HRP20020995A2

HRP20020995A2 - Purine derivatives

Info

Publication number: HRP20020995A2
Application number: HR20020995A
Authority: HR
Inventors: John Mantell Simon; Marina Monaghan Sandra; Thomas Stephenson Peter
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 2000-06-27
Filing date: 2002-12-12
Publication date: 2005-02-28
Also published as: ES2220775T3; HUP0301389A3; CZ20023992A3; WO2002000676A1; ZA200209557B; DOP2001000195A; PA8521001A1; BG107171A; IL152529A0; IS6580A; CN1432020A; EE200200712A; UY26797A1; ATE267836T1; SV2002000507A; AP1372A; BR0111912A; JP2004501929A; PE20020213A1; ECSP024396A

Description

Ovaj izum odnosi se na purinske derivate. Specifičnije, ovaj izum se odnosi na 2-aminoalkil-9-(tetrahidro-2furanil)-9H-purinske derivate, kao i na postupke njihovog dobivanja, međuprodukte upotrijebljene u njihovom dobivanju, pripravke koji ih sadrže, te na upotrebe takvih derivata.

Ti derivati su selektivni, funkcionalni agonisti ljudskih adenozinskih receptora A2a, a može ih se upotrijebiti kao protuupalna sredstva u liječenju, između ostalog, bolesti dišnog sustava.

Adenozin je sveprisutna molekula sa središnjom ulogom u posredničkom metabolizmu kod sisavaca. Neovisno o tome, adenozin djeluje na više površinskih receptora, uzrokujući niz različitih odgovora. Klasificiranjem adenozinskih receptora razotkrilo se postojanje, u najmanju ruku, četiri podtipa: A1, A2a, A2b i A3. Objavljeno je da stimulacija adenozinskih receptora A2 na površini ljudskih neutrofila snažno inhibira niz različitih funkcija neutrofila. Aktivirani neutrofili mogu oštetiti plućno tkivo otpuštanjem reaktivnih kisikovih vrsta, primjerice superoksidnih anion-radikala (O2–•), i produkta granula, primjerice elastaze iz ljudskih neutrofila (human neutrofil elastase, HNE), među ostalim posrednicima upale. Osim toga, aktivirani neutrofili provode kako sintezu de novo, tako i otpuštanje produkata arahidonata, poput leukotriena B4 (LTB4). LTB4 je snažni kemoatraktant koji novači dodatne neutrofile u žarište upale, dok otpušteni O2–• i HNE štetno utječu na izvanstanični matriks pluća. Ustanovljeno je da A2a je podtip receptora A2 koji posreduje u mnogim od tih odgovora (otpuštanje O2–• i LTB4/HNE, te stanična adhezija). Tek treba ustanoviti koji podtip A2 (A2a ili A2b) posreduje u drugim učincima.

Smatra se da selektivna agonistička aktivnost na receptoru A2a pruža veću terapijsku dobrobit od upotrebe neselektivnih agonista adenozinskih receptora, jer je međudjelovanje s drugim podtipovima povezano sa štetnim učincima na plućima, u životinjskim modelima i studijama na ljudskim tkivima. Primjerice, kod astmatičara, no ne i kod neastmatičara, dolazi do bronhokonstrikcije prilikom izlaganja udahnutom adenozinu. Ovaj odgovor je, u najmanju ruku, djelomice izazvan aktivacijom A1 podtipa receptora. Aktivacija receptora A1 također potiče kemotaksiju neutrofila i prianjanje na stanice endotela, što dovodi do ozljeđivanja pluća. Osim toga, mnogim pacijentima s bolešću dišnog sustava supropisuje se �2-agoniste, a u studijama na životinjama dokazano je negativno međudjelovanje između izoprenalina i adenozinskih receptora negativno spregnutih s adenilat-ciklazom. Aktivacija adenozinskih receptora A2b potiče degranulaciju i ljudskih mastocita, što selektivnost u odnosu na receptor A2b također čini povoljnom.

Na naše iznenađenje opaženo je da purinski derivati prema ovom izumu inhibiraju funkciju neutrofila, te da su selektivni agonisti adenozinskih receptora A2a. Oni također moguće posjeduju antagonističku aktivnost na adenozinskom receptoru A3. Spojeve prema ovom izumu može se upotrijebiti u liječenju bilo koje bolesti kod koje je indiciran agonist adenozinskih receptora A2a. Može ih se upotrijebiti u liječenju bolesti kod koje je implicirano leukocitima (npr. neutrofilima, eozinofilima, bazofilim, limfocitima, makrofagima) uzrokovano oštećenje tkiva. Korisni su kao protuupalna sredstva u liječenju bolesti dišnog sustava, poput sindroma dišnog distresa kod odraslih (adult respiratory distress syndrome, ARDS), bronhitisa, kroničnog bronhitisa, kronične opstruktivne plućne bolesti, cistične fibroze, astme, emfizema, bronhiektazije, kroničnog sinusitisa i rinitisa. Spojeve prema ovom izumu također se može upotrijebiti u liječenju septičnog šoka, poremećaja erekcije kod muškaraca, muškog uzroka neplodnosti, ženskog uzroka neplodnosti, hipertenzije, inzulta, epilepsije, cerebralne ishemije, bolesti perifernih krvnih žila, postishemične reperfuzijske ozljede, dijabetesa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, dermatitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, upalne bolesti crijeva, gastritisa uzrokovanog bakterijom Helicobacter pylori, gastritisa kojeg ne uzrokuje bakterija Helicobacter pylori, oštećenja probavnog sustava uzrokovanog nesteroidnim protuupalnim lijekom ili psihotičnog poremećaja, ili kod zacjeljivanja rana.

Prema tome, ovaj izum osigurava spoj formule

[image] ,

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat, gdje

R1 je (i) H, (ii) C1-C6 alkil, izborno supstituiran s 1 ili 2 supstituenta, koje se neovisno bira između fenila, naftila i fluorenila, gdje je navedeni fenil, naftil i fluorenil izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, halogenom ili cijano, ili (iii) fluorenil;

R2 je H ili C1-C6 alkil;

bilo koji od R3 i R4, uzet zajedno s atom dušika na koji su vezani, predstavlja azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, homopiperidinil ili homopiperazinil, od kojih je svaki, na atomu dušika ili ugljika u prstenu, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom ili C3-C8 cikloalkilom i, na atomu ugljika u prstenu koji nije susjedan atomu dušika u prstenu, izborno supstituiran s -NR6R7 ili -OR9, ili,

R3 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili benzil, gdje je navedeni C1-C6 alkil izborno supstituiran s C3-C8 cikloalkilom, a

R4 je

a) C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili R15, gdje je navedeni C1-C6 alkil izborno supstituiran s R15, ili

b) -(C2-C6 alkilen)-R8, ili

c) -(C1-C6 alkilen)-R13;

R5 je -CH2OH ili -CONR14R14;

svaki od R6 i R7 je, bilo neovisno H ili C1-C6 alkil, ili uzeti zajedno s atom dušika na koji su vezani, predstavljaju azetidinil, pirolidinil ili piperidinil, gdje je azetidinil, pirolidinil i piperidinil izborno supstituiran s C1-C6 alkilom;

R8 je

a) azetidin-1-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, homopiperidin-1-il, homopiperazin-1-il ili tetrahidroizokinolin-1-il, od kojih je svaki, na atomu ugljika u prstenu, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom, fenilom, C1-C6 alkoksi-C1-C6-alkilom, R9R9N-(C1-C6)-alkilom, fluor-(C1-C6)alkilom, -CONR9R9, -COOR9 ili C2-C5 alkanoilom i, na atomu ugljika u prstenu koji nije susjedan atomu dušika u prstenu, izborno supstituiran s fluor-(C1-C6)-alkoksi, halogen, -OR9, cijano, S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10 ili -NR9SO2R10, gdje je navedeni piperazin-1-il i homopiperazin-1-il, na atomu dušika u prstenu koji nije vezan na C2-C6 alkilensku grupu, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, fenilom, C1-C6 alkoksi-(C2-C6)-alkilom, R9R9N-(C2-C6)-alkilom, fluor-(C1C6)-alkilom, C2-C5 alkanoilom, -COOR10, C3-C8 cikloalkilom, -SO2R10, -SO2NR9R9 ili -CONR9R9, ili

b) -NR11R12;

R9 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili fenil;

R10 je C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili fenil;

R11 je C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili benzil;

R12 je C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, fenil, benzil, fluor-(C1-C6)-alkil, -CONR9R9, -COR10, -COR10, -SO2R10 ili -SO2NR9R9, gdje je navedeni C1-C6 alkil izborno supstituiran s fenil;

R13 je fenil, piridin-2-il, piridin-3-il ili piridin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C1C6 alkoksi, halogenom ili cijano;

R14 je H ili C1-C6 alkil, izborno supstituiran s ciklopropilom;

R15 je azetidin-3-il, pirolidin-3-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, homopiperidin-3-il ili homopiperidin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s R13, C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom ili benzilom;

m je 0, 1 ili 2;

X je -CH2- ili -CH2CH2-; i

Y je CO, CS, SO2 ili C=N(CN).

U gore navedenim definicijama, halogen znači fluor, klor, brom ili jod, a grupe alkil, alkilen, alkanoil i alkoksi, koje sadrže potreban broj atoma ugljika, mogu biti nerazgranatog ili razgranatog lanca. Primjeri alkila uključuju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, sec-butil i t-butil. Primjeri alkoksi uključuju metoksi, etoksi, npropoksi, i-propoksi, n-butoksi, i-butoksi, sec-butoksi i t-butoksi. Primjeri alkanoila uključuju acetil i propanoil. Primjeri alkilena uključuju metilen, 1,1-etilen, 1,2-etilen, 1,1-propilen, 1,2-propilen, 1,3-propilen i 2,2-propilen. Primjeri cikloalkila uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.

Farmaceutski prihvatljive soli spojeva formule (I) uključuju njihove kisele adicijske i bazične soli.

Pogodne kisele adicijske soli dobiva se iz kiselina koje tvore netoksične soli, a primjeri su hidrokloridne, hidrobromidne, hidrojodidne, sulfatne, bisulfatne, nitratne, fosfatne, hidrogenfosfatne, acetatne, maleatne, fumaratne, laktatne, tartaratne, citratne, glukonatne, sukcinatne, glukaratne, benzoatne, metansulfonatne, etansulfonatne, benzensulfonatne, para-toluensulfonatne i pamoatne soli.

Pogodne bazične soli dobiva se iz baza koje tvore netoksične soli, a primjeri su natrijeve, kalijeve, aluminijeve, kalcijeve, magnezijeve, cinkove i dietanolaminske soli.

Pregled pogodnih soli vidjeti u Berge i suradnici: "J. Pharm. Sci.", 66, 1-19, (1977.).

Farmaceutski prihvatljivi solvati spojeva formule (I) uključuju njihove hidrate.

U opseg spojeva formule (I) prema ovom izumu također ulaze i njihovi polimorfni oblici.

Spoj formule (I) može sadržavati jedan ili više dodatnih asimetričnih atoma ugljika i zato postoji u dva ili više stereoizomernih oblika. Ovaj izum uključuje pojedine stereoizomere spojeva formule (I), kao i, gdje je to prikladno, njihove pojedine tautomere, kao i njihove smjese.

Razdvajanje dijastereoizomera može se postići konvencionalnim tehnikama, npr. frakcijskom kristalizacijom, kromatografijom, odnosno HPLC-om stereoizomerne smjese spoja formule (I) ili njegove pogodne soli ili derivata. Pojedini enantiomer spoja formule (I) također se može dobiti iz odgovarajućeg optički čistog međuprodukta, ili razdvajanjem, primjerice HPLC-om odgovarajućeg racemata, uz upotrebu pogodnog kiralnog nosača, ili frakcijskom kristalizacijom dijastereoizomernih soli, dobivenih reakcijom odgovarajućeg racemata s pogodnom optički aktivnom kiselinom ili bazom, prema prigodi.

Po mogućnosti, R1 je C1-C6 alkil, izborno supstituiran s 1 ili 2 supstituenta, koje se neovisno bira između fenila, naftila i fluorenila, gdje je navedeni fenil, naftil i fluorenil izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, halogenom ili cijano.

Po mogućnosti, R1 je C1-C6 alkil, supstituiran s 1 ili 2 supstituenta, koje se neovisno bira između fenila, naftila i fluorenila, gdje je navedeni fenil, naftil i fluorenil izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, halogenom ili cijano.

Po mogućnosti, R1 je C1-C4 alkil, supstituiran s 1 ili 2 supstituenta, koje se neovisno bira između fenila, naftila i fluorenila, gdje je navedeni fenil, naftil i fluorenil izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, halogenom ili cijano.

Po mogućnosti, R1 je metil ili etil, supstituiran s 1 ili 2 supstituenta, koje se neovisno bira između fenila, naftila i fluorenila, gdje je navedeni fenil, naftil i fluorenil izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, halogenom ili cijano.

Po mogućnosti, R1 je metil ili etil, supstituiran s 1 ili 2 supstituenta, koje se neovisno bira između fenila, naftila i fluorenila, gdje je navedeni fenil, naftil i fluorenil izborno supstituiran s C1-C6 alkilom ili halogenom.

Po mogućnosti, R1 je difeniletil, di(klorfenil)etil, di(metilfenil)etil, naftilmetil ili fluorenilmetil.

Po mogućnosti, R1 je 2,2-difenilet-1-il, 2,2-di(4-klorfenil)et-1-il, 2,2-di(3-klorfenil)et-1-il, 2,2-di(4-metilfenil)et-1-il, 2,2-di(3-metilfenil)et-1-il, naft-1-ilmetil ili fluoren-9-ilmetil.

Po mogućnosti, R1 je 2,2-difenilet-1-il.

Po mogućnosti, R2 je H ili C1-C4 alkil.

Po mogućnosti, R2 je H ili C1-C2 alkil.

Po mogućnosti, R2 je H ili metil.

Po mogućnosti, R2 je H.

Po mogućnosti, R3 i R4 nisu dio iste cikličke strukture.

Po mogućnosti, R3 je H ili C1-C6 alkil.

Po mogućnosti, R3 je H ili C1-C4 alkil.

Po mogućnosti, R3 je H ili C1-C2 alkil.

Po mogućnosti, R3 je H ili metil.

Po mogućnosti, R3 je H.

Po mogućnosti, R4 je (a) C1-C4 alkil, supstituiran s -R15, C3-C6 cikloalkilom ili -R15; ili (b) -(C2-C4 alkilen)-R8, ili (c) -(C1-C4 alkilen)-R13.

Po mogućnosti, R4 je (a) C1-C2alkil, supstituiran s -R15, C5-C6 cikloalkilom ili -R15; ili (b) -(etilen)-R8, ili (c) (C1-C2 alkilen)-R13.

Po mogućnosti, R4 je -CH2R15, cikloheksil, -R15, -CH2CH2R8, -CH2R13 ili -CH2CH2R13.

Po mogućnosti, R4 je 2-diizopropilaminoet-1-il ili 2-piperidin-1-ilet-1-il.

Po mogućnosti, R1 je-CH2OH ili -CONH(C1-C6 alkil).

Po mogućnosti, R1 je-CH2OH ili -CONH(C1-C4 alkil).

Po mogućnosti, R5 je -CH2OH ili -CONH(C1-C2 alkil).

Po mogućnosti, R5 je -CH2OH ili -CONHCH2CH2.

Po mogućnosti, R8 je (i) piperidin-1-il ili 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il, od kojih je svaki, na atomu ugljika u prstenu, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom, fenilom, C1-C6 alkoksi-(C1-C6)-alkilom, R9R9N-(C1-C6)-alkilom, fluor-(C1-C6)-alkilom, -CONR9R9, -COOR9 ili C2-C5 alkanoilom i, na atomu ugljika u prstenu koji nije susjedan atomu dušika u prstenu, izborno supstituiran s fluor-(C1-C6)-alkoksi, halogenom, -OR9, cijano, -S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10 ili -NR9SO2R10, ili (ii) -NR11R12.

Po mogućnosti, R8 je (i) piperidin-1-il ili 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il, od kojih je svaki, na atomu ugljika u prstenu, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, ili (ii) -NR11R12.

Po mogućnosti, R8 je (i) piperidin-1-il ili 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il, od kojih je svaki, na atomu ugljika u prstenu, izborno supstituiran s C1-C3 alkilom, ili (ii) -NR11R12.

Po mogućnosti, R8 je (i) piperidin-1-il ili 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il, od kojih je svaki, na atomu ugljika u prstenu, izborno supstituiran s metilom ili propilom, ili (ii) -NR11R12.

Po mogućnosti, R8 je piperidin-1-il, 4-(2-propil)piperidin-1-il, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il, 1,2,3,4tetrahidroizokinolin-2-il ili -NR11R12.

Po mogućnosti, R11 je C1-C6 alkil ili C3-C8 cikloalkil.

Po mogućnosti, R11 je C1-C5 alkil ili C3-C6 cikloalkil.

Po mogućnosti, R11 je propil, butil, pentil, cikloheksil ili ciklopentil.

Po mogućnosti, R11 je -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH3(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH2CH3)2, cikloheksil ili ciklopentil.

Po mogućnosti, R12 je C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, -COR10 ili -SO2R10, gdje je navedeni C1-C6 alkil izborno supstituiran s fenilom.

Po mogućnosti, R12 je C1-C5 alkil, C3-C6 cikloalkil, -COR10 ili -SO2R10, gdje je navedeni C1-C6 alkil izborno supstituiran s fenilom.

Po mogućnosti, R12 je propil, butil, pentil, cikloheksil, ciklopentil, fenilbutil, -COPh ili -SO2Ph.

Po mogućnosti, R12 je -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)2Ph, SO2Ph, -COPh, cikloheksil ili ciklopentil.

Po mogućnosti, R13 je fenil ili piridin-2-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, halogenom ili cijano.

Po mogućnosti, R13 je fenil ili piridin-2-il.

Po mogućnosti, R15 je pirolidin-3-il ili piperidin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s R13, C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom ili benzilom.

Po mogućnosti, R15 je pirolidin-3-il ili piperidin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s R13 ili benzilom.

Po mogućnosti, R15 je 1-benzilpiperidin-4-il, 1-(2-piridinil)piperidin-4-il, ili 1-benzilpirolidin-3-il.

Po mogućnosti, X je -CH2-.

Po mogućnosti, Y je CO ili C=N(CN).

Po mogućnosti, Y je CO.

Pojedini poželjni spojevi formule (I) uključuju Primjere 1-40, izlistane niže, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate.

Sve spojeve formule (I) može se dobiti konvencionalnim načinima, primjerice postupcima opisanim u općim postupcima iznijetim niže, ili specifičnim postupcima opisanim u odsječku Primjeri, ili tome sličnim postupcima. Ovaj izum također obuhvaća bilo koji ili više takvih postupaka dobivanja spojeva formule (I), a također i sve nove tamo upotrijebljene međuprodukte.

U slijedećim općim postupcima, R1, R2,R3,R4,R5, X i Y su definirani kao gore, za spoj formule (I), osim ako se drugačije ne navede.

1. Spojeve formule (I), u kojima R5 je -CONR14R14, može se dobiti uklanjanjem zaštite sa spoja formule

[image] ,

gdje P1 i P2 su pogodne zaštitne grupe, koje mogu biti iste ili različite i izborno mogu biti dio iste zaštitne grupe. Spojeve formule (I), u kojima R5 je -CH2OH, može se dobiti uklanjanjem zaštite sa spoja formule

[image] ,

gdje P1, P2 i P3 su pogodne zaštitne grupe, koje mogu biti iste ili različite, gdje P1 i P2 su izborno dio iste zaštitne grupe. Prilikom uklanjanja zaštite sa spoja formule (II), ili spoja formule (III), relevantne zaštitne grupe može se ukloniti odvojeno, preko jednog ili više poluzaštićenih međuprodukata, ili zajedno, ili u bilo kojoj kombinaciji. Primjeri pogodnih zaštitnih grupa bit će očiti stručnjaku [vidjeti, primjerice Theodora W. Green i Peter G. M. Wuts: "Protecting groups in Organic Synthesis" II izdanje, John Wiley and Sons, (1991.)]. Poželjne pojedine zaštitne grupe su alkanoil i aroil. Poželjne zaštitne grupe, gdje su P1 i P2 dio iste zaštitne grupe, su one gdje P1 i P2 uzeti zajedno su C1-C6 alkilen. Osobito poželjne pojedine zaštitne grupe su acetil i benzoil. Osobito poželjna zaštitna grupa, gdje su P1 i P2 dio iste zaštitne grupe, je ona gdje P1 i P2 uzeti zajedno su dimetilmetilen. U ovom području tehnike dobro su poznati pogodni uvjeti za uklanjanje zaštite [vidjeti, primjerice Theodora W. Green i Peter G. M. Wuts: "Protecting groups in Organic Synthesis", II izdanje, John Wiley and Sons, (1991.)]. U tipičnom postupku se otopinu spoja formule (III), gdje je svaki od P1, P2 i P3 acetil, u pogodnom otapalu, poput metanola, obradi nukleofilnim reagensom, poput amonijaka ili primarnog amina, ili bazom, poput kalij-karbonata, tipično na sobnoj temperaturi. U slijedećem tipičnom postupku se otopinu spoja formule (II), gdje je svaki od P1 i P2 benzoil, u pogodnom otapalu, poput metanola, obradi nukleofilnim reagensom, poput amonijaka ili primarnog amina, ili bazom, poput kalij-karbonata, tipično na temperaturi od sobne do 60 °C.

Spojeve formule (II), u kojima X je -CH2- (tj. spojeve formule (IIA)), i spojeve formule (III), u kojima X je CH2- (tj. spojeve formule (IIIA)), može se dobiti načinom prikazanim u Shemi 1, gdje P4 predstavlja pogodnu zaštitnu grupu.

Shema 1

[image]

Kao što je prikazano u Shemi 1, spojeve formule (IIA), može se dobiti reakcijom spoja formule

[image] ,

(u kojem su P1 i P2 definirani kao gore) s trimetilsilil-trifluormetansulfonatom i spojem formule (IV), deriviranim s N,O-bis(trimetilsilil)acetamidom. U tipičnom postupku spoj formule (IV) grije se u prisustvu pogodnog otapala, poput 1,1,1-trikloretana, s N,O-bis(trimetilsilil)acetamidom, na povišenoj temperaturi, po mogućnosti približno na 50 °C. Smjesu se zatim pusti neka se ohladi, a otapalo otpari. Otopinu ostatka u pogodnom otapalu, poput toluena, obradi se spojem formule (V) i trimetilsilil-trifluormetansulfonatom, a smjesu grije, po mogućnosti, refluksom, u atmosferi dušika, kako bi se dobilo spoj formule (IIA).

Spojeve formule (IIIA), može se dobiti reakcijom spoja formule

[image] ,

(u kojem P1, P2 i P3 su definirani kao gore) s trimetilsilil-trifluormetansulfonatom i spojem formule (IV), deriviranim s N,O-bis(trimetilsilil)acetamidom. U tipičnom postupku spoj formule (IV) grije se u prisustvu pogodnog otapala, poput 1,1,1-trikloretana, s N,O-bis(trimetilsilil)acetamidom, na povišenoj temperaturi, po mogućnosti na 50 °C. Smjesu se zatim pusti neka se ohladi, a otapalo ukloni. Otopinu ostatka u pogodnom otapalu poput toluena obradi se spojem formule (VI) i trimetilsilil-trifluormetansulfonatom, a smjesu grije, po mogućnosti, refluksom, u atmosferi dušika, kako bi se dobilo spoj formule (IIIA).

Spojeve formule (IV) može se dobiti uklanjanjem zaštite sa spoja formule (VII), gdje P4 je pogodna zaštitna grupa. Primjeri pogodnih zaštitnih grupa bit će očiti stručnjaku [vidjeti, primjerice Theodora W. Green i Peter G. M. Wuts: "Protecting groups in Organic Synthesis", II izdanje, John Wiley and Sons, (1991.)]. Poželjna zaštitna grupa je tetrahidropiran-2-il. U ovom području tehnike dobro su poznati pogodni uvjeti za uklanjanje zaštite [vidjeti, primjerice Theodora W. Green i Peter G. M. Wuts: "Protecting groups in Organic Synthesis", II izdanje, John Wiley and Sons, (1991.)]. U tipičnom postupku, gdje P4 je tetrahidropiran-2-il, zaštitnu grupu se uklanja obradom otopine spoja formule (VII) u pogodnom otapalu, poput metanola, kiselinom poput klorovodične, po mogućnosti 2 M vodenom otopinom klorovodične kiseline.

Spojeve formule (VII), u kojima Y je CO, može se dobiti reakcijom spoja formule

[image] ,

u kojima L1 je pogodna izlazna grupa, sa spojem formule (VIII), u pogodnom otapalu, poput smjese toluena i izopropanola, tipično na povišenoj temperaturi, po mogućnosti refluksom. Izlazna grupa L1 po mogućnosti je halogen (npr. klor) ili imidazol-1-il, najpoželjnije imidazol-1-il. Spojeve formule (X), gdje L1 je imidazol-1il, može se dobiti reakcijom spoja formule R3R4NH (XI) s 1,1'-karbonildiimidazolom. U tipičnoj reakciji doda se spoj formule (XI) u otopinu 1,1'-karbonildiimidazola u pogodnom otapalu, poput diklormetana. Spojevi formule (XI) su bilo dostupni na tržištu, ili ih se može dobiti standardnim tehnikama dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Drugi spojevi formule (X) su bilo dostupni na tržištu ili ih se lako dobije postupcima dobro poznatim stručnjaku u ovom području tehnike.

Spojeve formule (VII), u kojima Y je CO, također se može dobiti reakcijom spoja formule (VII) sa spojem formule

L2COL3 (XII),

u kojem L2 i L3 su pogodne izlazne grupe, kako bi se dobilo međuprodukt formule

[image] ,

u kojem L4 predstavlja bilo koju od izlaznih grupa L2 ili L3, a P4 je definiran kao gore, a zatim se u reakcijsku smjesu doda spoj formule (XI). Po mogućnosti, svaki od L2 i L3 je halogen ili imidazol-1-il. Najpoželjnije je da svaki od L2 i L3 je imidazol-1-il. U tipičnom primjeru, gdje svaki od L2 i L3 je imidazol-1-il, otopinu spoja formule (VIII) u pogodnom otapalu, poput diklormetana, obradi se 1,1'-karbonildiimidazolom. Reakcijsku smjesu miješa se, po mogućnosti, na sobnoj temperaturi, dok tankoslojna kromatografija (thin layer chromatography, TLC) ne ukaže da je reakcija uglavnom gotova, a zatim se doda spoj formule (XI) kako bi se dobilo spoj formule (VII).

Spojeve formule (VII), u kojima Y je CS, može se dobiti reakcijom spoja formule

L5L6C=S (XIV),

u kojem L5 i L6 su pogodne izlazne grupe, sa spojem formule (VIII), kako bi se dobilo međuprodukt formule

[image] ,

u kojem L7 predstavlja bilo koju od izlaznih grupa L5 ili L6, a zatim se doda spoj formule (XI). Izlazne grupe L5 i L6 mogu biti iste ili različite, a tipično ih se bira između -S(C1-C6 alkila) ili imidazol-1-ila. Po mogućnosti, svaki od L5 i L6 je metiltio ili imidazol-1-il. U tipičnom postupku otopinu spoja formule (XIV) u pogodnom otapalu, poput etanola, obradi se spojem formule (VIII), po mogućnosti, na povišenoj temperaturi, najpoželjnije refluksom. Kada analiza tankoslojnom kromatografijom pokaže da je reakcija uglavnom gotova doda se spoj formule (XI), a reakcijsku smjesu po mogućnosti grije, najpoželjnije refluksom.

Alternativno se spojeve formule (VII), u kojima Y je CS, može dobiti reakcijom spoja formule (XIV), u kojem L5 i L6 su definirani kao gore, sa spojem formule (XI), kako bi se dobilo međuprodukt formule

[image] ,

u kojem L8 predstavlja bilo koju od izlaznih grupa L5 ili L6, a zatim se doda spoj formule (VIII). U tipičnom postupku otopinu spoja formule (XIV) u pogodnom otapalu, poput etanola, obradi se spojem formule (XI), po mogućnosti, na povišenoj temperaturi, najpoželjnije refluksom. Kada analiza tankoslojnom kromatografijom pokaže da je reakcija uglavnom gotova doda se spoj formule (VIII), a reakcijsku smjesu po mogućnosti grije, najpoželjnije refluksom.

Spojeve formule (VII), u kojima Y je SO2, može se dobiti reakcijom spoja formule

R3R4NSO2L9 (XVII),

u kojem L9 je pogodna izlazna grupa, tipično halogen, sa spojem formule (VIII), izborno u prisustvu kiselinskog akceptora. Po mogućnosti, L9 je klor. U tipičnom primjeru otopinu spoja formule (VIII) u pogodnom otapalu, poput piridina, obradi se spojem formule (XVII), te po mogućnosti grije, najpoželjnije na 90 °C. Spojeve formule (XVII) može se dobiti obradom spoja formule

R3R4NSO3H (XVIII),

s aktivacijskim sredstvom. U tipičnom primjeru, gdje L9 je klor, otopinu spoja formule (XVIII), u pogodnom otapalu poput toluena, obradi se s PCl5, te grije, po mogućnosti refluksom. Spojeve formule (XVIII) može se dobiti obradom spoja formule (XI) klorsulfonskom kiselinom. U tipičnom postupku otopinu spoja formule (XI) u pogodnom otapalu, poput diklormetana, obradi se klorsulfonskom kiselinom, izborno u prisustvu protonskog akceptora, poput trietilamina.

Spojeve formule (VII), u kojima Y je C=N(CN), može se dobiti reakcijom spoja formule

L10L11C=N(CN) (XIX),

u kojima L10 i L11 su pogodne izlazne grupe, sa spojem formule (VIII), kako bi se dobilo međuprodukt formule

[image] ,

kojem L12 predstavlja bilo koju od izlaznih grupa L10 ili L11, a zatim se doda spoj formule (XI). Izlazne grupe L10 i L11 mogu biti iste ili različite, a tipično ih se bira između halogena i -S(C1-C6 alkila).

Po mogućnosti, svaki od L10 i L11 je metiltio. U tipičnom postupku, gdje svaki od L10 i L11 je metiltio, otopinu spoja formule (VIII) u pogodnom otapalu, poput etanola, obradi se dimetil-cijanotioimidokarbamatom, po mogućnosti na sobnoj temperaturi. Kada se tankoslojnom kromatografijom (TLC) ukaže da je reakcija uglavnom gotova doda se spoj formule (XI), a reakcijsku smjesu po mogućnosti grije, najpoželjnije refluksom.

Alternativno se spojeve formule (VII), u kojima Y je C=N(CN), može dobiti reakcijom spoja formule (XIX), u kojem L10 i L11 su definirani kao gore, sa spojem formule (XI), kako bi se dobilo međuprodukt formule

[image] ,

u kojem L13 predstavlja bilo koju od izlaznih grupa L10 ili L11, a zatim se doda spoj formule (VIII). U tipičnom postupku, gdje svaki od L10 i L11 je metiltio, otopinu spoja formule (XI) u pogodnom otapalu, poput etanola, obradi se dimetil-cijanotioimidokarbamatom, po mogućnosti na sobnoj temperaturi. Kada se tankoslojnom kromatografijom (TLC) ukaže da je reakcija uglavnom gotova doda se spoj formule (VIII), a reakcijsku smjesu po mogućnosti grije, najpoželjnije refluksom.

Spojeve formule (VIII), može se dobiti redukcijom spoja formule (IX) pogodnim reducensom, po mogućnosti paladijskim katalizatorom i plinovitim vodikom, u prisustvu spoja formule

R2NH2 (XXIA).

U tipičnom postupku, gdje R = H, spoj formule (IX) otopi se u pogodnom otapalu, poput etanola, zasićenom plinovitim amonijakom, doda se paladijski katalizator, poput 10 %, težinski, paladija na ugljiku, a reakcijsku smjesu miješa u atmosferi plinovitog vodika, tipično pod tlakom od 414 kPa (60 psi). Spojevi formule (IX) poznati su u ovom području tehnike (vidjeti, primjerice, dokument WO-A-00/23457). Spojevi formule (XXIA) su bilo dostupni na tržištu ili ih se lako dobije postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.

Spojeve formule (III), u kojima X je -CH2CH2- (tj. spojeve formule (IIIB)), može se dobiti načinom prikazanim u Shemi 2, gdje A predstavlja aktivacijsku grupu, a P1, P2 i P3 predstavljaju pogodne zaštitne grupe. P1, P2 i P3 mogu biti isti ili različiti, a P1 i P2 su izborno dio iste zaštitne grupe. Primjeri pogodnih zaštitnih grupa bit će očiti stručnjaku [vidjeti, primjerice, Theodora W. Green i Peter G. M. Wuts: "Protecting groups in Organic Synthesis", II izdanje, John Wiley and Sons, (1991.)]. Poželjne pojedine zaštitne grupe su tri(C1-C6)alkilsilil, di(C1-C6)alkilfenilsilil i (C1-C6)alkildifenilsilil. Poželjne zaštitne grupe, gdje su P1 i P2 dio iste zaštitne grupe, su one gdje P1 i P2 uzeti zajedno su C1-C6 alkilen. Osobito poželjne pojedine zaštitne grupe su tert-butildimetilsilil i trietilsilil. Osobito poželjna zaštitna grupa, gdje su P1 i P2 dio iste zaštitne grupe, je ona gdje P1 i P2 uzeti zajedno su dimetilmetilen.

Shema 2

[image]

U Shemi 2 se spojeve formule (IIIB), u kojima Y je CO, može dobiti reakcijom spoja formule (X), u kojem L1 je definiran kao gore, sa spojem formule (XXII) u pogodnom otapalu, poput smjese toluena i izopropanola, tipično na povišenoj temperaturi, po mogućnosti refluksom.

Alternativno se spojeve formule (IIIB), u kojima Y je CO, može dobiti reakcijom spoja formule (XXII) sa spojem formule (XII), u kojem L2 i L3 su definirani kao gore, kako bi se dobilo međuprodukt formule

[image] ,

u kojem L14 predstavlja bilo koju od izlaznih grupa L2 ili L3. Međuprodukt (XXVII) reagira sa spojem formule (XI) kako bi se dobilo spoj formule (IIIB). U tipičnom primjeru, gdje svaki od L2 i L3 je imidazol-1il, otopinu spoja formule (XXII) u pogodnom otapalu, poput diklormetana, obradi se 1,1'karbonildiimidazolom. Reakcijsku smjesu miješa se, po mogućnosti, na sobnoj temperaturi, dok tankoslojna kromatografija (TLC) ne ukaže da je reakcija uglavnom gotova, a zatim se doda spoj formule (XI) kako bi se dobilo spoj formule (IIIB).

Spojeve formule (I), u kojima Y je CS, može se dobiti reakcijom spoja formule (XIV), u kojem L5 i L6 su definirani kao gore, sa spojem formule (XXII), kako bi se dobilo međuprodukt formule

[image] ,

u kojem L15 predstavlja bilo koju od izlaznih grupa L5 ili L6. Međuprodukt formule (XXVIII) reagira sa spojem formule (XI) kako bi se dobilo spoj formule (IIIB). U tipičnom postupku otopinu spoja formule (XIV) u pogodnom otapalu, poput etanola, obradi se spojem formule (XXII), po mogućnosti, na povišenoj temperaturi, najpoželjnije refluksom. Kada analiza tankoslojnom kromatografijom pokaže da je reakcija uglavnom gotova doda se spoj formule (XI), a reakcijsku smjesu po mogućnosti grije, najpoželjnije refluksom.

Alternativno se spojeve formule (IIIB), u kojima Y je CS, može dobiti reakcijom spoja formule (XVI), u kojem L8 je definiran kao gore, sa spojem formule (XXII). U tipičnom postupku otopinu spoja formule (XVI) u pogodnom otapalu, poput etanola, obradi se spojem formule (XXII), te po mogućnosti grije, najpoželjnije refluksom.

Spojeve formule (IIIB), u kojima Y je SO2, može se dobiti reakcijom spoja formule (XVII), u kojima L9 je definiran kao gore, sa spojem formule (XXII), izborno u prisustvu kiselinskog akceptora. U tipičnom postupku otopinu spoja formule (XVII) u pogodnom otapalu, poput piridina, obradi se spojem formule (XXII), te grije, tipično na 90 °C.

Spojeve formule (IIIB), u kojima Y je C=N(CN), može se dobiti reakcijom spoja formule (XIX), u kojem L10 i L11 su definirani kao gore, sa spojem formule (XXII), kako bi se dobilo međuprodukt formule

[image] ,

u kojem L16 predstavlja bilo koju od izlaznih grupa L10 ili L11. Međuprodukt formule (XXIX) reagira sa spojem formule (XI) kako bi se dobilo spoj formule (IIIB). U tipičnom postupku, gdje svaki od L10 i L11 je metiltio, otopinu spoja formule (XXII) u pogodnom otapalu, poput etanola, obradi se dimetil-cijanotioimidokarbamatom, po mogućnosti na sobnoj temperaturi. Kada se tankoslojnom kromatografijom (TLC) ukaže da je reakcija uglavnom gotova doda se spoj formule (XI), a reakcijsku smjesu po mogućnosti grije, najpoželjnije refluksom.

Alternativno se spojeve formule (IIIB), u kojima Y je C=N(CN), može dobiti reakcijom spoja formule (XXI), u kojem L13 je definiran kao gore, sa spojem formule (XXII). U tipičnom postupku otopinu spoja formule (XXI) u pogodnom otapalu, poput etanola, obradi se spojem formule (XXII), te po mogućnosti grije, najpoželjnije refluksom.

Spojeve formule (XXII) može se dobiti redukcijom spoja formule (XXIII) pogodnim reducensom u prisustvu spoja formule (XXIA). Poželjni reducens je Raneyev nikal, izborno u prisustvu plinovitog vodika. U tipičnom postupku, gdje R2 = H, spoj formule (XXIII) se otopi u pogodnom otapalu, poput etanola, zasićenom plinovitim amonijakom, doda se Raneyev nikal, a reakcijsku smjesu trese, po mogućnosti na sobnoj temperaturi.

Spojeve formule (XXIII) može se dobiti zamjenom izlazne grupe "OA", u kojoj A je aktivacijska grupa, iz spoja formule (XXIV), cijanidnim anionom. U tipičnom primjeru otopinu spoja formule (XXIV) u pogodnom otapalu, poput N,N-dimetilformamida, obradi se izvorom cijanidnog iona, poput kalij-cijanida, kako bi se dobilo spoj formule (XXIII). Primjeri pogodnih izbora za A bit će očiti stručnjaku [vidjeti, primjerice, Jerry March: "Advanced Organic Chemistry", III izdanje, Wiley-Interscience, (1985.)]. Po mogućnosti, A je (C1-C6)alkilsulfonil, fenilsulfonil ili ((C1-C6)alkilfenil)sulfonil. Najpoželjnije je da A je metilsulfonil.

Spojeve formule (XXIV) može se dobiti aktivacijom slobodnog hidroksila u spoju formule (XXV). U tipičnom primjeru, gdje A je metilsulfonil, otopinu spoja formule (XXV) u pogodnom otapalu, poput diklormetana, obradi se metansulfonil-kloridom, u prisustvu protonskog akceptora, poput trietilamina.

Spojeve formule (XXV) može se dobiti redukcijom estera formule (XXVI) pogodnim reducensom, poput litij-bor-hidrida, u pogodnom otapalu, poput tetrahidrofurana.

Spojeve formule (II), u kojima X je -CH2CH2- (tj. spojeve formule (IIB)), može se dobiti načinom prikazanim u Shemi 3, gdje A predstavlja aktivacijsku grupu, definiranu kao gore, a P1 i P2 predstavljaju pogodne zaštitne grupe. P1 i P2 mogu biti isti ili različiti, a izborno su dio iste zaštitne grupe. Primjeri pogodnih zaštitnih grupa bit će očiti stručnjaku [vidjeti, primjerice Theodora W. Green i Peter G. M. Wuts: "Protecting groups in Organic Synthesis", III izdanje, John Wiley and Sons, (1991.)]. Poželjne pojedine zaštitne grupe su tri(C1-C6)alkilsilil, di(C1-C6)alkilfenilsilil i (C1-C6)alkyidifenilsilil. Poželjne zaštitne grupe, gdje su P1 i P2 dio iste zaštitne grupe, su one gdje P1 i P2 uzeti zajedno su C1-C6 alkilen. Osobito poželjne pojedine zaštitne grupe su tert-butildimetilsilil i , trietilsilil. Osobito poželjna zaštitna grupa, gdje su P1 i P2 dio iste zaštitne grupe, je ona gdje P1 i P2 uzeti zajedno su dimetilmetilen.

Shema 3

[image]

U Shemi 3 se spojeve formule (IIB), u kojima Y je CO, može dobiti reakcijom spoja formule (X), u kojem L1 je definiran kao gore, sa spojem formule (XXX) u pogodnom otapalu, poput smjese toluena i izopropanola, tipično na povišenoj temperaturi, po mogućnosti refluksom.

Alternativno se spojeve formule (IIB), u kojima Y je CO, može dobiti reakcijom spoja formule (XXX) sa spojem formule (XII), u kojem L2 i L3 su definirani kao gore, kako bi se dobilo međuprodukt formule

[image] ,

u kojem L17 predstavlja bilo koju od izlaznih grupa L2 ili L3. Međuprodukt formule (XXXV) reagira sa spojem formule (XI) kako bi se dobilo spoj formule (IIB). U tipičnom primjeru otopinu spoja formule (XXX) u pogodnom otapalu, poput diklormetana, obradi se spojem formule (XII). Reakcijsku smjesu miješa se, po mogućnosti, na sobnoj temperaturi, dok tankoslojna kromatografija (TLC) ne ukaže da je reakcija uglavnom gotova, a zatim se doda spoj formule (XI) kako bi se dobilo spoj formule (IIB).

Spojeve formule (IIB), u kojima Y je CS, može se dobiti reakcijom spoja formule (XIV), u kojem L5 i L6 su definirani kao gore, sa spojem formule (XXX), kako bi se dobilo međuprodukt formule

[image] ,

u kojem L18 predstavlja bilo koju od izlaznih grupa L5 ili L6. Međuprodukt formule (XXXVI) reagira sa spojem formule (XI) kako bi se dobilo spoj formule (IIB). U tipičnom postupku otopinu spoja formule (XIV) u pogodnom otapalu, poput etanola, obradi se spojem formule (XXX), tipično na povišenoj temperaturi. Po mogućnosti, reakcijsku smjesu grije se refluksom. Kada analiza tankoslojnom kromatografijom pokaže da je reakcija uglavnom gotova doda se spoj formule (XI), a reakcijsku smjesu po mogućnosti grije, najpoželjnije refluksom.

Alternativno se spojeve formule (IIB), u kojima Y je CS, može dobiti reakcijom spoja formule (XVI), u kojem L8 je definiran kao gore, sa spojem formule (XXX). U tipičnom postupku otopinu spoja formule (XVI) u pogodnom otapalu, poput etanola, obradi se spojem formule (XXX), tipično na povišenoj temperaturi. Po mogućnosti, reakcijsku smjesu grije se refluksom.

Spojeve formule (IIB), u kojima Y je SO2, može se dobiti reakcijom spoja formule (XVII), u kojima L9 je definiran kao gore sa spojem formule (XXX). U tipičnom primjeru a otopina spoja formule (XXX) u pogodnom otapalu, poput piridina, obradi se spojem formule (XVII), te grije, tipično na 90 °C.

Spojeve formule (IIB), u kojima Y je C=N(CN), može se dobiti reakcijom spoja formule (XIX), u kojem L10 i L11 su definirani kao gore, sa spojem formule (XXX), kako bi se dobilo međuprodukt formule

[image] ,

u kojem L19 predstavlja bilo koju od izlaznih grupa L10 ili L11. Međuprodukt formule (XXXVII) reagira sa spojem formule (XI) kako bi se dobilo spoj formule (IIB). U tipičnom postupku, gdje svaki od L10 i L11 je metiltio, otopinu spoja formule (XXX) u pogodnom otapalu, poput etanola, obradi se dimetil-cijanotioimidokarbamatom, po mogućnosti na sobnoj temperaturi. Kada se tankoslojnom kromatografijom (TLC) ukaže da je reakcija uglavnom gotova doda se spoj formule (XI), a reakcijsku smjesu, po mogućnosti, grije, najpoželjnije refluksom.

Alternativno se spojeve formule (IIB), u kojima Y je C=N(CN), može dobiti reakcijom spoja formule (XXI), u kojem L13 je definiran kao gore, sa spojem formule (XXX). U tipičnom postupku otopinu spoja formule (XXI) u pogodnom otapalu, poput etanola, obradi se spojem formule (XXX), te, po mogućnosti, grije, najpoželjnije refluksom.

Spojeve formule (XXX) može se dobiti redukcijom spoja formule (XXXI) pogodnim reducensom u prisustvu spoja formule (XXIA). Poželjni reducens je Raneyev nikal, izborno u prisustvu plinovitog vodika. U tipičnom primjeru, gdje R2 = H, spoj formule (XXXI) otopi se u pogodnom otapalu, poput etanola, zasićenom plinovitim amonijakom, doda se Raneyev nikal, a reakcijsku smjesu trese, po mogućnosti, na sobnoj temperaturi.

Spojeve formule (XXXI) može se dobiti zamjenom izlazne grupe "OA", iz spoja formule (XXXII), cijanidnim anionom. U tipičnom primjeru otopinu spoja formule (XXXII) u pogodnom otapalu, poput N,Ndimetilformamida, obradi se izvorom cijanidnog iona, poput kalij-cijanida, kako bi se dobilo spoj formule (XXXI).

Spojeve formule (XXXII) može se dobiti aktivacijom slobodnog hidroksila u spoju formule (XXXIII). U tipičnom primjeru, gdje A je metilsulfonil, otopinu spoja formule (XXXIII) u pogodnom otapalu, poput diklormetana, obradi se metansulfonil-kloridom, u prisustvu protonskog akceptora, poput trietilamina.

Spojeve formule (XXXIII) može se dobiti redukcijom estera formule (XXXIV) pogodnim reducensom, poput litij-bor-hidrida, u pogodnom otapalu, poput tetrahidrofurana.

Spojeve formule (I) također se može dobiti deriviranjem spoja formule

[image] ,

kao što je opisano niže.

Spojeve formule (I), u kojima Y je CO, može se dobiti reakcijom spoja formule (X), u kojem L1 je definiran kao gore, sa spojem formule (XXXVIII) u pogodnom otapalu, poput smjese toluena i izopropanola, po mogućnosti, na povišenoj temperaturi, najpoželjnije refluksom.

Alternativno se spojeve formule (I), u kojima Y je CO, može dobiti reakcijom spoja formule (XXXVIII) sa spojem formule (XII), u kojem L2 i L3 su definirani kao gore, kako bi se dobilo međuprodukt formule

[image] ,

u kojem L20 predstavlja bilo koju od izlaznih grupa L2 ili L3. Međuprodukt (XXXIX) reagira sa spojem formule (XI) kako bi se dobilo spoj formule (I). U tipičnom primjeru, gdje svaki od L2 i L3 je imidazol-1-il, otopinu spoja formule (XXXVIII) u pogodnom otapalu, poput diklormetana, obradi se 1,1'karbonildiimidazolom. Reakcijsku smjesu miješa se, po mogućnosti, na sobnoj temperaturi, dok tankoslojna kromatografija (TLC) ne ukaže da je reakcija uglavnom gotova, a zatim se doda spoj formule (XI) kako bi se dobilo spoj formule (I).

Spojeve formule (I), u kojima Y je CS, može se dobiti reakcijom spoja formule (XIV), u kojem L5 i L6 su definirani kao gore, sa spojem formule (XXXVIII), kako bi se dobilo međuprodukt formule

[image] ,

u kojem L21 predstavlja bilo koju od izlaznih grupa L5 ili L6. Međuprodukt formule (XXXX) reagira sa spojem formule (XI) kako bi se dobilo spoj formule (I). U tipičnom postupku otopinu spoja formule (XXXVIII) u pogodnom otapalu, poput etanola, obradi se spojem formule (XIV), po mogućnosti, na povišenoj temperaturi, najpoželjnije refluksom. Kada analiza tankoslojnom kromatografijom pokaže da je reakcija uglavnom gotova doda se spoj formule (XI), a reakcijsku smjesu, po mogućnosti, grije, najpoželjnije refluksom.

Alternativno se spoj formule (I), u kojem Y je CS, može dobiti reakcijom spoja formule (XVI), u kojem L8 je definiran kao gore sa spojem formule (XXXVIII). U tipičnom postupku otopinu spoja formule (XVI) u pogodnom otapalu, poput etanola, obradi se spojem formule (XXXVIII), te, po mogućnosti, grije, najpoželjnije refluksom.

Spojeve formule (I), u kojima Y je SO2, može se dobiti reakcijom spoja formule (XVII), u kojima L9 je definiran kao gore, sa spojem formule (XXXVIII), izborno u prisustvu kiselinskog akceptora. U tipičnom postupku otopinu spoja formule (XXXVIII) u pogodnom otapalu, poput piridina, obradi se spojem formule (XVII), te grije, tipično na 90 °C.

Spojeve formule (I), u kojima Y je C=N(CN), može se dobiti reakcijom spoja formule (XIX), u kojem L10 i L11 su definirani kao gore, sa spojem formule (XXXVIII), kako bi se dobilo međuprodukt formule

[image] ,

u kojem L22 predstavlja bilo kojeg od L10 ili L11. Međuprodukt formule (XXXXI) reagira sa spojem formule (XI) kako bi se dobilo spoj formule (I). U tipičnom postupku, gdje svaki od L10 i L11 je metiltio, otopinu spoja formule (XXXVIII) u pogodnom otapalu, poput etanola, obradi se dimetil-cijanotioimidokarbamatom, po mogućnosti na sobnoj temperaturi. Kada se tankoslojnom kromatografijom (TLC) ukaže da je reakcija uglavnom gotova doda se spoj formule (XI), a reakcijsku smjesu, po mogućnosti, grije, najpoželjnije refluksom, kako bi se dobilo spoj formule (I).

Alternativno se spojeve formule (I), u kojima Y je C=N(CN), može dobiti reakcijom spoja formule (XXI), u kojem L13 je definiran kao gore, sa spojem formule (XXXVIII). U tipičnom postupku otopinu spoja formule (XXI) u pogodnom otapalu, poput etanola, obradi se spojem formule (XXXVIII), te, po mogućnosti, grije, najpoželjnije refluksom.

Spojeve formule (XXXVIII) može se dobiti načinom prikazanim u Shemi 4, gdje P1, P2 i P3 su definirani kao gore.

Shema 4

[image]

Spojeve formule (XXXVIII), u kojima R5 je -CH2OH, a X je -CH2-, može se dobiti redukcijom spoja formule (XXXXII) u prisustvu spoja formule (XXIA) kako bi se dobilo spoj formule

[image] ,

u kojem P1, P2 i P3 su definirani kao gore, te uklanjanjem zaštite sa spoja formule (XXXXV). Alternativno, ako se upotrijebljene zaštitne grupe lako uklanja u uvjetima odabranim za redukciju, tada će se korake redukcije i uklanjanja zaštite obično provoditi istodobno kako bi se dobilo spoj formule (XXXVIII), izravno iz spoja formule (XXXXII). Redukciju se provodi pogodnim reducensom, poput paladijskog katalizatora i plinovitog vodika, u prisustvu spoja formule (XXIA). Pogodni uvjeti za uklanjanje zaštite dobro su poznati u ovom području tehnike [vidjeti, primjerice Theodora W. Green i Peter G. M. Wuts: "Protecting groups in Organic Synthesis", III izdanje, John Wiley and Sons, (1991.)]. U tipičnom postupku, gdje R2 je H, svaki od P1, P2 i P3 je acetil, a korake redukcije i uklanjanja zaštite provodi istodobno, spoj formule (XXXXII) otopi se u pogodnom otapalu, poput etanola, zasićenom plinovitim amonijakom, doda se paladijski katalizator, poput 10 %, težinski, paladija na ugljiku, a reakcijsku smjesu miješa u atmosferi plinovitog vodika, tipično pod tlakom od 414 kPa (60 psi).

Spojeve formule (XXXVIII), u kojima R5 je -CONR14R14, a X je -CH2-, može se dobiti redukcijom spoja formule (XXXXIII) u prisustvu spoja formule (XXIA) kako bi se dobilo spoj formule

[image] ,

gdje P1 i P2 su definirani kao gore, te uklanjanjem zaštite sa spoja formule (XXXXVI). Alternativno, ako se upotrijebljene zaštitne grupe lako uklanja u uvjetima odabranim za redukciju, tada će se korake redukcije i uklanjanja zaštite obično provoditi istodobno kako bi se dobilo spoj formule (XXXVIII), izravno iz spoja formule (XXXXIII). Redukciju se provodi pogodnim reducensom, poput paladijskog katalizatora i plinovitog vodika, u prisustvu spoja formule (XXIA). Pogodni uvjeti za uklanjanje zaštite dobro su poznati u ovom području tehnike [vidjeti, primjerice Theodora W. Green i Peter G. M. Wuts: "Protecting groups in Organic Synthesis", II izdanje, John Wiley and Sons, (1991.)]. U tipičnom postupku, gdje R2 je H, svaki od P1 i P2 je benzoil, a redukciju i uklanjanje zaštite provodi istodobno, spoj formule (XXXXIII) otopi se u pogodnom otapalu, poput etanola, zasićenom plinovitim amonijakom, doda se paladijski katalizator, poput 10 %, težinski, paladija na ugljiku, a reakcijsku smjesu miješa u atmosferi plinovitog vodika, tipično pod tlakom od 414 kPa (60 psi).

Spojeve formule (XXXXII), može se dobiti reakcijom acetata formule (VI) s trimetilsilil-trifluormetansulfonatom i spojem formule (XXXXIV), deriviranim s N,O-bis(trimetilsilil)acetamidom. U tipičnom postupku spoj formule (XXXXIV) grije se, u prisustvu pogodnog otapala, poput 1,1,1-trikloretana, s N,O-bis(trimetilsilil)acetamidom, po mogućnosti refluksom. Smjesu se zatim pusti neka se ohladi, a otapalo ukloni. Otopinu ostatka u pogodnom otapalu, poput toluena, obradi se acetatom formule (VI) i trimetilsilil-trifluormetansulfonatom. Tako dobivenu smjesu po mogućnosti se grije, najpoželjnije refluksom, u atmosferi dušika, kako bi se dobilo spoj formule (XXXXII).

Spojeve formule (XXXXIII), može se dobiti reakcijom acetata formule (V) sa spojem formule (XXXXIV) i jodom. U tipičnom primjeru spoj formule (XXXXIV), spoj formule (V) i jod grije se zajedno, po mogućnosti na 150 °C, pod sniženim tlakom, po mogućnosti na 7 kPa (1 psi).

Spojevi formule (XXXXIV) poznati su u ovom području tehnike (vidjeti, primjerice, dokument WO-A-00/23457).

Spojeve formule (XXXVIII), u kojima R5 je -CH2OH, a X je -CH2CH2-, može se dobiti uklanjanjem zaštite sa spoja formule (XXII), u kojima zaštitne grupe P1, P2 i P3 su definirane kao gore. U ovom području tehnike dobro su poznati pogodni uvjeti za uklanjanje zaštite [vidjeti, primjerice Theodora W. Green i Peter G. M. Wuts: "Protecting groups in Organic Synthesis", II izdanje, John Wiley and Sons, (1991.)]. U tipičnom postupku otopinu spoja formule (XXII), gdje je svaki od P1, P2 i P3 tert-butildimetilsilil, u pogodnom otapalu, poput metanola, obradi se kiselinom poput klorovodične, tipično na sobnoj temperaturi.

Spojeve formule (XXXVIII), u kojima R5 je -CONR14R14, a X je -CH2CH2-, može se dobiti uklanjanjem zaštite sa spoja formule (XXX), u kojima zaštitne grupe P1 i P2 su definirane kao gore. U ovom području tehnike dobro su poznati pogodni uvjeti za uklanjanje zaštite [vidjeti, primjerice, Theodora W. Green i Peter G. M. Wuts: "Protecting groups in Organic Synthesis", II izdanje, John Wiley and Sons, (1991.)]. U tipičnom postupku otopinu spoja formule (XXX), gdje svaki od P1 i P2 je tert-butildimetilsilil, u pogodnom otapalu, poput metanola, obradi se kiselinom, poput klorovodične, tipično na sobnoj temperaturi.

Shema 5, gdje P1, P2, P3 i P4 su definirani kao gore, ilustrira dobivanje spojeva formule (XXVI), kao i spojeva formule (XXXIV), upotrijebljenih u Shemi 2 odnosno 3.

Shema 5

[image]

U Shemi 5 se spojeve formule (XXVI) može dobiti reakcijom spoja formule (V) s trimetilsilil-trifluormetansulfonatom i spojem formule (XXXXVII), deriviranim s N,O-bis(trimetilsilil)acetamidom. U tipičnom postupku spoj formule (XXXXVII) grije se u prisustvu pogodnog otapala, poput 1,1,1-trikloretana, s N,O-bis(trimetilsilil)acetamidom, na povišenoj temperaturi, po mogućnosti refluksom. Smjesu se zatim pusti neka se ohladi, a otapalo ukloni. Otopinu ostatka u pogodnom otapalu, poput toluena, obradi se spojem formule (V) i trimetilsilil-trifluormetansulfonatom, a smjesu grije, po mogućnosti, refluksom, u atmosferi dušika, kako bi se dobilo spoj formule (XXVI).

Spojeve formule (XXXIV) može se dobiti reakcijom spoja formule (VI) s trimetilsilil-trifluormetansulfonatom i spojem formule (XXXXVII), deriviranim s N,O-bis(trimetilsilil)acetamidom. U tipičnom postupku spoj formule (XXXXVII) grije se u prisustvu pogodnog otapala, poput 1,1,1-trikloretana, s N,O-bis(trimetilsilil)acetamidom, na povišenoj temperaturi, po mogućnosti refluksom. Smjesu se zatim pusti neka se ohladi, a otapalo ukloni. Otopinu ostatka u pogodnom otapalu, poput toluena, obradi se spojem formule (VI) i trimetilsilil-trifluormetansulfonatom, a smjesu grije, po mogućnosti, refluksom, u atmosferi dušika, kako bi se dobilo spoj formule (XXXIV).

U izvjesnim slučajevima može biti poželjno, imajući u vidu uvjete upotrijebljene u budućim koracima, promijeniti zaštitne grupe u tako dobivenim spojevima formule (XXVI) ili (XXXIV). Pogodni uvjeti za oba koraka uklanjanja zaštite dobro su poznati stručnjaku [vidjeti, primjerice Theodora W. Green i Peter G. M. Wuts: "Protecting groups in Organic Synthesis", II izdanje, John Wiley and Sons, (1991.)]. U tipičnom postupku, gdje svaki od P1, P2 i, gdje je to prikladno, P3 je acetil, otopinu spoja formule (XXVI) ili spoja formule (XXXIV), kao što može biti slučaj, u pogodnom otapalu, poput metanola, obradi se nukleofilom, poput amonijaka ili primarnog amina, ili bazom, poput kalij-karbonata, tipično na sobnoj temperaturi. Pogodni uvjeti za daljnji korak postavljanja zaštite također su dobro poznati stručnjaku [vidjeti, primjerice Theodora W. Green i Peter G. M. Wuts: "Protecting groups in Organic Synthesis", II izdanje, John Wiley and Sons, (1991.)]. U tipičnom primjeru, gdje je svaka od novih zaštitnih grupa tertbutildimetilsilil, otopinu međuprodukta s kojeg je skinuta zaštita, u pogodnom otapalu poput N,Ndimetilformamida, obradi se tert-butildimetilsilil-kloridom i pogodnim protonskim akceptorom, poput imidazola.

Spojeve formule (XXXXVII) može se dobiti uklanjanjem zaštite sa spoja formule (XXXVIII). U ovom području tehnike dobro su poznati pogodni uvjeti za uklanjanje zaštite [vidjeti, primjerice Theodora W. Green i Peter G. M. Wuts: "Protecting groups in Organic Synthesis", II izdanje, John Wiley and Sons, (1991.)]. U tipičnom postupku, gdje P4 je tetrahidropiran-2-il, zaštitnu grupu može se ukloniti obradom otopine spoja formule (XXXXVIII) u pogodnom otapalu, poput etanola, kiselinom poput klorovodične.

Spojeve formule (XXXXVIII) može se dobiti metanolizom spoja formule (IX). U tipičnom postupku otopinu spoja formule (IX) u metanolu obradi se metoksidom alkalnog metala, po mogućnosti natrij-metoksidom, te grije refluksom. Dobivenu smjesu se ohladi, otpari, otopi u pogodnom otapalu poput tetrahidrofurana, te obradi kiselinom, poput klorovodične, po mogućnosti 2 N klorovodičnom kiselinom, kako bi se dobilo spoj formule (XXXXVIII).

Spojeve formule (V), kao što su upotrijebljeni u Shemama 1, 4 i 5, može se dobiti kao što je prikazano u Shemi 6, gdje P1 i P2 su definirani kao gore.

Shema 6

[image]

U Shemi 6 se spojeve formule (V) može dobiti obradom spoja formule (XXXXIX) smjesom octene kiseline, acetanhidrida i jake kiseline, poput klorovodične ili sumporne, uz hlađenje (tipično do –10 °C). Spoj formule (XXXXIX) može se dobiti iz kiseline formule (XXXXX) aktivacijom kiseline, poput, primjerice, kiselinskog klorida, te obradom tog aktiviranog međuprodukta spojem formule

R14R14NH (XXXXX).

U tipičnom postupku spoj formule (XXXXX) otopi se u pogodnom inertnom otapalu (npr. diklormetan), te obradi oksalil-kloridom, uz katalitičku količinu N,N-dimetilformamida. Nakon uklanjanja viška otapala i reagensa otparavanjem pod sniženim tlakom ostatak se otopi u bezvodnom diklormetanu, te obradi spojem formule (XXXXXI). Imajući u vidu uvjete upotrijebljene u kasnijim koracima može biti prikladno promijeniti zaštitne grupe P1 i P2 u spojevima formule (XXXXIX). Stručnjaku su dobro poznate alternativne pogodne zaštitne grupe [npr. Theodora W. Green i Peter G. M. Wuts: "Protecting groups in Organic Synthesis", II izdanje, John Wiley and Sons, (1991.)]. U praktičnom slučaju otopinu spoja formule (XXXXIX), gdje P1 i P2 uzeti zajedno su dimetilmetilen, u pogodnom otapalu poput metanola, može se obraditi kiselinom, poput piridinij-para-toluensulfonata, kako bi se dobilo spoj formule (XXXXIX), gdje su oba P1 i P2 zamijenjeni s H, kojeg se zatim može ponovno zaštititi drugom funkcionalnom grupom. Primjerice, spoj formule (XXXXIX), gdje su oba P1 i P2 zamijenjeni s H, može se otopiti u pogodnom otapalu, poput diklormetana, a dobivenu otopinu obraditi kiselinskim akceptorom, poput piridina, i benzoil-kloridom kako bi se dobilo spoj formule (XXXXIX), gdje svaki od P1 i P2 je benzoil. Spojevi formule (XXXXX) poznati su u ovom području tehnike (vidjeti, primjerice "J. Am. Chem. Soc.", 80, 5168, (1958.)).

Spojevi formule (XXXXXI) su bilo dostupni na tržištu ili ih se lako dobije postupcima dobro poznatim stručnjaku u ovom području tehnike.

Spojevi formule (VI), kao što su upotrijebljeni u Shemama 1, 4 i 5, su bilo dostupni na tržištu ili ih se lako dobije postupcima dobro poznatim stručnjaku u ovom području tehnike.

Spojeve formule (I), u kojima R4 je -(C2-C6 alkilen)-NR11Ra, gdje Ra je -CONR9R9, -COOR10, -COR10, SO2R10 ili -SO2NR9R9, može se dobiti deriviranjem amina formule

[image] ,

s pogodnim acilacijskim ili sulfonilacijskim sredstvom. Primjerice, spojeve formule (I), u kojima R4 je (C2C6 alkilen)-NR11COR10, može se dobiti reakcijom spoja formule (XXXXXII) s kiselinskim kloridom formule

R10COCl (XXXXXIII).

U tipičnom postupku otopinu spoja formule (XXXXXII) u pogodnom otapalu, poput smjese etil-acetata and N-metilpirolidinona, obradi se pogodnom bazom, po mogućnosti trialkilaminskom, poput trietilamina, i spojem formule (XXXXXIII). Kao daljnji primjer, spojeve formule (I), u kojima R4 je -(C2-C6 alkilen)-NR11SOR2R10, može se dobiti reakcijom spoja formule (XXXXXII) sa spojem formule

R10SO2Cl (XXXXXIV).

U tipičnom postupku otopinu spoja formule (XXXXXII) u pogodnom otapalu, poput smjese etil-acetata i Nmetilpirolidinona, obradi se pogodnom bazom, po mogućnosti trialkilaminskom, poput trietilamina, i spoja formule (XXXXXIV).

Spojeve formule (XXXXXII) može se, analogno tome, dobiti gore prikazanim postupcima dobivanja spojeva formule (I). Spojevi formule (XXXXXIII) ili (XXXXXIV) su bilo dostupni na tržištu, ili ih se lako dobije postupcima dobro poznatim stručnjaku.

Farmaceutski prihvatljivu sol spoja formule (I) može se lako dobiti miješanjem zajedno otopina spoja formule (I) s traženom kiselinom ili bazom, prema prigodi. Sol se iz otopine može istaložiti, te prikupiti filtracijom ili se može dobiti otparavanjem otapala.

Protuupalna svojstva spojeva formule (I) očituju se preko njihove sposobnosti inhibiranja funkcije neutrofila, što ukazuje na agonističku aktivnost na receptoru A2a. To se procjenjuje određivanjem profila spoja u testu u kojem se proizvodnju superoksida mjeri na neutrofilima aktiviranim fMLP-om. Neutrofile se izolira iz ljudske periferne krvi, uz taloženje na dekstranu, nakon čega slijedi centrifugiranje kroz Ficoll-Hypaque otopinu. Svo onečišćenje eritrocitima u peletu granulocita uklanja se lizom s ledeno hladnom destiliranom vodom. Proizvodnju superoksida iz neutrofila izaziva se fMLP-om, u prisustvu okidačke koncentracije citohalazina B. U test je uključena adenozin-deaminaza kako bi se uklonilo sav endogeno proizveden adenozin, koji bi mogao suprimirati proizvodnju superoksida. Učinak spoja na fMLP-om izazvan odgovor prati se kolorimetrijski, iz redukcije citokroma C u puferu za testiranje. Potentnost spojeva procjenjuje se koncentracijom koja uzrokuje 50 %-tnu inhibiciju (IC50), u usporedbi s kontrolnim odgovorom na fMLP.

Spojeve formule (I) može se primijeniti kao takve, no općenito će ih se primijeniti u smjesi s pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvom, razrjeđivačem ili podlogom, koje se bira imajući u vidu namjeravani način primjene i standardnu farmaceutsku praksu.

Spojeve formule (I) može se, primjerice, primijeniti oralno, bukalno ili sublingvalno, u obliku tableta, kapsula, multipartikulata, gelova, filmova, ovula, ljekovitih napitaka, otopina ili suspenzija, koje mogu sadržavati arome ili boje, u sredstvima za trenutno, odgođeno, promijenjeno, produljeno, pulsno ili kontrolirano otpuštanje. Spojeve formule (I) također se može primijeniti u obliku brzo dispergirajućih ili brzo otapajućih oblika doziranja ili u obliku visoko energetske disperzije ili u obliku obloženih čestica. Pogodne formulacije spojeva formule (I) mogu biti u obloženom ili neobloženom obliku, po želji.

Takvi kruti farmaceutski pripravci, primjerice tablete, mogu sadržavati pomoćna sredstva, poput mikrokristalne celuloze, laktoze, natrij-citrata, kalcij-karbonata, dvobaznog kalcij-fosfata, glicina i škroba (po mogućnosti kukuruznog, krumpirovog ili tapiokinog škroba), sredstava za raspadanje, poput natrij-karboksimetilškroba, umrežene natrij-karboksimetilceluloze i izvjesnih složenih silikata, i granulacijskih veziva, poput polivinilpirolidona, hidroksipropilmetilceluloze (HPMC), hidroksipropilceluloze (HPC), saharoze, želatine i arapske gume. Osim toga, može se uključiti i maziva, poput magnezij-stearata, stearinske kiseline, glicerilbehenata i talka.

Opći primjer

Tabletna formulacija tipično može sadržavati između približno 0,01 mg i 500 mg aktivnog spoja, dok se težine tabletnih punjenja mogu kretati u rasponu od 50-1000 mg. Niže je prikazan primjer formulacije 10 mg tablete:

Sastojak %, težinski

Spoj formule (I) ili sol 10,000* ;Laktoza 64,125 ;Škrob 21,375 ;Umrežena natrij-karboksimetilceluloza 3,000 ;Magnezij-stearat 1,500 ;*Količina podešena u skladu s aktivnošću lijeka.

Tablete se proizvodi standardnim postupkom, primjerice izravnom kompresijom, postupkom ili vlažne ili suhe granulacije. Tabletne jezgre može se obložiti pogodnim oblogama.

Krute pripravke sličnog tipa također se može upotrijebiti kao punila u želatinskim ili HPMC kapsulama. Poželjna pomoćna sredstva u tom pogledu uključuju laktozu, škrob, celulozu, mliječni šećer ili visokomolekulske polietilen-glikole. Kod vodenih suspenzija i/ili ljekovitih napitaka, spojeve formule (I) može se pomiješati s različitim sladilima ili aromama, bojama ili bojilima, emulgatorima i/ili suspendirajućim sredstvima, te s razrjeđivačima, poput vode, etanola, propilen-glikola i glicerola, kao i njihovih kombinacija.

Spojeve formule (I) također se može primijeniti parenteralno, primjerice intravenski, intraarterijski, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno ili supkutano, ili ih se može primijeniti infuzijom ili tehnikama injekcije bez igle. Prilikom takve parenteralne primjene najbolje ih se upotrebljava u obliku sterilne vodene otopine, koja može sadržavati i druge tvari, primjerice suotapalo i/ili dovoljno soli ili glukoze da se otopinu izotonizira u odnosu na krv. Vodene otopine treba, po potrebi, pogodno puferirati (po mogućnosti do pH 3-9). Pripravu pogodnih parenteralnih formulacija u sterilnim uvjetima lako se postiže standardnim farmaceutskim tehnikama, dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.

Prilikom oralne i parenteralne primjene na ljudskim pacijentima razina dnevnih doziranja spojeva formule (I) obično će se kretati od 0,00001-100 mg/kg, po mogućnosti od 0,0001-100 mg/kg (u jednoj ili podijeljenim dozama).

Tako tablete ili kapsule spoja formule (I) mogu sadržavati od 0,01-500 mg aktivnog spoja kada ih se primjenjuje jednu ili dvije ili više istodobno, prema prigodi. U svakom slučaju, liječnik će odrediti stvarno doziranje, najpogodnije za bilo kojeg pojedinog pacijenta, što će ovisiti o dobi, težini i odgovoru određenog pacijenta. Gore navedena doziranja primjer su prosječnog slučaja. Mogući su, naravno, pojedini slučajevi gdje se uzima u obzir više ili niže raspone doziranja, a takvi ulaze u opseg zaštite ovog izuma.

Spojeve formule (I) također se može primijeniti intranazalno ili inhalacijom, a pogodno ih se unaša inhalatorom sa suhim prahom ili kao prezentaciju aerosolnog spreja iz spremnika pod tlakom, pumpice, spreja, atomizatora (po mogućnosti atomizatora koji elektrohidrodinamički proizvodi finu maglicu) ili nebulizatora, uz ili bez upotrebe pogodnog pogonskog plina, npr. diklordifluormetana, triklorfluormetana, diklortetrafluoretana, fluoriranog ugljikovodika, poput 1,1,1,2-tetrafluoretana (HFA 134A [robni žig]) ili 1,1,1,2,3,3,3heptafluorpropana (HFA 227EA [robni žig]), ugljičnog dioksida, zatim perfluoriranog ugljikovodika, kao što je Perflubron (robni žig), ili drugog pogodnog plina. U slučaju aerosola pod tlakom jedinicu doziranja može se odrediti ugradnjom ventila, kojim se unaša odmjerenu količinu. Spremnik pod tlakom, pumpica, sprej, atomizator ili nebulizator može sadržavati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja, npr. uz upotrebu smjese etanola (izborno vodene otopina etanola) ili pogodnog dispergirajućeg, solubilizirajućeg ili sredstva za produljeno otpuštanje, te pogonskog plina kao otapala, koja, osim toga, može sadržavati mazivo, npr. sorbitan-trioleat. Kapsule, blistere i uloške (načinjene, primjerice, od želatine ili HPMC-a), namijenjene upotrebi u inhalatoru ili insuflatoru, može se tako formulirati da sadrže praškastu smjesu spoja formule (I) s pogodnom praškastom podlogom, poput laktoze ili škroba, uz modifikator provedbe, poput l-leucina, manitola ili magnezij-stearata.

Otopina kao pogodna formulacija za upotrebu u atomizatoru koji elektrohidrodinamički proizvodi finu maglicu može sadržavati od 1 µg do 10 mg spoja formule (I), ili njegove soli, a aktuacijski volumen može se kretati od 1100 µl. Tipična formulacija može sadržavati spoj formule (I), ili njegovu sol, propilen-glikol, sterilnu vodu, etanol i natrij-klorid.

Aerosol ili suhi prah kao formulacije po mogućnosti se tako podesi da svaka odmjerena doza , odnosno "dašak" sadrži od 1-4000 µg spoja formule (I) sa unos u pacijenta. Ukupna dnevna doza s aerosolom kretat će se u rasponu od 1 µg do 20 mg, što se može primijeniti u jednoj dozi ili, uobičajenije, u podijeljenim dozama tijekom dana.

Alternativno se spojeve formule (I) može primijeniti u obliku supozitorija ili pesara, ili ih se može primijeniti topikalno, u obliku losiona, otopine, kreme, pomasti ili posipa. Spojeve formule (I) također se može primijeniti dermalno ili transdermalno, primjerice flasterom. Također ih se može primijeniti pulmonalno, vaginalno ili rektalno.

Prilikom topikalne primjene na kožu, spojeve formule (I) može se formulirati u obliku pogodne pomasti, koja sadrži aktivni spoj, suspendiran ili otopljen u, primjerice, smjesi s jednim ili više od slijedećeg: parafinskim uljem, tekućim vazelinom, bijelim vazelinom, propilen-glikolom, polioksietilen-polioksipropilenskim spojem, emulgirajućim voskom i vodom. Alternativno ih se može formulirati u obliku pogodnog losiona ili kreme, suspendirane ili otopljene u, primjerice, smjesi jednog ili više od slijedećeg: parafinskog ulja, sorbitan-monostearata, polietilen-glikola, tekućeg parafina, polisorbata 60, vosku od cetilnih estera, cetearil-alkoholu, 2oktildodekanolu, benzil-alkoholu i vodi.

Spojeve formule (I) također se može upotrijebiti u kombinaciji s ciklodekstrinom. Za ciklodekstrine se zna da tvore inkluzijske i neinkluzijske komplekse s molekulama lijeka. Tvorba kompleksa lijek-ciklodekstrin može promijeniti topivost, brzinu otapanja, biodostupnost i/ili stabilnost kao svojstva molekule lijeka. Kompleksi lijek-ciklodekstrin općenito su korisni za većinu oblika doziranja i načine primjene. Kao alternativu izravnom kompleksiranju s lijekom ciklodekstrin se može upotrijebiti kao pomoćni aditiv, npr. kao podlogu, razrjeđivač ili solubilizator. Najčešće se upotrebljava �-, �- i �-ciklodekstrine, a pogodni primjeri opisani su u dokumentima WO-A-91/11172, WO-A94/02518 i WO-A-98/55148.

Treba imati na umu da sva navođenja u ovoj specifikaciji koja se odnose na liječenje uključuju kurativno, palijativno i profilaktičko liječenje.

Prema tome, ovaj izum osigurava:

a) spoj formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat;

b) postupak dobivanja spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata;

c) farmaceutski pripravak koji sadrži spoj formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat, zajedno s farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom, razrjeđivačem ili podlogom;

d) spoj formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili pripravak, namijenjen upotrebi kao lijek;

e) upotrebu spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, u proizvodnji lijeka agonistički aktivnog na receptoru A2a;

f) upotrebu spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, u proizvodnji protuupalnog sredstva;

g) upotrebu spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, u proizvodnji lijeka za liječenje bolesti dišnog sustava;

h) upotrebu kao u (vii), gdje bolest se bira iz grupe koju čine sindrom dišnog distresa kod odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kronična opstruktivna plućna bolest, cistična fibroza, astma, emfizem, bronhiektazija, kronični sinusitis i rinitis;

i) upotrebu spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, u proizvodnji lijeka za liječenje septičnog šoka, poremećaja erekcije kod muškaraca, muškog uzroka neplodnosti, ženskog uzroka neplodnosti, hipertenzije, inzulta, epilepsije, cerebralne ishemije, bolesti perifernih krvnih žila, postishemične reperfuzijske ozljede, dijabetesa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, dermatitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, upalne bolesti crijeva, gastritisa uzrokovanog bakterijom Helicobacter pylori, gastritisa kojeg ne uzrokuje bakterija Helicobacter pylori, oštećenja probavnog sustava uzrokovanog nesteroidnim protuupalnim lijekom ili psihotičnog poremećaja, ili kod zacjeljivanja rana;

j) postupak liječenja sisavca, uključujući ljudsko biće, agonistom receptora A2a, uključujući liječenje navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka;

k) postupak liječenja sisavca, uključujući ljudsko biće, namijenjen liječenju upalne bolesti, uključujući liječenje navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka;

l) postupak liječenja sisavca, uključujući ljudsko biće, namijenjen liječenju bolesti dišnog sustava, uključujući liječenje navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka;

m) postupak kao u (xii), gdje bolest se bira iz grupe koju čine sindrom dišnog distresa kod odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kronična opstruktivna plućna bolest, cistična fibroza, astma, emfizem, bronhiektazija, kronični sinusitis i rinitis;

n) postupak liječenja sisavca, uključujući ljudsko biće, namijenjen liječenju septičnog šoka, poremećaja erekcije kod muškaraca, muškog uzroka neplodnosti, ženskog uzroka neplodnosti, hipertenzije, inzulta, epilepsije, cerebralne ishemije, bolesti perifernih krvnih žila, postishemične reperfuzijske ozljede, dijabetesa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, dermatitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, upalne bolesti crijeva, gastritisa uzrokovanog bakterijom Helicobacter pylori, gastritisa kojeg ne uzrokuje bakterija Helicobacter pylori, oštećenja probavnog sustava uzrokovanog nesteroidnim protuupalnim lijekom ili psihotičnog poremećaja, ili kod zacjeljivanja rana, uključujući liječenje navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka; i

o) izvjesne nove međuprodukte opisane u ovoj specifikaciji.

Primjeri koji slijede ilustriraju dobivanje spojeva formule (I).

Spektri 1H nuklearne magnetske rezonance (NMR) u svim slučajevima su bili u skladu s predloženim strukturama. Karakteristične kemijske pomake (δ) navodi se u dijelovima na milijun, niz polje od tetrametilsilana, uz upotrebu konvencionalnih kratica za označavanje glavnih vršnih vrijednosti: npr. s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet (quartet); m, multiplet; br, širok (broad). Spektri masa (m/z) snimljeni su bilo u termosprej- ili u elektrosprej-ionizacijskom modu. Za uobičajena otapala upotrijebljene su slijedeće kratice: CDCl3, deuterokloroform; D6DMSO, deuterodimetil-sulfoksid; CD3OD, deuterometanol; THF, tetrahidrofuran. Reagens "0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka" je koncentriran otopina amonijaka u vodi, specifične težine 0,88. Gdje je upotrijebljena tankoslojna kromatografija (TLC), odnosi se na TLC na silikagelu, uz upotrebu 60 F254 ploča sa silikagelom, Rf je udaljenost koju prijeđe spoj, podijeljeno s udaljenošću koju prijeđe fronta otapala na TLC-ploči.

Primjeri

Primjer 1

N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(diizopropilamino)etil]urea

[image]

N-[2-(diizopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-karboksamid (84 mg, 0,35 mmol) (Priprava 27) doda se u miješanu otopinu (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-5(hidroksimetil)tetrahidro-3,4-furandiola (150 mg, 0,35 mmol) (Priprava 2) u diklormetanu (5 ml), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu grije se refluksom 1 sat, zatim se doda toluen (5 ml) i izopropanol (2 ml). Diklormetan se ukloni vrenjem, a smjesu zatim 1 sat grije refluksom. Reakcijsku smjesu pusti se neka se ohladi do sobne temperature, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno, uz porast do 80:20:2, volumno). Tako se dobije naslovni spoj u obliku pjene (60 mg).

δH (400 MHz; CD3OD): 8,05 (1H, s), 7,35-7,20 (8H, m), 7,15-7,10 (2H, m), 5,90-5,85 (1H, m), 4,75-4,70 (1H, m), 4,50-4,45 (1H, m), 4,40-4,20 (5H, m), 4,15-4,10 (1H, m), 3,90-3,80 (1H, m), 3,70-3,65 (1H, m), 3,10-3,00 (2H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,50-2,40 (2H, m), 1,00-0,90 (12H, m).

Primjer 2

N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(1-piperidinil)etil]urea

[image]

Otopinu (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)metil]-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[({[2-(1-piperidinil) etil]amino}karbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanil-acetata (100 mg, 0,13 mmol) (Priprava 6) u metanolu (50 ml) zasiti se plinovitim amonijakom, a zatim ostavi stajati 3 sata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo ostatak, kojeg se pročisti eluiranjem kroz čep od silikagela sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (90:10:1, volumno) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku pjene (45 mg).

m/z: MH+ 631.

δH (400 MHz; CD3OD): 8,15 (1H, s), 7,40-7,15 (10H, m), 6,00-5,90 (1H, m), 4,90-4,70 (signal zaslonjen s HOD u CD3OD), 4,60-4,10 (7H, m), 3,90-3,80 (1H, m), 3,80-3,70 (1H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 2,55-2,35 (6H, m), 1,65-1,40 (6H, m).

Primjer 3

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(diizopropilamino)etil]amino}karbonil)amino]metil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9Hpurin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid

[image]

N-[2-(diizopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-karboksamid (84 mg, 0,35 mmol) (Priprava 27) doda se u miješanu suspenziju (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4dihidroksi tetrahidro-2-furankarboksamida (100 mg, 0,23 mmol) (Priprava 11) u diklormetanu (5 ml), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu zatim se grije do refluksa, te se doda kap izopropanola radi lakšeg otapanja reagensa. Reakcijsku smjesu grije se refluksom 20 minuta, zatim se doda toluen (5 ml). Diklormetan se ukloni vrenjem, a smjesu zatim grije refluksom 30 minuta. Reakcijsku smjesu pusti se neka se ohladi do sobne temperature, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno, uz porast do 80:20:2, volumno). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo žuto ulje. Ulje se otopi u diklormetanu (2 ml), te se doda dietil-eter da potakne kristalizaciju. Filtracijom se dobije naslovni spoj u obliku bijele krutine (70 mg).

δH (400 MHz; CD3OD): 8,20 (1H, s), 7,40-7,10 (10H, m), 6,10-6,00 (1H, m), 4,90-4,80 (1H zaslonjen s HOD u MeOH), 4,55-4,20 (7H, m), 3,40-3,10 (6H, m), 2,75-2,60 (2H, m), 1,20-1,00 (15H, m).

Primjer 4

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[2,2-difeniletil)amino]-2-{[({2-(1-piperidinil)etil]amino}karbonil)amino]metil}-9H-purin-9il)-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid

[image]

Kalij-karbonat (20 mg, 0,14 mmol) doda se u otopinu (2S,3S,4R,5R)-4-(benzoiloksi)-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[({[2-(1-piperidinil)etil]amino}karbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-2-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoata (100 mg, 0,13 mmol) (Priprava 14) u metanolu (10 ml). Reakcijsku smjesu miješa se na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim se doda još kalij-karbonata (20 mg, 0,14 mmol), a reakcijsku smjesu 2 sata grije do 60 °C. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo ostatak, kojeg se razmulji acetonom i filtrira. Filtrat se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak djelomice pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (90:10:1, volumno). Ostatak nakon otparavanja otapala pod sniženim tlakom ponovno se pročisti dodatnom kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (90:10:1, volumno). Otapalo se ukloni otparavanjem pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku pjene (17 mg).

m/z: MH+ 673.

δH (400 MHz; CD3OD): 8,20 (1H, s), 7,40-7,15 (10H, m), 6,05-6,00 (1H, m), 4,90-4,80 (1H zaslonjen s HOD u MeOH), 4,55-4,20 (7H, m), 3,40-3,20 (4H, m), 2,55-2,40 (6H, m), 1,70-1,50 (4H, m), 1,50-1,40 (2H, m), 1,151,05 (3H, m).

Primjer 5

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[((E)-(cijanoimino){[2-(1-piperidinil)etil]amino}metil)amino]metil}-6[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid

[image]

Dimetil-cijanoditioimidokarbonat (77 mg, 0,48 mmol) doda se u otopinu (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminometil)-6{(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamida (250 mg, 0,48 mmol) (Priprava 11) u etanolu (10 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 3 sata na sobnoj temperaturi, zatim se doda 2-aminoetilpiperidin (88 µl, 0,68 mmol). Reakcijsku smjesu grije se refluksom 2 sata, doda se još 2aminoetilpiperidina (0,17 ml, 1,2 mmol), zatim se reakcijsku smjesu grije refluksom još 4 sata. Reakcijsku smjesu ohladi se, te otpari do suhog, a ostatak pročisti flash-kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol (98:2, volumno), uz porast polarnosti do diklormetan:metanol:0,88 koncentrirane vodene otopine amonijaka (90:10:1, volumno) kako bi se dobilo naslovni spoj (64 mg), u obliku pjene.

m/z MH+ 696.

δH (400 MHz; CDCl3): 8,30 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,35-7,05 (10H, m), 6,95 (1H, bs), 5,95-5,85 (1H, m), 5,60-5,55 (1H, m), 5,45-5,40 (1H, m), 4,60-4,45 (2H, m), 4,40-4,35 (1H, m), 4,25-4,20 (1H, m), 4,154,00 (3H, m), 3,35-3,05 (4H, m, signal djelomice zaslonjen s HOD u DMSO-u), 2,40-2,15 (6H, m), 1,401,20 (6H, m).

Primjer 6

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[(benzilamino)karbonil]amino}metil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid

[image]

Benzil-izocijanat (26 mg, 0,30 mmol) doda se u otopinu (2S,3S,4R,5R)5-{2-(aminometil)-6[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamida (Priprava 11) u diklormetanu (2 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 16 sati na sobnoj temperaturi, te je se pusti otparavati. Doda se etanol (2 ml), zatim se doda vodena otopina klorovodične kiseline (1 M, 1 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 6 sati na 60 °C, zatim pusti neka se ohladi do sobne temperature, te ostavi još 16 sati. Doda se još vodene otopine klorovodične kiseline (1 M, 0,5 ml), a reakcijsku smjesu miješa na sobnoj temperaturi još 4 sata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol (95:5, volumno), uz porast polarnosti do sustava diklormetan:metanol (90:10, volumno). Dobiveni materijal je onečišćen, te ga se stoga ponovno pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol (95:5, volumno), uz porast polarnosti do diklormetan:metanola (90:10, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine (85 mg).

δH (300 MHz; D6DMSO): 8,35-8,25 (2H, m), 7,80-7,75 (1H, m), 7,40-7,10 (15H, m), 6,80-6,70 (1H, m), 6,406,30 (1H, m), 6,00-5,90 (1H, m), 5,65-5,60 (1H, m), 5,50-5,40 (1H, m), 4,65-4,55 (2H, m), 4,35-4,05 (8H, m), 3,25-3,05 (2H, m), 1,05-0,95 (3H, m).

Primjer 7

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[(cikloheksilamino)karbonil]amino]metil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-Netil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid

[image]

Spoj se dobije iz cikloheksil-izocijanata i (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamida (Priprava 11), postupkom upotrijebljenim u Primjeru 6.

m/z MH+ 644.

δH (300 MHz; D6DMSO): 8,40-8,20 (2H, m), 7,80-7,70 (1H, m), 7,40-7,05 (10H, m), 6,25-5,85 (3H, m), 5,655,55 (1H, m), 5,55-5,40 (1H, m), 4,70-4,45 (2H, m), 4,35-4,00 (5H, m), 3,50-3,00 (3H, m), 1,85-1,40 (5H, m), 1,30-1,00 (8H, m).

Primjer 8

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[({2-[benzoil(izopropil)amino]etil}amino)karbonil]amino}metil)-6[(2,2difeniletil) amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid

[image]

Benzoil-klorid (19 mg, 0,14 mmol) doda se u miješanu otopinu (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2{[({[2-(izopropilamino)etil]amino}karbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamida (80 mg, 0,12 mmol) (Priprava 12) i trietilamina (0,034 ml, 0,25 mmol) u etil-acetatu (5 ml) i N'-metilpirolidinona (0,2 ml), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 96 sati, ispere vodom (2 ml), te otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (90:10:1, volumno), uz porast polarnosti do diklormetan:metanol:0,88 koncentrirane vodene otopine amonijaka (80:20:3, volumno) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku pjene (35 mg).

m/z MH+ 787.

δH (400 MHz; CD3OD): 8,20 (1H, s), 7,50-7,15 (15H, m), 6,05-6,00 (1H, m), 4,90-4,80 (1H, m), 4,55-4,20 (7H, m), 3,95-3,85 (1H, m), 3,50-3,20 (6H, m), 1,20-1,00 (9H, m).

Primjer 9

(2S,3S,4R,5R)-5-[6-(2,2-difeniletil)amino]-2({[({2[izopropil(fenilsulfonil)amino]etil}amino)karbonil]amino} metil)-9H-purin-9-il]-N-etil-3,4dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid

[image]

Naslovni spoj dobije se iz (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2{[({[2(izopropilamino)etil]amino} karbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamida (80 mg, 0,12 mmol) (Priprava 12) i benzensulfonil-klorida (0,0017 ml, 0,14 mmol), postupkom sličnim onom u Primjeru 8.

m/z MH+ 787.

δH (400 MHz; CD3OD): 8,15 (1H, s), 7,80-7,75 (2H, m), 7,60-7,50 (1H, m), 7,50-7,40 (2H, m), 7,30-7,15 (8H, m), 7,15-7,05 (2H, m), 6,05-5,95 (1H, m), 4,50-4,30 (5H, m), 4,30-4,20 (2H, m), 4,05-3,95 (1H, m), 3,40-3,20 (4H, m), 3,20-3,10 (2H, m), 1,10-1,00 (3H, m), 1,00-0,90 (6H, m).

Primjer 10

N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N-metil-N-[2-(2-piridinil)etil]urea

[image]

N,O-bis-trimetilsililacetamid (0,5 ml, 2,02 mmol) doda se u suspenziju N'-({6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N-metil-N-[2-(2-piridinil)etil]uree (0,16 g, 0,31 mol) (Priprava 26) u 1,1,1-trikloretanu (15 ml). Suspenziju se grije do refluksa. Kada se sva suspendirana krutina otopi, reakcijsku smjesu se pusti neka se ohladi do sobne temperature, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se 2 × otopi u toluenu (50 ml), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se zatim otopi u toluenu (15 ml), te se doda (2R,3R,4R,5S)4,5bis(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)metil]tetrahidro-3-furanil-acetat (0,112 g, 0,36 mol). Otopinu se miješa na sobnoj temperaturi, te se doda trimetilsilil-trifluormetansulfonat (0,17 ml, 0,94 mmol). Dobivenu otopinu grije se refluksom 2 sata, zatim pusti neka se ohladi do sobne temperature. Reakcijsku smjesu razrijedi se dodavanjem etil-acetata (75 ml), zatim ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata (2 obroka od po 30 ml), te zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida (30 ml). Organski sloj osuši se preko bezvodnog magnezij-sulfata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo krutinu, koju se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (97:3:0,5, volumno). Ovaj materijal otopi se u metanolu (50 ml), se kroz otopinu propusti struju plinovitog amonijaka do zasićenja. Otopinu se pusti 4 sata stajati na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo ostatak, kojeg se pročisti flash-kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (90:10:1, volumno) kako bi se dobilo naslovni spoj (0,05 g) u obliku bijele krutine.

m/z MH+ 639.

δH (300 MHz; CD3OD): 8,45-8,40 (1H, m), 8,10 (1H, s), 7,75-7,65 (1H, m), 7,35-7,10 (11H, m), 5,95-5,90 (1H, m), 4,80-4,75 (1H, m), 4,50-4,40 (3H, m), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,15 (1H, m), 3,90-3,85 (1H, m), 3,75-3,70 (1H, m), 3,60-3,45 (2H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,80 (3H, s).

Primjeri 11-28

Slijedeće Primjere dobije se postupkom sličnim onom u Primjeru 3, uz upotrebu navedenih polaznih materijala.

[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]

Primjer 29

N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(diizopropilamino)etil]urea

[image]

Naslovni spoj dobije se iz (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(aminometil)-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-5(hidroksimetil)tetrahidro-3,4-furandiola (Priprava 13) i N-[2-(diizopropilamino)etil]-1H-imidazol-1karboksamida (Priprava 27), postupkom sličnim onom u primjeru 3.

m/z MH+ 645.

δH (400 MHz; CD3OD): 8,20 (1H, m), 7,85-7,75 (2H, m), 7,70-7,60 (2H, m), 7,40-7,20 (4H, m), 6,00-5,90 (1H, m), 4,40-4,35 (1H, m), 4,35-4,30 (1H, m), 4,20-4,00 (3H, m), 3,90-3,70 (4H, m).

Primjer 30

N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil)etil]urea

[image]

2-(2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil)etanamin (0,11 g, 0,6 mmol) (Priprava 43) doda se u miješanu otopinu N,N'karbonildiimidazola u tetrahidrofuranu (5 ml), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 16 sati na sobnoj temperaturi. Otapalo se otpari, a ostatak otopi u etil-acetatu (30 ml). Dobivenu otopinu ispere se vodom (20 ml), te osuši preko bezvodnog natrij-sulfata. Otapalo se otpari kako bi se dobilo onečišćeni N[2(2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil)etil]-1H-imidazol-1-karboksamid u obliku gume. Ovaj sirovi materijal (83 mg, 0,3 mmol) doda se u miješanu otopinu (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9Hpurin-9-il}-5-(hidroksimetil)tetrahidro-3,4-furandiola (100 mg, 0,21 mmol) (Priprava 2) u toluenu (5 ml) i izopropanola (1 ml), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu grije se refluksom 3 sata, zatim pusti neka se ohladi do sobne temperature. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo ostatak, kojeg se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno), uz porast polarnosti do diklormetan:metanol:0,88 koncentrirane vodene otopine amonijaka (90:10:1, volumno). Otapalo se otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo ostatak, za koji je uočeno da je još uvijek onečišćen. Ostatak se ponovno pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno), uz porast polarnosti do diklormetan:metanol:0,88 koncentrirane vodene otopine amonijaka (90:10:1, volumno). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj (22 mg) u obliku gume.

m/z MH+ 686.

δH (400 MHz; CD3OD): 8,10 (1H, s), 7,35-7,20 (8H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 5,95-5,90 (1H, m), 4,75-4,70 (1H, m), 4,55-4,45 (1H, m), 4,45-4,20 (5H, m), 4,20-4,10 (1H, m), 3,90-3,85 (1H, m), 3,75-3,70 (1H, m), 3,15-3,05 (2H, m), 2,60-2,55 (2H, m), 1,60-1,50 (2H, m), 1,45-1,40 (4H, m), 1,05 (12H, s).

Primjer 31

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[({[2-(4-izopropil-1piperidinil)etil]amino}karbonil)amino] metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2furankarboksamid

[image]

2-(4-izopropil-1-piperidinil)etilamin (0,3 g, 1,76 mmol) (Priprava 57) doda se u miješanu otopinu N,N'karbonildiimidazol (0,295 g, 1,82 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 2 sata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak razdijeli između etil-acetata (40 ml) i vode (20 ml). Organski sloj osuši se preko bezvodnog natrij-sulfata, a otapalo ukloni kako bi se dobilo onečišćeni N-[2-(4-izopropil-1piperidinil)etil]-1H-imidazol-1-karboksamida (Priprava 28). Ovaj sirovi materijal doda se u otopinu (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamida (130 mg, 0,25 mmol) (Priprava 11) u toluenu (3 ml) i izopropil-alkoholu (1 ml), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu grije se refluksom 3 sata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno), uz porast polarnosti do diklormetan:metanol:0,88 koncentrirane vodene otopine amonijaka (80:20:3, volumno). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo onečišćeni ostatak. Materijal se 3 × triturira dietil-eterom (5 ml). Netopivu krutinu ponovno se pročisti kromatografijom na stupcu, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno), uz porast polarnosti do diklormetan:metanol:0,88 koncentrirane vodene otopine amonijaka (90:10:1, volumno). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj (37 mg) u obliku pjene.

m/z MH+ 714.

δH (400 MHz; CD3OD): 8,20 (1H, s), 7,40-7,20 (8H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 6,05-6,00 (1H, m), 4,55-4,20 (7H, m), 3,40-3,20 (4H, m), 3,05-2,85 (2H, m), 2,50-2,35 (2H, m), 2,00-1,85 (2H, m), 1,70-1,60 (2H, m), 1,45-1,20 (3H, m), 1,10-0,95 (4H, m), 0,95-0,80 (6H, m).

Primjer 32

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[({[2-(2,2,6,6-tetrametil-1piperidinil)etil]amino}karbonil)amino] metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2furankarboksamid

[image]

Naslovni spoj dobije se postupkom sličnim onom upotrijebljenom u Primjeru 30, uz upotrebu (2S,3S,4R,5R)-5{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamida (Priprava 11) i 2-(2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil)etanamina (Priprava 43).

m/z MH+ 728.

δH (400 MHz; CD3OD): 8,20 (1H, s), 7,15-7,10 (4H, m), 7,10-7,05 (4H, m), 7,20-7,15 (2H, m), 6,05-6,00 (1H, m), 4,55-4,40 (5H, m), 4,35-4,20 (2H, m), 3,40-3,20 (2H, m), 3,15-3,05 (2H, m), 2,65-2,55 (2H, m), 1,60-1,50 (2H, m), 1,45-1,40 (4H, m), 1,15-1,05 (3H, m), 1,05-1,00 (12H, m).

Primjer 33

N-[(3R)-1-benzilpirolidinil]-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)urea

[image]

(3R)-1-benzil-3-pirolidinamin (0,64 ml, 3,4 mmol) doda se u miješanu otopinu N,N'-karbonildiimidazola (0,6 g, 3,7 mmol) u diklormetanu (150 ml), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 1 sat na sobnoj temperaturi. Doda se diklormetan (100 ml), a otopinu zatim 3 × ispere vodom (50 ml). Organsku fazu 2 × se ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, a zatim osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo N-[(3R)-1-benzilpirolidinil]-1H-imidazol-1-karboksamid (1,23 g), u obliku onečišćenog ulja. Ovaj materijal (115 mg, 0,43 mmol) doda se u miješanu otopinu (2R,3R,4S,5R)2{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-5-(hidroksimetil)tetrahidro-3,4-furandiola (Priprava 2) (100 mg, 0,21 mmol) u toluenu (10 ml) i izopropanolu (2,5 ml), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu grije se refluksom 40 minuta, zatim pusti neka se ohladi do sobne temperature. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno), uz porast polarnosti do diklormetan:metanol:0,88 koncentrirane vodene otopine amonijaka (90:10:1, volumno). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj (138 mg).

δH (400 MHz; CD3OD): 8,10 (1H, s), 7,30-7,20 (13H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 5,90-5,85 (1H, m), 4,80-4,75 (1H, m), 4,50-4,45 (1H, m), 4,45-4,10 (7H, m), 3,90-3,85 (1H, m), 3,75-3,70 (1H, m), 3,60-3,50 (2H, m), 2,75-2,65 (2H, m), 2,50-2,40 (2H, m), 2,20-2,10 (1H, m), 1,60-1,50 (1H, m).

Primjer 34

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[(3R)-1-benzilpirolidinil]amino]karbonil)amino]metil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9Hpurin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid

[image]

Naslovni spoj dobije se postupkom sličnim onom u Primjeru 33, uz upotrebu (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamida (Priprava 11) i (3R)-1-benzil-3-pirolidinamina.

δH (400 MHz; CD3OD): 8,15 (1H, s), 7,35-7,20 (13H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 6,05-6,00 (1H, m), 4,85-4,80 (1H, m), 4,55-4,10 (7H, m), 3,60-3,50 (2H, m), 3,40-3,20 (2H, m), 2,80-2,60 (2H, m), 2,50-2,35 (2H, m), 2,20-2,10 (1H, m), 1,65-1,45 (1H, m), 1,15-1,00 (3H, m).

Primjer 35

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-{[2,2-bis(4-klorfenil)etil]amino}-2{[({[2(diizopropilamino)etil]amino}karbonil)amino] metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2furankarboksamid

[image]

(2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloksi)-2-(6-{[2,2-bis(4-klorfenil)etil]amino}-2-cijano-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino) karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoat (220 mg, 0,28 mmol) (Priprava 68) doda se u zasićenu otopinu amonijaka u etanolu (15 ml). Doda se 10 % paladija na ugljiku (40 mg), a suspenziju 16 sati miješa u atmosferi plinovitog vodika (413,7 kPa, (60 psi)), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku temperaturu (valjda smjesu ?!!) se zatim još 48 sati miješa na 60 °C u atmosferi plinovitog vodika (413,7 kPa, (60 psi)). Reakcijsku smjesu filtrira se kroz Arbocel (Robni žig), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Sirovi ostatak otopi se u toluenu (8 ml) i izopropil-alkoholu (2 ml), te se doda N-[2-(diizopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-karboksamid (50 mg, 0,21 mmol) (Priprava 27). Otopinu se grije refluksom 3 sata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (90:10:2, volumno). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo produkt onečišćen imidazolom. Produkt se otopi u diklormetanu (60 ml), i dobivenu otopinu 3 × ispere vodom (10 ml), te osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj (53 mg) u obliku pjene.

m/z MH+ 756.

δH (400 MHz; CD3OD): 8,20 (1H, s), 7,40-7,20 (8H, m), 6,05-6,00 (1H, m), 4,55-4,20 (7H, m), 3,40-3,25 (2H, m), 3,20-3,05 (4H, m), 1,15-1,00 (15H, m).

Primjer 36

N-({6-{[2,2-bis(4-klorfenil)etil]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(diizopropilamino)etil]urea

[image]

(2R,3R,4S,5R)-2-(2-(aminometil)-6-{[2,2-bis(4-klorfenil)etil]amino}-9H-purin-9-il)-5-(hidroksimetil)tetrahidro-3,4-furandiol (0,1 g, 0,18 mmol) (Priprava 63) otopi se u smjesi izopropanola (0,5 ml) i Genklene (Robni žig) (5 ml). Doda se N-[2-(diizopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-karboksamid (48 mg, 0,20 mmol) (Priprava 27), a reakcijsku smjesu grije refluksom 2 sata. Zatim se doda još N-[2-(diizopropilamino)etil]-1H-imidazol-1karboksamida (35 mg, 0,15 mmol) (Priprava 27), a reakcijsku smjesu grije refluksom još 2 sata. Reakcijsku smjesu se zatim pusti neka se ohladi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flashkromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno), uz porast polarnosti do diklormetan:metanol:0,88 koncentrirane vodene otopine amonijaka (90:10:2, volumno) kako bi se dobilo naslovni spoj (0,09 g) u obliku gume.

m/z MH+ 715.

δH (400 MHz; CD3OD): 8,10 (1H, s), 7,35-7,20 (8H, m), 7,20-7,15 (1H, m), 5,90-5,85 (1H, m), 4,75-4,70 (1H, m), 4,55-4,45 (1H, m), 4,40-4,35 (2H, m), 4,35-4,15 (3H, m), 4,15-4,10 (1H, m), 3,90-3,80 (1H, m), 3,70-3,65 (1H, m), 3,25-3,10 (2H, m), 1,20-1,00 (12H, m).

Primjer 37

N-({6-{[2,2-bis(4-metilfenil)etil]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(diizopropilamino)etil]urea

[image]

Naslovni spoj dobije se iz (2R,3R,4S,5R)-2-(2-(aminometil)-6-{[2,2-bis(4-metilfenil)etil]amino}-9H-purin-9-il)-5-(hidroksimetil)tetrahidro-3,4-furandiola (Priprava 60) i N-[2-(diizopropilamino)etil]-1H-imidazol-1karboksamida (Priprava 27), postupkom sličnim onom upotrijebljenom u Primjeru 36.

m/z MH+ 673.

δH (400 MHz; CD3OD): 8,05 (1H, s), 7,20-7,15 (4H, m), 7,05-7,00 (4H, m), 5,90-5,85 (1H, m), 4,75-4,70 (1H, m), 4,40-4,30 (3H, m), 4,30-4,25 (1H, m), 4,15-4,10 (1H, m), 3,90-3,80 (1H, m), 3,75-3,70 (1H, m), 3,10-3,05 (2H, m), 3,05-2,90 (2H, m), 2,50-2,45 (2H, m), 2,05 (6H, m), 1,00-0,95 (12H, m).

Primjer 38

N-({6-{[2,2-bis(3-klorfenil)etil]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(diizopropilamino)etil]urea

[image]

Naslovni spoj dobije se iz (2R,3R,4S,5R)-2-(2-(aminometil)-6-{[2,2-bis(3-klorfenil)etil]amino}-9H-purin-9-il)-5-(hidroksimetil)tetrahidro-3,4-furandiola (Priprava 62) i N-[2-(diizopropilamino)etil]-1H-imidazol-1karboksamida (Priprava 27), postupkom sličnim onom upotrijebljenom u Primjeru 36.

m/z MH+ 715.

δH (400 MHz; CD3OD): 8,10-8,05 (1H, m), 7,35-7,10 (8H, m), 5,90-5,85 (1H, m), 4,75-4,70 (1H, m), 4,60-4,45 (1H, m), 4,40-4,15 (5H, m), 4,10-4,05 (1H, m), 3,85-3,80 (1H, m), 3,70-3,65 (1H, m), 3,15-3,00 (4H, m), 2,652,50 (2H, m), 1,05-0,90 (12H, m).

Primjer 39

N-({6-{[2,2-bis(3-metilfenil)etil]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(diizopropilamino)etil]urea

[image]

Naslovni spoj dobije se iz (2R,3R,4S,5R)-2-(2-aminometil)-6-{[2,2-bis(3-metilfenil)etil]amino}-9H-purin-9-il)-5-(hidroksimetil)tetrahidro-3,4-furandiola (Priprava 65) i N-[2-(diizopropilamino)etil]-1H-imidazol-1karboksamid (Priprava 27), postupkom sličnim onom upotrijebljenom u Primjeru 36.

m/z MH+ 673.

δH (400 MHz; CD3OD): 8,10 (1H, s), 7,20-7,05 (6H, m), 5,90-5,85 (1H, m), 4,75-4,70 (1H, m), 4,40-4,25 (5H, m), 4,25-4,15 (2H, m), 4,15-4,10 (1H, m), 3,90-3,80 (1H, m), 3,70-3,65 (1H, m), 3,15-3,00 (4H, m), 2,60-2,45 (2H, m), 2,05 (6H, s), 1,10-0,95 (12H, m).

Primjer 40

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(diizopropilamino)etil]amino]karbonil)amino]metil}-6-[(1-naftilmetil)amino]-9Hpurin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid

[image]

Naslovni spoj dobije se iz (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminometil)-6-[(1-naftilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamida (Priprava 69) i N-[2-(diizopropilamino)etil]-1H-imidazol-1karboksamida (Priprava 27), postupkom sličnim onom upotrijebljenom u Primjeru 3.

m/z MH+ 648.

δH (400 MHz; CD3OD): 8,20 (1H, s), 8,15-8,10 (1H, m), 7,90-7,85 (1H, m), 7,80-7,75 (1H, m), 7,55-7,50 (1H, m), 7,50-7,45 (1H, m), 7,45-7,40 (1H, m), 6,05-6,00 (1H, m), 5,35-5,25 (2H, m), 4,45-4,35 (4H, m), 3,35-3,20 (2H, m), 3,10-3,00 (2H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,50-2,40 (2H, m), 1,10-1,05 (3H, m).

Priprave koje slijede opisuju dobivanje određenih međuprodukata upotrijebljenih u prethodnim Primjerima.

Priprava

Priprava 1

(2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)metil]-5-{2-cijano-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9il}tetrahidro-3-furanil-acetat

[image]

N,O-bis-trimetilsililacetamid (44 ml, 0,18 mol) doda se u suspenziju 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2karbonitril (10,0 g, 0, 03 mol) (Priprava 24) u 1,1,1-trikloretanu (250 ml). Suspenziju se grije refluksom. Kada se sva suspendirana krutina otopi, reakcijsku smjesu se pusti neka se ohladi do sobne temperature, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se 2 × otopi u toluenu (50 ml), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se zatim otopi u toluenu (100 ml), te se doda (2R,3R,4R,5S)-4,5-bis(acetiloksi)-2[(acetiloksi)metil]tetrahidro-3-furanil-acetat (10,3 g, 0,032 mol). Otopinu se miješa na sobnoj temperaturi, te se pažljivo doda trimetilsilil-trifluormetansulfonat (16 ml, 0,088 mol). Dobivenu otopinu grije se refluksom 2 sata, zatim pusti neka se ohladi do sobne temperature. Reakcijsku smjesu razrijedi se dodavanjem etil-acetata (100 ml), zatim ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata (10 obroka od po 100 ml), te zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida (100 ml) Vodene ekstrakte prikupi se zajedno, te ispere etilacetatom (3 obroka od po 100 ml). Zajedno prikupljene organske slojeve se osuši (bezvodni magnezijsulfat), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo krutinu, koju se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (97:3:0,5, volumno, uz porast do 80:20:3, volumno). Tako se dobije naslovni spoj u obliku pjene (8,5 g).

δH (400 MHz; CDCl3): 7,95 (1H, s), 7,35-7,20 (10H, m), 6,15-6,10 (1H, m), 5,95-5,90 (1H, m), 5,80-5,75 (1H, m), 5,60-5,55 (1H, m), 4,45-4,35 (4H, m), 4,35-4,25 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,05 (3H, s).

Priprava 2

(2R,3R,4S,5R)-2-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-5-(hidroksimetil)tetrahidro-3,4furandiol

[image]

10 % paladija na ugljiku (200 mg) doda se u otopinu (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)metil]-5{2cijano-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidro-3-furanil-acetata (Priprava 1) (1,9 g, 3,2 mmol) u zasićenoj otopini amonijaka u etanolu (100 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 16 sati u atmosferi vodika (414 kPa, (60 psi)) na sobnoj temperaturi. Krutine se uklanja filtracijom kroz Arbocel (Robni žig), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (90:10:1, volumno, uz porast do 80:20:2, volumno). Tako se dobije naslovni spoj u obliku krutine (770 mg).

m/z: MH+ 477.

δH (400 MHz; CDCl3): 8,10 (1H, s), 7,35-7,20 (8H, m), 5,90-5,85 (1H, m), 4,75-4,70 (1H, m), 4,50-4,40 (1H, m), 4,30-4,20 (2H, m), 4,10 (1H, m), 3,90-3,80 (2H, m), 3,70-3,65 (1H, m).

Priprava 3

2-(aminometil)-N-(2,2-difeniletil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-6-amin

[image]

6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-karbonitril (19,7 g, 0,046 mol) (Priprava 23) otopi se u zasićenoj otopini amonijaka u etanolu (500 mol). doda se 10 % paladija na ugljiku (2 g), a suspenziju 36 sati miješa u atmosferi vodika (414 kPa, (60 psi)). Suspenziju se filtrira kroz Arbocel (Robni žig), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Tako se dobije naslovni spoj u obliku pjene (17,7 g).

δH (400 MHz; CDCl3): 7,84 (1H, s), 7,36-7,14 (10H, m), 5,70 (1H, d), 5,60 (1H, br s), 4.42-4,20 (3H, m), 4,14 (1H, d), 3,95 (2H, s), 3.78 (1H, t), 2,20-1,90 (5H, m), 1,88-1,50 (3H, m).

Priprava 4

N-{(6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(1-piperidinil)etil]urea

[image]

2-(1-piperidinil)etanamin (0,35 ml, 2,46 mmol) doda se u otopinu N,N'-karbonildiimidazola (420 mg, 2,6 mmol) u diklormetanu (100 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 10 minuta na sobnoj temperaturi, zatim se doda 2(aminometil)-N-(2,2-difeniletil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-6-amin (1,0 g, 2,33 mmol) (Priprava 3). Reakcijsku smjesu se zatim 3 sata miješa na sobnoj temperaturi. Zatim se doda diklormetan (50 ml), a dobivenu otopinu ispere vodom (50 ml), te zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida (50 ml). Organski sloj osuši se bezvodnim magnezij-sulfatom, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (93:7:1, volumno). Tako se dobije naslovni spoj u obliku ulja (300 mg).

m/z: MH+ 583.

δH (400 MHz; CDCl3): 7,85 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,30-7,05 (10H, m), 5,70-5,60 (1H, m), 4,50-4,00 (6H, m), 3,75-3,60 (1H, m), 3,30-3,10 (2H, m), 2,45-2,20 (6H, m), 2,05-1,85 (2H, m), 1,85-1,25 (10H, m).

Priprava 5

N-({6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(1-piperidinil)etil]urea

[image]

Otopinu N-({6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(1-piperidinil)etil] uree (300 mg, 0, 51 mmol) (Priprava 4) u metanolu (150 ml) obradi se vodenom otopinom klorovodične kiseline (2 M, 100 ml). Reakcijsku smjesu miješa se na sobnoj temperaturi 2 sata. Volumen otapala zatim se otparavanjem pod sniženim tlakom svede na 100 ml. Doda se zasićena vodena otopina natrijhidrogenkarbonata (50 mol) i etil-acetat (2000 ml). Te dvije faze se razdvoji. Organski sloj ispere se zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida (100 ml), osuši (bezvodni magnezij-sulfat), te otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine (255 mg).

m/z: MH+ 499.

δH (400 MHz; CDCl3): 7,80 (1H, s), 7,35-7,10 (10H, m), 4,55-4,10 (5H, m), 3,40-3,20 (2H, m), 2,60-2,30 (6H, m), 1,60-1,25 (6H, m).

Priprava 6

(2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)metil]-4-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2{[{[2(1piperidinil)etil] amino}karbonil)amino]tetrahidro-3-furanil-acetat

[image]

N,O-bis-trimetilsililacetamid (0,34 ml, 1,4 mmol) doda se u miješanu suspenziju N-({6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(1-piperidinil)etil]uree (100 mg, 0,2 mmol) (Priprava 5) u 1,1,1-trikloretanu (20 ml) na 50 °C. Reakcijsku smjesu miješa se na toj temperaturi 30 minuta, pusti neka se ohladi do sobne temperature, a zatim otpari pod sniženim tlakom. Doda se toluen (5 ml), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se ponovno otopi u toluenu (20 ml), te se doda (2R,3R,4R,5S)-4,5-bis(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)metil]tetrahidro-3furanil-acetat (0,064 g, 0,2 mmol), a zatim trimetilsilil-trifluormetansulfonat (0,1 ml, 0,35 mmol). Reakcijsku smjesu zatim se 2 sata grije refluksom. Reakcijsku smjesu pusti se neka se ohladi do sobne temperature, te razrijedi etil-acetatom (100 ml). Otopinu se ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata (50 ml), te zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida (50 ml), a zatim osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata. Otapalo se ukloni kako bi se dobilo ostatak, kojeg se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (90:10:1, volumno) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku ulja (100 mg).

m/z: MH+ 757.

δH (400 MHz; CDCl3): 7,65 (1H, s), 7,35-7,15 (10H, m), 6,05-6,00 (1H, m), 6,00-5,90 (2H, m), 5,85-5,75 (1H, m), 5,45-5,40 (1H, m), 4,60-4,15 (7H, m), 3,35-3,25 (2H, m), 2,50-2,35 (6H, m), 2,15 (3H, s), 2,10 (3H, s), 1,90 (3H, s), 1,60-1,35 (6H, m).

Priprava 7

(2S,3S,4R,5R)-4-(benzoiloksi)-5-{2-cijano-6-[(2,2-difenilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-2{(etilamino)karbonil] tetrahidro-3-furanil-benzoat

[image]

Smjesu 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karbonitrila (Priprava 24) (5,00 g, 14,7 mmol), (2S,3S,4R,5R)5(acetiloksi)-4-(benzoiloksi)-2-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoata i (2S,3S,4R,5S)-5-(acetiloksi)-4-(benzoiloksi)-2-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoata (Priprava 18) (6,50 g, 14,7 mmol) i joda (0,38 g, 15,0 mmol) grije se zajedno 2,5 sati na 150 °C, pod sniženim tlakom (7 kPa, (1 psi)). Reakcijsku smjesu zatim se pusti 18 sati stajati na sobnoj temperaturi. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava od etil-acetat:pentana (40:60, volumno), uz porast polarnosti do čistog etil-acetata, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku pjene (4,95 g).

δH (400 MHz; CDCl3): 8,12 (3H, m), 7,79 (3H, m), 7,63 (1H, m), 7,50 (3H, m), 7,38-7,16 (11H, m), 6,35 (2H, m), 6,10 (1H, t), 6,03 (1H, d), 4,94 (1H, m), 4,35 (3H, m), 3,57 (2H, m), 1,30 (3H, t).

Priprava 8

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-cijano-6-[(2,2-difenilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2furankarboksamid

[image]

Otopinu (2S,3S,4R,5R)-4-(benzoiloksi)-5-{2-cijano-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-2[(etilamino) karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoata (Priprava 7) (4,75 g, 6,59 mmol) u etanolu (200 ml) zasiti se plinovitim amonijakom, te 18 sati miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava od diklormetan:metanola (95:5, volumno), uz postupnu promjenu do diklormetan:metanola (90:10, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine (2,80 g).

δH (400 MHz; D6DMSO): 8,65 (1H, s), 8,54 (1H, br t), 8,18 (1H, br m), 7,13-7,42 (10H, m), 5,98 (1H, m), 5,65 (1H, m), 5,57 (1H, m), 4,59 (2H, m), 4,32 (1H, m), 4,08-4,28 (3H, m), 3,20 (2H, m), 1,05 (3H, t).

Priprava 9

2-klor-N-(1-naftilmetil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-6-amin

[image]

1-naftilmetanamin (5,4 g, 19,7 mmol) doda se u miješanu otopinu 2,6-diklor-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9Hpurina (3,5 g, 22,3 mmol) (Priprava 19) i trietilamina (4 g, 39,6 mmol) u acetonitrilu (150 ml), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se na sobnoj temperaturi 64 sata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, doda se etil-acetat (100 ml), zatim se otapalo ponovno ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom pentan:etil-acetat (1:1, volumno), uz porast polarnosti do čistog etil-acetata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj (7,56 g) u obliku krutine.

δH (400 MHz; CDCl3): 8,10-8,00 (1H, m), 7,90-7,80 (3H, m), 7,55-7,45 (3H, m), 7,45-7,40 (1H, m), 6,15 (1H, s), 5,70-5,60 (1H, m), 5,25 (1H, bs), 4,20-4,10 (1H, m), 3,80-3,70 (1H, m), 2,15-2,00 (2H, m), 2,00-1,80 (1H, m), 1,80-1,60 (3H, m).

Priprava 10

6-[(1-naftilmetil)amino]-9H-purin-2-karbonitril

[image]

Tetrakistrifenilfosfinpaladij (1,1 g, 0,95 mmol) doda se u otopinu 2-klor-N-(1-naftilmetil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-6-amina (7,5 g, 19 mmol) (Priprava 9), cink-cijanida (1,4 g, 11,9 mmol) i N-etil-N-izopropil-2propanamina (4 ml, 23 mmol) u N,N-dimetilformamidu (80 ml). Reakcijsku smjesu grije se 16 sati do 100 °C. Reakcijsku smjesu pusti se neka se ohladi do sobne temperature, te doda se etil-acetat (250 ml). Dobivenu smjesu ekstrahira se s vodenom otopinom natrij-hidroksida (2 M, 100 ml). Natrij-hidroksidni sloj ekstrahira se s još etil-acetata (50 ml). Etil-acetatne slojeve prikupi se zajedno, te ispere vodom (50 ml), a zatim osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, ostatak otopi u diklormetanu (100 ml), a otapalo ponovno ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol (99:2, volumno), uz porast polarnosti do sustava diklormetan:metanol (90:10, volumno). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj (1,8 g) u obliku pjene. Glavni produkt ove reakcije zapravo je 6-[(1-naftilmetil)amino]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-2karbonitril (2,7 g).

δH (400 MHz; D6DMSO): 8,35-8,25 (1H, m), 8,25-8,15 (1H, m), 7,95-7,90 (1H, m), 7,90-7,80 (1H, m), 7,607,40 (4H, m), 5,20-5,10 (2H, m).

Priprava 11

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2furankarboksamid

[image]

10 % paladija na ugljiku (400 mg) doda se u otopinu (2S,3S,4R,5R)-4-(benzoiloksi)-5-{2-cijano-6[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-2-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoata (Priprava 7) (2,0 g, 2,70 mmol) u zasićenoj otopini amonijaka u etanolu (40 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 16 sati u atmosferi vodika (414 kPa, (60 psi)) na sobnoj temperaturi. Suspenziju se filtrira kroz Arbocel (Robni žig), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno) uz porast do (90:10:1, volumno). Tako se dobije naslovni spoj u obliku krutine (1,2 g).

δH (400 MHz; D6DMSO): 8,55 (1H, s), 8,45-8,30 (1H, br s), 7,45-7,10 (10H, m), 6,10-6,00 (1H, m), 4,70-4,50 (2H, m), 4,35-4,10 (6H, m), 3,20-3,05 (2H, m), 1,10-0,95 (3H, m).

Priprava 12

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[({[2-(izopropilamino)etil]amino}karbonil)amino]metil}-9Hpurin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid

[image]

N,N'-Karbonildiimidazol (0,47 g, 2,9 mmol) doda se u miješanu otopinu (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminometil)-6[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamida (1,5 g, 2,9 mmol) (Priprava 11) u N,N-dimetilformamidu (10 ml), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se na sobnoj temperaturi 4 sata. Zatim se doda N'-izopropiletilendiamin, a reakcijsku smjesu miješa 16 sati na sobnoj temperaturi. Otapalo se zatim ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno), uz porast polarnosti do diklormetan:metanol:0,88 koncentrirane vodene otopine amonijaka (80:20:3, volumno). Tako se dobije naslovni spoj u obliku pjene (0,66 g).

m/z MH+ 647.

δH (400 MHz; CD3OD): 8,20 (1H, m), 7,35-7,20 (8H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 6,05-6,00 (1H, m), 4,55-4,40 (5H, m), 4,30-4,20 (2H, m), 3,35-3,20 (4H, m), 2,90-2,80 (1H, m), 2,70-2,65 (2H, m), 1,15-1,05 (6H, m).

Priprava 13

(2R,3R,4S,5R)-2-{2-(aminometil)-6-{(9H-fluoren-9-ilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-5-(hidroksimetil)tetrahidro-3,4-furandiol

[image]

Plinoviti amonijak propusti se kroz ledeno hladnu otopinu (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)metil]-5{2-cijano-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidro-3-furanil-acetata (1,2 g, 2 mmol) (Priprava 71) u etanolu (40 ml) do zasićenja otopine. Doda se 10 % paladija na ugljiku (120 mg), a reakcijsku smjesu 40 sati miješa u atmosferi plinovitog vodika (413,7 kPa, (60 psi)), na sobnoj temperaturi. Suspenziju se filtrira kroz Arbocel (Robni žig), a otapalo ukloni iz filtrata pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (96:4:0,4, volumno), uz porast polarnosti do diklormetan:metanol:0,88 koncentrirane vodene otopine amonijaka (94:6:0,5, volumno). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj (358 mg) u obliku pjene.

m/z MH+ 475.

Priprava 14

(2S,3S,4R,5R)-4-(benzoiloksi)-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2{[{[2(1piperidinil)etil]amino}karbonil)amino] metil}-9H-purin-9-il)-2-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3furanil-benzoat

[image]

N,O-bis-trimetilsililacetamid (0,34 ml, 1,4 mmol) doda se u miješanu suspenziju N-({6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(1-piperidinil)etil]uree (100 mg, 0,2 mmol) (Priprava 5) u 1,1,1-trikloretanu (20 ml) na 50 °C. Reakcijsku smjesu miješa se na toj temperaturi 30 minuta, pusti neka se ohladi do sobne temperature, a zatim otpari pod sniženim tlakom. Doda se toluen (5 ml), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se ponovno otopi u toluenu (20 ml). Doda se (2S,3S,4R,5R)-5-(acetiloksi)-4-(benzoiloksi)-2[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoat i (2S,3S,4R,5S)-5-(acetiloksi)-4-(benzoiloksi)-2[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoat (Priprava 18), a zatim trimetilsilil-trifluormetansulfonat (0,1 ml, 0,35 mmol), a reakcijsku smjesu grije refluksom 2 sata. Reakcijsku smjesu se zatim pusti neka se ohladi do sobne temperature, te razrijedi etil-acetatom (100 ml). Otopinu se ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata (2 × 50 ml), te zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida (50 ml), a zatim osuši (bezvodni magnezij-sulfat). Otapalo se ukloni kako bi se dobilo ostatak, kojeg se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno). Tako se dobije onečišćeno ulje (100 mg), koje se bez daljnjeg pročišćavanja upotrijebi u slijedećim eksperimentima.

Priprava 15

(3aR,4S,6R,6aR)-N-etil-6-metoksi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-karboksamid

[image]

Oksalil-klorid (14,0 ml, 160 mmol) doda se ukapavanjem u miješanu otopinu (3aR,4S,6R,6aR)-6-metoksi-2,2dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-karboksilne kiseline ("J. Am. Chem. Soc.", 80, 5168-5173, (1958.)) (23,30 g, 107 mmol) u bezvodnom diklormetanu (120 ml) i N,N-dimetilformamidu (2 kapi), a smjesu 3 sata miješa na sobnoj temperaturi, do prestanka razvijanja plina. Analiza TLC-om ukazuje da je zaostalo nešto od polaznog materijala, te se dodaje još N,N-dimetilformamida (2 kapi), miješanje nastavi još 1 sat. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak 2 × azeotropira bezvodnim diklormetanom. Ostatak se zatim otopi u bezvodnom diklormetanu (200 ml), a otopinu obradi ukapavanjem otopine etilamina u tetrahidrofuranu (2 M, 140 ml, 280 mmol). Ovu otopinu ostavi se stajati na sobnoj temperaturi 48 sati. Doda se dietil-eter (250 ml), a smjesu miješa 15 minuta. Smjesu se filtrira, a otapalo ukloni iz filtrata pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava od diklormetan:etil-acetata (100:0, volumno), uz postupnu promjenu do diklormetan:etil-acetata (44:66, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žute krutine (24,70 g).

δH (400 MHz; CDCl3): 6,53 (1H, br m), 5,12 (1H, dd), 5,07 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,54 (1H, dd), 3,46 (3H, s), 3,32 (2H, m), 1,51 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,15 (3H, t).

m/z MH+ 246.

Priprava 16

(2S,3S,4R,5R)-N-etil-3,4-dihidroksi-5-metoksitetrahidro-2-furankarboksamid i

(2S,3S,4R,5S)-N-etil-3,4-dihidroksi-5-metoksitetrahidro-2-furankarboksamid

[image]

Otopinu (3aR,4S,6R,6aR)-N-etil-6-metoksi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-karboksamida (Priprava 15) (24,60 g, 100 mmol) i piridinij-p-toluensulfonata (2,50 g, 10 mmol) u metanolu (500 ml) grije se refluksom 18 sati. Analiza NMR-om ukazuje da je zaostalo nešto od polaznog materijala, stoga se otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u metanolu (500 ml) i grije refluksom 8 sati. Analiza NMR-om ukazuje da je zaostalo nešto od polaznog materijala, stoga se otapalo ukloni pod sniženim tlakom još jednom, ostatak otopi u metanolu (500 ml), a dobivenu otopinu grije refluksom 24 sata. Otapalo se zatim ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak 3 × azeotropira diklormetanom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku ulja, te kao smjesu �- i �-anomera (20,50 g)

δH (400 MHz; CDCl3): 6,58 (1H, br m), 4,99 (0,25H, d), 4,94 (0,75H, d), 4,46 (0,25H, d), 4,37 (1,5H, m), 4,24 (0,25H, dd), 4,05 (1H, m), 3,52 (0,75H, s), 3,47 (2,25H, s), 3,30 (2H, m), 1,16 (3H, m).

Priprava 17

(2S,3S,4R,5R)-4-(benzoiloksi)-2-[(etilamino)karbonil]-5-metoksitetrahidro-3-furanil-benzoat i

(2S,3S,4R,5S)-4-(benzoiloksi)-2-[(etilamino)karbonil]-5-metoksitetrahidro-3-furanil-benzoat

[image]

Otopinu benzoil-klorida (30,0 ml, 259 mmol) u diklormetanu (100 ml) doda se polako u otopinu (2S,3S,4R,5R)N-etil-3,4-dihidroksi-5-metoksitetrahidro-2-furankarboksamida i (2S,3S,4R,5S)-N-etil-3,4dihidroksi-5-metoksitetrahidro-2-furankarboksamida (Priprava 16) (20,50 g, 100 mmol) i piridina (33,0 ml, 409 mmol) u diklormetanu (400 ml), a dobivenu smjesu miješa na sobnoj temperaturi 18 sati. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak razdijeli između dietil-etera i vodene otopine klorovodične kiseline (1 M, 300 ml). Slojeve se razdvoji, a vodeni sloj ponovno ekstrahira dietil-eterom. Organske slojeve prikupi se zajedno, ispere uzastopce vodom i slanom vodom, osuši preko magnezij-sulfata, filtrira, te otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava od diklormetan:dietil-etera (95:5, volumno), uz postupnu promjenu do diklormetan:dietil-etera (80:20, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku ulja, te kao smjesu �- i �-anomera (37,0 g).

δH (400 MHz; CDCl3): 8,16 (0,5H, d), 7,95 (1,5H, d), 7,88 (1,5H, d), 7,81 (0,5H, d), 7,25-7,66 (6H, m), 6,65 (1H, br m), 5,88 (1H, m), 5,60 (0,75H, dd), 5,46 (0,25H, d), 5,23 (0,75H, d), 5,17 (0,25H, t), 4,80 (1H, m), 3,59 (2,25H, s), 3,49 (0,75H, s), 3,39 (2H, m), 1,23 (3H, t).

Priprava 18

(2S,3S,4R,5R)-5-(acetiloksi)-4-(benzoiloksi)-2-([(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoat i

(2S,3S,4R,5S)-5-(acetiloksi)-4-(benzoiloksi)-2-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoat

[image]

Otopinu (2S,3S,4R,5R)-4-(benzoiloksi)-2-[(etilamino)karbonil]-5-metoksitetrahidro-3-furanil-benzoata i (2S,3S,4R,5S)-4-(benzoiloksi)-2-[(etilamino)karbonil]-5-metoksitetrahidro-3-furanil-benzoata (Priprava 17) (37,0 g, 89,6 mmol) u smjesi octene kiseline (330 ml, 5,77 mol) i acetanhidrida (67 ml, 709 mmol) ohladi se do –10 °C, te obradi ukapavanjem klorovodične kiseline (12 N, 7,0 ml, 132 mmol). Smjesu se miješa 18 sati, a istodobno je se pusti neka se zagrije do sobne temperature. Nakon hlađenja smjese do 0 °C polako se doda voda (1000 ml). Smjesu se zatim 3 × ekstrahira etil-acetatom (3 obroka od po 500 ml). Organske slojeve prikupi se zajedno, ispere uzastopce vodom, zasićenom vodenom otopina natrij-hidrogenkarbonata i slanom vodom, osuši preko magnezij-sulfata, filtrira, te otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava od dietil-eter:pentana (66:44, volumno), uz postupnu promjenu do dietil-eter:pentana (100:0, volumno). Ostatak se dalje pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava od diklormetan:dietil-etera (95:5, volumno), uz postupnu promjenu do diklormetan:dietiletera (90:10, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj kao smjesu �- i �-anomera (15,40 g).

δH (400 MHz; CDCl3): 8,12 (0,8H, d), 7,97 (1,2H, d), 7,92 (1,2H, d), 7,79 (0,8H, d), 7,24-7,65 (6H, m), 6,73 (0,4H, d), 6,62 (0,4H, br m), 6,46 (0,6H, br m), 6,42 (0,6H, d), 6,07 (0,4H, dd), 5,95 (0,6H, t), 5,72 (0,6H, d), 5,44 (0,4H, t), 4,94 (0,4H, d), 4,86 (0,6H, d), 3,36 (2H, m), 2,17 (1,8H, s), 2,10 (1,2H, s), 1,20 (3H, m).

Priprava 19

2,6-diklor-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin

[image]

2,6-diklor-9H-purin (20 g, 0,11 mol) i monohidrat 4-toluensulfonske kiseline (0,2 g) otopi se u etil-acetatu (300 ml), smjesu grije do 50 °C, te polako 30 minuta dodaje otopinu 3,4-dihidro-2H-pirana (12,6 ml, 0,14 mol) u etilacetatu (50 ml). Reakcijsku smjesu ohladi se do sobne temperature, doda se voda (100 ml), a pH otopine dodavanjem zasićene vodene otopine natrij-hidrogenkarbonata podesi do 7. Organski sloj se odvoji, ispere uzastopce vodom i slanom vodom, osuši preko magnezij-sulfata, filtrira, te otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se azeotropira pentanom (100 ml) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku blago onečišćene bijele krutine (30,9 g).

δH (400 MHz; CDCl3): 8,30 (1H, s), 5,75 (1H, dd), 4,25-4,15 (1H, m), 3,85-3,70 (1H, m), 2,20-1,60 (6H, m).

Priprava 20

2-klor-N-(2,2-difeniletil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amin

[image]

Otopinu 2,6-diklor-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (Priprava 19) (30,9 g, 0,11 mol) u izopropil-alkoholu (600 ml) obradi se N-etil-N-izopropil-2-propanaminom (47,5 ml, 0,27 mol) i 2,2-difeniletilaminom (24,8 g, 0,13 mol), a dobivenu smjesu grije refluksom 3 sata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak azeotropira etil-acetatom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava od etil-acetat:heksana (40:60, volumno), uz postupnu promjenu to etil-acetat:heksana (60:40, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku pjene (49,7 g).

δH (400 MHz; CDCl3): 7,95-7,75 (1H, br s), 7,35-7,15 (10H, m), 5,80-5,70 (1H, br s), 5,65 (1H, d), 4,35 (1H, m), 4,30-4,18 (1H, br s), 4,10 (1H, d), 3,70 (1H, t), 2,05-1,95 (2H, m), 1,95-1,80 (1H, m), 1,80-1,55 (3H, m).

Priprava 21

N-(2,2-difeniletil)-2-(metilsulfanil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amin

[image]

Otopinu 2-klor-N-(2,2-difeniletil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (Priprava 20) (49,7 g, 0,11 mol) u suhom N,N-dimetilformamidu (200 ml) obradi se natrij-tiometoksidom (10 g, 0,14 mol), a dobivenu smjesu 90 minuta grije u atmosferi dušika na 100 °C. Smjesu se 72 sata miješa na sobnoj temperaturi, a zatim još 2 sata ponovno grije na 100 °C. Reakcijsku smjesu ohladi se, te razrijedi vodom (1000 ml). Načini se suspenziju, koju se 2 × ekstrahira dietil-eterom (500 ml). Zajedno prikupljene organske slojeve ispere se uzastopce vodom i slanom vodom, osuši preko magnezij-sulfata, filtrira, te otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se uzastopce azeotropira dietil-eterom i pentanom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku pjene (48,9 g).

δH (400 MHz; CDCl3): 7,80 (1H, s), 7,20-7,10 (10H, m), 5,70-5,55 (2H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,05 (1H, m), 3,80-3,65 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,15-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m).

Priprava 22

N-(2,2-difeniletil)-2-(metilsulfonil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amin

[image]

Otopinu Oxone-a (Robni žig) (kalij-peroksimonosulfat) (44 g, 71,7 mmol) u vodi (200 ml) dodaje se ukapavanjem 2 sata u otopinu N-(2,2-difeniletil)-2-(metilsulfanil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (Priprava 21) (25 g, 56,2 mmol) i natrij-hidrogenkarbonata (20 g, 238 mmol) u smjesi acetona (1000 ml) i vode (250 ml). Dobivenu smjesu miješa se na sobnoj temperaturi 24 sata i filtrira, a ostatak ispere acetonom. Aceton se ukloni iz filtrata pod sniženim tlakom, a dobivenu vodenu otopinu ostatka ekstrahira etil-acetatom, a zatim diklormetanom. Zajedno prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom, osuši preko magnezij-sulfata, filtrira, te otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se triturira dietil-eterom, filtrira, ispere dietil-eterom i pentanom, zatim osuši kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (20,32 g).

δH (400 MHz; CDCl3): 8,00 (1H, s), 7,35-7,15 (10H, m), 6,05-5,95 (1H, br s), 5,75 (1H, d), 4,40-4,35 (1H, m), 4,35-4,20 (2H, br s), 4,15-4,05 (1H, m), 3,75 (1H, t), 3,30 (3H, s), 2,18-2,05 (1H, m), 2,05-1,98 (1H, m), 1,98-1,80 (1H, m), 1,80-1,60 (3H, m).

Priprava 23

6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-karbonitril

[image]

Otopinu N-(2,2-difeniletil)-2-(metilsulfonil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (Priprava 22) (20,1 g, 42,1 mmol) u suhom N,N-dimetilformamidu (100 ml) obradi se kalij-cijanidom (5,5 g, 84,6 mmol), a smjesu 24 sata grije na 120 °C u atmosferi dušika. Smjesu se ohladi do sobne temperature, te razrijedi vodom (1000 ml), a miješanje nastavi još 1 sat. Dobivenu krutinu se otfiltrira, te nekoliko puta ispere vodom. Krutinu se zatim otopi u diklormetanu, otopinu ispere vodom, osuši preko magnezij-sulfata, filtrira, te otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se azeotropira dietil-eterom (2 ×) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku ulja (17 g).

δH (400 MHz; CDCl3): 8,00 (1H, s), 7,40-7,20 (10H, m), 6,00-5,75 (1H, br s), 5,70 (1H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,10 (1H, m), 3,80-3,70 (1H, m), 2,20-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m).

Priprava 24

6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karbonitril

[image]

Otopinu 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-karbonitrila (Priprava 23) (17 g, 40,1 mmol) u etanolu (850 ml) obradi se 2 N vodenom otopinom klorovodične kiseline (50 ml), a smjesu 24 sata miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, ostatak otopi u etanolu, a otapalo ponovno ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se triturira dietil-eterom, filtrira, ispere dietil-eterom i pentanom, te osuši kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine (13,6 g).

δH (400 MHz; D6DMSO): 8,30 (1H, s), 8,20-8,05 (1H, br s), 7,40-7,10 (10H, m), 4,60-4,40 (1,4H, m), 4,20-4,00 (1,6H, m).

m/z [MH+] 341.

Priprava 25

N'-({6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-2-il}metil)-N-metil-N[2(2piridinil)etil]urea

[image]

N,N'-Karbonildiimidazol (0,42 g, 2,6 mmol) doda se u otopinu 2 (aminometil)-N-(2,2-difeniletil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-6-amina (1,0 g, 2,3 mmol) (Priprava 3) u diklormetanu (100 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 16 sati na sobnoj temperaturi. Doda se diklormetan (100 ml), a otopinu ispere vodom (50 ml), te zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida (50 ml). Organski sloj osuši se preko bezvodnog magnezij-sulfata, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Dio tog ostatka (200 mg) otopi se u tetrahidrofuranu (50 ml), te se doda Nmetil-2-(2-piridinil)etanamin (200 mg, 1,5 mmol) i trietilamin (0,14 ml, 1,0 mmol). Reakcijsku smjesu grije se refluksom 2,5 sati. Reakcijsku smjesu pusti se neka se ohladi do sobne temperature, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se ponovno otopi u etil-acetatu (100 ml), te ispere vodom (100 ml) i zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida (100 ml). Organsku fazu osuši se preko bezvodnog magnezij-sulfata, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (97:3:0,5, volumno). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku pjene (100 mg).

δH (400 MHz; CDCl3): 8,50-8,40 (1H, m), 7,85-7,75 (1H, m), 7,60-7,50 (1H, m), 7,30-7,10 (11H, m), 7,10-7,00 (1H, m), 6,20-6,10 (1H, m), 6,10-6,00 (1H,m), 5,70-5,60 (1H, m), 4,55-4,45 (2H, m), 4,35-4,15 (3H, m), 4,154,05 (1H, m), 3,75-3,60 (3H, m), 3,05-2,95 (2H, m), 2,75 (3H, s), 2,10-1,90 (3H, m), 1,80-1,50 (3H, m).

Priprava 26

N'-({6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N-metil-N-[2-(2-piridinil)etil]urea

[image]

Vodena otopina klorovodične kiseline (2 M, 5 ml) doda se u otopinu N'-({6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-2-il}metil)-N-metil-N-[2-(2-piridinil)etil]uree (Priprava 25) u metanolu (50 ml). Otopinu se miješa 16 sati na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u etilacetatu (100 ml), otopinu ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata (50 ml), a zatim osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj (0, 161 g) u obliku gume.

δH (400 MHz; CD3OD): 8,45-8,40 (1H, m), 7,90 (1H, m), 7,70-7,65 (1H, m), 7,30-7,20 (10H, m), 7,15-7,10 (2H, m), 4,45-4,35 (3H, m), 4,30-4,20 (2H, m), 3,55-3,45 (2H, m), 2,95-2,90 (2H, m), 2,75 (3H, m).

Priprava 27

N-[2-(diizopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-karboksamid

[image]

N1,N1-diizopropil-1,2-etandiamin (1 g, 6,94 mmol) doda se u miješanu otopinu N,N'-karbonildiimidazola (1,12 g, 6,94 mmol) u diklormetanu (50 ml), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 1 sat, a zatim razrijedi s još diklormetana (50 ml), ispere vodom (60 ml), osuši bezvodnim magnezij-sulfatom, te otpari pod sniženim tlakom. Tako se dobije naslovni spoj u obliku krutine (600 mg).

δH (400 MHz; CDCl3): 8,05 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,65 (1H, br s), 3,40-3,35 (2H, m), 3,10-3,00 (2H, m), 2,75-2,70 (2H, m), 1,05-1,00 (6H, m).

Priprave 28-37

Slijedeće spojeve dobije se istim postupkom kao u Pripravi 27, uz upotrebu pogodnog amina.

[image] [image]

Priprava 38

N-izopropilciklopentanamin

[image]

Pearlmanov katalizator (20%, težinski paladij-hidroksida na ugljiku) (1,5 g) doda se u otopinu ciklopentilamina (15 ml, 0,21 mol) u acetonu (200 ml). Reakcijsku smjesu miješa se u atmosferi plinovitog vodika pod 414 kPa (60 psi). Nakon 16 sati miješanja reakcijsku smjesu se filtrira kroz Arbocel (Robni žig), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj (15 ml) u obliku rijetkog ulja.

δH (400 MHz; CDCl3): 3,20-3,10 (1H, m), 2,90-2,80 (1H, m), 1,95-1,85 (2H, m), 1,75-1,45 (4H, m), 1,35-1,20 (2H, m), 1,10-1,00 (6H, m).

Priprava 39

[ciklopentil(izopropil)amino]acetonitril

[image]

Hidroksiacetonitril (8,2 ml 70%, težinski, otopine u vodi, 0,1 mol) doda se u otopinu Nizopropilciklopentanamina (11,43 g, 0,09 mol) (Priprava 38) u etanolu (60 ml). Reakcijsku smjesu grije se refluksom 3 sata, pusti neka se ohladi, te otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol (98:2, volumno) kako bi se dobilo naslovni spoj (14,1 g) u obliku bistrog ulja.

δH (400 MHz; CDCl3): 3,60-3,50 (2H, s), 3,30-3,20 (2H, m), 2,00-1,85 (2H, m), 1,80-1,55 (4H, m), 1,45-1,30 (2H, m), 1,15-1,05 (6H, m).

Priprava 40

[izopropil(1-metil-1-feniletil)amino]acetonitril

[image]

Naslovni spoj dobije se iz N-izopropil-2-fenil-2-propanamina (Priprava 55), postupkom sličnim onom u Pripravi 39.

δH (400 MHz; CDCl3): 7,55-7,45 (2H, m), 7,35-7,30 (2H, m), 7,25-7,20 (1H, m), 3,60 (2H, m), 3,10-3,00 (1H, m), 1,60 (6H, m), 1,10-1,05 (6H, m).

m/z MH+ 217.

Priprava 41

(2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil)acetonitril

[image]

Naslovni spoj dobije se iz 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, postupkom sličnim onom u Pripravi 39.

δH (400 MHz; CDCl3): 3,45 (2H, s), 1,55-1,50 (4H, m), 1,10 (12H, m).

Priprava 42

N1-ciklopentil-N1-izopropil-1,2-etandiamin

[image]

Litij-aluminij-hidrid (66 ml 1 M otopine u tetrahidrofuranu, 0,066 mol) doda se u miješanu otopinu [ciklopentil(izopropil)amino]acetonitrila (10 g, 0,66 mol) (Priprava 39) u tetrahidrofuranu (100 ml), na 0 °C. Reakcijsku smjesu miješa se 20 minuta na 0 °C, a zatim 2 sata grije refluksom. Reakcijsku smjesu pusti se neka se ohladi do sobne temperature, te ostavi stajati preko noći. Reakcijsku smjesu ohladi se u ledenoj kupelji, te obradi ukapavanjem 4,8 ml 7,5 %, težinski, vodene otopine natrij-hidroksida, a zatim 7,4 ml vode. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, ostatak 30 minuta razmuljuje dietil-eterom (200 ml), a zatim filtrira. Filtrat se otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bezbojnog ulja (10,30 g).

δH (400 MHz; CDCl3): 3,10-2,95 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 2,50-2,40 (2H, m), 1,80-1,45 (10H, m), 1,05-0,95 (6H, m).

m/z MH+ 171.

Priprava 43

2-(2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil)etanamin

[image]

Naslovni spoj dobije se postupkom sličnim onom u Pripravi 42, uz upotrebu (2,2,6,6-tetrametil-1piperidinil)acetonitrila (Priprava 41).

δH (400 MHz; CDCl3): 2,70-2,60 (2H, m), 2,50-2,40 (2H, m), 1,60-1,40 (4H, m), 1,40-1,30 (4H, m), 1,00 (12H, s).

Priprava 44

N1-izopropil-N1-(1-metil-1-feniletil)-1,2-etandiamin

[image]

Naslovni spoj dobije se postupkom sličnim onom u Pripravi 42, uz upotrebu [izopropil(1-metil-1feniletil)amino]acetonitrila (Priprava 40).

δH (400 MHz; CDCl3): 7,55-7,50 (2H, m), 7,30-7,25 (2H, m), 7,20-7,15 (1H, m), 2,90-2,80 (1H, m), 2,70-2,60 (4H, m), 1,35 (6H, m), 0,95-0,90 (6H, m).

Priprava 45

(2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)metil]-5-(6-klor-2-cijano-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanil-acetat

[image]

Bakar(I)-cijanid doda se u otopinu (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)metil]-5-(2,6-diklor-9H-purin-9il)tetrahidro-3-furanil-acetata ("J. Med. Chem.", 248, 35, (1992.)) (22 g, 40 mmol) u N,N-dimetilformamidu (150 ml). Suspenziju se 2 sata grije do 100 °C, zatim pusti neka se ohladi do sobne temperature. Reakcijsku smjesu izlije se u vodu (700 ml), uz miješanje. Krutinu se otfiltrira, te 30 minuta miješa u diklormetanu (700 ml). Krutinu se ponovno otfiltrira, a zatim još 30 minuta miješa u diklormetanu (700 ml). Frakcije diklormetana prikupi se zajedno, te otpari pod sniženim tlakom do volumena od 500 ml. Diklormetan se zatim osuši preko bezvodnog natrij-sulfata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se ponovno otopi u diklormetanu (300 ml). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se zatim 20 minuta miješa u dietil-eteru (300 ml). Krutinu se otfiltrira, te osuši kako bi se dobilo naslovni spoj (14,8 g).

5H (300 MHz; CDCl3): 8,50 (1H, s), 6,10-6,05 (1H, m), 5,80-5,75 (1H, m), 5,55-5,50 (1H, m), 4,55-4,50 (1H, m), 4,50-4,40 (2H, m), 2,20-2,15 (6H, m), 2,10 (3H, s).

Priprava 46

(2R,3R,4S,5S)-2-(2-amino-6-klor-9H-purin-9-il)-4-(benzoiloksi)-5-[(etilamino)karbonil]-tetrahidro-3-furanil-benzoat

[image]

Suspenziju 2-amino-6-klorpurina (4,60 g, 27,13 mmol) u 1,1,1-trikloretanu (230 ml) obradi se N,Obis(trimetilsilil)acetamidom (20 ml, 81,4 mmol). Smjesu grije refluksom 6 sati. Otopinu se pusti neka se ohladi do sobne temperature, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se obradi otopinom (2S,3S,4R,5R)5-(acetiloksi)-4-(benzoiloksi)-2-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoata i (2S,3S,4R,5S)-5(acetiloksi)-4-(benzoiloksi)-2-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoata (Priprava 18) (14,39 g, 32,6 mmol) u bezvodnom toluenu (230 ml) i trimetilsilil-trifluormetansulfonatu (20 ml, 108,5 mmol). Dobivenu otopinu se zatim 90 minuta grije na 90 °C u atmosferi dušika. Smjesu se ohladi do sobne temperature, razrijedi etil-acetatom (250 ml), te ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata (350 ml), a zatim slanom vodom (350 ml). Organski sloj se odvoji, osuši preko magnezij-sulfata, filtrira, te otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol (98:2, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku pjene (8,1 g).

m/z MH+ 552.

δH (400 MHz; CDCl3): 8,10-7,95 (3H, m), 7,80 (2H, m), 7,50-7,30 (6H, m), 6,90 (1H, m), 6,40-6,20 (3H, m), 5,20 (2H, br s), 4,90 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,30 (1H, m), 1,15 (3H, t).

Priprava 47

(2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloksi)-2-(6-klor-2-jod-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)karbonil]-tetrahidro-3-furanil-benzoat

[image]

n-butil-nitrit (4,65 ml, 39,7 mmol) doda se u suspenziju (2R,3R,4S,5S)-2-(2-amino-6-klor-9H-purin-9-il)-4(benzoiloksi)-5-[(etilamino)karbonil]-tetrahidro-3-furanil-benzoata (Priprava 46) (8,10 g, 14,7 mmol), joda (3,73 g, 14,7 mmol), bakar(I)-jodida (6,16 g, 32,3 mmol) i dijodmetana (12,55 ml, 155,8 mmol) u THF-u (100 ml), a smjesu grije refluksom 2,5 sati. Otopinu se pusti neka se ohladi do sobne temperature, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se razdijeli između 5 %, težinski, vodene otopine natrij-metabisulfita (100 ml) i diklormetana (100 ml). Organski sloj se odvoji, filtrira kroz Arbocel (Robni žig), osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata, te otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol (99:1, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žute pjene (7,55 g).

m/z MNa+ 684.

δH (400 MHz; CDCl3): 8,55 (1H, s), 8,05 (2H, m), 7,80 (2H, m), 7,65-7,30 (6H, m), 6,75 (1H, m), 6,50 (1H, m), 6,10-6,00 (2H, m), 4,90 (1H, m), 3,60-3,40 (2H, m), 1,25 (3H, t).

Priprava 48

N-{2-[(1-etilpropil)(izobutil)amino]etil}-1H-imidazol-1-karboksamid

[image]

Suspenziju Pearlmanovog katalizatora (200 mg) i benzil-2-[(1-etilpropil)(izobutil)amino]etilkarbamata (1,3 g, 4,06 mmol) (Priprava 49) u etil-acetatu (20 ml) miješa se 12 sati u atmosferi plinovitog vodika (414 kPa, (60 psi)), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu filtrira se kroz Arbocel (Robni žig), zatim se otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Sirovi materijal otopi se u diklormetanu (10 ml), a dobivenu otopinu doda u otopinu N,N'karbonildiimidazola (0,66 g, 4,10 mmol) u diklormetanu (10 ml). Reakcijsku smjesu miješa se na sobnoj temperaturi 30 minuta, a zatim razrijedi diklormetanom (50 ml). Otopinu se ispere vodom (30 ml), te osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje etil-acetatom, uz porast polarnosti do etil-acetat:metanola (97:3, volumno). Tako se dobije naslovni spoj u obliku gume (0,5 g).

δH (400 MHz; CDCl3): 8,05 (1H, s). 7,25 (1H, s), 7,10 (1H, s), 6,45 (1H, bs), 3.453,40 (2H; m), 2,70-2,65 (2H, m), 2,45-2,40 (2H, m), 2,30-2,20 (1H, m), 1,60-1,50 (1H, m), 1,50-1,20 (4H, m), 0,95-0,85 (12H, m).

Priprava 49

Benzil-2-[(1-etilpropil)(izobutil)amino]etilkarbamat

[image]

Natrij-triacetoksibor-hidrid (1,87 g, 8,84 mmol) doda se u otopinu benzil-2-[(1-etilpropil)amino]etilkarbamata (1,8 g, 6,8 mmol) (Priprava 50), 3-metilbutanala (0,8 ml, 7,5 mmol) i octene kiseline (1 ml, 8,85 mmol) u diklormetanu (50 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu razrijedi se diklormetanom (50 ml), zatim ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata (100 ml). Organsku fazu osuši se preko bezvodnog magnezij-sulfata, zatim se otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol (95:5, volumno), uz porast polarnosti do diklormetan:metanol:0,88 koncentrirane vodene otopine amonijaka (95:5:0,5, volumno). Tako se dobije naslovni spoj u obliku ulja (1,3 g).

δH (400 MHz; CDCl3): 7,40-7,25 (5H, m), 5,30-5,20 (1H, m), 5,10-5,05 (2H, m), 3,25-3,15 (2H, m), 2,60-2,50 (2H, m), 2,45-2,35 (2H, m), 2,25-2,15 (1H, m), 1,65-1,50 (1H, m), 1,50-1,20 (5H, m), 1,00-0,80 (12H, m).

Priprava 50

Benzil-2-[(1-etilpropil)amino]etilkarbamat

[image]

Benzil-2-aminoetilkarbamat-hidroklorid (2 g, 8,65 mmol) otopi se u diklormetanu (50 ml), te se doda 3pentanon (3,7 ml, 35 mmol). Reakcijsku smjesu miješa se 1 sat na sobnoj temperaturi. Doda se natrij-triacetoksibor-hidrid (5,5 g, 26 mmol), a reakcijsku smjesu zatim miješa 16 sati na sobnoj temperaturi. Otopinu se ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata (40 ml). Diklormetansku fazu osuši se preko bezvodnog magnezij-sulfata, a otapalo ukloni. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno). Tako se dobije naslovni spoj u obliku ulja (1,8 g).

δH (300 MHz; CDCl3): 7,20-7,10 (5H, m), 5,30 (1H, bs), 5,10 (2H, s), 3,35-3,20 (2H, m), 2,85-2,70 (2H, m), 2,40-2,30 (1H, m), 1,50-1,30 (4H, m), 0,90-0,80 (6H, m).

Priprava 51

N1,N1-diciklopentil-1,2-etandiamin-hidroklorid

[image]

Plinoviti klorovodik propusti se kroz miješanu ledeno hladnu otopinu tert-butil-2(diciklopentilamino)etilkarbamata (0,22 g, 0,74 mmol) (Priprava 52) u diklormetanu (15 ml) do zasićenja otopine. Reakcijsku smjesu pusti se neka se zagrije do sobne temperature, a zatim miješa 1 sat. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj (0,15 g) u obliku smeđe pjene.

m/z MH+ 197.

δH (400 MHz; CDCl3): 10,80 (1H, s), 8,75 (3H, s), 3,80-3,60 (6H, m), 2,25-1,50 (16H, m).

Priprava 52

tert-butil-2-(diciklopentilamino)etilkarbamat

[image]

Jodciklopentan (1,68 g, 8,6 mmol) doda se u suspenziju kalij-karbonata (1,8 g, 13,2 mmol) i tert-butil-2[ciklopentilamino]etilkarbamata (1,5 g, 6,6 mmol) (Priprava 53) u N,N-dimetilformamidu (10 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 72 sata na 60 °C. Reakcijsku smjesu pusti se neka se ohladi, a zatim razdijeli između etil-acetata (50 ml) i vode (50 ml). Etil-acetatni sloj ispere se slanom vodom (30 ml), te osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata. Otapalo se ukloni kako bi se dobilo ostatak, kojeg se pročisti kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol (98:2, volumno), uz porast polarnosti do diklormetan:metanol:0,88 koncentrirane vodene otopine amonijaka (90:10:1, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj (64 mg) u obliku smeđeg ulja.

m/z MH+ 297.

δH (400 MHz; CDCl3): 5,10-4,90 (1H, m), 3,30-3,05 (4H, m), 2,65-2,50 (2H, m), 1,85-1,30 (25H, m).

Priprava 53

tert-butil-2-[ciklopentilamino]etilkarbamat

[image]

tert-butil-2-aminoetilkarbamata (3,0 g, 18.8 mmol) (Priprava 54) otopi se u ciklopentanonu (30 ml). Doda se Pearlmanov katalizator (0,1 g), a reakcijsku smjesu 48 sati miješa u atmosferi plinovitog vodika (414 kPa, 100 psi). Katalizator se otfiltrira kroz Arbocel (Robni žig), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno), uz porast polarnosti do diklormetan:metanol:0,88 koncentrirane vodene otopine amonijaka (90:10:1, volumno). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj (1,5 g) u obliku ulja.

m/z MH+ 229.

δH (400 MHz; CDCl3): 4,90 (1H, s), 3,25-3,10 (2H, m), 3,05-2,95 (1H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 1,85-1,75 (2H, m), 1,70-1,20 (17H, m).

Priprava 54

tert-butil-2-aminoetilkarbamat

[image]

Otopinu di(tert-butil)-dikarbonata (27,3 g, 0,125 mol) u diklormetanu (100 ml) 1 sat se dodaje ukapavanjem u otopinu etilendiamina (30 g, 0,5 mol). Reakcijsku smjesu miješa se još 1 sat na sobnoj temperaturi. Otapalo se zatim ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak razdijeli između etil-acetata (600 ml) i 5 %, težinski, vodene otopine natrij-hidroksida (200 ml). Etil-acetatni sloj ispere se vodom (100 ml) i slanom vodom (100 ml), te osuši preko bezvodnog natrij-sulfata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (19,1 g).

δH (60 MHz; CDCl3): 3,30-2,60 (4H, m), 1,45-1,30 (9H, m), 1,20-1,05 (2H, m).

Priprava 55

N-izopropil-2-fenil-2-propanamin

[image]

Natrij-triacetoksibor-hidrid (4,5 g, 21,2 mmol) dodaje se u obrocima u otopinu 1-metil-1-feniletilamina (0,96 g, 7,1 mmol) u smjesi acetona (5 ml) i diklormetana (120 ml). Reakcijsku smjesu miješa se na sobnoj temperaturi 16 sati. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak razdijeli između vodene otopine natrij-hidroksida (2 M, 100 ml) i etil-acetata (200 ml). Etil-acetatni sloj ispere se vodom (100 ml) i slanom vodom (100 ml), a zatim osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj (1 g) u obliku bezbojnog ulja.

δH (400 MHz; CDCl3): 7,40-7,35 (2H, m), 7,30-7,20 (2H, m), 7,15-7,10 (1H, m), 3,40 (1H, bs), 2,60-2,50 (1H, m), 1,40 (6H, s), 0,90-0,85 (6H, m).

Priprava 56

2-[2-(4-izopropil-1-piperidinil)etil]-1H-izoindol-1,3(2H)-dion

[image]

Otopinu 4-izopropilpiperidina (3,3 g, 20,2 mmol), N-(2-brometil)ftalimida (5,4 g, 21,3 mmol), kalij-karbonata (5,9 g, 45,4 mmol) u acetonitrilu (100 ml) grije se refluksom 2,5 sati, a zatim miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak razdijeli između etil-acetata (100 ml) i vode (100 ml). Organski sloj se odvoji, a vodeni sloj ekstrahira s još etil-acetata (100 ml). Zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši se preko bezvodnog natrij-sulfata, a otapalo ukloni otparavanjem pod sniženim tlakom. Dobiveno ulje pročisti se kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava od diklormetana, uz promjenu do diklormetan:dietil-etera (50:50, volumno), uz promjenu do dietil-etera, kako bi se dobilo naslovni spoj (3,3 g).

m/z MH+ 301.

δH (400 MHz, CDCl3): 7,80 (2H, m), 7,70 (2H, m), 3,80 (2H, t), 3,00 (2H, m), 2,60 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,20 (2H, qd), 0,95 (1H, m), 0,80 (6H, d).

Priprava 57

2-(4-izopropil-1-piperidinil)etilamin

[image]

Otopinu 2-[2-(4-izopropil-1-piperidinil)etil]-1H-izoindol-1,3(2H)-diona (Priprava 56) (3,2 g, 10,6 mmol) u 33 %, težinski, otopini metilamina u etanolu (60 ml) grije se refluksom 3 sata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, doda još etanola (60 ml), a otapalo ponovno ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se suspendira u diklormetanu (100 ml), a krutinu otfiltrira. Istu se ispere diklormetanom (100 ml). Filtrat se otpari pod sniženim tlakom, a dobiveno ulje pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 vodena otopina amonijaka (90:10:1, volumno), kako bi se dobilo bezbojno ulje. Balon-balonskom destilacijom (150-160 °C, 4 kPa) dobije se naslovni spoj (1,0 g, 55 %).

m/z MH+ 171.

δH (400 MHz; CDCl3): 2,90 (2H, m), 2,80 (2H, t), 2,40 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,301,20 (4H, m), 1,00 (1H, m), 0,85 (6H, d).

Priprava 58

N1-(tert-butil)-N1-cikloheksil-1,2-etandiamin

[image]

Hidroksiacetonitril (5,3 ml 70 %, težinski, otopine u vodi, 32 mmol) doda se u miješanu otopinu N(tertbutil)cikloheksanamina (5,3 ml, 32 mmol) u etanolu (50 ml), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu grije se refluksom 16 sati. Otopinu se pusti neka se ohladi do sobne temperature, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se razdijeli između diklormetana (50 ml) i vode (50 ml). Organski sloj osuši se preko bezvodnog magnezij-sulfata, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Sirovi ostatak otopi se u tetrahidrofuranu (30 ml), te se polako dodaje otopina litij-aluminij-hidrida u tetrahidrofuranu (1 M, 55 ml, 55 mmol). Reakcijsku smjesu grije se refluksom 2 sata. Zatim se pažljivo dodaje vodena otopina natrij-hidroksida (2 M, 6 ml). Suspenziju se filtrira, a tekućinu koncentrira pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj (3 g) u obliku ulja.

δH (300 MHz; CDCl3): 2,90-2,70 (1H, m), 2,70-2,55 (2H, m), 2,20-1,95 (2H, m), 1,85-1,55 (4H, m), 1,40-1,15 (4H, m), 1,15-0,95 (11 H, m).

Priprava 59

(2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)metil]-5-(6-{[2,2-bis(4-metilfenil)etil]amino]-2-cijano-9H-purin-9il)tetrahidro-3-furanil-acetat

[image]

Taj spoj dobije se iz (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)metil]-5-(6-klor-2-cijano-9H-purin-9il)tetrahidro-3-furanil-acetata (Priprava 45) i 2,2-bis(4-metilfenil)etanamin ("J. Med. Chem.", 12 (1), 9, (1969.)), postupkom sličnim onom u dobivanju Pripravi 64.

δH (400 MHz; CDCl3): 7,95 (1H, s), 7,20-7,05 (8H, m), 6,15-6,10 (1H, m), 5,95-5,90 (1H, m), 5,75-5,70 (1H, m), 5,55-5,50 (1H, m), 4,50-4,35 (3H, m), 4,30-4,20 (2H, m), 2,30 (6H, m), 2,20-2,00 (9H, m).

Priprava 60

(2R,3R,4S,5R)-2-(2-(aminometil)-6-{[2,2-bis(4-metilfenil)etil]amino}-9H-purin-9-il)-5(hidroksimetil) tetrahidro-3,4-furandiol

[image]

(2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)metil]-5-(6-{[2,2-bis(4-metilfenil)etil]amino}-2-cijano-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanil-acetat (Priprava 59) (837 mg, 1,33 mmol) otopi se u zasićenoj otopini amonijaka u etanolu (25 ml). Doda se 10 % paladija na ugljiku (168 mg), a suspenziju 16 sati miješa u atmosferi vodika (414 kPa, (60 psi)). Reakcijsku smjesu filtrira se kroz Arbocel (Robni žig), a filtrat otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u metanolu (100 ml), te se doda natrij-karbonat (100 mg). Suspenziju se 2 sata miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak otopi u smjesi diklormetana (15 ml) i vode (15 ml). Diklormetanski sloj ispere se vodom (15 ml), te zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se triturira dietil-eterom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine (340 mg).

m/z MH+ 503.

δH (400 MHz; CDCl3): 8,10 (1H, s), 7,20-7,10 (4H, m), 7,05-7,00 (4H, m), 5,90-5,85 (1H, m), 4,70-4,65 (1H, m), 4,40-4,35 (1H, m), 4,35-4,05 (3H, m), 3,85-3,80 (3H, m), 3,70-3,65 (1H, m), 2,05 (6H, m).

Priprava 61

(2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-[(2-acetiloksi)metil]-5-(6-{[2,2-bis(3-klorfenil)etil]amino}-2-cijano-9H-purin-9il)tetrahidro-3-furanil-acetat

[image]

Taj spoj dobije se iz (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)metil]-5-(6-klor-2-cijano-9H-purin-9il)tetrahidro-3-furanil-acetata (Priprava 45) i 2,2-bis(3-klorfenil)etanamina ("J. Med. Chem.", 31 (7), 1282, (1988.)), postupkom sličnim onom u dobivanju Pripravi 64.

δH (400 MHz; CDCl3): 8,00 (1H, s), 7,30-7,10 (8H, m), 6,20-6,10 (1H, m), 5,80-5,70 (1H, m), 5,60-5,50 (1H, m), 4,50-4,30 (4H, m), 4,30-4,15 (2H, m), 2,20-2,00 (9H, m).

Priprava 62

(2R,3R,4S,5R)-2-(2-(aminometil)-6-{[2,2-bis(3-klorfenil)etil]amino}-9H-purin-9-il)5-(hidroksimetil)tetrahidro-3,4-furandiol

[image]

Naslovni spoj dobije se iz (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2[(acetiloksi)metil]-5-(6-{[2,2-bis(3-klorfenil)etil]amino}-2-cijano-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanil-acetata (Priprava 61), postupkom upotrijebljenim u Pripravi 60.

δH (400 MHz; CD3OD): 8,15-8,10 (1H, m), 7,35-7,10 (8H, m), 5,90-5,85 (1H, m), 4,70-4,65 (1H, m), 4,40-4,20 (3H, m), 4,10-4,05 (1H, m), 3,90-3,80 (3H, m), 3,70-3,65 (3H, m).

Priprava 63

(2R,3R,4S,5R)-2-(2-(aminometil)-6-{[2,2-bis(4-klorfenil)etil]amino}-9H-purin-9-il)-5(hidroksimetil)tetrahidro-3,4-furandiol

[image]

Otopinu (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)metil]-5-(6-{[2,2-bis(4-klorfenil)etil]amino}-2-cijano-9Hpurin-9-il)tetrahidro-3-furanil-acetata (700 mg, 1 mmol) (Priprava 64) u etanolu (20 ml) zasiti se plinovitim amonijakom. Doda se 10 % paladija na ugljiku (140 mg), a reakcijsku smjesu 16 sati miješa u atmosferi plinovitog vodika (414 kPa, (60 psi)), na sobnoj temperaturi. Paladij na ugljiku otfiltrira se kroz Arbocel (Robni žig), a filtrat otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u metanolu (50 ml), te se doda natrijkarbonat (60 mg, 0,57 mmol). Reakcijsku smjesu miješa se 1,5 sati, zatim se otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno), uz porast polarnosti do diklormetan:metanol:0,88 koncentrirane vodene otopine amonijaka (90:10:2, volumno). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj (275 mg) u obliku pjene.

m/z MH+ 545.

δH (400 MHz; CD3OD): 8,10 (1H, s), 7,30-7,20 (8H, m), 7,20-7,10 (1H, m), 5,90-5,85 (1H, m), 4,70-4,65 (1H, m), 4,50-4,40 (1H, m), 4,30-4,15 (3H, m), 4,15-4,10 (1H, m), 3,90-3,80 (3H, m), 3,70-3,65 (1H, m).

Priprava 64

(2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)]-5-(6-{[2,2-bis(4-klorfenil)etil]amino}-2-cijano-9H-purin-9il)tetrahidro-3-furanil-acetat

[image]

Trietilamin (0,2 ml, 1,14 mmol) doda se u miješanu otopinu (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)metil]-5-(6-klor-2-cijano-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanil-acetata (500 mg, 1,14 mmol) (Priprava 45) i 2,2bis(4klorfenil)etanamina (919 mg, 1,2 mmol) ("J. Am. Chem. Soc.", 105 (10), 3138, (1983.)) u acetonitrilu (5 ml), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 16 sati. Otapalo se zatim ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak otopi u diklormetanu (20 ml). Otopinu se ispere vodom (10 ml) i zasićenom otopinom natrij-klorida (10 ml), osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata, te otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol: (99:1, volumno), uz porast polarnosti do sustava diklormetan:metanol (98.5:1,5, volumno). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj (698 mg) u obliku pjene.

m/z MH+ 667.

δH (400 MHz; CD3OD): 7,95 (1H, s), 7,35-7,10 (8H, m), 6,15-6,10 (1H, m), 5,95-5,85 (1H, m), 5,75-5,70 (1H, m), 5,55-5,50 (1H, m), 4,45-4,30 (4H, m), 4,30-4,10 (2H, m), 2,20-2,05 (9H, m).

Priprava 65

(2R,3R,4S,5R)-2-(2-(aminometil)-6-{[2,2-bis(3-metilfenil)etil]amino}-9H-purin-9-il)-5-tetrahidro-3,4-furandiol

[image]

(2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)metil]-5-(6-{[2,2-bis(3-metilfenil)etil]amino}-2-cijano-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanil-acetat (620 mg, 1 mmol) (Priprava 66) otopi se u zasićenoj otopini 0,88 koncentrirane vodene otopine amonijaka u etanolu (20 ml). Otopinu se zatim 64 sata miješa u atmosferi plinovitog vodika (414 kPa, (60 psi)), na sobnoj temperaturi, u prisustvu 10 % paladija na ugljiku (120 mg). Reakcijsku smjesu zatim se filtrira kroz Arbocel (Robni žig), a filtrat otpari do suhog. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol: (90:10, volumno), uz porast polarnosti do diklormetan:metanol:0,88 koncentrirane vodene otopine amonijaka (80:20:2, volumno). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj (253 mg) u obliku pjene.

m/z MH+ 503.

δH (400 MHz; CD3OD): 8,10 (1H, s), 7,20-7,05 (6H, m), 7,05-6,90 (2H, m), 5,95-5,90 (1H, m), 4,70-4,65 (1H, m), 4,40-4,35 (1H, m), 4,35-4,20 (2H, m), 4,20-4,10 (1H, m), 3,90-3,80 (2H, m), 3,70-3,65 (1H, m), 2,05 (6H, m).

Priprava 66

(2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)metil]-5-(6-{[2,2-bis(3-metilfenil)etil]amino}-2-cijano-9H-purin-9il)tetrahidro-3-furanil-acetat

[image]

Naslovni spoj dobije se iz (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2[(acetiloksi)metil]-5-(6-klor-2-cijano-9H-purin-9il)tetrahidro-3-furanil-acetata (Priprava 45) i 2,2-bis(3-metilfenil)etanamina ("J. Med. Chem.", 31 (7), 1282, (1988.)), postupkom sličnim onom u Pripravi 64.

m/z MH+ 627.

δH (400 MHz; CD3OD): 7,95 (1H, s), 7,25-7,15 (2H, m), 7,10-7,00 (6H, m), 6,15-6,10 (1H, m), 5,95-5,90 (1H, m), 5,80-5,70 (1H, m), 5,60-5,55 (1H, m), 4,50-4,35 (3H, m), 4,30-4,20 (3H, m), 3,30 (6H, s), 2,20-2,05 (9H, m).

Priprava 67

(2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloksi)-2-(6-{[2,2-bis(4-klorfenil)etil]amino}-2-jod-9H-purin-9-il)-5[(etilamino) karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoat

[image]

2,2-bis(4-klorfenil)etanamin (426 mg, 1,51 mmol) ("J. Am. Chem. Soc.", 105 (10), 3138, (1983.)) doda se u miješanu otopinu (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloksi)-2-(6-klor-2-jod-9H-purin-9-il)-5[(etilamino)karbonil] tetrahidro-3-furanil-benzoata (500 mg, 0,755 mmol) (Priprava 47) u izopropil-alkoholu (20 ml), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se na sobnoj temperaturi 48 sati. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo ostatak, kojeg se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol: (99:1, volumno). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj (329 mg) u obliku pjene.

m/z MH+ 891.

δH (400 MHz; CD3OD): 8,10-8,00 (2H, m), 7,85-7,75 (3H, m), 7,65-7,55 (1H, m), 7,55-7,40 (4H, m), 7,30-7,15 (8H, m), 6,30-6,20 (1H, m), 6,15-6,10 (1H, m), 6,10-6,05 (1H, m), 5,85-5,75 (1H, m), 4,90 (1H, s), 4,40-4,30 (2H, m), 4,25-4,10 (2H, m), 3,75-3,60 (1H, m), 3,60-3,45 (1H, m), 1,30-1,20 (3H, m).

Priprava 68

(2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloksi)-2-(6-{[(2,2-bis(4-klorfenil)etil]amino}-2-cijano-9H-purin-9-il-[(etilamino) karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoat

[image]

Bakar(I)-cijanid doda se u otopinu (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloksi)-2-(6-{[2,2-bis(4-klorfenil)etil]amino}-2-jod-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoata (440 mg, 0,494 mmol) (Priprava 67) u N,N-dimetilformamidu (10 ml). Reakcijsku smjesu miješa se preko noći na 90 °C. Reakcijsku smjesu izlije se u vodu (15 ml). Talog se otfiltrira, te 10 minuta miješa u diklormetanu (50 ml). Diklormetan se filtrira, osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata, te otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol (98:2, volumno). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj (227 mg) u obliku pjene.

δH (400 MHz; CD3OD): 8,20 (1H, m), 8,10-8,00 (3H, m), 7,85-7,75 (2H, m), 7,65-7,60 (1H, m), 7,60-7,40 (4H, m), 7,35-7,15 (8H, m), 6,40-6,35 (1H, m), 6,30-6,20 (1H, m), 6,10-6,00 (2H, m), 4,90 (1H, m), 4,45-4,35 (1H, m), 4,30-4,15 (2H, m), 3,65-3,45 (2H, m), 1,30-1,20 (3H, m).

Priprava 69

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminometil)-6-[(1-naftilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid

[image]

10 % paladija na ugljiku doda se u otopinu (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloksi)-2-{2-cijano-6-[(1-naftilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-5-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoata (487 mg, 0,71 mmol) (Priprava 70), otopljenu u zasićenoj otopini amonijaka u etanolu. Reakcijsku smjesu miješa se 16 sati u atmosferi plinovitog vodika (414 kPa, (60 psi)). Reakcijsku smjesu zatim se filtrira kroz Arbocel (Robni žig), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno), uz porast polarnosti do diklormetan:metanol:0,88 koncentrirane vodene otopine amonijaka (80:20:2, volumno). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj (240 mg) u obliku pjene.

δH (400 MHz; D6DMSO): 8,45-8,20 (4H, m), 7,90-7,85 (1H, m), 7,80-7,75 (1H, m), 7,55-7,45 (3H, m), 7,457,35 (1H, m), 5,95-5,90 (1H, m), 5,65-5,55 (1H, m), 5,55-5,45 (1H, m), 5,20-5,10 (2H, m), 4,65-4,55 (1H, m), 4,25 (1H, s), 4,15-4,10 (1H, m), 4,10-3,90 (1H, m), 3,65 (2H, m), 3,20-3,00 (2H, m), 1,05-0,90 (3H, m).

Priprava 70

(2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloksi)-2-{2-cijano-6-[(1-naftilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-5[(etilamino)karbonil] tetrahidro-3-furanil-benzoat

[image]

Diazabicikloundekan (0,18 ml, 1,2 mmol) doda se u otopinu (6-[(1-naftilmetil)amino]-9H-purin-2-karbonitrila (200 mg, 0,67 mmol) (Priprava 10), (2S,3S,4R,5R)-5-(acetiloksi)-4-(benzoiloksi)-2[(etilamino)karbonil] tetrahidro-3-furanil-benzoata i (2S,3S,4R,5S)-5-(acetiloksi)-4-(benzoiloksi)-2[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoata (309 mg, 0,70 mmol) (Priprava 18) u acetonitrilu (5 ml). Doda se trimetilsilil-trifluormetansulfonat (0,24 ml, 1,33 mmol), a reakcijsku smjesu grije refluksom 30 minuta. Reakcijsku smjesu se zatim pusti neka se ohladi do sobne temperature, razrijedi etil-acetatom (20 ml), te 2 × ispere vodom (20 ml). Etil-acetatni sloj se zatim ispere 10 %, težinski, vodenom otopinom limunske kiseline, te zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida (20 ml). Organsku fazu osuši se preko bezvodnog magnezij-sulfata, te otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje diklormetanom, uz porast polarnosti do sustava diklormetan:metanol (98:2, volumno). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj (235 mg) u obliku pjene.

δH (400 MHz; D6DMSO): 9,20-9,10 (1H, m), 8,75 (1H, m), 8,30-8,20 (2H, m), 8,00-7,90 (3H, m), 7,80-7,70 (3H, m), 7,70-7,60 (1H, m), 7,60-7,30 (8H, m), 6,70-6,60 (1H, m), 6,30-6,20 (1H, m), 6,10-6,05 (1H, m), 5,155,10 (2H, m), 4,90-4,85 (1H, m), 3,20-3,05 (2H, m), 1,00-0,90 (3H, m).

Priprava 71

(2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)metil]-5-{2-cijano-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)amino]-9H-purin-9il}tetrahidro-3-furanil-acetat

[image]

Trietilamin (0,38 ml, 2,7 mmol) doda se u miješanu otopinu (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)metil]-5-(6-klor-2-cijano-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanil-acetata (1,0 g, 2,3 mmol) (Priprava 45) i 9H-fluoren-9ilmetanamina (0,49 g, 2,5 mmol) ("J. Org. Chem.", 36 (23), 3539, (1971.)) u acetonitrilu (30 ml), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 16 sati na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se djelomice ponovno otopi u etil-acetatu (30 ml). Etil-acetat se ispere vodom (1 ml) i zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida (10 ml). Organsku fazu se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje sustavom diklormetan:etil-acetat (96:4, volumno), uz porast polarnosti do diklormetan:etil-acetata (94:6, volumno). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj (1,23 g) u obliku pjene.

m/z MH+595.

δH (300 MHz; CDCl3): 8,00 (1H, s), 7,80-7,75 (2H, m), 7,65-7,60 (2H, m), 7,45-7,30 (4H, m), 6,20-6,10 (1H, m), 6,05-5,95 (1H, m), 5,80-5,75 (1H, m), 5,60-5,55 (1H, m), 4,50-4,30 (4H, m), 4,30-4,20 (2H, m), 2,20-2,05 (9H, m).

Priprava 72

(2S,3S,4R,5R)-5-{6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(metilamino)metil]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4dihidroksi tetrahidro-2-furankarboksamid

[image]

10 % paladija na ugljiku (0,2 g) doda se u otopinu (2S,3R,4R,5R)-4-(benzoiloksi)-5-{2-cijano-6[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-2-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoata (1,0 g, 1,4 mmol) (Priprava 7) u 33%, težinski, metilaminu u etanolu (75 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 16 sati u atmosferi plinovitog vodika (4414 kPa, (60 psi)) na sobnoj temperaturi. Krutinu se otfiltrira, a otapalo ukloni iz filtrata pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sustavom diklormetan:metanol:0,88 koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno), uz porast polarnosti do diklormetan:metanol:0,88 koncentrirane vodene otopine amonijaka (90:10:1, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj (0,52 g) u obliku krutine.

m/z MH+ 532.

δH (400 MHz; CDCl3): 8,25 (1H, s), 7,35-7,20 (8H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 6,05-6,00 (1H, m), 4,55-4,45 (1H, m), 4,45 (2H, m), 4,40-4,20 (2H, m), 3,80 (2H, m), 3,40-3,20 (2H, m), 2,45 (3H, m), 1,15-1,05 (3H, m).

Priprava 73

N-[2-(1-piperidinil)etil]-1H-imidazol-1-karboksamid

[image]

2-(1-piperidinil)etilamin (1,28 g, 10 mmol) doda se u miješanu otopinu N,N'-karbonildiimidazola (1,62 g, 10 mmol) u THF-u (25 ml), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se preko noći, a otapalo zatim ukloni otparavanjem pod sniženim tlakom. Ostatak se razdijeli između etil-acetata (100 ml) i vode (50 ml), a etilacetatni sloj se odvoji, ispere slanom vodom (30 ml), te osuši bezvodnim natrij-sulfatom. Otparavanjem otapala pod sniženim tlakom dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine (1,8 g).

δH (400 MHz; CDCl3): 8,10 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,10 (1H, s), 6,80 (1H, br s), 3,45 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,50-2,30 (4H, m), 1,60-1,40 (6H, m).

FARMAKOLOŠKA AKTIVNOST

Svi spojevi iz gore navedenih Primjera ispitani su na protuupalnu aktivnost, preko njihove sposobnosti inhibiranja funkcije neutrofila (što ukazuje na agonističku aktivnost na receptoru A2a), postupkom opisanim na stranici 24 (42 u originalu), a za sve IC50 iznosi < 1 µM.

Claims

1. Spoj formule [image] , ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat, naznačen time što R1 je (i) H, (ii) C1-C6 alkil, izborno supstituiran s 1 ili 2 supstituenta, od kojih se svakog neovisno bira između fenila, naftila i fluorenila, gdje je navedeni fenil, naftil i fluorenil izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, halogenom ili cijano, ili (iii) fluorenil; R2 je H ili C1-C6 alkil; bilo koji od R3 i R4, uzet zajedno s atomom dušika na koji su vezani, predstavlja azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, homopiperidinil ili homopiperazinil, od kojih je svaki, na atomu dušika ili ugljika u prstenu, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom ili C3-C8 cikloalkilom i, na atomu ugljika u prstenu koji nije susjedan atomu dušika u prstenu, izborno supstituiran s -NR6R7 ili -OR9, ili, R3 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili benzil, gdje je navedeni C1-C6 alkil izborno supstituiran s C3-C8 cikloalkilom, a R4 je a) C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili R15, gdje je navedeni C1-C6 alkil izborno supstituiran s R15, ili b) -(C2-C6 alkilen)-R8, ili c) -(C1-C8 alkilen)-R83; R5 je -CH2OH ili -CONR14R14; svaki od R6 i R7 je, bilo neovisno H ili C1-C6 alkil, ili uzeti zajedno s atomom dušika na koji su vezani, predstavljaju azetidinil, pirolidinil ili piperidinil, gdje je navedeni azetidinil, pirolidinil i piperidinil izborno supstituiran s C1-C6 alkilom; R8 je a) azetidin-1-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, homopiperidin-1-il, homopiperazin-1-il ili tetrahidroizokinolin-1-il, od kojih je svaki, na atomu ugljika u prstenu, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom, fenilom, C1-C6 alkoksi-(C1-C6)-alkilom, R9R9N-(C1-C6)-alkilom, fluor-(C1-C6)alkilom, -CONR9R9, -COOR9 ili C2-C5 alkanoilom i, na atomu ugljika u prstenu koji nije susjedan atomu dušika u prstenu, izborno supstituiran s fluor-(C1-C6)-alkoksi, halogenom, -OR9, cijano, S(O)mR10-, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10 ili -NR9SO2R10, gdje je navedeni piperazin-1-il i homopiperazin-1-il, na atomu dušika u prstenu koji nije vezan na C2-C6 alkilensku grupu, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, fenilom, C1-C6 alkoksi-(C2-C6)-alkilom, R9R9N-(C2-C6)-alkilom, fluor(C1C6)-alkilom, C2C5 alkanoilom, -COOR10, C3-C8 cikloalkilom, -SO2R10, -SO2NR9R9 ili CONR9R9, ili b) -NR11R12; R9 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili fenil; R10 je C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili fenil; R11 je C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili benzil; R12 je C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, fenil, benzil, fluor-(C1-C6)-alkil, -CONR9R9, -COOR10, -COR10, -SO2R10 ili -SO2NR9R9, gdje je navedeni C1-C6 alkil izborno supstituiran s fenilom; R13 je fenil, piridin-2-il, piridin-3-il ili piridin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C1C6 alkoksi, halogenom ili cijano; R14 je H ili C1-C6 alkil, izborno supstituiran s ciklopropilom; R15 je azetidin-3-il, pirolidin-3-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, homopiperidin-3-il ili homopiperidin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s R13, C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom ili benzilom; m je 0, 1 ili 2; X je -CH2- ili -CH2CH2-; i Y je CO, CS, SO2 ili C=N(CN).

2. Spoj formule (I), kao što je definirano u zahtjevu 1, naznačen time što R1 je H, C1-C6 alkil ili fluorenil, gdje je navedeni C1-C6 alkil izborno supstituiran s 1 ili 2 supstituenta, od kojih se svakog neovisno bira između fenila i naftila, gdje je navedeni fenil i naftil izborno supstituiran s C1C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, halogenom ili cijano; R2 je H ili C1-C6 alkil; bilo koji od R3 i R4, uzet zajedno s atomom dušika na koji su vezani, predstavlja azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, homopiperidinil ili homopiperazinil, od kojih je svaki, na atomu dušika ili ugljika u prstenu, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom ili C3-C8 cikloalkilom i, na atomu ugljika u prstenu koji nije susjedan atomu dušika u prstenu, izborno supstituiran s -NR6R7, ili, R3 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili benzil, a R4 je a) azetidin-3-il, pirolidin-3-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, homopiperidin-3-il ili homopiperidin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom ili benzilom, ili b) -(C2-C6 alkilen)-R8, ili c) -(C1-C6 alkilen)-R83; R5 je -CH2OH ili -CONR14R14; svaki od R6 i R7 je, bilo neovisno H ili C1-C6 alkil, ili uzeti zajedno s atomom dušika na koji su vezani, predstavljaju azetidinil, pirolidinil ili piperidinil, gdje je navedeni azetidinil, pirolidinil i piperidinil izborno supstituiran s C1-C6 alkilom; R8 je a) azetidin-1-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, homopiperidin-1-il, homopiperazin-1-il ili tetrahidroizokinolin-1-il, od kojih je svaki, na atomu ugljika u prstenu, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom, fenilom, C1-C6 alkoksi-(C1-C6)-alkilom, R9R9N-(C1-C6)-alkilom, fluor-(C1-C6)alkilom, -CONR9R9, -COOR9 ili C2-C5 alkanoilom, i, na atomu ugljika u prstenu koji nije susjedan atomu dušika u prstenu, izborno supstituiran s fluor-(C1-C6)-alkoksi, halogenom, -OR9, cijano, S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10 ili -NR9SO2R10, gdje je navedeni piperazin-1-il i homopiperazin-1-il, na atomu dušika u prstenu koji nije vezan na C2-C6 alkilensku grupu, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, fenilom, C1-C6 alkoksi-(C2-C6)-alkilom, R9R9N-(C2-C6)-alkilom, fluor-(C1C6)-alkilom, C2-C5 alkanoilom, -COOR10, C3-C8 cikloalkilom, -SO2R10, -SO2NR9R9 ili -CONR9R9, ili b) -NR11R12; R9 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili fenil; R10 C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili fenil; R11 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili benzil; R12 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, fenil, benzil, fluor-(C1-C6)-alkil, -CONR9R9, -COOR10, C2-C5 alkanoil ili -SO2NR9R9; R13 je fenil, piridin-2-il, piridin-3-il ili piridin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C1C6 alkoksi, halogenom ili cijano; R14 je H ili C1-C6 alkil, izborno supstituiran s ciklopropilom; m je 0, 1 ili 2; X je -CH2- ili -CH2CH2-; i Y je CO, CS, SO2 ili C=N(CN).

3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je C1-C6 alkil, izborno supstituiran s 1 ili 2 supstituenta, od kojih se svakog neovisno bira između fenila, naftila i fluorenila, gdje je navedeni fenil, naftil i fluorenil izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, halogenom ili cijano.

4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što R1 je 2,2-difenilet-1-il, 2,2-di(4-klorfenil)et-1-il, 2,2di(3klorfenil)et-1-il, 2,2-di(4-metilfenil)et-1-il, 2,2-di(3-metilfenil)et-1-il, naft-1-ilmetil ili fluoren9ilmetil.

5. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R2 je H ili C1-C4 alkil.

6. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time što R2 je H ili metil.

7. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R3 je H ili C1-C6 alkil.

8. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time što R3 je H ili metil.

9. Spoj prema zahtjevu 1 ili bilo kojem od zahtjeva 3 do 8, naznačen time što R4 je (a) C1-C4 alkil, supstituiran s -R15, C3-C6 cikloalkilom ili -R15; ili (b) -(C2-C4 alkilen)-R8, ili (c) -(C1-C4 alkilen)-R13.

10. Spoj prema zahtjevu 9, naznačen time što R4 je -CH2R15, cikloheksil, -R15, -CH2CH2R8, -CH2R13 ili CH2CH2R13.

11. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R5 je -CH2OH ili -CONH (C1-C6 alkil).

12. Spoj prema zahtjevu 11, naznačen time što R5 je -CH2OH ili -CONHCH2CH3.

13. Spoj prema zahtjevu 1 ili bilo kojem od zahtjeva 3 do 12, naznačen time što R8 je (i) piperidin-1-il ili 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il, od kojih je svaki, na atomu ugljika u prstenu, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom, fenilom, C1-C6 alkoksi-(C1-C6)-alkilom, R9R9N-(C1-C6)-alkilom, fluor-(C1-C6)-alkilom, CONR9R9, -COOR9 ili C2-C5 alkanoilom i, na atomu ugljika u prstenu koji nije susjedan atomu dušika u prstenu, izborno supstituiran s fluor-(C1-C6)-alkoksi, halogenom, -OR9, cijano, -S(O)mR10, -NR9R9, SO2NR9R9, -NR9COR10 ili -NR9SO2R10, ili (ii) -NR11R12.

14. Spoj prema zahtjevu 13, naznačen time što R8 je piperidin-1-il, 4-(2-propil)piperidin-1-il, 2,2,6,6tetrametilpiperidin-1-il, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il ili -NR11R12.

15. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R11 je C1-C6 alkil ili C3-C8 cikloalkil.

16. Spoj prema zahtjevu 15, naznačen time što R11 je -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH2CH3)2, cikloheksil ili ciklopentil.

17. Spoj prema zahtjevu 1 ili bilo kojem od zahtjeva 3 do 16, naznačen time što R12 je C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, -COR10 ili -SO2R10, gdje je navedeni C1-C6 alkil izborno supstituiran s fenilom.

18. Spoj prema zahtjevu 17, naznačen time što R12 je -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)2Ph, -SO2Ph, -COPh, cikloheksil ili ciklopentil.

19. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R13 je fenil ili piridin-2-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, halogenom ili cijano.

20. Spoj prema zahtjevu 18, naznačen time što R13 je fenil ili piridin-2-il.

21. Spoj prema zahtjevu 1 ili bilo kojem od zahtjeva 3 do 20, naznačen time što R15 je pirolidin-3-il ili piperidin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s R13, C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom ili benzilom.

22. Spoj prema zahtjevu 21, naznačen time što R15 je 1-benzilpiperidin-4-il, 1-(2-piridinil)piperidin-4-il, ili 1benzilpirolidin-3-il.

23. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što X je -CH2-.

24. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što Y je CO ili C=N(CN).

25. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ga se bira iz grupe koju čine: N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9Hpurin-2-il}metil)-N'-[2-(diizopropilamino)etil]urea; N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9Hpurin-2-il}metil)-N'-[2-(1-piperidinil)etil]urea; (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(diizopropilamino)etil]amino}karbonil)amino]metil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid; (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[{[2-(1-piperidinil)etil]amino}karbonil)amino]metil}-9Hpurin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid; (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[((E)-(cijanoimino){[2-(1-piperidinil)etil]amino}metil)amino]metil}-6[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid; (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[(benzilamino)karbonil]amino}metil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid; (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[(cikloheksilamino)karbonil]amino}metil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-Netil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid; (2S,3S,4R,5R)5-{2-({[({2-[benzoil(izopropil)amino]etil}amino)karbonil]amino}metil)-6[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid; (2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2({[({2[izopropil(fenilsulfonil)amino]etil}amino)karbonil]amino}metil)-9H-purin-9-il]-N-etil-3,4dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid; N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9Hpurin-2-il}metil)-N-metil-N-[2-(2-piridinil)etil]urea; (2S,3S,4R,5R)-5-{2-[({[(1-benzil-4-piperidinil)amino]karbonil}amino)metil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9Hpurin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid; (2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2({[({2[(1etilpropil)(izobutil)amino]etil}amino)karbonil]amino}metil)-9H-purin-9-il]-N-etil-3,4dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid; N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9Hpurin-2-il}metil)-N'-{2-[(1-etilpropil)(izobutil)amino]etil}urea; N-[2-(3,4-dihidro-2(1H)-izokinolinil)etil]-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)urea; (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(3,4-dihidro-2(1H)-izokinolinil)etil]amino}karbonil)amino]metil}-6[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid; (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(dibutilamino)etil]amino}karbonil)amino]metil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9Hpurin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid; (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[({2-[ciklopentil(izopropil)amino]etil}amino)karbonil]amino}metil)-6[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid; N-{2-[ciklopentil(izopropil)amino]etil}-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)urea; (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[({[1-(2-piridinil)-4piperidinil]amino}karbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2furankarboksamid; (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[metil({[2-(1-piperidinil)etil]amino}karbonil}amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid; (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[({2-[tert-butil(cikloheksil)amino]etil}amino)karbonil]amino}metil)-6[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid; N-{2-[tert-butil(cikloheksil)amino]etil}-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)urea; N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9Hpurin-2-il}metil)-N'-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]urea; N-[(1-benzil-4-piperidinil)metil]-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)urea; N-[(1-benzil-4-piperidinil)metil]-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)urea; (2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-({[({2-[izopropil(1-metil-1feniletil)amino]etil}amino)karbonil]amino}metil)-9H-purin-9-il]-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2furankarboksamid; N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9Hpurin-2-il}metil)-N'-{2-[izopropil(1-metil-1-feniletil)amino]etil}urea; N-[2-(diciklopentilamino)etil]-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)urea; N-([9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(diizopropilamino)etil]urea; N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil)etil]urea; (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[({[2-(4-izopropil-1piperidinil)etil]amino}karbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2furankarboksamid; (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[({[2-(2,2,6,6-tetrametil-1piperidinil)etil]amino}karbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2furankarboksamid; N-[(3R)-1-benzilpirolidinil]-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)urea; (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[(3R)-1-benzilpirolidinil]amino}karbonil)amino]metil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid; (2S,3S,4R,5R)-5-(6-{[2,2-bis(4-klorfenil)etil]amino}-2{[({[2(diizopropilamino)etil]amino}karbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid; N-({6-{[2,2-bis(4-klorfenil)etil]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2furanil]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(diizopropilamino)etil]urea; N-({6-{[2,2-bis(3-metilfenil)etil]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2furanil]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(diizopropilamino)etil]urea; N-({6-{[2,2-bis(3-klorfenil)etil]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2furanil]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(diizopropilamino)etil]urea; N-({6-{[2,2-bis(3-metilfenil)etil]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2furanil]-9H-purin-2-il}metil)-N'-[2-(diizopropilamino)etil]urea; i (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(diizopropilamino)etil]amino}karbonil)amino]metil}-6-[(1-naftilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.

26. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat, kao što je definirano u bilo kojem od prethodnih zahtjeva, zajedno s farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom, razrjeđivačem ili podlogom.

27. Spoj formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili pripravak, kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 25, odnosno 26, naznačen time što je namijenjen upotrebi kao lijek.

28. Upotreba spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 25, odnosno 26, naznačena time što je isti namijenjen proizvodnji lijeka za liječenje bolesti, kod koje je indiciran agonist receptora A2a.

29. Upotreba spoja formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili pripravak, kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 25, odnosno 26, naznačena time što je isti namijenjen proizvodnji protuupalnog sredstva.

30. Upotreba spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 25, odnosno 26, naznačena time što je isti namijenjen proizvodnji lijeka za liječenje bolesti dišnog sustava.

31. Upotreba prema zahtjevu 30, naznačena time što se bolest bira iz grupe koju čine sindrom dišnog distresa kod odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kronična opstruktivna plućna bolest, cistična fibroza, astma, emfizem, bronhiektazija, kronični sinusitis i rinitis.

32. Upotreba spoja formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili pripravak, kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 25, odnosno 26, naznačena time što je isti namijenjen proizvodnji lijeka za liječenje septičnog šoka, poremećaja erekcije kod muškaraca, muškog uzroka neplodnosti, ženskog uzroka neplodnosti, hipertenzije, inzulta, epilepsije, cerebralne ishemije, bolesti perifernih krvnih žila, postishemične reperfuzijske ozljede, dijabetesa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, upalne bolesti crijeva, gastritisa uzrokovanog bakterijom Helicobacter pylori, gastritisa kojeg ne uzrokuje bakterija Helicobacter pylori, oštećenja probavnog sustava uzrokovanog nesteroidnim protuupalnim lijekom ili psihotičnog poremećaja, ili kod zacjeljivanja rana.

33. Spoj formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili pripravak, kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 25, odnosno 26, naznačen time što je namijenjen upotrebi kao agonist receptor A2a.

34. Spoj formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili pripravak, kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 25, odnosno 26, naznačen time što je namijenjen upotrebi kao protuupalno sredstvo.

35. Spoj formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili pripravak, kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 25, odnosno 26, naznačen time što je namijenjen upotrebi u liječenju bolesti dišnog sustava.

36. Spoj prema zahtjevu 35, naznačen time što se bolest bira iz grupe koju čine sindrom dišnog distresa kod odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kronična opstruktivna plućna bolest, cistična fibroza, astma, emfizem, bronhiektazija, kronični sinusitis i rinitis.

37. Spoj formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili pripravak, kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 25, odnosno 26, naznačen time što je namijenjen upotrebi u liječenju septičnog šoka, poremećaja erekcije kod muškaraca, muškog uzroka neplodnosti, ženskog uzroka neplodnosti, hipertenzije, inzulta, epilepsije, cerebralne ishemije, bolesti perifernih krvnih žila, postishemične reperfuzijske ozljede, dijabetesa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, upalne bolesti crijeva, gastritisa uzrokovanog bakterijom Helicobacter pylori, gastritisa kojeg ne uzrokuje bakterija Helicobacter pylori, oštećenja probavnog sustava uzrokovanog nesteroidnim protuupalnim lijekom ili psihotičnog poremećaja, ili kod zacjeljivanja rana.

38. Postupak liječenja sisavca, uključujući ljudsko biće, u liječenju bolesti, kod koje je indiciran agonist receptora A2a, naznačen time što se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 25, odnosno 26.

39. Postupak liječenja sisavca, uključujući ljudsko biće, u liječenju upalne bolesti, naznačen time što se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 25, odnosno 26.

40. Postupak liječenja sisavca, uključujući ljudsko biće, u liječenju bolesti dišnog sustava, naznačen time što se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 25, odnosno 26.

41. Postupak prema zahtjevu 40, naznačen time što se bolest bira iz grupe koju čine sindrom dišnog distresa kod odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kronična opstruktivna plućna bolest, cistična fibroza, astma, emfizem, bronhiektazija, kronični sinusitis i rinitis.

42. Postupak liječenja sisavca, uključujući ljudsko biće, u liječenju septičnog šoka, poremećaja erekcije kod muškaraca, muškog uzroka neplodnosti, ženskog uzroka neplodnosti, hipertenzije, inzulta, epilepsije, cerebralne ishemije, bolesti perifernih krvnih žila, postishemične reperfuzijske ozljede, dijabetesa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, upalne bolesti crijeva, gastritisa uzrokovanog bakterijom Helicobacter pylori, gastritisa kojeg ne uzrokuje bakterija Helicobacter pylori, oštećenja probavnog sustava uzrokovanog nesteroidnim protuupalnim lijekom ili psihotičnog poremećaja, ili kod zacjeljivanja rana, naznačen time što se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 25, odnosno 26.

43. Postupak dobivanja spoja formule (I), kao što je definirano u zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, naznačen time što se sastoji u a) uklanjanju zaštite sa spoja formule [image] , gdje R1, R2, R3, R4, X i Y su definirani kao u zahtjevu 1, a svaki od P1, P2 i P3, kada ih se uzima odvojeno, su zaštitne grupe ili, P1 i P2, kada ih se uzima zajedno, su zaštitna grupa, a P3 je zaštitna grupa, gdje se zaštitne grupe uklanja zajedno ili uzastopce; ili b) uklanjanju zaštite sa spoja formule [image] , gdje R1, R2, R3, R4, X i Y su definirani kao u zahtjevu 1, a svaki od P1 i P2, kada ih se uzima odvojeno, su zaštitne grupe ili, P1 i P2, kada ih se uzima zajedno, su zaštitna grupa, gdje se zaštitne grupe P1 i P2, kada ih se uzima odvojeno, uklanja bilo zajedno ili uzastopce; ili c) uklanjanju zaštite sa spoja formule [image] , gdje P3 je zaštitna grupa, a R1, R2, R3, R4, X i Y su definirani kao u zahtjevu 1; ili d) uklanjanju zaštite sa spoja formule [image] , gdje R1, R2, R3, R4, R14, X i Y su definirani kao u zahtjevu 1, a svaki od P1 i P2, kada ih se uzima odvojeno, su zaštitne grupe ili, P1 i P2, kada ih se uzima zajedno, su zaštitna grupa, gdje se zaštitne grupe P1 i P2, kada ih se uzima odvojeno, uklanja bilo zajedno ili uzastopce; gdje nakon bilo kojeg od navedenih postupaka (a) do (d) slijedi prevođenje spoja formule (I) u njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.

44. Postupak dobivanja spoja formule (I), kao što je definirano u zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, naznačen time što se sastoji u reakciji spoja formule [image] , gdje R1, R2, R5 i X su definirani kao u zahtjevu 1, sa (a) spojem formule [image] , gdje R3 i R4 su definirani kao u zahtjevu 1, a L1 je pogodna izlazna grupa, po mogućnosti imidazol-1-il; ili (b) spojem formule R3R4NSO2L9 (XVII), gdje R3 i R4 su definirani kao u zahtjevu 1, a L9 je pogodna izlazna grupa, po mogućnosti klor; ili (c) spojem formule [image] , gdje R3 i R4 su definirani kao u zahtjevu 1, a L8 je pogodna izlazna grupa, po mogućnosti metiltio ili imidazol-1-il; ili (d) spojem formule [image] , gdje R3 i R4 su definirani kao u zahtjevu 1, a L13 je pogodna izlazna grupa, po mogućnosti metiltio; gdje nakon navedenog postupka slijedi prevođenje spoja formule (1) u njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.

45. Postupak dobivanja spoja formule (I), kao što je definirano u zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, naznačen time što se sastoji u (a) reakciji spoja formule [image] , gdje R1, R2, R5 i X su definirani kao u zahtjevu 1, a L20 je pogodna izlazna grupa, po mogućnosti imidazol-1il, sa spojem formule R3R4NH (XI), gdje R3 i R4 su definirani kao u zahtjevu 1; ili (b) reakciji spoja formule [image] , gdje R1, R2, R5 i X su definirani kao u zahtjevu 1, a L21 je pogodna izlazna grupa, po mogućnosti metiltio ili imidazol-1-il, sa spojem formule R3R4NH (XI), gdje R3 i R4 su definirani kao u zahtjevu 1; ili (c) reakciji spoja formule [image] , gdje R1, R2, R5 i X su definirani kao u zahtjevu 1, a L22 je pogodna izlazna grupa, po mogućnosti metiltio, sa spojem formule R3R4NH (XI), gdje R3 i R4 su definirani kao u zahtjevu 1; gdje nakon bilo kojeg od navedenih postupaka (a) do (c) slijedi prevođenje spoja formule (I) u njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.

46. Postupak dobivanja spoja formule (I), kao što je definirano u zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, naznačen time što se sastoji u acilaciji ili sulfonilaciji spoja formule [image] , gdje R1, R2, R3, R5, R11, X i Y su definirani kao u zahtjevu 1; gdje nakon navedenog postupka slijedi prevođenje spoja formule (I) u njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.

47. Spoj formule [image] , gdje P1 i P2 kada ih se uzima odvojeno, su zaštitne grupe ili, P1 i P2, kada ih se uzima zajedno, su zaštitna grupa; ili [image] , gdje svaki od P1, P2 i P3, kada ih se uzima odvojeno, su zaštitne grupe ili, P1 i P2, kada ih se uzima zajedno, su zaštitna grupa, a P3 je zaštitna grupa; ili [image] , gdje svaki od P1 i P2, kada ih se uzima odvojeno, su zaštitne grupe ili, P1 i P2, kada ih se uzima zajedno, su zaštitna grupa; ili [image] , gdje P3 je zaštitna grupa; ili [image] , [image] , gdje P4 je zaštitna grupa; ili [image] , gdje L4 je pogodna izlazna grupa, po mogućnosti imidazol-1-il, a P4 je zaštitna grupa; ili [image] , gdje L15 je pogodna izlazna grupa, po mogućnosti metiltio ili imidazol-1-il, a P4 je zaštitna grupa; ili [image] , gdje L12 je pogodna izlazna grupa, po mogućnosti metiltio, a P4 je zaštitna grupa; ili [image] , gdje svaki od P1, P2 i P3, kada ih se uzima odvojeno, su zaštitne grupe ili, P1 i P2, kada ih se uzima zajedno, su zaštitna grupa, a P3 je zaštitna grupa; ili [image] , gdje svaki od P1, P2 i P3, kada ih se uzima odvojeno, su zaštitne grupe ili, P1 i P2, kada ih se uzima zajedno, su zaštitna grupa, a P3 je zaštitna grupa; ili [image] , gdje L14 je pogodna izlazna grupa, po mogućnosti imidazol-1-il, a svaki od P1, P2 i P3, kada ih se uzima odvojeno, su zaštitne grupe ili, P1 i P2, kada ih se uzima zajedno, su zaštitna grupa, a P3 je zaštitna grupa; ili [image] , gdje L15 je pogodna izlazna grupa, po mogućnosti metiltio ili imidazol-1-il, a svaki od P1, P2 i P3, kada ih se uzima odvojeno, su zaštitne grupe ili, P1 i P2, kada ih se uzima zajedno, su zaštitna grupa, a P3 je zaštitna grupa; ili [image] , gdje L16 je pogodna izlazna grupa, po mogućnosti metiltio, a svaki od P1, P2 i P3, kada ih se uzima odvojeno, su zaštitne grupe ili, P1 i P2, kada ih se uzima zajedno, su zaštitna grupa, a P3 je zaštitna grupa; ili [image] , gdje L17 je pogodna izlazna grupa, po mogućnosti imidazol-1-il, a svaki od P1 i P2, kada ih se uzima odvojeno, su zaštitne grupe ili, P1 i P2, kada ih se uzima zajedno, su zaštitna grupa; ili [image] , gdje L18 je pogodna izlazna grupa, po mogućnosti imidazol-1-il ili metiltio, a svaki od P1 i P2, kada ih se uzima odvojeno, su zaštitne grupe ili, P1 i P2, kada ih se uzima zajedno, su zaštitna grupa; ili [image] , gdje L19 je pogodna izlazna grupa, po mogućnosti metiltio, a svaki od P1 i P2, kada ih se uzima odvojeno, su zaštitne grupe ili, P1 i P2, kada ih se uzima zajedno, su zaštitna grupa; ili [image] , gdje L20 je pogodna izlazna grupa, po mogućnosti imidazol-1-il; ili [image] , gdje L21 je pogodna izlazna grupa, po mogućnosti metiltio ili imidazol-1-il; ili [image] , gdje L22 je pogodna izlazna grupa, po mogućnosti metiltio; ili [image] , naznačen time što su grupe R1, R2, R3, R4, R5, R11, R14, X i Y definirane kao u zahtjevu 1.