Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych spiro-oksazolidynodionów uzytecznych w leczeniu pewnych przewleklych powiklan nastepu¬ jacych przypadkach moczówki cukrowej, takich jak zacmy cukrzycowe i neuropatia.Poprzednio podejmowano wiele dzialan zmierza¬ jacych do otrzymania nowych, bardziej skutecznych, doustnych srodków przeciwcukrzycowych. Ogólnie biorac, prowadzone badania polegaly na syntetyzo¬ waniu nowych zwiazków organicznych, zwlaszcza sulfonylomoczników i okreslaniu ich zdolnosci do utrzymywania we krwi odpowiednio niskiego po¬ ziomu cukrów przy doustnym podawaniu badanego preparatu. Jednak o dzialaniu zapobiegawczym i lagodzacym przewlekle powiklania wystepujace u chorych na cukrzyce, takie jak zacmy cukrzyco¬ we, neuropatia i choroba siatkówki retinopatia, zwiazków organicznych wiadomo niewiele.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3321383 przedstawiono inhibitory reduktazy aldozo¬ wej, takie jak kwas l,3-dipkso-lH-benz[d, e]-izochi- nolino-2(3H)octlowy i jego pochodne, jako uzyteczne przy leczeniu schorzen omawianego typu. Dzialanie inhibitorów reduktazy aldozowej polega na hamo¬ waniu aktywnosci enzymu reduktazy aldozowej, który w pierwszym rzedzie reguluje redukcje aldoz, takich jak glukoza i galaktoza, do odpowiednich polioli, takich jak sorbit i galaktytf, w organizmach ludzi i zwierzat. Srodki te zapobiegaja lub ograni¬ czaja niepozadane nagromadzenie sie galaktytu 10 15 20 25 30 2 w soczewkach osobników galaktosemicznych i sor¬ bitu w soczewkach, nerwach obwodowych i nerkach róznych osobników cierpiacych na cukrzyce. Zgod¬ nie z ta obserwacja zwiazki takie sa cennymi srodkami terapeutycznymi, dzialajacymi jako inhi¬ bitory reduktazy aldozowej, skutecznymi w prze¬ ciwdzialaniu cukrzycowym, takim jak choroby oczu, poniewaz wiadomo, ze obecnosc polioli w soczew¬ kach oczu prowadzi do formowania sie katarakty i towarzyszacej temu procesowi utracie przezroczys¬ tosci soczewek.Przedmiotem wynalazku jest! sposób wytwarzania nowych inhibitorów reduktazy aldozowej, uzytecz¬ nych jako- srodki lecznicze zapobiegajace lub lago¬ dzace przewlekle powiklania cukrzycowe.Zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa nowe spiro-oksazolidynodiony o wzo¬ rze 1 i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole. We wzorze 1 X oznacza atom tlenu lub siarki, a kazdy z podstawników Ri, Rs i Ks oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub fluoru albo grupe alkilowa o 1— —3 atomach wegla.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa te, w któ¬ rych X oznacza atom tlenu, jak równiez te, w któ¬ rych kazdy z podstawników Ri, R2 i R3 oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub fluoru. Szczegól¬ nie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym kazdy z podstawników R2 i R3 oznacza atom wo¬ doru, w tym równiez fe zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub 130 686130 686 3 4 fluoru a najkorzystniej a^tom chloru. Korzystne sa równiez zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom chloru, R2 oznacza atom wodoru a R3 oznacza atom chloru oraz zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom chloru, R2 oznacza atom wodoru a Rs oznacza grupe metylowa.Dalszymi interesujacymi zwiazkami o wzorze 1 sa te, w których X oznacza atom siarki, jak równiez te, w których kazdy z podstawników Ri, R2 i Ra oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub fluoru.Szczególnie korzystne sa te zwiazki o wzorze 1, w którym Rj i R3-oznaczaja atomy wodoru, w tej liczbie te, w których Ri oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru.Sposób wytwarzania nowych spiro-oksazolidyno- dionów o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmaceu¬ tycznie. soli wedlug wynalazku polega na poddaniu nowego zwiazku wyjsciowego o wzorze 2, w którym X, Hi/R,-! R« maja wyzej podane znaczenie, a Ri oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzylowa lub jednopodstawiona grupe ben¬ zylowa, w której podstawnikiem jest atom chloru, bromu luty fluoru, gnipa hydroksylowa, grupa alki¬ lowa o 1—3 atomach wegla lub grupa alkoksylowa o - 1—a atomach wegla, kondensacji z fosgenem w,obecnosci zasady albo z chlorowcomrówczanem alkilu o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej albo z T,l'-karbcHiylodwuimidazoIem i, w razie po¬ trzeby, na przeksztalceniu otrzymanego zwiazku o wzorze 1 w dopuszczalna farmaceutycznie sól.Sposób wytwarzania nowych spiro-oksazolidyno- dionów ó wzorze 1 wedlug wynalazku moze byc zrealizowany przez poddanie nowego zwiazku przej¬ sciowego o wzorze 3, w którym Ri, R2, Rs, R4 i X maja wyzej podane znaczenie, reakcji z fosgenem w obecnosci zwiazku o wzorze 2, w.którym X, Ri, Rj i R8 maja wyzej podane znaczenie* a R4 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe ben¬ zylowa lub jednopodstawiona grupe benzylowa, w której podstawnikiem jes< atom chloru, bromu lub fluoru, grupa hydroksylowa, grupa alkilowa o 1^3 atomach wegla lub grupa alkoksylowa o 1—3 atomach wega. Kondensacje z fosgenem przepro¬ wadza sie w obecnosci zasady "albo. z chlorowco¬ mrówczanem alkilu o l1—4 atomach wegla albo z l,l'-kabonylodwuimidazolem. W razie potrzeby, otrzymany zwiazek- o wzorze 1 przeksztalca sie w dopuszczalna farmaceutycznie sól.Nowe zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 okreslone powyzej mozna otrzymac poddajac zwiazek o wzo¬ rze 4, w którym Ri, R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza atom wodoru lub grupe trójalkilosililowa, w której kazda z grup alkilowych zawiera 1—4 atomów wegla, hydrolizie przy uzyciu kwasu mineralnego w alkoholowym rozpuszczalni¬ ku o wzorze R4OH, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie.Korzystnymi zwiazkami o wzorach 2 i 3 sa zwiazki uzyteczne do wytwarzania korzystnych spiro-oksazolidynodianów okreslonych poprzednio, czyli takich zwiazków o wzorze 1, w którym Ri, R2, R» i X maja okreslone wczesniej -korzystne zna¬ czenie. We wzorze 2 i 3 R4 oznacza korzystnie grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, najkorzys¬ tniej grupe etylowa.Nowe spiro-oksazolidynodiony o wzorze 1 i opi¬ sane wyzej nowe zwiazki wyjsciowe mozna otrzy¬ mywac z odpowiednio podstawionych katonów o wzorze 5, w którym Ri, R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki o wzorze £ sa latwo dostepne lub mozna je otrzymac konwencjonalnymi metodami.Sekwencja reakcji i tworzenia sie zwiazków ,0 wzorze 1 przedstawiona jest na schemacie na ry¬ sunku.Na schemacie keton o wzorze 5xpoddaje sie naj¬ pierw reakcji z cyjankiem trójalkilosililowym o wzorze (R')sSiON w celu otrzymania pochodnej 4-cyjano-4-trójalkilosililoksylowejó wzorze & Ko¬ rzystnym cyjankiem trójalkiloeililowym^ który mo¬ ze byc uzyty w tej reakcji jesf cyjanek trójmety- losililowy, chociaz inne nizsze cyjanki trójalkilosi- lilowe o li—4 atomach wegla w kazdej z grup alkilowych, moga byc równiez stosowane. Reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu Lewisa jako kata¬ lizatora, takiego jak halogenek cynku, halogenek glinu lub trójfluorek boru, przy czym korzystnym katalizatorem jest jodek cynku. Zazwyczaj reakcje prowadzi sie w temperaturze zawartej w zakresie 0—50°C, korzystnie 0~-20°C a jako obojetny roz¬ puszczalnik organiczny stosuje sie zwykle eter, taki jak eter etylowy, dwumetoksyetan, czterowodoro-. furan lub dioksan. Zwiazek o wzorze 6 przeksztalca sie nastepnie w pochodna alkilowa 4-hydroksy-4- "-karboksimidu o wzorze 2 w reakcji z kwasem, w alkoholowym rozpuszczalniku o wzorze R4OH.Odpowiednimi kwasami sa chlorowcowodorki, zwlaszcza chlorowodór. Alkohol o wzorze R4OH moze byc albo nizszym alkanolem o 1—4 atomach wegla, alkoholem benzylowym lub podstawionym alkoholem benzylowym, w którym podstawnikiem jest atom chloru, bromu lub fluoru, grupa hydro¬ ksylowa, grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupa alkoksylowa o 1—3 atomach wegla. Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze zawartej w za¬ kresie od —10°C do 25°C, korzystnie w temperatu¬ rze 0—10°C.Pochodna 4-hydroksy-4-karboksimidowa o wzorze 2 mozna równiez otrzymac z wyjsciowego ketonu o wzorze 5 przez pochodna cyjanohydrynowa o wzorze 7. Pochodna te otrzymuje sie w reakcji ketonu z cieklym cyjanowodorem, w obecnosci zasady fokiej jak piperydyna lub pirydyna, w tem¬ peraturze 0—50°C, korzystnie w temperaturze 0— —*10°C a nastepnie przeprowadza sie proces ,opisa- ny przez Steughtena J.A.C.S. 63, 2376 (1951). Otrzy¬ mana cyjanohydryne przeksztalca sie nastepnie w pochodna 4-hydroksy-4-karboksimidowa o wzorze 2 stosujac chlorowcowodór w alkoholu jako roz- - puszczalniku, zgodnie z tym co podano poprzednio przy omawianiu przeksztalcania zwiazku o wzorze 6 w zwiazek' o wzorze 2.Cyjanohydryne o wzorze 7 mozna otrzymac rów¬ niez z pochodnej 4-cyjano-4-trójalkilosililoksylowej o wzorze 6 i mozna ja wyodrebnic jako zwiazek przejsciowy w poczatkowej fazie konwersji zwiazku o wzorze 6 w zwiazek o wzorze 2 prowadzonej przez reakcje z chlorowcowodorkiem i odpowiednim alkoholem, jak to opisano poprzednio.Pochodna 4-hydroksy-4-karboksimidowa o wzorze 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60130 686 5 6 2 mozna przeksztalcic w spiro-oksazolidynolion-2,4 o wzorze 1 wieloma sposobami. We wszystkich tych sposobach zwiazkiem przejsciowym jest spiro-oksa¬ zolinon-2 o wzorze 3, który w razie potfrzeby moz¬ na wyodrebnic z mieszaniny. Jednak na ogól ko¬ rzystne jest bezposrednie przeksztalcenie zwiazku o wzorze 2 w zwiazek o wzorze 1 bez wyodrebniania przejsciowego zwiazku o wzorze 3. 4-Hydroksy-4- -karboks:imid mozna poddawac reakcji i z fosgenem w obecnosci takiej zasady jak trójetyloamina lub innej trójalkiloaminy zawierajacej 1—4 atomów wegla w kazdej z grup alkilowych, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter, na przyklad eter etylowy, czterowodorofuran, dwume- toksyetan lub dioksan. Fosgen przepuszcza sie zwy¬ kle w postaci pecherzyków przez mieszanine reak¬ cyjna o temperaturze od —10°C do 10°C w ciagu 15—75 minut a nastepnie roztwór ten miesza sie w temperaturze 20—50°C, korzystnie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 12—48 godzin, w którym to czasie tworzy sie glównie spiro-oksazolinon-2 o wzo¬ rze 3. Otrzymany produkt przejsciowy mozna nas¬ tepnie poddawac konwersji w wytwarzany spiro- -oksazolidynodion-2,4 o wzorze 1 albo poddawac dalszej perfuzji fosgenu w temperaturze od —10°C do 10°C w ciagu 15—75 minut, po czym mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu dalszych 12—48 godzin. Alternatywnie, do roztworu zwiazku posredniego o wzorze 3 mozna dodac weglan metalu alkalicznego, taki jak we¬ glan potasu lub sodu albo weglan amonowy i mie¬ szac calosc w temperaturze 15—50°C, korzystnie w temperaturze zblizonej do pokojowej w okresie czasu 6—24 godzin w celu otrzymania spiro-oksazo¬ lidynodionu-2,4.Spiro-oksazolidynodion-2,4 mozna równiez otrzy¬ mac z pochodnej 4-hydroksy-4-karboksimidowej o wzorze 2 poddajac ja reakcji z chlorowcomrów- czanem alkilu, w którym grupa alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla, korzystnie z chlorowcomrów- czanem etylu. Reakcje te prowadzi sie zwykle mie¬ szajac zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 z chlorow- comrówczanem alkilu w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna, w temperaturze —10°C do 15°C, korzystnie w temperaturze okolo 0°C w okre¬ sie czasu od 30 minut do 2 godzin, a nastepnie ogrzewajac roztwór do wyzej temperatury, 50— ^150°C, korzystnie 90—120°C, na przyklad do tem¬ peratury wrzenia w pirydynie w ciagu 2—6 godzin.Jezeli spiro-oksazolinon-2 o wzorze 3 ma byc wy¬ odrebniony z pierwotnej mieszaniny reakcyjnej, to dokonuje sie tego po ogrzaniu roztworu przez od¬ powiednio krótszy okres czasu, na przyklad przez okolo 1 godzine.Spiro-oksazolidynodiony-2,4 mozna równiez otrzy¬ mywac ze zwiazków posrednich o wzorze 2 podda¬ jac je reakcji z l,l'-karbonylodwuimidazolem. Re¬ akcje te prowadzi sie zwykle w temperaturze 50— —150°C, korzystnie w temperaturze 80—110°C, bez rozpuszczalnika lub w obojetnym rozpuszczalniku organicznym takim jak dioksan, czterowodorofuran. dwumetoksyetan lub eter metylowy w okresie czasu zawartym w zakresie 12^36 godzin. W razie potrze¬ by przejsciowy zwiazek, spiro-oksazolinon-2 o wzo¬ rze 3, mozna otrzymac po ogrzewaniu mieszaniny przez odpowiednio krótszy okres czasu, na przyklad 30—90 minut.Wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 podstawionych przy atomie azotu grupa alkilowa, grupa benzylo- 5 wa lub podstawiona grupa benzylowa polega na poddaniu dalszej reakcji zwiazków o wzorze 1} majacej na celu wprowadzenie odpowiedniego pod- stawnika. Stosuje sie wiec reakcje alkilowania, które sa dobrze znane. Zwiazki takie mozna rów¬ niez otrzymac w reakcji podobnej do przedstawio¬ nej na schemacie, w której pochodna 4-hydroksy-4- -karboksimidu o wzorze 2 przeksztalca sie w odpo¬ wiednio podstawiony zwiazek N-alkilowy lub N- -benzylowy a nastepnie poddaje sie go konwersji do N-podstawionego spiro-oksazolidynodionu-2,4 w sposób opisany przy omawianiu reakcji przek¬ sztalcania zwiazku o wzorze 2 w zwiazek o wzo¬ rze 1.Spiro-oksazolidynodiony-2,4 o wzorze 1 otrzyma¬ ne w opisany wyzej sposób mozna lalSvo wyodreb¬ nic ze srodowiska reakcji i konwencjonalnymi me¬ todami, na przyklad przez odparowanie rozpuszczal¬ nika, nastepnie ekstrakcje eterem i chloroformem i kolejna rekrystalizacje z toluenu lub podobnego rozpuszczalnika aromatycznego.Dopuszczalne farmaceutycznie sole zwiazku o wzorze 1 otrzymuje sie latwo poddajac zwiazek o wzorze 1 konwencjonalnym reakcjom. Tak wiec, sole te mozna latwo otrzymac dzialajac na odpo¬ wiednie spiro-oksazolidynodiony-2,4 wodnym roz¬ tworem odpowiedniego, dopuszczalnego farmaceu¬ tycznie kationu i odparowujac do sucha otrzymany roztwór, korzystnie pod obnizonym cisnieniem.Alternatywnie, roztwór w nizszym alkoholu spiro- -oksazolidynodionu-2,4 miesza sie z alkoholanem odpowiedniego metalu a nastepnie roztwór odparo¬ wuje sie do sucha. Odpowiednimi dla tych celów, dopuszczalnymi farmaceutycznie kationami sa mie¬ dzy innymi, lecz nie wylacznie, potas, sód, amon, wapn i magnez.Jest oczywiste, ze nowe spiro-oksazolidynodiony- -2,4 otrzymane sposobem wedlug wynalazku zawie¬ raja asymetryczny atom wegla i dlatego wykazuja izomerie opfyczna. W razie potrzeby racemiczna mieszanine spiro-oksazolidynodionu-2,4 otrzymana opisanym sposobem mozna rozdzielic na poszcze¬ gólne izomery d- i 1- poslugujac sie konwencjonal¬ nymi metodami. Mozna na przyklad stosowac cyn- chonidyne do selektywnego tworzenia adduktu z (+)-izomerem, na przyklad 6- -2,3-dwuhydrobenzopirano(4,5')oksazolidyno]-dio- nem-2', 4'. Izomer (+) mozna nastepnie latwo od¬ zyskac z wyodrebnionego adduktu, na przyklad dzialaniem kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny, i ekstrakcje odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak octan etylu. Izomer (—) mozna równiez otrzymac z macierzystego roztworu po usunieciu tego adduktu tworzacego sie selektyw¬ nie z izomerem (+). Izomer (—) mozna równiez otrzymac tworzac addukt z 1-amfetamina i poddajac nastepnie otrzymany addukt reakcji i z kwasem w celu otrzymania wolnego izomeru. Izomery 1, czyli izomery charakteryzujace sie ujemna skrecal- noscia, 6-chloro-spiro[4H-2,3-dwuhydrobenzospirano (4',5')oksazolidynodionu-2',4' i 6,8-dwuchloro-spiro 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60130 686 7 8 [4H-2,3-dwuhydrobenzopirano(4',5'oksazolidyno]- -dionu-2',4' sa szczególnie interesujace jako zwiazki inhibitujace reduktaze aldozowa.W razie potrzeby izomer optyczny konfiguracji d- lub 1- mozna przeksztalcic w odpowiedni epimer 5 metodami analogicznymi do opisanych przez A. K.Bese, Tetrahedron Letters, 1973, 1619. Tak wiec izomer optyczny otrzymany opisanymi wyzej meto¬ dami rozdzielania zadaje sie najpierw zasada, taka jak wodorotlenek metalu alkalicznego, na przyklad 10 wodorotlenek sodu lub potasu w temperaturze 0— —100°C w takim rozpuszczalniku jak woda, alkohol. eter, na przyklad dioksan, lub ich mieszanina. Spi- rooksazolidynodion przeksztalca sie w ten sposób w prekursor, 4-hydroksykarboksymid o takiej sa- 15 mej konfiguracji, jak wyjsciowy spiro-oksazolidy- nodion. Karboksymid ten poddaje sie nastepnie reakcji z azodwukarboksylanem dwualkilowym, ta¬ kim jak azodwukarboksylan dwuetylowy lub inny nizszy alkilowy jego analog w obecnosci trójwar- 20 tosciowego zwiazku fosforu, takiego jak trójarylo- fosfnia, na przyklad trójfenylofosfina, i kwasu kar- boksylówego, takiego jak kwas mrówkowy lub ben¬ zoesowy. Reakcje prowadzi sie na ogól w tempera¬ turze 0—150°C w obojetnym rozpuszczalniku orga- 25 nicznym, takim jak czterowodorofuran. Produktem tej reakcji jest ester odpowiedniego epimerycznego 4-hydroksykarboksymidu, czyli mrówczan lub ben¬ zoesan karboksymidu epimeryzowany w pozycji 4.Grupe estrowa hydrolizuje sie nastepnie dzialaniem 30 zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkaliczne¬ go, przy czym tworzy sie 4-hydroksykarboksyamid epimeryzowany w pozycji 4, czyli o konfiguracji przeciwnej do poczatkowo rozdzielonych spiro-oksa- zolidynodionów. 35 Epimeryzowany 4-hydroksykarboksymid ^prze- kszatalca sie nastepnie do epimeru poczatkowych spiro-oksazolidynodionów metodami opisanymi po¬ przednio. Racenizacja moze anstepowac w pewnym stopniu podczas omówionej powyzej reakcji. Po- *o trzebny izomer optyczny mozna w takim przypad¬ ku otrzymac stosujac opisane poprzednio metody ^rozdzielania. W ten sposób z odpowiedniego epime¬ ru otrzymuje sie izomer spiro-oksazolidynodionu o korzystnej akytwnosci jako srodek inhibitujacy 45 reduktaze aldezowa. A wiec, na przyklad z odpo¬ wiednich d-izomerów mozna otrzymac 1-izomery 6-chloro-Sipiro-[4H-2,3-dwuwodorobenzopirano(4,5)/ oksazolidyno]-dionu-2',4' i 6,8-dwuchlorospiro[4H-2,3- -dwuwodorobenzopirano<4,5')oksazolidyno]^dionu- so -2',4'.Nowe spiro-oksazolidynodiony-2,4 otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku maja jak wspomniano za¬ stosowanie jako inhibitory reduktazy aldozowej i jako takie sa cennymi srodkami terapeutycznymi 55 przy leczeniu przewleklych powiklan wystepujacych u chorych na cukrzyce, takich jak zacmy, retinopa- tia i neuropatia. Leczenie polega na dzialaniu zapo¬ biegawczym lub na lagodzeniu takich stanów.Zwiazki mozna podawac chorym wymagajacym le- 60 czenia wieloma konwencjonalnymi drogami, fekimi jak podawanie doustne lub pozajelitowe. Zwykle zwiazki stosuje sie w dziennych dawkach zawar¬ tych w zakresie 1—500 mg/kg wagi ciala pacjenta poddawanego leczeniu. Jednak w zaleznosci od sta- 65 nu pacjenta i od szczególnych cech stosowanego zwiazku, mozliwe sa pewne zmiany dawki, które w kazdym przypadku, dla indywidualnego pacjen¬ ta musi okreslic lekarz.Zwiazki mozna podawac jako takie lub z domie¬ szka dopuszczalnych farmaceutycznie nosników, w jednej lub kilku porcjach w ciagu dnia. Odpowied¬ nimi nosnikami farmaceutycznymi sa obojetne, sta¬ le rozcienczalniki lub wypelniacze, jalowe roztwo¬ ry wodne i rózne nietoksyczne rozpuszczalniki or¬ ganiczne. Preparaty 9 farmaceutyczne otrzymane przez mieszanie spiro-oksazolidynodionu-2,4 z do¬ puszczalnym farmaceutycznie nosnikiem podaje sie nastepnie w róznych formach dawkowania, takich jak tabletki, proszki, kapsulki o ksztalcie romboi¬ dalnym, syropy lub roztwory do wstrzykiwania. W razie potrzeby kompozycje farmaceutyczne moga za¬ wierac-dodatkowe skladniki, takie jak srodki zapa¬ chowe, spoiwa lub rozczynniki. A wiec w celu po¬ dawania doustnego mozna stosowac tabletki zawie¬ rajace rózne rozczynniki, takie jak cytrynian sodu, weglan wapnia lub fosforan wapnia wraz z róz¬ nymi srodkami rozpraszajacymi, takimi jak skro- b:a, korzystnie ziemniaczana lub skrobia z tapioki, kwas alginowy i pewne kompleksowe krzemiany wraz ze srodkami wiazacymi, takimi jak poliwiny- lopirolidan, sacharoza, zelatyna i akacja. Przy ta¬ bletkowaniu stosuje sie czesto dodatkowo srodki spajajace, takie jak steayrnian magnezu, laurylo- sulfonian sodu i talk. Kompozycje stale podobnego typu moga równiez byc stosowane jako wypelnie¬ nie miekkich i twardych, napelnionych kapsulek zelatynowych. Korzystnymi substancjami uzytecz¬ nymi do tych ceólw sa laktoza, cukier mleczny i glikole polietylenowe o duzym ciezarze czastecz¬ kowym. Jezeli do podawania doustnego dogodne sa zawiesiny wodne lub eliksiry, to istotny w prepa¬ racie skladnik czynny laczy sie z róznymi srod¬ kami slodzacymi zapachowymi, barwnikami lub substancjami nadajacymi zabarwienie i, w razie potrzeby srodkami emulgujacymi lub suspen- dujacymi wraz z rozcienczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propyelnowy, gliceryna i ich mieszaniny.Do podawania pozajelitowego mozna stosowac roztwory spiro-oksazolidynodionów-2,4 w oleju se¬ zonowym lub oleju z orzeszków ziemnych lub w wodnym glikolu propylenowym, jak równiez jalo¬ we roztwory wodne odpowiednich opisanych po¬ przednio, rozpuszczalnych w wodzie soli aktyw¬ nych zwiazków z metalem alkalicznym lub z meta¬ lem ziem alkalicznych. Takie roztwory wodne po¬ winny byc odpowiednio buforowane w razie potrze¬ by a stosowany rozcienczalnik powinien byc dopro¬ wadzony do izotonicznosci odpowiednim dodatkiem soli lub glukozy,. Takie wlasnie roztwory wodne sa szczególnie odpowiednie do stosowania dozylnego, domiesniowego, podskórnego lub sródciemieniowe- go. Jalowe roztwory wodne, które stosuje sie do otrzymania takich preparatów, wytwarza sie latwo standardowymi metodami, dobrze znanymi fachow¬ com.Poza tym mozliwe jest równiez stosowanie ze¬ wnetrzne spiro-oksazolidynodionów-2,4, jezeli sto¬ suje sie je w postaci odpowiednich roztworów do9 130 686 10 oczu, które wkrapla sie nastepnie w odpowiednich dawkach.Aktywnosc nowych zwiazków o wzorze 1 jako srodków regulujacych przewlekle powiklania cu¬ krzycowe mozna okrelic wieloma standardowymi 5 testami biologicznymi lub farmakologicznymi. Od¬ powiednie testy polegaja na (1) pomiarze zdolnosci zwiazku do hamowania aktywnosci enzymatycznej izolowanej reduktazy aldozowej, (2) pomiarze zdol¬ nosci zwiazku do obnizania lub inhibitowania na- 10 gromadzenia sie sorbitu w nerwie kulszowym ostro streptozocynizowanych, czyli diabetycznych szczu¬ rów, (3) pomiarze zdolnosci zwiazku do obnizania juz istniejacych podwyzszonych poziomów sorbitu w nerwie kulszowym i soczewkach u szczurów 15 z przewlekla cukrzyca wywolana streptozotocyna, (4) pomiarze ich zdolnosci do zapobiegania lub in¬ hibitowania — tworzenia sie galaktytu w soczew¬ kach szczurów ostro galaktosemicznych i (5) po¬ miarze ich zdolnosci do opózniania tworzenia sie 20 zacmy i zmniejszenia surowosci zmetnienia socze¬ wek u szczurów z przewlekla galatosemia. Odpo¬ wiednie procedury eksperymentalne opisane sa w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3821383 i cytowanych tam odnosnikach. 25 Spiro-oksazolidynodiony otrzymane sposobem opisanym w przykladach badano pod katem zdol¬ nosci obnizania lub hamowania aktywnosci enzymu reduktazy aldezowej, poslugujac sie nastepujaca procedura znana z opisu patentowego St. Zjedn. 3Q Ameryki nr 3821383 i oparta na metodzie Haymana i in. Journal of Biological Chemistry, 240, 877 (1965).Stosowanym obiektem byl czesciowo oczyszczony enzym reduktazy aldozowej otrzymany z soczewek cielecych. Otrzymane wyniki dotycza zwiazków 35 uzytych w stezeniu 10"6 M i zostaly wyrazone jako procent hamowania aktywnosci enzymu.Zwiazek z przykladu l Hamowanie przy lO-6 M III 86/68 XXIII 65 * XXIV 100/87 XXV 42 XXVI 61 XXVII 96 45 Oznaczenie „/" i dwie cyfry oznaczaja, ze uzyskano dwa wyniki w dwóch badaniach.Spiro-oksazolidynodiony otrzymane sposobem opi¬ sanym w przykladach badano pod katem zdolnosci obnizania lub hamowania nagromadzania sie sor- 50 bitu w nerwie kulszowym streptocynizowanych, czyli diabetycznych szczurów, stosujac metode, któ¬ rej istote opisano w opisie patentowym St. Zjedn.Ameryki nr 3821383. W przeprowadzonych doswiad¬ czeniach ilosc sorbitu nagromadzonego w nerwie 55 kulszowym mierzono w 27 godzin po doprowadze¬ niu badanego organizmu do stanu odpowiadajacego cukrzycy. Zwiazki podawane doustnie we wskaza¬ nych dawkach w 4, 8 i 24 godziny po podaniu stre- ptozocyny. Otrzymane w fen sposób wyniki wyira- 60 zono ponizej w procentach hamowania, które uzy¬ skuje sie na skutek podawania badanych zwiaz¬ ków w porównaniu z przypadkiem, kiedy nie po¬ dawano zwiazku leczniczego, ^wierze nieleczone wykazywalo wzrost poziomu sorbitu wynoszacy 65 400 nM/g tkanki w okresie 27 godzin trwania testu w porównaniu z normalnym wzrosfem wynoszacym 50—100 nM/g tkanki. W badaniu tym wartosci po¬ nizej 20 nie maja znaczenia eksperymentalnego i statystycznego. sk z przykladu III XXIII XXIV XXV XXVI XXVII Hamowa inie przy dawce wyrazonej w mg/kg 1,5 28 8 35 44 33 41 (%) 5 15 — — — — — — — — — — 67 88 Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. 6-chloro-4-cyjano-4-trójmetylosi- liloksy-4H-2,3-dwuwodorobenzopiran.Mieszanine 6-chloro-4H-2,3-dwuwodorobenzopi- ranonu-4 (20,0 g, 0,11 mola, Aldrich), cyjanku trój- metylosililowego {13,0 g, 0,13 mola, Silar) i jodku cynku (0,2 g Alfa) w 50 ml eteru miesza sie 18 go¬ dzin. Roztwór odbarwia sie weglem aktywnym (Darco), saczy sie i odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem do otrzymania pomaranczowego olejtit, który po dodaniu pentanu daje krystaliczny 6-chlo- ro-4rHcyjano-4-trójmetylosililoksy-4H-2,3^dwuwodo- robenzopiran (26,4 g, 84%) o temperaturze topnienia 67—69°C.Przyklad II. 6-chloro-4-hydroksy-4H-2,3-dwu- wodorobenzopirano-4-karboksimid etylu.Nasycony roztwór 6-chloro-4-cyjano-4-trójmetylo- sililoksy-4H-2,3-dwuwodorobenzopiranu (273,0 g, 0,97 mola) w 2,0 1 etanolu chlodzi sie do temperatu¬ ry 0°C i przepuszcza sie przez ten roztwór w ciagu 40 minut suchy chlorowodór. Reakcja jest lekko egzotermiczna i podczas jej trwania mieszanina staje sie jednorodna. Po 16 godzinach w tempera¬ turze 4°C usuwa sie substancje lotne pod obnizo¬ nym cisnieniem otrzymujac pólstala pozostalosc. Po rozpuszczeniu pozostalosci w 8-00 ml eteru etylowe¬ go i przesaczeniu otrzymuje sie cialo stale, które dzieli sie miedzy 3,8 1 chloroformu i 500 ml nasy¬ conego roztworu wodoroweglanu sodu. Warstwe organiczna przemywa sie dodatkowo 500 ml nasy¬ conego roztworu wodoroweglanu sodu, suszy sie siarczanem magnezu, saczy i odparowuje pod obni¬ zonym cisnieniem, przy czym otrzymuje sie staly 6-chloro-4-hydroksy-4H-2,3-dwuwododrobenzopira- no-4-karboksymidan etylu (193,0 g, 78%). Po krysta¬ lizacji z eteru temperatura topnienia produktu wy¬ nosi 124^126°C.Przyklad III. 6-chloro-spko[4H-2,3-dwuwodo- robenzopkan(4,5')oiksazolidyno]-dion-2',4'.Przez mieszanine 6-chloro-4-hydroksy-4H-2,3- -dwuwodorobenzopirano-karboksimidanu etylu (500 g, 1,95 mola) i trójetyloaminy (400 g, 3,96 mola) w 13 1 suchego czterowodorofuranu o temperaturze 5°C przepuszcza sie fosgen (1818 g, 18,4 mola) z ta¬ ka szybkoscia aby utrzymac temperature mieszani¬ ny na poziomie nizszym od 27°C. Calosc miesza sie podczas przepuszczania fosgenu i tworzenia sie osa¬ du. Po^zakonczeniu przepuszczania fosgenu pozwa- mola) 6-chloro-4-hydroksy-4H-2,3-dwuwodoroben-130 686 11 12 la sie na wzrost temperatury do 20°C i temperatu¬ re te utrzymuje sie 48 godzin. Analiza wykonana metoda chromatografii cienkowarstwowej daje plamke o Rf = 0,57 a nie wykazuje plamki przy Rf = 0,29 (mieszanina 1:1 chloroform — octan ety¬ lu na zelu krzemionkowym). Substancja o wartosci Rf = 0,29 odpowiada wyjsciowyemu imidowi, nato¬ miast substancja o wspólczynniku Rf = 0,57 odpo¬ wiada zwiazkowi posredniemu, etoksy-oksazolino- wi-2' wytwarzanemu w przykladzie VI. Mieszanine wylewa sie nastepnie do 13 1 pokruszonego lodu podczas mieszania, przy czym uwalnia sie fosgen i dwutlenek wegla. Dwufazowa mieszanine zobojet¬ nia sie 50% roztworem wodorotlenku sodu (1,7 1) do wartosci pH = 7. Z kolei dodaje sie weglan so¬ du (248 g, 2,0 mola) i calosc miesza sie 16 godzin w temperaturze 20°C. Produkt wyodrebnia sie sto¬ sujac nastepujaca procedure ekstrakcji. Do miesza¬ niny dodaje sie octan etylu (12 1) i po wstrzasnie¬ ciu oddziela sie warstwe wodna. Faze organiczna przemywa sie dwukrotnie 12 1 i 7% roztworem wo¬ doroweglanu sodu. Polaczone warstwy wodne za¬ kwasza sie do wartosci pH = 1 podczas chlodzenia (temperatura 10—15°C) dodatikiem stezonego kwa¬ su solnego. Warstwe wodna poddaje sie trzykrot¬ nie ekstrakcji 12 1 octanu etylu. Polaczona faze or¬ ganiczna przemywa sie 12 1 nasyconego roztworu chlorku sodu, .suszy siarczanem magenzu, saczy i odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem otrzy¬ mujac 392 g (79%) ciala stalego o temperaturze top¬ nienia 191—195°C. Po rekrystalizacji z toluenu otrzymuje sie 6-chloro-spiro-[4H-2,3-dwuwodoro- benzopirancK4,5')oksazolidyno]-dion-2',4' w tempera¬ turze topnienia 196—198°C i wspólczynniku Rf = = 0,44 (1:1 CHCl3:EtOAc na zelu krzemionkowym).P( r z y k l a d IV. 6^chloro-spdro[4H-2,3-dwuwGdo- robenzopirano[4,5']oksazolidyno]-dion-2',4'.Mieszanine 6-chloro-4-hydroksy-4H-2,3-dwuwo- dorobenzopirano-4^karboksymidu etylu (5,0 g, 0,019 mola) i l,l^karbonylodwuimidazolu (Aldrich, 3,7 g, 0,023 mola) ogrzewa sie w dioksanie (5 ml) w tem¬ peraturze 90°C w ciagu 16 godzin. Analiza miesza¬ niny reakcyjnej metoda chromatografi cienkowar¬ stwowej po 1 godzinie wykazuje plamke Rf = 0,57 (1:1 chloroform — octan etylu na zelu krzemionko¬ wym), która odpowiada etoksy-oksazolinowi-2 z przykladu VI. Po ochlodzeniu mieszaniny reak¬ cyjnej rozciencza sie ja 100 ml octanu etylu i dwu¬ krotnie przemywa sie 100 ml IN roztworu kwasu solnego. Warstwe organiczna poddaje sie dwukrot¬ nie ekstrakcji 100 ml nasyconego roztworu wodo- rowegalnu sodu. Warstwe zasadowa zakwasza sie 6N roztworem kwasu solnego do wartosci pH = = 1 i trzykrotnie poddaje sie ekstrakcji 100 ml oc¬ tanu etylu. Te ostatnia warstwe organiczna prze¬ mywa sie solanka, suszy sie siarczanem magnezu, saczy i odprowuje sie pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 1,20 g <25%) ciala stalego o temperatu¬ rze topnienia 180—191°C. Po rekkrystalizacji z to¬ luenu otrzymuje sie 6^chloro-spiro[4H-2,3-dwuwo- dorobenzopixano(4,5')oksazolidyno]-dion-2',4' o tem¬ peraturze topnienia 192—193°C.Przyklad V. 6-chloro-spiro[4H-2,3-dwuwodo- robenzopirano(4,5')oksazolidyno]-dian-2',4'.Mieszanine chloromrówczanu etylu (2,00 g, 282 zopirano-4-karboksymidu etylu (1,69 g, 1,56 mola) i 5 ml pirydyny poddaje sie reakcji w temperatu¬ rze 0°C w ciagu 1 godziny, nastepnie ogrzewa sie do temperatury pokojowej, a w koncu ogrzewa sie 5 w temperaturze wrzenia w ciagu 4 godzin. Odparo¬ wuje sie roztwór pod obnizonym cisnieniem i pod¬ daje sie ekstrakcji w sposób opisany w przykladzie III otrzymujac 6-chloro-.spiro[4H-2,3-dwuwodoro- • benzopirano{4,5')oksazolidyno]-dion-2',4' o tempera- io turze topnienia 195—198°C z wydajnoscia 10%.Przyklad VI. 6-chloro-4'-etoksy-spiro[4H-2,3- -dwuwodorobenzopirano(4,5')oksazolin]on-2'.Roztwór 6-chloro-4-hydroksy-4H-2,3^dwuwodoro- benzopirano-4-karboksimidanu etylu (145 g, 4,00 15 mmoli) w 60 ml czterowodorofuranu chlodzi sie do temperatury 0°C i mieszajac nasyca sie fosgenem w ciagu 5 minut. Po 3 minutach analiza przepro¬ wadzona metoda chromatografii cienkowarstwowej wykazuje nowa plamke Rf = 0,57 (1:1 chloroform — 20 octan etylu na zelu krzemionkowym) i brak plam¬ ki imidu Rf = 0,29. Miesznine wylewa sie do 90 ml lodu z woda i poddaje sie dwukrotnej ekstrakcji 50 ml octanu etylu. Warstwe organiczna przemywa sie dwukrotnie 30 ml 5% roztworu wodoroweglanu 25 sodu, suszy sie siarczanem magnezu, saczy sie i od¬ parowuje pod obnizonym cisnieniem do postaci ole¬ ju (0,651), który krystalizuje sie w niskiej tempe¬ raturze z eteru-heksanu ^otrzymujac 0,350 g (32%) ciala stalego o temperaturze topnienia 108—lilO°C. 30 Te etoksy oksazoline otrzymuje sie równiez z imi¬ du z wydajnoscia 62% stosujac chloromrówczan ety¬ lu w pirydynie.Przyklad VII 6-chloro-spiro[4H-2,3-dwuwodo- rabenzopirano[4,5']oksazolidyno]-dion-2',4'. 35 Mieszanine 6-chloro-4'-etoksy-spiro[4H-2,3-dwu- wodorobenzopirano(4,5')oksazolin]onu-2' (100 mg; 0,355 mmoli) i wegla sodu (88 mg, 0,710 mmoli) w 2 ml mieszaninie 1:1 czterowodorofuran — woda miesza sie w temperaturze 20°C w ciagu 16 godzin. 40 Po dodaniu 10 ml octanu etylu i 10 ml wody prze¬ prowadza sie ekstrakcje opisana w przykladzie III i otrzymuje sie 6-chloro-spiro[4H-2,3-dwuwodoro- benzopirano(4,5')oksazolidynb]-dion-2',4' (63 mg, 70%) o temepraturze topnienia 192—195°C. 45 Przyklad VIII—XV. W sposób podobny do opisanego w przykladzie I otrzymuje sie nastepu¬ jace zwiazki stosujac odpowiednie ketony zamiast1 6Hchloro-4H-2,3-dwuwodorobenzopiranonu-4.Wszystkie zwiazki wyodrebniono w postaci olejów 50 po przemyciu 5% roztworem wodoroweglanu sodu i solanka a nastepnie wysuszeniu siarczanem ma¬ gnezu i odparowaniu pod obnizonym cisnieniem.Zwiazki identyfikowane analiza nmr i/lub chroma¬ tografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym. 55 Przyklady XVI-OCXI. W sposób podobny do opisanego w przykladzie II otrzymuje sie nasetpu- jace zwiazki stosujac odpowiednie reagenty zamiast* 6-chloro-4K:yjano-4-trójmetylosililoksy-4H-2,3- idwudorobenzopiranu, przy czym przeprowadza sie 60 nastepujace zmodyfikowane operacje. Surowa mie¬ szanine dzieli sie miedzy wode i octan etylu i roz¬ dziela sie otrzymane warstwy. Faze wodna alkali- zuje sie 6N roztworem wodorotlenku sodu do war¬ tosci pH = 12 i poddaje sie ekstrakcji octan ety- «5 lu. Te faze organiczna przemywa sie solanka, su-13 130 686 14 wzór 8 Nr przy¬ kladu VIII IX X xi %.XII XIII XIV XV Ri Br F Cl - Cl F a H H R, H H H H H H H H Ra H H Cl CHg H H H H X O o .0 o s o s o Czas Rxn (godziny) 16 16 72 24 18 72 72 18 . Wydajnosc % ilosciowa 99 m Rf (roztwór rozwijajacy 0,90 (eter) etylowy) 0,79 (eter etylowy) 0,90 (octan etylu) (temperatura topnienia 68—71°C) 58* ilosciowa 98,6 99 ilosciowa 0,90 (octan etylu,) —" ' 0,89 (eter, etylowy : pentan 0,77 (eter etylowy- -pent — | * okreslono analize nmr Nr przy¬ kladu v fcvi XVII DCVIH XIX XX XXI v Ri F Br H F a H R2 H H H H H H x Ra H H H H ai n wzór 9 X O o s s o o Czas nasy¬ cania ftxa godz.(min) 4a(30) 18a(20) 18^15) 18 (15) 48 (30) 18«H30) Wydajnosc % 69 23 66 44 59 ., 86 Temeratura topnienia 118,5—20° 117—122° 145^147° 13(9—40,5° (eter etylowy- -heksan) 125,5—129° (heksan) 98—101° | a w temperaturze pokojowej (20°C) b schlodzony do temperatury 4°C szy siarczanem magnezu, saczy i odparowuje pod obnizonym cisnieniem otrzymujac imidy w postaci* stalej.Przyklad XXII. Spiro[4H-2,3-dwuwodoroben- zopirano(4,5')oksazolidyno]-dion-2',4'. < Mieszanine 4-hydroksy-4H-2,3-dwuwodoroben- zopirano-4-karboksimidu etylu (5,50 g, 24,9 mmola) i trójetyloaminy (5,03 g, 49,7 mmola) w 50 ml czfe- rowodorofuranu w temperaturze 0°C nasyca sie ga¬ zowym fosgenem w ciagu 30 minut. Podczas prze¬ puszczania fosgenu natychmiast powstaje cialo sta¬ le. Calosc miesza sie 16 godzin w temperaturze 20°C. W tych warunkach otrzymuje sie bezposred¬ nio oksazolidynodion bez wyodrebniania z hydroli¬ zy przejsciowej oksazoliny. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do 200 ml pokruszonego lodu i poddaje sie ekstrakcji octanu etylu. Sposobem opisanym w przykladzie III z otrzymanej fazy organicznej wy¬ odrebnia sie spiTO-[4H-2,3-dwuwodorobenzopiranol- -(4,5')oksazolidyno]-dion-2/,4/ o temperaturze topnie¬ nia 168—170°C z wydajnoscia 56,7%.Przyklad XXIII. 6-fluoro-spiro[4H-2,3-dwuwo- 45 50 55 60 65 , doróbenzopirano(4,5')oksazolidyno]-dion-2',4'. 6-Fluoro-spiro[4H-2,3-dwuwodorobenzopirano(4,5') (oskazolidyno]-dion-2',4' otrzymuje sie z wydajno¬ scia 43% w podobny sposób do opisanego w przy¬ kladzie IV z 6-fluoro-4-hydroksy-4H-2,3-dwuwodo- robenzopirano-karboksimidu etylu, z tym, ze mie¬ szanine ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 1,0 godziny. Po rekrystalizacji z toluenu tempera¬ tura topnienia produktu wynosi 177,5^180°C.Przyklad XXIV. 6-Bromo-spiro[4H-2,3-dwu- wodorobenzopirano(4,5')oksazoildyno]^dion-2',4'. 6-Bromo-spiro[4H-2,3-dwuwodorobenzopirano(4,5/) (oksazolidyno]-dion-2',4' otrzymuje sie z wydajno¬ scia 3,8% w podobny sposób do opisanego w przy¬ kladzie IV z 6-bromo-4-hydroksy-4H-2,3-dwuwodo- robenzopirano-4-karboksimidu etylu, z tym, ze mie¬ szanine ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 0,5 godziny. Po rekrystalizacji z toluenem tempe¬ ratura topnienia produktu wynosi 188—191°C.Przyklad XXV. Spiro[4H-2,3-dwuwodoroben- zotiopirano(4,5')oksazolidyno]-dion-2',4/.Spiro[4H-2,3-dwuwodorobenzopirano(4,5/)oksazoli-15 ¦130 686 16 dynodion-2',4' otrzymuje sie z wydajnoscia 45% w podobny sposób do opisanego w przykladzie IV z 4-hydroksy-4H-2,3-dwuwodorobenzotiopirano-4- -karboksimidanu etylu, z tym, ze mieszanine ogrzewa sie w iemperaturze 100°C w ciagu 7,0 go- 5 dzin. Bo rekrystalizacji z toluenu temperatura top¬ nienia produktu wynosi 165—167°C.Przyklad XXVI. 6-Fluoro-spiro[4H-2,3-dwuwo- dorobenzatiopirano(4,5')oksazolidyno]-dion-2',4'. 6-Fluoro-spiro[4H-2,3-dwuwodorobenzotiopirano) 10 (4,5')oksazolidyno]-dion-2',4' ot*rzymuje sie z wydaj¬ noscia 41% w podobny sposób do opisanego w przy¬ kladzie IV z 6-fluoxo-4-hydroiksy-4H-2,3-dwuwodo- robenzotiopirano-4-karboksimidanu etylu z tym, ze mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 100°C w i5 ciagu 48 godzin. Po rekrystalizacji z toluenu tempe¬ ratura topnienia produktu wynosi 193»—194,5°C.Przyklad XXVII. (-)-6-Chloro-spiro[4H-2,3- -dwuwodorobenzopirano(4,5')oksazolidyno]-dion-2',4' Racemiczny 6^chloro-spiro[4H-2,3-dwuwodoro- 2o benzopirano(4,5')oksazoildyino]-dion-2',4' (32,0 g, 0,12l6 mola) i cynchonidyne (37,1 g, 0,126 mola) roz¬ puszcza sie podczas ogrzewania w 290 ml bezwod¬ nego etanolu. Po ochlodzeniu odsacza sie staly ad¬ dukt <+)-oksazolidynodionu i cynchonjdyny <28,0 g, 8.1%). Przesacz odparowuje sie pod obnizonym cis¬ nieniem do pozostalosci, która dzieli sie miedzy 500 ml octanu etylu i 400 ml IN roztworu kwasu solnego. Warstwe organiczna przemywa sie dodat¬ kowo 400 ml IN roztworu kwasu solnego, 200 ml solanki, suszy siarczanem magnezu, saczy i odpa- ^ rowuje sie do objetosci 160 ml. Do roztworu orga¬ nicznego dodaje sie ciekla L-amfetamine (10,13 g, 0,075 mola). Otrzymany ciezki osad osacza sie, prze¬ mywa eterem i suszy sie pod obnizonym cisnieniem otrzymujac addukt (—)-oskazolidynodion-L-amfeta- 35 mina (14,85 g, 60%) o skrecalnosci [a]gtOH= -36,29° i temperaturze topnienia 171^174°C. Addukt fen (14,80 g) dzieli sie miedzy 300 ml octanu etylu i 200 ml 3N roztworu kwasu solnego. Warstwe or¬ ganiczna przemywa sie dodatkowa porcja 200 ml 40 3N roztworu kwasu solnego, 100 ml solanki, suszy siarczanem magnezu, saczy i odparowuje pod obni¬ zonym cisnieniem do postaci bezbarwnego ciala sta¬ lego (9,45 g, 97,8% odzysku) o skrecalnosci [a]gtOH = = —60,58° i temperaturze topienia 2O1^202,5°C. Po 45 rekrystalizacji z toluenu otrzymuje sie 8,203 g (-)-6-chlaro-spiro[4H-2,3-dwuwodorobenzopirano (4,5')oksazolidyno]^dionu-2',4' o temperaturze topnie¬ nia 20&—200,5°C i skrecalnosci [ct]gtOH= -61,59°C.Przyklad XXVIII. Rozdzielanie 6-chloro-spi- 50 ro[4H-2,3-dwuwodorobenzopirano(4,5')-oksazolidy- no]-dionu-2',4'. 6-Chloro-spiro[4H-2,2-dwuwodorobeinzopirano (4,5')-oksazolidyno]-dion-2',4' (1,00 g, 3,95 mmola) i cynchonidyne (1,16 g, 3,95 mmola) rozpuszcza sie 55 w goracym etanolu. Po wytraceniu sie adduktu od¬ dziela sie go i rekrystalizuje z etanolu otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 206—207°C.Otrzymane cialo stale dzieli sie miedzy 50 ml octa¬ nu etylu i 50 ml IN roztworu kwasu solnego. Faze 60 kwasna poddaje sie ekstrakcji 50 ml octanu etylu.Polaczone warstwy organiczne przemywa sie 50 ml solanki, suszy siarczanem magnezu, saczy i odpa¬ rowuje pod obnizonym cisnieniem przy czym otrzy¬ muje sde pozostalosc, która rekrystalizuje sie z to¬ luenu. Otrzymuje sie 288 mg produktu o tempera¬ turze topnienia 193—197°C. Rekrystalizacja z to¬ luenu daje 200 mg (40%) (+)-6-chloro-spiro{4Hr2^- -dwuwodorobenzopirano(4,5')oksazolidyaio]-dkm^- -2',4' o temperaturze topnienia 200—201,5°C Lskre- calnosci [a] £toIi = +60,55°C. .^ Z pierwszego etanolowego rozt'woru macierzyste¬ go otrzymuje sie niewielka ilosc drugiego rzutu krysztalów adduktu (+) po odstaniu roztworu przez noc. Po przesaczeniu roztwór macierzysty dzieli sie nastepnie miedzy 50 ml IN roztworu kwasu solne¬ go i 50 ml octanu etylu. OksaziMdynodion otrzyma¬ ny jak wyzej rekrystalizuje sie dwukrotnie z tolue¬ nu i otrzymuje sie 143 mg (29%) 5-chloro-spiro[4H- -2,3-dwuwodorobenzopirano(4,5/)oksazolidyno]-dio- nu-2',4' o temperaturze topnienia 199—200°C i skre¬ calnosci [a] £tOH = -61,72°C.Przyklad XXIX. Rozdzielanie 6-chloro-spiro [4H-2,3^dwuwodorobenzopirano<4,5/)-oksazolidyno]- -dionu-2',4'. 6-Chloro-spiro[4H-2,3-dwuwodorobenzopirano (4,5')-oksazolidyno]-dion-2',4' (1,00 g, 3,95 mmola) i a-amfetamine (264 mg, 2,00 mmola) rozpuszcza sie w goracym octanie etylu. Suche krysztaly otrzyma¬ ne po odsaczeniu ochlodzonego roztworu (419 mg, temperatura topnienia 165—1<68°C) rekrystalizuje sie z octanu etylu i otrzymuje sie 22ll mg produktu o temperaturze topnienia 17,1—173°C i skrecalnosci [a]otOH: -32,7°C. Addukt uwalnia sie i wyodreb¬ nia sie (-)-oskazolidynodion w sposób opisany w przykladzie XXVII. Otrzymuje sie 53 mg produktu o temperaturze topnienia 198—2O0°C i skrecalnosci [a]§tOH=-60,83°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych spiro-oksazolidyno- dionów o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmaceu¬ tycznie soli, w którym to wzorze X oznacza atom tlenu lub siarki, a kazdy z podstawników Ri, R2 i R3 oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub fluoru albo grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X, Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe ben¬ zylowa lub jednopodstawiona grupe benzylowa, w której podstawnikiem jest atom chloru, bromu lub fluoru, grupa hydroksylowa, grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupa alkoksylowa o 1—3 ato¬ mach wegla, poddaje sie kondensacji z fosgenem w obecnosci zasady albo z chlorowconmrówczanem alkilu o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej albo z l,l'-karbonylodwuimidazolem i ewentualnie, otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w dopuszczalna farmaceutycznie sól.130 686 NCOH ^s NC OSi^ Wzór 6 Wzór 3 Ro T "X--CHa Schemat Wiór 1130 686 »kJS<™* Rl -X'CH; Wzór 4 R, ^U09^ NH RkJo^ k0CH2CH3 ZGK 1761/1131/5 — 85 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL