natriumcyanid eller kaliumcyanid og (5) ammoniumcarbonat.

DK 157301 B

4

Som eksempler pâ foretrukne oplosningsmidler til brug ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen kan man nævne lavere alkanamider sâsom acetylamid, vandblandbare alkanoler sâsom methanol, éthanol eller propanol, samt cycliske 5 ethere sâsom dioxan og tetrahydrofuran, lavere alkylen- glycoler sâsom ethylenglycol og trimethylenglycol og N,N-dialkylamider sâsom N,N-diemthylformamid og N,N-diethylformamid.

Reaktionsforlobet afhænger forst og fremmest af udgangs-10 materialet med den ovennævnte formel II, men reaktionen gennemfores ved en foretrukken temperatur mellem 50 og 150 °C og kan vare imellem 4 timer og ca. 4 dage.

Mængderne af de ovennævnte udgangsmaterialer (1), (2) og (3) vælges fortrinsvis sâledes, at alkalimetalcyanidet 15 (2) og ammoniumcarbonat (3) anvendes i et i det mindste lille ækvivalent overskud i forhold til forbindelsen (1).

Nâr reaktionen er forlobet til ende, isoleres produktet I i form af et let isolerbart bundfald pâ velkendt mâde, eksempelvis ved at fortynde reaktionsblandingen med vand 20 og afkole den herved fremkomne vandige oplosning til stuetemperatur. Til sidst gor man oplosningen sur.

Nâr produktet I er et 2-monosubstitueret dérivât, forven-tes det at udgere to stereoisomere pâ basis af to asym-metriske carbonatomer.

25 Imidlertid sker der fortrinsvis en dannelse af en af disse to isomere . Denne isomer har storre aktivitet, eksempelvis med hensyn til inhiberingen af sorbitolophobnin-gen, end den anden isomer, som dannes i en yderst ringe mængde. Fremgangsmâden ifolge opfindelsen kan derfor 30 iges at være en særdeles fordelagtig fremgangsmâde.

Til brug ved den omhandlede fremgangsmâde kan udgangsmate-

DK 157301 B

5 rialet med den almene formel II fremstilles ved flere for-skellige processer. Eksempelvis kan forbindelsen 6-fluor-2-methyl-4-chromanon med formlen II, hvori = H, = 6 — F, = H, R2 = CH-j, η = 1 og Y = 0, fremstilles ved, 5 at man kondenserer p-fluorphenol med crotonsyre i nærvæ- relse af polyphosphorsyre, hvorved der dannes en lukket ring. Forbindelsen 6~chlor-2-spiro-cyclohexan-4-chromanon med formlen II, hvori X^ = H, X^ = 6 — C1, η = 1 og Y = 0, og hvori R^ og R^ danner en cyclohexanring, dannes ved, 10 at man kondenserer 2-hydroxy-5-chloracetophenon med cyc- lohexanon i nærværelse af pyrrolidin eller lignende, hvorved der dannes en lukket ring.

Forbindelsen 5-chlor-2,2-dimethyl-3-benzofuranon med formlen II, hvori X^ = H, X^ = 5-C1, n -r 0, Y = 0 og 15 R-^ = R^ = CH^, kan eksempelvis syntetiseres som vist i det folgende reaktionsskema : ch3 I UCii +Br-C-COBr -► O ch3 Cêvi?N-C-C-CH3 Na -f \zjK 'r c2 h, oh WLcAch

Forbindelsen 5-chlor-2-methyl-3-benzofuranon med formel II, hvori X^ = H, Xg = 5-C1, n = 0, Y = 0, R^ = H og R^ = CH^, kan fremstilles pâ samme mâde som beskrevet oven-20 for i forbindelse med fremstillingen af 5-chlor-2,2-dime- thyl-3-benzofuranon, eksempelvis som vist i det folgende reaktionsskema:

DK 157301 B

6 CH,

I MC£S

y' |ï + Br-CH-COBr -► ^Λοη cs* .

0 CH, „ n r, « I Na -f° -► I J|

L LL 1 C2H5OH

B r Benzen

Forbindelsen 6-chlor-2-methy 1.-4-thiochramanon med form-len II, hvori = H, = 6-C1, n = 1, Y = S, = H og = CH^, fremstilles ved, at man kondenseres p-chlorthiophenolmed crotonsyre i nærværelse af polyphos-5 phorsyre, hvorved der dannes en lukket ring-,

Forbindelsen 6-chIor-2-pheny1-4-chromanon med formlen II, hvori X^ = H, X^ = 6-C1, η = 1, Y = 0, = H og R2 = phenyl, kan eksempelvis syntetiseres som vist i det efterfolgende reaktionsskema: «V^COCH, Λ~Λ ko jj W\)H + 0HC^J) -> c^l-cn=cn-f\ tA» ^ °·Η'0Η 10 Som det fremgâr af det efterfolgende forsog 1, bevirker forbindelserne fremstillet ifolge opfindelsen en temmelig stærk reduktion og inhibering af sorbitolophobningen i ojenlinsen og ischiasnerven hos diabetiske rotter.

Som kontrolforbindelse anvendte man en typisk forbindelse, 15 nemlig 6-fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'- dion, som er beskrevet i japansk fremlæggelsesskrift nr. 53 653/78. Som det fremgâr af de efterfolgende for-sog, har forbindelserne fremstillet ifalge opfindelsen 7

DK 15730 IB

en særdeles stærk virkning pâ inhiberingen af sorbitol-ophobningen sammenlignet med kontrolforbindelsen. Som det fremgâr af den efterfolgende tabel 1, har forbin-delserne 6-fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazo-5 lidin]-21,51-dion og 6-chlor-2-methy1-spiro-[chroman- 4,4 '-imidazolidin]-2',5'-dion en indvirkning pâ inhiberingen af sorbitolophobningen, som er rnellem ca. 2 og ca. 10 gange hojere end kontrolforbindelsen. Nærmere bestemt har forbindelserne fremstillet if0lge opfindel-sen en intensiv indvirkning pâ nervesystemet, eftersom de bevirker en særdeles kraftig inhibering af sorbitolophobningen i blandt andet ischiasnerven. Dette har specielt betydning med hensyn til behandlingen af neuro-pathia, som er en af de hidtil uhelbredelige komplika-15 tioner i forbindelse med diabètes mellitus.

Den meget kraftige virkning af forbindelserne fremstillet ifolge opfindelsen indebærer, at man opnâr den enske-de virkning i selv meget smâ doser.

Dette svarer til tilfældet med forsog 2, som beskrevet i 20 det folgende, med hensyn til cataracta-dannelsen hos galactosæmiske rotter. De omhandlede forbindelser bevirker en mærkbar forsinkelse af cataracta-dannelsen hos galactosæmiske rotter, og de reducerer eller inhiberer i væsentlig grad ophobningen af galactitol i ojenlinsne 25 og i ischiasnerven. Som det ogsâ fremgâr af forsog 2, er inhiberingen af galactitol-ophobningen, som opnâs med forbindelser fremstillet ifolge opfindelsen op til 5 gange sâ hoj som den inhibering, der opnâs med kontrolforbindelsen .

5*-* Det fremgâr af det efterfalgende eksempel 3, at forbin- delserne fremstillet ifolge opfindelsen udviser en særdeles kraftig inhibering af aldose-reductase.

Det har yderligere vist sig, at forbindelserne fremstillet ifolge opfindelsen har en relativt svag anti-metrazol-virk-

DK 157301 B

8 ning, som er et mal for indvirkningen pâ centralnervesy-stemet, sammenlignet med kontrolforbindelsen. Forbindel-serne fremstillet ifelge opfindelsen har sâledes en stor klinisk betydning pâ grund af de meget fâ bivirk-5 ninger, som skyldes den meget svage indvirkning pâ cen- tralnervesystemet.

De fremragende farmakologiske virkninger af forbindelser-ne fremstillet ifolge opfindelsen illustreres af de folgende forsog, som angâr den mest typiske af de omhand-lede forbindelser.

Forseq 1

Bestemmelse af eunen til at reducere eller inhibere sor-bitolophobningen i ejenlinsen og iskiasnerven hos streptozo-tocin-inducerede diabetiske rotter______ 15 Forbindelserne, som er anfort i tabellerne 1 og 2 , blev undersegt for deres evne til at reducere eller inhibere ophobningen af sorbitol i ejenlinsen og ischiasnerven hos streptozotocin-inducerede diabetiske rotter ved meto'-den beskrevet af M. J. Peterson et. al., [Metabolism, vol.

20 28, Nr. 4, Suppl. 1 (april), 456 - 461 (1979)].

Som kontrolforbindelse valgtes 6-fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',51-dion, den typiske forbindelse be-skrevet i det ovennævnte japanske fremlæggelsesskrift nr.

53 653/78. I dette forsog mâlte man storrelsen af sorbi-25 tol-ophobningen i ejenlinsen og ischiasnerven hos rotten 28 timer efter induceringen af diabètes.

Forbindelserne anfort i tabel 1 og 2 blev indgivet oralt i de anforte doser 4, 8 og 25 timer efter indgivelsen afstreptozotocin.

^0 Den efterfolgende tabel 1 beskriver forseg gennemfort ved dosisniveauer pâ 0,2 mg/kg, 1 mg/kg og 5 mg/kg, 0g

DK 157301 B

9 tabel 2 beskriver tilsvarende forsog gennemfort ved et dosisniveau pâ 10 mg/kg. Resultaterne 1 tabel 1 og 2 er angivet som den inhibering af sorbitol-akkumule-ringen (i %), som opnâs med testforbindelserne, sammen-5 lignet med de tilfælde, hvor der ikke blev indgivet nogen testforbindelse.

Blandt forbindelserne i tabel 1 og 2 repræsenterer 6-fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2', 5'-dion og 6-chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imida- 10 zolidin ]-2',5'-dion de forbindelser, som fortrinsvis dannes ifolge eksemplerne 1 og 2, og disse forbindelser er krystallinske materialer, der bar smeltepunkter pâ henholdsvis 233 - 235 °C og 283 - 285 °C.

DK 157301 B

10 —-- ‘ 5! 5 ”ai-il a. -n œ ό n n- 4 (D ο Ξ-ΞΞ I—* —h S H- CD I—' 4 ™ il 3

CD H· I-· H· 3 CD CT ll,!T

CD Z3 IQ I— I CD 4- “ i"· ^ 3 I CD CD 3 °

rr ' ' T

H*· îsD

31 4> U\ ni ON -P>ON -MJn -P> 0\ M-CN

H* 3 ** N. n* I \* v*l 3 | 4>0 4>-i)J>0 4>0 ¢--¾ 4-43 N? Γ' -=Γ-1--3·-=Γ - 1—1 Q. I—1 ~n 0 -< h* o. i i— i c il—1 i i—1 ic cac o

I—1 I—1 3 H· P· O H- O H· O 4-0 h" O NO "S

4- I 4- 0 3^3^3431-1 34 04 CT

2* i2 9-3-4--14-14-14-1 4-1 1--1 4- 5" p. N Μ Q- N) Q_ N) Q_ ΓΝ3 CL N3 Ο. ΙΌ 4- CO 3

i-j oo oiQj-m-mi eu i clo ΟΙ O 4-- 4 N3N-NJ-NN3N3 N3 4-4- CD

N3I4-| OCDOIOIOCDOCD 34 4-*

'γΓ u" N 4i+4û.4a4(+ h--rt- i—i O CD

01 3- 3 i 4- 3" 4- 4- 4- 4- 4- -y 4- 3- Il CD

-4 1—1 m o. 'c a 3 0.3 o.^ 0-4; ns >

ΙΟ I et- 4- 4- 4- CD 4- CD 4- 4- 4-1-1 - O

Q-3IO3- 3 134-34-31 31 - ZT

4-m --< ,_, en >_. 3- 1_.3-.__.cn .__.cn τπ 4

I -Ό I «< I >< I -Ο I Ό -O

4i- — rjj N 4- N 4 N) 4 N 4- N 4· 13 - 1X3 -4 - I -I -4 -4 CL 03 ¢-0.(-.- - O - CD » CD -· O -»0 4-3

r 2’ 4 I un Ό υιΌ v_n I V_n I Ο I

1 § ° — .—1 — 4- — 4- — .—1 3¢

r—, I Π I 4 14 ΙΟ IO

0 0.3-Q.OCLOQ.3- 0.3" ¢ 3"4-44-Ι4-Ι4·4 4-4

4 OOO.—.O.—.OO OO I

g 33303033 33 ™ 03 - ZT- 3- CD 03 D 3 4 4 3 3

1 1001 I

3 3_________

__—------03 -03 S

3 3 <4. -4 I CD O3

Il I u> I— UJ -ET fv> ^ P m il ivjiMrouivo 4- ^ ^ ............. ·" CD 3

CD jQ M

_ . _\ M

n 3Γ

1 I 1 M c? Ί w w O CD σι i i ro-iujvoc* S “ S

C 4- 4 CD 03 4- -1 ..............———- CD 3

I O

S 4- 03 C-j. 3 -n I I I VJ1 CT» -3 O? ¢- P, f9 fn I I I 0300301- p. 5 3 O 4 CD 3 CD 4- - ' '——— ——-

4. O

(- M 3 CD I—

I I I U) CD O O M CD 3s“ I

ί I ICjüCTvOOUI 4 4-0

<03 TJ

CD CD 3 I _ o 1 ' 1......." ' cr H 3 C_J. 4- CD 3 H- Ω

ΤΠ 03 CX3 —-3 CO VO O 4-gCD

¢- 03 uj r\j 00 U) oo fv» 3 û 3 en \

CD TC

a S? -----in=“ — cd en

Ml- 4 -31 I 03 CO O O C* mm’ -'J I | M UJ O O -s 0)03 en

DK 157301 B

11 CD -O χ η- p œ ^ o oo !— —ti fa S—·· CD I |Hhl3 CD H· 1—* I—'3 ICXrt- CD' 03 UDI Μ I H· 4

Ο I 0 CD O O

o- £- f-1 2, '

CD

____—- --C5--

4>0S .p- OL J> ON LM ΜΠ I—lON 4>CJN ON .£> CDN

·* | ~ I ~ I ~ I O - -* I - | „ | X

•P- CT -O O -P· X -O O 0Γ 0D -P- X P· n j^-nO

-P -θ’ - Μ - OT P I - I—1 - IO I M IC 11—’ O Q. IC I —· - ^ 2.

H· 3 H· O H· O H· O 3 H· H· O P· Χ I CI CT

31 3 P 3 P 31-1 EDO 3 P 30 η· O P·

p· NJ Ρ· I P· I P· I 03 0Γ P· I P· p =j p CD

Q. >* Q. hO CD Kl CL ΙΌ I M CL hO CL , CO , CL

03 hO 03 I 03 I ΟΙ > O 03 - 0) ' . “ NI N 3 N 3 N 3 - P N hO N 1x0 Q- ™ OCLOCD O CD OO P- I ΟΙ θ'* 03 -O H-· |—ip* |—‘fi" I—1 ch I—‘0* — hO I—'Q. I—* hO N P' 03

P· 3 P· 0Γ P· 0Γ P· θ' I * P· P· P· | n p CD

acD a ^ a ^ o. ·< p· n> a. 3 a. ,-, 1-.0 P· rf P· M P· M P· M 3 I P· CD t-1· lZT 1 CD 0Γ 03 I Ol 03 I P· O. 03 (X CD 00 P· 1 1 |· X I lCD I CD I—1 CD O. P· i—ι Ο i—, = Q.1 1

IP* IX) IX IX 033 I *< I ™ p. CD

hO I N3P· hO P· NJ P· N CD N3 M N3 ÇX -, 03" -CD -P -P O et- - I ~ Ξ , pj

'•X'*0'*0'*0 H T - K - 7J

UiP-Uil Uni LD I P· PC Ln X L/i M

- p -,—, - I—. - ,—ι Ο. I—1 - P· -I hO 3 ΙΟ ΙΟ ΙΟ I CT P- I IP I ® - 03 0.1 a. ex a. or o. ro dcd q. o a. x „ c3

P* ι—ι P* P P· P P· O L-ι X P· I P· £· ,π I

OO OO OO ON I P- O ,—> O P Ln < 03 , O* OJ 3 033 030 N3 P 0!O =>°

p 03 03 -13-0 or 1 I

O 03 03 C *· I P ^ CL

3 I I P Ln O 5- p.

ο ο Γ I P ° Γ1 ? I CL 3 O 3 g.

P· 1 1 σ

o 03 CD

_ O_J___M

N3

O

Cl.

CD

CD MD MD MD CDD 03 CD Ό X

CO —| CN LTl -J M LO .—j P· M

03 CD CD or CD P-cr

CD

P

P· 03 n 03 x

--1-——---— CD

O

P

p· cr CD p· I—’ I , I—1 TC Γ+

O 00 □ p- LH LO oco P-O

O ho ο Ln Ln LM O CD 03 !—1

CD I D O CD X

p or < o cd cr 3 P· □ a

CD

p s?

DK 157301 B

12

Fors0q 2

Indvirkninq pâ cataracta-dannelsen hos qalactosæmiske rotter

Man anvendte 4 uger garnie hanrotter af stammen Sprague-5 Dawley, som man indgav et foder indeholdende 30 % galac tose. Kontrolforbindelsen 6-fluor-spiro-[chroman-4,41 -imidazolidin]-2',5 '-dion og forbindelsen fremstillet ifelge opfindelsen, som 6-chlor-2,2-dimethyl-spiro-[chro-man-4,4'-imidazolidin]-21,5'-dion, blev oralt indgivet 10 en gang pr. dag i doser pâ henholdsvis 1, 3 og 25 mg/kg.

Pâ den 16. dag af forsoget (24 timer efter den afslutten-de indgivelse) observeredes linseuklarheder, og derefter blev linserne og ischiasnerverne udtaget, sâledes at man kunne bestemme indholdet af carbonhydrater.

15 Resultater (1) Den inhiberende virkninq pâ cataracta-dannelsen

Resultaterne fremgâr af tegningen og af tabel 3.

Tegningen viser den inhiberende indvirkning af kontrolforbindelsen og forbindelsen fremstillet ifelge opfindel-20 sen pâ cataracta-dannelsen hos galactosemiske rotter.

Abscissen pâ tegningen angiver antallet af dage, der er forlabet fra indgivelsen af faden med 30 % galactose, og ordinaten angiver den procentvise cataracta.

Pâ tegningen er anvendt felgende symboler: 25 @ = Galactose-kontrol uden indgivelse af anden kontrol- forbindelse, φ: Indgivet kontrolforbindelse (1 mg/kg), ± : Indgivet kontrolforbindelse (5 mg/kg) Q : Indgivet forbindelse ifalge opfindelsen (1 mg/kg).

DK 157301 B

13

Som det fremgâr af tegningen observeredes linseuklar-heder hos galactose-kontroldyrene pâ den tredje dag af fors0get, mens man observerede en forsinkende eller inhiberende virkning pâ forekomsten af cataracta hos 5 de dyr, der fik indgivet forbindelserne fremstillet ifolge opfindelsen. Nâr den indgivne dosis la over det dosisomrâde, som fremgâr af tegningen, observerede man ikke nogen linseuklarheder, end ikke pâ den 16. dag af forseget.

10 Tabel 3 viser resultaterne af de visuelle observationer af linseuklarheder pâ den 16. dag af forsoget. I denne tabel betyder -, at der ikke var nogen uklarhed, og sym-bolerne +, ++ og +++ angiver graden af den observerede uklarhed.

Tabel 3

Forbindelse Dosis + ++ +++ Total (mg/kg)

Kontrol 0 hejre. 6 6 ___venstre_ 1 hejre 2 4 6 venstre 336 kontrol- 5 hejre 24 6 forbindelse venstre 24 6 25 hojre 6 6 ___venstre 6_6_

Forbin- hojre 51 6 delse 1 venstre 51 6 frem- hajre 6 6 stillet 5 venstre 6 6 ifalge hojre 6 6 opfindel- 25 venstre 6 6 sen_________

DK 157301 B

14 (2) Den inhiberende virkning pâ galactitol-ophobningen i 0.1‘elinsen oq ischiasnerven____

Resultaterne fremgâr af tabel 4.

Tabel 4

Forbin- Dosis Inhiberinq af qalactitol-ophobninqer {%) delse_ (mq/kq)__ajelinse _iskiasnerve

Kontrolfor- 1 -11 1 bindelse 5 5 -12 25 22 17

Forbindel- 1 25 se frem- 5

stillet 5 P

ifelge 25 46 74 opf indel-sen

Som det fremgâr af tabel 4, er forbindelsen fremstillet ifal-5 ge opfindelsen væsentligt bedre end kontrolforbindelsen, hvad angâr inhiberingen af galactitol-ophobningen. Sammenlig-net med andre forbindelser har forbindelsen ifalge opfindelsen en væsentligt hajere inhiberende virkning pâ galactitol-ophobningen i iskiasnerven, nærmere bestemt 10 5 gange eller mere i forhold til kontrolforbindelsen.

Forsaq 5

Inhiberende virkning pâ aldose-reductasen

Man fremstillede aldose-reductase ved hjælp af en fremgangs-mâde som beskrevet af Hayman et al. [S. Hayman og K.K.

15 Kinoshita; Journal of Biological Chemistry, Vol. 240, p.

DK 157301 B

15 877 (1965)], og den inhiberende virkning pâ aldose-re-ductase blev bestemt som beskrevet af Gabbay et al.

[K. H. Gabbay og J. H. Kinoshita, Method in Enzymology, vol. 41, p. 159 (1975)].

5 Tabel 5 viser resultaterne. I denne tabel betegner ID^g den koncentration, der giver en inhibering af aldose-re-ductase pâ 50?0.

DK 157301 B

16 r~ r~

VO MD VO II

□ O O CD CD

O ^ i—I Ή tH i—I <—i m s: x x x xx 0 — .—I i—I CM la

LH

s:

VO

O

i—l

X

ΓΛ CO ON CD CM i—I

A- A- Γ~ 0\ OV

SI

MD

a tA r-' a <t r^·

i—I LA <J· CO

ξ: S? ^

w I

O

p—1 σ x

r tA p-' CO csi >—! i—I

«A -H 1-1 i—l tA tA

f-t------ “ <—i £D y-s ω -g Έ1 JD '? ^ co cf"

I— i—i I

O

j—1 CM O CD Γ- _____I__

I I I O

I—1 I I—I p

<i- ο- ε - o- e -C

P-t -H P -H ü <f C -H TJ -H TJ '—1

I O OL -H CL -H 11 I

E -P CO rP (I) H O < i O

CO TJ I O I O PC P

El I—I N —I IM ·Η ·Η ·Η I

CD- >, CO >^C0 D- TJ CL CO C

p tA JC TJ _ε TJ CO -H CO TJ O

_C ·» jJ -P JJ -H I Ή I ·Ρ ·Ρ “ ο - ω ε ω ε ή ο ^hetj

m |_1 CM ε ,·Η ε. ·Ρ >> Ν >, ·Η I

Ή | | ·ρ I ·Η I .ε CO JE I -

01 θ'—'TJ- TJ - +1 Ό jJ-tA

π ρ ε ι <r ιο- ω ·ρ ω <r - (- ·ρ ·ρ cm ~ cm εε ε *> - τ a τ ». <τ ε •'•ντε ι ·ρ ε ι <t cm

-Η CD ·Ρ CMICD CMIO CM I Ο CM1 I

JD ι γη ι ε ·ρ ι ε ·η ι - ·η î ε < 1

P PO PC0TD Ρ 10 Ό P \f Ό PC0E

□ οΝοει οει ο ~ ι ο ε ·ρ

,, 3 CO γΡ Ο - 30 - -P <* - OOTD

^ ,-ITJ _C p LA p—I p LA .E I LA r-IP-H

ti- -h ojc - ü ε - ci_ _c ,η

IE IO- IO- ICO- ICJO

VO -P MD<—'CM MD'—'CM VO ε CM VO'—'N

ω CD

Ρω co ' ° Ή Ή

Cl- OJ 0) •'Μ Ή TJ TJ -P QJ I ε ° ε ε co en ε o £ 5 5 ε -H -p to ερ -P ω jj s <j— <—c

OO qPCDC^d.(U

^ Ll. «—1 ·γ-ϊ O "O

DK 157301 B

17 Nâr man anvender forbindelserne fremstillet ifolge op-findelsen som lægemidler til behandling og forebyggelse af de forskellige kroniske symptomer, som er knyttet til diabètes mellitus, indgiver man dem oralt, parente-5 ralt eller topisk. De indgivne doser varierer i afhæn- gighed af ledelsens symptomer, idet man dog anvender doser pâ mellem ca. 0,1 og ca. 300 mg, fortrinsvis mel-lem ca. 0,1 og ca. 100 mg pr. dag til en voksen patient.

Forbindelserne kan formuleres pâ forskellig made, eksem-20 pelvis som tabletter, granulater, pulvere, kapsler, in- jicerbare oplesninger, suppositorier og lignende, og for-muleringerne kan fremstilles pâ konventionel mâde.

En fast formulering til oral indgivelse kan fremstilles ved, at man til den aktive forbindelse sætter excipienser 15 og om nodvendigt bindemidler, disingratorer, smerende midler, faruestoffer, smagsstoffer og/eller aromastoffer, huorefter man fremstiller tabletter, belagte tabletter, granulater, pulvere, kapsler eller lignende pâ konventionel vis.

20 Som illustrative eksempler pâ excipienser, som kan anvendes, kan nævnes lactose, majsstivelse, sukker, glucose, kry-stallinsk cellulose og lignende.

Som bindemidler kan nævnes polyvinylalkohol, polyvinyl-ether, ethylcellulose, methylcellulose, gummi arabicum, 25 tragantgummi, gélatine, hydroxypropylcellulose, hydroxy- propylstivelse, polyvinylpyrrolidon, sukker og lignende.

Som disintegratorer kan nævnes stivelse, agar-agar, gelatinepulver, krystallinsk cellulose, calciumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, calciumsuccinat, dextrin, pectin 30 og lignende.

DK 157301 B

18

Som illustrative eksempler pâ smorende midler kan nævnes magnesiumstearat, talkura, polyethylenglycoi,, silicium-oxid, hærdende vegetabilsk olie og lignende.

Som farvestoffer kan nævnes aile materialer, som er accep-5 table som tilsætningsstoffer.

Smags- og aromastoffer omfatter kakaopulver, mentol, aromatisk pulver, pebermynteolie, borneol, kanel og lignende. Tabletterne og granulaterne kan pâ passende mâde belægges med sukker, gélatine og lignende.

10 Opfindelsen illustreres nærmere ved de felgende eksemp ler .

EKSEF1PEL 1 6-Fluor-2-methyl-spiro-[chrotnan-4,4l-imidazolidin]-2l , 5 1 -dion (1) Syntese af 6-fluor-2-methyl-4-chromanon 15 11,2 g (0,1 mol) p-fluorphenol og 17,2 g (0,2 mol) cro- tonsyre blev oplost i 100 ml polyphosphorsyre, og oplos-ningen blev omsat under kraftig omroring ved 120 °C i 8 timer. Efter afkoling blev oplosningen udhældt i 450 ml isafkelet natriumhydroxidoplesning (2 N), og blandingen 20 blev ekstraheret med 500 ml chloroform. Chloroformoples- ningen blev vasket med natriurnhydroxidoplasningen (2 N) og med vand, hvorefter den blev torret over magnesium-sulfat. Oplesningsmidlet blev destilleret fra, og inddamp-ningsresten blev omkrystalliseret fra n-hexan i et over-25 skud pâ omkring 10 gange. Derved opnâede man 5,8 g (udbytte 52¾) af titelforbindelsen med et smeltepunkt pâ 68 - 69 °C.

DK 157301 B

19 (2) Syntese af 6-fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin3-21^'-dion_

En autoklav med et volumen pâ 300 ml blev fyldt med 10,8 g (0,06 mol) 6-fluor-2-methyl-4-chromanon fremstillet 5 som beskrevet under (1) ovenfor, 120 g acetamid, 11,7 g (0,18 mol) kaliumcyanid og 37,4 g (0,39 mol) ammonium-carbonat. Indholdet af autoklaven blev omsat ved 70 °C i 24 timer. Efter at reaktionen var forlabet til ende, blev reaktionsblandingen oplast i 600 ml vand og gjort 10 sur med saltsyre. Den krystallinske masse blev udvundet ved filtrering og oplast i 600 ml vandigt natriumhydro-xid (2 N). Til blandingen satte man derefter aktivt kul.

Det aktive kul blev fjernet ved filtTering, og filtra-tet blev gjort surt med saltsyre. Det krystallinske 15 bundfald blev fjernet ved filtrering, vasket med vand og tarret, hvorefter det blev omkrystalliseret fra éthanol. Derved opnêede man 5,8 g (udbytte 39%) af titelforbindelsen, hvis smeltepunkt og grundstofanalyse var falgende:

Smeltepunkt: 233 - 235 °C 20 Grundstofanalyse for ^^2^11^^2^3

Ç H N

Beregnet (%) 57,60 4,43 11,20

Fundet (%) 57,53 4,44 11,21

Fra modervæsken fra omkrystallisatiomen opnâedes et kry-stallinsk materiale, hvis smeltepunkt var 230 - 232 °C, 25 og som viste sig at være den ene af titelforbindelsens diastereomere.

Mængdeforholdet imellem det farstnævnte og det sidst-nævnte krystallinske produkt var 10:1. Det har vist sig, at den diastereomer, som har et smeltepunkt pâ 233 - 235 °C, 30 og som er den forbindelse, der fremstilles i starst mængde,

DK 157301 B

20 har den hajeste aktivitet, blandt andet hvad angâr inhi-beringen af sorbitol-ophobningen, som er 3 - 5 gange sa stor som virkningen af den anden diastereomer, hvis smeltepunkt er 230 - 232 °C.

5 Eftersom den farstnævnte 6-fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4, 4'-imidazolidin ]-2',5'-dion (smeltepunkt 233 - 233 °C) er en dl-forbindelse, blev den underkastet en optisk résolution som beskrevet i det falgende: (1) Man fremstillede en vandig kinin-methohydroxid-op- 10 lasning ud fra kinin som beskrevet af R. T. Major og J-

Finkelstein, J. A. C. S., 63_, 1368 (1941). Til 0,02 mol af denne oplasning sattes 120 ml methanol indeholdende 4,7 g (0,02 mol) dl-6-fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin ]-2',5'-dion. Den resulterende blanding blev tarret under reduceret tryk. Inddampningsresten blev 15 oplast i 100 ml éthanol. Oplasningen blev koncentreret til et volumen pâ 35 ml, og den koncentrerede oplasning fik lov at henstâ. Den krystallinske masse, som udfældede, blev opsamlet ved filtrering, hvorefter den igen blev omkrystalliseret fra éthanol. Pâ denne made opnâedes 20 2,4 g krystallinsk N-methyl-kinin-6-fluor-2-methyl-spi- ro-[chroman-4,4,-imidazolidin]-2,,5,-dionsalt.

Smeltepunkt: 216 - 217 °C.

Grundstofanalyse for ^^2^10^^2^3

Ç H N

25 Beregnet (?ί) 67,33 6,34 9,52

Fundet (%) 67,20 6,40 9,45 (2) 1,5 g af det ovennævnte sait blev oplast i 200 ml éthanol, til hvilken oplasning man derefter satte 5 ml koncentreret saltsyre. Derefter tilsatte man 100 ml vand

DK 157301 B

21 til fremkaldelse af en bundfældning, og bundfaldet blev udvundet ved filtrering. Den krystallinske masse blev om-krystalliseret fra vandig alkohol, hvorved man opnâede 0,4 g farvel0s d-6-fluor-2-methyl-s.piro-[chroman-4,4'-5 imidazolidin]-2',5'-dion.

Smeltepunkt: 250 - 251 °C.

? n [a]p = +226,3° (i methanol)

Grundstofanalyse for ^^2^11^^2^3

Ç H N

Beregnet (¾) 57,60 4,43 11,20 10 Fundet (¾) 57,48 4,42 11,02 (3) Pâ samme mâde som med modervæskem, som blev tilovers efter filtreringen af den primære krystallinske masse af N-methyl-kinin-d-6-fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dionsaltet, blev ;modervæsken koncen-15 treret til N-methyl-kinin-l-f luor-2-m;ethyl-spiro-[chro- man-4,4'-imidazolidin]-21,51-dionsaltet, som var en tyk-flydende gui olie. Man satte alkohol til substansen, hvorefter man tilsatte koncentreret saltsyre. Den krystallinske masse, som herved fældede ud, blev opsamlet 20 ved filtrering. Produktet blev omkrystalliseret fra en vandig alkoholoplesning, hvorved man Opnâede 0,3 g l-6-fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4,-imidazolidin]-2',5'-dion.

Smeltepunkt: 244 - 245 °C.

25 [os]p° = -189,7° (i alkohol)

Grundstofanalyse for ^^2^11^^203:

C H N

Beregnet (¾) 57,60 4,43 11,20

Fundet (¾) 57,36 4,42 11,03 22

DK 157301 B

Aktiviteten af den ovennævnte d-6-fluor-2-methyl-spiro- [chroman-4,4'-imidazolidin]-2',51-dion er omkring dobbelt sâ stor som aktiviteten af det tilsvarende dl-produkt.

Nærmere bestemt var ID^g-værdien af d-produktet, bestemt 5 ved den inhiberende virkning pâ aldose-reductase som be- - 8 skrevet i forsag3af sterrelsesordenen 9,3 x 10 , mens den tilsvarende ID^g-værdi for dl-produktet var 1,8 x 10-7.

EKSEMPEL 2 10 6-Chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin j-2',51-dion (1) Syntese af 6-chlor-2--methyl-4-chromanon

Ved den samme procedure som beskrevet i afsnit (1) i eksempel 1 fremstillede man titelforbindelsen i en mæng-de pâ 5,8 g (udbytte 30,0?ô)· 15 Smeltepunkt : 100 - 102 °C.

(2) Syntese af 6-chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'- imidazolidin]-2',5'-dion_

Ved at anvende den ved fremgangsmâden beskrevet ovenfor under (1) fremstillede 6-chlor-2-methyl-4-chromanon op-20 nâede man, ved den samme fremgangsmâde som beskrevet i afsnit (2) i eksempel 1, titelforbindelsen i en mængde pâ 8,8 g (udbytte 55%), og denne forbindelse udviste folgende fysiske data:

Smeltepunkt: 283 - 285 °C.

25 Grundstofanalyse for C^H-qCI^O-j :

DK 157301 B

23

Ç H N

Beregnet (¾) 54,03 4,16 lr0,50

Fundet (¾) 54,10 3,71 10,55.

Yderligere opnâede man et krystallinsk produkt med et smeltepunkt pâ 223 - 228 °C, hvilket produkt var en af de 5 diastereomere af titelforbindelsen. Produktet opnâedes fra modervæsken ved omkrystallisation.

Mængdeforholdet imellem det forstnævnte og det sidstnævnte krystallinske materiale var 8:1. Det har vist sig, at blandt disse diastereomere har det krystallinske materi-10 ale, som opnâs i storst mængde,og som har et smeltepunkt pâ 283 - 285 °C, storre aktiviteter, eksempelvis en inhiber ing af sorbitol-ophobningen pâ 3 - 5 gange værdien af den anden diastereomer, hvis smeltepunkt er 223-228 °C.

Den forstnævnte krystallinske forbindelse med smeltepunkt 15 283 - 285 °C er en dl-forbindelse, og derfor blev for- bindelsen underkastet en optisk resolution som beskrevet i det folgende: (1) 12,3 g (0,046 mol) af den oven for opnâede dl-6-chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4,-imidazolidin]-2', 20 5'-dion blev oplost i 100 ml methanol og 150 ml acetone.

Man fremstillede desuden en vandig cinchonin-methoxy-hydroxid-oplasning ifolge en metode beskrevet af R. J.

Major og J. Finkelstei, 3. A. C.S. §3_, 1368 (1941).

0,046 mol af den vandige cinchonin-methoxyhydroxid-op-25 losning blev sat til dl-6-chlor-2-methy1-spiro-[chroman- 4,4,-imidazolidin]-2',5'-dionen, sâledes at den sidst-nævnte forbindelse netop blev neutraliseret. Den blandede oplesning blev koncentreret under reduceret tryk. Til

DK 157301 B

24 det resulterende produkt sattes éthanol, hvorefter man gennemforte en koncentrering under reduceret tryk. ved at gentage den ouen for beskrevne fremgangsmâde opnâede man en amorf substans af N-methyl-cinchonium-saltet.

5 Den amorfe substans blev oplost i 120 ml acetone, Op- lesningen fik lov at henstâ i et keleskab, hvorved man opnâede en krystallinsk masse med en optisk rotation pâ [a]^ = +15,35° (c = 0,267 EtOH). Den krystallinske masse blev omkrystalliseret flere gange fra acetone, hvor-10 ved man opnâede 9 g af N-methylcinchoniumsaltet af 1-6- chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin ]-2' , 5 1 -dion

Smeltepunkt: 171 - 173 °C.

9 n [a]p = +4,2° (c = 0,297 EtOH) 15 Grundstof analyse for ^2^10^1^2^3 * ^20^25^2^:

Ç H N

beregnet (%) 66,77 6,12 9,73

Fundet (%) 66,34 6,39 9,51 (2) Det ovennævnte sait blev behandlet med 200 ml ethyl-acetat og 300 ml 1 N saltsyre. Den resulterende organiske 20 fase blev vasket med vand, torret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret under reduceret tryk, hvorved man opnâede 4 g râprodukt, som der-efter blev omkrystalliseret fra 130 ml ethylacetat, hvil-ket gav 2,5 g (udbytte 40,6¾) l-6-chlor-2-mehtyl-spiro-25 [chroman-4,4'-imidazolidin]^',5'-dion.

Smeltepunkt: 284 - 285 °C.

DK 157301 B

25 [α]ρ°= -213,4° (c = 0,097 EtOH)

Grundstofanalyse for :

Ç H N

beregnet ( % ) 54,02 4,13 1.0,50

Fundet (¾) 54,01 4,11 10,51 5 (3) Det ovennævnte 1-spiro-hydantoinsalt blev opsamlet ved filtrering, og den tiloversblevne modervæske blev derefter koncentreret, hvilket gav 10,5 g râprodukt med en 9 n optisk rotation pâ [a]p = +260,6 (c = 0,267 EtOH). Râ-produktet blev omkrystalliseret flere gange fra acetone, 10 hvorved man opnâede 6,5 g af N-methyl-cinchoniumsaltet af d-6-chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidalidin]-2',5'-dion.

Smeltepunkt: 223,5 - 225 °C.

?n [a]p= +264,2 (c = 0,334 EtOH) 15 Grundstofanalyse for Ci2H10°^2-°20°25^2°

£ H N

Beregnet (¾) 66,77 6,12 9,73

Fundet (¾) 66,98 6,28 9,71 (4) 5 g af det ovennævnte produkt blev behandlet med 500 ml ethylacetat og 200 ml 1 N saltsyre. Den resulte-20 rende organiske fase blev vasket med vand, terret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret under reduceret tryk, hvorved man opnâede 2,2 g af en râ krystallinsk masse, som derefter blev omkrystalliseret fra 70 ml ethylacetat. Herved opnâede man 1,47 g (ud-

DK 157301 B

26 bytte 27,4%) d-6-chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4,-imi-dazolidin]-2',5'-dion.

Smeltepunkt: 285 - 287 °C.

[os]p°= +219,5° Ce = 0,205 EtOH) 5 Grundstofanalyse for C-^M-qCI^O3:

Ç H N

Beregnet (%) 54,02 4,15 10,50

Fundet (%) 54,12 4,15 10,51

Virkningen af den ovenfor nævnte d-6-chlor-2-methyl- spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion er omkring 10 dobbelt sâ stor som aktiviteten af den tilsvarende dl- forbindelse. Nærmere bestemt er ID^g-værdien, bestemt ved undersogelse af den inhiberende virkning pâ aldose- reductasen pâ samme mâde som beskrevet i forsog 3, af — 8 storrelsesordenen 4,3 x 10 for d-forbindelsen, mens den tilsvarende IDsn-værdi for dl-forbindelsen var 7,7 -fi ^ 15 x 10 .

EK5EMPEL 3 6-Chlor-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin ]-21,51-dion_ (1) Syntese af 6-chlor-2,2-dimethyl-4-chromanon 20 En firehalset kolbe med volumen 200 ml blev fyldt med 34,6 g (0,203 mol) 5-chlor-2-hydroxyacetophenon og 15,5 g (0,258 mol) acetone. Blandingen blev oplost i 60 ml benzen, hvorefter der drâbevis blev tilsat 4,1 g (0,0577 mol) pyrrolidin. Efter omroring i en time blev en svaler

DK 157301 B

27 forsynet med en vandfælde anbragt pâ kolben, og oplasningen blev underkastet en tilbagesvaling. Derpâ blev yderligere 8 - 12 ml acetone tilsat, og tilbagesvalingeh blev fortsat i endnu 3 timer. Da reaktionen var forlabet til ende, 5 blev reaktionsblandingen vasket 3 gange med 130 ml NaOH- oplosning (2 N) og med vand. Desuden blev blandingen vasket 3 gange med den ovennævnte NaOH-oplesning og med vand, hvorefter den blev torret over magnesiumsulfat. Oplosnings-midlet blev destilleret fra, og inddampningsresten blev 10 destilleret i vakuum. Herved opnâedes man 26,8 g (udbytte 62,6%) af titelforbindelsen. Denne havde et kogepunkt pâ 95 - 100 °C/0,2 - 0,3 mm Hg.

(2) Syntese af 6-chlor-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-15 4,4l-imidazolidn]-2',5'-dion_

En autoklav med volumen 300 ml blev fyldt med 10 g (0,0474 mol) 6-chlor-2,2-dimethyl-4-Ehromanon frem-stillet som beskrevet i afsnit (1) ovenfor, 9,6 g (0,148 mol) kaliumcyanid, 30 g (0,313 mol) ammoniumcarbonat og 20 190 g acetamid. Blandingen blev opvarmet til 70 °C i 24 timer og derefter opvarmet til 110 °C i 24 timer. Efter afkoling blev blandingen oplast i 950 ml vand, og oplas-ningen blev gjort sur med koncentreret saltsyre. Det kry-stallinske produkt blev udvundet ved filtrering og oplost 25 i 400 ml vandig NaOH-oplesning (2 N)- Derpâ blev oplas- ningen filtreret, og filtratet blev gjort surt med kon— centreret saltsyre og fik lov at henstâ natten over.

Det herved opnâede krystallinske prod>Likt blev frafiltre-ret, terret og omkrystalliseret fra éthanol, hvorved man 30 opnâede 8,3 g (udbytte 61¾) 6-chlor-2,2-dimethyl-spiro- [chroman-4,4'-imidazolidin]-2,,5,~dioe.

Smeltepunkt: 281 - 283 °C

DK 157301 B

28

Grundstofanalyse for :

Ç H N

Beregnet (¾) 55,60 4,66 9,77

Fundet (¾) 55,72 4,78 10,17 EKSEMPEL 4 5 Cyclohexan <spiro-2 >-6-methyl-spiro-[chroman-4,4'- imidazolidin]-2*^'-dion_ (1) Syntese af cyclohexan <spiro-2^ -4-chromanon

En firehalset rundbundet kolbe forsynet med en vandsepa-rator blev fyldt med 8 g (0,06 mol) 2-hydroxy-5-methyl-10 acetophenon, 7,65 g (0,078 mol) cyclohexanon og 15 ml toluen. Man tilsatte derefter ved stuetemperatur drâbevis 1,2 g (0,017 mol) pyrrolidin. Efter omrering imellem 30 minutter og 1 time blev blandingen opvarmet til tilbage-svaling i 13 timer. Da reaktionen var forlebet til ende, 15 blev reaktionsblandingen afkelet og vasket med 200 NaOH- oplesning (2 N) og derefter med vand. Da blandingen derpâ var blevet vasket med saltsyre (2 N) og med vand, blev den torret over magnesiumsulfat og behandlet med aktivt kul. Blandingen blev filtreret, og oplesningsmidlet blev 20 destilleret fra, hvorved man opnâede 7,7 g (udbytte 55,8%) af titelforbindelsen.

(2) Syntese af cyclohexan<spiro-2-^-6-methyl-spiro- [chroman-4,4l-imidazolidin3-2l,5l-dion_

En autoklav med volumen 100 ml blev pâfyldt 4,6 g 25 (0,02 mol) cyclohexanspiro-2 >-4-chromanon fremstil- let ved metoden beskrevet i det ovennævnte afsnit (1),

4 g (0,06 mol) kaliumcyanid, 12,6 g (0,13 mol) ammonium-carbonat og 80 g acetamid. Blandingen blev omsat ved 60 °C i 24 timer, hvorefter den blev omsat ved 110 °C

DK 157301 B

29 i 24 timer. Efter afk0ling blev reaktionsblandingen op-l0st i 400 ml vand og gjort sur med koncentreret salt-syre. Det udfældede krystallinske materiale blev opsamlet ved filtrering. Det blev herfter oplost i 200 ml NaOH-5 oplosning (2 N). Oplosningen blev filtreret, og filtratet blev gjort surt med koncentreret saltsyre. Det krystallinske materiale blev opsamlet ved filtrering og tarret. Materialet blev omkrystalliseret fra éthanol, hvorved man opnâede 1,8 g (udbytte 30°ô) af titelforbindelsen.

10 Smeltepunkt: 267 - 269 °C.

Grundstofanalyse for ^27^*20^2^3

Ç H N

Beregnet (¾) 67,97 6,71 9,32

Fundet (¾) 67,23 6,97 8,77 EKSEMPEL 3 15 5-Chlor-2,2-dimethyl-spiro-[benzofuran-3,4-imidazolidin]- 21,51-dion_ (1) Syntese af 5-chlor-2,2-dimethyl-3-benzofuranon 3 g metallisk natrium blev under omroring og isafkoling sat til 100 ml absolut éthanol til oplosning af metallet.

20 Derefter sattes 12,5 g (0,045 mol) 4-chlor-2-(2-bromiso- butyryl)phenol oplost i 60 ml benzen drâbevis til oplos-ningen i lobet af omkring 15 minutter under opvarmning til tilbagesvaling (begyndelsestemperatur: 80 °C). Efter fuldstændig tildrypning fortsatte man omroringen i 25 yderligere 30 - 60 minutter under opvarmning, og oplosnin gen blev koncentreret i vakuum til et volumen pâ 1/3. Den koncentrerede oplosning blev fortyndet med en stor mængde

DK 157301 B

30 vand, og opl0sningen blev ekstraheret med ether. Ether-fasen blev vasket med vand og derefter koncentreret i vakuum til terhed, hvorved der opnâedes 10 g râ kry-stallinsk titelforbindelse. Derpa blev det râ produkt om-5 krystalliseret fra methanol, hvorved man opnâede 7,3 g (udbytte 82,5¾) af titelforbindelse i form af farvelese krystaller.

Smeltepunkt: 73,5 - 74,5 °C.

(2) Syntese af 5-chlor-2,2-dimethyl-spiro-[benzofuran-3,4'-imidazolidin]-2',5'-dion_ 10 En blanding bestâende af 6,9 g 0,035 mol) 5-chlor-2,2- dimethyl-3-benzofuran fremstlllet som beskrevet under (1) ovenfor, 7,0 g (0,107 mol) kaliumcyanid, 20 g (0,21 mol) ammoniumcarbonat og 70 g acetamid blev omsat pâ et oliebad ved 85 - 95 °C i 20 timer og derefter ved 15 105 - 110 °C i 9 timer. Reaktionsblandingen blev udhældt i isvand, hvorved den gik i oplesning heri. Oplos-ningen blev gjort sur med saltsyre og omrort i omkring 3 timer. Det dannede bundfald blev frafiltreret, og filtra-tet blev ekstraheret med ethylacetat. Bundfaldet blev forenet 20 med ethylacetatfasen. Derefter opvarmedes til tilbagesva- ling. Det uoplaselige materiale blev fjernet ved filtrering. Ethylacetatoplesningen blev koncentreret, og det udfældede bundfald blev omkrystalliseret fra methanol, hvorved man opnâede 5,63 g (udbytte 60,3¾) af titelforbindelsen.

25 Smeltepunkt: 228,5 - 229 °C.

Grundstofanalyse for C^N^Cl^O^:

CRN

Beregnet (¾) 54,04 4,16 10,50

Fundet (¾) 54,14 4,05 10,52

DK 157301 B

31 EKSEMPEL 6-30 Pâ samme mâde som beskrewet i eksempel 1-5·opnâede man de i tabel 6 angivne forbindelser.

I den nævnte tabel 6 afviger stillingsrne af substitu-5 enterne X·^ og ^2^ som er vist i strukturformlerne, fra hinanden i tilfældene n = 0 og n = 1, og disse stillinger kan wises som falger: (i) n = 0 (ii) η = 1 ^-NH |

JR

r i ' I 3 - 7 Y 8 K2

Cyclohexan- og cyclopentan-ringene angivet i eksempel 21 -24 i tabel 6 indikerer, at spiro-bindingen dannes i 2-stil-10 lingen i de oven for viste respektive strukturformler.

DK 157301 B

32

IDION!HHMK)\î(DK!Iî5 W I Ol O

OOOOOCOOOCOOOC>(7>CnO Z H H H H H H H

à° D'ëjj wiDGîcococncoc-cococDcnto t'-

5ίπι·πι ® o> .-Hcoeoocoooococoto'cD

rd P £ 's? 'd· '40''U5· ΙΟ lO CO -sf X? If tn W ·φ "i ü H J - - C (DH-CO jQ 4-

O ·· +J

4-ï.pco coeooï»-)ioiOt-«to r-i«>co cooto

S S S OOU5«COCOIOCO-00>*DOtOO

5 5 g tu en >j· rj* c> ^<cncnoo^»-»*-<i/)«> S C ^100(010(0^^^^01010^ *4

fx, U - M £t O

·> · n ·* « ‘ « *i «

0 O O O £ O O

1 N N N N « _ N M

-H £ £ £ £ O £ £ >M—{ W O O N rt 2 φ|1κ w w w w w w __I r_| ·* «* H* «» M « ·» ^ ^ ** M h »·* ·«· ·-* ·»· ° ° ο o O o o ü o +->

_v Χί· en CO 1Λ O *}· CO

^ en χ« co *^ί ο o co

Q- W * N y-t CO CO CM CO

® ^ I I I I I I ! ΰ *- to *<? en *-( t- j: " § ^ en >i· co -3* en o «o

\ / CO N *-l CO CO CO CO

£_P U-V-----:------ 'v/''"* \ ' fi »—« *—I »—I ·—· »—t *—· ·—·

Z \_/ >*.' O O O O O O O

\\^ \a/ n /v—7\^ m,WWEWW «

O* « uoaooüK

'.! ! 1 I { l η n fi «i n K w w w w ο ο ο ο o · »ü «

* I I III «H

ο o

i II

'‘O o

M X WWW i.WWK

Q CO

-Q

CO _____________ t—--- i w · K o ^ », X hooawfeo 1 I I ! I I 1

to to (O tO to ID UJ

y IOI^COOïO»hCO

¢) rH r-4

J, DK 157301 B

ocnot-t^t-owco-^’ oxi-ooc^^.-icoocoo LOO’toO'Ot-finmto t~-: w^nNriOH-iNK) •V »V ·*· · V »\ »* n K «k V, r> #» r cncncncncncnooo o. oot-i«-ioocncr>ooco •S.O · * Q>»

s__, I

-P

<d ω -p coc-cotDO'coiDptcowtDtncotp-o'tocotD'e'eo co c: tu > ΟΠΟ I H CO H O) l/OlOT-lt-COrHi-Hi-tt'-iniDC-'Olt'' COr? ^ ^ ^ in rp" icT si* uT irT •o?' co* ιο* ιη Τ' ^ irT trT co* co* Τ' Τ' ιη* ιη C G) Ct-cd xi ti— ·· O ·· -P - · ’ +-> -P ω coiococncocoine3'ycoiocoocn»-icot-«-<ï*K)co HH) P . _ T) p CD OOO-^COCOOi-HLOCdOCn^^OeOt^COCOt·- a > b u f·" <o co* co Τ' Τ' σΓ οΓ « co co co" T co co aï en Q c ininiQiointoLnLnmininintniDioioiQinwtn O O O O O u ο o ·> λ ·» t** *+ N n Z ·» *»

0 .0 O fc o £ ο N O O

, N N N est CM N N

Λ ζχχοχνχνΖΧ (_j r> n b- y « ·♦ o » b

·*£·"« W W K · w w W. W W K

ü) C «r y n N co N « N r» «o ’oo ο ο ο ο o u o o O o ! EC,~___________j "c in xj> en co w to’ en to -<· q_ CONC^WCOCOOJCOCOCvî ® _ I ·Ι I I I ! i I I î .H cj en t— t— co ιη sj< ιη o co »~t M* m· en ‘ co to <r> en to -c CO CO CO CO CO co co , co co co co

:- I

}m O O O O O O O o O O.

« X X W ' W ' W W « X

——-----: 0 0 tri WW tri « « « « " „ OO 7 X H X X x r ο \/ ο ο ο ο ο o « T S I I I I I i j c o a 111 1 ^ <=»

-P O

S wWKWWWWWIKK

4J i-

P

0 tp ' — — — · ----1---—---- '--- ’ -j Ό x I—I ^ ^ ^ U ^ ^ ^ ^ © *7 000,0 000000 « * I I I Ί I I I I I i 1 COCOiOtDtDt'-tOlOtOtD j " · ~ 1

34 DK 157301 B

c-t-icot'-c-cQCDiococncococneooco COCOt-fiCOO'OCOCat^toeOOOCncn — 1 -, - -, -, — i- «. r> « *" —\ -, ·> cTcncncnT-«»-icO*-<o©cocOT-incncn H .—I T-H *-< r-1 ,—| «-!»-< o° ( _p

0 0 +J OCOCOCDCOCO'-lt'-COt^OOLQOtOCOlO

d>o xiOcocorit-cocsjwcoNcnt'toino^cn h ® ç to' os tD (θ' ιη ιό' ιη* ιτΓ irT in m crT co co co co co p u C D4- . . · CD _Q .

<*- O ·· 4-> JJ-PCD CD OOi-CtOCnrfCOC'JtOï-lOOO'^t^r-i -opë ineo»Hcncoc~ocoioco»-<coeO»ocncn ξ ® u co"" eo r-- «T co" CO ν' ci -en σΓ cT ci N ci ο o ^sc IDlOlOtOCOUDOtOlOtOCÛCCiniOlOin

KJ

^0 co α ο o

y ·» « *ï N ' -W -N

0 o o o 2; o £ £

P# N N N N N *> N

J, S; S £ E ο £ ο o >,-) “tîSÎÎÎCSon K W W W K K «

0 E «j ο *9 M ·» *· ^ N

"ο o o" o o u o o o o E <p -p cocnocnoococn c ιηιηιηιηιοοΌ'ϊ'-

2 COCOCOCOCOCOCOCO

Ο I ! ! I I 1 I I

i “Jj o ' c- en ιο co en en co jy°io m ό· ιο m en eo C~

5 CO co CO CO COCO CO CO

'« t—I ,-t »-< rH r-t r-i O ·-< î« O O O O ~eo O O w

« W a W W W W

Pî o o

'1. I

—oo——-— n « « IV* I " k w w K i « w Pî o o o o o I - · ! I l- I 1 -P ~ T-·

CD

Cp VO __________ i—I n S w •S o K ^ i- χοοκ. WW<->cjo 1

. I III

to o tD tn CD

j i — ........- — 1 ————— ' — ” v to t

U c^ttC'QC^CvJC^^CO

Claims

DK 157301 B Analogifremgangsmâde til fremstilling af hydantoinderiva-ter med den almene formel x.\ hn 1 Vv X- ο (O QCH2)n W/k XE‘ X2 hvori og som kan være ens eller forskellige, 5 hver for sig betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, Y betegner oxygen eller svovl, n er 0 eller 1, og og R2, som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen, lavere alkyl eller phe-nyl, eller hvor R^ og R^ sammen med carbonatomet, hvortil 10 de er knyttet, danner en ring, med mindre R^ og R^ begge er hydrogen, samt salte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel (II) x2 R* hvori X^, X^, Y, R·^, R2 og n har de ovenfor anforte betydninger, med et alkalimetalcyanid og ammoniumear-15 bonat.