DE4205306A1 - Neue bicyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Neue bicyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue säure- und bicyclische Amide, ein Verfahren zu ihrer
Herstellung und ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe.
Diese neuartigen Verbindungen bestehen aus einem aktiven Wirkstoff, der mindestens
eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, und einem Maskierungsmittel
mit mindestens einem Carbonsäureanhydrid. Die Bindung zwischen Wirkstoff
und Maskierungsmittel ist ein labiles Amid, dessen Hydrolyserate sich in
saurer Umgebung erhöht und dessen Stabilität durch eine einfache chemische
Modifikation des Maskierungsmittels gezielt verändert werden kann.
So wurden beispielsweise für die Tumortherapie pH-sensitive Spacer von
cis-Acotinylderivaten konzipiert, um zunächst aktive Konjugate von Chemotherapeutika
in den Lysosomen, einem Niedrig-pH-Kompartiment der Zelle, durch
Säurekatalyse gezielt zu spalten und somit die aktive Komponente freizusetzen. Die
Halbwertszeiten dieser Linker betragen jedoch bei pH 6,0<100 h und sind somit für
eine extrazelluläre Aktivität ungeeignet [vgl. Shen, W. C., and Ryser, H. B.-F.,
Biochem. Biophys. Res. Comm. 102, 1981, 1048-1054].
Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß die Amidgruppe im folgenden je
nach erfindungsgemäßer Verbindung im gesunden Gewebe nicht merklich hydrolytisch
gespalten wird, während sie im sauren Milieu, beispielsweise im Tumorgewebe
unter Hyperglykämie, aber auch in Gewebe mit entzündlichen Prozessen,
hydrolytisch gespalten und dadurch der pharmazeutische Wirkstoff freigesetzt wird.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR₉R₁₀ substituiert ist, worin
R₉ und R₁₀ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R₁ und R₂ gemeinsam entweder einen 5- bis 7gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O oder einen 4- bis 6gliedrigen Carbocyclus bilden,
R₃ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht,
R₄, R₅, R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,
R₈ die oben angegebene Bedeutung von R₁ und R₂ hat, mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht zusammen mit R₁ oder R₇ einen carbo- oder heterocyclischen Ring bildet,
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht oder für einen Rest der Formel
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR₉R₁₀ substituiert ist, worin
R₉ und R₁₀ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R₁ und R₂ gemeinsam entweder einen 5- bis 7gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O oder einen 4- bis 6gliedrigen Carbocyclus bilden,
R₃ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht,
R₄, R₅, R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,
R₈ die oben angegebene Bedeutung von R₁ und R₂ hat, mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht zusammen mit R₁ oder R₇ einen carbo- oder heterocyclischen Ring bildet,
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R₁₁ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A für eine direkte Bindung steht oder für eine Gruppe der Formel
R₁₁ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A für eine direkte Bindung steht oder für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
R₁₃ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
B in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy substituiert ist, für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
R₁₃ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
B in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy substituiert ist, für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R₁₄ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
für Adamantyl oder für die Gruppe der Formel -NR₁₅R₁₆ steht, worin
R₁₅ und R₁₆ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
D für Hydroxy steht oder für über die jeweilige exocyclische Aminfunktion gebundenes Tryptophan, Tryptamin, Daunorubicin, C-(N-Methyltryptamin), Tryptophanmethylester, N-Methyl-tryptophan, p-Nitrobenzylamin oder 2-Phenylethylamin steht oder für einen ebenfalls über eine Aminfunktion gebundenen literaturbekannten cytostatischen, analgetischen, antibiotischen, anästhetischen, antiphlogistischen, antiseptischen, antimykotischen oder antiviralen Wirkstoffrest steht,
E die oben angegebene Bedeutung von D hat, wobei einer der Substituenten D oder E für Hydroxy stehen muß,
mit der Maßgabe, wenn
R₃, R₄ und R₅ für Wasserstoff,
X für die
R₁₄ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
für Adamantyl oder für die Gruppe der Formel -NR₁₅R₁₆ steht, worin
R₁₅ und R₁₆ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
D für Hydroxy steht oder für über die jeweilige exocyclische Aminfunktion gebundenes Tryptophan, Tryptamin, Daunorubicin, C-(N-Methyltryptamin), Tryptophanmethylester, N-Methyl-tryptophan, p-Nitrobenzylamin oder 2-Phenylethylamin steht oder für einen ebenfalls über eine Aminfunktion gebundenen literaturbekannten cytostatischen, analgetischen, antibiotischen, anästhetischen, antiphlogistischen, antiseptischen, antimykotischen oder antiviralen Wirkstoffrest steht,
E die oben angegebene Bedeutung von D hat, wobei einer der Substituenten D oder E für Hydroxy stehen muß,
mit der Maßgabe, wenn
R₃, R₄ und R₅ für Wasserstoff,
X für die
A für die -CO-Gruppe,
E für Hydroxy und
B für -C(CH₃)₃ steht,
D nicht den Rest der Formel
E für Hydroxy und
B für -C(CH₃)₃ steht,
D nicht den Rest der Formel
bedeuten
darf
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze
bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der bicyclischen Esteramide können
Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Stoffe, welche eine freie
Carboxylgruppe besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-,
Magnesium- oder Calciumsalze sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von
Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw.
Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol,
Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden bei dem unter der
Substituentendefinition D aufgeführten "über eine Aminfunktion gebundenen"
literaturbekannten pharmazeutischen Wirkstoffreste im allgemeinen cytostatische
Reste wie beispielsweise Cisplatin, Tryptophan, Daunorubicin, Mitomycin,
Nor-N-Lost, Nimustin, Carboplatin, Procarbazin, Mitoxanthron, Doxorubicin,
Zorubicin, Bleomycinsäure, Bleomycin A₂, Bleomycin B₂, Mithoxathron oder
Epirubicin erfaßt. Außerdem seien beispielsweise die im Lehrbuch "Allgemeine und
spezielle Pharmakologie und Toxikologie", Forth-Henschler, 5. Auflage, 1990,
aufgeführten antibiotischen und chemotherapeutischen (s. S. 580-715),
analgetischen (antiphlogistischen) (s. S. 523-543), antidepressiven (s. S. 547-568),
anästhetischen (s. S. 490-497), antiviralen (s. S. 677-680); antimykotischen (s. S.
681-692) und antiseptischen Reste (s. S. 613) genannt. Bevorzugt sind die oben
aufgeführten cytostatischen Reste.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen existieren,
die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie
Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die
Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die
Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in
die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen [vgl. E. L. Eliel, Stereochemistry
of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962].
Heterocyclus steht im allgemeinen für einen 5- bis 7gliedrigen, bevorzugt 5- bis
6gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring, der als Heteroatome bis zu 2
Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten kann. Bevorzugt sind 5-
und 6gliedrige Ringe mit einem Sauerstoff-, Schwefel- und/oder bis zu 2
Stickstoffatomen. Bevorzugt werden genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl,
Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl,
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrazolyl.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) als endo- oder exo-Addukt, bevorzugt als endo-Addukt vorliegen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R₃ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R₄, R₅, R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R₈ die oben angegebene Bedeutung von R₁ und R₂ hat und mit dieser gleich und verschieden ist,
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht oder für einen Rest der Formel
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R₃ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R₄, R₅, R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R₈ die oben angegebene Bedeutung von R₁ und R₂ hat und mit dieser gleich und verschieden ist,
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R₁₁ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A für eine direkte Bindung steht oder für eine Gruppe der Formel
R₁₁ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A für eine direkte Bindung steht oder für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
R₁₃ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
B in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy substituiert ist, für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
R₁₃ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
B in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy substituiert ist, für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R₁₄ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
für Adamantyl oder für die Gruppe der Formel -NR₁₅R₁₆ steht, worin
R₁₅ und R₁₆ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
D für Hydroxy steht oder für einen Rest der Formel
R₁₄ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
für Adamantyl oder für die Gruppe der Formel -NR₁₅R₁₆ steht, worin
R₁₅ und R₁₆ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
D für Hydroxy steht oder für einen Rest der Formel
steht
E die oben angegebene Bedeutung von D hat, wobei einer der Substituenten D
oder E für Hydroxy stehen muß,
mit der Maßgabe, wenn
R₃, R₄ und R₅ für Wasserstoff,
X für die
mit der Maßgabe, wenn
R₃, R₄ und R₅ für Wasserstoff,
X für die
A für die -CO-Gruppe,
E für Hydroxy und
B für -C(CH₃)₃ steht,
D nicht den Rest der Formel
E für Hydroxy und
B für -C(CH₃)₃ steht,
D nicht den Rest der Formel
bedeuten
darf
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R₃ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Aklyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R₄, R₅, R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R₈ die oben angegebene Bedeutung von R₁ und R₂ hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht oder für einen Rest der Formel
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R₃ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Aklyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R₄, R₅, R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R₈ die oben angegebene Bedeutung von R₁ und R₂ hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R₁₁ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
A für eine direkte Bindung steht oder für eine Gruppe der Formel
R₁₁ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
A für eine direkte Bindung steht oder für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
R₁₃ Methyl oder Ethyl bedeutet,
B in Abhängigkeit von der jeweiligen Bindung von A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy substituiert ist, für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
R₁₃ Methyl oder Ethyl bedeutet,
B in Abhängigkeit von der jeweiligen Bindung von A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy substituiert ist, für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R₁₄ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
für Adamantyl oder für die Gruppe der Formel -NR₁₅R₁₆ steht, worin
R₁₅ und R₁₆ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
D für Hydroxy steht oder für einen Rest der Formel
R₁₄ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
für Adamantyl oder für die Gruppe der Formel -NR₁₅R₁₆ steht, worin
R₁₅ und R₁₆ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
D für Hydroxy steht oder für einen Rest der Formel
E die oben angegebene Bedeutung von D hat, wobei einer der Substituenten D
oder E für Hydroxy stehen muß,
mit der Maßgabe, wenn
R₃, R₄ und R₅ für Wasserstoff,
X für die
mit der Maßgabe, wenn
R₃, R₄ und R₅ für Wasserstoff,
X für die
A für die -CO-Gruppe,
E für Hydroxy und
B für -C(CH₃)₃ steht,
D nicht den Rest der Formel
E für Hydroxy und
B für -C(CH₃)₃ steht,
D nicht den Rest der Formel
bedeuten
darf
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet,
daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, X, A und B die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, X, A und B die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
W-H (III)
in welcher
W die oben angegebene Bedeutung von D oder E hat, aber nicht für Hydroxy steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.
W die oben angegebene Bedeutung von D oder E hat, aber nicht für Hydroxy steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft
erläutert werden:
Als inerte Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die
sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt
Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol oder Amide wie Dimethylformamid
oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische
der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dimethylformamid.
Als Kondensationsmittel werden im allgemeinen Basen verwendet. Hierzu gehören
Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder
Bariumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat
oder Alkalialkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat,
Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butanolat oder Ammoniumacetat
oder organische Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin
oder Picolin. Bevorzugt ist Triethylamin.
Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von
1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (III),
eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt
von +10°C bis +60°C.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso
möglich, die Umsetzung bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen (z. B.
von 0,5 bis 5 bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind als Monomere neu und können
hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₈, A, B und X die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₈, A, B und X die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R₆ und R₇ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln in einer Diels-Alder-Reaktion umsetzt.
R₆ und R₇ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln in einer Diels-Alder-Reaktion umsetzt.
Für die Diels-Alder-Reaktion eignen sich die oben angegebenen Lösemittel,
vorzugsweise Diethylether oder Toluol.
Die Reaktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis
+150°C, bevorzugt von +30°C bis +100°C.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso
möglich, die Umsetzung bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen (z. B.
von 0,5 bis 5 bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind teilweise bekannt oder neu und
können in diesem Fall hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₈ und X die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₈ und X die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
Y-A-B (VII)
in welcher
A und B die oben angegebene Bedeutung haben und
Y für eine typische Abgangsgruppe wie beispielsweise Cl oder C₁-C₄-Alkoxy steht,
in einem der oben angegebenen Lösemittel, vorzugsweise in Ethern wie Diethylether, gegebenenfalls in Anwesenheit einer der oben aufgeführten Basen, vorzugsweise mit Triethylamin umsetzt.
A und B die oben angegebene Bedeutung haben und
Y für eine typische Abgangsgruppe wie beispielsweise Cl oder C₁-C₄-Alkoxy steht,
in einem der oben angegebenen Lösemittel, vorzugsweise in Ethern wie Diethylether, gegebenenfalls in Anwesenheit einer der oben aufgeführten Basen, vorzugsweise mit Triethylamin umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind bekannt [vgl. Beilstein 18,
584]. Ebenso sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (V), (VII) und (VIII)
bekannt oder können nach üblicher Methode hergestellt werden [vgl. Beilstein 17,
432; Beilstein 2, 320; Beilstein 9, 182].
Die erfindungsgemäßen bicyclischen Amide der allgemeinen Formel (I) zeigen ein
nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die bicyclischen Amide der allgemeinen Formel (I) stellen durch Maskierung von
Aminofunktionalitäten untoxische Transportformen von Pharmazeutika wie z. B.
Cyctostatika dar. Bei dem im Tumorgewebe durch Hyperglykämie erreichbaren
pH-Wert wird eine intramolekulare Säurekatalyse eingeleitet wird. Diese führt zu
einer hydrolytischen Spaltung der Amidbindung unter Freisetzung der cytociden
Verbindungen wie beispielsweise Daunomycin, Mitomycin, Melphalan, Nor-N-Lost,
cis-Platin oder Carboplatin.
Mit Hilfe der HPLC wurde die Freisetzung von den entsprechenden Aminen und
Abnahme der Addukte aus den Beispielen 2 bis 18 in Abhängigkeit von der Zeit und
vom pH-Wert quantitativ bestimmt. Alle kinetischen Messungen wurden bei 37°C
und in 150 mmol/l Phosphat- bzw. Citratpuffer durchgeführt. Die Zeit-Konzentrationskurven
in den gemessenen pH-Bereichen zeigten pseudo-erste Ordnung
Gesetzmäßigkeiten, und die Halbwertszeiten wurden nach t1/2=0,693 /kobs
bestimmt.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben
nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere
erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren
erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser
Zubereitungen.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben
angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1
bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung
vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen
Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg
Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler
Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg
Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art der
Applikation, aber auch aufgrund der Erkrankung und deren individuellem Verhalten
gegenüber dem Medikament bzw. deren Art, von dessen Formulierung und dem
Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in
einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge
auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten
werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert
sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
100 g (0,829 mol) Pivaloylchlorid (Aldrich) wird in 500 m Diethylether (trocken)
gelöst und ein Gemisch aus 80,59 g (0,829 mol) Furfurylamin (Aldrich) und 83,3 g
(0,829 mol) Triethylamin (verdünnt mit 200 ml Diethylether (trocken)) unter
Eiskühlung langsam dazugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und die
Etherlösung abgedampft. Man erhält durch Kristallisation (bei 4°C) 120 g (79%) der
Titelverbindung: IR: CH₂Cl₂ 1661, 1508 cm-1.
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels I werden die in Tabelle I aufgeführten
Beispiele hergestellt:
1 g (0,00464 mol) Kinetin (Aldrich) und 0,793 g (0,00464 mol) Benzylbromid
(Aldrich) werden in 10 ml Dimethylformamid unter Argon 2 Tage auf 50°C erhitzt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 1,2 g (84%) der Titelverbindung
(umkristallisiert aus Ethanol).
IRCH₂Cl₂ 1667, 1505 cm-1
IRCH₂Cl₂ 1667, 1505 cm-1
50.000 g (0,275 mol) der Verbindung aus Beispiel I und 27,053 g (0,275 mol)
Maleinsäureanhydrid (Aldrich) werden in 250 ml Diethylether (trocken) gelöst und
24 h bei Raumtemperatur gehalten. Danach wird der kirstalline Niederschlag
abgetrennt und man erhält 65 g (85%) der Titelverbindung.
IR: CH₂Cl₂ 1862, 1790, 1670, 1522 cm-1
IR: CH₂Cl₂ 1862, 1790, 1670, 1522 cm-1
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels XI werden die in Tabelle II aufgeführten
Beispiele hergestellt:
20 g (0,079 mol) der Verbindung aus Beispiel IV und 7,79 g (0,079 mol)
Maleinsäureanhydrid werden in 250 ml Toluol (trocken) gelöst und das Lösemittel
mit vermindertem Druck bei 60°C langsam 30 min) entfernt. Man erhält auf diese
Weise quantitativ die Titelverbindung.
IR: CH₂Cl₂ 1860, 1787 cm-1
IR: CH₂Cl₂ 1860, 1787 cm-1
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels XVIII werden die in Tabelle III
aufgeführten Beispiele hergstellt:
1.000 g (0,00358 mol) der Verbindung aus Beispiel VII und 1,092 g (0,003558 mol)
(L)-Melphalan wird bei Raumtemperatur und unter Rühren in 5 ml
Dimethylformamid gegeben und mit 0,725 g (0,00716 mol) Triethylamin versetzt.
Nach 10 min wird das Lösungsmittel abgedampft und man erhält quantitativ die
Titelverbindung (Triethylammoniumsalz).
HPLC: RP18, RT47 min (A: 0,1 m Ammoniumformiat pH 5,0, B: MeOH), Flußrate 1 ml/min), Gradient: linear 1-100% B, 55 min.
HPLC: RP18, RT47 min (A: 0,1 m Ammoniumformiat pH 5,0, B: MeOH), Flußrate 1 ml/min), Gradient: linear 1-100% B, 55 min.
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 werden die in Tabelle 1, Tabelle 2 und
Tabelle 3 aufgeführten Beispiele hergestellt:
Claims (5)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR₉R₁₀ substituiert ist,
worin
R₉ und R₁₀ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R₁ und R₂ gemeinsam entweder einen 5- bis 7gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O oder einen 4- bis 6gliedrigen Carbocyclus bilden,
R₃ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht,
R₄, R₅, R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,
R₈ die oben angegebene Bedeutung von R₁ und R₂ hat, mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht zusammen mit R₁ oder R₇ einen carbo- oder heterocyclischen Ring bildet,
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder für einen Rest der Formel worin
R₁₁ Wasserstofff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A für eine direkte Bindung steht, oder für eine Gruppe der Formel steht, worin
R₁₃ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
B in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel steht, worin
R₁₄ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
für Adamantyl oder für die Gruppe der Formel -NR₁₅R₁₆ steht, worin
R₁₅ und R₁₆ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
D für Hydroxy steht, oder für über die jeweilige exocyclische Aminfunktion gebundenes Tryptophan, Tryptamin, Daunorubicin, C-(N-Methyltryptamin), Tryptophanmethylester, N-Methyl-tryptophan, p-Nitrobenzylamin oder 2-Phenylethylamin steht, oder
für einen, ebenfalls über eine Aminfunktion gebundenen literaturbekannten cytostatischen, analgetischen, antibiotischen, anästhetischen, antiphlogistischen, antiseptischen, antimykotischen oder antiviralen Wirkstoffrest steht,
E die oben angegebene Bedeutung von D hat, wobei einer der Substituenten D oder E für Hydroxy stehen muß,
mit der Maßgabe, wenn
R₃, R₄ und R₅ für Wasserstoff,
X für die A für die -CO-Gruppe,
E für Hydroxy
und
B für -C(CH₃)₃ steht,
D nicht den Rest der Formel bedeuten darf und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR₉R₁₀ substituiert ist,
worin
R₉ und R₁₀ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R₁ und R₂ gemeinsam entweder einen 5- bis 7gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O oder einen 4- bis 6gliedrigen Carbocyclus bilden,
R₃ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht,
R₄, R₅, R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,
R₈ die oben angegebene Bedeutung von R₁ und R₂ hat, mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht zusammen mit R₁ oder R₇ einen carbo- oder heterocyclischen Ring bildet,
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder für einen Rest der Formel worin
R₁₁ Wasserstofff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A für eine direkte Bindung steht, oder für eine Gruppe der Formel steht, worin
R₁₃ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
B in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel steht, worin
R₁₄ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
für Adamantyl oder für die Gruppe der Formel -NR₁₅R₁₆ steht, worin
R₁₅ und R₁₆ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
D für Hydroxy steht, oder für über die jeweilige exocyclische Aminfunktion gebundenes Tryptophan, Tryptamin, Daunorubicin, C-(N-Methyltryptamin), Tryptophanmethylester, N-Methyl-tryptophan, p-Nitrobenzylamin oder 2-Phenylethylamin steht, oder
für einen, ebenfalls über eine Aminfunktion gebundenen literaturbekannten cytostatischen, analgetischen, antibiotischen, anästhetischen, antiphlogistischen, antiseptischen, antimykotischen oder antiviralen Wirkstoffrest steht,
E die oben angegebene Bedeutung von D hat, wobei einer der Substituenten D oder E für Hydroxy stehen muß,
mit der Maßgabe, wenn
R₃, R₄ und R₅ für Wasserstoff,
X für die A für die -CO-Gruppe,
E für Hydroxy
und
B für -C(CH₃)₃ steht,
D nicht den Rest der Formel bedeuten darf und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R₃ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigts Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R₄, R₅, R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R₈ die oben angegebene Bedeutung von R₁ und R₂ hat und mit dieser gleich und verschieden ist,
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder für einen Rest der Formel steht, worin
R₁₁ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A für eine direkte Bindung steht, oder für eine Gruppe der Formel steht, worin
R₁₃ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
B in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel steht, worin
R₁₄ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
für Adamantyl oder für die Gruppen der Formel -NR₁₅R₁₆ steht, worin
R₁₅ und R₁₆ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
D für Hydroxy steht oder für einen Rest der Formel steht, E die oben angegebene Bedeutung von D hat, wobei einer der Substituenten D oder E für Hydroxy stehen muß
mit der Maßgabe, wenn
R₃, R₄ und R₅ für Wasserstoff,
X für die A für die -CO-Gruppe,
E für Hydroxy und
B für -C(CH₃)₃ steht,
D nicht den Rest der Formel bedeuten darf und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R₃ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigts Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R₄, R₅, R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R₈ die oben angegebene Bedeutung von R₁ und R₂ hat und mit dieser gleich und verschieden ist,
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder für einen Rest der Formel steht, worin
R₁₁ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A für eine direkte Bindung steht, oder für eine Gruppe der Formel steht, worin
R₁₃ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
B in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel steht, worin
R₁₄ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
für Adamantyl oder für die Gruppen der Formel -NR₁₅R₁₆ steht, worin
R₁₅ und R₁₆ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
D für Hydroxy steht oder für einen Rest der Formel steht, E die oben angegebene Bedeutung von D hat, wobei einer der Substituenten D oder E für Hydroxy stehen muß
mit der Maßgabe, wenn
R₃, R₄ und R₅ für Wasserstoff,
X für die A für die -CO-Gruppe,
E für Hydroxy und
B für -C(CH₃)₃ steht,
D nicht den Rest der Formel bedeuten darf und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R₃ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R₄, R₅, R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R₈ die oben angegebene Bedeutung von R₁ und R₂ hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder für einen Rest der Formel steht, worin
R₁₁ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
A für eine direkte Bindung steht, oder für eine Gruppe der Formel steht, worin
R₁₃ Methyl oder Ethyl bedeutet,
B in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel steht, worin
R₁₄ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
für Adamantyl oder für die Gruppe der Formel -NR₁₅R₁₆ steht,
worin
R₁₅ und R₁₆ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
D für Hydroxy steht, oder für einen Rest der Formel steht, E die oben angegebene Bedeutung von D hat, wobei einer der Substituenten D oder E für Hydroxy stehen muß,
mit der Maßgabe, wenn
R₃, R₄ und R₅ für Wasserstoff,
X für die A für die -CO-Gruppe,
E für Hydroxy und
B für -C(CH₃)₃ steht,
D nicht den Rest der Formel bedeuten darf und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R₃ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R₄, R₅, R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R₈ die oben angegebene Bedeutung von R₁ und R₂ hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder für einen Rest der Formel steht, worin
R₁₁ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
A für eine direkte Bindung steht, oder für eine Gruppe der Formel steht, worin
R₁₃ Methyl oder Ethyl bedeutet,
B in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel steht, worin
R₁₄ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
für Adamantyl oder für die Gruppe der Formel -NR₁₅R₁₆ steht,
worin
R₁₅ und R₁₆ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
D für Hydroxy steht, oder für einen Rest der Formel steht, E die oben angegebene Bedeutung von D hat, wobei einer der Substituenten D oder E für Hydroxy stehen muß,
mit der Maßgabe, wenn
R₃, R₄ und R₅ für Wasserstoff,
X für die A für die -CO-Gruppe,
E für Hydroxy und
B für -C(CH₃)₃ steht,
D nicht den Rest der Formel bedeuten darf und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, X, A und B die oben angegebene Bedeutung
haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)W-H (III)in welcher
W die oben angegebene Bedeutung von D oder E hat, aber nicht für Hydroxy steht,
in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)W-H (III)in welcher
W die oben angegebene Bedeutung von D oder E hat, aber nicht für Hydroxy steht,
in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen aus den
Ansprüchen 1 bis 3.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924205306 DE4205306B4 (de) | 1992-02-21 | 1992-02-21 | Säureamide, Arzneimittel mit denselben und Verfahren zur Herstellung von Säureamiden |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924205306 DE4205306B4 (de) | 1992-02-21 | 1992-02-21 | Säureamide, Arzneimittel mit denselben und Verfahren zur Herstellung von Säureamiden |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4205306A1 true DE4205306A1 (de) | 1993-08-26 |
| DE4205306B4 DE4205306B4 (de) | 2005-11-24 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19924205306 Expired - Fee Related DE4205306B4 (de) | 1992-02-21 | 1992-02-21 | Säureamide, Arzneimittel mit denselben und Verfahren zur Herstellung von Säureamiden |
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|---|---|
| DE (1) | DE4205306B4 (de) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4326273A1 (de) * | 1993-08-05 | 1995-02-09 | Gluesenkamp Karl Heinz Dr | Neue bicyclische Anhydride, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als pH-labiles sowie enzymatisch induziert abspaltbares Maskierungsmittel, Immobilisierungs- und Transportmittel für aktive Wirkstoffe |
| WO1995011904A1 (en) * | 1993-10-28 | 1995-05-04 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Novel a1 adenosine receptor agonists and antiagonists |
| DE19600707A1 (de) * | 1996-01-11 | 1997-07-17 | Gluesenkamp Karl Heinz Dr | Verfahren zur Herstellung von mittels tandem-organischer Reaktionen freisetzender Wirkstoffverbindungen |
| US5736528A (en) * | 1993-10-28 | 1998-04-07 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists |
| US5789416A (en) * | 1996-08-27 | 1998-08-04 | Cv Therapeutics | N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives |
| WO2001087347A1 (de) * | 2000-05-17 | 2001-11-22 | Gluesenkamp Karl Heinz | Konjugat auf der basis einer heterobifunktionalen brückenverbindung, die mit einem immunmodulator und einer zellerkennenden einheit substituiert ist |
| US6576619B2 (en) | 1999-05-24 | 2003-06-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Orally active A1 adenosine receptor agonists |
-
1992
- 1992-02-21 DE DE19924205306 patent/DE4205306B4/de not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| US-Z.: Biochem. Biophys. Res. Commun. 102 (1981), S.1048-1054 * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4326273A1 (de) * | 1993-08-05 | 1995-02-09 | Gluesenkamp Karl Heinz Dr | Neue bicyclische Anhydride, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als pH-labiles sowie enzymatisch induziert abspaltbares Maskierungsmittel, Immobilisierungs- und Transportmittel für aktive Wirkstoffe |
| WO1995011904A1 (en) * | 1993-10-28 | 1995-05-04 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Novel a1 adenosine receptor agonists and antiagonists |
| US5631260A (en) * | 1993-10-28 | 1997-05-20 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Xanthine epoxides as A1 adenosine receptor agonists and antagonists |
| US5668139A (en) * | 1993-10-28 | 1997-09-16 | University Of Flordia Research Foundation, Inc. | A1 adenosine receptor agonists and antagonists |
| US5736528A (en) * | 1993-10-28 | 1998-04-07 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists |
| US5998387A (en) * | 1993-10-28 | 1999-12-07 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Method for using A1 adenosine receptor agonists |
| DE19600707A1 (de) * | 1996-01-11 | 1997-07-17 | Gluesenkamp Karl Heinz Dr | Verfahren zur Herstellung von mittels tandem-organischer Reaktionen freisetzender Wirkstoffverbindungen |
| DE19600707B4 (de) * | 1996-01-11 | 2004-02-19 | Glüsenkamp, Karl-Heinz, Dr. | Biyclische Anhydrid-Wirkstoff-Verbindungen, Verfahren zur Herstellung und Verwendung derselben |
| US5789416A (en) * | 1996-08-27 | 1998-08-04 | Cv Therapeutics | N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives |
| US6576619B2 (en) | 1999-05-24 | 2003-06-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Orally active A1 adenosine receptor agonists |
| WO2001087347A1 (de) * | 2000-05-17 | 2001-11-22 | Gluesenkamp Karl Heinz | Konjugat auf der basis einer heterobifunktionalen brückenverbindung, die mit einem immunmodulator und einer zellerkennenden einheit substituiert ist |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4205306B4 (de) | 2005-11-24 |
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