CZ20023992A3 - Purinové deriváty - Google Patents

Description

Vynález se týká purinových derivátů, zejména 2-aminoalkyl-9-(tetrahydro-2-furyl)-9H-purinových derivátů, způsobů a meziproduktů pro jejich výrobu a kompozic a použití na bázi těchto derivátů.

Dosavadní stav techniky

Tyto deriváty jsou selektivními funkčními agonisty lidského receptoru adenosinu A2a a je možno je používat jako protizánětlivá činidla při léčení mj. chorob dýchacího traktu.

Adenosin je všudypřítomnou molekulou, která hraje ústřední úlohu v intermediárním metabolismu savců. Adenosin působí na površích různých receptorů a podílí se na různých reakcích. Klasifikace receptorů adenosinu prozrazuje existenci alespoň čtyř podtypů: Al, A2a, A2b a A3. Uvádí se, že stimulace receptorů adenosinu A2 na povrchu lidských neutrofilů účinně inhibuje řadu funkcí těchto neutrofilů. Aktivace neutrofilů může poškozovat plicní tkáň, jelikož při ní dochází k uvolňování látek s reaktivním kyslíkem, například hyperoxidových radikálových aniontů (0 ·) a produktů granul, mj . zánětových mediátorů například lidské neutrofilní elastasy (HNE). Aktivované neutrofily kromě toho provádějí syntézu de novo a uvolňování arachidonátových produktů, jako leukotrienu B4 (LTB4) . LTB4 je účinným chemoatraktantem, který provádí nábor dalších neutrofilů do ložiska zánětu, zatímco uvolněný Og a HNE negativně působí na plicní extracelulární matrici. Bylo zjištěno, že podtypem receptoru A2, který zprostředkovává řadu těchto odpovědí (uvolňování • · · · • · ·· ···· ·· · · · · · ·· · • · ······

2··· ··· ···· ··· ·· ··· ·· ·· ··

0₂ ^-· a LTB4/HNE a buněčná adheze), je A2a. Zbývá zjistit, který podtyp A2 (zda A2a nebo A2b) zprostředkovává zbývající účinky.

Má se za to, že selektivní agonistická aktivita vůči receptoru A2a poskytuje větší terapeutický užitek než použití neselektivních agonistů receptorů adenosinu, jelikož interakce s jinými podtypy jsou spojeny se škodlivými účinky v plicích při zkouškách na zvířecích modelech a lidských tkáních. Například u astmatiků, ale nikoliv u neastmatiků, po provokaci inhalovaným adenosinem dochází k bronchokonstrikci. K této odpovědi alespoň zčásti dochází vlivem aktivace receptoru podtypu Al. Aktivace receptorů Al také podporuje chemotaxi neutrofilů a jejich adherenci k endotheliálním buňkám, takže zvětšuje poškození plic. Kromě toho budou řadě pacientů současně předepisovány B₂-agonisté, a při zkouškách na zvířatech se ukázalo, že mezi isoprenalinem a receptory adenosinu negativně spřaženými s adenylát cyklasou dochází k negativním interakcím. Degranulace lidských žírných buněk je podporována aktivací receptorů adenosinu A2b, takže selektivita vůči receptoru A2b je také výhodná.

Nyní se s překvapením zjistilo, že purinové deriváty podle vynálezu inhibuji funkce neutrofilů a jsou selektivními agonisty receptoru adenosinu A2a. Mohou také vykazovat antagonistickou aktivitu vůči receptoru adenosinu A3 . Tyto sloučeniny je možno používat při léčení všech chorob, pro které je indikován agonista receptoru A2a. Lze je používat při léčení chorob, které v sobě zahrnují poškození tkáně vyvolané leukocyty (například neutrofily, eosinofily, basofily, lymfocyty, makrofágy). Jsou tedy užitečné jako protizánětlivá činidla při léčení chorob dýchacího traktu, jako je syndrom akutního respiračního distresu u dospělých (ARDS), bronchitis, chronická bronchitis, chronická obstrukční choroba plic, cystická fibrosa, astma, emfyzém, bronchiektasie, chronická sinusitis a rhini• · · ·

tis. Sloučenin podle vynálezu lze také používat při léčení septického šoku, samčí erektilní dysfunkce, hypertense, mrtvice, epilepsie, mozkové ischemie, choroby periferní vaskulatury, postischemického reperfušního poškození, diabetes, rheumatoidní arthritis, roztroušené sklerosy, psoriasis, dermatitis, alergické dermatitis, ekzému, ulcerosni kolítis, Croh.novy choroby, zánštlivé choroby střev, gastritis vyvolané Helicobacter pylori, gastritis nevyvolané Helicobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu indukované nesteroidními protizánětlivými léčivy nebo psychotických poruch, nebo při hojení ran.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I kde

R¹ představuje (i) H, (ií) Ci-C₆ alkylskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z fenylskupiny, naftylskupiny a fluorenylskupiny, přičemž fenylskupina, naftylskupina a fluorenylskupina je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou, Ci-C₆ alkoxyskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou, nebo (iii) fluorenylskupinu;

představuje vodík nebo Ci-C₆ alkylskupinu;

• · · ·

R³ a R⁴ jsou buď brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, za vzniku azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, piperazinyl-, homopiperidinyl- nebo homopiperazinylskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována na kruhovém dusíku nebo uhlíku Ci-C₆ alkylskupinou nebo C₃-C₈ cykloalkylskupinou a popřípadě substituována na kruhovém uhlíku, který nesousedí s kruhovým atomem dusíku, skupinou -NR⁶R⁷ nebo -0R⁹, nebo

R³ představuje vodík, Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo benzylskupinu, přičemž Ci~C₆ alkylskupina je popřípadě substituována C₃-C₈ cykloalkylskupinou, a

R⁴ představuje (a) Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo R¹⁵, přičemž Ci-C₆ alkylskupina je popřípadě substituována R¹⁵, nebo (b) skupinu - (C₂-C₆ alkylen)-R⁸, nebo (c) skupinu - (Ci-C₆ alkylen)-R¹³ ;

R⁵ představuje skupinu -CH₂OH nebo -CONR¹⁴R¹⁴;

R⁶ a R⁷, jsou buď brány nezávisle, a každý z nich představuje vodík nebo Ci-C₆ alkylskupinu, nebo brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, a představují azetidinyl-, pyrrolidinyl- nebo piperidinylskupinu, přičemž tato azetidinyl-, pyrrolidinyl nebo piperidinylskupina je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou;

R⁸ představuje (i) azetidin-l-yl-, pyrrolidin-l-yl-, piperidin-l-yl-, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl-, homopiperidin-1-yl-, homopiperazin-l-yl- nebo tetrahydroisochinolin-1-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována na kruhovém uhlíku Ci-C6 alkylskupinou, C3-C8 cykloalkylskupinou, fenyl skupinou, Ci-C6 alkoxy- (Ci-C6) -alkylskupinou, skupinou R⁹R⁹N- (Ci~C6) -alkylskupinou, fluor- (Ci-C₆) alkylskupinou, -CONR⁹R⁹, -COOR⁹ nebo C2-C5 alkanoylskupinou a popřípadě substituována na kruhovém uhlíku, který nesousedí s kruhovým atomem dusíku fluor- (Ci-C6) -alkoxyskupinou, halogenem, -0R⁹, kyanoskupinou, -S(O)mR¹⁰, -NR⁹R⁹, -SO₂NR⁹R⁹,

NR⁹COR¹⁰ nebo -NR⁹SO2R¹⁰, a piperazin-l-ylskupina a homopiperazin-l-ylskupina je popřípadě substituována na kruhovém atomu dusíku, který není připojen k C2-C₆ alkylenskupině, Ci~ -C₆ alkylskupinou, fenyl skupinou, Ci-C₆ alkoxy- (C₂-C₆) alkylskupinou, R⁹R⁹N- (C2-C6)-alkylskupinou, fluor- (Ci-C6) alkylskupinou, C2-C5 alkanoylskupinou, -COOR¹⁰, C3-C₈ cykloalkylskupinou, skupinou -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R⁹ nebo -CONR⁹R⁹, nebo (ii) -NR^i:lR¹²;

R⁹ představuje vodík, Ci-Cg alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo fenylskupinu;

R¹⁰ představuje Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo fenylskupinu;

R¹¹ představuje Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo benzylskupinu;

R¹² představuje Ci-C6 alkylskupinu, C3-C8 cykloalkylskupinu, f enylskupinu, benzyl skupinu, fluor- (Ci-C6) -alkylskupinu, -CONR⁹R⁹, -COOR¹⁰, -COR¹⁰, -SO2R¹⁰ nebo -SO2NR⁹R⁹, přičemž Ci~C6 alkylskupina je popřípadě substituována fenylskupinou;

R¹³ představuje fenylskupinu, pyridin-2-ylskupinu, pyridin-3-ylskupinu nebo pyridin-4-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou, Ci-C₆ alkoxyskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou.

• · · ·

R¹⁴ představuje vodík nebo Cx-Cg alkylskupinu popřípadě substituovanou cyklopropylskupinou;

R¹⁵ představuje azetidin-3-yl-, pyrrolidin-3-yl-, piperidin-3yl-, piperidin-4-yl-, homopiperidin-3-yl- nebo homopiperidin-4-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována R¹³, Ci-C_s alkylskupinou, C₃-C₈ cykloalkyl skupinou nebo benzylskupinou;

m představuje číslo 0, 1 nebo 2;

X představuje skupinu -CH₂- nebo -CH₂CH₂-; a

Y představuje skupinu CO, CS, SO₂ nebo C=N(CN) a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin .

Ve výše uvedených definicích se pod pojmem halogen rozumí fluor, chlor, brom nebo jod. Alkylové, alkylenové, alkanoylové a alkoxylové skupiny obsahují potřebný počet atomů uhlíku a jejich řetězec může být nerozvětvený nebo rozvětvený. Jako příklady alkylskupin je možno uvést methyl-, ethyl-, η-propyl-, i-propyl-, η-butyl-, i-butyl-, sek-butyl- a terc-butylskupinu. Jako příklady alkoxyskupin lze jmenovat methoxy-, ethoxy-, n-propoxy-, ί-propoxy-, n-butoxy-, i-butoxy-, sek-butoxy- a terc-butoxyskupinu. Jako alkanoyl je možno uvést acetyl a propanoyl. Jako příklady pojmu alkylen je například možno uvést methylen, 1,1-ethylen, 1,2-ethylen, 1,1-propylen, 1,2-propylen, 1,3-propylen a 2,2-propylen. Jako cykloalkylskupinu lze například uvést cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyla cykloheptylskupínu.

• · · · • · · ·

Jako farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I lze uvést adiční soli s kyselinami a soli s bázemi.

Vhodné adiční soli s kyselinami vznikají s kyselinami, které tvoři netoxické soli. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, sulfátové, hydrogensulfátové, nitrátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, acetátové, maleátové, fumarátové, laktátové, tartrátové, citrátové, glukonátové, sukcinátové, sacharátové, benzoátové, methansulfonátové, ethansulfonátové, benzensulfonátové, p-toluensulfonátové a pamoátové soli.

Vhodnými solemi s bázemi, které tvoří netoxické soli, jsou například soli sodné, draselné, hlinité, vápenaté, hořečnaté, zinečnaté a diethanolaminové.

Přehled vhodných soli lze nalézt v publikaci Berge et al. , J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 až 19.

Do rozsahu farmaceuticky vhodných solvátu sloučenin obecného vzorce I spadají také hydráty.

Do rozsahu vynálezu také spadají polymorfy sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jeden nebo více přídavných asymetrických atomů uhlíku, a mohou se tedy vyskytovat ve dvou či více stereoisomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadají jednotlivé stereoisomery a v případě, že je to možné, také tautomery sloučenin obecného vzorce I i jejich směsi.

Diastereomery je možno separovat za použití obvyklých postupů, například frakční krystalizací, chromatografií nebo • » * ·

vysokotlakou kapalinovou chromatografií stereoisomerní směsi sloučeniny obecného vzorce I nebo její vhodné soli nebo derivátu. Jednotlivé enantiomery sloučeniny obecného vzorce I lze také připravit z odpovídajících opticky čistých meziproduktů nebo optickým štěpením, například vysokotlakou kapalinovou chromatografií odpovídajícího racemátu na vhodném chirálním nosiči nebo frakční krystalizací diastereomerních solí vytvořených reakcí odpovídajícího racemátu s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo bází .

R¹ přednostně představuje Ci-C₆ alkylskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen z fenylskupiny, naftylskupiny a fluorenylskupiny, přičemž tato fenylskupina, naftylskupina a fluorenylskupina je popřípadě substituována Ci~C₆ alkylskupinou, Ci-C₆ alkoxyskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou.

R¹ přednostně představuje Ci-C₆ alkylskupinu substituovanou 1 nebo 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen z fenylskupiny, naftylskupiny a fluorenylskupiny, přičemž tato fenylskupina, naftylskupina a fluorenylskupina je popřípadě substituována Ci-C_s alkylskupinou, Ci-C₆ alkoxyskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou.

R¹ přednostně představuje Ci-C₄ alkylskupinu substituovanou 1 nebo 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen z fenylskupiny, naftylskupiny a fluorenylskupiny, přičemž tato fenylskupina, naftylskupina a fluorenylskupina je popřípadě substituována C_x-C6 alkylskupinou, Ci-C₆ alkoxyskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou.

R¹ přednostně představuje methylskupinu nebo ethylskupinu substituovanou 1 nebo 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen z fenylskupiny, naftylskupiny a fluorenylskupiny, přičemž • · · · ·· · ···· · · • · · · · · ·

9··· · · · ···· ··· ·· ··· ·· ·· ·· tato fenylskupina, naftylskupina a fluorenylskupina je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou, C^-Cg alkoxyskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou.

R¹ přednostně představuje methylskupinu nebo ethylskupinu substituovanou 1 nebo 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen z fenylskupiny, naftylskupiny a fluorenylskupiny, přičemž tato fenylskupina, naftylskupina a fluorenylskupina je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou nebo halogenem.

R¹ přednostně představuje difenylethylskupinu, di(chlorfenyl)ethylskupinu, di(methylfenyl)ethylskupinu, naftylmethylskupinu nebo fluorenylmethylskupinu.

R¹ přednostně představuje 2,2-difenyleth-l-yl-, 2,2-di(4-chlorfenyl)eth-l-yl-, 2,2-di(3-chlorfenyl)eth-l-yl-, 2,2-di(4-methylfenyl)eth-l-yl-, 2,2-di(3-methylfenyl)eth-l-yl, naft-1ylmethyl- nebo fluoren-9-ylmethylskupinu.

R¹ přednostně představuje 2,2-difenyleth-l-ylskupinu.

R² přednostně představuje vodík nebo Ci-C₄ alkylskupinu.

R² přednostně představuje vodík nebo Ci-C₂ alkylskupinu.

R² přednostně představuje vodík nebo methylskupinu.

R² přednostně představuje vodík.

R³ a R⁴ přednostně netvoří součást stejné cyklické struktury.

R³ přednostně představuje vodík nebo Ci-C₆ alkylskupinu.

• · · · • · · · · ·

R³ přednostně představuje vodík nebo Ci-C₄ alkylskupinu.

R³ přednostně představuje vodík nebo methylskupinu.

R³ přednostně představuje vodík.

R⁴ přednostně představuje (a) Ci-C4 alkylskupinu substituovanou -R¹⁵, C3-C₈ cykloalkylskupinu nebo -R¹⁵; nebo (b) skupinu

-(C₂-C₄ alkylen)-R⁸ nebo (c) - (Ci~C₄ alkylen)-R¹³.

R⁴ přednostně představuje (a) Ci-C2 alkylskupinu substituovanou -R¹⁵, C5-C₆ cykloalkylskupinu nebo -R¹⁵; nebo (b) skupinu

- (ethylen)-R⁸ nebo (c) - (Ci-C₂ alkylen)-R¹³.

R⁴ přednostně představuje skupinu -CH2R¹⁵, cyklohexylskupinu, -R¹⁵, -CH2CH₂R⁸, -CH2R¹³ nebo -CH2CH₂R¹³.

R⁴ přednostně představuje 2-diisopropylaminoeth-l-ylskupinu nebo 2-piperidin-1-yleth-1-ylskupinu.

R5 přednostně	představuj e	skupinu	-CH2OH	nebo	-CONH(Ci-C6) -
alkyl).
R5 přednostně	představuj e	skupinu	-ch2oh	nebo	-CONHÍCx-Cz) -
alkyl).
R5 přednostně	představuj e	skupinu	-ch2oh	nebo	-CONH(C!-C2) -

alkyl).

R⁵ přednostně představuje skupinu -CH₂OH nebo -CONHCH₂CH₃.

R⁸ přednostně představuje (i) piperidin-1-ylskupinu nebo

1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována na kruhovém uhlíku C3.-C₆ alkyl skupinou,

C₃-C₈ cykloalkylskupinou, fenylskupinou, Ci-C₆ alkoxy-(Ci-C₆) -alkylskupinou, R⁹R⁹N- (Ci-C6) -alkyl skupinou, fluor- (Ci-C6) alkylskupinou, -CONR⁹R⁹, -COOR⁹ nebo C2-C₅ alkanoylskupinou a popřípadě substituována na kruhovém uhlíku, který nesousedí s kruhovým atomem dusíku fluor- (C]_-C₆) -alkoxyskupinou, halogenem, -OR⁹, kyanoskupinou, -S(O)mR¹⁰, -NR⁹R⁹, -SO2NR⁹R⁹, NR⁹COR¹⁰ nebo

NR⁹SO₂R¹⁰, nebo (ii) skupinu -NR^1XR¹².

R⁸ přednostně představuje (i) piperidin-l-ylskupinu nebo

1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována na kruhovém uhlíku Ci-C₆ alkylskupinou nebo (ii) skupinu -NR¹¹R¹².

R⁸ přednostně představuje (i) piperidin-l-ylskupinu nebo

1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována na kruhovém uhlíku Ci-C₃ alkylskupinou nebo (ii) skupinu -NR¹¹R¹².

R⁸ přednostně představuje (i) piperidin-l-ylskupinu nebo

1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována na kruhovém uhlíku methylskupinou nebo propylskupinou nebo (ii) skupinu -NR¹¹R¹².

R⁸ přednostně představuje (i) piperidin-l-ylskupinu, 4-(2-propyl)piperidin-l-ylskupinu, 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ylskupinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylskupinu nebo skupinu -NR^1:LR¹².

R¹¹ přednostně představuje Ci~C₆ alkyl skupinu nebo C₃-C₈ cykloalkylskupinu.

R¹¹ přednostně představuje C1-C5 alkylskupinu nebo C₃-C₆ cykloalkylskupinu.

» · · · · ·

R¹¹ přednostně představuje propyl-, butyl-, pentyl-, cyklohexyl- nebo cyklopentylskupinu.

R¹¹ přednostně představuje skupinu -CH(CH₃)₂, -CH2CH2CH2CH3, CH₂CH(CH₃)2, -C(CH₃)₃, -CH (CH₂CH₃) 2, cyklohexylskupinu nebo cyklopentylskupinu.

R¹² přednostně představuje Cx-C6 alkyl skupinu, C3-C8 cykloalkylskupinu, -COR¹⁰ nebo -SO2R¹⁰, přičemž Ci-C₆ alkylskupina je popřípadě substituována fenylskupinou.

R¹² přednostně představuje C1-C5 alkylskupinu, C3-C6 cykloalkylskupinu, -COR¹⁰ nebo -SO2R¹⁰, přičemž C1-C5 alkylskupina je popřípadě substituována fenylskupinou.

R¹² přednostně představuje propylskupinu, butylskupinu, pentylskupinu, cyklohexylskupinu, cyklopentylskupinu, fenylbutylskupinu, skupinu -COPh nebo -SO₂Ph.

R¹² přednostně představuje skupinu -CH(CH₃)₂, -CH2CH₂CH₂CH₃, CH₂CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₂CH₃) ₂, -C(CH₃)₂Ph, -SO₂Ph, -COPh, cyklohexylskupinu nebo cyklopentylskupinu.

R¹³ přednostně představuje fenylskupinu nebo pyridin-2-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou, Ci-C₆ alkoxyskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou.

R^±3 přednostně představuje fenylskupinu nebo pyridin-2-ylskupinu.

R¹⁵ přednostně představuje pyrrolidin-3-ylskupinu nebo piperidin-4-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována R¹³, Ci-C₆ alkyl skupinou, C₃-C₈ cykloalkyl skupinou nebo benzylskupinou.

• · • ·

R¹⁵ přednostně představuje pyrrolidin-3-ylskupinu nebo piperidin-4-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována R¹³ nebo benzylskupinou.

R¹⁵ přednostně představuje l-benzylpiperidin-4-ylskupinu, 1-(2-pyridinyl)piperidinyl-4-ylskupinu nebo l-benzylpyrrolidin-3-ylskupinu.

X přednostně představuje skupinu -CH₂-.

Y přednostně představuje skupinu CO nebo C=N(CN).

Y přednostně představuje skupinu CO.

Jako jednotlivé sloučeniny obecného vzorce I, kterým se dává přednost lze uvést sloučeniny z příkladů 1 až 40 a jejím farmaceuticky vhodným solím.

Všechny sloučeniny obecného vzorce I, kde je možno připravovat za použití obvyklých způsobů, jako jsou obecné způsoby popsané dále nebo konkrétní způsoby popsané v příkladech provedení, nebo způsoby jim podobnými. Do rozsahu vynálezu také kromě nových meziproduktů spadají nové způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I.

Y dále popsaných obecných způsobech má R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X a Y výše uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.

1. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁵ představuje skupinu

-CONR¹⁴R¹⁴ je možno připravovat deprotekcí sloučenin obecného vzorce II • · · • · (II)

R kde P¹ a P² představují vhodné chránící skupiny, které mohou být stejné nebo různé a popřípadě mohou tvořit část stejné chránící skupiny. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁵ představuje skupinu -CH₂OH, je možno připravovat deprotekcí sloučenin obecného vzorce III

kde P¹, P² a P³ představují vhodné chránící skupiny, které mohou být stejné nebo různé, přičemž P¹ a P² popřípadě tvoři část stejné chránící skupiny. Při deprotekcí sloučenin obecného vzorce II nebo sloučenin obecného vzorce III je relevantní chránící skupiny možno odstraňovat jednotlivě, tj . postupovat přes jeden nebo více částečně chráněných meziproduktů, nebo společně nebo v jakékoliv kombinaci. Příklady vhodných chránících skupin jsou odborníkům v tomto oboru známy [viz • · · · _í - « · · * · · - ’ j · · · · · ····· ·· ·· například Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydání),

Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons,

1991]. Jako přednostní individuální chránící skupiny lze uvést alkanoylskupinu a aroylskupinu. Jako přednostní chránící skupiny, kde P¹ a P² tvoři část stejné chránící skupiny, lze uvést skupiny, kde P¹ a P², brány dohromady, tvoři C₁-C₆ alkylen. Jako individuálním chránícím skupinám se zvláštní přednost dává acetylskupině a benzoylskupině. Jako chránící skupině, kde P¹ a P² tvoří část stesjné chránící skupiny, se dává přednost skupině, kde P¹ a P², brány dohromady, představují dimethylmethylen. Vhodné deprotekční podmínky jsou odborníkům v tomto oboru rovněž známy [viz například Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydání), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] . Při takovém typickém deprotekčním postupu se na roztok sloučeniny obecného vzorce III, kde P¹, P² a P³ představuje každý acetylskupinu, ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, působí nukleofilním činidlem, jakoo amoniakem nebo primárním aminem, nebo bázi, jako uhličitanem draselným, typicky při teplotě místnosti. Při jiném takovém typickém postupu se na roztok sloučeniny obecného vzorce II, kde P¹ a P² představuje každý benzoylskupinu, ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, působí nukleofilním činidlem, jako amoniakem nebo primárním aminem, nebo bází, jako uhličitanem draselným, typicky při teplotě od teploty místností do 60°C.

Sloučeniny obecného vzorce II, kde X představuje skupinu -CH₂- (tj . sloučeniny obecného vzorce IIA) a sloučeniny obecného vzorce III, kde X představuje skupinu -CH₂- (tj . sloučeniny obecného vzorce IIIA) je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 1, kde P⁴ představuje vhodnou chránící skupinu.

« * ·

Schéma 1

Jak je znázorněno ve schématu 1, IIA lze připravovat reakci sloučeniny sloučeniny obecného vzorce obecného vzorce V

• ·* · • < · « · kde P¹ a P² mají výše uvedený význam, s trimethylsilyltrifluormethansulfonátem a sloučeninou obecného vzorce IV, která byla derivátizována N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidem. Při typickém postupu se sloučenina obecného vzorce IV zahřívá za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako 1,1,1-trichlorethanu, s N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidem při zvýšené teplotě, přednostně při 50 °C. Reakční směs se nechá zchladnout a odpaří se z ní rozpouštědlo. Roztok zbytku ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, se uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce V a trimethylsilyltrif luormethansulf onátem a vzniklá směs se zahřívá, přednostně na teplotu zpětného toku, pod atmosférou dusíku, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IIA.

Sloučeniny obecného vzorce IIIA lze připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce VI

kde P¹, P² a P³ mají výše uvedený význam, s trimethylsilyltrifluormethansulfonátem a sloučeninou obecného vzorce IV, která byla derivátizována N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidem. Při typickém postupu se sloučenina obecného vzorce IV zahřívá za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako 1,1,1-trichlorethanu, s N,O-bis-(trimethylsilyl)acetamidem při zvýšené teplotě, přednostně při 50°C. Reakční směs se nechá zchladnout a odpaří se z ní rozpouštědlo. Roztok zbytku ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, se uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce VI a trimethylsilyltrifluormethansulfonátem a vzniklá směs se zahřívá, přednostně na teplotu zpětného toku, pod atmosférou dusíku, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IIIA.

Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravovat deprotekcí sloučenin obecného vzorce VII, kde P⁴ představuje vhodnou chránící skupinu. Vhodné chránící skupiny jsou odborníkům v tomto oboru známy [viz například Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydání), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] . Přednostní chránící skupinou je tetrahydropyran-2-ylskupina. Vhodné deprotekční podmínky jsou odborníkům v tomto oboru rovněž známy [viz například Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydání), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] . Při typickém postupu, když P⁴ představuje tetrahydropyran-2-ylskupinu, se chránící skupina odstraňuje tak, že se na roztok sloučeniny obecného vzorce VIII ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, působí kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, přednostně 2M kyselinou chlorovodíkovou.

Sloučeniny obecného vzorce VIII, kde Y představuje skupinu CO, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce X

kde L¹ představuje vhodnou odstupující skupinu, se sloučeninou obecného vzorce VIII ve vhodném rozpouštědle, jako směsi toluenu a isopropylalkoholu, typicky při zvýšené teplotě, přednostně při teplotě zpětného toku. Odstupující skupinou L¹ je přednostně halogen (například chlor) nebo imidazol-l-ylskupina, přednostně imidazol-l-ylskupina. Sloučeniny obecného vzorce X, kde L¹ představuje imidazol-1-ylskupinu, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XI

R³R⁴NH (XI) s 1,1'-karbonyldiimidazolem. Při typické reakci se sloučenina obecného vzorce XI přidá k roztoku 1,1'-karbonyldiimidazolu ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu. Sloučeniny obecného vzorce XI jsou dostupné na trhu nebo je možno je připravovat standardními postupy, které jsou odborníkům v tomto oboru známy. Sloučeniny obecného vzorce X jsou také dostupné na trhu nebo je lze snadno připravit o sobě známými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce VII, kde Y představuje skupinu CO, je také možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII

L²COL³ (XII) kde L² a L³ představují vhodné odstupující skupiny, za vzniku meziproduktu obecného vzorce XIII

(XIII) kde L⁴ představuje kteroukoliv z odstupujících skupin L² a L³, a P⁴ má výše uvedený význam, načež se k reakční směsi přidá sloučenina obecného vzorce XI. L² a L³ představuje každý halogen nebo imidazol-l-ylskupinu, nejvýhodněji imidazol-l-ylskupinu. V typickém případě, když L² a L³ představuje každý imidazol-1-ylskupinu, se roztok sloučeniny obecného vzorce VIII ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, uvede do styku s 1,1'-karbonyldiimidazolem. Reakční směs se míchá, přednostně při teplotě místnosti, dokud chromatografie na tenké vrstvě neukáže, že reakce je v podstatě dokončena a ke směsi se přidá sloučenina • I · obecného vzorce XI, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VII.

CS,

XIV

Sloučeniny obecného vzorce VII, je možno připravovat tak, že se kde Y představuje skupinu sloučenina obecného vzorce

L⁵L⁶C=S (XIV) kde L⁵ a L⁶ představují vhodné odstupující skupiny, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII za vzniku meziproduktu obecného vzorce XV

(XV) kde L⁷ představuje kteroukoliv z odstupujících skupin L⁵ a L⁶, načež se přidá sloučenina obecného vzorce XI. Odstupující skupiny L⁵ a L⁶ mohou být stejné nebo různé a jsou typicky zvoleny z -S (Οχ-Cs alkyl)skupiny a imidazol-l-ylskupiny. L⁵ a L⁶ přednostně představují methylthioskupinu a imidazol-l-ylskupinu. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce XIV ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII, přednostně při zvýšené teplotě, nejvýhodněji za zpětného toku. Když chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je již v podstatě dokončena, ke směsi se přidá sloučenina obecného vzorce XI a reakční směs se přednostně zahřívá, nejvýhodněji ke zpětnému toku.

• ·

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce VII, kde Y představuje skupinu CS, možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XIV, kde L⁵ a L⁶ mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI za vzniku meziproduktu obecného vzorce XVI

R‘ ,3/

Y^L (xvr kde L⁸ představuje kteroukoliv z odstupujících skupin L⁵ nebo L⁵ a poté se přidá sloučenina obecného vzorce VIII. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce XIV ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI, přednostně při zvýšené teplotě, nejvýhodněji při teplotě zpětného toku. Když chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je již v podstatě dokončena, ke směsi se přidá sloučenina obecného vzorce VIII a reakční směs se přednostně zahřívá, nejvýhodněji ke zpětnému toku.

Sloučeniny obecného vzorce VII, kde Y představuje skupinu S0₂, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XVII

R³R⁴NSO₂L⁹ (XVII) kde L⁹ představuje vhodnou odstupující skupinu, typicky halogen, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII, popřípadě za přítomnosti akceptoru kyseliny. L·⁹ přednostně představuje chlor. V typickém případě se roztok sloučeniny obecného vzorce VIII ve vhodném rozpouštědle, jako pyridinu, smísí se sloučeninou obecného vzorce XVII a vzniklá směs se přednostně zahřívá, nejvýhodněji na 90°C. Sloučeniny obecného vzorce XVII je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XVIII r³r⁴nso₃h (XVIII) nechá reagovat s aktivačním činidlem. V typickém případě, když L° představuje chlor, se roztok sloučeniny obecného vzorce XVIII ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, smísí s chloridem fosforečným a vzniklá směs se zahřívá, přednostně ke zpětnému toku. Sloučeniny obecného vzorce XVIII je možno připravovat tak, že se na sloučeninu obecného vzorce XI působí chlorsulfonovou kyselinou. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce XI ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, nechá reagovat s chlorsulfonovou kyselnou, popřípadě za přítomnosti akceptoru protonu, jako triethylaminu.

Sloučeniny obecného vzorce VII, kde Y představuje skupinu C=N(CN), je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XIX

L¹⁰L¹¹C=N (CN) (XIX) kde L¹⁰ a L¹¹ představují vhodné odstupující skupiny, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII za vzniku meziproduktu obecného vzorce XX

kde L¹² představuje kteroukoliv z odstupujících skupin L¹⁰ a L¹¹, načež se přidá sloučenina obecného vzorce XI. Odstupující skupiny L¹⁰ a L¹¹ mohou být stejné nebo různé a typicky jsou zvoleny z halogenu a -S(Ci-C₆ alkyl) skupiny. L¹⁰ a L¹¹ přednostně • · • · každý představuje methylthioskupinu. Při typickém postupu, když L¹⁰ a L¹¹ každý představuje methyl thioskupinu, se roztok sloučeniny obecného vzorce VIII ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, uvede do styku s dimethylkyanothioimidokarbamátem, přednostně při teplotě místnosti. Když chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je v podstatě dokončena, přidá se sloučenina obecného vzorce XI a reakční směs se přednostně zahřívá, nejvýhodněji ke zpětnému toku.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce VII, kde Y představuje skupinu C=N(CN), možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XIX, kde L¹⁰ a L¹¹ mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI za vzniku meziproduktu obecného vzorce XXI

R'

N(CN) kde L¹³ představuje kteroukoliv z odstupujících skupin L¹⁰ a L¹¹, načež se přidá sloučenina obecného vzorce VIII. Při typickém postupu, když L¹⁰ a L¹¹ každý představuje methylthioskupinu, se roztok sloučeniny obecného vzorce XI ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, uvede do styku s dimethylkyanothioimidokarbamátem, přednostně při teplotě místnosti. Když chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je v podstatě dokončena, přidá se sloučenina obecného vzorce VIII a reakční směs se přednostně zahřívá, nejvýhodněji ke zpětnému toku.

Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce IX redukuje vhodným redukčním činidlem, přednostně za použití katalyzátoru obsahujícího palladium a vodíku, za přítomnosti sloučeniny obecného vzorce XXIA • * · • ‘ φ r²nh₂ (χχια) .

Při typickém postupu, když R² představuje vodík, se sloučenina obecného vzorce IX rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu nasyceném plynným amoniakem, k roztoku se přidá katalyzátor obsahující palladium, jako 10% (hmotn.) palladium na uhlíku, a reakční směs se míchá pod atmosférou dusíku, typicky za tlaku 414 kPa. Sloučeniny obecného vzorce IX jsou známé (viz například WO-A-OO/23457). Sloučeniny obecného vzorce XXIA jsou dostupné na trhu nebo je lze připravit o sobě známými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce III, kde X představuje skupinu -CH₂CH₂-, je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 2, kde A představuje aktivační skupinu a P¹, P² a P³ představují vhodné chránící skupiny. P¹, P² a P³ mohou být stejné nebo různé, přičemž P¹ a P² popřípadě tvoří část stejné chránící skupiny. Vhodné chránící skupiny jsou odborníkům v tomto oboru známy [viz například Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydání), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] . Jako přednostní individuální chránící skupiny je možno uvést tri (Ci-C6) alkylsilylskupinu, di (Ci-C6) alkylf enylsilylskupinu a (Ci-Cfí)alkyldifenylsilylskupinu. Jako přednostní chránící skupiny, kde P¹ a P² tvoří část stejné chránící skupiny, lze uvést skupiny, kde P¹ a P², brány dohromady, tvoří Ci-C6 alkylen. Jako individuálním chránícím skupinám se zvláštní přednost dává terc-butyldimethylsilylskupině a triethylsilylskupině. Jako chránící skupině, kde P¹ a P² tvoří část stejné chránící skupiny, se dává přednost skupině, kde P¹ a P², brány dohromady, představují dimethylmethylen.

• · · ·

Schéma 2

P³O

P³0

Sloučeniny obecného vzorce IIIB znázorněného ve schématu 2, kde Y představuje skupinu CO, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce X, kde L¹ má výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXII ve vhodném rozpouštědle, jako směsi toluenu a isopropylalkoholu, typicky při zvýšené teplotě, přednostně při teplotě zpětného toku.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce IIIB, kde Y představuje skupinu CO, možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XXII nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII, kde L² a L³ mají výše uvedený význam, za vzniku meziproduktu obecného vzorce XXVII

(XXVII) kde L¹⁴ představuje kteroukoliv z odstupujících skupin L² nebo L³. Meziprodukt obecného vzorce XXVII se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IIIB. V typickém případě, když L² a L³ představuje každý imidazol-l-ylskupinu, se roztok sloučeniny obecného vzorce XII ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, uvede do styku s 1,1'-karbonyldiimidazolem. Reakční směs se míchá, přednostně při teplotě místnosti, dokud chromatografíe na tenké vrstvě neukáže, že reakce je v podstatě dokončena a ke směsi se přidá sloučenina obecného vzorce XI, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IIIB.

Sloučeniny obecného vzorce VI, kde Y představuje skupinu CS, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XIV, kde L⁵ a L⁶ mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXII za vzniku meziproduktu obecného vzorce XXVIII

kde L¹⁵ představuje kteroukoliv z odstupujících skupin L⁵ a L⁶. Meziprodukt obecného vzorce XXVIII se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IIIB. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce XIV ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXII, přednostně při zvýšené teplotě, nejvýhodněji za zpětného toku. Když chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je již v podstatě dokončena, ke směsi se přidá sloučenina obecného vzorce XI a reakční směs se přednostně zahřívá, nejvýhodněji ke zpětnému toku.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce IIIB, kde Y představuje skupinu CS, možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XVI, kde L⁸ má výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXII. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce XVI ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, smísí se sloučeninou obecného vzorce XXII a vzniklá směs se přednostně zahřívá, nejvýhodněji ke zpětnému toku.

Sloučeniny obecného vzorce IIIB, kde Y představuje skupinu S0₂, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XVII, kde L⁹ má výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXII popřípadě za přítomnosti • · akceptoru kyseliny. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce XVII ve vhodném rozpouštědle, jako pyridinu, smísí se sloučeninou obecného vzorce XXII a vzniklá směs se zahřívá, typicky na 90°C.

Sloučeniny obecného vzorce IIIB, kde Y představuje skupinu C=N(CN), je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XIX, kde L¹⁰ a L¹¹ mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXII za vzniku meziproduktu obecného vzorce XXIX

(XXIX) kde L¹⁶ představuje kteroukoliv z odstupujících skupin L¹⁰ a L¹¹. Meziprodukt obecného vzorce XXIX se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IIIB. Při typickém postupu, když L¹⁰ a L¹¹ každý představuje methylthioskupinu, se roztok sloučeniny obecného vzorce XXII ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, uvede do styku s dimethylkyanothioimidokarbamátem, přednostně při teplotě místnosti. Když chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je v podstatě dokončena, přidá se sloučenina obecného vzorce XI a reakční směs se přednostně zahřívá, nejvýhodněji ke zpětnému toku.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce IIIB, kde Y představuje skupinu C=N(CN), možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XXI, kde L¹³ má výše uvedený význam, ·· · ·

nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXII. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce XXI ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, smísí se sloučeninou obecného vzorce XXII a vzniklá směs se přednostně zahřívá, nejvýhodněji ke zpětnému toku.

Sloučeniny obecného vzorce XXII je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XXIII redukuje vhodným redukčním činidlem za přítomnosti sloučeniny obecného vzorce XXIA. Přednostním redukčním činidlem je Raneyův nikl, popřípadě za přítomnosti plynného vodíku. Při typickém postupu, když R² představuje vodík, se sloučenina obecného vzorce XXIII rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, který byl nasycen plynným amoniakem, ke vzniklému roztoku se přidá Raneyův nikl a reakční směs se třepe, přednostně při teplotě místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce XXIII je možno připravovat vytěsněním odstupující skupiny OA, kde A představuje aktivační skupinu, ze sloučeniny obecného vzorce XXIV, kyanidovým aniontem. V typickém případě se roztok sloučeniny obecného vzorce XXIV ve vhodném rozpouštědle, jako N,N-dimethylformamidu, uvede do styku se zdrojem kyanidového iontu, jako kyanidem draselným, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII. Příklady vhodných významů A jsou odborníkům v tomto oboru známy [viz například Advanced Organic Chemistry (3. vydání), Jerry March, Wiley-Interscience, 1985] . V přednostním provedení A představuje (Cy~C₅)alkylsulfonylskupinu, fenylsulfonylskupinu nebo ((Ci-C_s)alkylfenyl)sulfonylskupinu, nejvýhodněji methylsulfonylskupinu.

Sloučeniny obecného vzorce XXIV je možno připravovat aktivací volného hydroxylu ve sloučenině obecného vzorce XXV. Při typickém postupu, když A představuje methylsulfonylskupinu, se roztok sloučeniny obecného vzorce XXV ve vhodném rozpouštěd30 ··· ·· ··· ·· ·· · le, jako dichlormethanu, uvede do styku s methansulfonylchloridem za přítomnosti akceptoru protonu, jako triethylaminu.

Sloučeniny obecného vzorce XXV je možno připravovat tak, že se ester obecného vzorce XXVI redukuje vhodným redukčním činidlem, jako tetrahydroboritanem lithným, ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu.

Sloučeniny obecného vzorce II, kde X představuje skupinu -CH₂CH₂-, je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 3, kde A představuje aktivační skupinu definovanou výše a P¹ a P² představují vhodné chránící skupiny. P¹ a P² mohou být stejné nebo různé a popřípadě tvoří část stejné chránící skupiny. Vhodné chránící skupiny jsou odborníkům v tomto oboru známy [viz například Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydání), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Jako přednostní individuální chránící skupiny je možno uvést tri(Ci-C6)alkylsilylskupinu, di(Ci-C6)alkylfenylsilylskupinu a (Cý-Ce)alkyldifenylsilylskupinu. Jako přednostní chránící skupiny, kde P¹ a P² tvoři část stejné chránící skupiny, lze uvést skupiny, kde P¹ a Ρ², brány dohromady, tvoří Ci-C6 alkylen. Jako individuálním chránícím skupinám se zvláštní přednost dává terc-butyldimethylsilylskupině a triethylsilylskupině. Jako chránící skupině, kde P¹ a P² tvoří část stejné chránící skupiny, se dává přednost skupině, kde P¹ a P², brány dohromady, představují dimethylmethylen.

• · ·

Schéma 3 r¹⁴r¹⁴n

R¹⁴R¹⁴N 3^''op¹

Sloučeniny obecného vzorce IIB znázorněného ve schématu 3, kde Y představuje skupinu CO, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce X, kde L¹ má výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXX ve vhodném rozpouštědle, jako směsi toluenu a isopropylalkoholu, typicky při zvýšené teplotě, přednostně při teplotě zpětného toku.

·· · ·· ······ • ···· ·· .

• ······

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce IIB, kde Y představuje skupinu CO, možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XXX nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII, kde L² a L³ mají výše uvedený význam, za vzniku meziproduktu obecného vzorce XXXV

(XXXV) kde L¹⁷ představuje kteroukoliv z odstupujících skupin L² nebo L³. Meziprodukt obecného vzorce XXXV se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IIB. V typickém případě se roztok sloučeniny obecného vzorce XXX ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, uvede do styku se sloučeninou vzorce XII. Reakční směs se míchá, přednostně při teplotě místnosti, dokud chromatografie na tenké vrstvě neukáže, že reakce je v podstatě dokončena a ke směsi se přidá sloučenina obecného vzorce XI, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IIB .

Sloučeniny obecného vzorce IIB, kde Y představuje skupinu CS, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XIV, kde L⁵ a L⁶ mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXX za vzniku meziproduktu obecného vzorce XXXVI • · · · • ·

kde L¹⁸ představuje kteroukoliv z odstupujících skupin L⁵ a L⁶. Meziprodukt obecného vzorce XXXVI se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IIB. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce XIV ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXX, typicky při zvýšené teplotě, přednostně při teplotě zpětného toku. Když chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je již v podstatě dokončena, ke směsi se přidá sloučenina obecného vzorce XI a reakční směs se přednostně zahřívá, nejvýhodněji ke zpětnému toku.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce IIB, kde Y představuje skupinu CS, možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XVI, kde L⁸ má výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXX. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce XVI ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce XXX, typicky při zvýšené teplotě, přednostně při teplotě zpětného toku.

Sloučeniny obecného vzorce IIB, kde Y představuje skupinu

S0₂, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce

XVII, kde L⁹ má výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXX. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce XXX ve vhodném rozpouštědle, jako pyridinu, uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce XXII a vzniklá směs se zahřívá, typicky na 90°C.

Sloučeniny obecného vzorce IIB, kde Y představuje skupinu C=N(CN), je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného

vzorce XIX, kde L10 a L11 mají	výše uvedený	význam,	nechá reago-
vat se sloučeninou obecného	vzorce XXX za	vzniku	meziproduktu
obecného vzorce XXXVII	/r1 HN I
<	ΛτΛ	N(CN)
K:	Γ N	l2 R2	(XXXVII)
R14RmN	’··>, 1 OP1
P2Ó

kde L¹⁹ představuje kteroukoliv z odstupujících skupin L¹⁰ a L¹¹. Meziprodukt obecného vzorce XXXVII se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IIB. Při typickém postupu, když L¹⁰ a L¹¹ každý představuje methylthioskupinu, se roztok sloučeniny obecného vzorce XXX ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, uvede do styku s dimethylkyanothioimidokarbamátem, přednostně při teplotě místnosti. Když chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je v podstatě dokončena, přidá se sloučenina obecného vzorce XI a reakční směs se přednostně zahřívá, nejvýhodněji ke zpětnému toku.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce IIB, kde Y představuje skupinu C=N(CN), možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XXI, kde L¹³ má výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXX. Při typickém • · · · • · · · ··· ·· ··· « · ·« postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce XXI ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, smísí se sloučeninou obecného vzorce XXX a vzniklá směs se přednostně zahřívá, nejvýhodněji ke zpětnému toku.

Sloučeniny obecného vzorce XXX je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XXXI redukuje vhodným redukčním činidlem za přítomnosti sloučeniny obecného vzorce XXIA. Přednostním redukčním činidlem je Raneyův nikl, popřípadě za přítomnosti plynného vodíku. Při typickém postupu, když R² představuje vodík, se sloučenina obecného vzorce XXXI rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, který byl nasycen plynným amoniakem, ke vzniklému roztoku se přidá Raneyův nikl a reakční směs se třepe, přednostně při teplotě místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce XXXI je možno připravovat vytěsněním odstupující skupiny OA ze sloučeniny obecného vzorce XXXII, kyanidovým aniontem. V typickém případě se roztok sloučeniny obecného vzorce XXXII ve vhodném rozpouštědle, jako N,N-dimethylformamidu, uvede do styku se zdrojem kyanidového iontu, jako kyanidem draselným, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXXII.

Sloučeniny obecného vzorce XXXII je možno připravovat aktivací volného hydroxylu ve sloučenině obecného vzorce XXXIII. Při typickém postupu, když A představuje methylsulfonylskupinu, se roztok sloučeniny obecného vzorce XXXIII ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, uvede do styku s methansulfonylchloridem za přítomnosti akceptoru protonu, jako triethylaminu.

Sloučeniny obecného vzorce XXXIII je možno připravovat tak, že se ester obecného vzorce XXXIV redukuje vhodným redukčním • · · ·

činidlem, jako tetrahydroboritanem lithným, ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu.

2. Sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravovat derivatizací sloučenin obecného vzorce XXXVIII

(XXVIII) dále popsaným způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu CO, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce X, kde L¹ má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XXXVIII ve vhodném rozpouštědle, jako směsi toluenu a isopropylalkoholu, typicky při zvýšené teplotě, přednostně při teplotě zpětného toku.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu CO, je také možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XXXVIII nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII, kde L² a L³ mají výše uvedený význam, za vzniku meziproduktu obecného vzorce XXXIX

OH (XXXIX) • · « ·

O ·»· ··««

Jf «···· ····· ·· kde L²⁰ představuje kteroukoliv z odstupujících skupin L² a L³, který se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I. V typickém případě, když L² a L³ představuje každý imidazol-l-ylskupinu, se roztok sloučeniny obecného vzorce XXXVIII ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, uvede do styku s 1,1'-karbonyldiimidazolem. Reakční směs se míchá, přednostně při teplotě místnosti, dokud chromatografie na tenké vrstvě neukáže, že reakce je v podstatě dokončena a ke směsi se přidá sloučenina obecného vzorce XI, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu CS je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XIV, kde L⁵ a L^s mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXXVIII za vzniku meziproduktu obecného vzorce XXXX

(XXXX) kde L²¹ představuje kteroukoliv z odstupujících skupin L⁵ a L⁶, který se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce XXXVIII ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XIV, přednostně při zvýšené teplotě, nejvýhodněji při teplotě zpětného toku. Když chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je již v podstatě dokončena, ke • · · ·

A « · · A

směsi se přidá sloučenina obecného vzorce XI a reakční směs se přednostně zahřívá, nejvýhodněji ke zpětnému toku.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu CS, možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XVI, kde L⁸ má výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXXVIII. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce XVI ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce XXXVIII a reakční směs se přednostně zahřívá, nejvýhodněji ke zpětnému toku.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu S0₂ je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XVII, kde L⁹ má výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXXVIII, popřípadě za přítomnosti akceptoru kyseliny. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce XXXVIII ve vhodném rozpouštědle, jako pyridinu, smísí se sloučeninou obecného vzorce XVII a vzniklá směs se zahřívá, typicky na 90°C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu C=N(CN), je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XIX, kde L¹⁰ a L¹¹ mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXXVIII za vzniku meziproduktu

OH (χχχχι:

• · · ·

-> p\ » · ··»·( jy «· * · · ···«· · · kde L²² představuje kteroukoliv z odstupujících skupin L¹⁰ a L¹¹. Meziprodukt obecného vzorce XXXXI se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I. Při typickém postupu, když L¹⁰ a L¹¹ každý představuje methylthioskupinu, se roztok sloučeniny obecného vzorce XXXVIII ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, uvede do styku s dimethylkyanothioimidokarbamátem, přednostně při teplotě místnosti. Když chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je v podstatě dokončena, přidá se sloučenina obecného vzorce XI a reakční směs se přednostně zahřívá, nejvýhodněji ke zpětnému toku, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu C=N(CN), možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XXI, kde L¹³ má výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXXVIII. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce XXI ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce XXXVIII a vzniklá směs se přednostně zahřívá, nejvýhodněji ke zpětnému toku.

Sloučeniny obecného vzorce XXXVIII je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 4, kde P¹, P² a P³ mají výše uvedený význam.

• · · · • · · · · 1

Schéma

......^0p1 (XXXXIII)

Sloučeniny obecného vzorce XXXVIII, kde R⁵ představuje skupinu -CH₂OH a X představuje skupinu -CH₂-, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XXXXII redukuje za přítomnosti sloučeniny obecného vzorce XXIA, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXXXV

(XXXXV) kde P¹, P² a P³ mají výše uvedený význam, která se podrobí deprotekci. Alternativně, pokud se chránící skupiny snadno odstraní za zvolených redukčních podmínek, se stupeň redukce a deprotekce • · · · • · · · ···· • · · · 4 ··*··· » · «*···· · » · ·*« ···· ··* ···«· * * · · obecného vzorce vzorce XXXXII.

obvykle provádí společně, čímž se sloučenina XXXVIII získá přímo ze sloučeniny obecného

Redukce se provádí za použití vhodného redukčního činidla, jako katalyzátoru obsahujícího palladium a plynného vodíku, za přítomnosti sloučeniny obecného vzorce XXIA. Vhodné deprotekční podmínky jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy [viz například Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydání), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] . Při typickém postupu, když R² představuje vodík a P¹, P² a P³ představuje každý acetylskupinu a redukce a deprotekce se provádějí společně, se sloučenina obecného vzorce XXXXII rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, který byl nasycen plynným amoniakem, ke vzniklému roztoku se přidá katalyzátor obsahující palladium, jako 10% hmotn. palladium na uhlíku a reakční směs se míchá pod atmosférou vodíku, typicky za tlaku 414 kPa.

Sloučeniny obecného vzorce XXXVIII, kde R⁵ představuje skupinu -CONR¹⁴R¹⁴ a X představuje skupinu -CH₂-, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XXXXIII redukuje za přítomnosti sloučeniny obecného vzorce XXIA za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXXXVI

(XXXXVI) kde P¹ a P² mají výše uvedený význam, a sloučenina obecného vzorce XXXXVI se podrobí deprotekci. Alternativně, pokud se použité chránící skupiny snadno odstraní za zvolených redukčních • » · • · • 9 podmínek, se stupeň redukce a deprotekce obvykle provádí společně, čímž se sloučenina obecného vzorce XXXVIII získá přímo ze sloučeniny obecného vzorce XXXXIII. Redukce se provádí za použití vhodného redukčního činidla, jako katalyzátoru obsahujícího palladium a plynného vodíku, za přítomnosti sloučeniny obecného vzorce XXIA. Vhodné deprotekční podmínky jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy [viz například Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydání), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] . Při typickém postupu, když R² představuje vodík a P¹ a P² představuje každý benzoylskupinu a redukce a deprotekce se provádějí společně, se sloučenina obecného vzorce XXXXIII rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, který byl nasycen plynným amoniakem, ke vzniklému roztoku se přidá katalyzátor obsahující palladium, jako 10% hmotn. palladium na uhlíku a reakční směs se míchá pod atmosférou vodíku, typicky za tlaku 414 kPa.

Sloučeniny obecného vzorce XXXXII je možno připravovat tak, že se acetát obecného vzorce VI nechá reagovat s trimethylsilyltrifluormethansulfonátem a sloučeninou obecného vzorce XXXXIV, která byla derivatizována N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidem. Při typickém postupu se sloučenina obecného vzorce XXXXIV zahřívá za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako 1,1,l-trichlorethanu, s N,O-bis-(trimethylsilyl)acetamidem přednostně na teplotu zpětného toku. Reakční směs se nechá zchladnout a odstraní se z ní rozpouštědlo. Roztok zbytku ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, se uvede do styku s acetátem obecného vzorce V a trimethylsilyltrifluormethansulfonátem. Vzniklá směs se přednostně zahřívá, nejvýhodněji na teplotu zpětného toku, pod atmosférou dusíku, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXXXII.

Sloučeniny obecného vzorce XXXXIII je možno připravovat tak, že se acetát obecného vzorce V nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXXXIV a jodem. Při typickém postupu • * • · se za sníženého tlaku, přednostně tlaku 7 kPa, společně zahřívá sloučenina obecného vzorce XXXXIV, sloučenina obecného vzorce V a jod, přednostně na teplotu 150°C.

Sloučeniny obecného vzorce XXXXIV jsou známé (viz například WO-A-00/23457).

Sloučeniny obecného vzorce XXXXVIII, kde R⁵ představuje skupinu -CH₂OH a X představuje skupinu -CH₂CH₂-, je možno připravovat deprotekcí sloučenin obecného vzorce XXII, kde chránící skupiny P¹, P² a P³ mají výše uvedený význam. Vhodné deprotekční podmínky jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy [viz například Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydání), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Při typickém postupu se na roztok sloučeniny obecného vzorce XXII, kde P¹, P² a P³ představuje každý terc-butyldimethylsilylskupinu, ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, působí kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, typicky při teplotě místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce XXXVIII, kde R⁵ představuje skupinu -CONR¹⁴R¹⁴ a X představuje skupinu -CH₂CH₂-, je možno připravovat deprotekcí sloučenin obecného vzorce XXX, kde chránící skupiny P¹ a P² mají výše uvedený význam. Vhodné deprotekční podmínky j sou odborníkům v tomto oboru dobře známy [viz například Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydání), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] . Při typickém postupu se na roztok sloučeniny obecného vzorce XXX, kde P¹ a P² představuje každý terc-butyldimethylsilylskupinu, ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, působí kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, typicky při teplotě místnosti.

• · · · • · · ·

Ve schématu 5, kde P¹, P², P³ a P⁴ mají výše uvedený význam, je ilustrována příprava sloučenin obecného vzorce XXVI, kterých se používá při postupu podle schématu 2 a sloučenin obecného vzorce XXXIV, kterých se používá při postupu podle schématu 3.

Schéma 5

(XXVI)

(XXXIV)

Podle schématu 5 je sloučeniny obecného vzorce XXVI možno připravovat tak, že se sloučenina vzorce V nechá reagovat s trimethylsilyltrif luormethansulfonátem a sloučeninou obecného vzorce XXXXVII, která byla derivatizována N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidem. Při typickém postupu se sloučenina obecného vzorce XXXXVII zahřívá za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako 1,1,1-trichlorethanu, s N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidem při zvýšené teplotě, přednostně při teplotě zpětného toku. Reakční směs se nechá zchladnout a odstraní se z ní rozpouštědlo. Roztok zbytku ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, se uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce V a trimethylsilyltrifluormethansulfonátem. Vzniklá směs se pod atmosférou dusíku zahřívá, přednostně na teplotu zpětného toku, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXVI.

Sloučeniny obecného vzorce XXXVI možno připravovat tak, že se sloučenina vzorce VI nechá reagovat s trimethylsilyltri45 fluormethansulfonátem a sloučeninou obecného vzorce XXXXVII, která byla derivatizována N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidem. Při typickém postupu se sloučenina obecného vzorce XXXXVII zahřívá za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako 1,1,1-trichlorethanu, s N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidem při zvýšené teplotě, přednostně při teplotě zpětného toku. Reakční směs se nechá zchladnout a odstraní se z ní rozpouštědlo. Roztok zbytku ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, se uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce VI a trimethylsilyltrifluormethansulf onátem. Vzniklá směs se pod atmosférou dusíku zahřívá, přednostně na teplotu zpětného toku, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXXVI.

V některých případech může být vzhledem k podmínkám, kterých se bude používat v následných stupních, žádoucí v připravovaných sloučeninách obecného vzorce XXVI nebo XXXIV změnit chránící skupiny. Jako vhodné podmínky pro stupeň deprotekce jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy [viz například Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydání), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] . Při typickém postupu, když každá z chránících skupin P¹, P² a popřípadě i P³, pokud je přítomna, představuje acetylskupinu, se na roztok sloučeniny obecného vzorce XXVI nebo sloučeniny obecného vzorce XXXIV, ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, působí nukleofilem, jako amoniakem nebo primárním aminem, nebo bází, jako uhličitanem draselným, typicky při teplotě místnosti. Vhodné podmínky pro stupeň následného zavedení chránících skupin jsou odborníkům v tomto oboru rovněž dobře známy [viz například Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydání), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] . V typickém případě, když každá z nových chránících skupin má představovat terc-butyldimethylsilylskupinu, se na roztok meziproduktu, z něhož byly odstraněny původní chránící skupiny, ve vhodném rozpouštědle, • · · · ··· ··· ···· ····· ····· ···· jako N,N-dimethylformamidu, působí terc-butyldimethylsilylchloridem a vhodným akceptorem protonu, jako imidazolem.

Sloučeniny obecného vzorce XXXXVII je možno připravovat deprotekci sloučenin obecného vzorce XXXVIII. Vhodné podmínky pro provádění deprotekce jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy [viz například Protécting groups in Organic Synthesis (2. vydání), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] . Při typickém postupu, když R⁴ představuje tetrahydropyran-2-ylskupinu, je chránící skupinu možno odstranit tak, že se na roztok sloučeniny obecného vzorce XXXVIII ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, působí kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou.

Sloučeniny obecného vzorce XXXXVIII je možno připravovat methanolýzou sloučenin obecného vzorce IX. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce IX v methanolu uvede do styku s methoxidem alkalického kovu. Vzniklá směs se zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí, odpaří a zbytek se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu. Na tetrahydrofuranový roztok se působí kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, přednostně 2M kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXXXVIII.

Sloučeniny obecného vzorce V, kterých se používá při způsobech podle schématu 1, 4 a 5, je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 6, kde P¹ a P² mají výše uvedený význam.

Schéma 6

(XXXXX) (XXXX1X) (V) • · • ·

Podle schématu 6 je sloučeniny obecného vzorce V možno připravovat tak, že se na sloučeninu obecného vzorce XXXXIX za chlazení (typicky na -10°C) působí směsí kyseliny octové, acetanhydridu a silné kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sirové. Sloučeniny obecného vzorce XXXXIX je možno připravovat z kyselin obecného vzorce XXXXX tak, že se kyselina vzorce XXXXX aktivuje, například ve formě chloridu kyseliny, a tento aktivovaný meziprodukt se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXXXXI

R¹⁴R¹⁴NH (XXXXXI) .

Při typickém postupu se sloučenina obecného vzorce XXXXX rozpustí ve vhodném inertním rozpouštědle (například dichlormethanu) a dichlormethanový roztok se nechá reagovat s oxalylchloridem a katalytickým množstvím N,N-dimethylformamidu. Po odstranění nadbytku rozpouštědla a reakčního činidla odpařením za sníženého tlaku se zbytek rozpustí v bezvodém dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXXXXI. Vzhledem k podmínkám, kterých se bude používat v pozdějších stupních, může být žádoucí změnit ve sloučeninách obecného vzorce XXXXIX chránicí skupiny P¹ a P². Alternativní vhodné chránicí skupiny jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy [viz například Protécting groups in Organic Synthesis (2. vydání), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] . V typickém případě se roztok sloučeniny obecného vzorce XXXXIX, kde P¹ a P², brány dohromady, představují dimethylmethylenskupinu, ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, může nechat reagovat s kyselinou, jako pyridinium-p-toluensulfonátem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXXXIX, kde je každá ze skupin P¹ a P² nahrazena vodíkem, který poté lze znovu chránit jinou funkční skupinou. Například sloučeninu obecného vzorce XXXXXIX, kde je každá ze skupin P¹ a P² nahrazena vodíkem, je možno rozpustit ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu a vzniklý roztok lze nechat reagovat s akceptorem kyseliny, jako pyridinem, a benzoylchloridem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXXXIX, kde každá ze skupin P¹ a P² představuje benzoylskupinu. Sloučeniny obecného vzorce XXXXX jsou známé (viz například J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5168).

Sloučeniny obecného vzorce XXXXXI jsou dostupné na trhu nebo je lze snadno připravit o sobě známými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce VI, kterých se používá při způsobech podle schémat 1, 4 a 5, jsou dostupné na trhu nebo je lze snadno připravit o sobě známými způsoby.

3. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu - (C2-Cs alkylen)-NR^i:LR^a, kde R^a představuje skupinu -CONR⁹R⁹, -COOR¹⁰, -COR¹⁰, -SO2R¹⁰ nebo -SO₂NR⁹R⁹, je možno připravovat derivatizací aminů obecného vzorce XXXXXII

vhodným acylačním nebo sulfonylačním činidlem. Například sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu -(C₂-C₆ alkylen)-NR^COR¹⁰, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XXXXXII nechá reagovat s chloridem kyseliny obecného vzorce XXXXXIII

R¹⁰COC1 (XXXXXIII).

• ·

..... ♦·· ··

Při typickém postupu se na roztok sloučeniny obecného vzorce XXXXXII ve vhodném rozpouštědle, jako směsi ethylacetátu a N-methylpyrrolidinonu, působí vhodnou bází, přednostně trialkylaminovou bází, jako triethylaminem, a sloučeninou obecného vzorce XXXXXIII. Dále je například sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu - (C₂-C₆ alkylen)-NR^SC^R¹⁰, možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XXXXXII nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXXXXIV

R¹⁰SO₂Cl (XXXXXIV) .

Při typickém postupu se na roztok sloučeniny obecného vzorce XXXXXII ve vhodném rozpouštědle, jako směsi ethylacetátu a N-methylpyrrolidinonu, působí vhodnou bází, přednostně trialkylaminovou bází, jako triethylaminem, a sloučeninou obecného vzorce XXXXXIV.

Sloučeniny obecného vzorce XXXXXII je možno připravovat podobnými způsoby, jaké jsou popsány výše pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce XXXXXIII nebo XXXXXIV jsou dostupné na trhu nebo je lze snadno připravovat o sobě známými způsoby.

Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I je možno snadno připravovat tak, že se smísí roztok sloučeniny obecného vzorce I a podle potřeby roztok požadované kyseliny nebo báze. Vzniklou sůl je z roztoku možno vysrážet nebo ji shromáždit filtrací nebo izolovat odpařením rozpouštědla.

Protizánětlivé vlastnosti sloučenin obecného vzorce I je možno doložit jejich schopností inhibovat funkci neutrofilů, která indikuje agonistickou aktivitu receptoru A2a. Tato schop50 nost se hodnotí tak, že se určí profil sloučeniny při zkoušce, při které se měří produkce hyperoxidu neutrofíly aktivovanými fMLP. Neutrofíly se izolují z lidské periferní krve sedimentací v dextranu a následnou centrifugací za použití roztoku Ficoll-Hypaque. Všechny erythrocyty kontaminující granulocytovou peletu se odstraní lysí za použití ledově chladné destilované vody. Produkce hyperoxidu neutrofíly se indukuje pomocí fMLP za přítomnosti iniciační koncentrace cytochalasinu B. Adenosin deaminasy se při zkoušce používá pro odstranění veškerého endogenně vzniklého adenosinu, který by mohl potlačit produkci hyperoxidu. Účinek sloučeniny na odpověď indukovanou fMLP se monitoruje kolorometricky z redukce cytochromu C ve zkouškovém pufru. Účinnost sloučenin se vyjádří jako koncentrace, při níž se dosáhne 50% inhibice (IC5Q) ve srovnání s kontrolní odpovědi na fMLP.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s farmaceuticky vhodnými excipienty, ředidly nebo nosiči, které se volí podle zamýšlené cesty podávání v souladu se standardní farmaceutickou praxí.

Tak například je možno je podávat perorálně, bukálně nebo sublinguálně ve formě tablet, tobolek, multičástic, gelů, filmů, ovulí, elixírů, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat aromatizační nebo barvicí činidla, s okamžitým, odloženým, modifikovaným, dlouhodobým, pulsním nebo řízeným uvolňování. Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat ve formách s rychlým dispergováním nebo rychlým rozpouštěním nebo ve formě vysokoenergetických disperzí nebo potažených částic. Vhodné formulace sloučenin obecného vzorce I mohou být podle potřeby obalené nebo neobalené.

Tuhé farmaceutické kompozice, například tablety mohou obsahovat takové excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, • · laktosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dibázický foforečnan vápenatý, glycin a škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), rozvolňovadla, jako sodnou sůl škrobového glykolátu, sodnou sůl kroskarmelosy a určité komplexní silikáty, a granulační pojivá, jako jsou polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), hydroxypropylcelulosa (HPC), sacharosa, želatina nebo klovatina. Kromě toho mohou obsahovat také lubríkační činidla, jako je stearan hořečnatý, kyselina stearová, glycerylbehenát a mastek.

Obecný příklad

Tabletová formulace by typicky mohla obsahovat asi 0,01 mg až asi 500 mg účinné sloučeniny, přičemž hmotnost tabletové náplně může být v rozmezí od 50 mg do 1000 mg. Dále je uveden příklad formulace lOmg tablety:

Složka % hmont.

Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl 10,000* Laktosa 64,125

Škrob 21,375

Sodná sůl kroskarmelosy 3,000

Stearan hořečnatý 1,500

Množství se upraví podle účinnosti léčiva.

Tablety se připravují standardním způsobem, například přímým lisováním nebo granulací za vlhka nebo za sucha. Jádra tablet mohou být opatřena vhodnými obaly.

Pevných kompozic podobného typu je také možno používat jako plniv v želatinových nebo HPMC tobolkách. Jako excipienty, kterým se v tomto ohledu dává přednost, je možno uvést laktosu, škrob, celulosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Ve • · · · • · vodných suspenzích a/nebo elixírech mohou sloučeniny obecného vzorce I být kombinovány s různými sladidly nebo aromatizačními činidly, barvicími látkami nebo barvivý, s emulgačními a/nebo suspenzními činidly a ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol nebo glycerol, a jejich kombinacemi.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat parenterálně, jako například intravenosně, intraarteriálně, intraperitoneálně, intracékálně, intraventrikulárně, intrauretrálně, intrasternálně, intrakraniálně, intramuskulárně nebo subkutánně, nebo za použití infusních technik nebo injekčních technik bez použití jehel. Při parenterálním podávání se nejlépe používá sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat i jiné látky, například pomocná rozpouštědla a/nebo soli nebo glukosu v množství dostatečném pro izotonizaci roztoku vzhledem ke krvi. Vodné roztoky by v případě potřeby měly být účelně pufrovány (přednostně na pH 3 až 9) . Vhodné parenterální formulace se připravují za sterilních podmínek standardními farmaceutickými způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.

Denní dávka sloučeniny obecného vzorce I při perorálním a parenterálním podávání člověku bude obvykle ležet v rozmezí od 0,00001 do 100 mg/kg, přednostně od 0,0001 do 100 mg/kg, a může být podána ve formě jediné dávky nebo několika dílčích dávek.

Tablety nebo tobolky budou tedy obsahovat 0,01 až 500 mg účinné sloučeniny pro podávání jedné, dvou nebo více jednotek najednou. Skutečné dávkování stanoví v každém konkrétním příkladě lékař tak, aby se dosáhlo optimálních výsledků u konkrétního pacienta. Skutečně zvolené dávkování se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Výše uvedené dávkování je tedy uvedeno jako příklad vhodný pro průměrný případ a je samozřejmé, že v některých případech bude vhodnější » * · · · · · ····<

JJ ·♦··« ····· ·· použít zvýšeného nebo sníženého dávkování. Všechny takové úpravy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat intranasálnš nebo inhalačně. Při tom se účelně používá inhalátorů pro suché prášky nebo aerosolových sprejů uvolňovaných z tlakovky, pumpičky, spreje, atomizéru nebo roz mlžovače, popřípadě za použití vhodného hnacího plynu, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, hydrofluoralkanu, jako 1,1,1,2-tetrafluorethanu (HFA 134a(^r)) nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu (HFA 227Ea(^r)), oxidu uhličitého, perfluorovaných uhlovodíků, jako Perf lubron^(R) nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakových aerosolových balení může být jednotková dávka určena spuštěním ventilu uvolňujícího předem stanovené množství spreje. Tlakovky, pumpičky, atomizéry nebo roz mlžovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny, vytvořený za použití směsi ethanolu (popřípadě vodného ethanolu) nebo činidla, které je vhodné pro dispergování, solubilizaci nebo prodloučené uvolňování, a hnacího plynu jako rozpouštědla, a dále mohou přídavně obsahovat lubrikanty, například sorbitantrioleát. Tobolky, blistry a patrony (které jsou například zhotoveny z želatiny nebo HPMC) k použití v inhalačním zařízení nebo insuflátoru mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny podle vynálezu s vhodným práškovým základem, jako je laktosa nebo škrob a modifikátory účinnosti, jako je například L-leucin, manitol nebo stearan hořečnatý.

Vhodné roztoky k použití v atomizérech, využívajících elektrohydrodynamické síly pro vytvoření jemné mlhy, mohou obsahovat 1 gg až 10 mg sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, a vypuzovaný objem může kolísat v rozmezí od 1 do 100 μΐ. Typická formulace může obsahovat sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl, propylenglykol, sterilní vodu, ethanol a chlorid sodný.

Aerosolové nebo rozprašovací formulace jsou přednostně upraveny tak, aby jedna dávka odměřená spuštěním ventilu určená pro dodávku pacientovi obsahovala 1 až 4 000 ^g sloučeniny obecného vzorce I. Celková denní dávka za použití aerosolu by pak měla ležet v rozmezí od 1 ^g do 20 mg. Podávání se může provádět jednou nebo, obvykleji, několikrát za den.

Sloučeniny obecného vzorce I je alternativně také možno podávat ve formě čípků nebo pesarů nebo je lze aplikovat topicky ve formě lotionů, roztoků, krémů, mastí nebo zásypů. V úvahu taktéž přichází transdermální podávání, například za použití transdermálních náplastí. Je možno je také podávat pulmonárně, vaginálně nebo rektálně.

Za účelem topické aplikace na kůži je sloučeniny obecného vzorce I možno zpracovávat do formy vhodných mastí, které obsahují účinnou sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou minerálním oleji, kapalném parafinu, bílém parafinu, propylenglykolu, sloučenině polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, emulgačním vosku a vodě. Alternativně je sloučeniny možno formulovat jako vhodné lotiony nebo krémy, v nichž jsou suspendovány nebo rozpuštěny například ve směsi jedné či více z následujících látek: minerálního oleje, sorbitan monostearátu, polyethylenglykolu, kapalného parafinu, polysorbate 60, cetylesterových vosků, cetarylalkoholu, 2-oktyldodekanolu, benzylakoholu a vodě.

Sloučenin obecného vzorce I je také možno používat v kombinaci s cyklodextriny. O cyklodextrinech je známo, že s molekulami léčiv tvoří inklusní a neinklusní komplexy. Vytvořením komplexu léčivo-cyklodextrin se může modifikovat rozpustnost, rychlost rozpouštění, biodstupnost a/nebo stabilita molekuly léčiva. Takové komplexy jsou obvykle užitečné ve většině dávkovačích forem a při většině způsobů podávání. Jako alternativu k • ·· ·· ·«· ·· · · · · • · · · * · • · · · · · · • · · · · · · · · · · přímé tvorbě komplexů s léčivy je cyklodextrinu možno použít jako pomocné přídavné látky, například jako nosiče, ředidla nebo prostředku zlepšujícího rozpustnost. Vhodné příklady nej častěji používaných alfa-, beta- a gamma-cyklodextrinů jsou uvedeny ve WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 a WO-A-98/55148.

Pod pojmem léčení se rozumí léčení kurativní, paliativní i profylaktické.

Předmětem vynálezu jsou tedy:

(i) sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceutické soli a solváty těchto sloučenin;

(ii) způsob výroby sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátů těchto sloučenin;

(iii) farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát těchto sloučenin a farmaceuticky vhodný excipient, ředidlo nebo nosič;

(iv) sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin a kompozice na jejich bázi pro použití jako léčiva;

(v) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení chorob, při nichž je indikován agonista receptoru A2a;

(vi) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu protizánetlivého činidla;

• · · 4

(vii) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení respiračních chorob;

(viii) použití podle odstavce (vii), při němž je choroba zvolena ze souboru sestávajícího z syndromu akutního respiračního distresu u dospělých (ARDS), bronchitis, chronické bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrosy, astma, emfyzému, bronchiektasie, chronické sinusitis a rhinitis;

(ix) použiti sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení septického šoku, samčí erektilní dysfunkce, mužského faktoru neplodnosti, ženského faktoru neplodnosti, hypertense, mrtvice, epilepsie, mozkové ischemie, choroby periferní vaskulatury, postischemického reperfušního poškozeni, diabetes, rheumatoidní arthritis, roztroušené sklerosy, psoriasis, dermatitis, alergické dermatitis, ekzému, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, zánětlivé choroby střev, gastritis vyvolané Helicobacter pylori, gastritis nevyvolané Helicobacter pylori, poškození gastrointestinálniho traktu indukované nesteroidními protizánětlivými léčivy nebo psychotických poruch, nebo pro hojení ran;

(x) způsob léčení choroby, při níž je indikován agonista receptoru A2a, u savce, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi;

(xi) způsob léčení zánětlivé choroby u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její ····· · ·· ······ • · · ·· » * « · · • · ······ • · · ······ « • · · ··· · · · · ··· ·· ·*· ·· ·· ·· farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi;

(xii) způsob léčení respiračních chorob u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi;

(xiii) způsob podle odstavce (xii), jehož podstata spočívá v tom, že choroba zvolena ze souboru sestávajícího z syndromu akutního respiračního distresu u dospělých (ARDS), bronchitis, chronické bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrosy, astma, emfyzému, bronchiektasie, chronické sinusitis a rhinitis;

(xiv) způsob léčení septického šoku, samčí erektilní dysfunkce, mužského faktoru neplodnosti, ženského faktoru neplodnosti, hypertense, mrtvice, epilepsie, mozkové ischemie, choroby periferní vaskulatury, postischemického reperfusního poškození, diabetes, rheumatoidní arthritis, roztroušené sklerosy, psoriasis, dermatitis, alergické dermatitis, ekzému, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, zánětlivé choroby střev, gastritis vyvolané Helicobacter pylori, gastritis nevyvolané Helicobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu indukované nesteroidními protizánětlivými léčivy nebo psychotických poruch, nebo pro hojení ran u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi; a (xv) nové meziprodukty, které jsou popsány výše.

Výroba sloučenin obecného vzorce I je ilustrována v následujících příkladech provedení. Tyto příklady provedení tedy mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezuj í.

Spektra ÍH nukleární magmetické resonance (NMR) byla ve všech případech v souladu s navrženou strukturou. Charakteristické chemické posuny (δ) jsou uvedeny v dílech na milion dílů směrem dolů od tetramethylsilanu a pro označení hlavních píků se používá obvyklých zkratek, například s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartér, m = multiplet, br = široký. Hmotnostní spektra (m/z) byla zaznamenána v módu ionizace termosprejem nebo elektrosprejem. Pro označení obvyklých rozpouštědel se používá následujících zkratek: CDC1₃ = deuterochlorform, D₆DMSO = deuteriodimethylsulfoxid, CD₃OD = deuteromethanol. Pod pojmem 0,88 koncentrovaný vodný amoniak se rozumí koncentrovaný roztok amoniaku ve vodě o relativní hustotě 0,88. Pod pojmem chromatografie na tenké vrstvě (TLC) se rozumí chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití desek potažených sílikagelem 60, F₂₅₄ Rf označuje podíl vzdálenosti, kterou na TLC desce urazila sloučenina a vzdálenosti, kterou urazilo čelo rozpouštědla.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-({9-[(4R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5 -(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-Ν' -[2-(diisopropylamíno)ethyl]močovina • ·

HO OH

CH, ^>^AcH3 h₃g-^ch₃

N-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-lH-imidazol-l-karboxamid (84 mg, 0,35 mmol) (z preparativního postupu 27) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku (2R,3R,4S,5R)-2 -{2 -(aminomethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiolu (150 mg, 0,35 mmol) (z preparativního postupu 2) v dichlormethanu (5 ml) . Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, načež se k ní přidá toluen (5 ml) a isopropylalkohol (2 ml) . Dichlormethan se odpaří a reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku v poměru 95 :

: 0,5 objemově až 8 0 : 20 : 2 objemově jako elučního činidla.

Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (60 mg). δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,05 (1 H, s), 7,35-7,20 (8H, m) , 7,15-7,10 (2H, m) , 5,905,85 (1H, m) , 4,75-4,70 (1H, m) , 4,50-4,45 (1H, m) ,

4,40-4,20 (5H, m) , 4,15-4,10 (1H, m) , 3,90-3,80 (1H, m) , 3,703,65 (1H, m) , 3,10-3,00 (2H, m) , 3,00-2,90 (2H, m) , 2,50-2,40 (2H, m), 1,00-0,90 (12H, m).

Příklad 2

N-({9-[(4R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5 -(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-N¹-[2 -(1-piperidinyl)ethyl]močovina • '· · • » » • »

i <·

HO OH

Roztok (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2 -[(acetyloxy)methyl]-5-(6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-{[({[2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}karbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furylacetátu (100 mg, 0,13 mmol) (z preparativního postupu δ) v methanolu (50mi) se nasytí plynným amoniakem a 3 hodiny nechá stát Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (45 mg).

m/z : MH+ 631.

5_h(400 MHz; CD3OD) : 8,15 (1H, s), 7,40-7,15 (10H, m), 6,00-5,90 (1H, m) , 4,904. 70 (signál překryt HOD v CD3OD) , 4,60-4,10 (7H,

m) , 3,90-3,80 (1H, m) , 3,80-3,70 (1 H, m) , 3,30-3,20 (2H, m) ,

2,55-2,35 (6H, m), 1,65-1,40 (6H, m).

Příklad 3 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(Diisopropylamino)ethyl]amino}karbony1)amino]methyl}- 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

HN^f^Ph A., Ph h₃c-^

N-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-lH-imidazol-l-karboxamid (84 mg, 0,3 5 mmol) (z preparativního postupu 27) se při teplotě • · ·

místnosti přidá k míchané suspenzi (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminomethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu (100 mg, 0,23 mmol) (z preparátivního postupu 11) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k ní kapka isopropylalkoholu, aby se usnadnilo rozpouštění. Reakční směs se 20 minut zahřívá ke zpětnému toku a poté se k ní přidá toluen (5 ml). Dichlormethan se odpaří a reakční směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 objemově až 80 : 20 : 2 objemově jako elučního činidla. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Žlutý olej ovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (2 ml) a k výslednému roztoku se přidá diethylether, aby se indukovala krystalizace. Filtrací se izoluje sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (70 mg) . δ_Η (400 MHz; CD₃OD) : 8,20 (1 H, s), 7,40-7,10 (10H, m), 6,10-6,00 (1 H, m), 4,904,80 (1H zakrytý HOD v MeOH) , 4,55-4,20 (7H, m) , 3,40-3,10 (6H, m) ,

2,75-2,60 (2H, m), 1,20-1,00 (15H, m).

Příklad 4 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[2,2-Difenylethyl)amino]-2-{[({2-(1-piperidinyl) ethyl]amino}karbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

• '? · • · • · ·».

Uhličitan draselný (20 mg, 0,14 mmol) se přidá k roztoku (2S,3S,4R,5R)-4-(benzoyloxy)-5-(6-[(2,2-difenylethyl)amino] -2-{[({ [2 -(1-piperidinyl)ethyl]amino}karbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-2-[(ethylamino)karbony1]tetrahydro-3-furylbenzoátu (100 mg, 0,13 mmol) (z preparativního postupu 14) v methanolu (10 ml) . Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, přidá se k ní další uhličitan draselný (20 mg, 0,14 mmol) a směs se 2 hodiny míchá při 60°C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v acetonu a vzniklá suspenze se přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se částečně přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 objemově jako elučního činidla. Po odpaření rozpouštědla se zbytek dále přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 objemově jako elučního činidla.

Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (17 mg).

m/z: MH⁺ 673.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,20 (1H, s) , 7,40-7,15 (10H, m) , 6,05-6,00 (1H, m) , 4,904,80 (1H zakrytý HOD v MeOH) , 4,55-4,20 (7H, m) ,

3,40-3,20 (4H, m) , 2,55-2,40 (6H, m) , 1,70-1,50 (4H, m) , 1,501,40 (2H, m), 1,15-1,05 (3H, m).

Příklad (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{ [((E)-(Kyanoimino) { [2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}methyl)amino]methyl}-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid • · · · • ·

Dimethylkyanodithioimidokarbonát (77 mg, 0,48 mmol) se přidá k roztoku (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminomethyl)-6-{(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu (250 mg, 0,48 mmol) (z preparátivního postupu 11) v ethanolu (10 ml) . Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 2-aminoethylpiperidin (88 μΐ, 0,68 mmol) . Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k ní další 2-aminoethylpiperidin (0,17 ml, 1,2 mmol) . Reakční směs se další 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří do sucha. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi díchlormethanu a methánolu v poměru 98 : 2 objemově se zvyšující se polaritou na dichlormethan : methanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak v poměru 90 : 10 : 1 objemově jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (64 mg) ve formě pěny.

m/z MH⁺ 696.

δ_Η (400 MHz; CDCls) : 8,30 (1H, s) , 8,20 (1H, s) , 7,85 (1H, s) ,

7,35-7,05 (10H, m) , 6,95 (1 H, bs), 5,95-5,85 (1 H, m) , 5,605,55 (1 H, m), 5,45-5,40 (1 H, m), 4,60-4,45 (2H, m), 4,40-4,35 (1H, m), 4,25-4,20 (1H, m), 4,15-4,00 (3H, m), 3,35-3,05 (4H, m signál částečně zakrytý HOD v DMSO), 2,40-2,15 (6H, m), 1,401,20 (6H, m).

Příklad • « (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[(Benzylamino)karbonyl]amino}methyl)-6[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2furankarboxamid

Benzylisokyanát (26 mg, 0,30 mmol) se přidá k roztoku (2S,3S,4R,5R)5 -{2 -(aminomethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu (z preparátivního postupu 11) v dichlormethanu (2 ml) . Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, nechá odpařit a přidá se k ní ethanol (2 ml) a poté vodná kyselina chlorovodíková (1M, 1 ml) . Reakční směs se 6 hodin míchá při 60°C, nechá zchladnout na teplotu místnosti, nechá dalších 16 hodin stát a přidá se k ní další vodná kyselina chlorovodíková (1M, 0,5 ml) .

Reakční směs se další 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 objemově se zvyšující se polaritou na dichlormethan : methanol 90 : 10 objemově jako elučního činidla. Získaná látka není čistá, takže se znovu přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 objemově se zvyšující se polaritou na dichlormethan : methanol 90 : 10 objemově jako elučního činidla. Získá se nadpisu ve formě pevné látky (85 mg).

sloučenina uvedená v δ_Η (300MHz; DgDMSO) : 8,35-8,25 (2H, m) , 7,80-7,75 (1H, m) , 7,407,10 (15H, m) , 6,80-6,70 (1H, m) , 6,40-6,30 (1H, m) , 6,00-5,90 (1H, m) , 5,65-5,60 (1H, m) , 5,50-5,40 (1 H, m) , 4,65-4,55 (2H,

m) , 4,35-4,05 (8H, m) , 3,25-3,05 (2H, m) , 1,05-0,95 (3H, m) .

Příklad 7 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[(CyKlohexylamino)karbony1]amino]methyl) - 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2 -furankarboxamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí cyklohexylisokyanátu a (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminomethyl)- 6 -[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu (z preparátivního postupu 11) způsobem popsaným v příkladu 6. m/z MH+ 644.

δ_Η (3 00 MHz; dgDMSO) : 8,40-8,20 (2H, m), 7,80-7,70 (1H, m),

7,40-7,05 (10H, m), 6,25-5,85 (3H, m), 5,65-5,55 (1 H, m), 5,555,40 (1 H, m) , 4,70-4,45 (2H, m) , 4,35-4,00 (5H, m) , 3,50-3,00 (3H, m), 1,85-1,40 (5H, m), 1,30-1,00 (8H, m).

w »

Příklad 8 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[({2-[Benzoyl(isopropyl)amino]ethyljamino)karbonyl]amino}methyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

Benzoylchlorid (19 mg, 0,14 mmol) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-{[({[2-(isopropylamino)ethyl]aminojkarbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2 -furankarboxamidu (80 mg, 0,12 mmol) (z preparativního postupu 12) a triethylaminu (0,34 ml, 0,25 mmol) v ethylacetátu (5 ml) a N'-methylpyrrolidininonu (0,2 ml) . Reakční směs se 96 hodin míchá, promyje vodou (2 ml) a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (90 : 10 : 1 objemově) se zvyšující se polaritou na dichlormethan : methanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (80 : 20 : 3 objemově) Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (35 mg).

m/z MH⁺ 787.

• » · « · δΗ (400 MHz; CDC1₃) : 8,20 (1H, s) , 7,50-7,15 (15H, m) , 6,05-6,00 (1H, m), 4,904,80 (1H, m) , 4,55-4,20 (7H, m), 3,95-3,85 (1H, m),

3,50-3,20 (6H, m), 1,20-1,00 (9H, m).

Příklad 9 (2S,3S,4R,5R)-5-[6- (2,2-Difenylethyl)amino]-2-({ [ ({2-isopropyl(fenylsulfony1)amino]ethyl}amino)karbonyl]amino}methyl)-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

Titulní sloučenina se vyrobí z (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-{ [({[2-(isopropylamino)ethyl]amino}karbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu (80 mg, 0,12 mmol) (z preparátivního postupu 12) a benzensulfonylchloridu (0,0017 ml, 0,14 mmol) podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 8.

m/z MH⁺ 787.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,15 (1H, s), 7,80-7,75 (2H, m) , 7,60-7,50 (1H, m), 7,507,40 (2H, m), 7,30-7,15 (8H, m), 7,15-7,05 (2H, m),

6,05-5,95 (1H, m) , 4,50-4,30 (5H, m) , 4,30-4,20 (2H, m) , 4,053,95 (1H, m) , 3,40-3,20 (4H, m) , 3,20-3,10 (2H, m) , 1,10-1,00 (3H, m), 1,00-0,90 (6H, m).

Příklad 10

Ν' - ({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5 -(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl] -6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-N-methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyllmočovina

HN

HO

OH

N,O-Bistrimethylsilylacetamid (0,5 ml, 2,02 mmol) se přidá k suspenzi N¹-({6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-N-methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]močoviny (0,16 g, 0,31 mol) (z preparátivního postupu 26) v 1,1,1-trichlorethanu. Výsledná suspenze se zahřívá ke zpětnému toku. Po rozpuštění pevné látky se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se dvakrát rozpustí v toluenu (50 ml) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v toluenu (15 ml) a k toluenovému roztoku se přidá (2R,3R,4R,5S)-4,5-bis(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]tetrahydro-3-furylacetát (0,112 g, 0,36 mol) . Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti a přidá se k němu trimethylsilyltrifluormethansulfonát (0,17 ml, 0,94 mmol). Vzniklý roztok se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a nechá zchladnout na teplotu místnosti. Reakční směs se poté zředí ethylacetátem (75 ml) a ethylacetátová směs se promyje • · · ·

nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 0 ml) . Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se řpečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku v poměru 97 : 3 : 0,5 objemově jako elučního činidla. Získaná látka se rozpustí v methanolu (50 ml) . Methanolickým roztokem se až do nasycení vede proud plynného amoniaku. Poté se roztok 4 hodiny nechá stát při teplotě místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku v

poměru 90 : 10 : 1 objemově jako elučního	činidla.	Ziská se
sloučenina uvedená v nadpisu (0,05 g) ve	formě bílé pevné látky.
m/z MH+ 63 9.
δΗ (300MHz; CD3OD) : 8,45-8,40 (1H, m) ,	8,10	(1H, s) ,	7,75-7,65
(1H, m) , 7,357,10 (11H, m) , 5,95-5,90	(1H,	m) , 4,80-	4,75 (1H,
m) , 4,50-4,40 (3H, m) , 4,40-4,20 (3H,	m) ,	4,20-4,15	(1H, m),
3,90-3,85 (1H, m) , 3,75-3,70 (1H, m) ,	3,60-	3,45 (2H,	m) , 3,00-
2,90 (2H, m), 2,80 (3H, s).
Příklady 11	až	2 8

Následující sloučeniny se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 3, za použití uvedených výchozích látek.

• <· ·

• *

*

• *

(z prep. postupu • ·

(z prep. postupu 11 a 30) •' ·

Příklad 29

Ν' - ({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro- 2 -furyl]-6 [ (9H-fluoren-9-ylmethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-N'-[2 -(diisopropylamino)ethy]močovina

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(aminomethyl)-6-[(9H-fluoren-9-ylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiolu (z preparativního postupu 13) a N-[2-(diisopropylamino)ethyl]-lH-imidazol-1-karboxamid (z preparativního postupu 27) podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 3.

m/z MH⁺ 645.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,20 (1 H, m) , 7,85-7,75 (2H, m) , 7,70-7,60 (2H, m) , 7,407,20 (4H, m) , 6,00-5,90 (1H, m) , 4,40-4,35 (1 H,

m) , 4,35-4,30 (1 H, m) , 4,20-4,00 (3H, m) , 3,90-3,70 (4H, m) .

• · · ·

Přiklad. 30

Ν' -({9-[ (2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-Ν' -[2-(2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyl)ethyl]močovina

2-(2,2,6,6-Tetramethyl-l-piperidinyl)ethanamin (0,11 g, 0,6 mmol) (z preparativního postupu 43) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku N'N'-karbonyldiimidazolu v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (30 ml). Ethylacetátový roztok se promyje vodou (20 ml) a vysuší bezvodým síranem sodným.

Rozpouštědlo se odpaří a získá se nečistý N-[2 - (2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyl)ethyl]-lH-imidazol-l-karboxamid ve formě pryskyřice. Tato surová látka (83 mg, 0,3 mmol) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(aminomethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiolu (100 mg, 0,21 mmol) (z preparativního postupu 2) v toluenu (5 ml) a isopropylalkoholu (1 ml) . Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté nechá zchladnout na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou • · · ·

chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (95 : 5 : 0,5 objemově) se zvyšující se polaritou na dichlormethan : methanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak v (90 : 10 : 1) objemově jako elučního činidla. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se zbytek, o němž se zjistí, že stále není čistý. Znovu se tedy přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (95 : 5 : 0,5 objemově) se zvyšující se polaritou na dichlormethan : methanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak v poměru (90 : 10 : 1 objemově) jako elučního činidla. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (22 mg) ve formě pryskyřice.

m/z MH⁺ 686.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,10 (1H, s), 7,35-7,20 (8H, m) , 7,20-7,10 (2H, m) , 5,95-5,90 (1H, m) , 4,75-4,70 (1H, m) , 4,55-4,45 (1H, m) , 4,45-4,20 (5H, m) , 4,20-4,10 (1H, m) , 3,90-3,85 (1H, m) , 3,75-3,70 (1H, m) , 3,15-3,05 (2H, m) , 2,60-2,55 (2H, m) , 1,601,50 (2H, m), 1,45-1,40 (4H, m), 1,05 (12H, s).

Příklad 31 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-2-{[({[2-(4-isopropyl-l-piperidinyl)ethyl]amino}karbony1)amino]methyl)-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

OH • · · ·

2-(4-Isopropyl-l-piperidinyl)ethylamin (0,3 g, 1,76 mmol) (z preparativního postupu 57) se přidá k míchanému roztoku Ν',N'-karbonyldiimidazolu (0,295g, 1,82 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (40 ml) a vodu (20 ml) . Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a odstraní se rozpouštědlo. Získá se nečistý N- [2-(4-isopropyl-l-piperidinyl)ethyl]-lH-imidazol-l-karboxamid (z preparativního postupu 28). Surová látka se při teplotě místnosti přidá k roztoku (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminomethyl)-6- [ (2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu (130 mg, 0,25 mmol) (z preparativního postupu 11) v toluenu (3 ml) a isopropylalkoholu (1 ml) . Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (95 : 5 : 0,5 objemově) se zvyšující se polaritou na dichlormethan : methanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (80 : 20 : 3 objemově). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku na zbytek, který není čistý. Tento zbytek se 3x trituruje s diethyletherem (5 ml) . Nerozpustná látka se znovu přečistí sloupcovou chromatografií za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (95 : 5 : 0,5 objemově) se zvyšující se polaritou na dichlormethan : methanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (90 : 10 : 1 objemově) jako elučního činidla.

Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (37 mg) ve formě pěny.

m/z MH⁺ 714.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,20 (1H, s) , 7,40-7,20 (8H, m) , 7,20-7,10 (2H, m) , 6,056,00 (1 H, m) , 4,55-4,20 (7H, m) , 3,40-3,20 (4H, m) , 3,05-2,85 (2H, m) , 2,50-2,35 (2H, m) , 2,00-1,85 (2H, m) , 1,70-1,60 (2H, m) , 1,45-1,20 (3H, m) , 1,10-0,95 (4H, m) , 0,950,80 (6H, m).

• · · ·

Příklad 32 (2S,3S,4R,5R)-5-(6- [(2,2-Difenylethyl)amino]-2- { [({ [2-(2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyl)ethyl]amino}karbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 30 za použití (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminomethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl} -N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu (z preparativního postupu 11) a 2-(2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyl)ethanaminu (z preparativniho postupu 43).

m/z MH⁺ 728 δ_Η (400 MHz; CD₃OD: 8,20 (1H, s) , 7,15-7,10 (4H, m) , 7,10-7,05 (4H, m) , 7,207,15 (2H, m) , 6,05-6,00 (1H, m) , 4,55-4,40 (5H, m) ,

4,35-4,20 (2H, m) , 3,40-3,20 (2H, m) , 3,15-3,05 (2H, m) , 2,652,55 (2H, m) , 1,60-1,50 (2H, m) , 1,45-1,40 (4H, m) , 1,15-1,05 (3H, m), 1,05-1,00 (12H, m).

• · · ·

Příklad 33

N-[(3R)-1-Benzylpyrrolidinyl]-Ν'-({9- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)močovina

(3R)-l-Benzyl-3-pyrrolidinamin (0,64 ml, 3,4 mmol) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku N'N'-karbonyldiimidazolu (0,6 g, 3,7 mmol) v dichlormethanu (150 ml) . Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní dichlormethan (100 ml) . Výsledný roztok se 3 x promyje vodou (50 ml). Organická fáze se promyje dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Získá se N-[(3R)-1-benzylpyrrolidinyl]-1H-imidazol-1-karboxamid (1,23 g) ve formě nečistého oleje. Tato látka (115 mg, 0,43 mmol) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku (2R,3R,4S,5R)-2 -{2 -(aminomethyl)- 6 - [(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiolu (z preparativního postupu 2) (100 mg, 0,21 mmol) v toluenu (10 ml) a isopropylalkoholu (2,5 ml) . Reakční směs se 40 minut zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (95 : 5 : 0,5 objemově) se zvyšující se polaritou na dichlormethan :

methanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (90 : 10 : 1 objemově) jako elučního činidla. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (138 mg). δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,10 (1H, s) , 7,30-7,20 (13H, m) , 7,20-7,10 (2H, m) , 5,905,85 (1H, m) , 4,80-4,75 (1H, m) , 4,50-4,45 (1H, m) ,

4,45-4,10 (7H, m) , 3,90-3,85 (1H, m) , 3,75-3,70 (1H, m) , 3,603,50 (2H, m) , 2,75-2,65 (2H, m) , 2,50-2,40 (2H, m) , 2,20-2,10 (1H, m) , 1,60-1,50 (1H, m) .

Příklad 34 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{ [ ({[(3R)-1-Benzylpyrrolidinyl]amino]karbonyl)amino]methyl}-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 33 za použití (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminomethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N86 ..............

-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu (z preparativního postupu 11) a (3R)-l-benzyl-3· δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,15 (1H, s) , (2H, m), 6,056,00 (1H, m), 4,85-4,

3,60-3,50 (2H, m) , 3,40-3,20 (2H,

2,35 (2H, m) , 2,20-2,10 (1H, m) , (3H, m).

P ř í k 1 a

-pyrrolidinaminu.

7,35-7,20 (13H, m), 7,20-7,10 (1H, m) , 4,55-4,10 (7H, m) ,

m) , 2,80-2,60 (2H, m) , 2,501,65-1,45 (1H, m) , 1,15-1,00 d 3 5 (2S,3S,4R,5R)-5- (6-{ [2,2-Bis-(4-chlorfenyl)ethyl]amino}-2- {[({[2-(diisopropylamíno)ethyl]amino}karbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

(2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-{[2,2-bis(4-chlorfenyl)ethyl]amino}-2-kyano-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát (220 mg, 0,28 mmol) (z preparátivního postupu 68) se přidá k nasycenému roztoku amoniaku v ethanolu (15 ml) . K výsledné směsi se přidá 10% palladium na uhlíku (40 mg) . Vzniklá suspenze se míchá 16 hodin při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku (413,7 kPa) , poté dalších 48 hodin pod atmosférou vodíku (414,7 kPa) při 60°C a přefiltruje přes Arbocel^(E). Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštěd• · · · lo. Surový zbytek se rozpustí v toluenu (8 ml) a isopropylalkoholu (2 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá N-[2-(diisopropylamino)ethyl]-lH-imidazol-l-karboxamid (50 mg, 0,21 mmol) (z preparativního postupu 27) . Získaný roztok se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (90: 10: 2 objemově). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku na produkt, který je znečištěn imidazolem. Tento produkt se rozpustí v dichlormethanu (60 ml) a dichlormethanový roztok se 3 x promyje vodou (10 ml) , vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (53 mg) ve formě pěny.

m/z MH⁺ 756.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,20 (1 H, s), 7,40-7,20 (8H, m) , 6,05-6,00 (1 H, m) , 4,554,20 (7H, m) , 3,40-3,25 (2H, m) , 3,20-3,05 (4H, m) , 1,15-1,00 (15H, m) .

Příklad 36

N- ({6-{ [2,2-Bis(4-chlorfenyl)ethyl]amino}-9- [(2R,3R,4S,5R) -3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-9H-purin-2-yl}methyl)-Ν' -[2-(diisopropylamino)ethyl]močovina

OH • · · · · · (2R,3R,4S,5R)-2-(2-(Aminomethyl)-6-{[2,2-bis(4-chlorfenyl)ethyl]amino}-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (0,1 g, 0, 18 mmol) (z preparativního postupu. 63) se rozpustí ve směsi isopropylalkoholu (0,5 ml) a Genklene^(R> (5 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá N-[2 -(diisopropylamino)ethyl]-1-H-imidazol-l-karboxamid (48 mg, 0,20 mmol) (z preparativního postupu 27) . Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k ní další N-[2-(diisopropylamino) ethyl]-1H-imidazol-l-karboxamid (35 mg, 0,15 mmol) (z preparativního postupu 27) . Reakční směs se další 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (95: 5: 0,5 objemově) se zvyšující se polaritou na dichlormethan : methanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (90 : 10: 2 objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,09

g) ve formě pryskyřice.

m/z MH⁺ 715.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,10 (1H, s) , 7,35-7,20 (8H, m) , 7,20-7,15 (1H, m) , 5. 905,85 (1H, m) , 4,75-4,70 (1H, m) , 4,55-4,45 (1H, m) , 4,40-4,35 (2H, m) , 4,35-4,15 (3H, m) , 4,15-4,10 (1H, m) , 3,90-3,80 (1H, m) , 3,70-3,65 (1H, m) , 3,25-3,10 (2H, m) , 1,201,00 (12H, m).

Příklad 37

N-({6-{[2,2-Bis(4-methylfenyl)ethyl]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl] -9H-purin-2-yl}methyl)-Ν' -[2(disopropylamino)ethylmočovina

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z (2R,3R,4S,5R)-2 -(2-(aminomethyl)-6-{[2,2-bis(4-methylfenyl)ethyl]amino}-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiolu (z preparativního postupu 60) a N-[2 -(diisopropylamino)ethyl]-1H-imidazol-l-karboxamidu (z preparativního postupu 27) podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 36.

m/z MH⁺ 673.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,05 (1H, s) , 7,20-7,15 (4H, m) , 7,05-7,00 (4H, m) , 5,905,85 (1H, m) , 4,75-4,70 (1H, m) , 4,40-4,30 (3H, m) ,

4,30-4,25 (1H, m) , 4,15-4,10 (1H, m) , 3,90-3,80 (1H, m) , 3,753,70 (1H, m) , 3,10-3,05 (2H, m) , 3,05-2,90 (2H, m) , 2,50-2,45 (2H, m), 2,05 (6H, m), 1,00-0,95 (12H, m).

Přiklad 38

N- ({6-{ [2,2-Bis(3-chlorfenyl)ethyl]amino}-9- [(2R,3R,4S,5R) -3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-9H-purin-2-yl}-methyl)-Ν' -[2-(diisopropylamino)ethyl]močovina

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z (2R,3R,4S,5R)-2- (2-(aminomethyl)-6 { [2,2-bis(3-chlorfenyl)ethyl]amino}-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiolu (z preparativního postupu 62) a N-[2-(diisopropylamino)ethyl]-lH-imidazol-1-karboxamidu (z preparativního postupu 27) podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 36.

m/z MH⁺ 715.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,10-8,05 (1H, m) , 7,35-7,10 (8H, m) , 5,905,85 (1H, m) , 4,75-4,70 (1H, m) , 4,60-4,45 (1H, m) , 4,40-4,15 (5H, m), 4,10-4,05 (1H, m), 3,853,80 (1H, m), 3,70-3,65 (1H, m),

3,15-3,00 (4H, m), 2,65-2,50 (2H, m), 1,05-0,90 (12H, m).

Příklad 39

N-({6-{[2,2-Bis(3-methylfenyl)ethyl]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5 -(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-9H-purin-2-yl}methyl)-Ν' -[2-(diisopropylamino)ethyl]močovina

• · · · · · • · · • · ·

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z (2R,3R,4S,5R)-2 -(2-aminomethyl)-6- {[2,2-bis(3-methylfenyl)ethyl]amino}-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiolu (z preparativního postupu 65) a N-[2-(diisopropylamino)ethyl]-lH-imidazol-l-karboxamidu (z preparativního postupu 27) podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 36.

m/z MH⁺ 673.

δΗ (400MHz; CD3OD) :	8,10 (1H, s) ,	7,20-7,05	(6H, m) , 5,90-5,85
(1H, m) , 4,75-4,70	(1H, m) , 4,40-	4,25	(5H,	m) , 4,25-4,15 (2H,
m) , 4,15-4,10 (1H,	m) , 3,90-3,80	(1H, m) ,	3,70-3,65 (1H, m) ,
3,15-3,00 (4H, m) , (12H, m).	2,60-2,45 (2H,	m) ,	2,05	(6H, s) , 1,10-0,95

Příklad 40 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{ [ ({ [2-(Diisopropylamino)ethyl]amino]karbonyl)amino]methyl}-6-[(1-naftylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetaydro-2-furankarboxamid • · · · ···· • · · · · • · · ♦ 9 • · · · · · • · · · · · • · · · · · ·

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminomethyl)-6- [(1-naftylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu (z preparativního postupu 69) a N-[2-(diisopropylamino)ethyl]-lH-imidazol-1-karboxamidu (z preparativního postupu 27) podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 3.

m/z MH⁺ 648.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,20 (IH, s) , 8,15-8,10 (IH, m) , 7,90-7,85 (IH, m) , 7,80-7,75 (IH, m) , 7,55-7,50 (IH, m) , 7,50-7,45 (IH,

m) , 7,45-7,40 (1 H, m) , 6,05-6,00 (IH, m) , 5,35-5,25 (2H, m) ,

4,45-4,35 (4H, m) , 3,35-3,20 (2H, m) , 3,10-3,00 (2H, m) , 3,002,90 (2H, m) , 2,50-2,40 (2H, m) , 1,10-1,05 (3H, m) .

V následujících preparativních postupech je popsána příprava určitých meziproduktů, kterých se používá při postupech podle předchozích příkladů.

Preparativní postup 1 (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-{2-kyano-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3 -furylacetát

Ph

ΗΝ'^'γ ₀ čA “Ύ ;

^Mevó 'oA ó ^Μθ

N,O-Bistrimethylsilylacetamid (44 ml, 0, 18 mol) se přidá k suspenzi 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karbonitrilu (10,0 g, 0,03 mol) (z preparativního postupu 24) v 1,1,1-trichlorethanu (250 ml). Vzniklá suspenze se zahřívá ke zpětnému toku. Po rozpuštění pevné látky se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se dvakrát rozpustí v toluenu (50 ml) a z toluenového roztoku se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v toluenu a k toluenovému roztoku se přidá (2R,3R,4R,5S)-4,5-bis(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]tetrahydro-3-furylacetát (10,3 g, 0,032 mol). Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti a přidá se k němu trimethylsilyltrifluormethansulfonát (16 ml, 0,088 mol). Získaný roztok se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a zředí ethylacetátem (100 ml) . Ethylacetátová směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml) . Vodné extrakty se spojí a promyj i ethylacetátem (3 x 100 ml) . Spojené organické vstrvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z nich odstraní rozpouštědlo. Pevný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (97 :3:0,5 objemově až 80 : 20 : 3 objemově) . Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (8,5 g).

• · · · ·· ·· ···· • · · · · • · · · · δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 7,95 (1Η, s) , 7,35-7,20 (10H, m) , 6,15-6,10

(1H,	m) , 5,95	-5,90 (1H,	m) , 5,80-5,75	(1H, m) , 5,60-5,55	(1H,
m) ,	4,45-4,35	(4H, m) ,	4,35-4,25 (2H,	m) , 2,15 (3H, s) ,	2,10
(3H,	s), 2,05	(3H, s) .

Preparativní postup 2 )2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol

Ph

ΗΝ'^γ

M^ph

HO OH

10% Palladium na uhlíku (200 mg) se přidá k roztoku (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-{2-kyano-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furylacetátu (z preparativního postupu 1) (1,9 g, 3,2 mmol) v nasyceném roztoku amoniaku v ethanolu (10 0 ml) . Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku (414 kPa). Pevná látka se oddělí filtrací přes Arbocel a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii dichlormethanu, methanolu na silikagelu za použití směsi a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (90 : 10 : 1 objemově až 80 : 20 : 2 objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (77 0 mg) . m/z : MH⁺ 477.

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 8,10 (1 H, s) , 7,35-7,20 (8H, m) , 5,90-5,85 (1 H, m) , 4,75-4,70 (1H, m) , 4,50-4,40 (1H, m) , 4,30-4,20 (2H,

m) , 4,10 (1H, m) , 3,90-3,80- (2H, m) , 3,70-3,65 (1H, m) .

• · · · • · · ·

Preparativní postup 3

2-(Aminomethyl)-N-(2,2-difenylethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-2-karbonitril (19,7 g, 0, 046 mol) (z preparátivního postupu 23) se rozpustí v nasyceném roztoku amoniaku v ethanolu (500 ml) . Ke vzniklému roztoku se přidá 10% palladium na uhlíku (2 g). Výsledná suspenze se 36 hodin míchá pod atmosférou vodíku (414 kPa) a přefiltruje přes Arbocel. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (17,7 g) .

δΗ (4 00MHz	; CDC13)	: 7,84 (1H, s	), 7,36-7,14 (	:ioh,	m) ,	5,	70	(1H,
d), 5,60	(1H,	br	s) , 4,42-4,20	(3H, m), 4,14	(1H,	d) ,	3,	95	(2H,
s), 3,78	(1H,	t) ,	2,20-1,90 (5H,	m) , 1,88-1,50	(3H,	m) .
	P	r e	p a r a t i v	ní post	u p	4

N-{(6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-yl}methyl)-Ν' -[2-(1-piperidinyl)ethyl]močovina

·» ·· ···· • · · · ·

2- 1	)1-Piperidinyl)ethanamin	(0,35	ml, 2,46	mmol)	se	přidá k
roztoku	N,N'-karbonyldiimidazolu	(420	mg, 2,6	mmol)	v	dichlor-
methanu	(100 ml) . Reakční směs	se 10	minut	míchá	při	teplotě

místnosti, načež se k ní přidá 2-(aminomethyl)-N-(2,2-difenylethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin (1,0 g, 2,33 mmol) (z preparátivniho postupu 3) . Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní dichlormethan (50 ml). Vzniklý roztok se promyje vodou (50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíí na silíkagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (93 : 7 : 1 objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (300 mg).

m/z: MH⁺ 583.

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 7,85 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,30-7,05 (10H, m) , 5,70-5,60 (1H, m) , 4,50-4,00 (6H, m) , 3,75-3,60 (1H, m) , 3,30-3,10 (2H, m) , 2,45-2,20 (6H, m) , 2,05-1,85 (2H, m) , 1,851,25 (10H, m).

Preparativní postup 5

N- ({6-{(2,2-Difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-Ν' -[2-(1-piperidinyl)ethyl]močovina

• · · · * · · · · · · • ······

Roztok N- ({6- [ (2,2-difenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-yl}methyl)-Ν' -[2-(1-piperidinyl)ethyl]močoviny (300 mg, 0,51 mmol) (z preparativního postupu 4) v methanolu (150 ml) se smísí s vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2M, 100 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se v ní odpařením za sníženého tlaku sníží objem rozpouštědla na 100 ml. K reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a ethylacetát (200 ml). Oddělí se dvě fáze. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (255 mg).

m/z: MH⁺ 499.

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 7,80 (1H, s) , 7,35-7,10 (10H, m) , 4,55-4,10 (5H, m) , 3,40-3,20 (2H, m) , 2,60-2,30 (6H, m) , 1,60-1,25 (6H,

m) .

Preparativní postup 6 (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2 -{(acetyloxy)methyl]-4-(6 - [(2,2-difenylmethyl)amino]-2 -{ [{[2 -(1-piperidinyl)ethyl]aminojkarbonyl)amino]tetrahydro-3-furylacetát

Ph

H-C

4⁵ o

H,C

N o

b-«

CH,

N, O-Bistrimethylsilylacetamid (0,34 ml, 1,4 mmol) se při 50°C přidá k míchané suspenzi N-({6-[(2,2-difenylethyl)amino]• · · ·

-9H-purin-2-yl}methyl)-Ν' -[2-(1-piperidinyl)ethyl]močoviny (100 mg, 0,2 mmol) (z preparátivního postupu 5) v 1,1,1-trichlorethanu (20 ml). Reakční směs se 30 minut míchá při této teplotě, nechá zchladnout na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá toluen (5 ml), který se poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v toluenu (20 ml) a k toluenovému roztoku se přidá (2R,3R,4R,5S)-4,5-bis(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]tetrahydro-3-furylacetát (0,064 g, 0,2 mmol) a poté trimethylsilyltrifluormethansulfonát (0,1 ml, 0,35 mmol) . Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému tlaku, poté nechá zchladnout na teplotu místnosti a zředí ethylacetátem (100 ml) . Roztok promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu amoniaku v poměru 90 : 10 i 0,88 koncentrovaného vodného 1 objemově jako elučního činidla.

Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (100 mg) . m/z: MH⁺ 757.

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 7,65 (1H, s), 7. 35-7,15 (1OH, m), 6,05-6,00 (1H, m) , 6,00-5,90 (2H, m) , 5,85-5,75 (1H, m) , 5,45-5,40 (1H, m) , 4,60-4,15 (7H, m) , 3,35-3,25 (2H, m) , 2,50-2,35 (6H, m) , 2,15 (3H, s) , 2,10 (3H, s) , 1,90 (3H, s), 1,60-1,35 (6H, m) .

Preparativní postup (2S,3S,4R,5R)-4-(Benzoyloxy)-5-{2-kyano-6-[(2,2-difenylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-2 -{(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát

• · · · · · • ·

Směs 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karbonitrilu (z preparativního postupu 24) (5,00 g, 14,7 mmol), (2S,3S,4R,5R)-5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)karbony1]tetrahydro-3-furylbenzoátu a (2S,3S,4R,5S)-5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 18) (6,50 g, 14,7 mmol) a jodu (0,38 g, 15,0 mmol) se 2,5 hodiny zahřívá za sníženého tlaku (7 kPa) na 150°C. Reakční směs se 18 hodin nechá stát při teplotě místnosti. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního systému ethylacetát : pentan (40 : 60 objemově) se zvyšující se polaritou na čistý ethylacetát. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (4,95 g) .

δΗ (4 00MHz;	CDC13) :	8,12	(3H,	m) ,	7,79	(3H,	m) ,	7,63	(1H, m) ,
7,50 (3H,	m) , 7,38-	7,16	(11H,	m) ,	6,35	(2H,	m) ,	6,10	(1H, t) ,
6,03 (1H,	d) , 4,94	(1H,	m) , 4	,35	(3H,	m) ,	3,57	(2H,	m) , 1,30
(3H, t) .	Prep	a r a	t i v	n í	p 0	stup	8

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-Kyano-6-[ (2,2-difenylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxy)tetrahydro-2-furankarboxamid • · · ·

100

Roztok (2S,3S,4R,5R)-4-(benzoyloxy)- 5-{2-kyano-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-2 -[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 7) (4,75 g, 6,59 mmol) v ethanolu (200 ml) se nasytí plynným amoniakem a míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního systému dichlormethan : methanol v poměru 95 : 5 objemově postupně až dichlormethan : methanol 90 : 10 objemově. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu· ve formě pevné látky (2,80 g).

δΗ	(4 0 0MHz; d6DMSO	) : 8,65 (1 H,	s) ,	8,54 (1 H,	br t), 8,18 (1 H,
br	m), 7,13-7,42	(10H, m), 5,98	(1	Η, m) , 5,65	(1H, m), 5,57 (1
H,	m) , 4,59 (2H,	m) , 4,32 (1H,	m) ,	4,08-4,28 (	3H, m) , 3,20 (2H,
m) ,	, 1,05 (3H, t).
	P r e	p a r a t i v	n i	postu	P 9

2-Chlor-N-(1-naftylmethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin • · · ·

101

1-Naftylmethanamin (5,4 g, 19,7 mmol) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku 2,6-dichlor-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purinu (3,5 g, 22,3 mmol) (z preparativního postupu 19) a triethylaminu (4 g, 39,6 mmol) v acetonitrilu (150 ml). Reakční směs se 64 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá ethylacetát (100 ml) , který se poté znovu odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního systému pentan : ethylacetát (1 : 1 objemově) se zvyšující se polaritou na čistý ethylacetát. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (7,56 g) ve formě pevné látky.

δΗ (400MHz; CDC13) : 8,10-8,00	(1H,	m) , 7,90-7,80	(3H,	m) ,	7,55-
7,45 (3H, m) , 7,45-7,40 (1H,	m) ,	6,15 (1H, s) ,	5,70	-5,60	(1H,
m) , 5,25 (1H, bs), 4,20-4,10	(1H,	m), 3,80-3,70	(1H,	m) ,	2,15-
2,00 (2H, m), 2,00-1,80 (1H, m)	, 1,	80-1,60 (3H, m)	•
Preparativ	n í	postup	1 0

6- [ (1-Naftylmethyl)amino]-9H-purin-2-karbonitril

• · · ·

102

Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (1,1 g, 0,95 mmol) se přidá k roztoku 2-chlor-N-(1-naftylmethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-aminu (7,5 g, 19 mmol) (z preparativního postupu 9), kyanidu zinečnatého (1,4 g, 11,9 mmol) a N-ethyl-N-isopropyl-2-propanaminu (4 ml, 23 mol) v Ν',Ν'-dimethylf ormamidu (80 ml) . Reakční směs se 16 hodin zahřívá na 100°C, poté nechá zchladnout na teplotu místnosti a přidá se k ní ethylacetát (250 ml) . Ethylacetátová směs se extrahuje vodným roztokem hydroxidu sodného (2M, 100 ml). Hydroxidová vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (50 ml) . Ethylacetátové vrstvy se spojí, promyji vodou (50 ml) a vysuší bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (100 ml), který se poté odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (99 : 2 objemově) se zvyšující se polaritou na dichlormethan : methanol (90 : 10 objemově). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.

Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,8 g) ve formě pěny. Hlavním produktem této reakce je ve skutečnosti 6- [(1-naftylmethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-karbonitril (2,7 g).

5h (400MHz; dsDMSO) : 8,35-8,25	(1H, m) ,	8,25-8,15	(1H, m), 7,95-
7,90 (1H, m) , 7,90-7,80 (1H,	m) , 7,60-	7,40 (4H,	m) , 5,20-5,10
(2H, m).
Preparativ	n i po	stup	1 1

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid h₃c-^

• · · ·

103

10% Palladium na uhlíku (400 mg) se přidá k roztoku (2S,3S,4R,5R)-4-(benzoyloxy)-5-{2-kyano-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl} -2- [(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 7) (2,0 g, 2,70 mmol) v nasyceném roztoku amoniaku v ethanolu (4 0 ml) . Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku (414 kPa). Vzniklá suspenze se přefiltruje přes Arbocel a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí silikagelu za použití směsi 0,88 koncentrovaného vodného

0,5 objemově až 90 : 10 : 1 objemově jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (1,2 g).

δ_Η (400MHz; d₆DMSO) : 8,55 (1H, s), 8,45-8,30 (1 H, br s), 7,457,10 (10H, m) , 6. 10-6,00 (1H, m) , 4,70-4,50 (2H, m) , 4,35-4,10 (6H, m), 3,20-3,05 (2H, m), 1,100,95 (3H, m).

sloupcovou chromatografií na dichlormethanu, methanolu a amoniaku 95 : 5

Preparativní postup (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-2 -{ [ ({[2 -(isopropylamino)ethyl]amino}karbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2 -furankarboxamid

CH.

O « · · ·

104

Ν,Ν'-Karbonyldiimidazol (0,47 g, 2,9 mmol) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminomethyl) -6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu (1,5 g, 2,9 mmol) (z preparativniho postupu 11) v Ν,N'-dimethylformamidu (10 ml). Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá N'-isopropylethylendiamin. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku 95 : 5 : 0,5 objemově se zvyšující se polaritou na 80 : 20 : 3 objemově. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (0,66 g).

m/z MH⁺ 647.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,20 (1H, m) , 7,35-7,20 (8H, m) , 7,20-7,10 (2H, m) , 6,056,00 (1H, m) , 4,55-4,40 (5H, m) , 4,30-4,20 (2H, m) ,

3,35-3,20 (4H, m) , 2,90-2,80 (1H, m) , 2,70-2,65 (2H, m) , 1,151,05 (6H, m).

Preparativní postup 13 (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-{(9H-fluoren-9-ylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol

OH « · · ·

105

Ledově chladným roztokem (2R,3R,4R,5R)-4(acetyloxy)-2 - [ (acetyloxy)methyl]-5-{2-kyano-6-[(9H-fluoren-9-ylmethyl)amino] -9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furylacetátu (1,2 g, 2 mmol) (z preparativního postupu 71) v ethanolu (40 ml) se až do nasycení vede proud amoniaku. K nasycenému roztoku se přidá 10% palladium na uhlíku (120 mg). Reakční směs se 40 hodin míchá pod atmosférou vodíku (413,7 kPa) při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se přefiltruje přes Arbocel a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí na silikagelu za použití směsi a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku 96 : 4 : 0,4 objemově se zvyšující se polaritou na 94 : 6 : 0,5 objemově. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.

Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3 58 mg) ve formě pěny. m/z MH⁺ 475.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,20 (1H, m) , 7,85-7,75 (2H, m) , 7,70-7,60 (2H, m) , 7,40-7,20 (4H, m) , 6,00-5,90 (1H, m) , 4,40-4,35 (1 H,

m) , 4,35-4,30 (1H, m) , 4,20-4,00 (3H, m) , 3,90-3,70 (4H, m) .

sloupcovou chromatografií dichlormethanu, methanolu

Preparativní postup 14 (2S,3S,4R,5R)-4-(Benzoyloxy)-5-(6-[(2,2-difenylehyl)amino]-2-{ [{ [2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}karbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-2-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát

N.

O ‘N

• ·

106

N,O-Bistrimethylsilylacetamid (0,34 ml, 1,4 mmol) se při 50°C přidá k míchané suspenzi N-({6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}-methyl)-N¹ - [2-(1-piperidinyl)ethyl]močoviny (10 0 mg, 0,2 mmol) (z preparativního postupu 5) v 1,1,1-tri chlorethanu (2 0 ml) . Reakční směs se 3 0 minut míchá při této teplotě, nechá zchladnout na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá toluen (5 ml), který se poté odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpouští v toluenu (20 ml). K toluenovému roztoku se přidá (2S,3S,4R,5R)-5 -(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát a (2S,3S,4R,5S)- 5 -(acetyloxy)-4 -(benzoyloxy)-2 -[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát (z preparativního postupu 18) a poté trimethylsilyltrifluormethansulfonát (0,1 ml, 0,35 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté nechá zchladnout na teplotu místnosti a zředí ethylacetátem (100 ml) . Výsledný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml) , vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odstraní se z něj rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (95 : 5 : 0,5 objemově) . Získá se nečistý olej (100 mg), kterého se v následujících postupech použije bez dalšího přečištění.

Preparativní postup 15 (3aR,4S,6R,6aR)-N-Ethyl-6-methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamid

O

H.

• · · · • · · ·

107

Oxalylchlorid (14,0 ml, 160 mmol) se přikape k míchanému roztoku (3aR,4S,6R,6aR)-6-methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-karboxylové kyseliny (J. Am. Chem. Soc. , 80, 1958 ,5168 až 5173) (23,30 g, 107 mmol) v bezvodém dichlormethanu (120 ml) a N,N'-dimethylformamidu (2 kapky). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, dokud neustane vývoj plynu. Analýza pomocí TLC ukáže, že ve směsi je ještě přítomno určité množství výchozí látky. Ke směsi se tedy přidá další dimethylformamid (2 kapky) a směs se míchá ještě 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se dvakrát azeotropicky odpaří s bezvodým dichlormethanem (200 ml). Získaný roztok se po kapkách smísí s roztokem ethylaminu v tetrahydrofuranu (2M, 140 ml, 280 mmol). Výsledný roztok se 48 hodin nechá stát při teplotě místnosti a přidá se k němu diethylether (250 ml) . Reakční směs se přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního systému dichlormethan : ethylacetát 100 : 0 objemově postupně až dichlormethan : ethylacetát 44 : 66 objemově. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (24,70 g).

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 6,53 (1H, br m) , 5,12 (1H, dd) , 5,07 (1H, d) , 4,60 (1H, d) , 4,54 (1 H, dd) , 3,46 (3H, s), 3,32 (2H, m) , 1,51 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,15 (3H, t).

m/z MH⁺ 246.

Preparativní postup 16 (2S,3S,4R,5R)-N-Ethyl-3,4-dihydroxy-5-methoxytetrahydro-2 -furankarboxamid a (2S,3S,4R,5S)-N-ethyl-3,4-dihydroxy-5-methoxytetrahydro-2-furankarboxamid

108

Roztok (3aR,4S,6R,6aR)-N-ethyl-6-methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d] [1,3] dioxol-4-karboxamidu (z preparativního postupu 15) (24,60 g, 100 mmol) a pyridinium-p-toluensulfonátu (2,50 g, 10 mmol) v methanolu (500 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. NMR analýza ukáže, že v reakční směsi je ještě přítomno určité množství výchozí látky. Rozpouštědlo se tedy ještě jednou odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methanolu (500 ml) . Methanolický roztok se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se třikrát azeotropicky odpaří s dichlormethanem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje, jako směs a a β anomerů (20,50 g).

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 6,58 (1H, br m) , 4,99 (0,25H, d) , 4,94 (0,75H, d) , 4,46 (0,25H, d) , 4,37 (1,5H, m) , 4,24 (0,25H, dd) ,

4,05 (1H, m) , 3,52 (0,75H, s) , 3,47 (2,25H, s), 3,30 (2H, m) ,

1,16 (3H, m).

Preparativní postup 17 (2S,3S,4R,5R)-4-(Benzoyloxy)-2-[(ethylamino)karbonyl]-5-methoxytetrahydro-3-furylbenzoát a (2S,3S,4R,5S)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)karbonyl]- 5-methoxytetrahydro-3-furylbenzoát

Roztok benzoylchloridu (300 ml, 259 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se pomalu přidá k roztoku (2S,3S,4R,5R)-N-ethyl-3,4-di• · · *

109 • · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · hydroxy-5-methoxytetrahydro-2-furankarboxamidu a (2S,3S,4R,5S)-N-ethyl-3,4-dihydroxy-5-methoxytetrahydro-2-furankarboxamidu (z preparativního postupu 16) (20,50 g, 100 mmol) a pyridinu (33,0 ml, 409 mmol) v dichlormethanu (400 ml) . Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodnou kyselinu chlorovodíkovou (1M, 300 ml) . Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Organické vrstvy se spojí, postupně promyji vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního systému dichlormethan : diethylether 95 : 5 objemově postupně až dichlormethan : diethylether 80 : 20 objemově. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje, jako směs ot a β anomerů (37,0 g).

δ_Η (400MHz; CDCl₃) : 8,16 (0,5H, d) , 7,95 (1,5H, d) , 7,88 (1,5H,

d) ,	7,81	(0,5H,	d) ,	7,25-7,66 (6H, m) , 6,65	(1H,	br	m) ,	5,88
(1H,	m) ,	5,60 (	:0,75H	, dd)	, 5,46 (0,25H, d) ,	5,23	(0,	75H,	d) ,
5,17	(0,25H, t),	4,80	(1H,	m) , 3,59 (2,25H, s)	, 3,49	(0	,75H,	s) ,

3,39 (2H, m), 1,23 (3H, t).

Preparativní postup 18 (2S,3S,4R,5R)-5-(Acetyloxy) -4 -(benzoyloxy)-2 -( [(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3 -furylbenzoát a (2S,3S,4R,5S)-5- (acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2- [ (ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát • · · ·

110

Roztok (2S,3S,4R,5R)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)karbonyl]-5-methoxytetrahyd.ro-3-furylbenzoátu a (2S, 3S , 4R, 5S) -4 (benzoyloxy)-2-[(ethylamino)karbonyl]- 5-methoxytetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 17) (37,0 g, 89,6 mmol) ve směsi kyseliny octové (33 0 ml, 5,77 mol) a acetanhydridu (67 ml, 709 mmol) se ochladí na -10°C a po kapkách smísí s kyselinou chlorovodíkovou (12M, 7,0 ml, 132 mmol). Výsledná směs se 18 hodin míchá, přičemž se nechá zahřát na teplotu místnosti, poté ochladí na 0°C a pomalu se k ní přidá voda (10 0 0 ml) . Vodná směs se extrahuje 3 x ethylacetátem (3 x 500 ml). Organické vrstvy se spojí, promyji postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hřoečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního systému diethylether : pentan (66 : 44 objemově) postupně až diethylether : pentan (100 : 0 objemově) a dále sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního systému dichlormethan : diethylether (95 : 5 objemově) postupně až dichlormethan : diethylether (90 : 10 objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako směs a a β anomerů (15,40 g).

δ_Η (400MHz; CDCl₃) : 8,12 (0,8H, d) , 7,97 (1,2H, d) , 7,92 (1,2H,

d) , 7,79 (0,8H, d) , 7,24-7,65 (6H, m) , 6,73 (0,4H, d) , 6,62 • · · «

111

(0,	4H, br	m) , 6	,46	(0,6H,	br m) , 6,42	(0,6H,	d) ,	6,07	(0,4H,
dd)	, 5,95	(0,6H,	t) ,	5,72	(0,6H, d), 5,44	(0,4H,	t) ,	4,94	(0,4H,
d) ,	4,86	(0,6H,	d) ,	3,36	(2H, m) , 2,17	(1,8H,	s) ,	2,10	(1,2H,
s) ,	1,20	(3H, m).
		P r e	p a	r a t	i v n í p o £	stup	1	9

2,6-Dichlor-9 -(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin

2,6-Dichlor-9H-purin (20 g, 0,11 mol) a monohydrát 4-toluensulfonové kyseliny (0,2 g) se rozpustí v ethylacetátu (300 ml) . Výsledná směs se zahřeje na 50°C a během 3 0 minut se k ní přidá roztok 3,4-dihydro-2H-pyranu (12,6 ml, 0,14 mol) v ethylacetátu (50 ml) . Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní voda (10 0 ml) . Hodnota pH vodné směsi se přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného upraví na 7. Organická vrstva se oddělí, promyje postupně vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky odpaří s pentanem (100 ml) . Získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako mírně znečištěná bílá pevná látka (30,9 g).

δκ(400ΜΗζ; CDC1₃) : 8,30 (IH, s) , 5,75 (IH, dd) , 4,25-4,15 (IH,

m), 3,85-3,70 (1 H, m), 2,20-1,60 (6H, m).

Preparativní postup 20

112

2-Chlor-N-(2,2-difenylethyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amin

Roztok 2,6-dichlor-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purinu (z preparativního postupu 19) (30,9 g, 0,11 mol) v isopropylalkoholu (600 ml) se smísí s N-ethyl-N-isopropyl-2-propanaminem (47,5 ml, 0,27 mol) a 2,2-difenylethylaminem (24,8 g, 0,13 mol). Vzniklá směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky odpaří s ethylacetátem a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního systému ethylacetát : hexan 40 :

objemově postupně až ethylacetát : hexan 60 : 40 objemově. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (49,7 g). δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 7,95-7,75 (1H, brs) , 7,35-7,15 (10H, m) , 5,80-5,70 (1H, br s), 5,65 (1H, d), 4,35 (1H, m), 4,30-4,18 (1H, brs), 4,10 (1H, d) , 3,70 (1H, t), 2,05-1,95 (2H, m) , 1,95-1,80 (1 H, m), 1,80-1,55 (3H, m).

Preparativní postup 21

N-(2,2-Difenylethyl)-2-(methylsulfanyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amin • · • · · ·

113

Roztok 2-chlor-N-(2,2-difenylethyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-aminu (z preparativního postupu 20) (49,7 g,

0,11 mol) v suchém N,N-dimethylformamidu (200 ml) se smísí s thiomethoxidem sodným (10 g, 0,14 mol). Výsledná směs se 90 minut pod atmosférou dusíku zahřívá na 100°C, poté 72 hodin míchá při teplotě místnosti a 2 hodiny znovu zahřívá na 100°C, ochladí a zředí vodou (100 ml) . Vodná suspenze se extrahuje dvakrát diethyletherem (500 ml) . Spojené organické vrstvy se promyji postupně vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky odpaří postupně s diethyletherem a pentanem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (48,9 g).

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 7,80 (1H, s) , 7,20-7,10 (10H, m) , 5,70-5,55 (2H, d) , 4,40-4,20 (3H, m) , 4,20-4,05 (1H, m) , 3,80-3,65 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,15-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m).

Preparativní postup 22

N-(2,2-Difenylethyl)-2-(methylsulfonyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amin • · · ·

114

Roztok Oxone® (peroxymonosiranu draselného) (44 g, 71,7 mmol) ve vodě (200 ml) se během 2 hodin přikape k roztoku N-(2,2-difenylethyl)-2-(methylsulfanyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-aminu (z preparativního postupu 21) (25 g, 56,2 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (20 g, 238 mmol) ve směsi acetonu (1000 ml) a vody (250 ml) . Výsledná směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje. Zbytek se promyje acetonem. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní aceton a vodný zbytek se extrahuje ethylacetátem a poté dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyji vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem, odfiltruje, promyje diethyletherem a pentanem a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (20,32 g).

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 8,00 (1 H, s), 7,35-7,15 (10H, m) , 6,05-5,95 (1 H, br s) , 5,75 (1 H, d) , 4,40-4,35 (1 H, m) , 4,35-4,20 (2H, br s) , 4,15-4,05 (1 H, m) , 3,75 (1 H, t) , 3,30 (3H, s) , 2,182,05 (1H, m) , 2,05-1,98 (1H, m) , 1,98-1,80 (1H, m) , 1,80-1,60 (3H, m) .

Preparativní postup 23 • · · ·

115

6- [ (2,2-Difenylethyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pvran-2-yl)-9H-purin-2-karbonitril

Roztok N-(2,2-difenylethyl)-2-(methylsulfonyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-aminu (z preparativního postupu 22) (20,1 g, 42,1 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (100 ml) se smísí s kyanidem draselným (5,5 g, 84,6 mmol). Výsledná směs se pod atmosférou dusíku 24 hodin zahřívá na 124°C, poté ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou (1000 ml) . Vodná směs se 1 hodinu míchá. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a několikrát promyje vodou a rozpustí v dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem draselným, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky odpaří s diethyletherem (2x) . Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (17 g) .

δ_Η (400MHz; CDCl₃) : 8,00 (1H, s) , 7,40-7,20 (10H, m) , 6,00-5,75 (1H, brs) , 5,70 (1H, d) , 4,40-4,20 (3H, m) , 4,20-4,10 (1H, m) ,

3,80-3,70 (1H, m) , 2,20-1,90 (3H, m) , 1,90-1,60 (3H, m) .

Preparativní postup 24

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karbonitril • · · ·

116

Roztok 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-2-karbonitrilu (z preparativního postupu 23) (17 g, 40,1 mmol) v ethanolu (850 ml) se smísí s 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 m) . Vzniklá směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethanolu, který se poté znovu odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem, odfiltruje, promyje diethyletherem a pentanem a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (13,6 g).

δ_Η(400ΜΗζ; d_sDMSO) : 8,30 (1 H, s) , 8,20-8,05 (1 H, br s) , 7,407,10 (10H, m), 4,60-4,40 (1,4H, m), 4,20-4,00 (1,6H, m). m/z [MH⁺] 341.

Preparativní postup 25

N'-({6-[(2,2-Difenylethyl)amino]- 9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-yl}methyl)-N-methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]močovina

• · · ·

117

Ν',N'-Karbonyldiimidazol (0,42 g, 2,6 mmol) se přidá k roztoku. 2 - (aminomethyl) -N- (2,2-dif enylethyl) - 9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-aminu (1,0 g, 2,3 mmol) (z preparativního postupu 3) v dichlormethanu (100 ml) . Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá dichlormethan (100 ml) . Vzniklý roztok se promyje vodou (50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Část zbytku (200 mg) se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml) a k tetrahydrofuranovému roztoku se přidá N-methyl-2-(2-pyridinyl)ethanamin (200 mg, 1,5 mmol) a triethylamin (0,14 ml, 1,0 mmol). Reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml). Ethylacetátový roztok se promyje vodou (100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml) . Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (97 : 3 : 0,5 objemově) jako elučního činidla.

Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (100 mg).

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 8,50-8,40 (1H, m), 7,85-7,75 (1H, m), 7,607,50 (1H, m) , 7,30-7,10 (11H, m) , 7,10-7,00 (1H, m) , 6,20-6,10 (1H, m) , 6,10-6,00 (lH,m), 5,70-5,60 (1H, m) , 4,55-4,45 (2H, m) ,

4,35-4,15 (3H, m) , 4,15-4,05 (1H, m) , 3,753,60 (3H, m) , 3,052,95 (2H, m) , 2,75 (3H, s), 2,10-1,90 (3H, m) , 1,80-1,50 (3H, m) .

Preparativní postup 26

N'-({6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-N-methyl-N-[2 -(2-pyridin)ethyl]močovina • · · · • · · ·

118

HN

N

Vodná kyselina chlorovodíková (2M, 5 ml) se přidá k roztoku

N ' - ({6 - [ (2,2-difenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-yl}methyl)-N-methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]močoviny (z preparativního postupu 25) v methanolu (50 ml) . Vzniklý roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) . Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhlčitanu sodného (50 ml) , vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,161 g) ve formě pryskyřice.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,45-8,40 (1H, m) , 7,90 (1H, m) , 7,70-7,65 (1H, m) , 7,307,20 (10H, m) , 7,15-7,10 (2H, m) , 4,45-4,35 (3H,

m) , 4,30-4,20 (2H, m) , 3,553,45 (2H, m) , 2,95-2,90 (2H, m) , 2,75 (3H, m).

Preparativní postup 27

N-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-lH-imídazol-l-karboxamid

119

Ν',Ν'-Diisopropyl-1,2-ethandiamin (1 g, 6,94 mmol) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku N,N'-karbonyldiimidazolu (1,12 g, 6,94 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté zředí dalším dichlormethanem (50 ml) , promyje vodou (60 ml) , vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (600 mg).

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 8,05 (1 H, s) , 7,25 (1 H, s), 7,05 (1 H, s) , 6,65 (1 H, br s), 3,403,35 (2H, m), 3,10-3,00 (2H, m), 2,75-2,70 (2H, m), 1,05-1,00 (6H, m).

Preparativní postupy 28 až 37

Následující sloučeniny se vyrobí z vhodných aminů způsobem popsaným v preparativním postupu 27.

• · · · • ·

120 • · · · ·

121 ιο o

oo

E'

X o

O b·“ «

x‘ _£5

O

Q

O bE' x’

N LO X

Ό

X* τΟ io“

E x

T— lO

LO co εΓ x“

O

CM x' lO

CsT 'E χιό o

X

CM to lO o

o i

to ιο

CO -Γ- to“

X

CM lO

CM

M-

Ό x’

CM

Cl r~i—I

CM

Pj

Ed

N •rl >

CO

LO •Μ *_

Κι

O

LO <n

LO o

oo

O

Q

O

N

X

O

O

X

M0

X co o

CM bf i

O co o

Mb-

1O

CM X - CM CO <->

S LO co b· co“ cm co oo . cm“

X .

χιό ca

E

X“

X

CM b

i lO ©

©

X <0, o 03 o

O to ¹⁰ 2“ 00 CO

CM O

X

CM CO lO co.

X

CM

CM

CO

X
v* to	x CM	o Μ
CM		ΊΓ“
b	O
__·»	•n	E
to	co
	—í	χ-
X	tň	τΤ
v-	u.
x-“z‘	£3	O
LO		co	•
O	X	CM
oo		1 O	x
	io	10	co
<n o Q O	b- co 'čfí	cm“ ”e	S_^· LO 00 o
N X	x	x“ CM	Z-”X E
	LO o b.“	O	x~
O	CO	co
o	CM	o
		^-x	CM
ta	v>	E

CO

CO

122

(z ppep. postupu 51) δ_Η(400 MHz; CDCI₃): 7,85 (1H, s), 7,30-7,15 (5H, m), 7,10 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,00 • · · · • · · 4

123

Preparativní postup 38

N-Isopropylcyklopentanamin

Pearlmanův katalyzátor (20% hmotn. palladium na uhlíku) (1,5 g se přidá k roztoku cyklopentylaminu (15 ml, 0,21 mol) v acetonu (200 ml) . Reakční směs se míchá pod atmosférou vodíku (414 kPa). Po 16hodinovém míchání se směs přefiltruje přes Arbocel a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (15 ml) ve formě řídkého oleje.

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 3,20-3,10 (1H, m) , 2,90-2,80 (1H, m) , 1,951,85 (2H, m) , 1,75-1,45 (4H, m) , 1,35-1,20 (2H, m) , 1,10-1,00 (6H, m).

Preparativní postup 39 [Cyclopentyl(isopropyl)amino]acetonitril

Hydroxyacetonitril (8,2 ml 70% hmotn. roztoku ve vodě, 0,1 mol) se přidá k roztoku N-isopropylcyklopentanaminu (11,43 g, 0,09 mol) (z preparativního postupu 38) v ethanolu (60 ml). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku.

124

Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 ·. 2 objemově jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (14,1 g) ve formě čirého oleje.

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 3,60-3,50 (2H, s) , 3,30-3,20 (2H, m) , 2,001,85 (2H, m) , 1,80-1,55 (4H, m) , 1,45-1,30 (2H, m) , 1,15-1,05 (6H, m).

Preparativní postup 40 [Isopropyl-(1-methyl-1-fenylethyl)amino]acetonitril

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z N-isopropyl-2-fenyl-2-propanaminu (z preparativniho postupu 55) podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 39.

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 7,55-7,45 (2H, m) , 7,35-7,30 (2H, m) , 7,257,20 (1H, m) , 3,60 (2H, m) , 3,10-3,00 (1H, m) , 1,60 (6H, m) , 1,10-1,05 (6H, m).

m/z MH⁺ 217.

postup (2,2,6,6-Tetramethyl-l-piperidinyl)acetonitril h₃c ch₃

·· · · · · · · · ·

	125	•	• · · · · ··· ··· ····· ·· ·
Sloučenina uvedená v	nadpisu se	vyrobí	z 2,2,6,6 -tetra-
methylpiperidinu podobným	způsobem,	jaký	je popsán v
preparativním postupu 39.

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 3,45 (2Η, s) , 1,55-1,50 (4H, m) , 1,10 (12H,

m) .

Preparativní postup 42

N¹-Cyklopentyl-N¹-isopropyl-l, 2-ethandiamin

Lithiumaluniniumhydrid (66 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu, 0,066 mol) se při 0°C přidá k míchanému roztoku [cyklopentyl(isopropyl)amino]acetonitrilu (10 g, 0,66 mol) (z preparativního postupu 39) v tetrahydrofuranu (100 ml) . Reakční směs se 2 0 minut míchá při 0°C, poté 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti, přes noc nechá stát, ochladí v ledové lázni a po kapkách smísí s 4,8 ml, 7,5% hmotn. vodného hydroxidu sodného a následně se 7,4 ml vody. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se 30 minut míchá v diethyletheru (200 ml) a vzniklá směs se přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (10,30 g).

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 3,10-2,95 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 2,502,40 (2H, m), 1,80-1,45 (10H, m), 1,05-0,95 (6H, m). m/z MH⁺ 171.

Preparativní postup 43

2-(2,2,6,6-Tetramethyl-l-piperidinyl)ethanamin • · · ·

126

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 42 za použití (2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyl)acetonitrilu (z preparativního postupu 41) .

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 2,70-2,60 (2H, m) , 2,50-2,40 (2H, m) , 1,601,40 (4H, m), 1,40-1,30 (4H, m), 1,00 (12H, s).

Preparativní postup 44

N¹-Isopropyl-N¹- (1-methyl-l-fenylethyl) -1,2-ethandiamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativnim postupu 42 za použití [isopropyl-(1-methyl-l-fenylethyl)amino] acetonitrilu (z preparativního postupu 40) .

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 7,55-7,50 (2H, m) , 7,30-7,25 (2H, m) , 7,207,15 (1H, m) , 2,90-2,80 (1 H, m) , 2,70-2,60 (4H, m) , 1,35 (6H, m) , 0,95-0,90 (6H, m) .

• · · ·

127

Preparativní postup 45 (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-chlor-2-kyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furylacetát

Kyanid mědhý se přidá k roztoku (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy) -2-[(acetyloxy)methyl]-5-(2,6-dichlor-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furylacetátu (J. Med. Chem., 248,35,1992) (22 g, 40 mmol) v N',N'-dimethylformamidu (150 ml). Vzniklá suspenze se 2 hodiny zahřívá na 100°C, nechá zchladnout na teplotu místnosti a za míchání nalije do vody (700 ml) . Pevná látka se odfiltruje a 3 0 minut míchá v dichlormethanu (700 ml) . Pevná látka se znovu odfiltruje a znovu 3 0 minut míchá v dichlormethanu (70 0 ml) . Dichlormethanové fáze se spojí a za sníženého tlaku odpaří na objem 500 ml a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (300 ml), který se poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se 2 0 minut míchá v diethyletheru (3 00 ml) . Pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (14,8 g) · δ_Η (300MHz; CDC1₃) : 8,50 (1H, s), 6,10-6,05 (1H, m) , 5,80-5,75 (1H, m) , 5,555,50 (1H, m) , 4,55-4,50 (1H, m) , 4,50-4,40 (2H, m) ,

2,20-2,15 (6H, m) , 2,10 (3H, s) .

• · · ·

128

Preparativní postup 46 (2R,3R,4S,5S-2-(2-Amino-6 -chlor-9H-purin-9-yl)-4-(benzoyloxy)-5[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát

Suspenze 2-amino-6-chlorpurinu (4,60 g, 27,13 mmol) v 1,1,1-trichlorethanu (230 ml) se smísí s N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidem (20 ml, 81,4 mmol) . Reakční směs se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se ochladí na teplotu místností a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se smísí s roztokem (2S,3S,4R,5R)- 5(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu a (2S,3S,4R,5S)-5-(acetyloxy)-4 -(benzoyloxy)-2 -[(ethylamino)karbonyl] tetrahydro-3 - furylbenzoátu (z preparativního postupu 18) (14,39 g, 32,6 mmol) v bezvodém toluenu (230 ml) a trimethylsilyltrifluormethansulfonátu (20 ml, 108,5 mmol). Vzniklý roztok se 90 minut pod atmosférou dusíku zahřívá na 90°C, ochladí na teplotu místnosti a zředí ethylacetátem (250 ml) . Ethylacetátová směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (350 ml) a poté vodným roztokem chloridu sodného (350 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 • · • ·

129 ·« • · objemově jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (8,1 g) . m/z MH⁺ 552.

δ_Η (4 0 0 MHz; CDC1₃) : 8,10-7,95 (3H, m) , 7,80 (2H, m) , 7,50-7,30 (6H, m), 6,90 (1 H, m), 6,40-6,20 (3H, m), 5,20 (2H, br s), 4,90 (1 H, m), 3,45 (1 H, m), 3,30 (1 H, m), 1,15 (3H, t).

Preparativní postup 47 (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-chlor-2-jod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)karbonyl]-tetrahydro-3-furylbenzoát

n-Butylnitrit (4,65 ml, 39,7 mmol) se přidá k suspenzi (2R,3R,4S,5S)2-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-4-(benzoyloxy)-5- [ (ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 46) (8,10 g, 14,7 mmol), jodu (3,73 g, 14,7 mmol), jodidu měďného (6,16 g, 32,3 mmol) a dijodmethanu (12,55 ml, 155,8 mmol) v tetrahydrof uranu (100 ml) . Výsledná směs se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi 5% hmotn. vodný roztok pyrosiřičitanu sodného (100 ml) a dichlormethan (100 ml). Organická vrstva se oddělí, přefiltruje přes Arbocel a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou ♦ i ·

130 chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (99 : 1 objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pěny (7,55 g) . m/z MNa⁺ 684.

δ_Η (400 MHz; CDC1₃) : 8,55 (1H, s), 8,05 (2H, m) , 7,80 (2H, m) ,

7,65-7,30 (6H, m) , 6,75 (1H, m) , 6,50 (1H, m) , 6,10-6,00 (2H,

m), 4,90 (1H, m), 3,60-3,40 (2H, m), 1,25 (3H, t).

Preparativní postup 48

N-{2-[(1-Ethylpropyl)(isobutyl)amino]ethyl}-lH-imidazol-1-karboxamid

Suspenze Pearlmanova katalyzátoru (200 mg) a benzyl-2-[(1-ethylpropyl)(isobutyl)amino]ethylkarbamátu (1,3 g, 4,06 mmol) z preparativního postupu 49) v ethylacetátu (2 0 ml) se 12 hodin při teplotě místnosti míchá pod atmosférou vodíku (414 kPa), poté přefiltruje přes Arbocel. Z filtrátu za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Surová látka se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) . Dichlormethanový roztok se přidá k roztoku N',N'-karbonyldiimidazolu (0,66 g, 4,10 mmol) v dichlormethanu (10 ml) . Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a zředí dichlormethanem (50 ml) . Výsledný roztok se promyje vodou (30 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního systému ethylacetát se zvyšující se polaritou na ethylacetát : methanol

• · (97 : 3 objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pryskyřice (0,5 g) .

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 8,05 (1H, s). 7,25 (1H, s) , 7,10 (1H, s) ,

6,45 (1H, bs), 3,453,40	(2H	; m) , 2,70	-2,65	(2HZ m) , 2,45	-2,40
(2H, m) , 2,30-2,20 (1H,	m) ,	1,60-1,50	(1H,	m) , 1,50-1,20	(4H,
m) , 0,95-0,85 (12H, m) .

Preparativní postup 49

Benzyl-2-[(1-ethylpropyl)(isobutyl)amino]ethylkarbamát

Triacetoxyborhydrid sodný (1,87 g, 8,84 mmol) se přidá k roztoku benzyl-2-[(1-ethylpropyl)amino]ethylkarbamátu (1,8 g, 6,8 mmol (z preparativního postupu 50), 3-methylbutanalu (0,8 ml, (7,5 mmol) a kyseliny octové (1 ml, 8,85 mmol) v dichlormethanu (50 ml) . Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, poté zředí dichlormethanem (50 ml) a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního systému dichlormethan : methanol 95 : 5 objemově se zvyšující se polaritou na dichlormethan : methanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak 95 : 5 : 0,5 objemově. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (1,3 g).

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 7,40-7,25 (5H, m), 5,30-5,20 (1H, m), 5,105,05 (2H, m) , 3,25-3,15 (2H, m) , 2,60-2,50 (2H, m) , 2,45-2,35

132 (2H, m), 2,25-2,15 (1H, m), 1,651,50 (1H, m), 1,50-1,20 (5H, m),

1,00-0,80 (12H, m) .

Preparativní postup 50

Benzyl-2-[(1-ethylpropyl)amino]ethylkarbamát

Hydrochlorid benzyl-2-aminoethylkarbamátu (2 g, 8,65 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá 3-pentanon (3,7 ml, 35 mmol) . Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá triacetoxyborhydrid sodný (5,5 g, 2 6 mmol) . Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (40 ml). Dichlormethanová fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (95 : 5 : 0,5 objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (1,8 g).

δ_Η (300MHz; CDCl₃) : 7,20-7,10 (5H, m) , 5,30 (1H, bs) , 5,10 (2H, s) , 3,35-3,20 (2H, m) , 2,85-2,70 (2H, m) , 2,40-2,30 (1H, m) , 1,50-1,30 (4H, m), 0,90-0,80 (6H, m).

Preparativní postup 51

Hydrochlorid Ν',N'-dicyklopentyl-1,2-ethandiaminu

133

Ledově chladným roztokem terc-butyl-2-(dicyklopentylamino)ethylkarbamátu (0,22 g, 0,74 mmol) (z preparativního postupu 52) v dichlormethanu (15 ml) se až do nasycení vede chlorovodík. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,15 g) ve formě hnědé pěny. m/z MH⁺ 197.

δ_Η(400ΜΗζ; CDC1₃) : 10,80 (1H, s) , 8,75 (3H, s) , 3,80-3,60 (6H,

m) , 2,25-1,50 (16H, m) .

Preparativní postup 52 terc-Butyl-2 -(dicyklopentylamino)ethylkarbamát

K suspenzi uhličitanu draselného (1,8 g, 13,2 mmol) a terc-butyl-2-[cyklopentylamino]ethylkarbamátu (1,5 g, 6,6 mmol) (z preparativního postupu 53) v N',N'-dimethylformamidu (10 ml) se přidá jodcyklopentan (1,68 g, 8,6 mmol) . Reakční směs se 72 hodin zahřívá na 60°C, nechá zchladnout na teplotu místnosti a rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (50 ml) . Ethylacetátová vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní • φ

134 odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití elučního systému dichlormethan : methanol 98 : 2 objemově se zvyšující se polaritou na dichlormethan :

methanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak v poměru 90 : 10 : 1 objemově. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (64 mg) ve formě hnědého oleje.

m/z MH⁺ 297 δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 5,10-4,90 (1H, m) , 3,30-3,05 (4H, m) , 2,652,50 (2H, m), 1,85-1,30 (25H, m).

Preparativní postup 53 terc-Butyl-2-[cyklopentylamino]ethylkarbamát

terc-Butyl-2-aminoethylkarbamát (3,0g, 18,8 mmol) (z preparát ivního postupu 54) se rozpustí v cyklopentanonu (3 0 ml) . K výslednému roztoku se přidá Pearlmanův katalyzátor (0,1 g). Reakční směs se 48 hodin míchá pod atmosférou dusíku (414 kPa) . Katalyzátor se oddělí filtrací přes Arbocel a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního systému dichlormethan .· methanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (95 : 5 : 0,5 objemově) se zvyšující se polaritou na dichlormethan : methanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (90 : 10 : 1 objemově). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,5 g) ve formě oleje, m/z MH⁺ 229

135

δ_Η (400MHz; CDCI3) : 4,90 (1Η, s) , 3,25-3,10 (2Η, m) , 3,05-2,95 (1H, m) , 2,702,60 (2H, m) , 1,85-1,75 (2H, m) , 1,70-1,20 (17H,

m) .

Preparativní postup 54 terc-Butyl 2-aminoethylkarbamát

Roztok di(terč-butyl)dikarbonátu (27,3 g, 0,125 mol) v dichlormethanu (100 ml) se během hodiny přikape k roztoku ethylendiaminu (30 g, 0,5 mol) . Reakční směs se další hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (600 ml) a 5% hmotn. vodný roztok hydroxidu sodného (200 ml). Ethylacetátová vrstva se promyje vodou (100 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (100 ml) , vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (19,1 g).

δ_Η (60MHz; CDC1₃) : 3,30-2,60 (4H, m) , 1,45-1,30 (9H, m) , 1,201,05 (2H, m).

Preparativní postup 55

N-Isopropyl-2 -fenyl-2-propanamin

• ·

136

Triacetoxyborhydrid sodný (4,5 g, 21,2 mmol) se po částech přidá k roztoku 1-methyl-l-fenylethylaminu (0,96 g, 7,1 mmol) ve směsi aceotnu (5 ml) a dichlormethanu (12 0 ml) . Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydroxidu sodného (2M, 100 ml) a ethylacetát (200 ml) . Ethylacetátová vrstva se promyje vodou (10 0 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (100 ml) , vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1 g) ve formě bezbarvého olej e.

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 7,40-7,35 (2H, m) , 7,30-7,20 (2H, m) , 7,157,10 (1H, m) , 3,40 (1 H, bs), 2,60-2,50 (1 H, m) , 1,40 (6H, s),

0,90-0,85 (6H, m).

Preparativní postup 56

2-[2-(4-Isopropyl-1-piperidinyl)ethyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dion

Roztok 4-isopropylpiperidinu (3,3 g, 20,2 mmol), N-(2-bromethyl)ftalimidu (5,4 g, 21,3 mmol), uhličitanu draselného (5,9 g, 45,4 mmol) a acetonitrilu (100 ml) se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté přes noc míchá při teplotě místnosti a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml) . Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším ethylacetátem (100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se z nich odpaří rozpouštěd• »

137 lo. Olej ovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního systému dichlormethan až dichlormethan : diethylether (50 : 50, objemově) až diethylether. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,3 g).

m/z MH⁺ 301 δ_Η (400 MHz, CDC1₃) : 7,80 (2H, m) , 7,70 (2H, m) , 3,80 (2H, t) , 3,00 (2H, m) , 2,60 (2H, t) , 1. 95 (2H, m) , 1,60 (2H, m) , 1,40 (IH, m), 1,20 (2H, qd), 0,95 (IH, m), 0,80 (6H, d).

Preparativní postup 57

2-(4-Isopropyl-1-piperidinyl)ethylamin h₂n ^pH₃

CHg

Roztok 2-[2-(4-isopropyl-1-piperidinyl)ethyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dionu (z preparativního postupu 56) (3,2 g, 10,6 mmol) v 33% hmotn. roztoku methylaminu v ethanolu (60 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá další ethanol (60 ml) . Rozpouštědlo se znovu odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v dichlormethanu (100 ml). Pevná látka se odfiltruje a promyje dichlormethanem (100 ml). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a olej ovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 vodného amoniaku (90: 10: 1, objemově) jako elučního činidla. Získá se bezbarvý olej. Po přímé destilaci (150 až 160°C, 4 kPa) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (1,0 g, 55 %).

m/z MH⁺ 171.

δ_Η (400 MHz; CDCl₃) : 2,90 (2H, m) , 2,80 (2H, t) , 2,40 (2H, t) , 1,95 (2H, m) , 1,65 (2H, m) , 1,40 (IH, m) , 1,30-1,20 (4H, m) , 1,00 (IH, m), 0,85 (6H, d).

138

Preparativní postup 58

N¹-(tert-Butyl)-N¹-cyklohexyl-l,2-ethandiamin

Hydroxyacetonitril (5,3 ml 70% hmotn. roztoku ve vodě, 32 mmol) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku N-(terc-butyl)cyklohexanaminu (5,3 ml, 32 mmol) v ethanolu (50 ml). Reakční směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a vodu (50 ml) . Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Surový zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (3 0 ml) a k tetrahydrof uranovému roztoku se pomalu přidá roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (1M, 55 ml, 55 mmol) . Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se k ní opatrně přidá vodný roztok hydroxidu sodného (2M, 6 ml).

Výsledná suspenze se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3 g) ve formě oleje.

δ_Η (300MHz; CDC1₃) : 2,90-2,70 (1H, m) , 2,70-2,55 (2H, m) , 2,201,95 (2H, m) , 1,85-1,55 (4H, m) , 1,40-1,15 (4H, m) , 1,15-0,95 (11 H, m).

Preparativní postup 59 (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5 - (6-{ [2,2-bis(4-methylfenyl)ethyl]amino]-2-kyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furylacetát

139

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-chlor-2-kyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furylacetátu (z preparativniho postupu 45) a

2,2-bis(4-methylfenyl)ethanaminu (J. Med. Chem., 1969,12 (1), 9) podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 64. δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 7,95 (1H, s), 7,20-7,05 (8H, m) , 6,15-6,10 (1H, m), 5,95-5,90 (1 H, m), 5,75-5,70 (1H, m), 5,55-5,50 (1 H, m) , 4,50-4,35 (3H, m) , 4,30-4,20 (2H, m) , 2,30 (6H, m) , 2,202,00 (9H, m).

Preparativní postup 60 (2R,3R,4S,5R)-2-(2-(Aminomethyl)-6-{[2,2-bis(4-methylfenyl)ethyl]amino}-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol • · · • ·

140

(2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-{[2,2-bis(4-methylfenyl)ethyl]amino}-2-kyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furylacetát (z preparativního postupu 59) (837 mg,

1,33 mmol) se rozpustí v nasyceném roztoku amoniaku v ethanolu (25 ml) . Ke vzniklému roztoku se přidá 10% palladium na uhlíku (168 mg) . Vzniklá suspenze se 16 hodin míchá pod atmosférou vodíku (414 kPa) , poté přefiltruje přes Arbocel a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu (100 ml) a k methanolickému roztoku se přidá uhličitan sodný (100 mg). Výsledná suspenze se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve směsi dichlormethanu (15 ml) a vody (15 ml) . Dichlormethanová vrstva se promyje vodou (15 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a poté se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se trituruje s diethyletherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (340 mg).

m/z MH⁺ 503.

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 8,10 (1H, s) , 7,20-7,10 (4H, m) , 7,05-7,00 (4H, m) , 5,905,85 (1 H, m) , 4,70-4,65 (1 H, m) , 4,40-4,35 (1 H, • · • «·

141 tn) , 4,35-4,05 (3H, m) , 3,85-3,80 (3H, m) , 3,70-3,65 (1 H, m) ,

2,05 (6Η, m).

Preparativní postup 61 (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(2-acetyloxy)methyl]-5-(6-{[2,2-bis (3-chlorf enyl) ethyl] amino} -2-kyano-9H-purin-9-yl) tetrahyd.ro-3-furylacetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-chlor-2-kyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furylacetátu (z preparativního postupu 45) a

2,2-bis(3-chlorfenyl)ethanaminu (J. Med. Chem., 1988,31 (7), 1282) podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 64 .

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 8,00 (1H, s) , 7,30-7,10 (8H, m) , 6,20-6,10 (1H, m) , 5,805,70 (1H, m) , 5,60-5,50 (1H, m) , 4,50-4,30 (4H, m) ,

4,30-4,15 (2H, m), 2,20-2,00 (9H, m).

• * · • · • · • ·

142

Preparativní postup 62 (2R,3R,4S,5R)-2-(2-(Aminomethyl)-6-{[2,2-bis(3-chlorfenyl)ethyl]amino]-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol

Cl

OH

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z (2R,3R,4R,5R)-4 -(acetyloxy)-2 -[(acetyloxy)methyl]-5-(6-{[2,2-bis(3-chlorfenyl)ethyl]amino}-2-kyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furylacetátu (z preparativního postupu 61) způsobem popsaným v preparativním postupu 60.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,15-8,10 (1H, m), 7,35-7,10 (8H, m), 5,905,85 (1H, m) , 4,70-4,65 (1H, m) , 4,40-4,20 (3H, m) , 4,10-4,05 (1H, m) , 3,90-3,80 (3H, m) , 3,70-3,65 (3H, m) .

Preparativní postup 63 (2R,3R,4S,5R)-2-(2-(Aminomethyl)-6-{ [2,2-bis(4-chlorfenyl)ethyl]amino}-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymnethyl)tetrahydro-3,4-furandiol • · · • ·

143

OH

Roztok (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5- (6-{ [2,2-bis(4-chlorfenyl)ethyl]amino}-2-kyano-9H-purin-9-yl)-tetrahydro-3-furylacetátu (700 mg, 1 mmol) (z preparativního postupu 64) v ethanolu (20 ml) se nasytí plynným amoniakem a přidá se k němu 10% palladium na uhlíku (140 mg) . Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku (414 kPa), poté se z ní filtrací přes Arbocel odstraní palladium na uhlíku a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu (50 ml) a k methanolickému roztoku se přidá uhličitan sodný (60 mg, 0,57 mmol). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá a poté se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního systému dichlormethan : methanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (95 : 5 : 0,5 objemově) se zvyšující se polaritou na dichlormethan : methanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (90 : 10 : 2 objemově). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (275 mg) ve formě pěny.

m/z MH⁺545.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,10 (1H, s), 7,30-7,20 (8H, m) , 7,20-7,10 (1H, m), 5,905,85 (1H, m), 4,70-4,65 (1H, m), 4,50-4,40 (1H, m), • ♦ · • ·

144

4,30-4,15 (3H, m) , 4,15-4,10 (1 H, m) , 3,90-3,80 (3H, m) , 3,703,65 (1 H, m).

Preparativní postup 64 (2R,3R,4R,5R)-4 -(Acetyloxy)-2 -[(acetyloxy)methyl]-5-(6-{[2,2-bis(4-chlorfenyl)ethyl]amino}-2-kyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furylacetát

Triethylamin (0,2 ml, 1,14 mmol) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy) methyl]-5-(6-chlor-2-kyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furylacetátu (500 mg, 1,14 mmol) (z preparativního postupu 45) a

2,2-bis(4-chlorfenyl)ethanaminu (919 mg, 1,2 mmol) (J. Am. Chem. Soc. , 1983, 105 (10), 3138) v acetonitrilu (5 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml). Dichlormethanový roztok se promyje vodou (10 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (10 ml) , vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití systému *···· • · dichlormethan : methanol (99 : 1 objemově) se zvyšující se polaritou na dichlormethan : methanol (98,5 : 1,5 objemově). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (698 mg) ve formě pěny.

m/z MH⁺ 667.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 7,95 (1H, s) , 7,35-7,10 (8H, m) , 6,15-6,10 (1H, m) , 5,955,85 (1H, m) , 5,75-5,70 (1H, m) , 5,55-5,50 (1H, m) ,

4,45-4,30 (4H, m), 4,30-4,10 (2H, m), 2,20-2,05 (9H, m).

Preparativní postup 65 (2R,3R,4S,5R)-2-(2-(Aminomethyl)-6-{[2,2-bis(3-methylfenyl)ethyl]amino}-9H-purin-9-yl)- 5-tetrahydro-3,4-furandiol

(2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-{ [2,2-bis(3-methylfenyl)ethyl]amino}-2-kyano-9H-purin-9-yl)-tetrahydro-3-furylacetát (620 mg, 1 mmol) (z preparativního postupu 66) se rozpustí v nasyceném roztoku 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku v ethanolu (20 ml). Výsledný roztok se 64 hodin při teplotě místnosti za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (120 mg) míchá pod atmosférou vodíku (414 kPa), poté přefiltruje přes Arbocel a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního • ·

146 systému dichlormethan : methanol 90 : 10 objemově se zvyšující se polaritou na dichlormethan : methanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak 80 : 20 : 2 objemově. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (253 mg) ve formě pěny.

m/z MH⁺ 503.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,10 (1H, s), 7,20-7,05 (6H, m) , 7,05-6,90 (2H, m), 5,955,90 (1H, m), 4,70-4,65 (1H, m), 4,40-4,35 (1H, m),

4,35-4,20 (2H, m) , 4,20-4,10 (1 H, m) , 3,90-3,80 (2H, m) , 3,703,65 (1 H, m), 2,05 (6H, m).

Preparativní postup 66 (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2- [ (acetyloxy)methyl]-5 - (6-{ [2,2-bis(3-methylfenyl)ethyl]amino}-2-kyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furylacetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2[(acetyloxy)methyl]-5-(6-chlor-2-kyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furylacetátu (z preparativního postupu 45) a

2,2-bis(3-methylfenyl)ethanaminu (J. Med. Chem., 1988,31 (7),

147 ·* ·

1282) podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 64 .

m/z MH⁺ 627. δ_Η (4 00MHz; CD₃OD) : (6H, m) , 6,15-6,10

m) , 5,60-5,55 (1H,

3,30 (6H, s), 2,20-2, (2H, m) , 7,10-7,00

m) , 5,80-5,70 (1H,

4,30-4,20 (3H, m) ,

7,95 (1H, s), 7,25-7,15 (1H, m) , 5,95-5,90 (1H,

m) , 4,50-4,35 (3H, m) , (9H, m) .

Preparativní postup (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-{[2,2-bis(4-chlorfenyl)ethyl]amino}-2 -jod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro- 3 -furylbenzoát

2,2-Bis(4-chlorfenyl)ethanamin (426 mg, 1,51 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 1983,105 (10), 3138) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6-chlor-2-jod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (500 mg, 0,755 mmol) (z preparativního postupu 47) v isopropylalkoholu (20 ml) . Reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní

148 ··· rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (99 : 1 objemově). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (329 mg) ve formě pěny.

m/z MH⁺ 891.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,10-8,00 (2H, m), 7,85-7,75 (3H, m), 7,65-

7,55	(1H,	m), 7,55-7,40	(4H	, m) , 7,30-7,15 (8H,	m), 6,30-6,20
(1H,	m) ,	6,15-6,10 (1H,	m) ,	6,10-6,05 (1H, m) ,	5,85-5,75 (1H,
m) ,	4,90	(1H, s) , 4,40-	4,30	(2H, m), 4,25-4,10	(2H, m) , 3,75-
3,60	(1H,	m) , 3,60-3,45	(1H,	m), 1,30-1,20 (3H, m)	•
		P r e p a r a	t i	vní postup	6 8

(2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-{[(2,2-bis(4-chlorfenyl)ethyl]amino}-2-kyano-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát

Kyanid mědhý se přidá k roztoku (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy) -2(6-{ [2,2-bis(4-chlorfenyl)ethyl]amino}-2 -jod-9H-purín-9-yl)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (440 mg, 0,494 mmol) (z preparativního postupu 67) v N¹,N'-dimethyl149 formamidu (10 ml) . Reakční směs se přes noc míchá při 90 °C a poté nalije do vody (15 ml) . Vzniklá sraženina se odfiltruje a 10 minut míchá v dichlormethanu (50 ml). Dichlormethan se odfiltruje, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 objemově jako elučního činidla. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (227 mg) ve formě pěny.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,20 (1H, m) , 8,10-8,00 (3H, m) , 7,85-7,75 (2H, m) , 7,657,60 (1H, m) , 7,60-7,40 (4H, m) , 7,35-7,15 (8H, m) ,

6,40-6,35 (1H, m) , 6,30-6,20 (1H, m) , 6,10-6,00 (2H, m) , 4,90 (1H, m) , 4,45-4,35 (1H, m) , 4,30-4,15 (2H, m) , 3,65-3,45 (2H, m) , 1,30-1,20 (3H, m) .

Preparativní postup 69 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(Aminomethyl)-6-[(1-naftylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

10% Palladium na uhlíku se přidá k roztoku (2R,3R,4S,5S) -4-(benzoyloxy)-2-{2-kyano-6-[(1-naftylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (487 mg • · · ·

150 - 0,71 mmol) (z preparativního postupu 70) v nasyceném roztoku amoniaku v ethanolu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku (414 kPa) a poté přefiltruje přes Arbocel. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití systému dichlormethan : methanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (95 : 5 : 0,5 objemově) se zvyšující se polaritou na dichlormethan : methanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (80 : 20 : 2 objemově) . Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (240 mg) ve formě pěny.

δΗ (400MHz; DsDMSO) : 8,45-8,20 (4H, m) ,	7,90-7,85	(1H,	m) ,	7,80-
7,75 (1H, m) , 7,55-7,45 (3H, m) , 7,45-7	,35 (1 H,	m) ,	5,95	-5,90
(1 H, m) , 5,65-5,55 (1 H, m) , 5,55-5,45	(1H, m) ,	5,20	-5,10	(2H,
m) , 4,65-4,55 (1H, m) , 4,25 (1H, s), 4	, 15-4,10	(1H,	m) ,	4,10-
3,90 (1H, m) , 3,65 (2H, m) , 3,20-3,00	(2H, m) ,	1,05-	-0,90	(3H,
m) .
Preparativní po	stup	7 0

(2R, 3R, 4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-{2-kyano-6-[(1-naftylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5 -[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát

• · · • · • l· • ·

151

Diazabicykloundekan (0,18 ml, 1,2 mmol) se přidá k roztoku (6-[ (1-naftylmethyl)amino]-9H-purin-2-karbonitrilu (200 mg, 0,67 mmol) (z preparativního postupu 10) a (2S,3S,4R,5R)-5 -(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu a (2S,3S,4R,5S)-5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (309 mg, 0,70 mmol) (z preparativního postupu 18) v acetonitrilu (5 ml) . Ke vzniklé směsi se přidá trimethylsilyltrifluormethansulfonát (0,24 ml, 1,3 3 mmol) . Reakční směs se 3 0 minut zahřívá ke zpětnému toku, poté nechá zchladnout na teplotu místnosti a zředí ethylacetátem (20 ml). Ethylacetátová směs se promyje dvakrát vodou (20 ml) . Ethylacetátová vrstva se promyje 10% hmotn. vodnou kyselinou citrónovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (20 ml) . Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního systému dichlormethan se zvyšující se polaritou na dichlormethan : methanol v poměru 98 : 2 objemově. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (235 mg) ve formě pěny.

δ_Η (400MHz; dgDMSO) : 9,20-9,10 (1H, m) , 8,75 (1H, m) , 8,30-8,20 (2H, m) , 8,00-7,90 (3H, m) , 7,80-7,70 (3H, m) , 7,70-7,60 (1 H,

m) , 7,60-7,30 (8H, m) , 6,70-6,60 (1H, m) , 6,30-6,20 (1H, m) ,

6,10-6,05 (1H, m) , 5,15-5,10 (2H, m) , 4,90-4,85 (1H, m) , 3,203,05 (2H, m), 1,00-0,90 (3H, m).

Preparativní postup 71 (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2 -[(acetyloxy)methyl]-5 -{2-kyano-6-[(9H-fluroren-9-ylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furylacetát • · · ·

Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku (2R,3R,4R,5R)-4 -(acetyloxy)-2-[(acetyloxy) methyl] -5-(6-chlor-2-kyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furylacetátu (1,0 g, 2,3 mmol) (z preparativního postupu 45) a -9H-fluoren-9-yl-methanaminu (0,49 g, 2,5 mmol) (J. Org. Chem., 1971, 36 (23), 3539) v acetonitrilu (30 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se částečně rozpustí v ethylacetátu (30 ml) . Ethylacetát se promyje vodou (1 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (10 ml) . Organická fáze se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního systému dichlormethan : ethylacetát (96 : 4 objemově) se zvyšující se polaritou na dichlormethan : ethylacetát (94 : 6 objemově). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,23 g) ve formě pěny.

m/z MH⁺595.

δ_Η (300MHz; CDC1₃) : 8,00 (1H, s), 7,80-7,75 (2H, m) , 7,65-7,60 (2H, m) , 7,45-7,30 (4H, m) , 6,20-6,10 (1H, m) , 6,05-5,95 (1H, • 4

153

m) , 5,80-5,75 (1H, m) , 5,60-5,55 (1 H, m) , 4,50-4,30 (4H, m) ,

4,30-4,20 (2H, m) , 2,20-2,05 (9H, m) .

Preparativní postup 72 (2S,3S,4R,5R)-5-{6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-2 -[(methylamino)methyl]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

10% Palladium na uhlíku (0,2 g) se přidá k roztoku (2S,3R,4R,5R)-4-(benzoyloxy)-5 -{2-kyano-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-2-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (1,0 g, 1,4 mmol) (z preparativniho postupu 7) ve 33% hmotn. methylaminu v ethanolu (75 ml) . Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku (414 kPa) . Pevná látka se odfiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního systému dichlormethan : methanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (95 :

: 0,5 objemově) se zvyšující se polaritou na dichlormethan :

methanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (90 : 10 : 1 objemově) . Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,52 g) ve formě pevné látky.

• · · · · · ··· «· ··· ··

154 m/z MH⁺ 532.

δΗ (4 0 0MHz; CDC13)	: 8,25	(1H, s) ,	7,35-7,20	(8H,	m) ,	7,20-7,10
(2H, m) , 6,05-6,00	(1H,	m) , 4,55	-4,45 (1H,	m) ,	4,45	(2H, m) ,
4,40-4,20 (2H, m) ,	3,80	(2H, m) ,	3,40-3,20	(2H,	m) ,	2,45 (3H,
m) , 1,15-1,05 (3H,	m) .
P r e p	a r a	t i v n í	postu	P	7 3

N-[2-(1-Píperídínyl)ethyl]-lH-imidazol-l-karboxamid

2-(1-Piperidinyl)ethylamin (1,28 g, 10 mmol) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku N,N'-karbonyldiimidazolu (1,62 g, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) . Reakční směs se přes noc míchá a poté se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (50 ml). Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného (30 ml) a vysuší bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,8 g).

δ_Η (400 MHz; CDC1₃) : 8,10 (1H, s), 7,35 (1H, s) , 7,10 (1H, s) , 6,80 (1H, brs) , 3,45 (2H, m) , 2,55 (2H, m) , 2,50-2,30 (4H, m) , 1,60-1,40 (6H, m).

• »

155

Farmakologická aktivita

Všechny sloučeniny z příkladů provedeni byly zkoušeny na protizánětlivou účinnost, jako schopnost inhibovat funkci neutrofilů, která indikuje agonistickou aktivitu vůči receptorů A2a, způsobem popsaným výše. Všechny tyto sloučeniny vykázaly hodnotu IC₅₀ menší než ΙμΜ.

Claims (46)

1. Sloučeniny obecného vzorce I kde (I)

R¹ představuje (i) H, (ii) Ci-C₆ alkylskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z fenylskupiny, naftylskupiny a fluorenylskupiny, přičemž fenylskupina, naftylskupina a fluorenylskupina je popřípadě substituována Ci-C_e alkylskupinou, θ!-θ₆ alkoxyskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou, nebo (iii) fluorenylskupinu;

R² představuje vodík nebo Ci-C₆ alkylskupinu;

R³ a R⁴ jsou bud' brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, za vzniku azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, piperazinyl-, homopiperidinyl- nebo homopiperazinylskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována na kruhovém dusíku nebo uhlíku Ci-C₆ alkylskupinou nebo C₃-C₈ cykloalkylskupinou a popřípadě substituována na kruhovém uhlíku, který nesousedí s kruhovým atomem dusíku, skupinou -NR^SR⁷ nebo -0R⁹, nebo

R³ představuje vodík, Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo benzylskupinu, přičemž Ci~C₆ alkylskupina je popřípadě substituována C₃-C₈ cykloalkylskupinou, a

157

R⁴ představuje (a) Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkyl skupinu nebo R¹⁵, přičemž Ci-C₆ alkylskupina je popřípadě substituována R¹⁵, nebo (b) skupinu -(C₂-C₆ alkylen)-R⁸, nebo (c) skupinu - (Ci-C₆ alkylen)-R¹³ ;

R⁵ představuje skupinu -CH₂OH nebo -CONR¹⁴R¹⁴;

R^s a R⁷, jsou buď brány nezávisle, a každý z nich představuje vodík nebo Cy.-C_s alkylskupinu, nebo brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, a představují azetidinyl-, pyrrolidinyl- nebo piperidinylskupinu, přičemž tato azetidinyl-, pyrrolidinyl nebo piperidinylskupina je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou;

R⁸ představuje (i) azetidin-l-yl-, pyrrolidin-l-yl-, piperidin-l-yl-, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl-, homopiperidin-1-yl-, homopiperazin-l-yl- nebo tetrahydroisochinolin-1-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována na kruhovém uhlíku Ci~C₆ alkylskupinou, C₃-C₈ cykloalkylskupinou, fenylskupinou, Ci-C₆ alkoxy- (C!-C₆) -alkylskupinou, skupinou R⁹R⁹N- (Ci-C6)-alkylskupinou, fluor- (Ci-C6) alkylskupinou, -CONR⁹R⁹, -COOR⁹ nebo C2-C₅ alkanoyl skupinou a popřípadě substituována na kruhovém uhlíku, který nesousedí s kruhovým atomem dusíku fluor-(Ci~C₆)-alkoxyskupinou, halogenem, -OR⁹, kyanoskupinou, -S(O)mR¹⁰, -NR⁹R⁹, -SO2NR⁹R⁹,

NR⁹COR¹⁰ nebo -NR⁹SO2R¹⁰, a piperazin-1-ylskupina a homopiperazin-l-ylskupina je popřípadě substituována na kruhovém atomu dusíku, který není připojen k C2-C₆ alkylenskupině, Οχ-C₆ alkylskupinou, fenylskupinou, Ci-C₆ alkoxy- (C₂-C₆) alkylskupinou, R⁹R⁹N- (C₂-C₆) -alkylskupinou, fluor-(Cx-C₆) alkylsku158 pinou, C₂-C₅ alkanoylskupinou, -COOR¹⁰, C3-C8 cykloalkylskupinou, skupinou -SO2R¹⁰, -SO2NR⁹R⁹ nebo -CONR⁹R⁹, nebo (ii) -NR¹¹R¹²;

R⁹ představuje vodík, Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo fenylskupinu;

R¹⁰ představuje Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo fenylskupinu;

R¹¹ představuje Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo benzylskupinu;

R¹² představuje Ci-C6 alkylskupinu, C3-C8 cykloalkylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, fluor-(Ci-C6)-alkylskupinu, -CONR⁹R⁹, -COOR¹⁰, -COR¹⁰, -SO2R¹⁰ nebo -SO2NR⁹R⁹, přičemž Ci-C6 alkylskupina je popřípadě substituována fenylskupinou;

R¹³ představuje fenylskupinu, pyridin-2-ylskupinu, pyridin-3-ylskupinu nebo pyridin-4-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou, C_x-C₆ alkoxyskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou.

R¹⁴ představuje vodík nebo Ci-C₆ alkylskupinu popřípadě substituovanou cyklopropylskupinou;

R¹⁵ představuje azetidin-3-yl-, pyrrolidin-3-yl-, piperidin-3yl-, piperidin-4-yl-, homopiperidin-3-yl- nebo homopiperidin-4-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována R¹³, Ci-C₆ alkylskupinou, C₃-C₈ cykloalkylskupinou nebo benzylskupinou;

představuje číslo 0, 1 nebo 2;

159

X představuje skupinu -CH₂- nebo -CH₂CH₂-; a

Y představuje skupinu CO, CS, SO₂ nebo C=N(CN) a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin .

2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

R¹ představuje vodík, C!-C₆ alkylskupinu nebo fluorenylskupinu, přičemž Ci-C₆ alkylskupina je popřípadě substituovaná 1 nebo 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z fenylskupiny a naftylskupiny, přičemž fenylskupina a naftylskupina je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou, Ci-C₆ alkoxyskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou;

R² představuje vodík nebo Ci-C₆ alkylskupinu;

R³ a R⁴ jsou buď brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, za vzniku azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, piperazinyl-, homopiperidinyl- nebo homopiperazinylskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována na kruhovém dusíku nebo uhlíku Ci-C_s alkylskupinou nebo C₃-C₈ cykloalkylskupinou a popřípadě substituována na kruhovém uhlíku, který nesousedí s kruhovým atomem dusíku, skupinou -NR⁶R⁷ nebo

R³ představuje vodík, Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo benzylskupinu a

R⁴ představuje

160 (a) azetidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, din-4-ylskupinu, pyrrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl-, homopiperidin-3-yl- nebo homopiperiz nichž každá je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou, C₃-C₈ cykloalkylskupinou nebo benzylskupinou, nebo (b) skupinu - (C₂-C₆ alkylen)-R⁸, nebo (c) skupinu - (Ci-C₆ alkylen) -R¹³;

R^b

14_π14 představuje skupinu -CH₂OH nebo -CONR R

R⁶ a R⁷, jsou buď brány nezávisle, a každý z nich představuje vodík nebo Ci-C₆ alkylskupinu, nebo brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, a představují azetidinyl-, pyrrolidinyl- nebo piperidinylskupinu, přičemž tato azetidinyl-, pyrrolidinyl nebo piperidinylskupina je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou;

R⁸ představuje (i) azetidin-1-yl-, pyrrolidin-l-yl-, piperidin-l-yl-, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl-, homopiperidin-1-yl-, homopiperazin-l-yl- nebo tetrahydroisochinolin-1-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována na kruhovém uhlíku Ci-C6 alkylskupinou, C3-C8 cykloalkylskupinou, fenylskupinou, Ci-C6 alkoxy- (Cx-Cg) -alkylskupinou, skupinou R⁹R⁹N-(Cý-Cs)-alkylskupinou, fluor- (Οχ-Cg) alkylskupinou, -CONR⁹R⁹, -COOR⁹ nebo C2-C₅ alkanoylskupinou a popřípadě substituována na kruhovém uhlíku, který nesousedí s kruhovým atomem dusíku fluor-(Ci-C₆) -alkoxyskupinou, halogenem, -OR⁹, kyanoskupinou, -S(O)mR¹⁰, -NR⁹R⁹, -SO2NR⁹R⁹,

NR⁹COR¹⁰ nebo -NR⁹SO2R¹⁰, a piperazin-l-ylskupina a homopiperazin-l-ylskupina je popřípadě substituována na kruhovém atomu dusíku, který není připojen k C2-C₅ alkylenskupině, Ci-C₆ alkylskupinou, fenylskupinou, Οχ-Cg alkoxy- (C₂-C₆) alkylskupinou, R⁹R⁹N- (C₂-C₆) -alkylskupinou, fluor- (Οχ-Cg) alkylsku161 pinou, C₂-C₅ alkanoylskupinou, -COOR¹⁰, C3-C8 cykloalkylskupinou, skupinou -SO2R¹⁰, -SO2NR⁹R⁹ nebo -CONR⁹R⁹, nebo (íi) -NRⁿR¹²;

R⁹ představuje vodík, Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo fenylskupinu;

R¹⁰ představuje Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo fenylskupinu;

R¹¹ představuje vodík, Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo benzylskupinu;

R¹² představuje vodík, Ci-C6 alkylskupinu, C3-C8 cykloalkylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, fluor-(Ci-C6)-alkylskupinu, -CONR⁹R⁹, -COOR¹⁰, C2-C₅ alkanoylskupinu nebo -SO₂NR⁹R⁹;

R¹³ představuje fenylskupinu, pyridin-2-ylskupinu, pyridin-3-ylskupinu nebo pyridin-4-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-C_s alkylskupinou, Ci-C₆ alkoxyskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou.

R¹⁴ představuje vodík nebo Ci-C₆ alkylskupinu popřípadě substituovanou cyklopropylskupinou;

m představuje číslo 0, 1 nebo 2;

X představuje skupinu -CH₂- nebo -CH₂CH₂-; a

Y představuje skupinu CO, CS, SO₂ nebo C=N(CN)

162 a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin .

3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, R¹ představuje Ci-C₆ alkylskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen z fenylskupiny, naftylskupiny a fluorenylskupiny, přičemž tato fenylskupina, naftylskupina a fluorenylskupina je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou, Ci-C₆ alkoxyskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

4. Sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R¹ představuje 2,2-difenyleth-l-yl-, 2,2-di(4-chlorfenyl)eth-l-yl-,

2.2- di(3-chlorfenyl)eth-l-yl-, 2,2-di(4-methylfenyl)eth-l-yl-,

2.2- di(3-methylfenyl)eth-l-yl-, naft-l-ylmethyl- nebo fluoren-9-ylmethylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

5. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R² představuje vodík nebo Ci-C₄ alkylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

6. Sloučeniny podle nároku 5, kde R² představuje vodík nebo methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

7. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R³ představuje vodík nebo Ci-C₆ alkylskupinu; a jejích farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

8. Sloučeniny podle nároku 7, kde R³ představuje vodík nebo methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

163

9. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 a 3 až 8, kde R⁴ představuje (a) C1-C4 alkylskupinu substituovanou -R¹⁵, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo -R¹⁵; nebo (b) skupinu - (C2-C4 alkylen)-R⁸ nebo (c) - (Ci-C4 alkylen)-R¹³; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

10. Sloučeniny podle nároku 9, kde R⁴ představuje skupinu -CH2R¹⁵, cyklohexylskupinu, -R¹⁵, -CH2CH₂R⁸, -CH2R¹³ nebo -CH2CH₂R¹³; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

11. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R⁵ představuje skupinu -CH₂OH nebo -CONH (Ci-C₆) - alkyl); a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

12. Sloučeniny podle nároku 11, kde R⁵ představuje skupinu -CH₂OH nebo -CONHCH₂CH₃; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

13. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 a 3 až 12, kde

R⁸ představuje (i) piperidin-l-ylskupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována na kruhovém uhlíku Ci-C6 alkylskupinou, C3-C8 cykloalkylskupinou, fenylskupinou, Cx-C6 alkoxy-(Ci-C6) -alkylskupinou, R⁹R⁹N- (Ci-C6) -alkylskupinou, fluor- (Ci-C₆) alkylskupinou, -CONR⁹R⁹, -COOR⁹ nebo C2-C5 alkanoylskupinou a popřípadě substituována na kruhovém uhlíku, který nesousedí s kruhovým atomem dusíku fluor-(Ci-C6)-alkoxyskupinou, halogenem, -OR⁹, kyano skupinou, -S(O)mR¹⁰, -NR⁹R⁹, -SO2NR⁹R⁹, NR⁹COR¹⁰ nebo -NR⁹SO2R¹⁰, nebo (ii) skupinu -NR^i;lR¹²; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

14. Sloučeniny podle nároku 13, kde R⁸ představuje piperidin-l-ylskupinu, 4-(2-propyl)piperidin-l-ylskupinu, 2,2,6,6164 • ·· ·

-tetrámethylpiperidin-1-ylskupinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylskupinu nebo skupinu -NR^1:LR¹²; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

15. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R¹¹ představuje Ci-C₆ alkylskupinu nebo C₃-C₈ cykloalkylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

16. Sloučeniny podle nároku 15, kde R¹¹ představuje skupinu -CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₂CH₃, CH₂CH(CH₃)_2z -C(CH₃)₃, -CH(CH₂CH₃)₂, cyklohexylskupinu nebo cyklopentylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

17. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 a 3 až 16, kde R¹² představuje Ci-C6 alkylskupinu, C3-C8 cykloalkylskupinu, -COR¹⁰ nebo -SO2R¹⁰, přičemž Ci-C₆ alkylskupina je popřípadě substituována fenylskupinou; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

18. Sloučeniny podle nároku 17, kde R¹² představuje skupinu -CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₂CH₃, CH₂CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₂CH₃)₂, -C(CH₃)₂Ph, -SO₂Ph, -COPh, cyklohexyl skupinu nebo cyklopentylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin

19. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R¹³ představuje fenylskupinu nebo pyridin-2-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou, C₁-C₆ alkoxyskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

20. Sloučeniny podle nároku 18, kde R¹³ představuje fenylskupinu nebo pyridin-2-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

• · » • > ·

165

21. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 a 3 až 20, kde R¹⁵ přednostně představuje pyrrolidin-3-ylskupinu nebo piperidin-4-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována R¹³, Ci-C₆ alkylskupinou, C₃-C₈ cykloalkylskupinou nebo benzylskupinou; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

22. Sloučeniny podle nároku 21, kde R¹⁵ představuje 1-benzylpiperidin-4-ylskupinu, 1-(2-pyridinyl)piperidinyl-4-ylskupinu nebo l-benzylpyrrolidin-3-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

23. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde X představuje skupinu -CH₂-; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

24. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde Y představuje skupinu CO nebo C=N(CN); a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

25. Sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z

N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6 - [ (2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-N¹ - [2-(diisopropylamino)ethyl]močoviny;

N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5 -(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-Ν' - [2- (1-piperidinyl)ethyl]močoviny;

• > v • ·

166 (2S,3S, 4R, 5R) -5-{2-{[({[2-(diisopropylamino)ethyl]amino}karbonyl)amino]methyl}-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2 -furankarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2 -{[{[2 -(1-piperidinyl)ethyl]amino}karbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2 -furankarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5-(2-{[((E)-(kyanoimino){ [2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}methyl)amino]methyl}-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)- 5-{2-({[(benzylamino)karbonyl]amino}methyl)- 6- [ (2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2 -furankarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[(cyklohexylamino)karbonyl]amino}methyl)-6- [ (2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5-(2-({[ ({2-[benzoyl(isopropyl)amino]ethyl}amino)karbonyl]amino}methyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-({[({2-[isopropyl (fenylsulfony1)amino]ethyl}amino)karbonyl]amino}methyl)-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2 -furankarboxamidu;

Ν' - ((9- [ (2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-N-methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]močoviny;

167 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-[({[(l-benzyl-4-piperidinyl)amino]karbonyl}amino)methyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2 -furankarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-difenylethyl)amino] -2-({[({2-[(1-ethylpropyl)(isobutyl)amino]ethyl}amino)karbonyl]amino}methyl)-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2 -furankarboxamidu;

N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5 -(hydroxymethyl)tetrahydro-2 -furyl]-6 -[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl) -N' -{2- [ (1-ethylpropyl) (isobutyl)amino]ethyl}močoviny;

N- [2-(3,4-dihydro-2(1H)-isochinolinyl)ethyl]-N'-({9- [ (2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)močoviny;

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(3,4-dihydro-2(1H)-isochinolinyl)ethyl]amino}karbonyl)amino]methyl} -6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-{ [ ({ [2-(dibutylamino)ethyl]amino}karbonyl)amino]methyl}- 6 -[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[({2-[cyklopentyl(isopropyl)amino]ethyl} amino)karbonyl]amino}methyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2 -furankarboxamidu;

N-{2-[cyklopentyl(isopropyl)amino]ethyl}-N¹-((9-[(2R,3R,4S,5R)3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6- [ (2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)močoviny;

168 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-{[({[1-(2-pyridinyl) -4-piperidinyl]amino}karbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2 -furankarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-{ [methyl({ [2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}karbonyl}amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[({2-[terc-butyl(cyklohexyl)amino]ethyl}amino)karbonyl]amino}methyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu;

N-{2 -[terc-butyl(cyklohexyl)amino]ethyl}-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2 -furyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)močoviny;

N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5 -(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-Ν' - [1- (2-pyridinyl)-4-piperidinyl]močoviny;

N- [ (1-benzyl-4-piperidinyl)methyl]-Ν'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5 -(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-difenylethyl) amino]-9H-purin-2-yl}methyl)močoviny;

N- [ (1-benzyl-4-piperidinyl)methyl]-Ν' -({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenylethyl) amino]-9H-purin-2-yl}methyl)močoviny;

(2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-({[({2-[isopropyl-(1-methyl-l fenylethyl)amino]ethyl}amino)karbonyl]amino}methyl)-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu;

• ·

169

Ν-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5 -(hydroxymethyl)tetrahydro-2 -furyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-N'-{2-[isopropyl-(1-methyl-1-fenylethyl)amino]ethyl}močoviny;

N-[2-(dicyklopentylamino)ethyl]-Ν' -({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenylethyl) amino]-9H-purin-2-yl}methyl)močoviny;

N-([9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5 -(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(9H-fluoren-9-ylmethyl)amino]-9H-purin-2-yl}- . methyl)-Ν' -[2-(diisopropylamino)ethyl]močoviny;

N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5 -(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6 -[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-N'-[2-(2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyl)ethyl]močoviny;

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenylethyl)amino] -2-{[({[2-(4-isopropyl-1-piperidinyl)ethyl]amino}karbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2 -furankarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-{ [({ [2-(2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyl)ethyl]amino}karbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu;

N-[(3R)-1-benzylpyrrolidinyl]-Ν' -({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenylethyl )amino]-9H-purin-2-yl}methyl)močoviny;

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[(3R)-1-benzylpyrrolidinyl]amino}karbonyl)amino]methyl}6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2 -furankarboxamidu;

170 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-([2,2-bis(4-chlorfenyl)ethyl]amino}-2-{ [({ [2 -(diisopropylamino)ethyl]amino)}karbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu;

N- ((6-{ [2,2-bis(4-chlorfenyl)ethyl]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-9H-purin-2-yl}methyl)-N¹-[2-(diisopropylamino)ethyl]močoviny;

N- ({6-{ [2,2-bis(3-methylfenyl)ethyl]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl) tetrahydro-2-í-uryl] -9H-purin-2-yl} methyl)-Ν' -[2-(diisopropylamino)ethyl]močoviny;

N- ({6-{ [2,2-bis(3-chlorfenyl)ethyl]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5 -(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-9H-purin-2-yl}methyl)-N'-[2 -(diisopropylamino)ethyl]močoviny;

N-({6-{[2,2-bis(3-methylfenyl)ethyl]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-9H-purín-2-yl}methyl)-N'-[2-(diisopropylamino)ethyl]močoviny a (2S,3S,4R,5R)-5-(2-([({[2-(diisopropylamino)ethyl]amino(karbonyl) amino]methyl}-6-[(1-naftylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu;

a jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátů těchto sloučenin.

26. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát těchto sloučenin podle kteréhokoliv z předchozích nároků a farmaceuticky vhodný excipient, ředidlo nebo nosič.

• · • · ·

171

27. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 a kompozice na jejich bázi podle nároku 26 pro použití jako léčiva.

28. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 25 nebo kompozice na jejich bázi podle nároku 26 pro výrobu léčiva pro léčení chorob, při nichž je indikován agonista receptoru A2a.

29. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 nebo kompozice na jejich bázi podle nároku 26 pro výrobu protizánětlivého činidla.

30. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 nebo kompozice na jejich bázi podle nároku 26 pro výrobu léčiva pro léčení respiračních chorob.

31. Použití podle nároku 30, při němž je choroba zvolena ze souboru sestávajícího z syndromu akutního respiračního distresu u dospělých, bronchitis, chronické bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrosy, astma, emfyzému, bronchiektasie, chronické sinusitis a rhinitis.

32. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 nebo kompozice na jejich bázi podle nároku 26 pro výrobu léčiva pro léčení septického šoku, samčí erektilní dysfunkce, mužského faktoru neplodnosti, ženského faktoru neplodnosti, hypertense, mrtvice, epilepsie, mozkové ischemie, choroby periferní vaskulatury, postischemického reperfusního

172 poškození, diabetes, rheumatoidní arthritis, roztroušené sklerosy, psoriasis, alergické dermatitis, ekzému, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, zánětlivé choroby střev, gastritis vyvolané Helicobacter pylori, gastritis nevyvolané Helicobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu indukovaného nesteroidními protizánětlivými léčivy nebo psychotických poruch, nebo pro hojení ran.

33. Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceutické soli a solváty těchto sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 a kompozice na jejich bázi podle nároku 26 pro použití jako agonisty receptoru A2a.

34. Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceutické soli a solváty těchto sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 a kompozice na jejich bázi podle nároku 26 pro použití jako protizánětlivá činidla.

35. Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceutické soli a solváty těchto sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 a kompozice na jejich bázi podle nároku 26 pro použití při léčení respiračních chorob.

36. Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceutické soli a solváty těchto sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 a kompozice na jejich bázi podle nároku 26 pro použití při léčení syndromu akutního respiračního distresu u dospělých, bronchitis, chronické bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrosy, astma, emfyzému, bronchiektasie, chronické sinusitis a rhinitis.

37. Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceutické soli a solváty těchto sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 a kompozice na jejich bázi podle nároku 26 pro použití při léčení • ·

173 septického šoku, samčí erektilní dysfunkce, mužského faktoru neplodnosti, ženského faktoru neplodnosti, hypertense, mrtvice, epilepsie, mozkové ischemie, choroby periferní vaskulatury, postischemického reperfusního poškození, diabetes, rheumatoidní arthritis, roztroušené sklerosy, psoriasis, alergické dermatitis, ekzému, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, zánětlivé choroby střev, gastritis vyvolané Helicobacter pylori, gastritis nevyvolané Helicobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu indukovaného nesteroidními protizánětlivými léčivy nebo psychotických poruch, nebo při hojení ran.

38. Způsob léčení choroby, při níž je indikován agonista receptoru A2a, u savce, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 nebo kompozice na jejich bázi podle nároku 26.

39. Způsob léčení zánětlivé choroby u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 nebo kompozice na jejich bázi podle nároku 26.

40. Způsob léčení respiračních chorob u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 nebo kompozice na jejich bázi podle nároku 26.

41. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že choroba zvolena ze souboru sestávajícího z syndromu akutního respiračního distresu u dospělých, bronchitis, chronické • · φ ·

174 bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrosy, astma, emfyzému, bronchiektasie, chronické sinusitis a rhinitis.

42. Způsob léčení septického šoku, samčí erektilní. dysfunkce, mužského faktoru neplodnosti, ženského faktoru neplodnosti, hypertense, mrtvice, epilepsie, mozkové ischemie, choroby periferní vaskulatury, postischemického reperfusniho poškození, diabetes, rheumatoidní arthritis, roztroušené sklerosy, psoriasis, alergické dermatitis, ekzému, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, zánětlivé choroby střev, gastritis vyvolané Helicobacter pylori, gastritis nevyvolané Helicobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu indukovaného nesteroidními protizánětlivými léčivy nebo psychotických poruch, nebo hojení ran u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 nebo kompozice na jejich bázi podle nároku 26.

43. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I nebo jejích farmaceuticky vhodných solí nebo solvátů těchto sloučenin podle nároku 1, vyznačující se tím, že se • * ·

175 kde R¹, R², R³, R⁴, X a Y mají význam uvedený v nároku 1 a P¹, P a P³ jsou buď brány odděleně, a představují chránící skupiny, nebo P¹ a P² jsou brány dohromady, a představují chránící skupinu a P³ představuje chránící skupinu, při níž se chránící skupiny odstraňují společně nebo postupně; nebo (b) provede deprotekce sloučeniny obecného vzorce HIC kde R¹, R², R³, R⁴, X a Y mají význam uvedený v nároku 1 a P¹ a P² jsou buď brány odděleně, a představují chránící skupiny, nebo P¹ a P² jsou brány dohoromady, a představují chránící skupinu, přičemž chránící skupiny P¹ a P², jsou-li brány odděleně, se odstraňují společně nebo postupně; nebo (c) provede deprotekce sloučeniny obecného vzorce IIID ‘R ďlID) kde P³ představuje chránící skupinu a R¹, R², R³, R⁴, X a Y mají význam uvedený v nároku 1; nebo • · · · • · • · · ·

176 • · · · · (d) provede deprotekce sloučeniny obecného vzorce II kde R¹, R², R³, R⁴, R¹⁴, X a Y ma j í význam uvedený v nároku 1 a P¹ a P² jsou bud' brány odděleně, a představují chránící skupiny, nebo P¹ a P² jsou brány dohoromady, a představují chránící skupinu, přičemž chránící skupiny P¹ a P², jsou-li brány odděleně, se odstraňují společně nebo postupně;

a po kterémkoliv ze stupňů (a) až (d) se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl.

44. Způsob výroby sloučenin farmaceuticky vhodných solí nebo nároku 1, vyznačující se tím, že obecného vzorce solvátů těchto se sloučenina

I nebo sloučenin obecného j ej ich podle vzorce

XXXVIII

O

R²

J

NH

OH

X (XXXVIII)

177 kde R¹, R², R⁵ a X mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat (a) se sloučeninou obecného vzorce X

A, (X) kde R³ a R⁴ mají význam uvedený v nároku 1 a L¹ představuje vhodnou odstupující skupinu, přednostně imidazol-1-ylskupinu; nebo (b) se sloučeninou obecného vzorce XVII

R³R⁴NSO₂L⁹ (XVII) kde R³ a R⁴ mají význam uvedený v nároku 1 a L⁹ představuje vhodnou odstupující skupinu, přednostně chlor; nebo (c) se sloučeninou obecného vzorce XVI ,3/ (xvi:

kde R³ a R⁴ mají význam uvedený v nároku 1 a L⁸ představuje vhodnou odstupující skupinu, přednostně methylthioskupinu nebo imidazol-l-ylskupinu; nebo (d) se sloučeninou obecného vzorce XXI (XXI)

N(CN) • · · · • · · ·

178 kde R³ a R⁴ mají význam uvedený v nároku 1 a L¹³ představuje vhodnou odstupující skupinu, přednostně methylthioskupinu;

načež se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl.

45. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo solvátů těchto sloučenin podle nároku 1, vyznačující se tím, že se (XXXIX) kde R¹, R², R⁵ a X mají význam uvedený v nároku 1 a L²⁰ představuje vhodnou odstupující skupinu, přednostně imidazol-1-ylskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI

R³R⁴NH (XI) kde R³ a R⁴ maj i význam uvedený v nároku 1; nebo (b) sloučenina obecného vzorce XXXX (XXXX)

OH • ·

179 kde R¹, R², R⁵ a X mají význam uvedený v nároku 1 a L²¹ představuje vhodnou odstupující skupinu, přednostně methylthioskupinu nebo imidazol-1-ylskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI

R³R⁴NH (XI) kde R³ a R⁴ mají význam uvedený v nároku 1; nebo (XXXXI) kde R¹, R², R⁵ a X mají význam uvedený v nároku 1 a L²² představuje vhodnou odstupující skupinu, přednostně methylthioskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI;

R³R⁴NH (XI) kde R³ a R⁴ ma j i význam uvedený v nároku 1 ;

a po kterémkoliv ze stupňů (a) až (c) se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl.

46. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo solvátů těchto sloučenin podle nároku 1, vyznačující se tím, že se acyluje nebo sulfonyluje sloučenina obecného vzorce XXXXXII • · · ·

180 kde R¹, R², R³, R⁵, R¹¹, X a Y mají význam uvedený v nároku 1, načež se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl.

kde P¹ a P², brány odděleně, představují chránící skupiny, nebo P¹ a P², brány dohromady, představují chránící skupinu; nebo obecného vzorce III (III) • ·

181 kde P¹, P² a P³ jsou brány odděleně, a představují chránicí skupiny, nebo P¹ a P² jsou brány dohromady, a představují chránicí skupinu a P³ představuje chránicí skupinu; nebo kde P¹ a P², brány odděleně, představují chránicí skupiny, nebo P¹ a P², brány dohromady, představují chránicí skupinu; nebo obecného vzorce IIID (IIID) kde P³ představuje chránicí skupinu; nebo obecného vzorce IV (IV) kde P⁴ představuje chránící skupinu; nebo obecného vzorce XIII (XIII) kde L⁴ představuje imidazol-1-ylskupinu, vhodnou odstupující skupinu, přednostně a P⁴ představuje chránící skupinu; nebo obecného vzorce XV (XV) obecného vzorce XX kde L⁷ představuje vhodnou odstupující skupinu, přednostně methylthioskupinu nebo imidazol-1-ylskupinu, a P⁴ představuje chránící skupinu; nebo • · · · • · · ·

183 (XX) kde L¹² představuje methylthioskupinu, a

N(CN) vhodnou odstupující P⁴ představuje chránící skupinu, skupinu;

přednostně nebo obecného vzorce XXIII (XXIII) kde P¹, P² a P³ jsou brány odděleně, a představují chránící skupiny, nebo P¹ a P² jsou brány dohromady, a představují chránící skupinu a P³ představuje chránící skupinu; nebo • * · • * ·

184 kde P¹, P² a P³ jsou brány odděleně, a představují chránící skupiny, nebo P¹ a P² jsou brány dohromady, a představují chránící skupinu a P³ představuje chránící skupinu; nebo obecného vzorce XXVII (XXVII) kde L¹⁴ představuje vhodnou imidazol-l-ylskupinu, a P¹, představují chránící skupiny, a představují chránící skupinu nebo odstupující skupinu, přednostně P² a P³ jsou brány odděleně, a nebo P¹ a P² jsou brány dohromady, a P³ představuje chránící skupinu;

obecného vzorce XXVIII (XXVIII) kde L¹⁵ představuje vhodnou odstupující skupinu, přednostně methylthioskupinu nebo imidazol-1-ylskupinu, a P¹, P² a P³ jsou brány odděleně, a představuji chránící skupiny, nebo P¹ a P² jsou • · · •« ·

185 brány dohromady, a představují chránící skupinu a P³ představuje chránící skupinu; nebo kde L¹⁶ představuje vhodnou odstupující skupinu, přednostně imidazol-l-ylskupinu, a P¹, P² a P³ jsou brány odděleně, a představují chránící skupiny, nebo P¹ a P² jsou brány dohromady, a představují chránící skupinu a P³ představuje chránící skupinu; nebo kde L představuje vhodnou odstupující imidazol-l-ylskupinu, a P¹ a P² jsou představují chránící skupiny, nebo P¹ a P² a představují chránící skupinu; nebo skupinu, přednostně brány odděleně, a jsou brány dohromady, • ·

186 obecného vzorce XXXVI (XXXVI) kde L¹⁸ představuje vhodnou odstupující skupinu, přednostně imidazol-l-ylskupinu nebo methylthioskupinu, a P¹ a P² jsou brány odděleně, a představují chránící skupiny, nebo P¹ a P² jsou brány dohromady, a představují chránící skupinu; nebo obecného vzorce XXXVII kde L¹⁸ představuje vhodnou odstupující skupinu, přednostně methylthioskupinu, a P¹ a P² jsou brány odděleně, a představují chránící skupiny, nebo P¹ a P² jsou brány dohromady, a představují chránící skupinu; nebo obecného vzorce XXXIX • · · ·

187 (XXXIX) kde L²⁰ představuje vhodnou imidazol-l-ylskupinu; nebo odstupuj ící skupinu, přednostně obecného vzorce XXXX (XXXX) kde L²¹ představuje vhodnou odstupující skupinu, methylthioskupinu nebo imidazol-l-ylskupinu; nebo obecného vzorce XXXXI přednostně (XXXXI)

OH • · ·

188 kde L²² představuje vhodnou odstupující skupinu, přednostně methylthioskupinu; nebo obecného vzorce XXXXXII kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹¹, R¹⁴, X a Y ma j £ význam uvedený v nároku 1.

01-2996-02-Ma