JP2004501929A

JP2004501929A - プリン誘導体

Info

Publication number: JP2004501929A
Application number: JP2002505798A
Authority: JP
Inventors: マンテル，サイモン・ジョン; モナガン，サンドラ・マリナ; スティーヴンソン，ピーター・トーマス
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 2000-06-27
Filing date: 2001-06-14
Publication date: 2004-01-22
Also published as: ES2220775T3; HUP0301389A3; CZ20023992A3; WO2002000676A1; ZA200209557B; DOP2001000195A; PA8521001A1; BG107171A; IL152529A0; IS6580A; CN1432020A; EE200200712A; UY26797A1; ATE267836T1; SV2002000507A; AP1372A; BR0111912A; PE20020213A1; ECSP024396A; GB0015727D0

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、それらの製造方法、それらの製造に用いる中間体、それらの化合物を含有する組成物、およびアデノシンＡ２ａ受容体アゴニストとしてのそれらの化合物の使用に関する。
【化１】

Description

【０００１】
本発明は、プリン誘導体に関する。より詳細には、本発明は２−アミノアルキル−９−（テトラヒドロ−２−フラニル）−９Ｈ−プリン誘導体、ならびにこれら誘導体の製造方法、それらの製造に用いる中間体、それらを含有する組成物、およびそれらの使用に関する。
【０００２】
これらの誘導体は、ヒトアデノシンＡ２ａ受容体の選択的、機能性アゴニストであり、抗炎症薬として、特に呼吸器管疾患の処置に使用できる。
アデノシンは哺乳動物中間代謝において中心的役割をもつ遍在分子である。アデノシンは独立して多数の表面受容体に作用し、多様な応答を生じる。アデノシン受容体分類により、少なくとも４つのサブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３の存在が明らかになった。ヒト好中球表面のアデノシンＡ２受容体を刺激すると一連の好中球機能が有効に阻害されることが報告された。活性好中球は、炎症メディエーターのうち特に反応性酸素種、たとえばスーパーオキシドアニオンラジカル（Ｏ_２ ⁻）、および顆粒生成物、たとえばヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の放出により、肺組織に損傷を与える可能性がある。さらに活性好中球は、アラキドン酸生成物、たとえばロイコトリエンＢ_４（ＬＴＢ_４）のｄｅ　ｎｏｖｏ合成と放出の両方を行う。ＬＴＢ_４は好中球を炎症病巣へ追加補充する有効な誘引物質であり、一方、放出されたＯ_２ ⁻およびＨＮＥは肺細胞外マトリックスに不都合な影響を及ぼす。これらの応答（Ｏ_２ ⁻およびＬＴＢ_４／ＨＮＥ放出および細胞接着）の多くを仲介するＡ２受容体サブタイプはＡ２ａとして確立されている。他の作用を仲介するＡ２サブタイプ（Ａ２ａまたはＡ２ｂ）はまだ確立されていない。
【０００３】
Ａ２ａ受容体における選択的アゴニスト活性は、非選択的アデノシン受容体アゴニストを用いるより大きな療法効果を与えると考えられる。動物モデルおよびヒト組織の研究で、他のサブタイプとの相互作用は肺における有害作用を伴うからである。たとえば喘息患者を吸入アデノシンで攻撃すると気管支収縮が起きるが、喘息でない患者にはこれが起きない。この応答は、少なくとも一部はＡ１受容体サブタイプの活性化による。Ａ１受容体の活性化は、内皮細胞への好中球の走化性および接着性をも促進し、これにより肺傷害を促進する。さらに、呼吸器疾患を伴う患者の多くはβ_２−アゴニストを同時処方されるが、動物試験でイソプレナリンとアデノシン受容体の間でアデニル酸シクラーゼに対する負の関連をもつ負の相互作用が示された。ヒトマスト細胞の脱顆粒はアデノシンＡ２ｂ受容体の活性化により促進されるので、同様にＡ２ｂ受容体に対する選択性が有利である。
【０００４】
今回、本発明者らは意外にも、本発明のプリン誘導体が好中球機能を阻害し、アデノシンＡ２ａ受容体の選択的アゴニストであることを見いだした。それらはアデノシンＡ３受容体におけるアンタゴニスト活性をもつ可能性もある。本発明化合物は、アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストが関与するいずれの疾患の処置にも使用できる。それらを用いて、白血球（たとえば好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、マクロファージ）誘発性組織損傷の関与が示唆される疾患を処置できる。それらは、呼吸器管疾患、たとえば成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎および鼻炎の処置に際し、抗炎症薬として有用である。本発明化合物は、敗血症性ショック、雄性勃起機能障害、雄性因子不妊症、雌性因子不妊症、高血圧症、発作、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再潅流傷害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発硬化症、乾癬、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性結腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ性胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ性胃炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発性胃腸管障害もしくは精神障害の処置、または創傷治癒にも使用できる。
【０００５】
したがって本発明は、次式の化合物：
【０００６】
【化３５】

【０００７】
またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する；
式中：
Ｒ^１は、下記のものであり：（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）それぞれ独立してフェニル、ナフチルおよびフルオレニルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル；これらのフェニル、ナフチルおよびフルオレニルはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい；あるいは（ｉｉｉ）フルオレニル；
Ｒ^２は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３とＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニルまたはホモピペラジニルを表わし、これらはそれぞれ環窒素原子または環炭素原子においてＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで置換されていてもよく、環窒素原子に隣接しない環炭素原子において−ＮＲ^６Ｒ^７または−ＯＲ^９で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはベンジルであり、該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで置換されていてもよく；かつＲ^４は下記のものであり：
（ａ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルもしくはＲ^１５；該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルはＲ^１５で置換されていてもよい；または
（ｂ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−Ｒ^８；または
（ｃ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｒ^１３；
Ｒ^５は、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４であり；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを表わし、これらのアゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルはＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ^８は、下記のものであり：
（ｉ）アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イルまたはテトラヒドロイソキノリン−１−イル；これらはそれぞれ環炭素原子においてＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、Ｒ^９Ｒ^９Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^９またはＣ_２−Ｃ_５アルカノイルで置換されていてもよく、環窒素原子に隣接しない環炭素原子においてフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、ハロ、−ＯＲ^９、シアノ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０または−ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０で置換されていてもよく、ピペラジン−１−イルおよびホモピペラジン−１−イルはＣ_２−Ｃ_６アルキレン基に結合していない環窒素原子においてＣ_１−Ｃ_６アルキル、フェニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキル、Ｒ^９Ｒ^９Ｎ−（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５アルカノイル、−ＣＯＯＲ^１０、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^９または−ＣＯＮＲ^９Ｒ^９で置換されていてもよい；あるいは
（ｉｉ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２；
Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ^１０は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはベンジルであり；
Ｒ^１２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０または−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^９であり、該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルはフェニルで置換されていてもよく；
Ｒ^１３は、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、これらはそれぞれＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよく；
Ｒ^１４は、Ｈ、またはシクロプロピルで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１５は、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イルまたはホモピペリジン−４−イルであり、これらはそれぞれＲ^１３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはベンジルで置換されていてもよく；
ｍは、０、１または２であり；
Ｘは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；そして
Ｙは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ_２またはＣ＝Ｎ（ＣＮ）である。
【０００８】
上記の定義において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味し、必要数の炭素原子を含有するアルキル、アルキレン、アルカノイルおよびアルコキシ基は非分枝鎖または分枝鎖であってよい。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。アルカノイルの例には、アセチルおよびプロパノイルが含まれる。アルキレンの例には、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレンおよび２，２−プロピレンが含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩類には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。
適切な酸付加塩は無毒性塩類を形成する酸から形成され、その例は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩などの塩類である。
【００１０】
適切な塩基塩は無毒性塩類を形成する塩基から形成され、その例はナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩である。
【００１１】
適切な塩類に関する概説については、Ｂｅｒｇｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９，１９７７を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる溶媒和物には、その水和物も含まれる。
【００１２】
本発明の式（Ｉ）の化合物の範囲には、その多形も含まれる。
式（Ｉ）の化合物はさらに１以上の不斉炭素原子を含む場合があり、したがって２以上の立体異性体形として存在する可能性がある。本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体、および適宜その個々の互変異性体、ならびにその混合物を含む。
【００１３】
ジアステレオ異性体の分離は、常法により、たとえば式（Ｉ）の化合物またはその適切な塩もしくは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶化、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により達成できる。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体も、光学的に純粋な対応する中間体から、あるいは分割により、たとえば適切なキラル支持体を用いる対応するラセミ酸塩のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により、または対応するラセミ酸塩と適切な光学活性酸もしくは塩基との反応によって適宜形成したジアステレオ異性体塩の分別結晶化により製造できる。
【００１４】
好ましくは、Ｒ^１は、それぞれ独立してフェニル、ナフチルおよびフルオレニルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、これらのフェニル、ナフチルおよびフルオレニルはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい；
好ましくは、Ｒ^１は、それぞれ独立してフェニル、ナフチルおよびフルオレニルから選択される１または２個の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、これらのフェニル、ナフチルおよびフルオレニルはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい；
好ましくは、Ｒ^１は、それぞれ独立してフェニル、ナフチルおよびフルオレニルから選択される１または２個の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、これらのフェニル、ナフチルおよびフルオレニルはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい；
好ましくは、Ｒ^１は、それぞれ独立してフェニル、ナフチルおよびフルオレニルから選択される１または２個の置換基で置換されたメチルまたはエチルであり、これらのフェニル、ナフチルおよびフルオレニルはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい；
好ましくは、Ｒ^１は、それぞれ独立してフェニル、ナフチルおよびフルオレニルから選択される１または２個の置換基で置換されたメチルまたはエチルであり、これらのフェニル、ナフチルおよびフルオレニルはＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはハロで置換されていてもよい；
好ましくは、Ｒ^１はジフェニルエチル、ジ（クロロフェニル）エチル、ジ（メチルフェニル）エチル、ナフチルメチルまたはフルオレニルメチルである；
好ましくは、Ｒ^１は２，２−ジフェニルエト−１−イル、２，２−ジ（４−クロロフェニル）エト−１−イル、２，２−ジ（３−クロロフェニル）エト−１−イル、２，２−ジ（４−メチルフェニル）エト−１−イル、２，２−ジ（３−メチルフェニル）エト−１−イル、ナフツ−１−イルメチルまたはフルオレン−９−イルメチルである；
好ましくは、Ｒ^１は２，２−ジフェニルエト−１−イルである。
【００１５】
好ましくは、Ｒ^２はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである；
好ましくは、Ｒ^２はＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである；
好ましくは、Ｒ^２はＨまたはメチルである；
好ましくは、Ｒ^２はＨである。
【００１６】
好ましくは、Ｒ^３とＲ^４は同一の環構造を形成しない。
好ましくは、Ｒ^３はＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである；
好ましくは、Ｒ^３はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである；
好ましくは、Ｒ^３はＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである；
好ましくは、Ｒ^３はＨまたはメチルである；
好ましくは、Ｒ^３はＨである。
【００１７】
好ましくは、Ｒ^４は（ａ）−Ｒ^１５で置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキルであるか、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルもしくは−Ｒ^１５であり；あるいは（ｂ）−（Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^８であり；あるいは（ｃ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^１３である；
好ましくは、Ｒ^４は（ａ）−Ｒ^１５で置換されたＣ_１−Ｃ_２アルキルであるか、またはＣ_５−Ｃ_６シクロアルキルもしくは−Ｒ^１５であり；あるいは（ｂ）−（エチレン）−Ｒ^８であり；あるいは（ｃ）−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン）−Ｒ^１３である；
好ましくは、Ｒ^４は−ＣＨ_２Ｒ^１５、シクロヘキシル、−Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ^８、−ＣＨ_２Ｒ^１３または−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ^１３である；
好ましくは、Ｒ^４は２−ジイソプロピルアミノエト−１−イルまたは２−ピペリジン−１−イルエト−１−イルである。
【００１８】
好ましくは、Ｒ^５は−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）である；
好ましくは、Ｒ^５は−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である；
好ましくは、Ｒ^５は−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）である；
好ましくは、Ｒ^５は−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_３である。
【００１９】
好ましくは、Ｒ^８は（ｉ）ピペリジン−１−イルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルであり；これらはそれぞれ環炭素原子においてＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、Ｒ^９Ｒ^９Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^９またはＣ_２−Ｃ_５アルカノイルで置換されていてもよく、環窒素原子に隣接しない環炭素原子においてフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、ハロ、−ＯＲ^９、シアノ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０または−ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０で置換されていてもよく；あるいは（ｉｉ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２である；
好ましくは、Ｒ^８は（ｉ）ピペリジン−１−イルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルであり；これらはそれぞれ環炭素原子においてＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく；あるいは（ｉｉ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２である；
好ましくは、Ｒ^８は（ｉ）ピペリジン−１−イルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルであり；これらはそれぞれ環炭素原子においてＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていてもよく；あるいは（ｉｉ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２である；
好ましくは、Ｒ^８は（ｉ）ピペリジン−１−イルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルであり；これらはそれぞれ環炭素原子においてメチルまたはプロピルで置換されていてもよく；あるいは（ｉｉ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２である；
好ましくは、Ｒ^８はピペリジン−１−イル、４−（２−プロピル）ピペリジン−１−イル、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルまたは−ＮＲ^１１Ｒ^１２である。
【００２０】
好ましくは、Ｒ^１１はＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルである；
好ましくは、Ｒ^１１はＣ_１−Ｃ_５アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルである；
好ましくは、Ｒ^１１はプロピル、ブチル、ペンチル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである；
好ましくは、Ｒ^１１は−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである。
【００２１】
好ましくは、Ｒ^１２はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＣＯＲ^１０または−ＳＯ_２Ｒ^１０であり、該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルはフェニルで置換されていてもよい；
好ましくは、Ｒ^１２はＣ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−ＣＯＲ^１０または−ＳＯ_２Ｒ^１０であり、該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルはフェニルで置換されていてもよい；
好ましくは、Ｒ^１２はプロピル、ブチル、ペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルブチル、−ＣＯＰｈまたは−ＳＯ_２Ｐｈである；
好ましくは、Ｒ^１２は−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｐｈ、−ＳＯ_２Ｐｈ、−ＣＯＰｈ、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである。
【００２２】
好ましくは、Ｒ^１３はフェニルまたはピリジン−２−イルであり、これらがそれぞれＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい；
好ましくは、Ｒ^１３はフェニルまたはピリジン−２−イルである。
【００２３】
好ましくはＲ^１５はピロリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルであり、これらはそれぞれＲ^１３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはベンジルで置換されていてもよい；
好ましくはＲ^１５はピロリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルであり、これらはそれぞれＲ^１３またはベンジルで置換されていてもよい；
好ましくは、Ｒ^１５は１−ベンジル−ピペリジン−４−イル、１−（２−ピリジニル）ピペリジン−４−イルまたは１−ベンジル−ピロリジン−３−イルである。
【００２４】
好ましくは、Ｘは−ＣＨ_２−である。
好ましくは、ＹはＣＯまたはＣ＝Ｎ（ＣＮ）である；
好ましくは、ＹはＣＯである。
【００２５】
式（Ｉ）の好ましい個々の化合物には、後記に挙げる実施例１〜４０ならびにその医薬的に許容できる塩類および溶媒和物が含まれる。
式（Ｉ）の化合物はすべて常法により、たとえば下記の一般法に記載の方法により、または実施例の部に記載した具体的方法により、またはそれらに類似する方法により製造できる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造のための１以上のこれらの方法、さらにそれらに使用する新規な中間体をも包含する。
【００２６】
下記の一般法において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＹは、別途記載しない限り式（Ｉ）の化合物について前記に定めたものである。
１．　式（Ｉ）においてＲ^５が−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４である化合物は、次式の化合物：
【００２７】
【化３６】

【００２８】
の脱保護により製造できる；式中：Ｐ^１およびＰ^２は適切な保護基であり、これらは同一でも異なってもよく、同一保護基の一部を形成してもよい。式（Ｉ）においてＲ^５が−ＣＨ_２ＯＨである化合物は、次式の化合物：
【００２９】
【化３７】

【００３０】
の脱保護により製造できる；式中：Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３は適切な保護基であり、これらは同一でも異なってもよく、Ｐ^１とＰ^２は同一保護基の一部を形成してもよい。式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物を脱保護する際、関連保護基は１以上の半保護中間体を順に経て別個に除去されるか、あるいは一緒に除去され、あるいはその任意の組合わせであってもよい。適切な保護基の例は当業者に自明であろう［たとえば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版）”Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，１９９１参照］。好ましい個々の保護基はアルカノイルおよびアロイルである。Ｐ^１とＰ^２が同一保護基の一部を形成する場合に好ましい保護基は、Ｐ^１とＰ^２が一緒になってＣ_１−Ｃ_６アルキレンである場合である。特に好ましい個々の保護基はアセチルおよびベンゾイルである。Ｐ^１とＰ^２が同一保護基の一部を形成する場合に特に好ましい保護基は、Ｐ^１とＰ^２が一緒になってジメチルメチレンである場合である。適切な脱保護条件は当技術分野で周知である［たとえば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版）”Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，１９９１参照］。一般的方法では、適切な溶媒、たとえばメタノール中における式（ＩＩＩ）の化合物（Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３はそれぞれアセチルである）の溶液を、求核試薬、たとえばアンモニアもしくは第一級アミン、または塩基、たとえば炭酸カリウムにより、一般に室温で処理する。他の一般的方法では、適切な溶媒、たとえばメタノール中における式（ＩＩ）の化合物（Ｐ^１およびＰ^２はそれぞれベンゾイルである）の溶液を、求核試薬、たとえばアンモニアもしくは第一級アミン、または塩基、たとえば炭酸カリウムにより、一般に室温ないし６０℃の温度で処理する。
【００３１】
式（ＩＩ）においてＸが−ＣＨ_２−である化合物（すなわち式（ＩＩＡ）の化合物）および式（ＩＩＩ）においてＸが−ＣＨ_２−である化合物（すなわち式（ＩＩＩＡ）の化合物）は、スキーム１に示す反応経路に従って製造できる。ここでＰ^４は適切な保護基を表わす。
【００３２】
【化３８】

【００３３】
スキーム１に示すように、式（ＩＩＡ）の化合物は次式の化合物：
【００３４】
【化３９】

【００３５】
（式中：Ｐ^１およびＰ^２は前記に定めたものである）と、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドで誘導体化した式（ＩＶ）の化合物とを反応させることにより製造できる。一般的方法では、式（ＩＶ）の化合物を適切な溶媒、たとえば１，１，１−トリクロロエタンの存在下でＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドと共に、高められた温度、好ましくは約５０℃に加熱する。次いで混合物を放冷し、溶媒を蒸発させる。適切な溶媒、たとえばトルエン中の残留物溶液を、式（Ｖ）の化合物およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルで処理し、混合物を好ましくは還流下で窒素雰囲気下に加熱して、式（ＩＩＡ）の化合物を得る。
【００３６】
式（ＩＩＩＡ）の化合物は、次式の化合物：
【００３７】
【化４０】

【００３８】
（式中：Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３は前記に定めたものである）と、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドで誘導体化した式（ＩＶ）の化合物を反応させることにより製造できる。一般的方法では、式（ＩＶ）の化合物を適切な溶媒、たとえば１，１，１−トリクロロエタンの存在下でＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドと共に、高められた温度、好ましくは約５０℃に加熱する。次いで混合物を放冷し、溶媒を除去する。適切な溶媒、たとえばトルエン中の残留物溶液を、式（ＶＩ）の化合物およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルで処理し、混合物を好ましくは還流下で窒素雰囲気下に加熱して、式（ＩＩＩＡ）の化合物を得る。
【００３９】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物（Ｐ^４は適切な保護基である）の脱保護により製造できる。適切な保護基の例は当業者に自明であろう［たとえば”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版）”Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，１９９１参照］。好ましい保護基はテトラヒドロピラン−２−イルである。適切な脱保護条件は当技術分野で周知である［たとえば”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版）”Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，１９９１参照］。一般的方法では、Ｐ^４がテトラヒドロピラン−２−イルである場合、適切な溶媒、たとえばメタノール中における式（ＶＩＩ）の化合物の溶液を、酸、たとえば塩酸、好ましくは２Ｍ塩酸水溶液で処理することにより、保護基を除去する。
【００４０】
式（ＶＩＩ）においてＹがＣＯである化合物は、次式の化合物：
【００４１】
【化４１】

【００４２】
（式中：Ｌ^１は適切な脱離基である）と式（ＶＩＩＩ）の化合物を、適切な溶媒、たとえばトルエンとイソプロパノールの混合物中、一般に高められた温度、好ましくは還流下で反応させることにより製造できる。脱離基Ｌ^１は、好ましくはハロ（たとえばクロロ）またはイミダゾール−１−イル、最も好ましくはイミダゾール−１−イルである。式（Ｘ）においてＬ^１がイミダゾール−１−イルである化合物は、次式の化合物：
Ｒ^３Ｒ^４ＮＨ　　　　　（ＸＩ）
と１，１’−カルボニルジイミダゾールの反応により製造できる。一般的反応では、式（ＸＩ）の化合物を適切な溶媒、たとえばジクロロメタン中の１，１’−カルボニルジイミダゾール溶液に添加する。式（ＸＩ）の化合物は市販されているか、あるいは当業者に周知の標準法で製造できる。他の式（Ｘ）の化合物は市販されているか、あるいは当業者に周知の方法で容易に製造できる。
【００４３】
式（ＶＩＩ）においてＹがＣＯである化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と次式の化合物：
Ｌ^２ＣＯＬ^３　　　　　（ＸＩＩ）
（式中：Ｌ^２およびＬ^３は適切な脱離基である）を反応させて次式の中間体：
【００４４】
【化４２】

【００４５】
（式中：Ｌ^４は脱離基Ｌ^２またはＬ^３のいずれかを表わし、Ｐ^４は前記に定めたものである）を形成し、次いで反応混合物に式（ＸＩ）の化合物を添加することによっても製造できる。好ましくは、Ｌ^２およびＬ^３はそれぞれハロまたはイミダゾール−１−イルである。最も好ましくは、Ｌ^２およびＬ^３はそれぞれイミダゾール−１−イルである。一般例において、Ｌ^２およびＬ^３がそれぞれイミダゾール−１−イルである場合、適切な溶媒、たとえばジクロロメタン中における式（ＶＩＩＩ）の化合物の溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理する。反応混合物を好ましくは室温で、実質的に完全な反応が起きたことを薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が示すまで撹拌し、次いで式（ＸＩ）の化合物を添加して式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
【００４６】
式（ＶＩＩ）においてＹがＣＳである化合物は、次式の化合物：
Ｌ^５Ｌ^６Ｃ＝Ｓ　　　　　（ＸＩＶ）
（式中：Ｌ^５およびＬ^６は適切な脱離基である）と式（ＶＩＩＩ）の化合物を反応させて次式の中間体：
【００４７】
【化４３】

【００４８】
（式中：Ｌ^７は脱離基Ｌ^５またはＬ^６のいずれかを表わす）を形成し、次いで式（ＸＩ）の化合物を添加することにより製造できる。脱離基Ｌ^５とＬ^６は同一でも異なってもよく、一般に−Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）またはイミダゾール−１−イルから選択される。好ましくは、Ｌ^５およびＬ^６はそれぞれメチルチオまたはイミダゾール−１−イルである。一般的方法では、適切な溶媒、たとえばエタノール中における式（ＸＩＶ）の化合物の溶液を式（ＶＩＩＩ）の化合物により、好ましくは高められた温度、最も好ましくは還流下で処理する。実質的に完全な反応が起きたことを薄層クロマトグラフィーによる分析が示した時点で、式（ＸＩ）の化合物を添加し、反応混合物を好ましくは加熱し、最も好ましくは加熱還流する。
【００４９】
あるいは、式（ＶＩＩ）においてＹがＣＳである化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物（Ｌ^５およびＬ^６は前記に定めたものである）と式（ＸＩ）の化合物を反応させて次式の中間体：
【００５０】
【化４４】

【００５１】
（式中：Ｌ^８は脱離基Ｌ^５またはＬ^６のいずれかを表わす）を形成し、次いで式（ＶＩＩＩ）の化合物を添加することにより製造できる。一般的方法では、適切な溶媒、たとえばエタノール中における式（ＸＩＶ）の化合物の溶液を式（ＸＩ）の化合物により、好ましくは高められた温度、最も好ましくは還流下で処理する。実質的に完全な反応が起きたことを薄層クロマトグラフィーによる分析が示した時点で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を添加し、反応混合物を好ましくは加熱し、最も好ましくは加熱還流する。
【００５２】
式（ＶＩＩ）においてＹがＳＯ_２である化合物は、次式の化合物：
Ｒ^３Ｒ^４ＮＳＯ_２Ｌ^９　　　　　（ＸＶＩＩ）
（式中：Ｌ^９は適切な脱離基、一般にハロである）と式（ＶＩＩＩ）の化合物を、所望により酸受容体の存在下で反応させることにより製造できる。好ましくは、Ｌ^９はクロロである。一般的方法では、適切な溶媒、たとえばピリジン中における式（ＶＩＩＩ）の化合物の溶液を式（ＸＶＩＩ）の化合物で処理し、好ましくは加熱し、最も好ましくは９０℃に加熱する。式（ＸＶＩＩ）の化合物は、次式の化合物：
Ｒ^３Ｒ^４ＮＳＯ_３Ｈ　　　　　（ＸＶＩＩＩ）
を活性化剤で処理することにより製造できる。Ｌ^９がクロロである一般的方法では、適切な溶媒、たとえばトルエン中における式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の溶液をＰＣｌ_５で処理し、好ましくは還流下に加熱する。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物をクロロスルホン酸で処理することにより製造できる。一般的方法では、適切な溶媒、たとえばジクロロメタン中における式（ＸＩ）の化合物の溶液を、所望によりプロトン受容体、たとえばトリエチルアミンの存在下に、クロロスルホン酸で処理する。
【００５３】
式（ＶＩＩ）においてＹがＣ＝Ｎ（ＣＮ）である化合物は、次式の化合物：
Ｌ^１０Ｌ^１１Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）　　　　　（ＸＩＸ）
（式中：Ｌ^１０およびＬ^１１は適切な脱離基である）と式（ＶＩＩＩ）の化合物を反応させて次式の中間体：
【００５４】
【化４５】

【００５５】
（式中：Ｌ^１２は脱離基Ｌ^１０またはＬ^１１のいずれかを表わす）を形成し、次いで式（ＸＩ）の化合物を添加することにより製造できる。脱離基Ｌ^１０とＬ^１１は同一でも異なってもよく、一般にハロおよび−Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）から選択される。好ましくは、Ｌ^１０およびＬ^１１はそれぞれメチルチオである。一般的方法では、Ｌ^１０およびＬ^１１がそれぞれメチルチオである場合、適切な溶媒、たとえばエタノール中における式（ＶＩＩＩ）の化合物の溶液を、シアノチオイミドカルバミン酸ジメチルにより、好ましくは室温で処理する。実質的な反応完了が薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により示された時点で、式（ＸＩ）の化合物を添加し、反応混合物を好ましくは加熱し、最も好ましくは加熱還流する。
【００５６】
あるいは、式（ＶＩＩ）においてＹがＣ＝Ｎ（ＣＮ）である化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物（式中：Ｌ^１０およびＬ^１１は前記に定めたものである）と式（ＸＩ）の化合物を反応させて次式の中間体：
【００５７】
【化４６】

【００５８】
（式中：Ｌ^１３は脱離基Ｌ^１０またはＬ^１１のいずれかを表わす）を形成し、次いで式（ＶＩＩＩ）の化合物を添加することにより製造できる。一般的方法では、Ｌ^１０およびＬ^１１がそれぞれメチルチオである場合、適切な溶媒、たとえばエタノール中における式（ＸＩ）の化合物の溶液を、シアノチオイミドカルバミン酸ジメチルにより、好ましくは室温で処理する。実質的な反応完了が薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により示された時点で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を添加し、反応混合物を好ましくは加熱し、最も好ましくは加熱還流する。
【００５９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物を適切な還元剤、好ましくはパラジウム触媒および水素ガスにより、次式の化合物：
Ｒ^２ＮＨ_２　　　　　（ＸＸＩＡ）
の存在下で還元することにより製造できる。一般的方法では、Ｒ^２＝Ｈの場合、アンモニアガス飽和した適切な溶媒、たとえばエタノールに式（ＩＸ）の化合物を溶解し、パラジウム触媒、たとえばカーボン上１０％ｗ／ｗパラジウムを添加し、反応混合物を一般に圧力４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の水素ガス雰囲気下で撹拌する。式（ＩＸ）の化合物は当技術分野で既知である（たとえばＷＯ−Ａ−００／２３４５７参照）。式（ＸＸＩＡ）の化合物は市販されているか、あるいは当業者に周知の方法で製造できる。
【００６０】
式（ＩＩＩ）においてＸが−ＣＨ_２ＣＨ_２−である化合物（すなわち式（ＩＩＩＢ）の化合物）は、スキーム２に示す反応経路に従って製造できる。ここでＡは活性化基を表わし、Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３は適切な保護基を表わす。Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３は同一でも異なってもよく、Ｐ^１とＰ^２が同一保護基の一部を形成してもよい。適切な保護基の例は当業者に自明であろう［たとえば”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版）”Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，１９９１参照］。好ましい個々の保護基はトリ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルシリル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルフェニルシリルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルジフェニルシリルである。Ｐ^１とＰ^２が同一保護基の一部を形成する場合に好ましい個々の保護基は、Ｐ^１とＰ^２が一緒になってＣ_１−Ｃ_６アルキレンである場合である。特に好ましい個々の保護基はｔ−ブチルジメチルシリルおよびトリエチルシリルである。Ｐ^１とＰ^２が同一保護基の一部を形成する場合に特に好ましい保護基は、Ｐ^１とＰ^２が一緒になってジメチルメチレンである場合である。
【００６１】
【化４７】

【００６２】
スキーム２において、ＹがＣＯである式（ＩＩＩＢ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物（Ｌ^１は前記に定めたものである）と式（ＸＸＩＩ）の化合物を、適切な溶媒、たとえばトルエンとイソプロパノールの混合物中で、一般に高められた温度、好ましくは還流下で反応させることにより製造できる。
【００６３】
あるいは、ＹがＣＯである式（ＩＩＩＢ）の化合物は、下記により製造できる：式（ＸＸＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩ）の化合物（Ｌ^２およびＬ^３は前記に定めたものである）を反応させて次式の中間体：
【００６４】
【化４８】

【００６５】
（式中：Ｌ^１４は脱離基Ｌ^２またはＬ^３のいずれかを表わす）を形成する。中間体（ＸＸＶＩＩ）と式（ＸＩ）の化合物を反応させて、式（ＩＩＩＢ）の化合物を得る。一般例において、Ｌ^２およびＬ^３がそれぞれイミダゾール−１−イルである場合、適切な溶媒、たとえばジクロロメタン中における式（ＸＸＩＩ）の化合物の溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理する。反応混合物を好ましくは室温で、実質的に完全な反応が起きたことを薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が示すまで撹拌し、次いで式（ＸＩ）の化合物を添加して式（ＩＩＩＢ）の化合物を得る。
【００６６】
式（Ｉ）においてＹがＣＳである化合物は、下記により製造できる：式（ＸＩＶ）の化合物（Ｌ^５およびＬ^６は前記に定めたものである）と式（ＸＸＩＩ）の化合物を反応させて次式の中間体：
【００６７】
【化４９】

【００６８】
（式中：Ｌ^１５は脱離基Ｌ^５またはＬ^６のいずれかを表わす）を形成する。式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体と式（ＸＩ）の化合物を反応させて、式（ＩＩＩＢ）の化合物を得る。一般的方法では、適切な溶媒、たとえばエタノール中における式（ＸＩＶ）の化合物の溶液を式（ＸＸＩＩ）の化合物により、好ましくは高められた温度、最も好ましくは還流下で処理する。実質的に完全な反応が起きたことを薄層クロマトグラフィーによる分析が示した時点で、式（ＸＩ）の化合物を添加し、反応混合物を好ましくは加熱し、最も好ましくは加熱還流する。
【００６９】
あるいは、式（ＩＩＩＢ）においてＹがＣＳである化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物（Ｌ^８は前記に定めたものである）と式（ＸＸＩＩ）の化合物を反応させることにより製造できる。一般的方法では、適切な溶媒、たとえばエタノール中における式（ＸＶＩ）の化合物の溶液を式（ＸＸＩＩ）の化合物により処理し、好ましくは加熱し、最も好ましくは加熱還流する。
【００７０】
式（ＩＩＩＢ）においてＹがＳＯ_２である化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物（Ｌ^９は前記に定めたものである）と式（ＸＸＩＩ）の化合物を、所望により酸受容体の存在下で反応させることにより製造できる。一般的方法では、適切な溶媒、たとえばピリジン中における式（ＸＶＩＩ）の化合物の溶液を式（ＸＸＩＩ）の化合物により処理し、一般に９０℃に加熱する。
【００７１】
式（ＩＩＩＢ）においてＹがＣ＝Ｎ（ＣＮ）である化合物は、下記により製造できる：式（ＸＩＸ）の化合物（式中：Ｌ^１０およびＬ^１１は前記に定めたものである）と式（ＸＸＩＩ）の化合物を反応させて次式の中間体：
【００７２】
【化５０】

【００７３】
（式中：Ｌ^１６は脱離基Ｌ^１０またはＬ^１１のいずれかを表わす）を形成する。式（ＸＸＩＸ）の中間体と式（ＸＩ）の化合物を反応させて、式（ＩＩＩＢ）の化合物を得る。一般的方法では、Ｌ^１０およびＬ^１１がそれぞれメチルチオである場合、適切な溶媒、たとえばエタノール中における式（ＸＸＩＩ）の化合物の溶液を、シアノチオイミドカルバミン酸ジメチルにより、好ましくは室温で処理する。実質的な反応完了が薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により示された時点で、式（ＸＩ）の化合物を添加し、反応混合物を好ましくは加熱し、最も好ましくは加熱還流する。
【００７４】
あるいは、式（ＩＩＩＢ）においてＹがＣ＝Ｎ（ＣＮ）である化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物（Ｌ^１３は前記に定めたものである）と式（ＸＸＩＩ）の化合物を反応させることにより製造できる。一般的方法では、適切な溶媒、たとえばエタノール中における式（ＸＸＩ）の化合物の溶液を、式（ＸＸＩＩ）の化合物で処理し、好ましくは加熱し、最も好ましくは加熱還流する。
【００７５】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を適切な還元剤で、式（ＸＸＩＡ）の化合物の存在下に還元することにより製造できる。好ましい還元剤は、所望により水素ガスの存在下におけるラネーニッケルである。一般的方法では、Ｒ^２＝Ｈの場合、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物をアンモニアガス飽和した適切な溶媒、たとえばエタノールに溶解し、ラネーニッケルを添加し、反応混合物を好ましくは室温で振とうする。
【００７６】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の化合物から脱離基“ＯＡ”（Ａは活性化基である）をシアニドアニオンで置換することにより製造できる。一般例では、適切な溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中における式（ＸＸＩＶ）の化合物の溶液を、シアニドイオン源、たとえばシアン化カリウムで処理して、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。適切なＡの選択例は当業者に自明であろう［たとえば“Ａｄａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（第３版），Ｊｅｒｒｙ　Ｍａｒｃｈ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５参照］。Ａは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、フェニルスルホニルまたは（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルフェニル）スルホニルである。最も好ましくは、Ａはメチルスルホニルである。
【００７７】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＶ）の化合物中の遊離ヒドロキシルを活性化することにより製造できる。一般例では、Ａがメチルスルホニルである場合、適切な溶媒、たとえばジクロロメタン中における式（ＸＸＶ）の化合物の溶液を、メタンスルホニルクロリドで、プロトン受容体、たとえばトリエチルアミンの存在下に処理する。
【００７８】
式（ＸＸＶ）の化合物は、式（ＸＸＶＩ）のエステルを適切な還元剤、たとえば水素化ホウ素リチウムにより、適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中で還元することにより製造できる。
【００７９】
式（ＩＩ）においてＸが−ＣＨ_２ＣＨ_２−である化合物（すなわち式（ＩＩＢ）の化合物）は、スキーム３に示す反応経路に従って製造できる。ここでＡは前記に定めた活性化基を表わし、Ｐ^１およびＰ^２は適切な保護基を表わす。Ｐ^１とＰ^２は同一でも異なってもよく、同一保護基の一部を形成してもよい。適切な保護基の例は当業者に自明であろう［たとえば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版）”Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，１９９１参照］。好ましい個々の保護基はトリ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルシリル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルフェニルシリルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルジフェニルシリルである。Ｐ^１とＰ^２が同一保護基の一部を形成する場合に好ましい保護基は、Ｐ^１とＰ^２が一緒になってＣ_１−Ｃ_６アルキレンである場合である。特に好ましい個々の保護基はｔ−ブチルジメチルシリルおよびトリエチルシリルである。Ｐ^１とＰ^２が同一保護基の一部を形成する場合に特に好ましい保護基は、Ｐ^１とＰ^２が一緒になってジメチルメチレンである場合である。
【００８０】
【化５１】

【００８１】
スキーム３において、ＹがＣＯである式（ＩＩＢ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物（Ｌ^１は前記に定めたものである）と式（ＸＸＸ）の化合物を、適切な溶媒、たとえばトルエンとイソプロパノールの混合物中で、一般に高められた温度、好ましくは還流下で反応させることにより製造できる。
【００８２】
あるいは、ＹがＣＯである式（ＩＩＢ）の化合物は、下記により製造できる：式（ＸＸＸ）の化合物と式（ＸＩＩ）の化合物（Ｌ^２およびＬ^３は前記に定めたものである）を反応させて次式の中間体：
【００８３】
【化５２】

【００８４】
（式中：Ｌ^１７は脱離基Ｌ^２またはＬ^３のいずれかを表わす）を形成する。中間体（ＸＸＸＶ）と式（ＸＩ）の化合物を反応させて、式（ＩＩＢ）の化合物を得る。一般例において、適切な溶媒、たとえばジクロロメタン中における式（ＸＸＸ）の化合物の溶液を式（ＸＩＩ）の化合物で処理する。反応混合物を好ましくは室温で、実質的に完全な反応が起きたことを薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が示すまで撹拌し、次いで式（ＸＩ）の化合物を添加して式（ＩＩＢ）の化合物を得る。
【００８５】
式（ＩＩＢ）においてＹがＣＳである化合物は、下記により製造できる：式（ＸＩＶ）の化合物（Ｌ^５およびＬ^６は前記に定めたものである）と式（ＸＸＸ）の化合物を反応させて次式の中間体：
【００８６】
【化５３】

【００８７】
（式中：Ｌ^１８は脱離基Ｌ^５またはＬ^６のいずれかを表わす）を形成する。式（ＸＸＸＶＩ）の中間体と式（ＸＩ）の化合物を反応させて、式（ＩＩＢ）の化合物を得る。一般的方法では、適切な溶媒、たとえばエタノール中における式（ＸＩＶ）の化合物の溶液を式（ＸＸＸ）の化合物により、一般に高められた温度で処理する。好ましくは反応混合物を加熱還流する。実質的に完全な反応が起きたことを薄層クロマトグラフィーによる分析が示した時点で、式（ＸＩ）の化合物を添加し、反応混合物を好ましくは加熱し、最も好ましくは加熱還流する。
【００８８】
あるいは、式（ＩＩＢ）においてＹがＣＳである化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物（Ｌ^８は前記に定めたものである）と式（ＸＸＸ）の化合物を反応させることにより製造できる。一般的方法では、適切な溶媒、たとえばエタノール中における式（ＸＶＩ）の化合物の溶液を式（ＸＸＸ）の化合物により、一般に高められた温度で処理する。好ましくは反応混合物を加熱還流する。
【００８９】
式（ＩＩＢ）においてＹがＳＯ_２である化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物（Ｌ^９は前記に定めたものである）と式（ＸＸＸ）の化合物を反応させることにより製造できる。一般的方法では、適切な溶媒、たとえばピリジン中における式（ＸＸＸ）の化合物の溶液を式（ＸＶＩＩ）の化合物で処理し、一般に９０℃に加熱する。
【００９０】
式（ＩＩＢ）においてＹがＣ＝Ｎ（ＣＮ）である化合物は、下記により製造できる：式（ＸＩＸ）の化合物（式中：Ｌ^１０およびＬ^１１は前記に定めたものである）と式（ＸＸＸ）の化合物を反応させて次式の中間体：
【００９１】
【化５４】

【００９２】
（式中：Ｌ^１９は脱離基Ｌ^１０またはＬ^１１のいずれかを表わす）を形成する。式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体と式（ＸＩ）の化合物を反応させて、式（ＩＩＢ）の化合物を得る。一般的方法では、Ｌ^１０およびＬ^１１がそれぞれメチルチオである場合、適切な溶媒、たとえばエタノール中における式（ＸＸＸ）の化合物の溶液を、シアノチオイミドカルバミン酸ジメチルにより、好ましくは室温で処理する。実質的な反応完了が薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により示された時点で、式（ＸＩ）の化合物を添加し、反応混合物を好ましくは加熱し、最も好ましくは加熱還流する。
【００９３】
あるいは、式（ＩＩＢ）においてＹがＣ＝Ｎ（ＣＮ）である化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物（Ｌ^１３は前記に定めたものである）と式（ＸＸＸ）の化合物を反応させることにより製造できる。一般的方法では、適切な溶媒、たとえばエタノール中における式（ＸＸＩ）の化合物の溶液を、式（ＸＸＸ）の化合物で処理し、好ましくは加熱し、最も好ましくは加熱還流する。
【００９４】
式（ＸＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＸＩ）の化合物を適切な還元剤で、式（ＸＸＩＡ）の化合物の存在下に還元することにより製造できる。好ましい還元剤は、所望により水素ガスの存在下におけるラネーニッケルである。一般的方法では、Ｒ^２＝Ｈの場合、式（ＸＸＸＩ）の化合物をアンモニアガス飽和した適切な溶媒、たとえばエタノールに溶解し、ラネーニッケルを添加し、反応混合物を好ましくは室温で振とうする。
【００９５】
式（ＸＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物から脱離基“ＯＡ”をシアニドアニオンで置換することにより製造できる。一般例では、適切な溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中における式（ＸＸＸＩＩ）の化合物の溶液を、シアニドイオン源、たとえばシアン化カリウムで処理して、式（ＸＸＸＩ）の化合物を得る。
【００９６】
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物中の遊離ヒドロキシルを活性化することにより製造できる。一般例では、Ａがメチルスルホニルである場合、適切な溶媒、たとえばジクロロメタン中における式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物の溶液を、メタンスルホニルクロリドで、プロトン受容体、たとえばトリエチルアミンの存在下に処理する。
【００９７】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＶ）のエステルを適切な還元剤、たとえば水素化ホウ素リチウムにより、適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中で還元することにより製造できる。
【００９８】
２．　式（Ｉ）の化合物は、次式の化合物：
【００９９】
【化５５】

【０１００】
を下記に従って誘導体化することによっても製造できる
ＹがＣＯである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物（Ｌ^１は前記に定めたものである）と式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、適切な溶媒、たとえばトルエンとイソプロパノールの混合物中、好ましくは高められた温度、好ましくは還流下で反応させることにより製造できる。
【０１０１】
あるいは、ＹがＣＯである式（Ｉ）の化合物は、下記により製造できる：式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩ）の化合物（Ｌ^２およびＬ^３は前記に定めたものである）を反応させて次式の中間体：
【０１０２】
【化５６】

【０１０３】
（式中：Ｌ^２０は脱離基Ｌ^２またはＬ^３のいずれかを表わす）を形成する。中間体（ＸＸＸＩＸ）と式（ＸＩ）の化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。一般例において、Ｌ^２およびＬ^３がそれぞれイミダゾール−１−イルである場合、適切な溶媒、たとえばジクロロメタン中における式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物の溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理する。反応混合物を好ましくは室温で、実質的に完全な反応が起きたことを薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が示すまで撹拌し、次いで式（ＸＩ）の化合物を添加して式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１０４】
式（Ｉ）においてＹがＣＳである化合物は、下記により製造できる：式（ＸＩＶ）の化合物（Ｌ^５およびＬ^６は前記に定めたものである）と式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を反応させて次式の中間体：
【０１０５】
【化５７】

【０１０６】
（式中：Ｌ^２１は脱離基Ｌ^５またはＬ^６のいずれかを表わす）を形成する。式（ＸＸＸＸ）の中間体と式（ＸＩ）の化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。一般的方法では、適切な溶媒、たとえばエタノール中における式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物の溶液を式（ＸＩＶ）の化合物により、好ましくは高められた温度、最も好ましくは還流下で処理する。実質的に完全な反応が起きたことを薄層クロマトグラフィーによる分析が示した時点で、式（ＸＩ）の化合物を添加し、反応混合物を好ましくは加熱し、最も好ましくは加熱還流する。
【０１０７】
あるいは、式（Ｉ）においてＹがＣＳである化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物（Ｌ^８は前記に定めたものである）と式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を反応させることにより製造できる。一般的方法では、適切な溶媒、たとえばエタノール中における式（ＸＶＩ）の化合物の溶液を式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物で処理し、好ましくは加熱し、最も好ましくは加熱還流する。
【０１０８】
式（Ｉ）においてＹがＳＯ_２である化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物（Ｌ^９は前記に定めたものである）と式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、所望により酸受容体の存在下で反応させることにより製造できる。一般的方法では、適切な溶媒、たとえばピリジン中における式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物の溶液を式（ＸＶＩＩ）の化合物で処理し、一般に９０℃に加熱する。
【０１０９】
式（Ｉ）においてＹがＣ＝Ｎ（ＣＮ）である化合物は、下記により製造できる：式（ＸＩＸ）の化合物（式中：Ｌ^１０およびＬ^１１は前記に定めたものである）と式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を反応させて次式の中間体：
【０１１０】
【化５８】

【０１１１】
（式中：Ｌ^２２は脱離基Ｌ^１０またはＬ^１１のいずれかを表わす）を形成する。式（ＸＸＸＸＩ）の中間体と式（ＸＩ）の化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。一般的方法では、Ｌ^１０およびＬ^１１がそれぞれメチルチオである場合、適切な溶媒、たとえばエタノール中における式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物の溶液を、シアノチオイミドカルバミン酸ジメチルにより、好ましくは室温で処理する。実質的な反応完了が薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により示された時点で、式（ＸＩ）の化合物を添加し、反応混合物を好ましくは加熱し、最も好ましくは加熱還流して、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１１２】
あるいは、式（Ｉ）においてＹがＣ＝Ｎ（ＣＮ）である化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物（Ｌ^１３は前記に定めたものである）と式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を反応させることにより製造できる。一般的方法では、適切な溶媒、たとえばエタノール中における式（ＸＸＩ）の化合物の溶液を、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物で処理し、好ましくは加熱し、最も好ましくは加熱還流する。
【０１１３】
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム４に示す反応経路に従って製造できる。ここでＰ^１、Ｐ^２およびＰ^３は前記に定めたものである。
【０１１４】
【化５９】

【０１１５】
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）においてＲ^５が−ＣＨ_２ＯＨであり、Ｘが−ＣＨ_２−である化合物は、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物を式（ＸＸＩＡ）の化合物の存在下で還元して次式の化合物：
【０１１６】
【化６０】

【０１１７】
（式中：Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３は前記に定めたものである）にし、そして式（ＸＸＸＸＶ）の化合物を脱保護することにより製造できる。あるいは、用いた保護基が還元のために選択した条件下で容易に脱離する場合、通常は還元工程と脱保護工程を一緒に実施して、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物から直接に式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。還元は、適切な還元剤、たとえばパラジウム触媒および水素ガスを式（ＸＸＩＡ）の化合物の存在下で用いて実施される。脱保護に適した条件は当技術分野で周知である［たとえば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版）”Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，１９９１参照］。一般的方法において、Ｒ^２がＨであり、Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３がそれぞれアセチルであり、還元工程と脱保護工程を一緒に実施する場合、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物をアンモニアガス飽和した適切な溶媒、たとえばエタノールに溶解し、パラジウム触媒、たとえばカーボン上１０％ｗ／ｗパラジウムを添加し、反応物を一般に圧力４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の水素ガス雰囲気下で撹拌する。
【０１１８】
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）においてＲ^５が−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４であり、Ｘが−ＣＨ_２−である化合物は、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＸＩＡ）の化合物の存在下で還元して次式の化合物：
【０１１９】
【化６１】

【０１２０】
（式中：Ｐ^１およびＰ^２は前記に定めたものである）にし、そして式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物を脱保護することにより製造できる。あるいは、用いた保護基が還元のために選択した条件下で容易に脱離する場合、通常は還元工程と脱保護工程を一緒に実施して、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物から直接に式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。還元は、適切な還元剤、たとえばパラジウム触媒および水素ガスを式（ＸＸＩＡ）の化合物の存在下で用いて実施される。脱保護に適した条件は当技術分野で周知である［たとえば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版）”Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，１９９１参照］。一般的方法において、Ｒ^２がＨであり、Ｐ^１およびＰ^２がそれぞれベンゾイルであり、還元工程と脱保護工程を一緒に実施する場合、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物をアンモニアガス飽和した適切な溶媒、たとえばエタノールに溶解し、パラジウム触媒、たとえばカーボン上１０％ｗ／ｗパラジウムを添加し、反応物を一般に圧力４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の水素ガス雰囲気下で撹拌する。
【０１２１】
式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）のアセテートと、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドで誘導体化した式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物を反応させることにより製造できる。一般的方法では、式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物を適切な溶媒、たとえば１，１，１−トリクロロエタンの存在下でＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドと共に、好ましくは還流下で加熱する。次いで混合物を放冷し、溶媒を除去する。適切な溶媒、たとえばトルエン中の残留物溶液を、式（ＶＩ）のアセテートおよびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルで処理する。こうして調製した混合物を好ましくは窒素雰囲気下で加熱し、最も好ましくは加熱還流して、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物を得る。
【０１２２】
式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）のアセテートと式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物およびヨウ素を反応させることにより製造できる。一般的方法では、式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物、式（Ｖ）の化合物およびヨウ素を、好ましくは１５０℃で、減圧下に、好ましくは７ｋＰａ（１ｐｓｉ）で一緒に加熱する。
【０１２３】
式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物は当技術分野で既知である（たとえばＷＯ−Ａ−００／２３４５７参照）。
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）においてＲ^５が−ＣＨ_２ＯＨであり、Ｘが−ＣＨ_２ＣＨ_２−である化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物（保護基Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３は前記に定めたものである）を脱保護することにより製造できる。脱保護に適した条件は当技術分野で周知である［たとえば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版）”Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，１９９１参照］。一般的方法では、適切な溶媒、たとえばメタノール中における式（ＸＸＩＩ）の化合物（Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３はそれぞれｔ−ブチルジメチルシリルである）の溶液を、一般に室温で、酸、たとえば塩酸により処理する。
【０１２４】
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）においてＲ^５が−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４であり、Ｘが−ＣＨ_２ＣＨ_２−である化合物は、式（ＸＸＸ）の化合物（保護基Ｐ^１およびＰ^２は前記に定めたものである）を脱保護することにより製造できる。脱保護に適した条件は当技術分野で周知である［たとえば　“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版）”Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　１９９１参照］。一般的方法では、適切な溶媒、たとえばメタノール中における式（ＸＸＸ）の化合物（Ｐ^１およびＰ^２はそれぞれｔ−ブチルジメチルシリルである）の溶液を、一般に室温で、酸、たとえば塩酸により処理する。
【０１２５】
スキーム５（Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３およびＰ^４は前記に定めたものである）は、それぞれスキーム２および３で用いる式（ＸＸＶＩ）の化合物および式（ＸＸＸＩＶ）の化合物の製造を示す。
【０１２６】
【化６２】

【０１２７】
スキーム５において、式（ＸＸＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物と、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドで誘導体化した式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物を反応させることにより製造できる。一般的方法では、式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物を適切な溶媒、たとえば１，１，１−トリクロロエタンの存在下でＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドと共に、高められた温度、好ましくは還流下で加熱する。次いで混合物を放冷し、溶媒を除去する。適切な溶媒、たとえばトルエン中の残留物溶液を、式（Ｖ）の化合物およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルで処理し、混合物を好ましくは還流下で窒素雰囲気下に加熱して、式（ＸＸＶＩ）の化合物を得る。
【０１２８】
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物と、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドで誘導体化した式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物を反応させることにより製造できる。一般的方法では、式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物を適切な溶媒、たとえば１，１，１−トリクロロエタンの存在下でＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドと共に、高められた温度、好ましくは還流下に加熱する。次いで混合物を放冷し、溶媒を除去する。適切な溶媒、たとえばトルエン中の残留物溶液を、式（ＶＩ）の化合物およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルで処理し、混合物を好ましくは還流下で窒素雰囲気下に加熱して、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を得る。
【０１２９】
将来の工程で用いる条件を考慮すると、場合によってはこの方法で製造する式（ＸＸＶＩ）または（ＸＸＸＩＶ）の化合物中の保護基を変更することが望ましいかもしれない。脱保護に適した条件は当業者に周知である［たとえば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版）”Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，１９９１参照］。一般的方法において、Ｐ^１、Ｐ^２および適宜Ｐ^３がそれぞれアセチルである場合、適切な溶媒、たとえばメタノール中におけるそれぞれ式（ＸＸＶＩ）の化合物または式（ＸＸＸＩＶ）の化合物の溶液を、求核試薬、たとえばアンモニアもしくは第一級アミン、または塩基、たとえば炭酸カリウムにより、一般に室温で処理する。後続の保護工程に適した条件は当業者に周知である［たとえば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版）”Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，１９９１参照］。一般的方法において、新たな保護基がそれぞれｔ−ブチルジメチルシリルである場合、適切な溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中における脱保護中間体の溶液を、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドおよび適切なプロトン受容体、たとえばイミダゾールで処理する。
【０１３０】
式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物の脱保護により製造できる。脱保護に適した条件は当技術分野で周知である［たとえば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版）”Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，１９９１参照］。一般的方法において、Ｐ^４がテトラヒドロピラン−２−イルである場合、適切な溶媒、たとえばエタノール中における式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物の溶液を、酸、たとえば塩酸で処理することにより保護基を除去できる。
【０１３１】
式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物のメタノリシスにより製造できる。一般的方法では、メタノール中における式（ＩＸ）の化合物の溶液をアルカリ金属メトキシド、好ましくはナトリウムメトキシドで処理し、加熱還流する。得られた混合物を冷却し、蒸発させ、適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフランに溶解し、酸、たとえば塩酸、好ましくは２Ｎ塩酸で処理して、式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【０１３２】
スキーム１、４および５で用いる式（Ｖ）の化合物は、スキーム６に示すように製造できる。ここでＰ^１およびＰ^２は前記に定めたものである。
【０１３３】
【化６３】

【０１３４】
スキーム６において、式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＸＸＸＩＸ）の化合物を、冷却しながら（一般に−１０℃にまで）酢酸、無水酢酸および強酸（たとえば塩酸または硫酸）の混合物で処理することにより製造できる。式（ＸＸＸＸＩＸ）の化合物は式（ＸＸＸＸＸ）の化合物から、この酸をたとえば酸塩化物として活性化し、この活性化中間体を次式の化合物：
Ｒ^１４Ｒ^１４ＮＨ　　　　　（ＸＸＸＸＸＩ）
で処理することにより製造できる。一般的方法では、式（ＸＸＸＸＸ）の化合物を適切な溶媒（たとえばジクロロメタン）に溶解し、塩化オキサリルおよび触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理する。過剰の溶媒および試薬を減圧下での蒸発により除去した後、残留物を無水ジクロロメタンに溶解し、式（ＸＸＸＸＸＩ）の化合物で処理する。後の各工程で採用する条件に関しては、式（ＸＸＸＸＩＸ）の化合物中の保護基Ｐ^１およびＰ^２を変更することが適切かもしれない。他の適切な保護基は当業者に周知であろう［たとえば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版）”Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，１９９１参照］。一般的な場合、適切な溶媒、たとえばメタノール中における式（ＸＸＸＸＩＸ）の化合物（Ｐ^１とＰ^２は一緒になってジメチルメチレンである）の溶液を、酸、たとえばパラ−トルエンスルホン酸ピリジニウムで処理して、Ｐ^１およびＰ^２が両方ともＨで交換された式（ＸＸＸＸＩＸ）の化合物を得る。次いでこれを他の官能基で再保護できる。たとえばＰ^１およびＰ^２が両方ともＨで交換された式（ＸＸＸＸＩＸ）の化合物を、適切な溶媒、たとえばジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を酸受容体、たとえばピリジン、および塩化ベンゾイルで処理して、Ｐ^１およびＰ^２がそれぞれベンゾイルである式（ＸＸＸＸＩＸ）の化合物を得ることができる。式（ＸＸＸＸＸ）の化合物は当技術分野で既知である（たとえばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５８，８０，５１６８参照）。
【０１３５】
式（ＸＸＸＸＸＩ）の化合物は市販されているか、あるいは当業者に周知の方法で容易に製造できる。
スキーム１、４および５で用いる式（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、あるいは当業者に周知の方法で容易に製造できる。
【０１３６】
３．　式（Ｉ）においてＲ^４が−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^１１Ｒ^ａである化合物（Ｒ^ａは、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０または−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^９である）は、次式のアミン：
【０１３７】
【化６４】

【０１３８】
を適切なアシル化剤またはスルホニル化剤で誘導体化することにより製造できる。たとえば式（Ｉ）においてＲ^４が−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^１１ＣＯＲ^１０である化合物は、式（ＸＸＸＸＸＩＩ）の化合物と次式の酸クロリド：
Ｒ^１０ＣＯＣｌ　　　　　（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）
の反応により製造できる。一般的方法では、適切な溶媒、たとえば酢酸エチルとＮ−メチルピロリジノンの混合物中における式（ＸＸＸＸＸＩＩ）の化合物の溶液を、適切な塩基、好ましくはトリアルキルアミン塩基、たとえばトリエチルアミン、および式（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物で処理する。他の例として、式（Ｉ）においてＲ^４が−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１０である化合物は、式（ＸＸＸＸＸＩＩ）の化合物と次式の化合物：
Ｒ^１０ＳＯ_２Ｃｌ　　　　　（ＸＸＸＸＸＩＶ）
の反応により製造できる。一般的方法では、適切な溶媒、たとえば酢酸エチルとＮ−メチルピロリジノンの混合物中における式（ＸＸＸＸＸＩＩ）の化合物の溶液を、適切な塩基、好ましくはトリアルキルアミン塩基、たとえばトリエチルアミン、および式（ＸＸＸＸＸＩＶ）の化合物で処理する。
【０１３９】
式（ＸＸＸＸＸＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造について前記に示した方法と同様にして製造できる。式（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）または（ＸＸＸＸＸＩＶ）の化合物は、市販されているか、あるいは当業者に周知の方法で容易に製造できる。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩類は、式（Ｉ）の化合物の溶液と目的とする酸または塩基を適宜混和することにより製造できる。塩類は溶液から沈殿し、濾過により採集するか、あるいは溶媒の蒸発により回収できる。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物の抗炎症性は、それらが好中球機能を阻害する能力により照明される。これがＡ２ａ受容体アゴニスト活性を指示する。これを、ｆＭＬＰで活性化した好中球からのスーパーオキシド産生を測定するアッセイにおいて化合物プロフィールを判定することにより評価した。好中球はヒト末梢血から、デキストラン沈降、次いでＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ溶液を通した遠心分離により単離された。顆粒球ペレットに混入している赤血球を、氷冷した蒸留水を用いる分解により除去した。プライミング濃度のサイトカラシンＢの存在下で、ｆＭＬＰにより好中球からのスーパーオキシド産生を誘発した。スーパーオキシド産生を抑制する内因性アデノシン産生を排除するために、アデノシンデアミナーゼをアッセイに含有させた。ｆＭＬＰ誘発応答に対する本発明化合物の効果を、アッセイ緩衝液内のシトクロムＣ減少により比色法でモニターした。ｆＭＬＰに対する対照応答と比較して５０％阻害を生じる濃度（ＩＣ_５０）により、化合物の効力を評価した。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物を単独で投与することができるが、一般には意図する投与経路および医薬標準法との関係で選択した医薬的に許容できる適切な賦形剤、希釈剤またはキャリヤーと混合して投与する。
【０１４３】
たとえば式（Ｉ）の化合物を経口、口腔または舌下に、即時−、遅延−、改変−、持続−、パルス−または制御放出用の錠剤、カプセル剤、多粒剤（ｍｕｌｔｉ−ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）、ゲル剤、フィルム剤、卵形剤（ｏｖｕｌｅ）、エリキシル剤または懸濁液剤の形で投与できる。これらは着香剤もしくは着色剤を含有してもよい。式（Ｉ）の化合物を、即時分散性または即時溶解性の剤形として、あるいは高エネルギー分散剤の形で、あるいはコーティング粒剤として投与することもできる。式（Ｉ）の化合物の適切な配合物は、目的に応じてコーティングした形またはコーティングしない形であってよい。
【０１４４】
たとえば錠剤のような固体医薬組成物は、賦形剤、たとえば微結晶セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシンおよびデンプン（好ましくはトウモロコシ、バレイショまたはタピオカのデンプン）、崩壊剤、たとえばグリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ　ｓｏｄｉｕｍ）およびある種の複合ケイ酸塩、ならびに造粒結合剤、たとえばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムを含有してもよい。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクを含有してもよい。
【０１４５】
一般例
錠剤配合物は一般に約０．０１〜５００ｍｇの有効化合物を含有し、一方、錠剤充填重量は５０〜１０００ｍｇであってよい。１０ｍｇ錠剤の配合例を以下に示す：

標準法、たとえば直接圧縮法または湿式もしくは乾式造粒法により、錠剤を製造する。錠剤コアを適切なオーバーコートでコーティングしてもよい。
【０１４６】
同様なタイプの固体組成物を、ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセル内の充填剤としても使用できる。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性の懸濁液剤および／またはエリキシル剤については、式（Ｉ）の化合物を種々の甘味剤または着香剤、着色剤または色素、乳化剤および／または沈殿防止剤、ならびに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレングリコールおよびゼラチン、ならびにその組合わせと混和できる。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物を非経口的に、たとえば静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、脳室内、尿道内、頭蓋内、筋肉内または皮下に投与することもでき、あるいは注入法または無針注射法により投与してもよい。そのような非経口投与のためにはそれらを無菌水性液剤の形で用いるのが最良であり、これらは他の物質、たとえば補助溶剤、および／または液剤を血液と等張にするのに十分な塩類もしくはグルコースを含有してもよい。水性液剤は、必要ならば適切に緩衝化すべきである（好ましくはｐＨ３〜９に）。無菌条件下での適切な非経口配合物の調製は、当業者に周知の医薬標準法によって容易に行うことができる。
【０１４８】
ヒト患者への経口および非経口投与のためには、式（Ｉ）の化合物の一日量は通常０．００００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（一回量または多数回量で）である。
【０１４９】
したがって、式（Ｉ）の化合物の錠剤またはカプセル剤は、一度に適宜１個または２個以上を投与するために０．０１〜５００ｍｇの有効化合物を含有できる。いずれの場合も、個々の患者に最適な実際の投与量を医師が決定する。これは、その患者の年齢、体重および応答に応じて異なるであろう。上記の投与量は平均的症例の例示である。もちろん、これより高いかまたは低い投与範囲が有益な個々の場合もありうる。これらも本発明の範囲に含まれる。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物を鼻腔内に、または吸入により投与することもでき、乾燥粉末吸入器またはエアゾルスプレー用の製剤の形で、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは微細ミスト発生のために電気流体力学を利用したアトマイザー）またはネブライザーから送達するのが好都合である。これらには適切な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、たとえば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ　１３４Ａ［商標］）もしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ　２２７ＥＡ［商標］）、二酸化炭素、さらに完全フッ素化炭化水素、たとえばＰｅｒｆｌｕｂｒｏｎ（商標）または他の適切なガスを用いるか、あるいは用いない。加圧エアゾル剤の場合、投与単位は計量された量を供給する弁を取り付けることにより決定できる。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、エタノール（所望により水性エタノール）または分散、可溶化もしくは放出遅延のための適切な物質と噴射剤との混合物を溶剤として用いた有効化合物の液剤または懸濁液剤を収容することができる。これらはさらに潤滑剤（たとえばトリオレイン酸ソルビタン）を含有してもよい。吸入器または吹入器に用いるためのカプセル剤、ＰＴＰ包装剤およびカートリッジ（たとえばゼラチンまたはＨＰＭＣ製）は、式（Ｉ）の化合物および適切な粉末基剤（たとえば乳糖またはデンプン）および性能改良剤（たとえばＬ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウム）の粉末ミックスを収容するように調製されてもよい。
【０１５１】
微細ミスト発生に電気液体力学を利用したアトマイザーに用いるのに適した液剤配合物は、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有することができ、噴出量は１〜１００μｌであってよい。一般的配合物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含有することができる。
【０１５２】
エアゾルまたは乾燥粉末配合物は、好ましくは計量された各投与量、すなわち“一吹き”が、患者へ送達するための式（Ｉ）の化合物を１〜４０００μｇ含有する。エアゾル剤についての全一日量は１μｇ〜２０ｍｇであり、これを一回量として、またはより普通にはその日全体にわたって分割量として投与できる。
【０１５３】
あるいは式（Ｉ）の化合物を坐剤または膣坐剤の形で投与でき、またはそれらをローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは散粉剤の形で局所適用してもよい。たとえば皮膚パッチを用いて、式（Ｉ）の化合物を皮膚または経皮投与することもできる。それらを肺、膣または直腸経路で投与してもよい。
【０１５４】
皮膚に局所適用するためには、たとえば下記のうち１以上を含む混合物に懸濁または溶解した有効化合物を含有する適切な軟膏剤として式（Ｉ）の化合物を配合できる：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水。あるいはそれらをたとえば下記のうち１以上を含む混合物に懸濁または溶解した適切なローション剤またはクリーム剤として配合できる：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物をシクロデキストリンと組み合わせて用いることもできる。シクロデキストリンは薬物分子と包接および非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子の溶解度、溶解速度、生物学的利用能および／または安定性などの特性を改変する可能性がある。薬物−シクロデキストリン複合体は一般に大部分の剤形および投与経路に有用である。シクロデキストリンを薬物との直接複合体形成ではなく、補助添加剤として、たとえばキャリヤー、希釈剤または可溶化剤としても使用できる。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンが最も一般的に用いられ、適切な例はＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。
【０１５６】
本明細書において処置という場合はすべて、治癒処置、対症処置および予防処置を含むことを理解すべきである。
したがって本発明は下記のものを提供する：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物の製造方法；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬組成物；
（ｉｖ）医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、あるいはその組成物；
（ｖ）Ａ２ａ受容体アゴニスト活性をもつ医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物あるいはその組成物の使用；
（ｖｉ）抗炎症薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物あるいはその組成物の使用；
（ｖｉｉ）呼吸器疾患を処置する医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物あるいはその組成物の使用；
（ｖｉｉｉ）疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎および鼻炎よりなる群から選択される、（ｖｉｉ）の使用；
（ｉｘ）敗血症性ショック、雄性勃起機能障害、雄性因子不妊症、雌性因子不妊症、高血圧症、発作、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再潅流傷害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性結腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ性胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ性胃炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発性胃腸管障害もしくは精神障害の処置または創傷治癒に用いる医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物あるいはその組成物の使用；
（ｘ）Ａ２ａ受容体アゴニストを伴うヒトを含めた哺乳動物を処置する方法であって、哺乳動物を有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物あるいはその組成物で処置することを含む方法；
（ｘｉ）炎症性疾患の処置のためにヒトを含めた哺乳動物を処置する方法であって、哺乳動物を有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物あるいはその組成物で処置することを含む方法；
（ｘｉｉ）呼吸器疾患の処置のためにヒトを含めた哺乳動物を処置する方法であって、哺乳動物を有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物あるいはその組成物で処置することを含む方法；
（ｘｉｉｉ）疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎および鼻炎よりなる群から選択される、（ｘｉｉ）の方法；
（ｘｉｖ）敗血症性ショック、雄性勃起機能障害、雄性因子不妊症、雌性因子不妊症、高血圧症、発作、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再潅流傷害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性結腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ性胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ性胃炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発性胃腸管障害もしくは精神障害の処置または創傷治癒のためにヒトを含めた哺乳動物を処置する方法であって、哺乳動物を有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物あるいはその組成物で処置することを含む方法；ならびに　（ｘｖ）本明細書に開示する特定の新規中間体。
【０１５７】
以下の実施例は式（Ｉ）の化合物の製造を示す；
^１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはすべての場合、提示した構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）をテトラメチルシランから下側のｐｐｍとして、主ピーク表示のための一般的略号を用いて示す：たとえばｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広い。質量スペクトル（ｍ／ｚ）はサーモスプレーまたはエレクトロスプレーイオン化方式で記録された。一般的溶媒について下記の略号を用いた：ＣＤＣｌ_３，ジュウテロクロロホルム；Ｄ_６ＤＭＳＯ，ジュウテロジメチルスルホキシド；ＣＤ_３ＯＤ，ジュウテロメタノール；ＴＨＦ，テトラヒドロフラン。試薬“０．８８濃アンモニア水”は、比重０．８８の濃アンモニア水溶液である。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いた場合、それはシリカゲル６０Ｆ_２５４プレートを用いるシリカゲルＴＬＣを表わし、Ｒ_ｆはＴＬＣプレート上の化合物の移動距離を溶媒前線が移動した距離で割ったものである。
【０１５８】
実施例１
Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］尿素
【０１５９】
【化６５】

【０１６０】
Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド（８４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）（製造例２７）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中における（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）（製造例２）の撹拌溶液に室温で添加した。反応物を１時間加熱還流し、次いでトルエン（５ｍｌ）およびイソプロパノール（２ｍｌ）を添加した。ジクロロメタンを沸騰除去し、次いで反応物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温にまで放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９５：５：０．５から体積比８０：２０：２まで高める）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより表題化合物を泡状物（６０ｍｇ）として得た。
【０１６１】
【化６６】

【０１６２】
実施例２
Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（１−ピペリジニル）エチル］尿素
【０１６３】
【化６７】

【０１６４】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロ−３−フラニルアセテート（１００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）（製造例６）の、メタノール（５０ｍｌ）中における溶液を、アンモニアガスで飽和し、次いで３時間放置した。溶媒を減圧下で除去すると残留物が得られた。これをシリカゲルプラグを通してジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９０：１０：１）で溶離することにより精製して、表題化合物を泡状物（４５ｍｇ）として得た。
【０１６５】
【化６８】

【０１６６】
実施例３
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−｛［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド
【０１６７】
【化６９】

【０１６８】
Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド（８４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）（製造例２７）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中における（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）（製造例１１）の撹拌懸濁液に室温で添加した。次いで反応物を１時間加熱還流し、試薬の溶解を補助するために１滴のイソプロパノールを添加した。反応混合物を２０分間加熱還流し、次いでトルエン（５ｍｌ）を添加した。ジクロロメタンを沸騰除去し、次いで反応物を３０分間加熱還流した。反応混合物を室温にまで放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９５：５：０．５から体積比８０：２０：２まで高める）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去すると黄色の油が得られた。この油をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテルを添加して結晶化を誘発した。濾過により表題化合物を白色固体（７０ｍｇ）として得た。
【０１６９】
【化７０】

【０１７０】
実施例４
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド
【０１７１】
【化７１】

【０１７２】
炭酸カリウム（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中における（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（１００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）（製造例１４）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を６０℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去すると残留物が得られ、これをアセトンに懸濁し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９０：１０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより部分精製した。溶媒を減圧下で蒸発させた後の残留物を、シリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９０：１０：１）で溶離する追加カラムクロマトグラフィーにより再精製した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を泡状物（１７ｍｇ）として得た。
【０１７３】
【化７２】

【０１７４】
実施例５
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−｛［（（Ｅ）−（シアノイミノ）｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝メチル）アミノ］メチル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド
【０１７５】
【化７３】

【０１７６】
ジメチルシアノジチオイミドカーボネート（７７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）中における（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド（２５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）（製造例１１）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで２−アミノエチルピペリジン（８８μｌ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間加熱還流し、２−アミノエチルピペリジン（０．１７ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を追加し、次いで反応混合物をさらに４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール（体積比９８：２）からジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９０：１０：１）まで極性を高めて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６４ｍｇ）を泡状物として得た。
【０１７７】
【化７４】

【０１７８】
実施例６
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド
【０１７９】
【化７５】

【０１８０】
イソシアン酸ベンジル（２６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中における（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド（製造例１１）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、蒸発させた。エタノール（２ｍｌ）を添加し、次いで塩酸水溶液（１Ｍ，１ｍｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で６時間撹拌し、次いで室温にまで放冷し、さらに１６時間放置した。塩酸水溶液（１Ｍ，０．５ｍｌ）を追加し、反応混合物を室温でさらに４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール（体積比９５：５）からジクロロメタン：メタノール（体積比９０：１０）まで極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質は不純であったので、シリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール（体積比９５：５）からジクロロメタン：メタノール（体積比９０：１０）まで極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィーにより再精製して、表題化合物を固体（８５ｍｇ）として得た。
【０１８１】
【化７６】

【０１８２】
実施例７
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（｛［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド
【０１８３】
【化７７】

【０１８４】
イソシアン酸シクロヘキシルおよび（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド（製造例１１）から、実施例６で用いた方法に従って上記化合物を製造した。
【０１８５】
【化７８】

【０１８６】
実施例８
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（｛［（｛２−［ベンゾイル（イソプロピル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド
【０１８７】
【化７９】

【０１８８】
塩化ベンゾイル（１９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５ｍｌ）およびＮ’−メチルピロリジノン（０．２ｍｌ）中における（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（｛［２−（イソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）（製造例１２）およびトリエチルアミン（０．０３４ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で添加した。反応混合物を９６時間撹拌し、水（２ｍｌ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９０：１０：１）からジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比８０：２０：３）まで極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を泡状物（３５ｍｇ）として得た。
【０１８９】
【化８０】

【０１９０】
実施例９
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−（｛［（｛２−［イソプロピル（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド
【０１９１】
【化８１】

【０１９２】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（｛［２−（イソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）（製造例１２）および塩化ベンゼンスルホニル（０．００１７ｍｌ，０．１４ｍｍｏｌ）から、実施例８の方法と同様な方法で表題化合物を製造した。
【０１９３】
【化８２】

【０１９４】
実施例１０
Ｎ’−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ− ［２−（２−ピリジニル）エチル］尿素
【０１９５】
【化８３】

【０１９６】
Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（０．５ｍｌ，２．０２ｍｍｏｌ）を、１，１，１−トリクロロエタン（１５ｍｌ）中におけるＮ’−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］尿素（０．１６ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）（製造例２６）の懸濁液に添加した。懸濁液を加熱還流した。懸濁固体がすべて溶解すると、反応混合物を室温にまで放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を２回、トルエンに溶解し、溶媒を減圧下で除去した。次いで残留物をトルエン（１５ｍｌ）に溶解し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ビス（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］テトラヒドロ−３−フラニルアセテート（０．１１２ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１７ｍｌ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間加熱還流し、次いで室温にまで放冷した。酢酸エチル（７５ｍｌ）の添加により反応混合物を希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ，２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると固体が得られ、これをシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９７：３：０．５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。この物質をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、アンモニアガス流を溶液が飽和するまで導通した。溶液を室温に４時間放置した。溶媒を減圧下で除去すると残留物が得られ、これをシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９０：１０：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０５ｇ）を白色固体として得た。
【０１９７】
【化８４】

【０１９８】
実施例１１〜２８
下記の出発物質を用いて実施例３の方法と同様な方法で下記の例を製造した。
【０１９９】
【表１】

【０２００】
【表２】

【０２０１】
【表３】

【０２０２】
【表４】

【０２０３】
【表５】

【０２０４】
【表６】

【０２０５】
【表７】

【０２０６】
【表８】

【０２０７】
【表９】

【０２０８】
実施例２９
Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］尿素
【０２０９】
【化８５】

【０２１０】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−｛２−（アミノメチル）−６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（製造例１３）およびＮ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド（製造例２７）から、実施例３と同様な方法で表題化合物を製造した。
【０２１１】
【化８６】

【０２１２】
実施例３０
Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニル）エチル］尿素
【０２１３】
【化８７】

【０２１４】
２−（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニル）エタンアミン（０．１１ｇ，０．６ｍｍｏｌ）（製造例４３）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中におけるＮ’Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させると不純なＮ−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミドがガムとして得られた。この粗製物質（８３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍｌ）およびイソプロパノール（１ｍｌ）中における（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）（製造例２）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、次いで室温にまで放冷した。溶媒を減圧下で蒸発させると残留物が得られ、これをシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９５：５：０．５）からジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９０：１０：１）まで極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させると残留物が得られ、これはまだ不純であることが認められた。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９５：５：０．５）からジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９０：１０：１）まで極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィーにより再精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物（２２ｍｇ）をガムとして得た。
【０２１５】
【化８８】

【０２１６】
実施例３１
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（｛［２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド
【０２１７】
【化８９】

【０２１８】
２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチルアミン（０．３ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）（製造例５７）を、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中におけるＮ’Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．２９５ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると不純なＮ−［２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド（製造例２８）が得られた。この粗製物質を、トルエン（３ｍｌ）およびイソプロピルアルコール（１ｍｌ）中における（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド（１３０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）（製造例１１）の溶液に室温で添加した。反応混合物を３時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９５：５：０．５）からジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比８０：２０：３）まで極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させると残留物が得られ、これは不純であった。この物質をジエチルエーテル（５ｍｌ）で３回摩砕処理した。不溶性固体をジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９５：５：０．５）からジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９０：１０：１）まで極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィーにより再精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物（３７ｍｇ）を泡状物として得た。
【０２１９】
【化９０】

【０２２０】
実施例３２
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（｛［２−（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド
【０２２１】
【化９１】

【０２２２】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド（製造例１１）および２−（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニル）エタンアミン（製造例４３）を用いて、実施例３０で用いたものと同様な方法で表題化合物を製造した。
【０２２３】
【化９２】

【０２２４】
実施例３３
Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジニル］−Ｎ’−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）尿素
【０２２５】
【化９３】

【０２２６】
（３Ｒ）−１−ベンジル−３−ピロリジンアミン（０．６４ｍｌ，３．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中におけるＮ’Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．６ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加し、次いで溶液を水（５０ｍｌ）で３回洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させるとＮ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド（１．２３ｇ）が不純な油として得られた。この物質（１１５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍｌ）およびイソプロパノール（２．５ｍｌ）中における（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（製造例２）（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を４０分間加熱還流し、次いで室温にまで放冷した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９５：５：０．５）からジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９０：１０：１）まで極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物（１３８ｍｇ）を得た。
【０２２７】
【化９４】

【０２２８】
実施例３４
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−｛［（｛［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド
【０２２９】
【化９５】

【０２３０】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド（製造例１１）および（３Ｒ）−１−ベンジル−３−ピロリジンアミンを用いて、実施例３３の方法と同様な方法で表題化合物を製造した。
【０２３１】
【化９６】

【０２３２】
実施例３５
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−｛［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２−｛［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド
【０２３３】
【化９７】

【０２３４】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−｛［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（２２０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）（製造例６８）を、エタノール中の飽和アンモニア溶液（１５ｍｌ）に添加した。カーボン上１０％パラジウム（４０ｍｇ）を添加し、この懸濁液を水素ガス（４１３．７ｋＰａ，６０ｐｓｉ）雰囲気下で１６時間室温で撹拌した。次いで反応混合物を水素ガス（４１３．７ｋＰａ，６０ｐｓｉ）雰囲気下でさらに４８時間６０℃で撹拌した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）で濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物をトルエン（８ｍｌ）及びイソプロピルアルコール（２ｍｌ）に溶解し、Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）（製造例２７）を添加した。この溶液を３時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９０：１０：２）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去し、イミダゾールが混入した生成物を得た。この生成物をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を水（１０ｍｌ）で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（５３ｍｇ）を泡状物として得た。
【０２３５】
【化９８】

【０２３６】
実施例３６
Ｎ−（｛６−｛［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］尿素
【０２３７】
【化９９】

【０２３８】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（アミノメチル）−６−｛［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（０．１ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）（製造例６３）を、イソプロパノール（０．５ｍｌ）およびＧｅｎｋｌｅｎｅ（商標）（５ｍｌ）の混合物に溶解した。Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド（４８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）（製造例２７）を添加し、反応混合物を２時間加熱還流した。次いでＮ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド（３５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）（製造例２７）を追加し、反応混合物をさらに２時間加熱還流した。次いで反応混合物を放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９５：５：０．５）からジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９０：１０：２）まで極性を高めて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０９ｇ）をガムとして得た。
【０２３９】
【化１００】

【０２４０】
実施例３７
Ｎ−（｛６−｛［２，２−ビス（４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］尿素
【０２４１】
【化１０１】

【０２４２】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（アミノメチル）−６−｛［２，２−ビス（４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（製造例６０）およびＮ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド（製造例２７）から、実施例３６で用いたものと同様な方法で表題化合物を製造した。
【０２４３】
【化１０２】

【０２４４】
実施例３８
Ｎ−（｛６−｛［２，２−ビス（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］尿素
【０２４５】
【化１０３】

【０２４６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（アミノメチル）−６−｛［２，２−ビス（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（製造例６２）およびＮ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド（製造例２７）から、実施例３６で用いたものと同様な方法で表題化合物を製造した。
【０２４７】
【化１０４】

【０２４８】
実施例３９
Ｎ−（｛６−｛［２，２−ビス（３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］尿素
【０２４９】
【化１０５】

【０２５０】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（アミノメチル）−６−｛［２，２−ビス（３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（製造例６５）およびＮ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド（製造例２７）をから、実施例３６で用いたものと同様な方法で表題化合物を製造した。
【０２５１】
【化１０６】

【０２５２】
実施例４０
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−｛［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−６−［（１−ナフチルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド
【０２５３】
【化１０７】

【０２５４】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（アミノメチル）−６−［（１−ナフチルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド（製造例６９）およびＮ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド（製造例２７）から、実施例３で用いたものと同様な方法で表題化合物を製造した。
【０２５５】
【化１０８】

【０２５６】
以下の製造例は、上記実施例で用いた特定の中間体の製造を記載する。
製造例１
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−｛２−シアノ−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロ−３−フラニルアセテート
【０２５７】
【化１０９】

【０２５８】
Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（４４ｍｌ，０．１８ｍｏｌ）を、１，１，１−トリクロロエタン（２５０ｍｌ）中における６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（１０．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）（製造例２４）の懸濁液に添加した。懸濁液を加熱還流した。懸濁固体がすべて溶解すると、反応混合物を室温にまで放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を２回、トルエン（５０ｍｌ）に溶解し、溶媒を減圧下で除去した。次いで残留物をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ビス（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］テトラヒドロ−３−フラニルアセテート（１０．３ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１６ｍｌ，０．０８８ｍｏｌ）を慎重に添加した。得られた溶液を２時間加熱還流し、次いで室温にまで放冷した。酢酸エチル（１００ｍｌ）の添加により反応混合物を希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ，１０回）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出液を合わせて酢酸エチル（１００ｍｌ，３回）で洗浄した。有機層を合わせて乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去すると固体が得られ、これをシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９７：３：０．５から体積比８０：２０：３まで高める）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより表題化合物を泡状物（８．５ｇ）として得た。
【０２５９】
【化１１０】

【０２６０】
製造例２
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール
【０２６１】
【化１１１】

【０２６２】
カーボン上１０％パラジウム（２００ｍｇ）を、エタノール中の飽和アンモニア溶液（１００ｍｌ）中における（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−｛２−シアノ−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロ−３−フラニルアセテート（製造例１）（１．９ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を水素（４１４ｋＰａ，６０ｐｓｉ）雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。固体をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）による濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９０：１０：１から体積比８０：２０：２まで高める）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより表題化合物を固体（７７０ｍｇ）として得た。
【０２６３】
【化１１２】

【０２６４】
製造例３
２−（アミノメチル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２６５】
【化１１３】

【０２６６】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（１９．７ｇ，０．０４６ｍｏｌ）（製造例２３）を、エタノール中の飽和アンモニア溶液（５００ｍｌ）に溶解した。カーボン上１０％パラジウム（２ｇ）を添加し、この懸濁液を水素（４１４ｋＰａ，６０ｐｓｉ）雰囲気下で３６時間撹拌した。懸濁液をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）により濾過し、溶媒を減圧下で除去した。これにより表題化合物を泡状物（１７．７ｇ）として得た。
【０２６７】
【化１１４】

【０２６８】
製造例４
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（１−ピペリジニル）エチル］尿素
【０２６９】
【化１１５】

【０２７０】
２−（１−ピペリジニル）エタンアミン（０．３５ｍｌ，２．４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中におけるＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４２０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで２−（アミノメチル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．０ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）（製造例３）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いでジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加し、得られた溶液を水（５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９３：７：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより表題化合物を油（３００ｍｇ）として得た。
【０２７１】
【化１１６】

【０２７２】
製造例５
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２− イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（１−ピペリジニル）エチル］尿素
【０２７３】
【化１１７】

【０２７４】
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（１−ピペリジニル）エチル］尿素（３００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）（製造例４）の、メタノール（１５０ｍｌ）中における溶液を、塩酸水溶液（２Ｍ，１００ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで減圧下での蒸発により溶媒の体積を１００ｍｌに減らした。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加した。２相を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）および蒸発させて、表題化合物を固体（２５５ｍｇ）として得た。
【０２７５】
【化１１８】

【０２７６】
製造例６
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロ−３−フラニルアセテート
【０２７７】
【化１１９】

【０２７８】
Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（０．３４ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）を、１，１，１−トリクロロエタン（２０ｍｌ）中におけるＮ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（１−ピペリジニル）エチル］尿素（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）（製造例５）の撹拌懸濁液に５０℃で添加した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、室温にまで放冷し、次いで減圧下で蒸発させた。トルエン（５ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエン（２０ｍｌ）に溶解し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ビス（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］テトラヒドロ−３−フラニルアセテート（０．０６４ｇ，０．２ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１ｍｌ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を２時間加熱還流した。反応物を室温にまで放冷し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去すると残留物が得られ、これをシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９０：１０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油（１００ｍｇ）として得た。
【０２７９】
【化１２０】

【０２８０】
製造例７
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−｛２−シアノ−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２８１】
【化１２１】

【０２８２】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（製造例２４）（５．００ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（アセチルオキシ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエートおよび（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（アセチルオキシ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例１８）（６．５０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．３８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）の混合物を一緒に、減圧下（７ｋＰａ，１ｐｓｉ）で１５０℃に２．５時間加熱した。次いで反応物を室温に１８時間放置した。残留物をシリカゲル上、酢酸エチル：ペンタン（体積比４０：６０）から純酢酸エチルまで極性を高めた勾配系で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を泡状物（４．９５ｇ）として得た。
【０２８３】
【化１２２】

【０２８４】
製造例８
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−シアノ−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド
【０２８５】
【化１２３】

【０２８６】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−｛２−シアノ−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例７）（４．７５ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）の、エタノール（２００ｍｌ）中における溶液を、アンモニアガスで飽和し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール（体積比９５：５）からジクロロメタン：メタノール（体積比９０：１０）まで次第に変化する勾配系で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体（２．８０ｇ）として得た。
【０２８７】
【化１２４】

【０２８８】
製造例９
２−クロロ−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２８９】
【化１２５】

【０２９０】
１−ナフチルメタンアミン（５．４ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５０ｍｌ）中における２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（３．５ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）（製造例１９）およびトリエチルアミン（４ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で６４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、次いで再び溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上、ペンタン：酢酸エチル（体積比１：１）から純酢酸エチルまで極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（７．５６ｇ）を固体として得た。
【０２９１】
【化１２６】

【０２９２】
製造例１０
６−［（１−ナフチルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【０２９３】
【化１２７】

【０２９４】
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．１ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を、Ｎ’Ｎ’−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中における２−クロロ−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン（７．５ｇ，１９ｍｍｏｌ）（製造例９）、シアン化亜鉛（１．４ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−２−プロパンアミン（４ｍｌ，２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温にまで放冷し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）を添加した。得られた混合物を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，１００ｍｌ）で抽出した。水酸化ナトリウム層をさらに酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、溶媒を再び減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール（体積比９２：２）からジクロロメタン：メタノール（体積比９０：１０）まで極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（１．８ｇ）を泡状物として得た。この反応の主生成物は実際には６−［（１−ナフチルメチル）アミノ］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（２．７ｇ）であった。
【０２９５】
【化１２８】

【０２９６】
製造例１１
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド
【０２９７】
【化１２９】

【０２９８】
カーボン上１０％パラジウム（４００ｍｇ）を、エタノール中の飽和アンモニア溶液（４０ｍｌ）中における（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−｛２−シアノ−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例７）（２．０ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を水素（４１４ｋＰａ，６０ｐｓｉ）雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。懸濁液をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）により濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９５：５：０．５）から（体積比９０：１０：１）まで極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより表題化合物を固体（１．２ｇ）として得た。
【０２９９】
【化１３０】

【０３００】
製造例１２
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（｛［２−（イソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド
【０３０１】
【化１３１】

【０３０２】
ＮＮ’−カルボニルジイミダゾール（０．４７ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を、ＮＮ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中における（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド（１．５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）（製造例１１）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いでＮ’−イソプロピルエチレンジアミンを添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９５：５：０．５）からジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比８０：２０：３）まで極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより表題化合物を泡状物（０．６６ｇ）として得た。
【０３０３】
【化１３２】

【０３０４】
製造例１３
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール
【０３０５】
【化１３３】

【０３０６】
アンモニアガスを、エタノール（４０ｍｌ）中における（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−｛２−シアノ−６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロ−３−フラニルアセテート（１．２ｇ，２ｍｍｏｌ）（製造例７１）の氷冷溶液に、溶液が飽和するまで導通した。カーボン上１０％パラジウム（１２０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素ガス（４１３．７ｋＰａ，６０ｐｓｉ）雰囲気下に室温で４０時間撹拌した。懸濁液をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）により濾過し、濾液から溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９６：４：０．４）からジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９４：６：０．５）まで極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（３５８ｍｇ）を泡状物として得た。
【０３０７】
【化１３４】

【０３０８】
製造例１４
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０３０９】
【化１３５】

【０３１０】
Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（０．３４ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）を、１，１，１−トリクロロエタン（２０ｍｌ）中におけるＮ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（１−ピペリジニル）エチル］尿素（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）（製造例５）の撹拌懸濁液に５０℃で添加した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、室温にまで放冷し、次いで減圧下で蒸発させた。トルエン（５ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエン（２０ｍｌ）に溶解し、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（アセチルオキシ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエートおよび（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（アセチルオキシ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例１８）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１ｍｌ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間加熱還流した。次いで反応物を室温にまで放冷し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ，２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた（無水硫酸マグネシウム）。溶媒を除去すると残留物が得られ、これをシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９５：５：０．５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより表題化合物を不純な油（１００ｍｇ）として得た。これをそれ以上精製せずに後続の実験に用いた。
【０３１１】
製造例１５
（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−Ｎ−エチル−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３．４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキシアミド
【０３１２】
【化１３６】

【０３１３】
塩化オキサリル（１４．０ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１２０ｍｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２滴）中における（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３．４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８０，１９５８，５１６８−５１７３）（２３．３０ｇ，１０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加し、ガスの発生が止むまで混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は若干の出発物質がなお残存することを示したので、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２滴）を追加し、撹拌を１時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を無水ジクロロメタンと２回共沸させた。次いで残留物を無水ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、この溶液をテトラヒドロフラン中のエチルアミン溶液（２Ｍ，１４０ｍｌ，２８０ｍｍｏｌ）で滴加処理した。この溶液を室温に４８時間放置した。ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液から減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：酢酸エチル（体積比１００：０）からジクロロメタン：酢酸エチル（体積比４４：６６）まで次第に変化する勾配系で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（２４．７０ｇ）として得た。
【０３１４】
【化１３７】

【０３１５】
製造例１６
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド
【０３１６】
【化１３８】

【０３１７】
（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−Ｎ−エチル−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３．４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキシアミド（製造例１５）（２４．６０ｇ，１００ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２．５０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の、メタノール（５００ｍｌ）中における溶液を、１８時間加熱還流した。ＮＭＲ分析は若干の出発物質がなお残存することを示したので、溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール（５００ｍｌ）に溶解し、８時間加熱還流した。ＮＭＲ分析は若干の出発物質がなお残存することを示したので、溶媒を再び減圧下で除去し、残留物をメタノール（５００ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を２４時間加熱還流した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残留物を無水ジクロロメタンと３回共沸させて、表題化合物を油として、αおよびβアノマーの混合物（２０．５０ｇ）として得た。
【０３１８】
【化１３９】

【０３１９】
製造例１７
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］−５−メトキシテトラヒドロ−３−フラニルベンゾエートおよび（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］−５−メトキシテトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０３２０】
【化１４０】

【０３２１】
塩化ベンゾイル（３０．０ｍｌ，２５９ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中における溶液を、ジクロロメタン（４００ｍｌ）中における（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド（製造例１６）（２０．５０ｇ，１００ｍｍｏｌ）およびピリジン（３３．０ｍｌ，４０９ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルと塩酸水溶液（１Ｍ，３００ｍｌ）の間で分配した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで再抽出した。有機層を合わせて、水およびブラインで順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：ジエチルエーテル（体積比９５：５）からジクロロメタン：ジエチルエーテル（体積比８０：２０）まで次第に変化する勾配系で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油として、αおよびβアノマーの混合物（３７．０ｇ）として得た。
【０３２２】
【化１４１】

【０３２３】
製造例１８
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（アセチルオキシ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエートおよび（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（アセチルオキシ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０３２４】
【化１４２】

【０３２５】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］−５−メトキシテトラヒドロ−３−フラニルベンゾエートおよび（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］−５−メトキシテトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例１７）（３７．０ｇ，８９．６ｍｍｏｌ）の、酢酸（３３０ｍｌ，５．７７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（６７ｍｌ，７０９ｍｍｏｌ）の混合物中における溶液を−１０℃に冷却し、塩酸（１２Ｎ，７．０ｍｌ，１３２ｍｍｏｌ）で滴加処理した。混合物を１８時間撹拌し、その間に室温にまで高めた。混合物を０℃に冷却した後、水（１０００ｍｌ）を徐々に添加した。次いで混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ，３回）で３回抽出した。有機層を合わせて、水、飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上、ジエチルエーテル：ペンタン（体積比６６：４４）からジエチルエーテル：ペンタン（体積比１００：０）まで次第に変化する勾配系で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物をさらにシリカゲル上、ジクロロメタン：ジエチルエーテル（体積比９５：５）からジクロロメタン：ジエチルエーテル（体積比９０：１０）まで次第に変化する勾配系で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をαおよびβアノマーの混合物（１５．４０ｇ）として得た。
【０３２６】
【化１４３】

【０３２７】
製造例１９
２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【０３２８】
【化１４４】

【０３２９】
２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（２０ｇ，０．１１ｍｏｌ）および４−トルエンスルホン酸・１水和物（０．２ｇ）を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、混合物を５０℃に加熱し、酢酸エチル（５０ｍｌ）中における３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２．６ｍｌ，０．１４ｍｏｌ）の溶液を３０分かけて徐々に添加した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により溶液のｐＨを７に調整した。有機層を分離し、水およびブラインで順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をペンタン（１００ｍｌ）と共沸させて、表題化合物をわずかに不純な白色固体（３０．９ｇ）として得た。
【０３３０】
【化１４５】

【０３３１】
製造例２０
２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３３２】
【化１４６】

【０３３３】
２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（製造例１９）（３０．９ｇ，０．１１ｍｏｌ）の、イソプロピルアルコール（６００ｍｌ）中における溶液を、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−２−プロパンアミン（４７．５ｍｌ，０．２７ｍｏｌ）および２，２−ジフェニルエチルアミン（２４．８ｇ，０．１３ｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を３時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと共沸させた。残留物をシリカゲル上、酢酸エチル：ヘキサン（体積比４０：６０）から酢酸エチル：ヘキサン（体積比６０：４０）まで次第に変化する勾配系で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を泡状物（４９．７ｇ）として得た。
【０３３４】
【化１４７】

【０３３５】
製造例２１
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−（メチルスルファニル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３３６】
【化１４８】

【０３３７】
２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（製造例２０）（４９．７ｇ，０．１１ｍｏｌ）の、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中における溶液を、ナトリウムチオメトキシド（１０ｇ，０．１４ｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下で１００℃に９０分間加熱した。混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで１００℃にさらに２時間、再加熱した。反応混合物を冷却し、水（１０００ｍｌ）で希釈した。懸濁液が生じ、これをジエチルエーテル（５００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて、水およびブラインで順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルおよびペンタンと順に共沸させて、表題化合物を泡状物（４８．９ｇ）として得た。
【０３３８】
【化１４９】

【０３３９】
製造例２２
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−（メチルスルホニル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３４０】
【化１５０】

【０３４１】
Ｏｘｏｎｅ（商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）（４４ｇ，７１．７ｍｍｏｌ）の、水（２００ｍｌ）中における溶液を、アセトン（１０００ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）の混合物中におけるＮ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−（メチルスルファニル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（製造例２１）（２５ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２０ｇ，２３８ｍｍｏｌ）の溶液に２時間かけて滴加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、濾過し、残留物をアセトンで洗浄した。濾液からアセトンを減圧下で除去し、得られた水性残留物を酢酸エチル、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕処理し、濾過し、ジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄し、次いで乾燥させて、表題化合物を白色固体（２０．３２ｇ）として得た。
【０３４２】
【化１５１】

【０３４３】
製造例２３
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【０３４４】
【化１５２】

【０３４５】
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−（メチルスルホニル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（製造例２２）（２０．１ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）の、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中における溶液を、シアン化カリウム（５．５ｇ，８４．６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を窒素雰囲気下で１２０℃に２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１０００ｍｌ）で希釈し、さらに１時間、撹拌を続けた。生じた固体を濾別し、水で数回洗浄した。次いでこの固体をジクロロメタンに溶解し、溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルと共沸させて（２回）、表題化合物を油（１７ｇ）として得た。
【０３４６】
【化１５３】

【０３４７】
製造例２４
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【０３４８】
【化１５４】

【０３４９】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（製造例２３）（１７ｇ，４０．１ｍｍｏｌ）の、エタノール（８５０ｍｌ）中における溶液を、２Ｎ塩酸水溶液（５０ｍｌ）で処理し、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエタノールに溶解し、再び溶媒を減圧下で除去した。残留物をジエチルエーテルで摩砕処理し、濾過し、ジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を固体（１３．６ｇ）として得た。
【０３５０】
【化１５５】

【０３５１】
製造例２５
Ｎ’−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］尿素
【０３５２】
【化１５６】

【０３５３】
Ｎ’Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．４２ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中における２−（アミノメチル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）（製造例３）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加し、溶液を水（５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。この残留物の一部（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチル−２−（２−ピリジニル）エタンアミン（２００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２．５時間加熱還流した。反応混合物を室温にまで放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９７：３：０．５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を泡状物（１００ｍｇ）として得た。
【０３５４】
【化１５７】

【０３５５】
製造例２６
Ｎ’−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］尿素
【０３５６】
【化１５８】

【０３５７】
塩酸水溶液（２Ｍ，５ｍｌ）を、メタノール（５０ｍｌ）中におけるＮ’−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］尿素（製造例２５）の溶液に添加した。溶液をを室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（０．１６１ｇ）をガムとして得た。
【０３５８】
【化１５９】

【０３５９】
製造例２７
Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド
【０３６０】
【化１６０】

【０３６１】
Ｎ^１，Ｎ^１−ジイソプロピル−１，２−エタンジアミン（１ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中におけるＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．１２ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでさらにジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（６０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。これにより表題化合物を固体（６００ｍｇ）として得た。
【０３６２】
【化１６１】

【０３６３】
製造例２８〜３７
適宜なアミンを用いて製造例２７の方法で下記の化合物を製造した。
【０３６４】
【表１０】

【０３６５】
【表１１】

【０３６６】
【表１２】

【０３６７】
製造例３８
Ｎ−イソプロピルシクロペンタンアミン
【０３６８】
【化１６２】

【０３６９】
Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（カーボン上２０％ｗ／ｗ水酸化パラジウム）（１．５ｇ）を、アセトン（２００ｍｌ）中におけるシクロペンチルアミン（１５ｍｌ，０．２１ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を水素ガス４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）雰囲気下で撹拌した。１６時間撹拌した後、反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）により濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（１５ｍｌ）を低粘度の油として得た。
【０３７０】
【化１６３】

【０３７１】
製造例３９
［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］アセトニトリル
【０３７２】
【化１６４】

【０３７３】
ヒドロキシアセトニトリル（水中の７０％ｗ／ｗ溶液８．２ｍｌ，０．１ｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍｌ）中におけるＮ−イソプロピルシクロペンタンアミン（１１．４３ｇ，０．０９ｍｏｌ）（製造例３８）の溶液に添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、放冷し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール（体積比９８：２）で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４．１ｇ）を透明な油として得た。
【０３７４】
【化１６５】

【０３７５】
製造例４０
［イソプロピル（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］アセトニトリル
【０３７６】
【化１６６】

【０３７７】
Ｎ−イソプロピル−２−フェニル−２−プロパンアミン（製造例５５）から、製造例３９と同様な方法で表題化合物を製造した。
【０３７８】
【化１６７】

【０３７９】
製造例４１
（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニル）アセトニトリル
【０３８０】
【化１６８】

【０３８１】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジンから、製造例３９の方法と同様な方法で表題化合物を製造した。
【０３８２】
【化１６９】

【０３８３】
製造例４２
Ｎ ^１ −シクロペンチル−Ｎ ^１ −イソプロピル−１，２−エタンジアミン
【０３８４】
【化１７０】

【０３８５】
水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液６６ｍｌ，０．０６６ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中における［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］アセトニトリル（１０ｇ，０．６６ｍｏｌ）（製造例３９）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで２時間加熱還流した。反応混合物を室温にまで放冷し、一夜放置した。反応混合物を氷浴で冷却し、７．５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液４．８ｍｌ、続いて水７．４ｍｌで滴加処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に３０分間懸濁し、次いで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を無色の油（１０．３０ｇ）として得た。
【０３８６】
【化１７１】

【０３８７】
製造例４３
２−（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニル）エタンアミン
【０３８８】
【化１７２】

【０３８９】
（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニル）アセトニトリル（製造例４１）を用いて、製造例４２の方法と同様な方法で表題化合物を製造した。
【０３９０】
【化１７３】

【０３９１】
製造例４４
Ｎ ^１ −イソプロピル−Ｎ ^１ −（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，２−エタンジアミン
【０３９２】
【化１７４】

【０３９３】
［イソプロピル（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］アセトニトリル（製造例４０）を用いて、製造例４２の方法と同様な方法で表題化合物を製造した。
【０３９４】
【化１７５】

【０３９５】
製造例４５
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−（６−クロロ−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロ−３−フラニルアセテート
【０３９６】
【化１７６】

【０３９７】
シアン化銅（Ｉ）を、Ｎ’Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中における（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−（２，−６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロ−３−フラニルアセテート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４８，３５，１９９２）（２２ｇ，４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この懸濁液を１００℃に２時間加熱し、次いで室温にまで放冷した。反応混合物を水（７００ｍｌ）に撹拌下で注入した。固体を濾別し、ジクロロメタン（７００ｍｌ）中で３０分間撹拌した。再び固体を濾別し、ジクロロメタン（７００ｍｌ）中でさらに３０分間撹拌した。ジクロロメタン部分を合わせて減圧下で蒸発させて５００ｍｌの体積にした。次いでジクロロメタンを無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解した。溶媒を減圧下で除去した。次いで残留物をジエチルエーテル（３００ｍｌ）中で２０分間撹拌した。固体を濾別し、乾燥させて表題化合物（１４．８ｇ）を得た。
【０３９８】
【化１７７】

【０３９９】
製造例４６
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０４００】
【化１７８】

【０４０１】
２−アミノ−６−クロロプリン（４．６０ｇ，２７．１３ｍｍｏｌ）の、１，１，１−トリクロロエタン（２３０ｍｌ）中における懸濁液を、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（２０ｍｌ，８１．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６時間加熱還流した。この溶液を室温にまで放冷し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を無水トルエン（２３０ｍｌ）中における（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（アセチルオキシ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエートおよび（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（アセチルオキシ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例１８）（１４．３９ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）の溶液およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２０ｍｌ，１０８．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を次いで窒素雰囲気下で９０℃に９０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３５０ｍｌ）、次いでブライン（３５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール（体積比９８：２）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を泡状物（８．１ｇ）として得た。
【０４０２】
【化１７９】

【０４０３】
製造例４７
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−クロロ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０４０４】
【化１８０】

【０４０５】
亜硝酸ｎ−ブチル（４．６５ｍｌ，３９．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中における（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例４６）（８．１０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（３，７３ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．１６ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（１２．５５ｍｌ，１５５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を２．５時間加熱還流した。溶液を室温にまで放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を５％ｗ／ｗメタ亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）により濾過し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール（体積比９９：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色泡状物（７．５５ｇ）として得た。
【０４０６】
【化１８１】

【０４０７】
製造例４８
Ｎ−｛２−［（１−エチルプロピル）（イソブチル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド
【０４０８】
【化１８２】

【０４０９】
Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（２００ｍｇ）および２−［（１−エチルプロピル）（イソブチル）アミノ］エチルカルバミン酸ベンジル（１．３ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）（製造例４９）の、酢酸エチル（２０ｍｌ）中における懸濁液を、水素ガス（４１４ｋＰａ，６０ｐｓｉ）雰囲気下に室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）により濾過し、次いで溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液をジクロロメタン（１０ｍｌ）中におけるＮ’Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．６６ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。この溶液を水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上、酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール（体積比９７：３）まで極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより表題化合物をガム（０．５ｇ）として得た。
【０４１０】
【化１８３】

【０４１１】
製造例４９
２−［（１−エチルプロピル）（イソブチル）アミノ］エチルカルバミン酸ベンジル
【０４１２】
【化１８４】

【０４１３】
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．８７ｇ，８．８４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中における２−［（１−エチルプロピル）アミノ］エチルカルバミン酸ベンジル（１．８ｇ，６．８ｍｍｏｌ）（製造例５０）、３−メチルブタノール（０．８ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）および酢酸（１ｍｌ，８．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール（体積比９５：５）からジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９５：５：０．５）まで極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより表題化合物を油（１．３ｇ）として得た。
【０４１４】
【化１８５】

【０４１５】
製造例５０
２−［（１−エチルプロピル）アミノ］エチルカルバミン酸ベンジル
【０４１６】
【化１８６】

【０４１７】
塩酸２−アミノエチルカルバミン酸ベンジル（２ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、３−ペンタノン（３．７ｍｌ，３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５．５ｇ，２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタン相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９５：５：０．５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより表題化合物を油（１．８ｇ）として得た。
【０４１８】
【化１８７】

【０４１９】
製造例５１
塩酸Ｎ ^１，Ｎ ^１ −ジシクロペンチル−１，２−エタンジアミン
【０４２０】
【化１８８】

【０４２１】
塩化水素ガスを、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中における２−（ジシクロペンチルアミノ）エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（０．２２ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）（製造例５２）の撹拌氷冷溶液に飽和するまで導通した。反応混合物を室温にまで高め、次いで１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（０．１５ｇ）を褐色泡状物として得た。
【０４２２】
【化１８９】

【０４２３】
製造例５２
２−（ジシクロペンチルアミノ）エチルカルバミン酸ｔ−ブチル
【０４２４】
【化１９０】

【０４２５】
ヨードシクロペンタン（１．６８ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中における炭酸カリウム（１．８ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）および２−［シクロペンチルアミノ］エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１．５ｇ，６．６ｍｍｏｌ）（製造例５３）の懸濁液に添加した。反応混合物を６０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を放冷し、次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分配した。酢酸エチル層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去すると残留物が得られ、これをシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール（体積比９８：２）からジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９０：１０：１）まで極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６４ｍｇ）を褐色の油として得た。
【０４２６】
【化１９１】

【０４２７】
製造例５３
２−［シクロペンチルアミノ］エチルカルバミン酸ｔ−ブチル
【０４２８】
【化１９２】

【０４２９】
２−アミノエチルカルバミン酸ｔ−ブチル（３．０ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）（製造例５４）をシクロペンタノン（３０ｍｌ）に溶解し、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（０．１ｇ）を添加し、反応混合物を水素ガス（４１４ｋＰａ，１００ｐｓｉ）雰囲気下に４８時間撹拌した。触媒をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）により濾別し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９５：５：０．５）からジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９０：１０：１）まで極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（１．５ｇ）を油として得た。
【０４３０】
【化１９３】

【０４３１】
製造例５４
２−アミノエチルカルバミン酸ｔ−ブチル
【０４３２】
【化１９４】

【０４３３】
ジ（ｔ−ブチル）ジカーボネート（２７．３ｇ，０．１２５ｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中における溶液を、エチレンジアミン（３０ｇ，０．５ｍｏｌ）溶液に１時間かけて滴加した。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（６００ｍｌ）と５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）の間で分配した。酢酸エチル層を水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体（１９．１ｇ）として得た。
【０４３４】
【化１９５】

【０４３５】
製造例５５
Ｎ−イソプロピル−２−フェニル−２−プロパンアミン
【０４３６】
【化１９６】

【０４３７】
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４．５ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）を、アセトン（５ｍｌ）とジクロロメタン（１２０ｍｌ）の混合物中における１−メチル−１−フェニルエチルアミン（０．９６ｇ，７．１ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，１００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）の間で分配した。酢酸エチル層を水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（１ｇ）を無色の油として得た。
【０４３８】
【化１９７】

【０４３９】
製造例５６
２−［２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０４４０】
【化１９８】

【０４４１】
４−イソプロピルピペリジン（３．３ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（５．４ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．９ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍｌ）の溶液を２．５時間加熱還流し、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下での蒸発により除去した。得られた油をシリカゲル上、ジクロロメタン、ジクロロメタン：ジエチルエーテル（体積比５０：５０）、ジエチルエーテルと変化する勾配系で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．３ｇ）を得た。
【０４４２】
【化１９９】

【０４４３】
製造例５７
２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチルアミン
【０４４４】
【化２００】

【０４４５】
２−［２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（製造例５６）（３．２ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の、エタノール中３３％ｗ／ｗメチルアミン溶液（６０ｍｌ）中における溶液を、３時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、エタノール（６０ｍｌ）を追加し、再び溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に懸濁し、固体を濾別した。これをジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた油をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９０：１０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると無色の油が得られた。ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ蒸留（１５０〜１６０℃，４ｋＰａ）により表題化合物（１．０ｇ，５５％）を得た。
【０４４６】
【化２０１】

【０４４７】
製造例５８
Ｎ ^１ −（ｔ−ブチル）−Ｎ ^１ −シクロヘキシル−１，２−エタンジアミン
【０４４８】
【化２０２】

【０４４９】
ヒドロキシアセトニトリル（７０％ｗ／ｗ水溶液５．３ｍｌ，３２ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍｌ）中におけるＮ−（ｔ−ブチル）シクロヘキサンアミン（５．３ｍｌ，３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を１６時間加熱還流した。この溶液を室温にまで放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム溶液（１Ｍ，５５ｍｌ，５５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を２時間加熱還流した。次いで水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，６ｍｌ）を慎重に添加した。この懸濁液を濾過し、液体を減圧濃縮して表題化合物（３ｇ）を油として得た。
【０４５０】
【化２０３】

【０４５１】
製造例５９
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−（６−｛［２，２−ビス（４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロ−３−フラニルアセテート
【０４５２】
【化２０４】

【０４５３】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−（６−クロロ−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロ−３−フラニルアセテート（製造例４５）および２，２−ビス（４−メチルフェニル）エタンアミン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，１２（１），９）から、製造例６４の方法と同様な方法を用いて上記化合物を製造した。
【０４５４】
【化２０５】

【０４５５】
製造例６０
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（アミノメチル）−６−｛［２，２−ビス（４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール
【０４５６】
【化２０６】

【０４５７】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−（６−｛［２，２−ビス（４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロ−３−フラニルアセテート（製造例５９）（８３７ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）をエタノール中の飽和アンモニア溶液（２５ｍｌ）に溶解した。カーボン上１０％パラジウム（１６８ｍｇ）を添加し、懸濁液を水素（４１４ｋＰａ，６０ｐｓｉ）雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）により濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１００ｍｇ）を添加した。懸濁液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）の混合物に溶解した。ジクロロメタン層を水（１５ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジエチルエーテルで摩砕処理して、表題化合物を固体（３４０ｍｇ）として得た。
【０４５８】
【化２０７】

【０４５９】
製造例６１
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−（６−｛［２，２−ビス（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロ−３−フラニルアセテート
【０４６０】
【化２０８】

【０４６１】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−（６−クロロ−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロ−３−フラニルアセテート（製造例４５）および２，２−ビス（３−クロロフェニル）エタンアミン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１（７），１２８２）から、製造例６４の方法と同様な方法を用いて表題化合物を製造した。
【０４６２】
【化２０９】

【０４６３】
製造例６２
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（アミノメチル）−６−｛［２，２−ビス（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール
【０４６４】
【化２１０】

【０４６５】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−（６−｛［２，２−ビス（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロ−３−フラニルアセテート（製造例６１）から、製造例６０で用いた方法により表題化合物を製造した。
【０４６６】
【化２１１】

【０４６７】
製造例６３
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（アミノメチル）−６−｛［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール
【０４６８】
【化２１２】

【０４６９】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−（６−｛［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロ−３−フラニルアセテート（７００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）（製造例６４）の、エタノール（２０ｍｌ）中における溶液を、アンモニアガスで飽和した。カーボン上１０％パラジウム（１４０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素ガス（４１４ｋＰａ，６０ｐｓｉ）雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。カーボン上パラジウムをＡｒｂｏｃｅｌ（商標）により濾別し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸ナトリウム（６０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９５：５：０．５）からジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９０：１０：２）まで極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（２７５ｍｇ）を泡状物として得た。
【０４７０】
【化２１３】

【０４７１】
製造例６４
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−（６−｛［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロ−３−フラニルアセテート
【０４７２】
【化２１４】

【０４７３】
トリエチルアミン（０．２ｍｌ，１．１４ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−（６−クロロ−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロ−３−フラニルアセテート（５００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）（製造例４５）および２，２−ビス（４−クロロフェニル）エタンアミン（９１９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８３，１０５（１０），３１３８）の、アセトニトリル（５ｍｌ）中における撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液を水（１０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール（体積比９９：１）からジクロロメタン：メタノール（体積比９８．５：１．５）まで極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（６９８ｍｇ）を泡状物として得た。
【０４７４】
【化２１５】

【０４７５】
製造例６５
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（アミノメチル）−６−｛［２，２−ビス（３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール
【０４７６】
【化２１６】

【０４７７】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−（６−｛［２，２−ビス（３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロ−３−フラニルアセテート（６２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）（製造例６６）を、エタノール中の０．８８濃アンモニア水飽和溶液（２０ｍｌ）に溶解した。次いでこの溶液を水素ガス（４１４ｋＰａ，６０ｐｓｉ）雰囲気下に室温で６４時間、カーボン上１０％パラジウム（１２０ｍｇ）の存在下で撹拌した。次いで反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）により濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール（体積比９０：１０）からジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比８０：２０：２）まで極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（２５３ｍｇ）を泡状物として得た。
【０４７８】
【化２１７】

【０４７９】
製造例６６
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−（６−｛［２，２−ビス（３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロ−３−フラニルアセテート
【０４８０】
【化２１８】

【０４８１】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−（６−クロロ−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロ−３−フラニルアセテート（製造例４５）および２，２−ビス（３−メチルフェニル）エタンアミン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１（７），１２８２）から、製造例６４の方法と同様な方法を用いて表題化合物を製造した。
【０４８２】
【化２１９】

【０４８３】
製造例６７
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−｛［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０４８４】
【化２２０】

【０４８５】
２，２−ビス（４−クロロフェニル）エタンアミン（４２６ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８３，１０５（１０），３１３８）を、イソプロピルアルコール（２０ｍｌ）中における（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−クロロ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（５００ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）（製造例４７）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると残留物が得られ、これをシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール（体積比９９：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（３２９ｍｇ）を泡状物として得た。
【０４８６】
【化２２１】

【０４８７】
製造例６８
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−｛［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０４８８】
【化２２２】

【０４８９】
シアン化銅（Ｉ）を、Ｎ’Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中における（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−｛［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（４４０ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）（製造例６７）の溶液に添加した。反応混合物を９０℃で一夜撹拌した。反応混合物を水（１５ｍｌ）に注入した。沈殿を濾別し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中で１０分間撹拌した。ジクロロメタンを濾過し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール（体積比９８：２）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（２２７ｍｇ）を泡状物として得た。
【０４９０】
【化２２３】

【０４９１】
製造例６９
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−｛（アミノメチル）−６−［（１−ナフチルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド
【０４９２】
【化２２４】

【０４９３】
カーボン上１０％パラジウムを、エタノール中のアンモニア飽和溶液に溶解した（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−｛２−シアノ−６−［（１−ナフチルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（４８７ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）（製造例７０）の溶液に添加した。反応混合物を水素ガス（４１４ｋＰａ，６０ｐｓｉ）雰囲気下で１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）により濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９５：５：０．５）からジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比８０：２０：２）まで極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（２４０ｍｇ）を泡状物として得た。
【０４９４】
【化２２５】

【０４９５】
製造例７０
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−｛２−シアノ−６−［（１−ナフチルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０４９６】
【化２２６】

【０４９７】
ジアザビシクロウンデカン（０．１８ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍｌ）中における６−［（１−ナフチルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）（製造例１０）および（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（アセチルオキシ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエートおよび（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（アセチルオキシ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（３０９ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）（製造例１８）の溶液に添加した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．２４ｍｌ，１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間加熱還流した。次いで反応混合物を室温にまで放冷し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で２回洗浄した。次いで酢酸エチル層を１０％ｗ／ｗクエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタンからジクロロメタン：メタノール（体積比９８：２）まで極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（２３５ｍｇ）を泡状物として得た。
【０４９８】
【化２２７】

【０４９９】
製造例７１
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−｛２−シアノ−６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロ−３−フラニルアセテート
【０５００】
【化２２８】

【０５０１】
トリエチルアミン（０．３８ｍｌ，２．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍｌ）中における（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−（６−クロロ−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロ−３−フラニルアセテート（１．０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）（製造例４５）および９Ｈ−フルオレン−９−イルメタンアミン（０．４９ｇ，２．５ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，３６（２３），３５３９）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に部分溶解した。この酢酸エチルを水（１ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：酢酸エチル（体積比９６：４）からジクロロメタン：酢酸エチル（体積比９４：６）まで極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（１．２３ｇ）を泡状物として得た。
【０５０２】
【化２２９】

【０５０３】
製造例７２
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−［（メチルアミノ）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド
【０５０４】
【化２３０】

【０５０５】
カーボン上１０％パラジウム（０．２ｇ）を、エタノール中３３％ｗ／ｗメチルアミン（７５ｍｌ）中における（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−｛２−シアノ−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（１．０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）（製造例７）の溶液に添加した。反応混合物を水素ガス（４４１４ｋＰａ，６０ｐｓｉ）雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。固体を濾別し、濾液から溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９５：５：０．５）からジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積比９０：１０：２）まで極性を高めて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．５２ｇ）を固体として得た。
【０５０６】
【化２３１】

【０５０７】
製造例７３
Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド
【０５０８】
【化２３２】

【０５０９】
２−（１−ピペリジニル）エチルアミン（１．２８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中におけるＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．６２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を一夜撹拌し、次いで溶媒を減圧下での蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分配し、酢酸エチル層を分離し、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を白色固体（１．８ｇ）として得た。
【０５１０】
【化２３３】

【０５１１】
薬理活性
実施例の化合物すべてを、本明細書に記載の方法でそれらが好中球機能を阻害する能力（Ａ２ａ受容体アゴニスト活性を指示する）により抗炎症活性について試験したところ、すべてが１μＭ未満のＩＣ_５０を示した。

Claims

次式の化合物：

またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物
［式中：
Ｒ^１は、下記のものであり：（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）それぞれ独立してフェニル、ナフチルおよびフルオレニルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル；これらのフェニル、ナフチルおよびフルオレニルはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい；あるいは（ｉｉｉ）フルオレニル；
Ｒ^２は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３とＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニルまたはホモピペラジニルを表わし、これらはそれぞれ環窒素原子または環炭素原子においてＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで置換されていてもよく、環窒素原子に隣接しない環炭素原子において−ＮＲ^６Ｒ^７または−ＯＲ^９で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはベンジルであり、該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで置換されていてもよく；かつＲ^４は下記のものであり：
（ａ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルもしくはＲ^１５；該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルはＲ^１５で置換されていてもよい；または
（ｂ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−Ｒ^８；または
（ｃ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｒ^１３；
Ｒ^５は、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４であり；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを表わし、これらのアゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルはＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ^８は、下記のものであり：
（ｉ）アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イルまたはテトラヒドロイソキノリン−１−イル；これらはそれぞれ環炭素原子においてＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、Ｒ^９Ｒ^９Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^９またはＣ_２−Ｃ_５アルカノイルで置換されていてもよく、環窒素原子に隣接しない環炭素原子においてフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、ハロ、−ＯＲ^９、シアノ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０または−ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０で置換されていてもよく、これらのピペラジン−１−イルおよびホモピペラジン−１−イルはＣ_２−Ｃ_６アルキレン基に結合していない環窒素原子においてＣ_１−Ｃ_６アルキル、フェニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキル、Ｒ^９Ｒ^９Ｎ−（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５アルカノイル、−ＣＯＯＲ^１０、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^９または−ＣＯＮＲ^９Ｒ^９で置換されていてもよい；あるいは
（ｉｉ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２；
Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ^１０は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはベンジルであり；
Ｒ^１２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０または−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^９であり、該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルはフェニルで置換されていてもよく；
Ｒ^１３は、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、これらはそれぞれＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよく；
Ｒ^１４は、Ｈ、またはシクロプロピルで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１５は、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イルまたはホモピペリジン−４−イルであり、これらはそれぞれＲ^１３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはベンジルで置換されていてもよく；
ｍは、０、１または２であり；
Ｘは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；そして
Ｙは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ_２またはＣ＝Ｎ（ＣＮ）である］。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
式中：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはフルオレニルであり、該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルはそれぞれ独立してフェニルおよびナフチルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、これらのフェニルおよびナフチルはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよく；
Ｒ^２は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３とＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニルまたはホモピペラジニルを表わし、これらはそれぞれ環窒素原子または環炭素原子においてＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで置換されていてもよく、環窒素原子に隣接しない環炭素原子において−ＮＲ^６Ｒ^７で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはベンジルであり；かつＲ^４は下記のものであり：
（ａ）アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イルまたはホモピペリジン−４−イル；これらはそれぞれＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはベンジルで置換されていてもよい；または
（ｂ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−Ｒ^８または
（ｃ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｒ^１３；
Ｒ^５は、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４であり；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを表わし、これらのアゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルはＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ^８は、下記のものであり：
（ｉ）アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イルまたはテトラヒドロイソキノリン−１−イル；これらはそれぞれ環炭素原子においてＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、Ｒ^９Ｒ^９Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^９またはＣ_２−Ｃ_５アルカノイルで置換されていてもよく、環窒素原子に隣接しない環炭素原子においてフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、ハロ、−ＯＲ^９、シアノ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０または−ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０で置換されていてもよく、これらのピペラジン−１−イルおよびホモピペラジン−１−イルはＣ_２−Ｃ_６アルキレン基に結合していない環窒素原子においてＣ_１−Ｃ_６アルキル、フェニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキル、Ｒ^９Ｒ^９Ｎ−（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５アルカノイル、−ＣＯＯＲ^１０、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^９または−ＣＯＮＲ^９Ｒ^９で置換されていてもよい；あるいは
（ｉｉ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２；
Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ^１０は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはベンジルであり；
Ｒ^１２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^１０、Ｃ_２−Ｃ_５アルカノイルまたは−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^９であり；
Ｒ^１３は、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、これらはそれぞれＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよく；
Ｒ^１４は、Ｈ、またはシクロプロピルで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｘは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；そして
Ｙは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ_２またはＣ＝Ｎ（ＣＮ）である。
Ｒ^１が、それぞれ独立してフェニル、ナフチルおよびフルオレニルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、これらのフェニル、ナフチルおよびフルオレニルはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が２，２−ジフェニルエト−１−イル、２，２−ジ（４−クロロフェニル）エト−１−イル、２，２−ジ（３−クロロフェニル）エト−１−イル、２，２−ジ（４−メチルフェニル）エト−１−イル、２，２−ジ（３−メチルフェニル）エト−１−イル、ナフツ−１−イルメチルまたはフルオレン−９−イルメチルである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^２がＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^２がＨまたはメチルである、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^３がＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^３がＨまたはメチルである、請求項７に記載の化合物。
Ｒ^４が、（ａ）−Ｒ^１５で置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキルであるか、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルもしくは−Ｒ^１５であり；あるいは（ｂ）−（Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^８であり；あるいは（ｃ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^１３である、請求項１または請求項３〜８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^４が−ＣＨ_２Ｒ^１５、シクロヘキシル、−Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ^８、−ＣＨ_２Ｒ^１３または−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ^１３である、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^５が−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^５が−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１１に記載の化合物。
Ｒ^８が、（ｉ）ピペリジン−１−イルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルであり；これらはそれぞれ環炭素原子においてＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、Ｒ^９Ｒ^９Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^９またはＣ_２−Ｃ_５アルカノイルで置換されていてもよく、環窒素原子に隣接しない環炭素原子においてフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、ハロ、−ＯＲ^９、シアノ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０または−ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０で置換されていてもよく；あるいは（ｉｉ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２である、請求項１または請求項３〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^８が、ピペリジン−１−イル、４−（２−プロピル）ピペリジン−１−イル、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルまたは−ＮＲ^１１Ｒ^１２である、請求項１３に記載の化合物。
Ｒ^１１がＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１１が−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである、請求項１５に記載の化合物。
Ｒ^１２がＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＣＯＲ^１０または−ＳＯ_２Ｒ^１０であり、該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルはフェニルで置換されていてもよい、請求項１または請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１２が−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｐｈ、−ＳＯ_２Ｐｈ、−ＣＯＰｈ、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ^１３がフェニルまたはピリジン−２−イルであり、これらがそれぞれＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１３がフェニルまたはピリジン−２−イルである、請求項１８に記載の化合物。
Ｒ^１５がピロリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルであり、これらがそれぞれＲ^１３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはベンジルで置換されていてもよい、請求項１または請求項３〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１５が１−ベンジル−ピペリジン−４−イル、１−（２−ピリジニル）ピペリジン−４−イルまたは１−ベンジル−ピロリジン−３−イルである、請求項２１に記載の化合物。
Ｘが−ＣＨ_２−である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
ＹがＣＯまたはＣ＝Ｎ（ＣＮ）である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
下記よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］尿素；
Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（１−ピペリジニル）エチル］尿素；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−｛［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−｛［（（Ｅ）−（シアノイミノ）｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝メチル）アミノ］メチル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（｛［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（｛［（｛２−［ベンゾイル（イソプロピル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−（｛［（｛２−［イソプロピル（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；　Ｎ’−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］尿素；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（｛［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−（｛［（｛２−［（１−エチルプロピル）（イソブチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−｛２−［（１−エチルプロピル）（イソブチル）アミノ］エチル｝尿素；
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチル］−Ｎ’−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）尿素；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−｛［（｛［２−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−｛［（｛［２−（ジブチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（｛［（｛２−［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ）］エチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
Ｎ−｛２−［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）尿素；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（｛［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［メチル（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（｛［（｛２−［ｔ−ブチル（シクロヘキシル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
Ｎ−｛２−［ｔ−ブチル（シクロヘキシル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）尿素；
Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］尿素；
Ｎ−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］−Ｎ’−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）尿素；
Ｎ−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］−Ｎ’−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）尿素；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−（｛［（｛２−［イソプロピル（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−｛２−［イソプロピル（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］エチル｝尿素；
Ｎ−［２−（ジシクロペンチルアミノ）エチル］−Ｎ’−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）尿素；
Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］尿素；
Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニル）エチル］尿素；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（｛［２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（｛［２−（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジニル］−Ｎ’−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）尿素；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−｛［（｛［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−｛［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２−｛［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
Ｎ−（｛６−｛［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］尿素；
Ｎ−（｛６−｛［２，２−ビス（３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］尿素；
Ｎ−（｛６−｛［２，２−ビス（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］尿素；
Ｎ−（｛６−｛［２，２−ビス（３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］尿素；および
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−｛［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−６−［（１−ナフチルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
ならびにその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬組成物。
医薬として使用するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物あるいは請求項２６に記載のその組成物。
Ａ２ａ受容体アゴニストが関与する疾患を処置する医薬の製造のための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物あるいは請求項２６に記載のその組成物の使用。
抗炎症薬の製造のための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物あるいは請求項２６に記載のその組成物の使用。
呼吸器疾患を処置する医薬の製造のための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物あるいは請求項２６に記載のその組成物の使用。
疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎および鼻炎よりなる群から選択される、請求項３０に記載の使用。
敗血症性ショック、雄性勃起機能障害、雄性因子不妊症、雌性因子不妊症、高血圧症、発作、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再潅流傷害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性結腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ性胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ性胃炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発性胃腸管障害もしくは精神障害の処置または創傷治癒に用いる医薬の製造のための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物あるいは請求項２６に記載のその組成物の使用。
Ａ２ａ受容体アゴニストとして使用するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物あるいは請求項２６に記載のその組成物。
抗炎症薬として使用するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物あるいは請求項２６に記載のその組成物。
呼吸器疾患の処置に使用するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物あるいは請求項２６に記載のその組成物。
疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎および鼻炎よりなる群から選択される、請求項３５に記載の化合物。
敗血症性ショック、雄性勃起機能障害、雄性因子不妊症、雌性因子不妊症、高血圧症、発作、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再潅流傷害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性結腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ性胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ性胃炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発性胃腸管障害もしくは精神障害の処置または創傷治癒に使用するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物あるいは請求項２６に記載のその組成物。
Ａ２ａ受容体アゴニストが関与する疾患の処置のためにヒトを含めた哺乳動物を処置する方法であって、哺乳動物を有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物あるいは請求項２６に記載のその組成物で処置することを含む方法。
炎症性疾患の処置のためにヒトを含めた哺乳動物を処置する方法であって、哺乳動物を有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物あるいは請求項２６に記載のその組成物で処置することを含む方法。
呼吸器疾患の処置のためにヒトを含めた哺乳動物を処置する方法であって、哺乳動物を有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物あるいは請求項２６に記載のその組成物で処置することを含む方法。
疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎および鼻炎よりなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
敗血症性ショック、雄性勃起機能障害、雄性因子不妊症、雌性因子不妊症、高血圧症、発作、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再潅流傷害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性結腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ性胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ性胃炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発性胃腸管障害もしくは精神障害の処置または創傷治癒のためにヒトを含めた哺乳動物を処置する方法であって、哺乳動物を有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物あるいは請求項２６に記載のその組成物で処置することを含む方法。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を製造するための、下記を含む方法：
（ａ）次式の化合物：

（式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ＸおよびＹは請求項１に定めたものであり、Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３は別個に保護基であり、あるいはＰ^１とＰ^２は一緒になって保護基であり、かつＰ^３は保護基であり、これらの保護基は一緒にまたは逐次除去される）を脱保護する；あるいは
（ｂ）次式の化合物：

（式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ＸおよびＹは請求項１に定めたものであり、Ｐ^１およびＰ^２は別個に保護基であり、あるいはＰ^１とＰ^２は一緒になって保護基であり、保護基Ｐ^１およびＰ^２が別個の場合、一緒にまたは逐次除去される）を脱保護する；あるいは
（ｃ）次式の化合物：

（式中：Ｐ^３は保護基であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ＸおよびＹは請求項１に定めたものである）を脱保護する；あるいは
（ｄ）次式の化合物：

（式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１４、ＸおよびＹは請求項１に定めたものであり、Ｐ^１およびＰ^２は別個に保護基であり、あるいはＰ^１とＰ^２は一緒になって保護基であり、保護基Ｐ^１およびＰ^２が別個の場合、一緒にまたは逐次除去される）を脱保護する；
これらのプロセス（ａ）〜（ｄ）のいずれかの後に、式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容できる塩に変換してもよい。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を製造する方法であって、次式の化合物：

（式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＸは請求項１に定めたものである）を下記の化合物と反応させることを含む方法：
（ａ）次式の化合物：

（式中：Ｒ^３およびＲ^４は請求項１に定めたものであり、Ｌ^１は適切な脱離基、好ましくはイミダゾール−１−イルである）；または
（ｂ）次式の化合物：
Ｒ^３Ｒ^４ＮＳＯ_２Ｌ^９　　　　　（ＸＶＩＩ）
（式中：Ｒ^３およびＲ^４は請求項１に定めたものであり、Ｌ^９は適切な脱離基、好ましくはクロロである）；または
（ｃ）次式の化合物：

（式中：Ｒ^３およびＲ^４は請求項１に定めたものであり、Ｌ^８は適切な脱離基、好ましくはメチルチオまたはイミダゾール−１−イルである）；または
（ｄ）次式の化合物：

（式中：Ｒ^３およびＲ^４は請求項１に定めたものであり、Ｌ^１３は適切な脱離基、好ましくはメチルチオである）；
このプロセスの後に、式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容できる塩に変換してもよい。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を製造するための、下記を含む方法：
（ａ）次式の化合物：

（式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＸは請求項１に定めたものであり、Ｌ^２０は適切な脱離基、好ましくはイミダゾール−１−イルである）と次式の化合物：
Ｒ^３Ｒ^４ＮＨ　　　　　（ＸＩ）
（式中：Ｒ^３およびＲ^４は請求項１に定めたものである）を反応させる；あるいは　（ｂ）次式の化合物：

（式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＸは請求項１に定めたものであり、Ｌ^２１は適切な脱離基、好ましくはメチルチオまたはイミダゾール−１−イルである）と次式の化合物：
Ｒ^３Ｒ^４ＮＨ　　　　　（ＸＩ）
（式中：Ｒ^３およびＲ^４は請求項１に定めたものである）を反応させる；あるいは　（ｃ）次式の化合物：

（式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＸは請求項１に定めたものであり、Ｌ^２２は適切な脱離基、好ましくはメチルチオである）と次式の化合物：
Ｒ^３Ｒ^４ＮＨ　　　　　（ＸＩ）
（式中：Ｒ^３およびＲ^４は請求項１に定めたものである）を反応させる；
これらのプロセス（ａ）〜（ｃ）のいずれかの後に、式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容できる塩に変換してもよい。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を製造する方法であって、次式の化合物：

（式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^１１、ＸおよびＹは請求項１に定めたものである）をアシル化またはスルホニル化することを含み、このプロセスの後に式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容できる塩に変換してもよい方法。
次式の化合物：

（式中：Ｐ^１およびＰ^２は別個に保護基であり、あるいはＰ^１とＰ^２は一緒になって保護基である）；または
次式の化合物：

（式中：Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３は別個に保護基であり、あるいはＰ^１とＰ^２は一緒になって保護基であり、かつＰ^３は保護基である）；または
次式の化合物：

（式中：Ｐ^１およびＰ^２は別個に保護基であり、あるいはＰ^１とＰ^２は一緒になって保護基である）；または
次式の化合物：

（式中：Ｐ^３は保護基である）；または
次式の化合物：

または
次式の化合物：

（式中：Ｐ^４は保護基である）；または
次式の化合物：

（式中：Ｌ^４は適切な脱離基、好ましくはイミダゾール−１−イルであり、Ｐ^４は保護基である）；または
次式の化合物：

（式中：Ｌ^７は適切な脱離基、好ましくはメチルチオまたはイミダゾール−１−イルであり、Ｐ^４は保護基である）；または
次式の化合物：

（式中：Ｌ^１２は適切な脱離基、好ましくはメチルチオであり、Ｐ^４は保護基である）；または
次式の化合物：

（式中：Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３は別個に保護基であり、あるいはＰ^１とＰ^２は一緒になって保護基であり、かつＰ^３は保護基である）；または
次式の化合物：

（式中：Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３は別個に保護基であり、あるいはＰ^１とＰ^２は一緒になって保護基であり、かつＰ^３は保護基である）；または
次式の化合物：

（式中：Ｌ^１４は適切な脱離基、好ましくはイミダゾール−１−イルであり、Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３は別個に保護基であり、あるいはＰ^１とＰ^２は一緒になって保護基であり、かつＰ^３は保護基である）；または
次式の化合物：

（式中：Ｌ^１５は適切な脱離基、好ましくはメチルチオまたはイミダゾール−１−イルであり、Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３は別個に保護基であり、あるいはＰ^１とＰ^２は一緒になって保護基であり、かつＰ^３は保護基である）；または
次式の化合物：

（式中：Ｌ^１６は適切な脱離基、好ましくはメチルチオであり、Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３は別個に保護基であり、あるいはＰ^１とＰ^２は一緒になって保護基であり、かつＰ^３は保護基である）；または
次式の化合物：

（式中：Ｌ^１７は適切な脱離基、好ましくはイミダゾール−１−イルであり、Ｐ^１およびＰ^２は別個に保護基であり、あるいはＰ^１とＰ^２は一緒になって保護基である）；または
次式の化合物：

（式中：Ｌ^１８は適切な脱離基、好ましくはイミダゾール−１−イルまたはメチルチオであり、Ｐ^１およびＰ^２は別個に保護基であり、あるいはＰ^１とＰ^２は一緒になって保護基である）；または
次式の化合物：

（式中：Ｌ^１９は適切な脱離基、好ましくはメチルチオであり、Ｐ^１およびＰ^２は別個に保護基であり、あるいはＰ^１とＰ^２は一緒になって保護基である）；または
次式の化合物：

（式中：Ｌ^２０は適切な脱離基、好ましくはイミダゾール−１−イルである）；または
次式の化合物：

（式中：Ｌ^２１は適切な脱離基、好ましくはメチルチオまたはイミダゾール−１−イルである）；または
次式の化合物：

（式中：Ｌ^２２は適切な脱離基、好ましくはメチルチオである）；または
次式の化合物：

（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^１１、Ｒ^１４、ＸおよびＹは請求項１に定めたものである）。