ES2220775T3 - Derivados de purina. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es: (i) H, (ii) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de fenilo, naftilo y fluorenilo, estando el citado fenilo, naftilo y fluorenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo o ciano; o (iii) fluorenilo; R2 es H o alquilo C1-C6; o R3 y R4, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo u homopiperazinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno o carbono del anillo con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, y opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono del anillo no adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo con -NR6R7 o - OR9.

Description

Derivados de purina.

Esta invención se refiere a derivados de purina. Más particularmente, esta invención se refiere a derivados de
2-aminoalquil-9-(tetrahidro-2-furanil)-9H-purina y a procedimientos para la preparación de, a intermedios utilizados en la preparación de, a composiciones que los contienen y a usos de dichos derivados.

Estos derivados son agonistas funcionales selectivos del receptor A2a de adenosina humana y pueden utilizarse como agentes antiinflamatorios en el tratamiento de, entre otras, enfermedades del tracto respiratorio.

La adenosina es una molécula ubicua que tiene un papel clave en el metabolismo intermediario de mamíferos. Independientemente, la adenosina actúa sobre múltiples receptores de superficie para producir una serie de respuestas. La clasificación de los receptores de adenosina ha revelado la presencia de al menos 4 subtipos: A1, A2a, A2b y A3. Se ha comunicado que la estimulación de los receptores de adenosina A2 sobre la superficie de neutrófilos humanos inhibe fuertemente una serie de funciones de los neutrófilos. Los neutrófilos activados pueden dañar el tejido pulmonar mediante la liberación de especies de oxígeno reactivo, por ejemplo radicales anión superóxido (O_{2}^{-}) y productos granulares, por ejemplo elastasa de neutrófilos humanos (HNE), entre otros mediadores inflamatorios. Además, los neutrófilos activados realizan tanto la síntesis de novo como la liberación de productos araquidonato tales como el leucotrieno B_{4} (LTB_{4}). El LTB_{4} es un potente quimioatractor que congrega neutrófilos adicionales en el foco inflamatorio, mientras que el O_{2}^{-} y el HNE liberados afectan adversamente a la matriz extracelular pulmonar. Se ha establecido el subtipo de receptor A2 que media muchas de las mismas respuestas (liberación de O_{2}^{-} y LTB_{4}/HNE y adhesión celular) como A2a. El subtipo A2 (A2a o A2b) que media los demás efectos sigue sin estar establecido.

La actividad agonista selectiva en el receptor A2a se considera que ofrece un mayor beneficio terapéutico que el uso de agonistas de receptor de adenosina no selectivos debido a que la interacción con los demás subtipos está asociada a efectos perjudiciales en el pulmón de modelos animales y en estudios de tejido humano. Por ejemplo, los asmáticos, pero no los no asmáticos, experimentan broncoconstricción cuando se les aplica adenosina inhalada. Esta respuesta está debida, al menos en parte, a la activación del subtipo de receptor A1. La activación de los receptores A1 promueve también el quimiotactismo neutrófilo y la adherencia a las células endoteliales, promoviendo así el daño pulmonar. Además, a muchos pacientes con enfermedades respiratorias se les prescribirán conjuntamente agonistas \beta_{2}, y se ha mostrado una interacción negativa en estudios animales entre la isoprenalina y los receptores de adenosina acoplados negativamente a la adenilato ciclasa. La desgranulación de las células cebadas humanas está promovida por la activación de los receptores A2b de adenosina, de modo que la selectividad frente al receptor A2b es también ventajosa.

Ahora la solicitante ha encontrado sorprendentemente que los presentes derivados de purina inhiben la función de los neutrófilos y son agonistas selectivos del receptor A2a de adenosina. Pueden tener también actividad antagonista en el receptor A3 de adenosina. Los presentes compuestos pueden utilizarse para tratar cualquier enfermedad para la que esté indicado un agonista de receptor A2a de adenosina. Pueden utilizarse para tratar una enfermedad en la que esté implicado el daño a tejido inducido por leucocitos (por ejemplo neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfocitos, macrófagos). Son útiles como agentes antiinflamatorios en el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio tales como el síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (SDRA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusitis crónica y rinitis. Los presentes compuestos pueden utilizarse también en el tratamiento de shock séptico, disfunción eréctil masculina, esterilidad de factor masculino, esterilidad de factor femenino, hipertensión, apoplejía, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedades vasculares periféricas, lesión por reperfusión postisquémica, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis, dermatitis alérgica, eccema, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, gastritis por Helicobacter pylori, gastritis no debida a Helicobacter pylori, lesión inducida por fármacos antiinflamatorios no esteroideos en el tracto gastrointestinal o un trastorno psicótico, o para la curación de heridas.

Consiguientemente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula

1

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R^{1} es (i) H, (ii) alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de fenilo, naftilo y fluorenilo, estando el citado fenilo, naftilo y fluorenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo o ciano; o (iii) fluorenilo;

R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{6};

o R^{3} y R^{4}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo u homopiperazinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno o carbono del anillo con alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, y opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono del anillo no adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo con -NR^{6}R^{7} o -OR^{9},

o R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o bencilo, estando el citado alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8}, y R^{4} es

(a) alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o R^{15}, estando el citado alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con R^{15}; o

(b) -(alquileno C_{2}-C_{6})-R^{8}, o

(c) -(alquileno C_{1}-C_{6})-R^{13};

R^{5} es -CH_{2}OH o -CONR^{14}R^{14};

R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6} o, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, estando el citado azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6};

R^{8} es (i) azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo o tetrahidroisoquinolin-1-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono del anillo con alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, R^{9}R^{9}N-alquilo (C_{1}-C_{6}), fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, -CONR^{9}R^{9}, -COOR^{9} o alcanoilo C_{2}-C_{5}, opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono del anillo no adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo con fluoroalcoxi C_{1}-C_{6}, halo, -OR^{9}, ciano, -S(O)_{m}R^{10}, -NR^{9}R^{9},
-SO_{2}NR^{9}R^{9}, -NR^{9}COR^{10} o -NR^{9}SO_{2}R^{10} y opcionalmente condensado con benceno, y estando el citado piperazin-1-ilo y homopiperazin-1-ilo opcionalmente sustituido sobre el átomo de nitrógeno del anillo no unido al grupo alquileno C_{2}-C_{6} con alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo C_{2}-C_{6}, R^{9}R^{9}N-alquilo C_{2}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{2}-C_{5}, -COOR^{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{9}R^{9} o -CONR^{9}R^{9}, o

(ii) -NR^{11}R^{12};

R^{9} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o fenilo;

R^{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o fenilo;

R^{11} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o bencilo;

R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, -CONR^{9}R^{9}, -COOR^{10}, -COR^{10},
-SO_{2}R^{10} o -SO_{2}NR^{9}R^{9}, estando opcionalmente sustituido el citado alquilo C_{1}-C_{6} con fenilo;

R^{13} es fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo o ciano;

R^{14} es H o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con ciclopropilo;

R^{15} es azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-3-ilo u homopiperidin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con R^{13}, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o bencilo;

m es 0, 1 ó 2;

X es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-; y

Y es CO, CS, SO_{2} o C=N(CN).

En las definiciones anteriores, halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo y los grupos alquilo, alquileno, alcanoilo y alcoxi que contienen el número requerido de átomos de carbono pueden ser de cadena no ramificada o ramificada. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi. Los ejemplos de alcanoilo incluyen acetilo y propanoilo. Los ejemplos de alquileno incluyen metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,1-propileno, 1,2-propileno, 1,3-propileno y 2,2-propileno. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y de bases de los mismos.

Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir ácidos que forman sales no tóxicas, y son ejemplos las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, fosfato ácido, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, para-toluenosulfonato y pamoato.

Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas, y son ejemplos las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, zinc y dietanolamina.

Para una revisión de las sales adecuadas, véase Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen los hidratos de los mismos.

Se incluyen también en el presente alcance de los compuestos de fórmula (I) los polimorfos de los mismos.

Un compuesto de fórmula (I) puede contener uno o más átomos de carbono asimétricos adicionales y existir por lo tanto en dos o más formas estereoisoméricas. La presente invención incluye los estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) junto con, cuando sea apropiado, los tautómeros individuales de los mismos, y las mezclas de los mismos.

La separación de los diastereoisómeros puede conseguirse mediante técnicas convencionales, por ejemplo mediante cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de fórmula (I) o de una sal o derivado adecuado del mismo. Puede prepararse también un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) a partir del intermedio ópticamente puro correspondiente o mediante resolución, tal como mediante HPLC, del correspondiente racemato utilizando un soporte quiral adecuado, o mediante la cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas mediante reacción del correspondiente racemato con un ácido o base ópticamente activo adecuado, según sea apropiado.

Preferiblemente, R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de fenilo, naftilo y fluorenilo, estando el citado fenilo, naftilo y fluorenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo o ciano.

Preferiblemente, R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de fenilo, naftilo y fluorenilo, estando el citado fenilo, naftilo y fluorenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo o ciano.

Preferiblemente, R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de fenilo, naftilo y fluorenilo, estando el citado fenilo, naftilo y fluorenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo o ciano.

Preferiblemente, R^{1} es metilo o etilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de fenilo, naftilo y fluorenilo, estando el citado fenilo, naftilo y fluorenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo o ciano.

Preferiblemente, R^{1} es metilo o etilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de fenilo, naftilo y fluorenilo, estando el citado fenilo, naftilo y fluorenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} o halo.

Preferiblemente, R^{1} es difeniletilo, di(clorofenil)etilo, di(metilfenil)etilo, naftilmetilo o fluorofenilmetilo.

Preferiblemente, R^{1} es 2,2-difenilet-1-ilo, 2,2-di-(4-clorofenil)et-1-ilo, 2,2-di-(3-clorofenil)-et-1-ilo, 2,2-di-(4-metilfenil)et-1-ilo, 2,2-di-(3-metilfenil)et-1-ilo, naft-1-ilmetilo o fluoren-9-ilmetilo.

Preferiblemente, R^{1} es 2,2-difenilet-1-ilo.

Preferiblemente, R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{4}.

Preferiblemente, R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{2}.

Preferiblemente, R^{2} es H o metilo.

Preferiblemente, R^{2} es H.

Preferiblemente, R^{3} y R^{4} no forman parte de la misma estructura cíclica.

Preferiblemente, R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{6}.

Preferiblemente, R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{4}.

Preferiblemente, R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{2}.

Preferiblemente, R^{3} es H o metilo.

Preferiblemente, R^{3} es H.

Preferiblemente, R^{4} es (a) alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con -R^{15}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o -R^{15}; o (b) -(alquileno C_{2}-C_{4})-R^{8}, o (c) -(alquileno C_{1}-C_{4})-R^{13}.

Preferiblemente, R^{4} es (a) alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con -R^{15}, cicloalquilo C_{5}-C_{6} o -R^{15}; o (b) -(etileno)-R^{8}, o (c) -(alquileno C_{1}-C_{2})-R^{13}.

Preferiblemente, R^{4} es -CH_{2}R^{15}, ciclohexilo, -R^{15}, -CH_{2}CH_{2}R^{8}, -CH_{2}R^{13} o -CH_{2}CH_{2}R^{13}.

Preferiblemente, R^{4} es 2-diisopropilaminoet-1-ilo o 2-piperidin-1-ilet-1-ilo.

Preferiblemente, R^{5} es -CH_{2}OH o -CONH(alquilo C_{1}-C_{6}).

Preferiblemente, R^{5} es -CH_{2}OH o -CONH(alquilo C_{1}-C_{4}).

Preferiblemente, R^{5} es -CH_{2}OH o -CONH(alquilo C_{1}-C_{2}).

Preferiblemente, R^{5} es -CH_{2}OH o -CONHCH_{2}CH_{3}.

Preferiblemente, R^{8} es (i) piperidin-1-ilo, opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono del anillo con alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, R^{9}R^{9}N-alquilo (C_{1}-C_{6}), fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, -CONR^{9}R^{9}, -COOR^{9} o alcanoilo C_{2}-C_{5}, opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono del anillo no adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo con fluoroalcoxi (C_{1}-C_{6}), halo, -OR^{9}, ciano, -S(O)_{m}R^{10}, -NR^{9}R^{9}, -SO_{2}NR^{9}R^{9}, -NR^{9}COR^{10} o -NR^{9}SO_{2}R^{10}, o (ii) -NR^{11}R^{12}.

Preferiblemente, R^{8} es (i) piperidin-1-ilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con alquilo C_{1}-C_{6}, o (ii) -NR^{11}R^{12}.

Preferiblemente, R^{8} es (i) piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con alquilo C_{1}-C_{3}, o (ii) -NR^{11}R^{12}.

Preferiblemente, R^{8} es (i) piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con metilo o propilo, o (ii) -NR^{11}R^{12}.

Preferiblemente, R^{8} es piperidin-1-ilo, 4-(2-propil)piperidin-1-ilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-ilo, 1,2,3,4,-tetrahidroisoquinolin-2-ilo o -NR^{11}R^{12}.

Preferiblemente, R^{11} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}.

Preferiblemente, R^{11} es alquilo C_{1}-C_{5} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}.

Preferiblemente, R^{11} es propilo, butilo, pentilo, ciclohexilo o ciclopentilo.

Preferiblemente, R^{11} es -CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, ciclohexilo o ciclopentilo.

Preferiblemente, R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -COR^{10} o -SO_{2}R^{10}, estando el citado alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fenilo.

Preferiblemente, R^{12} es alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -COR^{10} o -SO_{2}R^{10}, estando el citado alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido con fenilo.

Preferiblemente, R^{12} es propilo, butilo, pentilo, ciclohexilo, ciclopentilo, fenilbutilo, -COPh o -SO_{2}Ph.

Preferiblemente, R^{12} es -CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{2}Ph, -SO_{2}Ph, COPh, ciclohexilo o ciclopentilo.

Preferiblemente, R^{13} es fenilo o piridin-2-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo o ciano.

Preferiblemente, R^{13} es fenilo o piridin-2-ilo.

Preferiblemente, R^{15} es pirrolidin-3-ilo o piperidin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con R^{13}, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o bencilo.

Preferiblemente, R^{15} es pirrolidin-3-ilo o piperidin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con R^{13} o bencilo.

Preferiblemente, R^{15} es 1-bencilpiperidin-4-ilo, 1-(2-piridinil)piperidin-4-ilo o 1-bencilpirrolidin-3-ilo.

Preferiblemente, X es -CH_{2}-.

Preferiblemente, Y es CO o C=N(CN).

Preferiblemente, Y es CO.

Los compuestos individuales preferidos de fórmula (I) incluyen los ejemplos 1 a 40 enumerados a continuación y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Todos los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante rutas convencionales, tales como los procedimientos descritos en los procedimientos generales presentados a continuación, o mediante los procedimientos específicos descritos en la sección de ejemplos, o mediante procedimientos similares a éstos. La presente invención comprende también cualquiera de los mismos procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula (I), además de cualquier nuevo intermedio utilizado en éstos.

En los siguientes procedimientos generales, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X e Y son como se definieron anteriormente para un compuesto de fórmula (I), a menos que se indique lo contrario.

1. Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{5} es -CONR^{14}R^{14} se pueden preparar mediante la desprotección de un compuesto de fórmula

2

en la que P^{1} y P^{2} son grupos protectores adecuados que pueden ser iguales o distintos y pueden formar parte opcionalmente del mismo grupo protector. Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{5} es -CH_{2}OH se pueden preparar mediante la desprotección de un compuesto de fórmula

3

en la que P^{1}, P^{2} y P^{3} son grupos protectores adecuados que pueden ser iguales o distintos, formando parte P^{1} y P^{2} opcionalmente del mismo grupo protector. Cuando se desprotege un compuesto de fórmula (II) o un compuesto de fórmula (III), los grupos protectores correspondientes pueden retirarse por separado, a través de uno o más intermedios semiprotegidos, o conjuntamente, o en cualquier combinación. Los ejemplos de grupos protectores adecuados resultarán evidentes para el experto [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (2ª edición)" Theodora W. Green y Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Los grupos protectores individuales preferidos son alcanoilo y aroilo. Los grupos protectores preferidos en los que P^{1} y P^{2} forman parte del mismo grupo protector son aquellos en los que P^{1} y P^{2} tomados conjuntamente son alquileno C_{1}-C_{6}. Los grupos protectores individuales particularmente preferidos son acetilo y benzoilo. Un grupo protector particularmente preferido en el que P^{1} y P^{2} forman parte del mismo grupo protector es aquel en el que P^{1} y P^{2} tomados conjuntamente son dimetilmetileno. Las condiciones adecuadas de desprotección son bien conocidas en la técnica [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (2ª edición)" Theodora W. Green y Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. En un procedimiento típico, se trata una solución de un compuesto de fórmula (III), en la que P^{1}, P^{2} y P^{3} son cada uno acetilo, en un disolvente adecuado, tal como metanol, con un reactivo nucleófilo, tal como amoniaco o una amina primaria, o una base tal como carbonato de potasio, de forma típica a temperatura ambiente. En otro procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (II), en la que P^{1} y P^{2} son cada uno benzoilo, en un disolvente adecuado, tal como metanol, con un reactivo nucleófilo, tal como amoniaco o una amina primaria, o una base tal como carbonato de potasio, de forma típica a una temperatura desde temperatura ambiente a 60ºC.

Los compuestos de fórmula (II) en la que X es -CH_{2}- (es decir, compuestos de fórmula (IIA)) y los compuestos de fórmula (III) en la que X es -CH_{2}- (es decir, compuestos de fórmula (IIIA)) se pueden preparar según la ruta mostrada en el esquema 1, en el que P^{4} representa un grupo protector adecuado.

Esquema 1

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Como se muestra en el esquema 1, los compuestos de fórmula (IIA) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula

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(en la que P^{1} y P^{2} son como se definieron anteriormente) con trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y un compuesto de fórmula (IV) que se ha obtenido con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida. En un procedimiento típico, se calienta el compuesto de fórmula (IV) en presencia de un disolvente adecuado, tal como 1,1,1-tricloroetano, con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida a una temperatura elevada, preferiblemente a aproximadamente 50ºC. Se deja enfriar entonces la mezcla y se evapora el disolvente. Se trata una solución del residuo en un disolvente adecuado, tal como tolueno, con el compuesto de fórmula (V) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y se calienta la mezcla, preferiblemente a reflujo, en atmósfera de nitrógeno, proporcionando el compuesto de fórmula (IIA).

Los compuestos de fórmula (IIIA) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula

6

(en la que P^{1}, P^{2} y P^{3} son como se definieron anteriormente) con trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y un compuesto de fórmula (IV) que se ha derivado con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida. En un procedimiento típico, se calienta el compuesto de fórmula (IV) en presencia de un disolvente adecuado, tal como 1,1,1-tricloroetano, con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida a una temperatura elevada, preferiblemente a 50ºC. Se deja entonces enfriar la mezcla y se elimina el disolvente. Se trata una solución del residuo en un disolvente adecuado, tal como tolueno, con el compuesto de fórmula (VI) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y se calienta la mezcla, preferiblemente a reflujo, en atmósfera de nitrógeno, proporcionando el compuesto de fórmula (IIIA).

Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar mediante la desprotección de un compuesto de fórmula (VII) en la que P^{4} es un grupo protector adecuado. Los ejemplos de grupos protectores adecuados resultarán evidentes para el experto [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (2ª edición)" Theodora W. Green y Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Un grupo protector preferido es el tetrahidropiran-2-ilo. Las condiciones adecuadas para la desprotección son bien conocidas en la técnica [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (2ª edición)" Theodora W. Green y Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. En un procedimiento típico, cuando P^{4} es tetrahidropiran-2-ilo, se retira el grupo protector mediante el tratamiento de una solución del compuesto de fórmula (VII) en un disolvente adecuado, tal como metanol, con un ácido tal como ácido clorhídrico, preferiblemente ácido clorhídrico acuoso 2 M.

Los compuestos de fórmula (VII) en la que Y es CO se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula

7

en la que L^{1} es un grupo saliente adecuado, con un compuesto de fórmula (VIII) en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de tolueno e isopropanol, de forma típica a temperatura elevada, preferiblemente a reflujo. El grupo saliente L^{1} es preferiblemente halo (por ejemplo cloro) o imidazol-1-ilo, lo más preferido imidazol-1-ilo. Los compuestos de fórmula (X) en la que L^{1} es imidazol-1-ilo se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula

(XI)R^{3}R^{4}NH

con 1,1'-carbonildiimidazol. En una reacción típica, se añade un compuesto de fórmula (XI) a una solución de
1,1'-carbonildiimidazol en un disolvente adecuado, tal como diclorometano. Los compuestos de fórmula (XI) están comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica. Los demás compuestos de fórmula (X) están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente mediante procedimientos bien conocidos por el experto en la técnica.

Los compuestos de fórmula (VII) en la que Y es CO se pueden preparar también mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula

(XII)L^{2}COL^{3}

en la que L^{2} y L^{3} son grupos salientes adecuados, formando un intermedio de fórmula

8

en la que L^{4} representa cualquiera de los grupos salientes L^{2} o L^{3} y P^{4} es como se definió anteriormente, seguida de la adición de un compuesto de fórmula (XI) a la mezcla de reacción. Preferiblemente, L^{2} y L^{3} son cada uno halo o imidazol-1-ilo. Lo más preferido es que L^{2} y L^{3} sean cada uno imidazol-1-ilo. En un ejemplo típico, cuando L^{2} y L^{3} son cada uno imidazol-1-ilo, se trata una solución del compuesto de fórmula (VIII) en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, con 1,1'-carbonildiimidazol. Se agita la mezcla de reacción, preferiblemente a temperatura ambiente, hasta que la cromatografía en capa fina (TLC) indica que se ha completado sustancialmente la reacción y se añade entonces un compuesto de fórmula (XI), proporcionando el compuesto de fórmula (VII).

Los compuestos de fórmula (VII) en la que Y es CS se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula

(XIV)L^{5}L^{6}C=S

en la que L^{5} y L^{6} son grupos salientes adecuados, con un compuesto de fórmula (VIII), formando un intermedio de fórmula

9

en la que L^{7} representa cualquiera de los grupos salientes L^{5} o L^{6}, seguida de la adición de un compuesto de fórmula (XI). Los grupos salientes L^{5} y L^{6} pueden ser iguales o distintos y se seleccionan de forma típica de -S(alquilo C_{1}-C_{6}), o imidazol-1-ilo. Preferiblemente, L^{5} y L^{6} son cada uno metiltio o imidazol-1-ilo. En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XIV) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con el compuesto de fórmula (VIII), preferiblemente a una temperatura elevada, lo más preferido a reflujo. Cuando el análisis por cromatografía en capa fina muestra que se ha completado sustancialmente la reacción, se añade un compuesto de fórmula (XI) y se calienta preferiblemente la mezcla de reacción, lo más preferido a reflujo.

Como alternativa, los compuestos de fórmula (VII) en la que Y es CS se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XIV) en la que L^{5} y L^{6} son como se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula (XI), formando un intermedio de fórmula

10

en la que L^{8} representa cualquiera de los grupos salientes L^{5} o L^{6}, seguida de la adición de un compuesto de fórmula (VIII). En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XIV) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con el compuesto de fórmula (XI), preferiblemente a una temperatura elevada, lo más preferido a reflujo. Cuando el análisis por cromatografía en capa fina muestra que se ha completado sustancialmente la reacción, se añade un compuesto de fórmula (VIII) y se calienta preferiblemente la mezcla de reacción, lo más preferido a reflujo.

Los compuestos de fórmula (VII) en la que Y es SO_{2} se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula

(XVII)R^{3}R^{4}NSO_{2}L^{9}

en la que L^{9} es un grupo saliente adecuado, de forma típica halo, con un compuesto de fórmula (VIII), opcionalmente en presencia de un aceptor de ácidos. Preferiblemente, L^{9} es cloro. En un ejemplo típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (VIII) en un disolvente adecuado, tal como piridina, con el compuesto de fórmula (XVII) y preferiblemente se calienta, lo más preferido a 90ºC. Los compuestos de fórmula (XVII) se pueden preparar mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula

(XVIII)R^{3}R^{4}NSO_{3}H

con un agente activador. En un ejemplo típico, cuando L^{9} es cloro, se trata una solución de un compuesto de fórmula (XVIII) en un disolvente adecuado, tal como tolueno, con PCl_{5} y se calienta, preferiblemente a reflujo. Los compuestos de fórmula (XVIII) se pueden preparar tratando un compuesto de fórmula (XI) con ácido clorosulfónico. En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XI) en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, con ácido clorosulfónico, opcionalmente en presencia de un aceptor de protones tal como trietilamina.

Los compuestos de fórmula (VII) en la que Y es C=N(CN) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula

(XIX)L^{10}L^{11}C=N(CN)

en la que L^{10} y L^{11} son grupos salientes adecuados, con un compuesto de fórmula (VIII), formando un intermedio de fórmula

11

en la que L^{12} representa cualquiera de los grupos salientes L^{10} o L^{11}, seguida de la adición de un compuesto de fórmula (XI). Los grupos salientes L^{10} y L^{11} puede ser el mismo o diferentes y se seleccionan de forma típica de halo y
-S(alquilo C_{1}-C_{6}). Preferiblemente, L^{10} y L^{11} son cada uno metiltio. En un procedimiento típico, cuando L^{10} y L^{11} son cada uno metiltio, se trata una solución de un compuesto de fórmula (VIII) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con cianotioimidocarbamato de dimetilo, preferiblemente a temperatura ambiente. Cuando la cromatografía en capa fina (TLC) indica que la reacción se ha completado sustancialmente, se añade un compuesto de fórmula (XI) y se calienta preferiblemente la mezcla de reacción, lo más preferido a reflujo.

Como alternativa, los compuestos de fórmula (VII) en la que Y es C=N(CN) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XIX), en la que L^{10} y L^{11} son como se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula (XI), formando un intermedio de fórmula

12

en la que L^{13} representa cualquiera de los grupos salientes L^{10} o L^{11}, seguida de la adición de un compuesto de fórmula (VIII). En un procedimiento típico, cuando L^{10} y L^{11} son cada uno metiltio, se trata una solución del compuesto de fórmula (XI) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con cianotioimidocarbamato de dimetilo, preferiblemente a temperatura ambiente. Cuando la cromatografía en capa fina (TLC) indica que la reacción se ha completado sustancialmente, se añade un compuesto de fórmula (VIII) y se calienta preferiblemente la mezcla de reacción, lo más preferido a reflujo.

Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar mediante la reducción de un compuesto de fórmula (IX) con un agente reductor adecuado, preferiblemente un catalizador de paladio e hidrógeno gaseoso, en presencia de un compuesto de fórmula

(XXIA)R^{2}NH_{2}

En un procedimiento típico, cuando R^{2}= H, se disuelve un compuesto de fórmula (IX) en un disolvente adecuado, tal como etanol, que se ha saturado con amoniaco gaseoso, se añade un catalizador de paladio tal como paladio al 10% p/p sobre carbón y se agita la mezcla de reacción en atmósfera de hidrógeno gaseoso, de forma típica a una presión de 414 kPa (60 psi). Los compuestos de fórmula (IX) son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, el documento WO-A-00/23457). Los compuestos de fórmula (XXIA) están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula (III) en la que X es -CH_{2}CH_{2}- (es decir, compuestos de fórmula (IIIB)) se pueden preparar según la ruta mostrada en el esquema 2, en el que A representa un grupo activador y P^{1}, P^{2} y P^{3} representan grupos protectores adecuados. P^{1}, P^{2} y P^{3} pueden ser iguales o distintos, P^{1} y P^{2} forman parte opcionalmente del mismo grupo protector. Los ejemplos de grupos protectores adecuados resultarán evidentes para el experto [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (2ª edición)" Theodora W. Green y Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Los grupos protectores individuales preferidos son trialquil (C_{1}-C_{6})sililo, dialquil (C_{1}-C_{6})fenilsililo y alquil (C_{1}-C_{6})difenilsililo. Los grupos protectores preferidos en los que P^{1} y P^{2} forman parte del mismo grupo protector son aquellos en los que P^{1} y P^{2} tomados conjuntamente son alquileno C_{1}-C_{6}. Los grupos protectores individuales particularmente preferidos son terc-butildimetilsililo y trietilsililo. Un grupo protector particularmente preferido en el que P^{1} y P^{2} forman parte del mismo grupo protector es cuando P^{1} y P^{2} tomados conjuntamente son dimetilmetileno.

Esquema 2

13

En el esquema 2, los compuestos de fórmula (IIIB) en la que Y es CO se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (X), en la que L^{1} es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XXII) en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de tolueno e isopropanol, de forma típica a una temperatura elevada, preferiblemente a reflujo.

Como alternativa, los compuestos de fórmula (IIIB) en la que Y es CO se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXII) con un compuesto de fórmula (XII), en la que L^{2} y L^{3} son como se definieron anteriormente, formando un intermedio de fórmula

14

en la que L^{14} representa cualquiera de los grupos salientes L^{2} o L^{3}. El intermedio (XXVII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XI) proporcionando un compuesto de fórmula (IIIB). En un ejemplo típico, cuando L^{2} y L^{3} son cada uno imidazol-1-ilo, se trata una solución del compuesto de fórmula (XXII) en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, con 1,1'-carbonidiimidazol. Se agita la mezcla de reacción, preferiblemente a temperatura ambiente, hasta que la cromatografía en capa fina (TLC) indica que se ha completado sustancialmente la reacción y se añade entonces un compuesto de fórmula (XI), proporcionando el compuesto de fórmula (IIIB).

Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es CS se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XIV), en la que L^{5} y L^{6} son como se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula (XXII), formando un intermedio de fórmula

15

en la que L^{15} representa cualquiera de los grupos salientes L^{5} o L^{6}. Se hace reaccionar el intermedio de fórmula
(XXVIII) con un compuesto de fórmula (XI) proporcionando un compuesto de fórmula (IIIB). En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XIV) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con el compuesto de fórmula (XXII), preferiblemente a una temperatura elevada, lo más preferido a reflujo. Cuando el análisis por cromatografía en capa fina muestra que se ha completado sustancialmente la reacción, se añade el compuesto de fórmula (XI) y se calienta preferiblemente la mezcla de reacción, lo más preferido a reflujo.

Como alternativa, los compuestos de fórmula (IIIB) en la que Y es CS se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XVI), en la que L^{8} es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XXII). En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XVI) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con el compuesto de fórmula (XXII) y se calienta preferiblemente, lo más preferido a reflujo.

Los compuestos de fórmula (IIIB) en la que Y es SO_{2} se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XVII), en la que L^{9} es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XXII), opcionalmente en presencia de un aceptor de ácidos. En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XVII) en un disolvente adecuado, tal como piridina, con el compuesto de fórmula (XXII) y se calienta, de forma típica a 90ºC.

Los compuestos de fórmula (IIIB) en la que Y es C=N(CN) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XIX), en la que L^{10} y L^{11} son como se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula (XXII), formando un intermedio de fórmula

16

en la que L^{16} representa cualquiera de los grupos salientes L^{10} o L^{11}. El intermedio de fórmula (XXIX) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XI), proporcionando un compuesto de fórmula (IIIB). En un procedimiento típico, cuando L^{10} y L^{11} con cada uno metiltio, se trata una solución de un compuesto de fórmula (XXII) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con cianotioimidocarbamato de dimetilo, preferiblemente a temperatura ambiente. Cuando la cromatografía en capa fina (TLC) indica que la reacción se ha completado sustancialmente, se añade un compuesto de fórmula (XI) y se calienta preferiblemente la mezcla de reacción, lo más preferido a reflujo.

Como alternativa, los compuestos de fórmula (IIIB) en la que Y es C=N(CN) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXI), en la que L^{13} es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XXII). En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XXI) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con el compuesto de fórmula (XXII) y preferiblemente se calienta, lo más preferido a reflujo.

Los compuestos de fórmula (XXII) se pueden preparar mediante la reducción de un compuesto de fórmula (XXIII) con un agente reductor adecuado en presencia de un compuesto de fórmula (XXIA). Un agente reductor preferido es níquel Raney, opcionalmente en presencia de hidrógeno gaseoso. En un procedimiento típico, cuando R^{2}= H, se disuelve el compuesto de fórmula (XXIII) en un disolvente adecuado, tal como etanol, que se ha saturado con amoniaco gaseoso, se añade níquel Raney y se agita la mezcla de reacción, preferiblemente a temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula (XXIII) se pueden preparar mediante el desplazamiento de un grupo saliente "OA", en el que A es un grupo activador, de un compuesto de fórmula (XXIV) con anión cianuro. En un ejemplo típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XXIV) en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, con una fuente de ion cianuro, tal como cianuro de potasio, proporcionando el compuesto de fórmula (XXIII). Los ejemplos de selecciones adecuadas de A resultarán evidentes para el experto [véase, por ejemplo, "Advanced Organic Chemistry (3ª edición)", Jerry March, Wiley-Interscience, 1985]. Preferiblemente, A es alquil (C_{1}-C_{6})sulfonilo, fenilsulfonilo o ((alquil C_{1}-C_{6})fenil)sulfonilo. Lo más preferido, A es metilsulfonilo.

Los compuestos de fórmula (XXIV) se pueden preparar mediante la activación del hidroxilo libre en un compuesto de fórmula (XXV). En un ejemplo típico, cuando A es metilsulfonilo, se trata una solución del compuesto de fórmula (XXV) en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, con cloruro de metanosulfonilo en presencia de un aceptor de protones tal como trietilamina.

Los compuestos de fórmula (XXV) se pueden preparar mediante la reducción de un éster de fórmula (XXVI) con un agente reductor adecuado, tal como borohidruro de litio, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano.

Los compuestos de fórmula (II) en la que X es -CH_{2}CH_{2}- (es decir, compuestos de fórmula (IIB)) se pueden preparar según la ruta mostrada en el esquema 3, en la que A representa un grupo activador, como se definió anteriormente, y P^{1} y P^{2} representan grupos protectores adecuados. P^{1} y P^{2} pueden ser iguales o distintos y formar parte opcionalmente del mismo grupo protector. Los ejemplos de grupos protectores adecuados resultarán evidentes para el experto [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (2ª edición)" Theodora W. Green y Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Los grupos protectores individuales preferidos son trialquil (C_{1}-C_{6})sililo, dialquil (C_{1}-C_{6})fenilsililo y alquil (C_{1}-C_{6})difenilsililo. Los grupos protectores preferidos en los que P^{1} y P^{2} forman parte del mismo grupo protector son aquellos en los que P^{1} y P^{2} tomados conjuntamente son alquileno C_{1}-C_{6}. Los grupos protectores individuales particularmente preferidos son terc-butildimetilsililo y trietilsililo. Un grupo protector particularmente preferido en el que P^{1} y P^{2} forman parte del mismo grupo protector es cuando P^{1} y P^{2} tomados conjuntamente son dimetilmetileno.

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Esquema 3

17

En el esquema 3, los compuestos de fórmula (IIB) en la que Y es CO se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (X), en la que L^{1} es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XXX) en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de tolueno e isopropanol, de forma típica a temperatura elevada, preferiblemente a reflujo.

Como alternativa, los compuestos de fórmula (IIB) en la que Y es CO se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXX) con un compuesto de fórmula (XII), en la que L^{2} y L^{3} son como se definieron anteriormente, formando un intermedio de fórmula

18

en la que L^{17} representa cualquiera de los grupos salientes L^{2} o L^{3}. El intermedio de fórmula (XXXV) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XI), formando un compuesto de fórmula (IIB). En un ejemplo típico, se trata la solución del compuesto de fórmula (XXX) en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, con el compuesto de fórmula (XII). Se agita la mezcla de reacción, preferiblemente a temperatura ambiente, hasta que la cromatografía en capa fina (TLC) indica que se ha completado sustancialmente la reacción y se añade entonces un compuesto de fórmula (XI), proporcionando el compuesto de fórmula (IIB).

Los compuestos de fórmula (IIB) en la que Y es CS se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XIV), en la que L^{5} y L^{6} son como se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula (XXX), formando un intermedio de fórmula

19

en la que L^{18} representa cualquiera de los grupos salientes L^{5} o L^{6}. El intermedio de fórmula (XXXVI) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XI), proporcionando un compuesto de fórmula (IIB). En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XIV) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con el compuesto de fórmula (XXX), de forma típica a una temperatura elevada. Preferiblemente, se calienta a reflujo la mezcla de reacción. Cuando el análisis por cromatografía en capa fina muestra que se ha completado sustancialmente la reacción, se añade el compuesto de fórmula (XI) y se calienta preferiblemente la mezcla de reacción, lo más preferido a reflujo.

Como alternativa, los compuestos de fórmula (IIB) en la que Y es CS se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XVI), en la que L^{8} es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XXX). En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XVI) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con el compuesto de fórmula (XXX), de forma típica a una temperatura elevada. Preferiblemente, la mezcla de reacción se calienta a reflujo.

Los compuestos de fórmula (IIB) en la que Y es SO_{2} se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XVII), en la que L^{9} es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XXX). En un ejemplo típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XXX) en un disolvente adecuado, tal como piridina, con el compuesto de fórmula (XVII) y se calienta, de forma típica a 90ºC.

Los compuestos de fórmula (IIB) en la que Y es C=N(CN) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XIX), en la que L^{10} y L^{11} son como se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula (XXX), formando un intermedio de fórmula

20

en la que L^{19} representa cualquiera de los grupos salientes L^{10} o L^{11}. Se hace reaccionar el intermedio de fórmula (XXXVII) con un compuesto de fórmula (XI), proporcionando un compuesto de fórmula (IIB). En un procedimiento típico, cuando L^{10} y L^{11} son cada uno metiltio, se trata una solución de un compuesto de fórmula (XXX) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con cianotioimidocarbamato de dimetilo, preferiblemente a temperatura ambiente. Cuando la cromatografía en capa fina (TLC) indica que se ha completado sustancialmente la reacción, se añade un compuesto de fórmula (XI) y se calienta preferiblemente la mezcla de reacción, lo más preferido a reflujo.

Como alternativa, se pueden preparar compuestos de fórmula (IIB) en la que Y es C=N(CN) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXI), en la que L^{13} es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XXX). En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XXI) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con el compuesto de fórmula (XXX) y se calienta preferiblemente, lo más preferido a reflujo.

Los compuestos de fórmula (XXX) se pueden preparar mediante la reducción de un compuesto de fórmula (XXXI) con un agente reductor adecuado en presencia de un compuesto de fórmula (XXIA). Un agente reductor preferido es níquel Raney, opcionalmente en presencia de hidrógeno gaseoso. En un ejemplo típico, cuando R^{2}= H, se disuelve el compuesto de fórmula (XXXI) en un disolvente adecuado, tal como etanol, que se ha saturado con amoniaco gaseoso, se añade níquel Raney y se agita la mezcla de reacción, preferiblemente a temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula (XXXI) se pueden preparar mediante el desplazamiento de un grupo saliente "OA" de un compuesto de fórmula (XXXII) con anión cianuro. En un ejemplo típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XXXII) en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, con una fuente de ion cianuro, tal como cianuro de potasio, proporcionando el compuesto de fórmula (XXXI).

Los compuestos de fórmula (XXXII) se pueden preparar mediante la activación del hidroxilo libre en un compuesto de fórmula (XXXIII). En un ejemplo típico, cuando A es metilsulfonilo, se trata una solución del compuesto de fórmula (XXXIII) en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, con cloruro de metanosulfonilo en presencia de un aceptor de protones tal como trietilamina.

Los compuestos de fórmula (XXXIII) se pueden preparar mediante la reducción de un éster de fórmula (XXXIV) con un agente reductor adecuado, tal como borohidruro de litio, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano.

2. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar también mediante la modificación de un compuesto de fórmula

21

como se describe a continuación.

Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es CO se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (X), en la que L^{1} es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XXXVIII) en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de tolueno e isopropanol, preferiblemente a temperatura elevada, lo más preferido a reflujo.

Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) en la que Y es CO se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXXVIII) con un compuesto de fórmula (XII), en la que L^{2} y L^{3} son como se definieron anteriormente, formando un intermedio de fórmula

22

en la que L^{20} representa cualquiera de los grupos salientes L^{2} o L^{3}. El intermedio (XXXIX) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XI), formando un compuesto de fórmula (I). En un ejemplo típico, cuando L^{2} y L^{3} son cada uno imidazol-1-ilo, se trata la solución del compuesto de fórmula (XXXVIII) en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, con 1,1'-carbonildiimidazol. Se agita la mezcla de reacción, preferiblemente a temperatura ambiente, hasta que la cromatografía en capa fina (TLC) indica que se ha completado sustancialmente la reacción y se añade entonces un compuesto de fórmula (XI), proporcionando el compuesto de fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es CS se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XIV), en la que L^{5} y L^{6} son como se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula (XXXVIII), formando un intermedio de fórmula

23

en la que L^{21} representa cualquiera de los grupos salientes L^{5} o L^{6}. El intermedio de fórmula (XXXX) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XI), proporcionando un compuesto de fórmula (I). En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XXXVIII) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con el compuesto de fórmula (XIV), preferiblemente a una temperatura elevada, lo más preferido a reflujo. Cuando el análisis por cromatografía en capa fina muestra que se ha completado sustancialmente la reacción, se añade un compuesto de fórmula (XI) y se calienta preferiblemente la mezcla de reacción, lo más preferido a reflujo.

Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) en la que Y es CS se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XVI), en la que L^{8} es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XXXVIII). En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XVI) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con el compuesto de fórmula (XXXVIII) y preferiblemente se calienta, lo más preferido a reflujo.

Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es SO_{2} se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XVII), en la que L^{9} es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XXXVIII), opcionalmente en presencia de un aceptor de ácidos. En un ejemplo típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XXXVIII) en un disolvente adecuado, tal como piridina, con el compuesto de fórmula (XVII) y se calienta, de forma típica a 90ºC.

Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es C=N(CN) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XIX), en la que L^{10} y L^{11} son como se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula (XXXVIII), formando un intermedio de fórmula

24

en la que L^{22} representa cualquiera de los grupos salientes L^{10} o L^{11}. Se hace reaccionar el intermedio de fórmula (XXXXI) con un compuesto de fórmula (XI), proporcionando un compuesto de fórmula (I). En un procedimiento típico, cuando L^{10} y L^{11} son cada uno metiltio, se trata una solución de un compuesto de fórmula (XXXVIII) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con cianotioimidocarbamato de dimetilo, preferiblemente a temperatura ambiente. Cuando la cromatografía en capa fina (TLC) indica que se ha completado sustancialmente la reacción, se añade un compuesto de fórmula (XI) y se calienta preferiblemente la mezcla de reacción, lo más preferido a reflujo, proporcionando el compuesto de fórmula (I).

Como alternativa, se pueden preparar los compuestos de fórmula (I) en la que Y es C=N(CN) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXI), en la que L^{13} es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XXXVIII). En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XXI) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con el compuesto de fórmula (XXXVIII) y se calienta preferiblemente, lo más preferido a reflujo.

Los compuestos de fórmula (XXXVIII) se pueden preparar según le ruta mostrada en el esquema 4, en el que P^{1}, P^{2} y P^{3} son como se definieron anteriormente.

Esquema 4

25

Los compuestos de fórmula (XXXVIII) en la que R^{5} es -CH_{2}OH y X es -CH_{2}-, se pueden preparar mediante la reducción de un compuesto de fórmula (XXXXII) en presencia de un compuesto de fórmula (XXIA), proporcionando un compuesto de fórmula

26

en la que P^{1}, P^{2} y P^{3} son como se definieron anteriormente, y desproteger un compuesto de fórmula (XXXXV). Como alternativa, si los grupos protectores empleados se retiran fácilmente en las condiciones elegidas para la reducción, entonces se realizarán habitualmente las etapas reductora y desprotectora conjuntamente, proporcionando un compuesto de fórmula (XXXVIII) directamente a partir de un compuesto de fórmula (XXXXII). La reducción se lleva a cabo utilizando un agente reductor adecuado, tal como un catalizador de paladio e hidrógeno gaseoso, en presencia de un compuesto de fórmula (XXIA). Las condiciones adecuadas para la desprotección son bien conocidas en la técnica [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (2ª edición)" Theodora W. Green y Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. En un procedimiento típico, cuando R^{2} es H, P^{1}, P^{2} y P^{3} son cada uno acetilo y se llevan a cabo conjuntamente las etapas reductora y desprotectora, se disuelve un compuesto de fórmula (XXXXII) en un disolvente adecuado, tal como etanol, que se ha saturado con amoniaco gaseoso, se añade un catalizador de paladio, tal como paladio al 10% p/p sobre carbón y se agita la reacción en atmósfera de hidrógeno gaseoso, de forma típica a una presión de 414 kPa (60 psi).

Los compuestos de fórmula (XXXVIII) en la que R^{5} es -CONR^{14}R^{14} y X es -CH_{2}- se pueden preparar mediante la reducción de un compuesto de fórmula (XXXXIII) en presencia de un compuesto de fórmula (XXIA), proporcionando un compuesto de fórmula

27

en la que P^{1} y P^{2} son como se definieron anteriormente, y desprotección del compuesto de fórmula (XXXXVI). Como alternativa, si los grupos protectores empleados se retiran fácilmente en las condiciones elegidas para la reducción, entonces se realizarán habitualmente las etapas reductora y desprotectora conjuntamente, proporcionando un compuesto de fórmula (XXXVIII) directamente a partir de un compuesto de fórmula (XXXXIII). La reducción se lleva a cabo utilizando un agente reductor adecuado, tal como un catalizador de paladio e hidrógeno gaseoso, en presencia de un compuesto de fórmula (XXIA). Las condiciones adecuadas para la desprotección son bien conocidas en la técnica [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (2ª edición)" Theodora W. Green y Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. En un procedimiento típico, cuando R^{2} es H, P^{1} y P^{2} son cada uno benzoilo y se llevan a cabo conjuntamente las etapas reductora y desprotectora, se disuelve un compuesto de fórmula (XXXXII) en un disolvente adecuado, tal como etanol, que se ha saturado con amoniaco gaseoso, se añade un catalizador de paladio, tal como paladio al 10% p/p sobre carbón y se agita la reacción en atmósfera de hidrógeno gaseoso, de forma típica a una presión de 414 kPa (60 psi).

Los compuestos de fórmula (XXXXII) se pueden preparar mediante la reacción de un acetato de fórmula (VI) con trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y un compuesto de fórmula (XXXXIV) modificado por reacción con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida. En un procedimiento típico, se calienta un compuesto de fórmula (XXXXIV), en presencia de un disolvente adecuado, tal como 1,1,1-tricloroetano, con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, preferiblemente a reflujo. Se deja entonces enfriar la mezcla y se elimina el disolvente. Se trata una solución del residuo en un disolvente adecuado, tal como tolueno, con el acetato de fórmula (VI) y trifluorometanosulfonato de trilmetilsililo. Se calienta preferiblemente la mezcla así formada, lo más preferido a reflujo, en atmósfera de nitrógeno, proporcionando el compuesto de fórmula (XXXXII).

Los compuestos de fórmula (XXXXIII) se pueden preparar mediante la reacción de un acetato de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (XXXXIV) y yodo. En un ejemplo típico, se calientan conjuntamente un compuesto de fórmula (XXXXIV), un compuesto de fórmula (V) y yodo, preferiblemente a 150ºC, a presión reducida, preferiblemente a 7 kPa (1 psi).

Los compuestos de fórmula (XXXXIV) son conocidos en la técnica (véase por ejemplo el documento WO-A-00/23457).

Los compuestos de fórmula (XXXVIII) en la que R^{5} es -CH_{2}OH y X es -CH_{2}CH_{2}- se pueden preparar mediante desproteger un compuesto de fórmula (XXII), en el que los grupos protectores P^{1}, P^{2} y P^{3} son como se definieron anteriormente. Las condiciones adecuadas para la desprotección son bien conocidas en la técnica [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (2ª edición)" Theodora W. Green y Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. En un procedimiento típico, se trata una solución de un compuesto de fórmula (XXII), en la que P^{1}, P^{2} y P^{3} son cada uno terc-butildimetilsililo, en un disolvente adecuado, tal como metanol, con un ácido tal como ácido clorhídrico, de forma típica a temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula (XXXVIII) en la que R^{5} es -CONR^{14}R^{14} y X es -CH_{2}CH_{2}- se pueden preparar mediante desproteger un compuesto de fórmula (XXX), en la que los grupos protectores P^{1} y P^{2} son como se definieron anteriormente. Las condiciones adecuadas para la desprotección son bien conocidas en la técnica [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (2ª edición)" Theodora W. Green y Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. En un procedimiento típico, se trata una solución de un compuesto de fórmula (XXX), en la que P^{1} y P^{2} son cada uno terc-butildimetilsililo, en un disolvente adecuado, tal como metanol, con un ácido tal como ácido clorhídrico, de forma típica a temperatura ambiente.

El esquema 5, en el que P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4} son como se han definido antes, ilustra la preparación de los compuestos de fórmula (XXVI) y de los compuestos de fórmula (XXXIV) utilizados en los esquemas 2 y 3 respectivamente.

Esquema 5

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En el esquema 5, los compuestos de fórmula (XXVI) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (V) con trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y un compuesto de fórmula (XXXXVII) modificado por reacción con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida. En un procedimiento típico, se calienta un compuesto de fórmula (XXXXVII), en presencia de un disolvente adecuado, tal como 1,1,1-tricloroetano, con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida a una temperatura elevada, preferiblemente a reflujo. Se deja entonces enfriar la mezcla y se elimina el disolvente. Se trata una solución del residuo en un disolvente adecuado, tal como tolueno, con el compuesto de fórmula (V) y trifluorometanosulfonato de trilmetilsililo y se calienta preferiblemente la mezcla, lo más preferido a reflujo, en atmósfera de nitrógeno, proporcionando el compuesto de fórmula (XXVI).

Los compuestos de fórmula (XXXIV) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VI) con trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y un compuesto de fórmula (XXXXVII) modificado por reacción con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida. En un procedimiento típico, se calienta un compuesto de fórmula (XXXXVII), en presencia de un disolvente adecuado, tal como 1,1,1-tricloroetano, con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida a una temperatura elevada, preferiblemente a reflujo. Se deja entonces enfriar la mezcla y se elimina el disolvente. Se trata una solución del residuo en un disolvente adecuado, tal como tolueno, con el compuesto de fórmula (VI) y trifluorometanosulfonato de trilmetilsililo y se calienta preferiblemente la mezcla, lo más preferido a reflujo, en atmósfera de nitrógeno, proporcionando el compuesto de fórmula (XXXIV).

En ciertos casos puede ser deseable, respecto de las condiciones utilizadas en las etapas futuras, cambiar los grupos protectores de los compuestos de fórmula (XXVI) o (XXXIV) preparados de esta manera. Las condiciones adecuadas para la desprotección son bien conocidas en la técnica [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (2ª edición)" Theodora W. Green y Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. En un procedimiento típico, cuando P^{1}, P^{2} y, si es apropiado, P^{3} son cada uno acetilo, se trata una solución del compuesto de fórmula (XXVI) o del compuesto de fórmula (XXXIV), según sea el caso, en un disolvente adecuado, tal como metanol, con un nucleófilo tal como amoniaco o una amina primaria, o una base tal como carbonato de potasio, de forma típica a temperatura ambiente. Las condiciones adecuadas para la etapa protectora posterior son también bien conocidas para el experto [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (2ª edición)" Theodora W. Green y Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. En un ejemplo típico, cuando los nuevos grupos protectores son terc-butildimetilsililo, se trata una solución del intermedio desprotegido en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, con cloruro de terc-butildimetilsililo y un aceptor de protones adecuado tal como imidazol.

Los compuestos de fórmula (XXXXVII) se pueden preparar mediante desproteger un compuesto de fórmula (XXXVIII). Las condiciones adecuadas para la desprotección son bien conocidas en la técnica [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (2ª edición)" Theodora W. Green y Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. En un procedimiento típico, cuando P^{4} es tetrahidropiran-2-ilo, el grupo protector puede retirarse mediante el tratamiento de una solución del compuesto de fórmula (XXXXVIII) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con un ácido tal como ácido clorhídrico.

Los compuestos de fórmula (XXXXVIII) se pueden preparar mediante la metanolisis de un compuesto de fórmula (IX). En un procedimiento típico, se trata una solución de un compuesto de fórmula (IX) en metanol con un metóxido de metal alcalino, preferiblemente metóxido de sodio, y se calienta a reflujo. Se enfría la mezcla resultante, se evapora, se disuelve en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano y se trata con un ácido, tal como ácido clorhídrico, preferiblemente ácido clorhídrico 2 N, proporcionando el compuesto de fórmula (XXXXVIII).

Los compuestos de fórmula (V), como los que se utilizan en los esquemas 1, 4 y 5, se pueden preparar como se muestra en el esquema 6, en el que P^{1} y P^{2} son como se han definido antes.

\newpage

Esquema 6

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En el esquema 6, los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula (XXXXIX) con una mezcla de ácido acético, anhídrido acético y un ácido fuerte tal como ácido clorhídrico o sulfúrico con enfriamiento (de forma típica a -10ºC). Puede prepararse un compuesto de fórmula (XXXXIX) a partir de un ácido de fórmula (XXXXX) mediante la activación de un ácido como, por ejemplo, un cloruro de ácido y el tratamiento del mismo intermedio activado con un compuesto de fórmula

(XXXXXI)R^{14}R^{14}NH

En un procedimiento típico, se disuelve un compuesto de fórmula (XXXXX) en un disolvente inerte adecuado (por ejemplo diclorometano) y se trata con cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. Después de retirar el exceso de disolvente y reactivo mediante evaporación a presión reducida, se disuelve el residuo en diclorometano anhidro y se trata con un compuesto de fórmula (XXXXXI). Con respecto a las condiciones empleadas en las etapas posteriores, puede ser apropiado cambiar los grupos protectores P^{1} y P^{2} en compuestos de fórmula (XXXXIX). Como alternativa, los grupos protectores adecuados son bien conocidos para el experto [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (2ª edición)" Theodora W. Green y Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. En un caso típico, puede tratarse una solución de un compuesto de fórmula (XXXXIX) en la que P^{1} y P^{2} tomados conjuntamente son dimetilmetileno en un disolvente adecuado tal como metanol, con un ácido tal como para-toluenosulfonato de piridinio, proporcionando un compuesto de fórmula (XXXXIX) en la que P^{1} y P^{2} están reemplazados ambos por un H, que puede reprotegerse posteriormente con otra funcionalidad. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (XXXXIX) en la que P^{1} y P^{2} están ambos reemplazados por H, puede disolverse en un disolvente adecuado tal como diclorometano y puede tratarse la solución resultante con un aceptor de ácidos, tal como piridina y cloruro de benzoilo, proporcionando un compuesto de fórmula (XXXXIX) en la que P^{1} y P^{2} son cada uno benzoilo. Los compuestos de fórmula (XXXXX) son conocidos en la técnica (véase por ejemplo J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5168).

Los compuestos de fórmula (XXXXXI) están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente mediante procedimientos bien conocidos para el experto en la técnica.

Los compuestos de fórmula (VI), como los que se utilizan en los esquemas 1, 4 y 5, están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente mediante procedimientos bien conocidos por el experto en la técnica.

3. Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} es -(alquileno C_{2}-C_{6})-NR^{11}R^{a}, siendo R^{a}-CONR^{9}R^{9}, -COOR^{10}, -COR^{10}, -SO_{2}R^{10} o -SO_{2}NR^{9}R^{9}, se pueden preparar mediante modificación de una amina de fórmula

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con un agente acilante o sulfonilante adecuado. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} es -(alquileno C_{2}-C_{6})-NR^{11}COR^{10} se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXXXXII) con un cloruro de ácido de fórmula

(XXXXXIII)R^{10}COCl

En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XXXXXII) en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de acetato de etilo y N-metilpirrolidinona, con una base adecuada, preferiblemente una base trialquilamina, tal como trietilamina, y el compuesto de fórmula (XXXXXIII). Como ejemplo adicional, los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} es -(alquileno C_{2}-C_{6})-NR^{11}SO_{2}R^{10} se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXXXXII) con un compuesto de fórmula

(XXXXXIV)R^{10}SO_{2}Cl

En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XXXXXII) en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de acetato de etilo y N-metilpirrolidinona, con una base adecuada, preferiblemente una base trialquilamina tal como trietilamina, y el compuesto de fórmula (XXXXXIV).

Los compuestos de fórmula (XXXXXII) se pueden preparar por analogía con los procedimientos presentados anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (XXXXXIII) o (XXXXXIV) están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente mediante procedimientos bien conocidos por el experto.

Puede prepararse fácilmente una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) mezclando conjuntamente soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido o la base deseada, según sea apropiado. La sal puede precipitar en la solución y recogerse mediante filtración o puede recuperarse mediante evaporación del disolvente.

Las propiedades antiinflamatorias de los compuestos de fórmula (I) se demuestran por su capacidad de inhibir la función de los neutrófilos, lo que indica actividad agonista del receptor A2a. Esto se evaluó determinando el perfil del compuesto en un ensayo en el que se midió la producción de superóxido de neutrófilos activados con fMPL. Se aislaron los neutrófilos de sangre humana periférica utilizando sedimentación en dextrano seguida de centrifugación a través de una solución Ficoll-Hypaque. Se retiraron todos los eritrocitos contaminantes del sedimento granulocítico mediante lisis con agua destilada enfriada con hielo. Se indujo la producción de superóxido de los neutrófilos mediante fMLP en presencia de una concentración cebadora de citocalasina B. Se incluyó en el ensayo adenosina desaminasa para retirar cualquier adenosina producida endógenamente que podría inhibir la producción de superóxido. Se controló colorimétricamente el efecto del compuesto sobre la respuesta inducida por fMLP a partir de la reducción de citocromo C en el tampón de ensayo. Se evaluó la potencia de los compuestos mediante la concentración que proporciona una inhibición del 50% (CI_{50}), en comparación con la respuesta control al fMLP.

Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse solos, pero se administrarán generalmente mezclados con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado con respecto a la vía de administración deseada y a la práctica farmacéutica convencional.

Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse por vía oral, bucal o sublingual en forma de comprimidos, cápsulas, multipartículas, geles, películas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, por pulsos o controlada. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse también como formas de dosificación de dispersión rápida o de disolución rápida o en forma de dispersión de alta energía o de partículas recubiertas. Las formulaciones adecuadas de los compuestos de fórmula (I) pueden estar en forma recubierta o sin recubrir, como se desee.

Dichas composiciones farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos, pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dibásico de calcio, glicina y almidón (preferiblemente almidón de maíz, de patata o de tapioca), disgregantes tales como glicolato sódico de almidón, croscarmelosa de sodio y ciertos silicatos complejos, y ligantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.

Ejemplo general

Una formulación de comprimido podría contener de forma típica entre aproximadamente 0,01 mg y 500 mg de compuesto activo, mientras que los pesos de carga del comprimido pueden estar en el intervalo de 50 mg a 1000 mg. Se ilustra a continuación un ejemplo de una formulación para un comprimido de 10 mg:

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Ingrediente	% p/p
Compuesto de fórmula (I) o sal	10,000*
Lactosa	64,125
Almidón	21,375
Croscarmelosa de sodio	3,000
Estearato de magnesio	1,500
* Cantidad ajustada según la actividad del fármaco.

Se fabrican los comprimidos mediante un procedimiento convencional, por ejemplo compresión directa o un procedimiento de granulación en húmedo o en seco. El núcleo del comprimido puede recubrirse con recubrimientos apropiados.

Pueden emplearse también composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina o HPMC. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para las suspensiones acuosas y/o elixires, pueden combinarse los compuestos de fórmula (I) con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o pigmentos, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de las mismas.

Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse también por vía parenteral, por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o pueden administrarse mediante infusión o técnicas de inyección sin aguja. Para dicha administración parenteral, se prefieren utilizar en la forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo un disolvente común y/o suficientes sales y/o glucosa para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deberán estar adecuadamente tamponadas (preferiblemente a un pH entre 3 y 9), si es necesario. Se realiza fácilmente la preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica.

Para la administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos de fórmula (I) será habitualmente de 0,00001 a 100 mg/kg, preferiblemente de 0,0001 a 100 mg/kg (en dosis única o divididas).

Así, los comprimidos o cápsulas del compuesto de fórmula (I) pueden contener de 0,01 a 500 mg de un compuesto activo para administración única o de dos o más a la vez, según sea apropiado. En cualquier caso, el médico determinará la dosificación real que sea más adecuada para cualquier paciente individual y variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ilustrativas del caso promedio. Puede haber, por supuesto, casos individuales en los que se necesiten intervalos de dosificación mayores o menores, y éstos están dentro del alcance de esta invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse también por vía intranasal o mediante inhalación y se suministran adecuadamente en forma de una presentación de inhalador de polvo seco o de pulverizador de aerosol de envase a presión, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que utilice la electrohidrodinámica para producir una fina neblina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, un hidrofluoralcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoretano (HFA 134A [marca comercial]) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano (HFA 227EA [marca comercial]), dióxido de carbono, un hidrocarburo más perfluorado tal como Perflubron (marca comercial) u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse disponiendo una válvula para suministrar una cantidad medida. El envase a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo que utilice una mezcla de etanol (opcionalmente etanol acuoso) o un agente adecuado para dispersar, solubilizar o extender lo liberado y el propulsor como disolvente, que puede contener además un lubricante, por ejemplo trioleato de sorbitán. Las cápsulas, blíster y cartuchos (preparados por ejemplo con gelatina o HPMC) para uso en un inhalador o insuflador, pueden formularse para contener una mezcla en polvo de un compuesto de fórmula (I) y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del comportamiento tal como L-leucina, manitol o estearato de magnesio.

Una formulación de solución adecuada para uso en un atomizador que utiliza la electrohidrodinámica para producir una fina neblina puede contener de 1 \mug a 10 mg de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, y el volumen de actuación puede variar de 1 a 100 \mul. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio.

Las formulaciones de aerosol o polvo seco se disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o "aplicación" contiene de 1 a 4000 \mug de un compuesto de fórmula (I) para liberar al paciente. La dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de 1 \mug a 20 mg, que puede administrarse en una dosis única o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del día.

Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en forma de un supositorio o pesario, o pueden aplicarse por vía tópica en forma de loción, solución, crema, ungüento o polvos de aplicación extemporánea. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse también por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo mediante el uso de un parche dérmico. Pueden administrarse también por vía pulmonar, vaginal o rectal.

Para la aplicación tópica a la piel, los compuestos de fórmula (I) pueden formularse como un pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, parafina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxoetileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, pueden formularse como una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoesterato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse también en combinación con una ciclodextrina. Las ciclodextrinas son conocidas por formar complejos de inclusión y de no inclusión con moléculas del fármaco. La formación del complejo fármaco-ciclodextrina puede modificar la solubilidad, la velocidad de disolución, la biodisponibilidad y/o las propiedades de estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos fármaco-ciclodextrina son generalmente útiles en general para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa para la complejación directa con el fármaco, puede utilizarse la ciclodextrina como aditivo auxiliar, por ejemplo como vehículo, diluyente o solubilizante. Las alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas son las más utilizadas habitualmente y se describen ejemplos adecuados en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148.

Se observará que todas las referencias en la presente a tratamiento incluyen tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.

De esta manera, la invención proporciona:

(i)

un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;

(ii)

un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;

(iii)

una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable;

(iv)

un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso como un medicamento;

(v)

el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento con actividad agonista del receptor A2a;

(vi)

el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un agente antiinflamatorio;

(vii)

el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad respiratoria;

(viii)

el uso como en (vii), en el que la enfermedad se selecciona del grupo constituido por síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (SDRA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusitis crónica y rinitis;

(ix)

el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de shock séptico, disfunción eréctil masculina, esterilidad de factor masculino, esterilidad de factor femenino, hipertensión, apoplejía, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedades vasculares periféricas, lesión por reperfusión postisquémica, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis, dermatitis alérgica, eccema, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, gastritis por Helicobacter pylori, gastritis no debida a Helicobacter pylori, lesión inducida por fármacos antiinflamatorios no esteroideos en el tracto gastrointestinal o un trastorno psicótico, o para la curación de heridas.

(x)

un procedimiento de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, con un agonista de receptor A2a, que incluye tratar el citado mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptable;

(xi)

un procedimiento de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, para tratar una enfermedad inflamatoria, que incluye tratar el citado mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptable;

(xii)

un procedimiento de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, para tratar una enfermedad respiratoria, que incluye tratar el citado mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptable;

(xiii)

un procedimiento como en (xii) en el que la enfermedad se selecciona del grupo constituido por síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (SDRA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusitis crónica y rinitis;

(xiv)

un procedimiento de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, para tratar shock séptico, disfunción eréctil masculina, esterilidad de factor masculino, esterilidad de factor femenino, hipertensión, apoplejía, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedades vasculares periféricas, lesión por reperfusión postisquémica, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis, dermatitis alérgica, eccema, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, gastritis por Helicobacter pylori, gastritis no debida a Helicobacter pylori, lesión inducida por fármacos antiinflamatorios no esteroideos en el tracto gastrointestinal o un trastorno psicótico, o para la curación de heridas, que incluye tratar al citado mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptable; y

(xv)

ciertos nuevos intermedios descritos en la presente.

Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de fórmula (I).

Los espectros de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (RMN) eran en todos los casos consistentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (\delta) se dan en partes por millón de campo bajo del tetrametilsilano utilizando las abreviaturas convencionales para la designación de los picos principales: por ejemplo, s singlete, d doblete, t triplete, q cuartete, m multiplete, a ancho. Los espectros de masas (m/z) se registraron en modo de ionización por termopulverización o electropulverización. Se han utilizado las siguientes abreviaturas para los disolventes comunes: CDCl_{3}: deuterocloroformo, D_{6}DMSO: deuterodimetilsulfóxido, CD_{3}OD: deuterometanol, THF: tetrahidrofurano. El reactivo "amoniaco acuoso concentrado 0,88" es una solución concentrada de amoniaco en agua que posee una densidad relativa de 0,88. Cuando se utiliza la cromatrografía en capa fina (TLC), se refiere a TLC en gel de sílice utilizando placas F_{254} de gel de sílice 60, R_{f} es la distancia recorrida por un compuesto dividida entre la distancia recorrida por el frente de disolvente en una placa de TLC.

Ejemplo 1 N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}-metil)-N'-[2-(diisopropilamino)etil]urea

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Se añadió N-[2-(diisopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida (84 mg, 0,35 mmol) (preparación 27) a una solución agitada de (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-5-(hidroximetil)-tetrahidro-3,4-furanodiol (150 mg, 0,35 mmol) (preparación 2) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente. Se calentó la reacción a reflujo durante 1 hora y después se añadieron tolueno (5 ml) e isopropanol (2 ml). Se evaporó el diclorometano y se calentó entonces la reacción a reflujo durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (95:5:0,5 en volumen, aumentando a 80:20:2 en volumen). Esto proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma (60 mg).

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,05 (1H, s), 7,35-7,20 (8H, m), 7,15-7,10 (2H, m), 5,90-5,85 (1H, m), 4,75-4,70 (1H, m), 4,50-4,45 (1H, m), 4,40-4,20 (5H, m), 4,15-4,10 (1H, m), 3,90-3,80 (1H, m), 3,70-3,65 (1H, m), 3,10-3,00 (2H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,50-2,40 (2H, m), 1,00-0,90 (12H, m).

Ejemplo 2 N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(hidroximetil)tetra-hidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(1-piperidinil)etil]urea

32

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Se saturó con amoniaco gaseoso una solución de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[({[2-(1-piperidinil)etil]-amino}carbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanilo (100 mg, 0,13 mmol) (preparación 6) en metanol (50 ml) y después se dejó reposar durante 3 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando un residuo que se purificó mediante elución a través de una capa de gel de sílice con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (90:10:1 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma (45 mg).

m/z: MH^{+} 631.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,15 (1H, s), 7,40-7,15 (10H, m), 6,00-5,90 (1H, m), 4,90-4,70 (señal oscurecida por el HOD en CD_{3}OD), 4,60-4,10 (7H, m), 3,90-3,80 (1H, m), 3,80-3,70 (1H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 2,55-2,35 (6H, m), 1,65-1,40 (6H, m).

Ejemplo 3 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(Diisopropilamino)etil]amino}-carbonil)amino]metil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida

33

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Se añadió N-[2-(diisopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida (84 mg, 0,35 mmol) (preparación 27) a una suspensión agitada de (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida (100 mg, 0,23 mmol) (preparación 11) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente. Se calentó entonces la reacción a reflujo y se añadió una gota de isopropanol para ayudar a disolver los reactivos. Se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 20 minutos y después se añadió tolueno (5 ml). Se evaporó el diclorometano y se calentó entonces la reacción a reflujo durante 30 minutos. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (95:5:0,5 en volumen, aumentando a 80:20:2 en volumen). Se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando un aceite amarillo. Se disolvió el aceite en diclorometano (2 ml) y se añadió éter dietílico para inducir la cristalización. La filtración proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (70 mg).

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,20 (1H, s), 7,40-7,10 (10H, m), 6,10-6,00 (1H, m), 4,90-4,80 (1H oscurecido por el HOD en MeOH), 4,55-4,20 (7H, m), 3,40-3,10 (6H, m), 2,75-2,60 (2H, m), 1,20-1,00 (15H, m).

Ejemplo 4 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Difeniletil)amino]-2-{[({[2-(1-piperidinil)etil]amino}carbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida

34

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Se añadió carbonato de potasio (20 mg, 0,14 mmol) a una solución de benzoato de (2S,3S,4R,5R)-4-(benciloxi)-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[({[2-(1-piperidinil)etil]-amino}carbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-2-[(etilamino)-carbonil]tetrahidro-3-furanilo (100 mg, 0,13 mmol) (preparación 14) en metanol (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió entonces más carbonato de potasio (20 mg, 0,14 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 2 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando un residuo que se suspendió en acetona y se filtró. Se evaporó el filtrado a presión reducida y se purificó parcialmente el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano: metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (90:10:1 en volumen). Se volvió a purificar el residuo, después de la evaporación del disolvente a presión reducida, mediante más cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (90:10:1 en volumen). Se eliminó el disolvente mediante evaporación a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma (17 mg).

m/z: MH^{+} 673.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,20 (1H, s), 7,40-7,15 (10H, m), 6,05-6,00 (1H, m), 4,90-4,80 (1H oscurecido por el HOD en MeOH), 4,55-4,20 (7H, m), 3,40-3,20 (4H, m), 2,55-2,40 (6H, m), 1,70-1,50 (4H, m), 1,50-1,40 (2H, m), 1,15-1,05 (3H, m).

Ejemplo 5 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[((E)-(Cianoimino){[2-(1-piperidinil)-etil]amino}metil)amino]metil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furano-carboxamida

35

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Se añadió cianoditioimidocarbonato de dimetilo (77 mg, 0,48 mmol) a una solución de (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida (250 mg, 0,48 mmol) (preparación 11) en etanol (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente y después se añadió 2-aminoetilpiperidina (88 \mul, 0,68 mmol). Se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 2 horas, se añadió más 2-aminoetilpiperidina (0,17 ml, 1,2 mmol) y después se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 4 horas más. Se enfrió la reacción, se evaporó hasta sequedad y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (98:2 en volumen), aumentando la polaridad a diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (90:10:1 en volumen), proporcionando el compuesto del título (64 mg) en forma de una espuma.

m/z MH^{+} 696.

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,30 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,35-7,05 (10H, m), 6,95 (1H, s a), 5,95-5,85 (1H, m), 5,60-5,55 (1H, m), 5,45-5,40 (1H, m), 4,60-4,45 (2H, m), 4,40-4,35 (1H, m), 4,25-4,20 (1H, m), 4,15-4,00 (3H, m), 3,35-3,05 (4H, m señal parcialmente oscurecida por el HOD en DMSO), 2,40-2,15 (6H, m), 1,40-1,20 (6H, m).

Ejemplo 6 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[(Bencilamino)carbonil]amino}metil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida

36

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Se añadió isocianato de bencilo (26 mg, 0,30 mmol) a una solución de (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxi-tetrahidro-2-furanocarboxamida (preparación 11) en diclorometano (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente y se dejó evaporar. Se añadió etanol (2 ml) y después se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 M, 1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 60ºC durante 6 horas, después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se dejó durante 16 horas más. Se añadió más ácido clorhídrico acuoso (1 M, 0,5 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas más. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (95:5 en volumen), aumentando la polaridad a diclorometano:metanol (90:10 en volumen). El material obtenido era impuro y por ello se volvió a purificar mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (95:5 en volumen), aumentando la polaridad a diclorometano:metanol (90:10 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (85 mg).

\delta_{H} (300 MHz, D_{6}DMSO): 8,35-8,25 (2H, m), 7,80-7,75 (1H, m), 7,40-7,10 (15H, m), 6,80-6,70 (1H, m), 6,40-6,30 (1H, m), 6,00-5,90 (1H, m), 5,65-5,60 (1H, m), 5,50-5,40 (1H, m), 4,65-4,55 (2H, m), 4,35-4,05 (8H, m), 3,25-3,05 (2H, m), 1,05-0,95 (3H, m).

Ejemplo 7 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[(Ciclohexilamino)carbonil]amino}-metil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida

37

Se preparó el compuesto a partir de isocianato de ciclohexilo y (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxi-tetrahidro-2-furanocarboxamida (preparación 11) según el procedimiento utilizado en el ejemplo 6.

m/z MH^{+} 644.

\delta_{H} (300 MHz, d_{6}DMSO): 8,40-8,20 (2H, m), 7,80-7,70 (1H, m), 7,40-7,05 (10H, m), 6,25-5,85 (3H, m), 5,65-5,55 (1H, m), 5,55-5,40 (1H, m), 4,70-4,45 (2H, m), 4,35-4,00 (5H, m), 3,50-3,00 (3H, m), 1,85-1,40 (5H, m), 1,30-1,00 (8H, m).

Ejemplo 8 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[({2-[Benzoil(isopropil)amino]etil}-amino)carbonil]amino}metil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furano-carboxamida

38

Se añadió cloruro de benzoilo (19 mg, 0,14 mmol) a una solución agitada de (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difeniletil)-amino]-2-{[({[2-(isopropilamino)etil]amino}-carbonil)-amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroxotetrahidro-2-furanocarboxamida (80 mg, 0,12 mmol) (preparación 12) y trietilamina (0,034 ml, 0,25 mmol) en acetato de etilo (5 ml) y N'-metilpirrolidinona (0,2 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 96 horas, se lavó con agua (2 ml) y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol: amoniaco acuoso concentrado 0,88 (90:10:1 en volumen), aumentando la polaridad a diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (80:20:3 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma (35 mg).

m/z MH^{+} 787.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,20 (1H, s), 7,50-7,15 (15H, m), 6,05-6,00 (1H, m), 4,90-4,80 (1H, m), 4,55-4,20 (7H, m), 3,95-3,85 (1H, m), 3,50-3,20 (6H, m), 1,20-1,00 (9H, m).

Ejemplo 9 (2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-Difeniletil)amino]-2-({[({2-[isopropil(fenilsulfonil)amino]etil}amino)carbonil]amino}-metil)-9H-purin-9-il]-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida

39

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Se preparó el compuesto del título a partir de (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[({[2-(isopropil-
amino)etil]amino}carbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida (80 mg, 0,12 mmol) (preparación 12) y cloruro de bencenosulfonilo (0,0017 ml, 0,14 mmol) mediante un procedimiento similar al del ejemplo 8.

m/z MH^{+} 787.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,15 (1H, s), 7,80-7,75 (2H, m), 7,60-7,50 (1H, m), 7,50-7,40 (2H, m), 7,30-7,15 (8H, m), 7,15-7,05 (2H, m), 6,05-5,95 (1H, m), 4,50-4,30 (5H, m), 4,30-4,20 (2H, m), 4,05-3,95 (1H, m), 3,40-3,20 (4H, m), 3,20-3,10 (2H, m), 1,10-1,00 (3H, m), 1,00-0,90 (6H, m).

Ejemplo 10 N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N-metil-N-[2-(2-piridinil)etil]urea

40

Se añadió N,O-bistrimetilsililacetamida (0,5 ml, 2,02 mmol) a una suspensión de N'-({6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N-metil-N-[2-(2-piridinil)etil]urea (0,16 g, 0,31 mmol) (preparación 26) en 1,1,1-tricloroetano (15 ml). Se calentó a reflujo la suspensión. Cuando se hubo disuelto todo el sólido suspendido, se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo dos veces en tolueno (50 ml) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió entonces el residuo en tolueno (15 ml) y se añadió acetato de (2R,3R,4R,5S)-4,5-bis(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]tetrahidro-3-furanilo (0,112 g, 0,36 mmol). Se agitó la solución a temperatura ambiente y se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,17 ml, 0,94 mmol). Se calentó a reflujo la solución resultante durante 2 horas y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción mediante la adición de acetato de etilo (75 ml) y después se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico (dos porciones de 30 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (30 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando un sólido que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol: amoniaco acuoso concentrado 0,88 (97:3:0,5 en volumen). Se disolvió este material en metanol (50 ml) y se hizo pasar una corriente de amoniaco gaseoso a través de la solución hasta que se saturó. Se dejó reposar la solución a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando un residuo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (90:10:1 en volumen), proporcionando el compuesto del título (0,05 g) en forma de un sólido blanco.

m/z MH^{+} 639.

\delta_{H} (300 MHz, CD_{3}OD): 8,45-8,40 (1H, m), 8,10 (1H, s), 7,75-7,65 (1H, m), 7,35-7,10 (11H, m), 5,95-5,90 (1H, m), 4,80-4,75 (1H, m), 4,50-4,40 (3H, m), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,15 (1H, m), 3,90-3,85 (1H, m), 3,75-3,70 (1H, m), 3,60-3,45 (2H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,80 (3H, s).

Ejemplos 11-28

Se prepararon los siguientes ejemplos mediante un procedimiento similar al del ejemplo 3, utilizando los materiales de partida indicados.

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(Tabla pasa a página siguiente)

41

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49

Ejemplo 29 N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidro-2-furanil]-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(diisopropilamino)etil]urea

50

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Se preparó el compuesto del título a partir de (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(aminometil)-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)-amino]-9H-purin-9-il}-5-(hidroximetil)tetrahidro-3,4-furanodiol (preparación 13) y N-[2-(diisopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida (preparación 27) con un procedimiento similar al del ejemplo 3.

m/z MH^{+} 645.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,20 (1H, m), 7,85-7,75 (2H, m), 7,70-7,60 (2H, m), 7,40-7,20 (4H, m), 6,00-5,90 (1H, m), 4,40-4,35 (1H, m), 4,35-4,30 (1H, m), 4,20-4,00 (3H, m), 3,90-3,70 (4H, m).

Ejemplo 30 N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil)etil]urea

51

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Se añadió 2-(2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil)etanamina (0,11 g, 0,6 mmol) (preparación 43) a una solución agitada de N,N'-carbonildiimidazol en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en acetato de etilo (30 ml). Se lavó la solución resultante con agua (20 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el disolvente, proporcionando N-[2-(2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida impura en forma de una goma. Se añadió este material bruto (83 mg, 0,3 mmol) a una solución agitada de (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-5-(hidroximetil)tetrahidro-3,4-furanodiol (100 mg, 0,21 mmol) (preparación 2) en tolueno (5 ml) e isopropanol (1 ml) a temperatura ambiente. Se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 3 horas y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida, proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (95:5:0,5 en volumen), aumentando la polaridad a diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (90:10:1 en volumen). Se evaporó el disolvente a presión reducida, proporcionando un residuo que seguía siendo impuro. Se volvió a purificar el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (95:5:0,5 en volumen), aumentando la polaridad a diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (90:10:1 en volumen). Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (22 mg) en forma de una goma.

m/z MH^{+} 686.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,10 (1H, s), 7,35-7,20 (8H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 5,95-5,90 (1H, m), 4,75-4,70 (1H, m), 4,55-4,45 (1H, m), 4,45-4,20 (5H, m), 4,20-4,10 (1H, m), 3,90-3,85 (1H, m), 3,75-3,70 (1H, m), 3,15-3,05 (2H, m), 2,60-2,55 (2H, m), 1,60-1,50 (2H, m), 1,45-1,40 (4H, m), 1,05 (12H, s).

Ejemplo 31 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Difeniletil)amino]-2-{[({[2-(4-isopropil-1-piperidinil)etil]amino}carbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furano-carboxamida

52

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió 2-(4-isopropil-1-piperidinil)etilamina (0,3 g, 1,76 mmol) (preparación 57) a una solución agitada de N,N'-carbonildiimidazol (0,295 g, 1,82 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se repartió el residuo entre acetato de etilo (40 ml) y agua (20 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó el disolvente proporcionando N-[2-(4-isopropil-1-piperidinil)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida impura (preparación 28). Se añadió este material bruto a una solución de (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxi-tetrahidro-2-furanocarboxamida (130 mg, 0,25 mmol) (preparación 11) en tolueno (3 ml) y alcohol isopropílico (1 ml) a temperatura ambiente. Se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 3 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna eluyendo con diclorometano: metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (95:5:0,5 en volumen), aumentando la polaridad a diclorometano:metanol: amoniaco acuoso concentrado 0,88 (80:20:3 en volumen). Se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando un residuo que era impuro. Se trituró el material con éter dietílico (5 ml) tres veces. Se volvió a purificar el sólido insoluble mediante cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (95:5:0,5 en volumen), aumentando la polaridad a diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (90:10:1 en volumen). Se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando el compuesto del título (37 mg) en forma de una espuma.

m/z MH^{+} 714.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,20 (1H, s), 7,40-7,20 (8H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 6,05-6,00 (1H, m), 4,55-4,20 (7H, m), 3,40-3,20 (4H, m), 3,05-2,85 (2H, m), 2,50-2,35 (2H, m), 2,00-1,85 (2H, m), 1,70-1,60 (2H, m), 1,45-1,20 (3H, m), 1,10-0,95 (4H, m), 0,95-0,80 (6H, m).

Ejemplo 32 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Difeniletil)amino]-2-{[({[2-(2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil)etil]amino}carbonil)-amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida

53

Se preparó el compuesto del título mediante un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo 30, utilizando (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxi-tetrahidro-2-furanocarboxamida (preparación 11) y 2-(2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil)etanamina (preparación 43).

m/z MH^{+} 728.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,20 (1H, s), 7,15-7,10 (4H, m), 7,10-7,05 (4H, m), 7,20-7,15 (2H, m), 6,05-6,00 (1H, m), 4,55-4,40 (5H, m), 4,35-4,20 (2H, m), 3,40-3,20 (2H, m), 3,15-3,05 (2H, m), 2,65-2,55 (2H, m), 1,60-1,50 (2H, m), 1,45-1,40 (4H, m), 1,15-1,05 (3H, m), 1,05-1,00 (12H, m).

Ejemplo 33 N-[(3R)-1-Bencilpirrolidinil]-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)urea

54

Se añadió (3R)-1-bencil-3-pirrolidinamina (0,64 ml, 3,4 mmol) a una solución agitada de N',N'-carbonildiimidazol (0,6 g, 3,7 mmol) en diclorometano (150 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió diclorometano (100 ml) y se lavó después la solución tres veces con agua (50 ml). Se lavó dos veces la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando N-[(3R)-1-bencil-pirrolidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida (1,23 g) en forma de un aceite impuro. Se añadió este material (115 mg, 0,43 mmo) a una solución agitada de (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(amino-metil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-5-(hidroximetil)tetrahidro-3,4-furanodiol (preparación 2) (100 mg, 0,21 mmol) en tolueno (10 ml) e isopropanol (2,5 ml) a temperatura ambiente. Se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 40 minutos y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (95:5:0,5 en volumen), aumentando la polaridad a diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (90:10:1 en volumen). Se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando el compuesto del título (138 mg).

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,10 (1H, s), 7,30-7,20 (13H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 5,90-5,85 (1H, m), 4,80-4,75 (1H, m), 4,50-4,45 (1H, m), 4,45-4,10 (7H, m), 3,90-3,85 (1H, m), 3,75-3,70 (1H, m), 3,60-3,50 (2H, m), 2,75-2,65 (2H, m), 2,50-2,40 (2H, m), 2,20-2,10 (1H, m), 1,60-1,50 (1H, m).

Ejemplo 34 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[(3R)-1-Bencilpirrolidinil]amino}-carbonil)amino]metil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida

55

Se preparó el compuesto del título mediante un procedimiento similar al del ejemplo 33, utilizando (2S,3S,4R,5R)-
5-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furano-carboxamida (preparación 11) y (3R)-1-bencil-3-pirrolidinamina.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,15 (1H, s), 7,35-7,20 (13H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 6,05-6,00 (1H, m), 4,85-4,80 (1H, m), 4,55-4,10 (7H, m), 3,60-3,50 (2H, m), 3,40-3,20 (2H, m), 2,80-2,60 (2H, m), 2,50-2,35 (2H, m), 2,20-2,10 (1H, m), 1,65-1,45 (1H, m), 1,15-1,00 (3H, m).

Ejemplo 35 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-{[2,2-Bis-(4-clorofenil)etil]amino}-2-{[({[2-(diisopropilamino)etil]amino}carbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furano-carboxamida

56

Se añadió benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benciloxi)-2-(6-{[2,2-bis-(4-clorofenil)etil]amino}-2-ciano-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo (220 mg, 0,28 mmol) (preparación 68) a una solución saturada de amoniaco en etanol (15 ml). Se añadió paladio sobre carbón al 10% (40 mg) y se agitó la suspensión en atmósfera de hidrógeno gaseoso (413,7 kPa, 60 psi) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agitó entonces la mezcla de reacción a 60ºC en atmósfera de hidrógeno gaseoso (413,7 kPa, 60 psi) durante 48 horas más. Se filtró la mezcla de reacción a través de Arbocel (marca comercial) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo bruto en tolueno (8 ml) y se añadieron alcohol isopropílico (2 ml) y N-[2-(diisopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida (50 mg, 0,21 mmol) (preparación 27). Se calentó la solución a reflujo durante 3 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 90:10:2 en volumen). Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando un producto que estaba contaminado con imidazol. Se disolvió el producto en diclorometano (60 ml), se lavó la solución resultante tres veces con agua (10 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando el compuesto del título (53 mg) en forma de una espuma.

m/z MH^{+} 756.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,20 (1H, s), 7,40-7,20 (8H, m), 6,05-6,00 (1H, m), 4,55-4,20 (7H, m), 3,40-3,25 (2H, m), 3,20-3,05 (4H, m), 1,15-1,00 (15H, m).

Ejemplo 36 N-{6-{[2,2-Bis-(4-clorofenil)etil]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(diisopropilamino)etil]urea

57

Se disolvió (2R,3R,4S,5R)-2-(2-(aminometil)-6-{[2,2-bis-(4-clorofenil)etil]amino}-9H-purin-9-il)-5-(hidroxime-
til)-tetrahidro-3,4-furanodiol (0,1 g, 0,18 mmol) (preparación 63) en una mezcla de isopropanol (0,5 ml) y Genklene (marca comercial) (5 ml). Se añadió N-[2-(diisopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida (48 mg, 0,20 mmol) (preparación 27) y se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 2 horas. Se añadió entonces más N-[2-(diisopropilamino)-etil]-1H-imidazol-1-carboxamida (35 mg, 0,15 mmol) (preparación 27) y se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 2 horas más. Se dejó enfriar entonces la mezcla de reacción y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (95:5:0,5 en volumen), aumentando la polaridad a diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (90:10:2 en volumen), proporcionando el compuesto del título (0,09 g) en forma de una goma.

m/z MH^{+} 715.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,10 (1H, s), 7,35-7,20 (8H, m), 7,20-7,15 (1H, m), 5,90-5,85 (1H, m), 4,75-4,70 (1H, m), 4,55-4,45 (1H, m), 4,40-4,35 (2H, m), 4,35-4,15 (3H, m), 4,15-4,10 (1H, m), 3,90-3,80 (1H, m), 3,70-3,65 (1H, m), 3,25-3,10 (2H, m), 1,20-1,00 (12H, m).

Ejemplo 37 N-({6-{[2,2-Bis-(4-metilfenil)etil]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(diisopropilamino)etil]urea

58

Se preparó el compuesto del título a partir de (2R,3R,4S,5R)-2-(2-(aminometil)-6-{[2,2-bis-(4-metilfenil)etil]amino}-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)-tetrahidro-3,4-furanodiol (preparación 60) y N-[2-(diisopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida (preparación 27), utilizando un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo 36.

m/z MH^{+} 673.

\delta_{H} (400 MHZ, CD_{3}OD): 8,05 (1H, s), 7,20-7,15 (4H, m), 7,05-7,00 (4H, m), 5,90-5,85 (1H, m), 4,75-4,70 (1H, m), 4,40-4,30 (3H, m), 4,30-4,25 (1H, m), 4,15-4,10 (1H, m), 3,90-3,80 (1H, m), 3,75-3,70 (1H, m), 3,10-3,05 (2H, m), 3,05-2,90 (2H, m), 2,50-2,45 (2H, m), 2,05 (6H, m), 1,00-0,95 (12H, m).

Ejemplo 38 N-({6-{[2,2-Bis-(3-clorofenil)etil]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(diisopropilamino)etil]urea

59

Se preparó el compuesto del título a partir de (2R,3R,4S,5R)-2-(2-(aminometil)-6-{[2,2-bis-(3-clorofenil)-etil]amino}-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)-tetrahidro-3,4-furanodiol (preparación 62) y N-[2-(diisopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida (preparación 27) por un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo 36.

m/z MH^{+} 715.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,10-8,05 (1H, m), 7,35-7,10 (8H, m), 5,90-5,85 (1H, m), 4,75-4,70 (1H, m), 4,60-4,45 (1H, m), 4,40-4,15 (5H, m), 4,10-4,05 (1H, m), 3,85-3,80 (1H, m), 3,70-3,65 (1H, m), 3,15-3,00 (4H, m), 2,65-2,50 (2H, m), 1,05-0,90 (12H, m).

Ejemplo 39 N-({6-{[2,2-Bis-(3-metilfenil)etil]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-diisopropilamino)etil]urea

60

Se preparó el compuesto del título a partir de (2R,3R,4S,5R)-2-(2-(aminometil)-6-{[2,2-bis-(3-metilfenil)etil]amino}-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)-tetrahidro-3,4-furanodiol (preparación 65) y N-[2-(diisopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida (preparación 27), utilizando un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo 36.

m/z MH^{+} 673.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,10 (1H, s), 7,20-7,05 (6H, m), 5,90-5,85 (1H, m), 4,75-4,70 (1H, m), 4,40-4,25 (5H, m), 4,25-4,15 (2H, m), 4,15-4,10 (1H, m), 3,90-3,80 (1H, m), 3,70-3,65 (1H, m), 3,15-3,00 (4H, m), 2,60-2,45 (2H, m), 2,05 (6H, s), 1,10-0,95 (12H, m).

Ejemplo 40 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(Diisopropilamino)etil]amino}-carbonil)amino]metil}-6-[(1-naftilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida

61

Se preparó el compuesto del título a partir de (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminometil)-6-[(1-naftilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida (preparación 69) y N-[2-(diisopropil-amino)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida (preparación 27), mediante un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo 3.

m/z MH^{+} 648.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,20 (1H, s), 8,15-8,10 (1H, m), 7,90-7,85 (1H, m), 7,80-7,75 (1H, m), 7,55-7,50 (1H, m), 7,50-7,45 (1H, m), 7,45-7,40 (1H, m), 6,05-6,00 (1H, m), 5,35-5,25 (2H, m), 4,45-4,35 (4H, m), 3,35-3,20 (2H, m), 3,10-3,00 (2H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,50-2,40 (2H, m), 1,10-1,05 (3H, m).

Las siguientes preparaciones describen la preparación de ciertos intermedios utilizados en los ejemplos precedentes.

Preparación 1

Acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)-metil]-5-{2-ciano-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}te- trahidro-3-furanilo

62

Se añadió N,O-bistrimetilsililacetamida (44 ml, 0,18 mol) a una suspensión de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-carbonitrilo (10,0 g, 0,03 mol) (preparación 24) en 1,1,1-tricloroetano (250 ml). Se calentó a reflujo la suspensión. Cuando se hubo disuelto todo el sólido suspendido, se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió dos veces el residuo en tolueno (50 ml) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió entonces el residuo en tolueno (100 ml) y se añadió acetato de (2R,3R,4R,5S)-4,5-bis(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]-tetrahidro-3-furanilo (10,3 g, 0,032 mmol). Se agitó la solución a temperatura ambiente y se añadió cuidadosamente trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (16 ml, 0,088 mol). Se calentó a reflujo la solución resultante durante 2 horas y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción mediante la adición de acetato de etilo (100 ml) y después se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico (diez porciones de 100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). Se reunieron los extractos acuosos y se lavaron con acetato de etilo (tres porciones de 100 ml). Se secaron las capas orgánicas reunidas (sulfato de magnesio anhidro) y se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando un sólido que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol: amoniaco acuoso concentrado 0,88 (97:3:0,5 en volumen, aumentando a 80:20:3 en volumen). Esto proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma (8,5 g).

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,95 (1H, s), 7,35-7,20 (10H, m), 6,15-6,10 (1H, m), 5,95-5,90 (1H, m), 5,80-5,75 (1H, m), 5,60-5,55 (1H, m), 4,45-4,35 (4H, m), 4,35-4,25 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,05 (3H, s).

Preparación 2

(2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-5-(hidroximetil)tetrahidro-3,4-furanodiol

63

Se añadió paladio sobre carbón al 10% (200 mg) a una solución de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]-5-{2-ciano-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidro-3-furanilo (preparación 1) (1,9 g, 3,2 mmol) en una solución saturada de amoniaco en etanol (100 ml). Se agitó la mezcla de reacción en atmósfera de hidrógeno (414 kPa, 60 psi) durante 16 horas a temperatura ambiente. Se retiraron los sólidos mediante filtración a través de Arbocel (marca comercial) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (90:10:1 en volumen, aumentando a 80:20:2 en volumen). Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido (770 mg).

m/z: MH^{+} 477.

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,10 (1H, s), 7,35-7,20 (8H, m), 5,90-5,85 (1H, m), 4,75-4,70 (1H, m), 4,50-4,40 (1H, m), 4,30-4,20 (2H, m), 4,10 (1H, m), 3,90-3,80 (2H, m), 3,70-3,65 (1H, m).

Preparación 3

2-(Aminometil)-N-(2,2-difeniletil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-6-amina

64

\vskip1.000000\baselineskip

Se disolvió 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-carbonitrilo (19,7 g, 0,046 mol) (preparación 23) en una solución saturada de amoniaco en etanol (500 ml). Se añadió paladio sobre carbón al 10% (2 g) y se agitó la suspensión en atmósfera de hidrógeno (414 kPa, 60 psi) durante 36 horas. Se filtró la suspensión a través de Arbocel (marca comercial) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Esto proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma (17,7 g).

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,84 (1H, s), 7,36-7,14 (10H, m), 5,70 (1H, d), 5,60 (1H, s a), 4,42-4,20 (3H, m), 4,14 (1H, d), 3,95 (2H, s), 3,78 (1H, t), 2,20-1,90 (5H, m), 1,88-1,50 (3H, m).

Preparación 4

N-({6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(1-piperidinil)etil]urea

65

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió 2-(1-piperidinil)etanamina (0,35 ml, 2,46 mmol) a una solución de N,N'-carbonildiimidazol (420 mg, 2,6 mmol) en diclorometano (100 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante diez minutos a temperatura ambiente y después se añadió 2-(aminometil)-N-(2,2-difeniletil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-6-amina (1,0 g, 2,33 mmol) (preparación 3). Se agitó entonces la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió entonces diclorometano (50 ml) y se lavó la solución resultante con agua (50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml). Se secó la capa orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (93:7:1 en volumen). Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite (300 mg).

m/z: MH^{+} 583.

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,85 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,30-7,05 (10H, m), 5,70-5,60 (1H, m), 4,50-4,00 (6H, m), 3,75-3,60 (1H, m), 3,30-3,10 (2H, m), 2,45-2,20 (6H, m), 2,05-1,85 (2H, m), 1,85-1,25 (10H, m).

\newpage

Preparación 5

N-({6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(1-piperidinil)etil]urea

66

\vskip1.000000\baselineskip

Se trató una solución de N-({6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(1-piperidinil)etil]urea (300 mg, 0,51 mmol) (preparación 4) en metanol (150 ml) con ácido clorhídrico acuoso (2 M, 100 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se redujo entonces el volumen de disolvente a 100 ml mediante evaporación a presión reducida. Se añadieron una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico (50 ml) y acetato de etilo (200 ml). Se separaron las dos fases. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), se secó (sulfato de magnesio anhidro) y se evaporó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (255 mg).

m/z: MH^{+} 499.

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,80 (1H, s), 7,35-7,10 (10H, m), 4,55-4,10 (5H, m), 3,40-3,20 (2H, m), 2,60-2,30 (6H, m), 1,60-1,25 (6H, m).

Preparación 6

Acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)-metil]-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[({[2-(1-piperidinil)etil]amino}carbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanilo

67

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió N,O-bistrimetilsililacetamida (0,34 ml, 1,4 mmol) a una suspensión agitada de N-({6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(1-piperidinil)etil]urea (100 mg, 0,2 mmol) (preparación 5) en 1,1,1-tricloroetano (20 ml) a 50ºC. Se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 30 minutos, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se evaporó a presión reducida. Se añadió tolueno (5 ml) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se redisolvió el residuo en tolueno (20 ml) y se añadieron acetato de (2R,3R,4R,5S)-4,5-bis(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]tetrahidro-3-furanilo (0,064 g, 0,2 mmol) y después trifluorometano-sulfonato de trimetilsililo (0,1 ml, 0,35 mmol). Se calentó a reflujo entonces la mezcla de reacción durante 2 horas. Se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). Se lavó la solución con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico (50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml) y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente, proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (90:1:1 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (100 mg).

m/z: MH^{+} 757.

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,65 (1H, s), 7,35-7,15 (10H, m), 6,05-6,00 (1H, m), 6,00-5,90 (2H, m), 5,85-5,75 (1H, m), 5,45-5,40 (1H, m), 4,60-4,15 (7H, m), 3,35-3,25 (2H, m), 2,50-2,35 (6H, m), 2,15 (3H, s), 1,90 (3H, s), 1,60-1,35 (6H, m).

Preparación 7

Benzoato de (2S,3S,4R,5R)-4-(benzoiloxi)-5-{2-ciano-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-2-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo

68

\vskip1.000000\baselineskip

Se calentaron conjuntamente a 150ºC una mezcla de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-carbonitrilo (preparación 24) (5,00 g, 14,7 mmol), benzoato de (2S,3S,4R,5R)-5-(acetiloxi)-4-(benzoiloxi)-2-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo y benzoato de (2S,3S,4R,5S)-5-(acetiloxi)-4-(benzoiloxi)-2-[(etilamino)-carbonil]tetrahidro-3-furanilo (preparación 18) (6,50 g, 14,7 mmol) y yodo (0,38 g, 15,0 mmol) a presión reducida (7 kPa, 1 psi) durante 2,5 horas. Se dejó entonces reposar la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema de gradiente de acetato de etilo:pentano (40:60 en volumen), aumentando la polaridad a acetato de etilo puro, proporcionando el compuesto del titulo en forma de una espuma (4,95 g).

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,12 (3H, m), 7,79 (3H, m), 7,63 (1H, m), 7,50 (3H, m), 7,38-7,16 (11H, m), 6,35 (2H, m), 6,10 (1H, t), 6,03 (1H, d), 4,94 (1H, m), 4,35 (3H, m), 3,57 (2H, m), 1,30 (3H, t).

Preparación 8

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-Ciano-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furano-carboxamida

69

\vskip1.000000\baselineskip

Se saturó una solución de benzoato de (2S,3S,4R,5R)-4-(benzoiloxi)-5-{2-ciano-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-2-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo (preparación 7) (4,75 g, 6,59 mmol) en etanol (200 ml) con amoniaco gaseoso y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:metanol (95:5 en volumen), cambiando gradualmente a diclorometano:metanol (90:10 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (2,80 g).

\delta_{H} (400 MHz, d_{6}DMSO): 8,65 (1H, s), 8,54 (1H, t a), 8,18 (1H, m a), 7,13-7,42 (10H, m), 5,98 (1H, m), 5,65 (1H, m), 5,57 (1H, m), 4,59 (2H, m), 4,32 (1H, m), 4,08-4,28 (3H, m), 3,20 (2H, m), 1,05 (3H, t).

\newpage

Preparación 9

2-Cloro-N-(1-naftilmetil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-6-amina

70

Se añadió 1-naftilmetanamina (5,4 g, 19,7 mmol) a una solución agitada de 2,6-dicloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (3,5 g, 22,3 mmol) (preparación 19) y trietilamina (4 g, 39,6 mmol) en acetonitrilo (150 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 64 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, se añadió acetato de etilo (100 ml) y después se eliminó el disolvente a presión reducida de nuevo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (1:1 en volumen), aumentando la polaridad hasta acetato de etilo puro. Se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando el compuesto del título (7,56 g) en forma de un sólido.

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,10-8,00 (1H, m), 7,90-7,80 (3H, m), 7,55-7,45 (3H, m), 7,45-7,40 (1H, m), 6,15 (1H, s), 5,70-5,60 (1H, m), 5,25 (1H, s a), 4,20-4,10 (1H, m), 3,80-3,70 (1H, m), 2,15-2,00 (2H, m), 2,00-1,80 (1H, m), 1,80-1,60 (3H, m).

Preparación 10

6-[(1-Naftilmetil)amino]-9H-purin-2-carbonitrilo

71

Se añadió tetraquistrifenilfosfina paladio (1,1 g, 0,95 mmol) a una solución de 2-cloro-N-(1-naftilmetil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-6-amina (7,5 g, 19 mmol) (preparación 9), cianuro de zinc (1,4 g, 11,9 mmol) y N-etil-N-isopropil-2-propanamina (4 ml, 23 mmol) en N',N'-dimetilformamida (80 ml). Se calentó a 100ºC la mezcla de reacción durante 16 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo (250 ml). Se extrajo la mezcla resultante con una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 100 ml). Se extrajo la capa de hidróxido de sodio con más acetato de etilo (50 ml). Se reunieron las capas de acetato de etilo y se lavaron con agua (50 ml), y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en diclorometano (100 ml) y se eliminó el disolvente a presión reducida de nuevo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (99:2 en volumen), aumentando la polaridad a diclorometano:metanol (90:10 en volumen). Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (1,8 g) en forma de una espuma. El producto mayoritario de esta reacción era realmente 6-[(1-naftilmetil)amino]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-2-carbonitrilo (2,7 g).

\delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,35-8,25 (1H, m), 8,25-8,15 (1H, m), 7,95-7,90 (1H, m), 7,90-7,80 (1H, m), 7,60-7,40 (4H, m), 5,20-5,10 (2H, m).

Preparación 11

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-(Aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furano-carboxamida

72

Se añadió paladio sobre carbón al 10% (400 mg) a una solución de benzoato de (2S,3S,4R,5R)-4-(benzoiloxi)-5-{2-ciano-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-2-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo (preparación 7) (2,0 g, 2,70 mmol) en una solución saturada de amoniaco en etanol (40 ml). Se agitó la mezcla de reacción en atmósfera de hidrógeno (414 kPa, 60 psi) durante 16 horas a temperatura ambiente. Se filtró la suspensión a través de Arbocel (marca comercial) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (95:5:0,5 en volumen), aumentando a (90:10:1 en volumen). Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido (1,2 g).

\delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,55 (1H, s), 8,45-8,30 (1H, s a), 7,45-7,10 (10H, m), 6,10-6,00 (1H, m), 4,70-4,50 (2H, m), 4,35-4,10 (6H, m), 3,20-3,05 (2H, m), 1,10-0,95 (3H, m).

Preparación 12

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Difeniletil)amino]-2-{[({[2-(isopropilamino)etil]amino}carbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida

73

Se añadió N,N'-carbonildiimidazol (0,47 g, 2,9 mmol) a una solución agitada de (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida (1,5 g, 2,9 mmol) (preparación 11) en N,N'-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió entonces N'-isopropiletilendiamina y se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se retiró entonces el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (95:5:0,5 en volumen), aumentando la polaridad a diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (80:20:3 en volumen). Esto proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma (0,66 g).

m/z MH^{+} 647.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,20 (1H, m), 7,35-7,20 (8H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 6,05-6,00 (1H, m), 4,55-4,40 (5H, m), 4,30-4,20 (2H, m), 3,35-3,20 (4H, m), 2,90-2,80 (1H, m), 2,70-2,65 (2H, m), 1,15-1,05 (6H, m).

Preparación 13

(2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminometil)-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)-amino]-9H-purin-9-il}-5-(hidroximetil)tetrahidro-3,4-furanodiol

74

Se hizo pasar amoniaco gaseoso a través de una solución enfriada con hielo de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]-5-{2-ciano-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)-amino]-9H-purin-9-il}tetrahidro-3-furanilo (1,2 g, 2 mmol) (preparación 71) en etanol (40 ml) hasta que se saturó la solución. Se añadió paladio sobre carbón al 10% (120 mg) y se agitó la mezcla de reacción en atmósfera de hidrógeno gaseoso (413,7 kPa, 60 psi) a temperatura ambiente durante 40 horas. Se filtró la suspensión a través de Arbocel (marca comercial) y se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (96:4:0,4 en volumen), aumentando la polaridad a diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (94:6:0,5 en volumen). Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (358 mg) en forma de una espuma.

m/z MH^{+} 475.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,20 (1H, m), 7,85-7,75 (2H, m), 7,70-7,60 (2H, m), 7,40-7,20 (4H, m), 6,00-5,90 (1H, m), 4,40-4,35 (1H, m), 4,35-4,30 (1H, m), 4,20-4,00 (3H, m), 3,90-3,70 (4H, m).

Preparación 14

Benzoato de (2S,3S,4R,5R)-4-(benzoiloxi)-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[({[2-(1-piperidinil)etil]amino}carbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-2-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo

75

Se añadió N,O-bistrimetilsililacetamida (0,34 ml, 1,4 mmol) a una suspensión agitada de N-({6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(1-piperidinil)etil]urea (100 mg, 0,2 mmol) (preparación 5) en 1,1,1-tricloroetano (20 ml) a 50ºC. Se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 30 minutos, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se evaporó a presión reducida. Se añadió tolueno (5 ml) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se redisolvió el residuo en tolueno (20 ml). Se añadieron benzoato de (2S,3S,4R,5R)-5-(acetiloxi)-4-(benzoiloxi)-2-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo y benzoato de (2S,3S,4R,5S)-5-(acetiloxi)-4-(benzoiloxi)-2-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo (preparación 18) y después trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,1 ml, 0,35 mmol) y se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 2 horas. Se dejó enfriar después la reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). Se lavó la solución con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico (2 x 50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml) y después se secó (sulfato de magnesio anhidro). Se eliminó el disolvente, proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (95:5:0,5 en volumen). Esto proporcionó un aceite impuro (100 mg) que se utilizó sin purificación adicional en los experimentos siguientes.

Preparación 15

(3aR,4S,6R,6aR)-N-Etilo-6-metoxi-2,2-hidrometrías-fuero[3,4-d][1,3]exordios-4-carboxamida

76

Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (14,0 ml, 160 mmol) a una solución agitada de ácido (3aR,4S,6R,6aR)-6-metoxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]exordios-4-carbólico (J. Am. Chem. Soc., 80, 1958, 5168-5173) (23,30 g, 107 mmol) en diclorometano anhidro (120 ml) y N,N'-dimetilformamida (2 gotas) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas hasta que cesó el desprendimiento de gas. El análisis por TLC mostró que quedaba todavía algo de material de partida, así que se añadió más N,N'-dimetilformamida (2 gotas) y se continuó la agitación durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se destiló predicamentos el residuo dos veces con diclorometano anhidro. Se disolvió entonces el residuo en diclorometano anhidro (200 ml) y se trató la solución gota a gota con una solución de etilamina en tetrahidrofurano (2 M, 140 ml, 280 mmol). Se dejó reposar esta solución a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió éter dietílico (250 ml) y se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se filtró la mezcla y se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:acetato de etilo (100:0 en volumen), cambiando gradualmente a diclorometano: acetato de etilo (44:66 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (24,70 g).

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 6,53 (1H, m a), 5,12 (1H, dad), 5,07 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,54 (1H, dad), 3,46 (3H, s), 3,32 (2H, m), 1,51 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,15 (3H, t).

m/z MH^{+} 246.

Preparación 16

(2S,3S,4R,5R)-N-Etilo-3,4-dihidroxi-5-hidrometrías-2-furanocarboxamida y (2S,3S,4R,5S)-N-etil-3,4-dihidroxi-5-metoxitetrahidro-2-furanocarboxamida

77

Se calentaron a reflujo una solución de (3aR,4S,6R,6aR)-N-etil-6-metoxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamida (preparación 15) (24,60 g, 100 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (2,50 g, 10 mmol) en metanol (500 ml) durante 18 horas. El análisis de RMN mostró que quedaba algo de material de partida, y por lo tanto se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en metanol (500 ml) y se calentó a reflujo durante 8 horas. El análisis de RMN mostró que quedaba algo de material de partida, y por lo tanto se eliminó el disolvente a presión reducida una vez más, se disolvió el residuo en metanol (500 ml) y se calentó a reflujo la solución resultante durante 24 horas. Se retiró entonces el disolvente a presión reducida y se destiló azetotrópicamente el residuo tres veces con diclorometano, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite y en forma de una mezcla de anómeros \alpha y \beta (20,50 g).

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 6,58 (1H, m a), 4,99 (0,25H, d), 4,94 (0,75H, d), 4,46 (0,25H, d), 4,37 (1,5H, m), 4,24 (0,25H, dd), 4,05 (1H, m), 3,52 (0,75H, s), 3,47 (2,25H, s), 3,30 (2H, m), 1,16 (3H, m).

Preparación 17

Benzoato de (2S,3S,4R,5R)-4-(benzoiloxi)-2-[(etilamino)-carbonil]-5-metoxitetrahidro-3-furanilo y (2S,3S,4R,5S)-4-(benzoiloxi)-2-[(etilamino)carbonil]-5-metoxitetrahidro-3-furanilo

78

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió lentamente una solución de cloruro de benzoilo (30,0 ml, 259 mmol) en diclorometano (100 ml) a una solución de (2S,3S,4R,5R)-N-etil-3,4-dihidroxi-5-metoxitetrahidro-2-furanocarboxamida y (2S,3S,4R,5S)-N-etil-3,4-dihidroxi-5-metoxitetrahidro-2-furanocarboxamida (preparación 16) (20,50 g, 100 mmol) y piridina (33,0 ml, 409 mmol) en diclorometano (400 ml) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se repartió el residuo entre éter dietílico y ácido clorhídrico acuoso (1 M, 300 ml). Se separaron las capas y se volvió a extraer la capa acuosa con éter dietílico. Se reunieron las capas orgánicas, se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:éter dietílico (95:5 en volumen), cambiando gradualmente a diclorometano:éter dietílico (80:20 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite y en forma de una mezcla de anómeros \alpha y \beta (37,0 g).

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,16 (0,5H, d), 7,95 (1,5 H, d), 7,88 (1,5H, d), 7,81 (0,5H, d), 7,25-7,66 (6H, m), 6,65 (1H, m a), 5,88 (1H, m), 5,60 (0,75H, dd), 5,46 (0,25H, d), 5,23 (0,75H, d), 5,17 (0,25H, t), 4,80 (1H, m), 3,59 (2,25H, s), 3,49 (0,75H, s), 3,39 (2H, m), 1,23 (3H, t).

Preparación 18

Benzoato de (2S,3S,4R,5R)-5-(acetiloxi)-4-(benzoiloxi)-2-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo y benzoato de (2S,3S,4R,5S)-5-(acetiloxi)-4-(benzoiloxi)-2-[(etilamino)-carbonil]tetrahidro-3-furanilo

79

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Se enfrió a -10ºC una solución de benzoato de (2S,3S,4R,5R)-4-(benzoiloxi)-2-[(etilamino)carbonil]-5-metoxitetrahidro-3-furanilo y benzoato de (2S,3S,4R,5S)-4-(benzoiloxi)-2-[(etilamino)carbonil]-5-metoxitetrahidro-3-furanilo (preparación 17) (37,0 g, 89,6 mmol) en una mezcla de ácido acético (330 ml, 5,77 mmol) y anhídrido acético (67 ml, 709 mmol) y se trató gota a gota con ácido clorhídrico (12 N, 7,0 ml, 132 mmol). Se agitó la mezcla durante 18 horas, dejando calentar durante este tiempo hasta temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla a 0ºC, se añadió lentamente agua (1000 ml). Se extrajo entonces la mezcla tres veces con acetato de etilo (3 porciones de 500 ml). Se reunieron las capas orgánicas, se lavaron secuencialmente con agua, una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema de gradiente de éter dietílico:pentano (66:44 en volumen), cambiando gradualmente a éter dietílico:pentano (100:0 en volumen). Se purificó adicionalmente el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:éter dietílico (95:5 en volumen), cambiando gradualmente a diclorometano:éter dietílico (90:10 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de una mezcla de anómeros \alpha y \beta (15,40 g).

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,12 (0,8H, d), 7,97 (1,2H, d), 7,92 (1,2H, d), 7,79 (0,8H, d), 7,24-7,65 (6H, m), 6,73 (0,4H, d), 6,62 (0,4H, m a), 6,46 (0,6H, m a), 6,42 (0,6H, d), 6,07 (0,4H, dd), 5,95 (0,6H, t), 5,72 (0,6H, d), 5,44 (0,4H, t), 4,94 (0,4H, d), 4,86 (0,6H, d), 3,36 (2H, m), 2,17 (1,8H, s), 2,10 (1,2H, s), 1,20 (3H, m).

Preparación 19

2,6-Dicloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina

80

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Se disolvieron 2,6-dicloro-9H-purina (20 g, 0,11 mol) y ácido 4-toluenosulfónico monohidratado (0,2 g) en acetato de etilo (300 ml), se calentó la mezcla a 50ºC y se añadió lentamente durante 30 minutos una solución de 3,4-dihidro-2H-pirano (12,6 ml, 0,14 mol) en acetato de etilo (50 ml). Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y se ajustó el pH de la solución a 7 mediante la adición de una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico. Se separó la capa orgánica, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. Se destiló azeotrópicamente el residuo con pentano (100 ml), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco ligeramente impuro (30,9 g).

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,30 (1H, s), 5,75 (1H, dd), 4,25-4,15 (1H, m), 3,85-3,70 (1H, m), 2,20-1,60 (6H, m).

Preparación 20

2-Cloro-N-(2,2-difeniletil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina

81

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Se trató una solución de 2,6-dicloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (preparación 19) (30,9 g, 0,11 mol) en alcohol isopropílico (600 ml) con N-etil-N-isopropil-2-propanamina (47,5 mol, 0,27 mmol) y 2,2-difeniletilamina (24,8 g, 0,13 mol) y se calentó a reflujo la mezcla resultante durante 3 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se destiló azeotrópicamente el residuo con acetato de etilo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema de gradiente de acetato de etilo:hexano (40:60 en volumen), cambiando gradualmente a acetato de etilo:hexano (60:40 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma (49,7 g).

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,95-7,75 (1H, s a), 7,35-7,15 (10H, m), 5,80-5,70 (1H, s a), 5,65 (1H, d), 4,35 (1H, m), 4,30-4,18 (1H, s a), 4,10 (1H, d), 3,70 (1H, t), 2,05-1,95 (2H, m), 1,95-1,80 (1H, m), 1,80-1,55 (3H, m).

Preparación 21

N-(2,2-Difeniletil)-2-(metilsulfanil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina

82

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Se trató una solución de 2-cloro-N-(2,2-difeniletil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (preparación 20) (49,7 g, 0,11 mol) en N,N-dimetilformamida seca (200 ml) con tiometóxido de sodio (10 g, 0,14 mol) y se calentó la mezcla resultante en atmósfera de hidrógeno a 100ºC durante 90 minutos. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas y después se volvió a calentar a 100ºC durante 2 horas más. Se enfrió la mezcla de reacción y se diluyó con agua (1000 ml). Se formó una suspensión que se extrajo dos veces con éter dietílico (500 ml). Se lavaron secuencialmente las capas orgánicas reunidas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. Se destiló azeotrópicamente el residuo secuencialmente con éter dietílico y pentano, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma (48,9 g).

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,80 (1H, s), 7,20-7,10 (10H, m), 5,70-5,55 (2H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,05 (1H, m), 3,80-3,65 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,15-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m).

Preparación 22

N-(2,2-Difeniletil)-2-(metilsulfonil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina

83

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Se añadió gota a gota una solución de Oxone (marca comercial) (peroximonosulfato de potasio) (44 g, 71,7 mmol) en agua (200 ml) durante 2 horas a una solución de N-(2,2-difeniletil)-2-(metilsulfanil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (preparación 21) (25 g, 56,2 mmol) y hidrógenocarbonato sódico (20 g, 238 mmol) en una mezcla de acetona (1000 ml) y agua (250 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 24 horas, se filtró y se lavó el residuo con acetona. Se retiró la acetona del filtrado a presión reducida y se extrajo el residuo acuoso resultante con acetato de etilo y después diclorometano. Se lavaron las capas orgánicas reunidas con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. Se trituró el residuo con éter dietílico, se filtró, se lavó con éter dietílico y pentano y después se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (20,32 g).

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,00 (1H, s), 7,35-7,15 (10H, m), 6,05-5,95 (1H, s a), 5,75 (1H, d), 4,40-4,35 (1H, m), 4,35-4,20 (2H, s a), 4,15-4,05 (1H, m), 3,75 (1H, t), 3,30 (3H, s), 2,18-2,05 (1H, m), 2,05-1,98 (1H, m), 1,98-1,80 (1H, m), 1,80-1,60 (3H, m).

Preparación 23

6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-carbonitrilo

84

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Se trató una solución de N-(2,2-difeniletil)-2-(metilsulfonil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (preparación 22) (20,1 g, 42,1 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (100 ml) con cianuro de potasio (5,5 g, 84,6 mmol) y se calentó la mezcla a 120ºC durante 24 horas en atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (1000 ml) y se continuó la agitación durante 1 hora más. Se filtró el sólido resultante y se lavó varias veces con agua. Se disolvió entonces el sólido en diclorometano y se lavó la solución con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. Se destiló azeotrópicamente el residuo con éter dietílico (dos veces), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (17 g).

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,00 (1H, s), 7,40-7,20 (10H, m), 6,00-5,75 (1H, s a), 5,70 (1H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,10 (1H, m), 3,80-3,70 (1H, m), 2,20-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m).

Preparación 24

6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9H-purin-2-carbonitrilo

85

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Se trató una solución de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-carbonitrilo (preparación 23) (17 g, 40,1 mmol) en etanol (850 ml) con ácido clorhídrico acuoso 2 N (50 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en etanol y se volvió a retirar el disolvente a presión reducida. Se trituró el residuo con éter dietílico, se filtró, se lavó con éter dietílico y pentano y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (13,6 g).

\delta_{H} (400 MHz, d_{6}DMSO): 8,30 (1H, s), 8,20-8,05 (1H, s a), 7,40-7,10 (10H, m), 4,60-4,40 (1,4H, m), 4,20-4,00 (1,6H, m).

m/z [MH]^{+} 341.

\newpage

Preparación 25

N'-({6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-2-il}metil)-N-metil-N-[2-(2-piridinil)etil]urea

86

Se añadió N',N'-carbonildiimidazol (0,42 g, 2,6 mmol) a una solución de 2-(aminometil)-N-(2,2-difeniletil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-6-amina (1,0 g, 2,3 mmol) (preparación 3) en diclorometano (100 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió diclorometano (100 ml) y se lavó la solución con agua (50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió una porción del mismo residuo (200 mg) en tetrahidrofurano (50 ml) y se añadieron N-metil-2-(2-piridinil)etanamina (200 mg, 1,5 mmol) y trietilamina (0,14 ml, 1,0 mmol). Se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 2,5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se redisolvió el residuo en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (97:3:0,5 en volumen). Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma (100 mg).

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,50-8,40 (1H, m), 7,85-7,75 (1H, m), 7,60-7,50 (1H, m), 7,30-7,10 (11H, m), 7,10-7,00 (1H, m), 6,20-6,10 (1H, m), 6,10-6,00 (1H, m), 5,70-5,60 (1H, m), 4,55-4,45 (2H, m), 4,35-4,15 (3H, m), 4,15-4,05 (1H, m), 3,75-3,60 (3H, m), 3,05-2,95 (2H, m), 2,75 (3H, s), 2,10-1,90 (3H, m), 1,80-1,50 (3H, m).

Preparación 26

N'-({6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N-metil-N-[2-(2-piridinil)etil]urea

87

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Se añadió ácido clorhídrico acuoso (2 M, 5 ml) a una solución de N'-({6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-2-il}metil)-N-metil-N-[2-(2-piridinil)etil]urea (preparación 25) en metanol (50 ml). Se agitó la solución durante 16 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 ml) y se lavó la solución con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico (50 ml) y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (0,161 g) en forma de una goma.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,45-8,40 (1H, m), 7,90 (1H, m), 7,70-7,65 (1H, m), 7,30-7,20 (10H, m), 7,15-7,10 (2H, m), 4,45-4,35 (3H, m), 4,30-4,20 (2H, m), 3,55-3,45 (2H, m), 2,95-2,90 (2H, m), 2,75 (3H, m).

Preparación 27

N-[2-(Diisopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida

88

Se añadió N',N'-diisopropil-1,2-etanodiamina (1 g, 6,94 mmol) a una solución agitada de N,N'-carbonildiimidazol (1,12 g, 6,94 mmol) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora y después se diluyó con más diclorometano (50 ml), se lavó con agua (60 ml), se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a presión reducida. Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido (600 mg).

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,05 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,65 (1H, s a), 3,40-3,35 (2H, m), 3,10-3,00 (2H, m), 2,75-2,70 (2H, m), 1,05-1,00 (6H, m).

Preparaciones 28-37

Se prepararon los siguientes compuestos mediante el procedimiento de la preparación 27 utilizando las aminas apropiadas.

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(Tabla pasa a página siguiente)

89

90

91

92

93

Preparación 38

N-Isopropilciclopentanamina

94

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Se añadió catalizador de Pearlman (hidróxido de paladio al 20% p/p sobre carbón) (1,5 g) a una solución de ciclopentilamina (15 ml, 0,21 mol) en acetona (200 ml). Se agitó la mezcla de reacción en atmósfera de hidrógeno gaseoso a 414 kPa (60 psi) de presión. Después de agitar durante 16 horas, se filtró la mezcla de reacción a través de Arbocel (marca comercial) y se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (15 ml) en forma de un aceite poco denso.

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 3,20-3,10 (1H,m), 2,90-2,80 (1H, m), 1,95-1,85 (2H, m), 1,75-1,45 (4H, m), 1,35-1,20 (2H, m), 1,10-1,00 (6H, m).

Preparación 39

[Ciclopentil(isopropil)amino]acetonitrilo

95

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Se añadió una solución de hidroxiacetonitrilo (8,2 ml de una solución al 70% p/p en agua, 0,1 mol) a una solución de N-isopropilciclopentanamina (11,43 g, 0,09 mmol) (preparación 38) en etanol (60 ml). Se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 3 horas, se dejó enfriar y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (98:2 en volumen), proporcionando el compuesto del título (14,1 g) en forma de un aceite transparente.

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 3,60-3,50 (2H, s), 3,30-3,20 (2H, m), 2,00-1,85 (2H, m), 1,80-1,55 (4H, m), 1,45-1,30 (2H, m), 1,15-1,05 (6H, m).

Preparación 40

[Isopropil-(1-metil-1-feniletil)amino]acetonitrilo

96

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Se preparó el compuesto del título a partir de N-isopropil-2-fenil-2-propanamina (preparación 55) utilizando un procedimiento similar al de la preparación 39.

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,55-7,45 (2H, m), 7,35-7,30 (2H, m), 7,25-7,20 (1H, m), 3,60 (2H, m), 3,10-3,00 (1H, m), 1,60 (6H, m), 1,10-1,05 (6H, m).

m/z MH^{+} 217.

\newpage

Preparación 41

(2,2,6,6-Tetrametil-1-piperidinil)acetonitrilo

97

\vskip1.000000\baselineskip

Se preparó el compuesto del título a partir de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina utilizando un procedimiento similar al de la preparación 39.

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 3,45 (2H, s), 1,55-1,50 (4H, m), 1,10 (12H, m).

Preparación 42

N^{1}-Ciclopentil-N^{1}-isopropil-1,2-etanodiamina

98

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Se añadió hidruro de litio y aluminio (66 ml de una solución 1 molar en tetrahidrofurano, 0,066 mol) a una solución agitada de [ciclopentil(isopropil)amino]-acetonitrilo (10 g, 0,66 mol) (preparación 39) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 20 minutos y después se calentó a reflujo durante 2 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se dejó reposar durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo y se trató gota a gota con 4,8 ml de una solución acuosa al 7,5% p/p de hidróxido de sodio, seguida por 7,4 ml de agua. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se suspendió el residuo en éter dietílico (200 ml) durante 30 minutos y después se filtró. Se evaporó el filtrado a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (10,30 g).

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 3,10-2,95 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 2,50-2,40 (2H, m), 1,80-1,45 (10H, m), 1,05-0,95 (6H, m).

m/z MH^{+} 171.

Preparación 43

2-(2,2,6,6-Tetrametil-1-piperidinil)etanamina

99

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Se preparó el compuesto del título mediante un procedimiento similar al de la preparación 42, utilizando (2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil)acetonitrilo (preparación 41).

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 2,70-2,60 (2H, m), 2,50-2,40 (2H, m), 1,60-1,40 (4H, m), 1,40-1,30 (4H, m), 1,00 (12H, s).

\newpage

Preparación 44

N^{1}-Isopropil-N^{1}-(1-metil-1-feniletil)-1,2-etanodiamina

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100

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Se preparó el compuesto del título mediante un procedimiento similar al de la preparación 42, utilizando [isopropil-(1-metil-1-feniletil)amino]acetonitrilo (preparación 40).

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,55-7,50 (2H, m), 7,30-7,25 (2H, m), 7,20-7,15 (1H, m), 2,90-2,80 (1H, m), 2,70-2,60 (4H, m), 1,35 (6H, m), 0,95-0,90 (6H, m).

Preparación 45

Acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)-metil]-5-(6-cloro-2-ciano-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanilo

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101

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Se añadió cianuro de cobre (I) a una solución de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]-5-(2,6-dicloro-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanilo (J. Med. Chem., 248, 35, 1992) (22 g, 40 mmol) en N',N'-dimetilformamida (150 ml). Se calentó la suspensión a 100ºC durante 2 horas y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua (700 ml) con agitación. Se filtró el sólido y se agitó en diclorometano (700 ml) durante 30 minutos. Se filtró el sólido de nuevo y se agitó en diclorometano (700 ml) durante otros 30 minutos. Se reunieron las porciones de diclorometano y se evaporaron a presión reducida hasta un volumen de 500 ml. Se secó entonces el diclorometano sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se redisolvió el residuo en diclorometano (300 ml) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se agitó entonces el residuo en éter dietílico (300 ml) durante 20 minutos. Se filtró el sólido y se secó, proporcionando el compuesto del título (14,8 g).

\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 8,50 (1H, s), 6,10-6,05 (1H, m), 5,80-5,75 (1H, m), 5,55-5,50 (1H, m), 4,55-4,50 (1H, m), 4,50-4,40 (2H, m), 2,20-2,15 (6H, m), 2,10 (3H, s).

\newpage

Preparación 46

Benzoato de (2R,3R,4S,5S)-2-(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)-4-(benciloxi)-5-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo

102

Se trató una suspensión de 2-amino-6-cloropurina (4,60 g, 27,13 mmol) en 1,1,1-tricloroetano (230 ml) con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (20 ml, 81,4 mmol). Se calentó a reflujo la mezcla durante 6 horas. Se dejó enfriar la solución hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se trató el residuo con una solución de benzoato de (2S,3S,4R,5R)-5-(acetiloxi)-4-benzoiloxi)-2-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo y benzoato de (2S,3S,4R,5S)-5-(acetiloxi)-4-benzoiloxi)-2-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo (preparación 18) (14,39 g, 32,6 mmol) en tolueno anhidro (230 ml) y trifluorometanosulfonato de trimetisililo (20 ml, 108,5 mmol). Se calentó la mezcla resultante a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante 90 minutos. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico (350 ml) y después salmuera (350 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano: metanol (98:2 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma (8,1 g).

m/z MH^{+} 552.

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,10-7,95 (3H, m), 7,80 (2H, m), 7,50-7,30 (6H, m), 6,90 (1H, m), 6,40-6,20 (3H, m), 5,20 (2H, s a), 4,90 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,30 (1H, m), 1,15 (3H, t).

Preparación 47

Benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-(6-cloro-2-yodo-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo

103

Se añadió nitrito de n-butilo (4,65 ml, 39,7 mmol) a una suspensión de benzoato de (2R,3R,4S,5S)-2-(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)-4-(benzoiloxi)-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo (preparación 46) (8,10 g, 14,7 mmol), yodo (3,73 g, 14,7 mmol), yoduro de cobre (I) (6,16 g, 32,3 mmol) y diyodometano (12,55 ml, 155,8 mmol) en THF (100 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 2,5 horas. Se dejó enfriar la solución hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se repartió el residuo entre una solución acuosa al 5% p/p de metabisulfito de sodio (100 ml) y diclorometano (100 ml). Se separó la capa orgánica, se filtró a través de Arbocel (marca comercial), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (99:1 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma amarilla (7,55 g).

m/z MNa^{+} 684.

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,55 (1H, s), 8,05 (2H, m), 7,80 (2H, m), 7,65-7,30 (6H, m), 6,75 (1H, m), 6,50 (1H, m), 6,10-6,00 (2H, m), 4,90 (1H, m), 3,60-3,40 (2H, m), 1,25 (3H, t).

Preparación 48

N-{2-[(1-Etilpropil)(isobutil)amino]etil}-1H-imidazol-1-carboxamida

104

\vskip1.000000\baselineskip

Se agitó una suspensión de catalizador de Pearlman (200 mg) y 2-[(1-etilpropil) (isobutil)amino]etilcarbamato de bencilo (1,3 g, 4,06 mmol) (preparación 49) en acetato de etilo (20 ml) en atmósfera de hidrógeno gaseoso (414 kPa, 60 psi) a temperatura ambiente durante 12 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Arbocel (marca comercial) y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el material bruto en diclorometano (10 ml) y se añadió la solución resultante a una solución de N',N'-carbonil-diimidazol (0,66 g, 4,10 mmol) en diclorometano (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se diluyó con diclorometano (50 ml). Se lavó la solución con agua (30 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, aumentando la polaridad a acetato de etilo:metanol (97:3 en volumen). Esto proporcionó el compuesto del título en forma de una goma (0,5 g).

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,05 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,10 (1H, s), 6,45 (1H, s a), 3,45-3,40 (2H, m), 2,70-2,65 (2H, m), 2,45-2,40 (2H, m), 2,30-2,20 (1H, m), 1,60-1,50 (1H, m), 1,50-1,20 (4H, m), 0,95-0,85 (12H, m).

Preparación 49

2-[(1-Etilpropil)isobutil)amino]etilcarbamato de bencilo

105

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,87 g, 8,84 mmol) a una solución de 2-[(1-etilpropil)amino]etilcarbamato de bencilo (1,8 g, 6,8 mmol) (preparación 50), 3-metilbutanal (0,8 ml, 7,5 mmol) y ácido acético (1 ml, 8,85 mmol) en diclorometano (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (50 ml) y se lavó después con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico (100 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (95:5 en volumen), aumentando la polaridad a diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (95:5:0,5 en volumen). Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite (1,3 g).

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,40-7,25 (5H, m), 5,30-5,20 (1H, m), 5,10-5,05 (2H, m), 3,25-3,15 (2H, m), 2,60-2,50 (2H, m), 2,45-2,35 (2H, m), 2,25-2,15 (1H, m), 1,65-1,50 (1H, m), 1,50-1,20 (5H, m), 1,00-0,80 (12H, m).

Preparación 50

2-[(1-Etilpropil)amino]etilcarbamato de bencilo

106

Se disolvió clorhidrato de 2-aminoetilcarbamato de bencilo (2 g, 8,65 mmol) en diclorometano (50 ml) y se añadió 3-pentanona (3,7 ml, 35 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (5,5 g, 26 mmol) y se agitó entonces la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se lavó la solución con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico (40 ml). Se secó la fase de diclorometano sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (95:5:0,5 en volumen). Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite (1,8 g).

\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 7,20-7,10 (5H, m), 5,30 (1H, s a), 5,10 (2H, s), 3,35-3,20 (2H, m), 2,85-2,70 (2H, m), 2,40-2,30 (1H, m), 1,50-1,30 (4H, m), 0,90-0,80 (6H, m).

Preparación 51

Clorhidrato de N^{1},N^{1}-diciclopentil-1,2-etanodiamina

107

Se hizo pasar cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una solución enfriada con hielo de 2-(diciclopentilamino)-etilcarbamato de terc-butilo (0,22 g, 0,74 mmol) (preparación 52) en diclorometano (15 ml) hasta que se saturó la solución. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y después se agitó durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (0,15 g) en forma de una espuma marrón.

m/z MH^{+} 197.

\delta_{H} (400 MH, CDCl_{3}): 10,80 (1H, s), 8,75 (3H, s), 3,80-3,60 (6H, m), 2,25-1,50 (16H, m).

Preparación 52

2-(Diciclopentilamino)etilcarbamato de terc-butilo

108

Se añadió yodociclopentano (1,68 g, 8,6 mmol) a una suspensión de carbonato de potasio (1,8 g, 13,2 mmol) y 2-[ciclopentilamino]etilcarbamato de terc-butilo (1,5 g, 6,6 mmol) (preparación 53) en N',N'-dimetilformamida (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 60ºC durante 72 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se repartió después entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se lavó la capa de acetato de etilo con salmuera (30 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente, proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:etanol (98:2 en volumen) aumentando la polaridad a diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (90:10:1 en volumen), proporcionando el compuesto del título (64 mg) en forma de un aceite marrón.

m/z MH^{+} 297.

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 5,10-4,90 (1H, m), 3,30-3,05 (4H, m), 2,65-2,50 (2H, m), 1,85-1,30 (25H, m).

Preparación 53

2-[Ciclopentilamino]etilcarbamato de terc-butilo

109

Se disolvió 2-aminoetilcarbamato de terc-butilo (3,0 g, 18,8 mmol) (preparación 54) en ciclopentanona (30 ml). Se añadió catalizador de Pearlman (0,1 g) y se agitó la mezcla de reacción en atmósfera de hidrógeno gaseoso (414 kPa, 60 psi) durante 48 horas. Se filtró el catalizador a través de Arbocel (marca comercial) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (90:5:0,5 en volumen), aumentando la polaridad a diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (90:10:1 en volumen). Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (1,5 g) en forma de un aceite.

m/z MH^{+} 229.

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 4,90 (1H, s), 3,25-3,10 (2H, m), 3,05-2,95 (1H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 1,85-1,75 (2H, m), 1,70-1,20 (17H, m).

Preparación 54

2-Aminoetilcarbamato de terc-butilo

110

Se añadió gota a gota una solución de dicarbonato de di(terc-butilo) (27,3 g, 0,125 mol) en diclorometano (100 ml) a una solución de etilendiamina (30 g, 0,5 mol) durante 1 hora. Se agitó la mezcla de reacción durante una hora más a temperatura ambiente. Se retiró entonces el disolvente a presión reducida y se repartió el residuo entre acetato de etilo (600 ml) y una solución acuosa al 5% p/p de hidróxido de sodio (200 ml). Se lavó la capa de acetato de etilo con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (19,1 g).

\delta_{H} (60 MHz, CDCl_{3}): 3,30-2,60 (4H, m), 1,45-1,30 (9H, m), 1,20-1,05 (2H, m).

Preparación 55

N-Isopropil-2-fenil-2-propanamina

111

Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (4,5 g, 21,2 mmol) a una solución de 1-metil-1-feniletilamina (0,96 g, 7,1 mmol) en una mezcla de acetona (5 ml) y diclorometano (120 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se repartió el residuo entre una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 100 ml) y acetato de etilo (200 ml). Se lavó la capa de acetato de etilo con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (1 g) en forma de un aceite incoloro.

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,40-7,35 (2H, m), 7,30-7,20 (2H, m), 7,15-7,10 (1H, m), 3,40 (1H, s a), 2,60-2,50 (1H, m), 1,40 (6H, s), 0,90-0,85 (6H, m).

Preparación 56

2-[2-(4-Isopropil-1-piperidinil)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona

112

Se calentó a reflujo una solución de 4-isopropilpiperidina (3,3 g, 20,2 mmol), N-(2-bromoetil)ftalimida (5,4 g, 21,3 mmol), carbonato de potasio (5,9 g, 45,4 mmol) y acetonitrilo (100 ml) durante 2,5 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se repartió el residuo entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo adicional (100 ml). Se secaron los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el disolvente mediante evaporación a presión reducida. Se purificó el aceite resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano, cambiando a diclorometano:éter dietílico (50:50 en volumen), cambiando a éter dietílico, proporcionando el compuesto del título (3,3 g).

m/z MH^{+} 301.

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,80 (2H, m), 7,70 (2H, m), 3,80 (2H, t), 3,00 (2H, m), 2,60 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,20 (2H, qd), 0,95 (1H, m), 0,80 (6H, d).

Preparación 57

2-(4-Isopropil-1-piperidinil)etilamina

113

Se calentó a reflujo una solución de 2-[2-(4-isopropil-1-piperidinil)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (preparación 56) (3,2 g, 10,6 mmol) en una solución al 33% p/p de metilamina en etanol (60 ml) durante 3 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, se añadió más etanol (60 ml) y se retiró de nuevo el disolvente a presión reducida. Se suspendió el residuo en diclorometano (100 ml) y se filtró el residuo. Se lavó éste con diclorometano (100 ml) y se evaporó el filtrado a presión reducida y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:solución de amoniaco acuoso 0,88 (90:10:1, en volumen), proporcionando un aceite incoloro. La destilación a reflujo (150-160ºC, 4 kPa de presión) proporcionó el compuesto del título (1,0 g, 55%).

m/z MH^{+} 171.

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 2,90 (2H, m), 2,80 (2H, t), 2,40 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,30-1,20 (4H, m), 1,00 (1H, m), 0,85 (6H, d).

Preparación 58

N'-(terc-Butil)-N^{1}-ciclohexil-1,2-etanodiamina

114

Se añadió hidroxiacetonitrilo (5,3 ml de una solución al 70% p/p en agua, 32 mmol) a una solución agitada de N-(terc-butil)ciclohexanamina (5,3 ml, 32 mmol) en etanol (50 ml) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 horas. Se dejó enfriar la solución hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se repartió el residuo entre diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo bruto en tetrahidrofurano (30 ml) y se añadió lentamente una solución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (1 M, 55 ml, 55 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas. Se añadió entonces cuidadosamente una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 6 ml). Se filtró la suspensión y se concentró el líquido a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (3 g) en forma de un aceite.

\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 2,90-2,70 (1H, m), 2,70-2,55 (2H, m), 2,20-1,95 (2H, m), 1,85-1,55 (4H, m), 1,40-1,15 (4H, m), 1,15-0,95 (11H, m).

Preparación 59

Acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)-metil]-5-(6-{[2,2-bis-(4-metilfenil)etil]amino}-2-ciano-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanilo

115

Se preparó el compuesto a partir de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]-5-(6-cloro-2-ciano-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanilo (preparación 45) y 2,2-bis-(4-metilfenil)etanamina (J. Med. Chem., 1969, 12(1), 9), utilizando un procedimiento similar al de la preparación 64.

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,95 (1H, s), 7,20-7,05 (8H, m), 6,15-6,10 (1H, m), 5,95-5,90 (1H, m), 5,75-5,70 (1H, m), 5,55-5,50 (1H, m), 4,50-4,35 (3H, m), 4,30-4,20 (2H, m), 2,30 (6H, m), 2,20-2,00 (9H, m).

Preparación 60

(2R,3R,4S,5R)-2-(2-(Aminometil)-6-{[2,2-bis-(4-metilfenil)-etil]amino}-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)tetrahidro-3,4-furanodiol

116

Se disolvió acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]-5-(6-{[2,2-bis-(4-metilfenil)etil]-amino}-2-ciano-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanilo (preparación 59) (837 mg, 1,33 mmol) en una solución saturada de amoniaco en etanol (25 ml). Se añadió paladio al 10% sobre carbón (168 mg) y se agitó la suspensión en atmósfera de hidrógeno (414 kPa, 60 psi) durante 16 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Arbocel (marca comercial) y se evaporó el filtrado a presión reducida. Se disolvió el residuo en metanol (100 ml) y se añadió carbonato de sodio (100 mg). Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en una mezcla de diclorometano (15 ml) y agua (15 ml). Se lavó la capa de diclorometano con agua (15 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se trituró el residuo con éter dietílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (340 mg).

m/z MH^{+} 503.

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,10 (1H, s), 7,20-7,10 (4H, m), 7,05-7,00 (4H, m), 5,90-5,85 (1H, m), 4,70-4,65 (1H, m), 4,40-4,35 (1H, m), 4,35-4,05 (3H, m), 3,85-3,80 (3H, m), 3,70-3,65 (1H, m), 2,05 (6H, m).

Preparación 61

Acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)-metil]-5-(6-{[2,2,bis-(3-clorofenil)etil]amino}-2-ciano-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanilo

117

Se preparó el compuesto a partir de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]-5-(6-cloro-2-ciano-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanilo (preparación 45) y 2,2-bis-(3-clorofenil)etanamina (J. Med. Chem., 1988,
31(7), 1282), utilizando un procedimiento similar al de la preparación 64.

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,00 (1H, s), 7,30-7,10 (8H, m), 6,20-6,10 (1H, m), 5,80-5,70 (1H, m), 5,60-5,50 (1H, m), 4,50-4,30 (4H, m), 4,30-4,15 (2H, m), 2,20-2,00 (9H, m).

Preparación 62

(2R,3R,4S,5R)-2-(2-(Aminometil)-6-{[2,2-bis-(3-clorofenil)-etil]amino}-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)tetrahidro-3,4-furanodiol

118

Se preparó el compuesto del título a partir de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]-5-(6-{[2,2,bis-(3-clorofenil)etil]amino}-2-ciano-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanilo (preparación 61) mediante el procedimiento utilizado en la preparación 60.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,15-8,10 (1H, m), 7,35-7,10 (8H, m), 5,90-5,85 (1H, m), 4,70-4,65 (1H, m), 4,40-4,20 (3H, m), 4,10-4,05 (1H, m), 3,90-3,80 (3H, m), 3,70-3,65 (3H, m).

Preparación 63

(2R,3R,4S,5R)-2-(2-(Aminometil)-6-{[2,2-bis-(4-clorofenil)-etil]amino}-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)tetrahidro-3,4-furanodiol

119

\vskip1.000000\baselineskip

Se saturó una solución de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(2-acetiloxi)metil]-5-(6-{[2,2-bis-(4-clorofenil)etil]amino}-2-ciano-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanilo (700 mg, 1 mmol) (preparación 64) en etanol (20 ml) con amoniaco gaseoso. Se añadió paladio sobre carbón al 10% (140 mg) y se agitó la mezcla de reacción en atmósfera de hidrógeno gaseoso (414 kPa, 60 psi) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró el paladio sobre carbón a través de Arbocel (marca comercial) y se evaporó el filtrado a presión reducida. Se disolvió el residuo en metanol (50 ml) y se añadió carbonato de sodio (60 mg, 0,57 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 horas y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano: metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (95:5:0,5 en volumen), aumentando la polaridad a diclorometano: metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (90:10:2 en volumen). Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (275 mg) en forma de una espuma.

m/z MH^{+} 545.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,10 (1H, s), 7,30-7,20 (8H, m), 7,20-7,10 (1H, m), 5,90-5,85 (1H, m), 4,70-4,65 (1H, m), 4,50-4,40 (1H, m), 4,30-4,15 (3H, m), 4,15-4,10 (1H, m), 3,90-3,80 (3H, m), 3,70-3,65 (1H, m).

Preparación 64

Acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)-metil]-5-(6-{[2,2-bis-(4-clorofenil)etil]amino}-2-ciano-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanilo

120

Se añadió trietilamina (0,2 ml, 1,14 mmol) a una solución agitada de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]-5-(6-cloro-2-ciano-9H-purin-9-il)-tetrahidro-3-furanilo (500 mg, 1,14 mmol) (preparación 45) y 2,2-bis-(4-clorofenil)etanamina (919 mg, 1,2 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 1983. 105(10), 3138) en acetonitrilo (5 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas. Se retiró entonces el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en diclorometano (20 ml). Se lavó la solución con agua (10 ml) y una solución saturada de cloruro de sodio (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano: metanol (99:1 en volumen), aumentando la polaridad a diclorometano:metanol (98,5;1,5 en volumen). Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (698 mg) en forma de una espuma.

m/z MH^{+} 667.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 7,95 (1H, s), 7,35-7,10 (8H, m), 6,15-6,10 (1H, m), 5,95-5,85 (1H, m), 5,75-5,70 (1H, m), 5,55-5,50 (1H, m), 4,45-4,30 (4H, m), 4,30-4,10 (2H, m), 2,20-2,05 (9H, m).

Preparación 65

(2R,3R,4S,5R)-2-(2-(Aminometil)-6-{[2,2-bis-(3-metilfenil)-etil]amino}-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)tetrahidro-3,4-furanodiol.

\vskip1.000000\baselineskip

121

\vskip1.000000\baselineskip

Se disolvió acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]-5-(6-{[2,2-bis-(3-metilfenil)etil]-amino}-2-ciano-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanilo (620 mg, 1 mmol) (preparación 66) en una solución saturada de amoniaco acuoso concentrado 0,88 en etanol (20 ml). Se agitó entonces la solución en atmósfera de hidrógeno gaseoso (414 kPa, 60 psi) a temperatura ambiente durante 64 horas en presencia de paladio sobre carbón al 10% (120 mg). Se filtró entonces la mezcla de reacción a través de Arbocel (marca comercial) y se evaporó el filtrado a sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano: metanol (90:10 en volumen), aumentando la polaridad a diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado (0,88) (80:20:2 en volumen). Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (253 mg) en forma de una espuma.

m/z MH^{+} 503.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,10 (1H, s), 7,20-7,05 (6H, m), 7,05-6,90 (2H, m), 5,95-5,90 (1H, m), 4,70-4,65 (1H, m), 4,40-4,35 (1H, m), 4,35-4,20 (2H, m), 4,20-4,10 (1H, m), 3,90-3,80 (2H, m), 3,70-3,65 (1H, m), 2,05 (6H, m).

\newpage

Preparación 66

Acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)-metil]-5-{[2,2-bis-(3-metilfenil)etil]amino}-2-ciano-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanilo

122

\vskip1.000000\baselineskip

Se preparó el compuesto del título a partir de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]-5-(6-cloro-2-ciano-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanilo (preparación 45) y 2,2-bis-(3-metilfenil)etanamina (J. Med. Chem., 1988, 31(7), 1282), utilizando un procedimiento similar al de la preparación 64.

m/z MH^{+} 627.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 7,95 (1H, s), 7,25-7,15 (2H, m), 7,10-7,00 (6H, m), 6,15-6,10 (1H, m), 5,95-5,90 (1H, m), 5,80-5,70 (1H, m), 5,60-5,55 (1H, m), 4,50-4,35 (3H, m), 4,30-4,20 (3H, m), 3,30 (6H, s), 2,20-2,05 (9H, m).

Preparación 67

Benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benciloxi)-2-(6-{[(2,2-bis-(4-clorofenil)etil]amino}-2-yodo-9H-purin-9-il)-5-[(etil-amino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo

123

Se añadió 2,2-bis-(4-clorofenil)etanamina (426 mg, 1,51 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 1983, 105(10), 3138) a una solución agitada de benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benciloxi)-2-(6-cloro-2-yodo-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo (500 mg, 0,755 mmol) (preparación 47) en alcohol isopropílico (20 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano:metanol (99:1 en volumen). Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (329 mg) en forma de una espuma.

m/z MH^{+} 891.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,10-8,00 (2H, m), 7,85-7,75 (3H, m), 7,65-7,55 (1H, m), 7,55-7,40 (4H, m), 7,30-7,15 (8H, m), 6,30-6,20 (1H, m), 6,15-6,10 (1H, m), 6,10-6,05 (1H, m), 5,85-5,75 (1H, m), 4,90 (1H, s), 4,40-4,30 (2H, m), 4,25-4,10 (2H, m), 3,75-3,60 (1H, m), 3,60-3,45 (1H, m), 1,30-1,20 (3H, m).

Preparación 68

Benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benciloxi)-2-(6-{[2,2-bis-(4-clorofenil)etil]amino}-2-ciano-9H-purin-9-il)-5-[(etil-amino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo

\vskip1.000000\baselineskip

124

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió cianuro de cobre (I) a una solución de benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benciloxi)-2-(6-{[2,2-bis-(4-clorofenil)etil]amino}-2-yodo-9H-purin-9-il)-5-[(etil-amino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo (440 mg, 0,494 mmol) (preparación 67) en N',N'-dimetilformamida (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 90ºC durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en agua (15 ml). Se filtró el precipitado y se agitó en diclorometano (50 ml) durante 10 minutos. Se filtró el diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano: metanol (98:2 en volumen). Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (227 mg) en forma de una espuma.

\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,20 (1H, m), 8,10-8,00 (3H, m), 7,85-7,75 (2H, m), 7,65-7,60 (1H, m), 7,60-7,40 (4H, m), 7,35-7,15 (8H, m), 6,40-6,35 (1H, m), 6,30-6,20 (1H, m), 6,10-6,00 (2H, m), 4,90 (1H, m), 4,45-4,35 (1H, m), 4,30-4,15 (2H, m), 3,65-3,45 (2H, m), 1,30-1,20 (3H, m).

\newpage

Preparación 69

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-(Aminometil)-6-[(1-naftilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furano-carboxamida

125

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió paladio sobre carbón al 10% a una solución de benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benciloxi)-2-{2-ciano-6-[(1-naftilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo (487 mg, 0,71 mmol) (preparación 70) disuelto en una solución saturada de amoniaco en etanol. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas en atmósfera de hidrógeno gaseoso (414 kPa, 60 psi). Se filtró entonces la mezcla de reacción a través de Arbocel (marca comercial) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol: amoniaco acuoso concentrado 0,88 (95:5:0,5 en volumen), aumentando la polaridad a diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (80:20:2 en volumen). Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (240 mg) en forma de una espuma.

\delta_{H} (400 MHz, D_{6}DMSO): 8,45-8,20 (4H, m), 7,90-7,85 (1H, m), 7,80-7,75 (1H, m), 7,55-7,45 (3H, m), 7,45-7,35 (1H, m), 5,95-5,90 (1H, m), 5,65-5,55 (1H, m), 5,55-5,45 (1H, m), 5,20-5,10 (2H, m), 4,65-4,55 (1H, m), 4,25 (1H, s), 4,15-4,10 (1H, m), 4,10-3,90 (1H, m), 3,65 (2H, m), 3,20-3,00 (2H, m), 1,05-0,90 (3H, m).

Preparación 70

Benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benciloxi)-2-{2-ciano-6-[(1-naftilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo

126

Se añadió diazabicicloundecano (0,18 ml, 1,2 mmol) a una solución de (6-[(1-naftilmetil)amino]-9H-purin-2-carbonitrilo (200 mg, 0,67 mmol) (preparación 10) y benzoato de (2S,3S,4R,5R)-5-(acetiloxi)-4-(benciloxi)-2-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo y benzoato de (2S,3S,4R,5S)-5-(acetiloxi)-4-(benciloxi)-2-[(etilamino)-carbonil]tetrahidro-3-furanilo (309 mg, 0,70 mmol) (preparación 18) en acetonitrilo (5 ml). Se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,24 ml, 1,33 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 30 minutos. Se dejó enfriar entonces la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó dos veces con agua (20 ml). Se lavó entonces la capa de acetato de etilo con ácido cítrico acuoso al 10% p/p y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, aumentando la polaridad a diclorometano:metanol (98:2 en volumen). Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (235 mg) en forma de una espuma.

\delta_{H} (400 MHz, d_{6}DMSO): 9,20-9,10 (1H, m), 8,75 (1H, m), 8,30-8,20 (2H, m), 8,00-7,90 (3H, m), 7,80-7,70 (3H, m), 7,70-7,60 (1H, m), 7,60-7,30 (8H, m), 6,70-6,60 (1H, m), 6,30-6,20 (1H, m), 6,10-6,05 (1H, m), 5,15-5,10 (2H, m), 4,90-4,85 (1H, m), 3,20-3,05 (2H, m), 1,00-0,90 (3H, m).

Preparación 71

Acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)-metil]-5-{2-ciano-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidro-3-furanilo

\vskip1.000000\baselineskip

127

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió trietilamina (0,38 ml, 2,7 mmol) a una solución agitada de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]-5-(6-cloro-2-ciano-9H-purin-9-il)-tetrahidro-3-furanilo (1,0 g, 2,3 mmol) (preparación 45) y 9H-fluoren-9-ilmetanamina (0,49 g, 2,5 mmol). (J. Org. Chem., 1971, 36(23), 3539) en acetonitrilo (30 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se redisolvió parcialmente el residuo en acetato de etilo (30 ml). Se lavó el acetato de etilo con agua (1 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 ml). Se evaporó la fase orgánica a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:acetato de etilo (96:4 en volumen), aumentando la polaridad a diclorometano:acetato de etilo (94:6 en volumen). Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (1,23 g) en forma de una espuma.

m/z MH^{+} 595.

\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 8,00 (1H, s), 7,80-7,75 (2H, m), 7,65-7,60 (2H, m), 7,45-7,30 (4H, m), 6,20-6,10 (1H, m), 6,05-5,95 (1H, m), 5,80-5,75 (1H, m), 5,60-5,55 (1H, m), 4,50-4,30 (4H, m), 4,30-4,20 (2H, m), 2,20-2,05 (9H, m).

\newpage

Preparación 72

(2S,3S,4R,5R)-5-{6-[(2,2-Difeniletil)amino]-2-[(metil-amino)metil]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida

128

Se añadió paladio sobre carbón al 10% (0,2 g) a una solución de benzoato de (2S,3R,4R,5R)-4-(benciloxi)-5-{2-ciano-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-2-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo (1,0 g, 1,4 mmol) (preparación 7) en metilamina al 33% p/p en etanol (75 ml). Se agitó la mezcla de reacción en atmósfera de hidrógeno gaseoso (414 kPa, 60 psi) durante 16 horas a temperatura ambiente. Se filtró el sólido y se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (95:5:0,5 en volumen), aumentando la polaridad a diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado 0,88 (90:10:1 en volumen), proporcionando el compuesto del título (0,52 g) en forma de un sólido.

m/z MH^{+} 532.

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,25 (1H, s), 7,35-7,20 (8H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 6,05-6,00 (1H, m), 4,55-4,45 (1H, m), 4,45 (2H, m), 4,40-4,20 (2H,m), 3,80 (2H, m), 3,40-3,20 (2H, m), 2,45 (3H, m), 1,15-1,05 (3H, m).

Preparación 73

N-[2-(1-Piperidinil)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida

129

Se añadió 2-(1-piperidinil)etilamina (1,28 g, 10 mmol) a una solución agitada de N,N'-carbonildiimidazol (1,62 g, 10 mmol) en THF (25 ml) a temperatura ambiente. Se agitó durante la noche la mezcla de reacción y se retiró después el disolvente mediante evaporación a presión reducida. Se repartió el residuo entre acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml) y se separó la capa de acetato de etilo, se lavó con salmuera (30 ml) y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del disolvente a presión reducida proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(1,8 g).

\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,10 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,10 (1H, s), 6,80 (1H, s a), 3,45 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,50-2,30 (4H, m), 1,60-1,40 (6H, m).

Actividad farmacológica

Se ensayó la actividad antiinflamatoria de todos los compuestos de los ejemplos mediante su capacidad de inhibir el funcionamiento neutrófilo (lo que indica actividad agonista de receptor A2a) mediante el procedimiento descrito en la página 42 y todos tuvieron una CI_{50} inferior a 1 \muM.

Claims (42)

1. Un compuesto de fórmula

130

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R^{1} es (i) H, (ii) alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de fenilo, naftilo y fluorenilo, estando el citado fenilo, naftilo y fluorenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo o ciano; o (iii) fluorenilo;

R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{6};

o R^{3} y R^{4}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo u homopiperazinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno o carbono del anillo con alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, y opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono del anillo no adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo con -NR^{6}R^{7} o -OR^{9},

o R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o bencilo, estando el citado alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8}, y R^{4} es

(a)

alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o R^{15}, estando el citado alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con R^{15}; o

(b)

-(alquileno C_{2}-C_{6})-R^{8}, o

(c)

-(alquileno C_{1}-C_{6})-R^{13};

R^{5} es -CH_{2}OH o -CONR^{14}R^{14};

R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6} o, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, estando el citado azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6};

R^{8} es

(i) azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo o tetrahidroisoquinolin-1-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono del anillo con alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, R^{9}R^{9}N-alquilo (C_{1}-C_{6}), fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, -CONR^{9}R^{9}, -COOR^{9} o alcanoilo C_{2}-C_{5}, y opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono del anillo no adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo con fluoroalcoxi C_{1}-C_{6}, halo, -OR^{9}, ciano, -S(O)_{m}R^{10}, -NR^{9}R^{9}, -SO_{2}NR^{9}R^{9}, -NR^{9}COR^{10} o -NR^{9}SO_{2}R^{10}, y estando el citado piperazin-1-ilo y homopiperazin-1-ilo opcionalmente sustituido sobre el átomo de nitrógeno del anillo no unido al grupo alquileno C_{2}-C_{6} con alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo C_{2}-C_{6}, R^{9}R^{9}N-alquilo C_{2}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{2}-C_{5}, -COOR^{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{9}R^{9} o -CONR^{9}R^{9}, o

(ii) -NR^{11}R^{12};

R^{9} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o fenilo;

R^{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o fenilo;

R^{11} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o bencilo;

R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, -CONR^{9}R^{9}, -COOR^{10}, -COR^{10},
-SO_{2}R^{10} o -SO_{2}NR^{9}R^{9}, estando opcionalmente sustituido el citado alquilo C_{1}-C_{6} con fenilo;

R^{13} es fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo o ciano;

R^{14} es H o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con ciclopropilo;

R^{15} es azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-3-ilo u homopiperidin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con R^{13}, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o bencilo;

m es 0, 1 ó 2;

X es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-; y

Y es CO, CS, SO_{2} o C=N(CN).

2. Un compuesto de fórmula (I), como se ha definido en la reivindicación 1, en la que

R^{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o fluorenilo, estando el citado alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de fenilo y naftilo, estando el citado fenilo y naftilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo o ciano;

R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{6};

o R^{3} y R^{4}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo u homopiperazinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno o carbono del anillo con alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, y opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono del anillo no adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo con -NR^{6}R^{7},

o R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o bencilo, y R^{4} es

(a) azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-3-ilo u homopiperidin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o bencilo; o

(b) -(alquileno C_{2}-C_{6})-R^{8}, o

(c) -(alquileno C_{1}-C_{6})-R^{13};

R^{5} es -CH_{2}OH o -CONR^{14}R^{14};

R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6} o, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, estando el citado azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6};

R^{8} es (i) azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo o tetrahidroisoquinolin-1-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono del anillo con alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, R^{9}R^{9}N-alquilo (C_{1}-C_{6}), fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, -CONR^{9}R^{9}, -COOR^{9} o alcanoilo C_{2}-C_{5}, y opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono del anillo no adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo con fluoroalcoxi C_{1}-C_{6}, halo, -OR^{9}, ciano, -S(O)_{m}R^{10}, -NR^{9}R^{9}, -SO_{2}NR^{9}R^{9}, -NR^{9}COR^{10} o -NR^{9}SO_{2}R^{10}, y estando el citado piperazin-1-ilo y homopiperazin-1-ilo opcionalmente sustituido sobre el átomo de nitrógeno del anillo no unido al grupo alquileno C_{2}-C_{6} con alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo C_{2}-C_{6}, R^{9}R^{9}N-alquilo C_{2}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{2}-C_{5}, -COOR^{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{9}R^{9} o -CONR^{9}R^{9}, o

(ii) -NR^{11}R^{12};

R^{9} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o fenilo;

R^{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o fenilo;

R^{11} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o bencilo;

R^{12} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, -CONR^{9}R^{9}, -COOR^{10}, alcanoilo C_{2}-C_{5} o-SO_{2}NR^{9}R^{9};

R^{13} es fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo o ciano;

R^{14} es H o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con ciclopropilo;

m es 0, 1 ó 2;

X es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-; y

Y es CO, CS, SO_{2} o C=N(CN).

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de fenilo, naftilo y fluorenilo, estando los citados fenilo, naftilo y fluorenilo opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo o ciano.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{1} es 2,2-difenilet-1-ilo, 2,2-di-(4-clorofenil)et-1-ilo, 2,2-di-(3-clorofenil)-et-1-ilo, 2,2-di-(4-metilfenil)et-1-ilo, 2,2-di-(3-metilfenil)et-1-ilo, naft-1-ilmetilo o fluoren-9-ilmetilo.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{4}.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{2} es H o metilo.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{6}.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R^{3} es H o metilo.

9. Un compuesto según la reivindicación 1 o una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, en el que R^{4} es (a) alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con -R^{15}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o -R^{15}; o (b) -(alquileno C_{2}-C_{6})-R^{8}, o (c) -(alquileno C_{1}-C_{4})-R^{13}.

10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que R^{4} es -CH_{2}R^{15}, ciclohexilo, -R^{15}, -CH_{2}CH_{2}R^{8}, -CH_{2}R^{13} o -CH_{2}CH_{2}R^{13}.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{5} es -CH_{2}OH o -CONH(alquilo C_{1}-C_{6}).

12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{5} es -CH_{2}OH o -CONHCH_{2}CH_{3}.

13. Un compuesto según la reivindicación 1 o una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 12, en el que R^{8} es (i) piperidin-1-ilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono del anillo con alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, R^{9}R^{9}N-alquilo
(C_{1}-C_{6}), fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, -CONR^{9}R^{9}, -COOR^{9} o alcanoilo C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono del anillo no adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo con fluoroalcoxi (C_{1}-C_{6}), halo, -OR^{9}, ciano,

\hbox{-S(O) _{m} R ^{10} ,}

-NR^{9}R^{9}, -SO_{2}NR^{9}R^{9}, -NR^{9}COR^{10} o -NR^{9}SO_{2}R^{10}, o (ii) -NR^{11}R^{12}.

14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que R^{8} es piperidin-1-ilo, 4-(2-propil)piperidin-1-ilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo o -NR^{11}R^{12}.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{11} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}.

16. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{11} es -CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-C(CH_{3})_{3}, -CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, ciclohexilo o ciclopentilo.

17. Un compuesto según la reivindicación 1, o una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 16, en el que R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -COR^{10}, -SO_{2}R^{10}, estando el citado alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fenilo.

18. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que R^{12} es -CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-C(CH_{3})_{3}, -CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{2}Ph, -SO_{2}Ph, COPh, ciclohexilo o ciclopentilo.

19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{13} es fenil o piridin-2-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo o ciano.

20. Un compuesto según la reivindicación 18, en el que R^{13} es fenilo o piridin-2-ilo.

21. Un compuesto según la reivindicación 1 o una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 20, en el que R^{15} es pirrolidin-3-ilo o piperidin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con R^{13}, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o bencilo.

22. Un compuesto según la reivindicación 21, en el que R^{15} es 1-bencil-1-piperidin-4-ilo, 1-(2-piridinil)piperidin-4-ilo o 1-bencilpirrolidin-3-ilo.

23. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es -CH_{2}-.

24. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y es CO o C=N(CN).

25. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo constituido por:

N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(diisopropilamino)etil]urea,

N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(1-piperidinil)etil]urea,

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(Diisopropilamino)etil]amino}-carbonil)amino]metil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida,

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Difeniletil)amino]-2-{[({[2-(1-piperidinil)etil]amino}carbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida,

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[((E)-(Cianoimino){[2-(1-piperidinil)etil]amino}metil)amino]metil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida,

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[(Bencilamino)carbonil]amino}metil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida,

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[(Ciclohexilamino)carbonil]-amino}metil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida,

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[({2-[Benzoíl(isopropil)amino]etil}-amino)carbonil]amino}metil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furano-carboxamida,

(2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-Difeniletil)amino]-2-({[({2-[isopropil(fenilsulfonil)amino]etil}amino)carbonil]amino}-metil)-9H-purin-9-il]-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida,

N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N-metil-N-[2-(2-piridinil)etil]urea,

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-[({[(1-Bencil-4-piperidinil)amino]-carbonil}amino)metil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida;

(2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-Difeniletil)amino]-2-({[({2-[(1-etilpropil)(isobutil)amino]etil}amino)carbonil]amino}metil)-9H-purin-9-il]-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida;

N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N'-{2-[(1-etilpropil)(isobutil)amino]etil}urea;

N-[2-(3,4-Dihidro-2(1H)-isoquinolinil)etil]-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)urea;

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(3,4-Dihidro-2(1H)-isoquinolinil)etil]amino}carbonil)amino]metil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida;

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(Dibutilamino)etil]amino}-carbonil)amino]metil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida;

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[({2-[Ciclopentil(isopropil)amino]-etil}amino)carbonil]amino}metil)-6-[(2,2-difeniletil)-amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida;

N-{2-[Ciclopentil(isopropil)amino]etil}-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)urea;

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Difenil)etil)amino]-2-{[({[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]amino}carbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida;

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Difeniletil)amino]-2-{[metil-({[2-(1-piperidinil)etil]amino}carbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida;

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[({2-[Terc-butil(ciclohexil)amino]-etil}amino)carbonil]amino}metil)-6-[(2,2-difeniletil)-amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida;

N-{2-[Terc-butil(ciclohexil)amino]etil}-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)urea;

N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]urea;

N-[(1-Bencil-4-piperidinil)metil]-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)urea;

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[({[(1-bencil-4-(hidroxipiperidinil)metil]amino}carbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida;

(2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-Difeniletil)amino]-2-({[({2-[isopropil(1-metil-1-feniletil)amino]etil}amino)-carbonil]amino}metil)-9H-purin-9-il]-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida;

N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N'-{2-[isopropil(1-metil-1-feniletil)amino]-etil}urea;

N-[2-Diciclopentilamino)etil]-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)urea;

N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidro-2-furanil]-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(diisopropilamino)etil]urea;

N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil)etil]-urea;

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Difeniletil)amino]-2-{[({[2-(4-isopropil-1-piperidinil)etil]amino}carbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida;

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Difeniletil)amino]-2-{[({[2-(2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil)etil]amino}carbonil)-amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida;

N-[(3R)-1-Bencilpirrolidinil]-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)urea;

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[(3R)-1-Bencilpirrolidinil]amino}-carbonil)amino]metil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida;

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-{[2,2-Bis-(4-clorofenil)etil]amino}-2-{[({[2-(diisopropilamino)etil]amino}carbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida;

N-{6-{[2,2-Bis-(4-clorofenil)etil]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(diisopropilamino)etil]urea;

N-({6-{[2,2-Bis-(4-metilfenil)etil]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(diisopropilamino)etil]urea;

N-({6-{[2,2-Bis-(3-clorofenil)etil]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(diisopropilamino)etil]urea;

N-({6-{[2,2-Bis-(3-metilfenil)etil]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-diisopropilamino)etil]urea; y

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(Diisopropilamino)etil]amino}-carbonil)amino]metil}-6-[(1-naftilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida;

y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

26. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

27. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y 26, respectivamente, para uso como un medicamento.

28. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y 26, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad para la que está indicada un agonista de receptor A2a.

29. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y 26, respectivamente, para la fabricación de un agente antiinflamatorio.

30. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y 26, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad respiratoria.

31. El uso según la reivindicación 30, en el que la enfermedad se selecciona del grupo constituido por síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (SDRA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusitis crónica y rinitis.

32. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y 26, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de shock séptico, disfunción eréctil masculina, esterilidad de factor masculino, esterilidad de factor femenino, hipertensión, apoplejía, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedades vasculares periféricas, lesión por reperfusión postisquémica, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis alérgica, eccema, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, gastritis por Helicobacter pylori, gastritis no debida a Helicobacter pylori, lesión inducida por fármacos antiinflamatorios no esteroideos en el tracto gastrointestinal o un trastorno psicótico, o para la curación de heridas.

33. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y 26, respectivamente, para uso como un agonista de receptor A2a.

34. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y 26, respectivamente, para uso como un agente antiinflamatorio.

35. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y 26, respectivamente, para uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.

36. Un compuesto según la reivindicación 35, en el que la enfermedad se selecciona del grupo constituido por síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (SDRA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusitis crónica y rinitis.

37. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y 26, respectivamente, para uso en el tratamiento de shock séptico, disfunción eréctil masculina, esterilidad de factor masculino, esterilidad de factor femenino, hipertensión, apoplejía, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedades vasculares periféricas, lesión por reperfusión postisquémica, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis alérgica, eccema, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, gastritis por Helicobacter pylori, gastritis no debida a Helicobacter pylori, lesión inducida por fármacos antiinflamatorios no esteroideos en el tracto gastrointestinal o un trastorno psicótico, o para la curación de heridas.

38. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, que incluye:

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(a) desproteger un compuesto de fórmula

131

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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X e Y son como se han definido en la reivindicación 1, y P^{1}, P^{2} y P^{3}, cuando se toman por separado, son grupos protectores, o P^{1} y P^{2}, cuando se toman conjuntamente, son un grupo protector y P^{3} es un grupo protector, retirándose los grupos protectores conjunta o secuencialmente; o

(b) desproteger un compuesto de fórmula

132

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X e Y son como se han definido en la reivindicación 1, y P^{1} y P^{2}, cuando se toman por separado, son grupos protectores, o P^{1} y P^{2}, cuando se toman conjuntamente, son un grupo protector, retirándose los grupos protectores P^{1} y P^{2}, cuando se toman por separado, conjunta o secuencialmente; o

(c) desproteger un compuesto de fórmula

133

\vskip1.000000\baselineskip

en la que P^{3} es un grupo protector y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X e Y son como se han definido en la reivindicación 1; o

(d) desproteger un compuesto de fórmula

134

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{14}, X e Y son como se han definido en la reivindicación 1, y P^{1} y P^{2}, cuando se toman por separado, son grupos protectores, o P^{1} y P^{2}, cuando se toman conjuntamente, son un grupo protector, retirándose los grupos protectores P^{1} y P^{2}, cuando se toman por separado, conjunta o secuencialmente;

estando opcionalmente seguido cualquiera de los citados procedimientos (a) a (d) por la conversión del compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

39. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye hacer reaccionar un compuesto de fórmula

135

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{1}, R^{2}, R^{5} y X son como se han definido en la reivindicación 1 con

(a) un compuesto de fórmula

136

en la que R^{3} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1 y L^{1} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente imidazol-1-ilo; o

(b) un compuesto de fórmula

(XVII)R^{3}R^{4}NSO_{2}L^{9}

en la que R^{3} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1 y L^{9} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente cloro; o

(c) un compuesto de fórmula

137

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{3} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1 y L^{8} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente metiltio o imidazol-1-ilo; o

(d) un compuesto de fórmula

138

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{3} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1 y L^{13} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente metiltio; estando seguido opcionalmente dicho procedimiento por la conversión del compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

40. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

139

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{1}, R^{2}, R^{5} y X son como se han definido en la reivindicación 1 y L^{20} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente imidazol-1-ilo, con un compuesto de fórmula

(XI)R^{3}R^{4}NH

en la que R^{3} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1; o

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(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

140

en la que R^{1}, R^{2}, R^{5} y X son como se han definido en la reivindicación 1 y L^{21} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente metiltio o imidazol-1-ilo, con un compuesto de fórmula

(XI)R^{3}R^{4}NH

en la que R^{3} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1; o

(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

141

en la que R^{1}, R^{2}, R^{5} y X son como se han definido en la reivindicación 1 y L^{22} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente metiltio, con un compuesto de fórmula

(XI)R^{3}R^{4}NH

en la que R^{3} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1;

estando seguidos opcionalmente cualquiera de dichos procedimientos (a) a (c) por la conversión del compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

41. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye la acilación o sulfonilación de un compuesto de fórmula

142

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{11}, X e Y son como se han definido en la reivindicación 1;

estando seguido opcionalmente dicho procedimiento por la conversión del compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

42. Un compuesto de fórmula

143

en la que P^{1} y P^{2}, cuando se toman por separado, son grupos protectores o P^{1} y P^{2}, cuando se toman conjuntamente, son un grupo protector; o

144

en la que P^{1}, P^{2} y P^{3}, cuando se toman por separado, son grupos protectores o P^{1} y P^{2}, cuando se toman conjuntamente, son un grupo protector y P^{3} es un grupo protector; o

145

en la que P^{1} y P^{2}, cuando se toman por separado, son grupos protectores o P^{1} y P^{2}, cuando se toman conjuntamente, son un grupo protector; o

146

en la que P^{3} es un grupo protector; o

147

148

en la que P^{4} es un grupo protector; o

149

en la que L^{4} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente imidazol-1-ilo, y P^{4} es un grupo protector; o

150

en la que L^{7} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente metiltio o imidazol-1-ilo, y P^{4} es un grupo protector; o

151

en la que L^{12} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente metiltio, y P^{4} es un grupo protector; o

152

en la que P^{1}, P^{2} y P^{3}, cuando se toman por separado, son grupos protectores o P^{1} y P^{2}, cuando se toman conjuntamente, son un grupo protector y P^{3} es un grupo protector; o

153

en la que P^{1}, P^{2} y P^{3}, cuando se toman por separado, son grupos protectores o P^{1} y P^{2}, cuando se toman conjuntamente, son un grupo protector y P^{3} es un grupo protector; o

154

en la que L^{14} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente imidazol-1-ilo y P^{1}, P^{2} y P^{3}, cuando se toman por separado, son grupos protectores o P^{1} y P^{2}, cuando se toman conjuntamente, son un grupo protector y P^{3} es un grupo protector; o

155

en la que L^{15} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente metiltio o imidazol-1-ilo y P^{1}, P^{2} y P^{3}, cuando se toman por separado, son grupos protectores o P^{1} y P^{2}, cuando se toman conjuntamente, son un grupo protector y P^{3} es un grupo protector; o

156

en la que L^{16} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente metiltio y P^{1}, P^{2} y P^{3}, cuando se toman por separado, son grupos protectores o P^{1} y P^{2}, cuando se toman conjuntamente, son un grupo protector y P^{3} es un grupo protector; o

157

en la que L^{17} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente imidazol-1-ilo y P^{1} y P^{2}, cuando se toman por separado, son grupos protectores o P^{1} y P^{2}, cuando se toman conjuntamente, son un grupo protector; o

158

en la que L^{18} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente imidazol-1-ilo o metiltio y P^{1} y P^{2}, cuando se toman por separado, son grupos protectores o P^{1} y P^{2}, cuando se toman conjuntamente, son un grupo protector; o

159

en la que L^{19} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente metiltio y P^{1} y P^{2}, cuando se toman por separado, son grupos protectores o P^{1} y P^{2}, cuando se toman conjuntamente, son un grupo protector; o

160

en la que L^{20} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente imidazol-1-ilo; o

161

en la que L^{21} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente metiltio o imidazol-1-ilo; o

162

en la que L^{22} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente metiltio; o

163

siendo los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{11}, R^{14}, X e Y como se definieron en la reivindicación 1.