JP2009539765A

JP2009539765A - Ａ２ａｒアゴニストとしての置換されたアリールピペリジニルアルキニルアデノシン

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Publication number: JP2009539765A
Application number: JP2009511104A
Authority: JP
Inventors: ジェイソン・エム・リーガー; ロバート・ディー・トンプソン
Original assignee: ピージーエックスヘルス，エルエルシー
Priority date: 2006-05-18
Filing date: 2007-05-18
Publication date: 2009-11-19
Also published as: US20090280059A1; AU2007254114A1; US8222228B2; US20110091385A1; IL195298A0; US20070270373A1; EP2024380A2; BRPI0711952A2; NZ573678A; WO2007136817A3; US7589076B2; CA2669813A1; US7888329B2; IL195298A; RU2008151888A; WO2007136817A2; MX2008014638A; AU2007254114B2; RU2442789C2

Abstract

式(I)のA_2Aアゴニスト(ここで、R¹、R²、R⁴、R⁵、X、Y、Z、n、p、およびqは、本明細書に記載の通りである)を提供する。また、式(I)の化合物を含む組成物およびそれを用いる方法を提供する。

Description

本出願は、この開示全体を本明細書に援用する、2006年5月18日出願の、米国仮出願番号第60/747625号の利益を主張するものである。

本発明は、アデノシンA_2A受容体アゴニストとしての役割を果たして、様々な病状を治療および診断する新規な方法を提供する、新規な化合物および医薬組成物を提供する。

炎症応答は、身体から有害な作用物質を除去する目的に役立つ。感染、アレルゲン、自己免疫刺激、移植組織、有害薬品、および毒素への免疫応答、虚血/再潅流、低酸素症、機械的および熱的外傷を含む広範な病原性侵襲が、炎症応答を引き起こし得る。炎症は、通常は、非常に局在性の作用であり、損傷性作用物質および損傷組織の排除、希釈による減衰、および隔離に役立つ。この身体の応答は、それが標的作用物質を除去するか、または外傷性障害に応答する過程で、宿主組織に不適切な障害を生じさせる場合、疾患の作用物質になる。

白血球による腫瘍壊死因子-α(TNFα)などの炎症性サイトカインの放出は、免疫系が感染を含む病原侵入を抑制する手段である。TNFαは、白血球および内皮細胞上での接着因子の発現および活性化を刺激し、二次的刺激に対する炎症応答の促進のために好中球を刺激し、接着好中球の酸化活性を促進する。さらに、マクロファージ/樹脂状細胞は、リンパ球に提示するために抗原を処理する補助細胞として作用する。このリンパ球は、これが刺激されるようになって、炎症誘発性細胞障害性の細胞として作用する。

一般に、サイトカインは、好中球を刺激して、酸化的(例えば、スーパーオキシドおよび二次産物)ならびに非酸化的(例えば、ミエロペルオキシダーゼおよびその他の酵素)炎症活性を増強する。サイトカインの不適当なおよび過剰の放出は、組織損傷性の酸化的および非酸化的産物の放出を介して逆効果となる過度の病原性作用を生じさせ得る。

単球は炎症病巣に徐々に集まるが、条件が好都合であれば、単球は、長期常在の補助細胞およびマクロファージに発達する。炎症のトリガーで刺激を受けると、単球/マクロファージも、組織を再構築し周囲の組織の機能を調節する、一連の、サイトカイン(TNFαを含む)、補体、脂質、反応性酸素種、プロテアーゼおよび増殖因子を産生し分泌する。

例えば、炎症性サイトカインは、以下の病因であることが示されている:関節炎(C.A.Dinarello、Semin.Immunol.、4、133(1992));虚血(A.Seekampら、Agents-Actions-Supp.、41、137(1993));敗血症性ショック(D.N.Mannelら、Rev.Infect.Dis.、9(suppl.5)、S602〜S606(1987));喘息(N.M.Cembrzynskaら、Am.Rev.Respir.Dis.、147、291(1993));器官移植片拒絶(D.K.Imagawaら、Transplantation、51、57(1991);多発性硬化症(H.P.Hartung、Ann.Neurol.、33、591(1993));AIDS(T.Matsuyamaら、AIDS、5、1405(1991));およびアルカリ熱傷眼(F.Miyamotoら、Opthalmic Res.、30、168(1997))。さらに、白血球中のスーパーオキシド形成は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の複製の促進に関係するとされている(S.Legrand-Poelsら、AIDS Res.Hum.Retroviruses、6、1389(1990))。

鎌状赤血球病は、歴史的に、赤血球異常の疾患としてみなされてきた。最近、この疾患の広範な範囲の臨床症状は、一部は慢性的炎症から生じることが示唆されている。この概念は、SCD患者が、より高いサイトカイン濃度、循環内皮細胞の存在、より高い白血球数および白血球の細胞マーカーおよび内皮活性化の増大などの多数の慢性的炎症の臨床症状を示すという証拠によって支持される。

アデノシン受容体サブタイプを非選択的に活性化するアデノシンおよびいくつかのアデノシンの類似体は、好中球の炎症性酸化産物の産生を減少させることがよく知られている(B.N.Cronsteinら、Ann.N.Y.Acad.Sci.、451、291(1985);P.A.Robertsら、Biochem.J、227、669(1985);D.J.Schrierら、J.Immunol.、137、3284(1986);B.N.Cronsteinら、Clinical Immunol.and Immunopath.、42、76(1987);M.A.Iannoneら、Topics and Perspective in Adenosine Resarch、E.Gerlachら、編集.、Springer-Verlag、Berlin、p.286(1987);S.T.McGarrityら、J.Leukocyte Biol.、44、411421(1988);J.De La Harpeら、J.Immunol.、143、596(1989);S.T.McGarrityら、J.Immunol.、142、1986(1989);およびC.P.Nielsonら、Br.J.Pharmacol.、97、882(1989))。

例えば、アデノシンは、細菌のペプチドの合成模倣体、N-ホルミルメチオニルロイシルフェニルアラニン(f-met-leu-phe(fMLP))、および補体成分C_5aなどの化学誘引物質によって刺激された好中球からのスーパーオキシド放出を阻害することが示されている(B.N.Cronsteinら、J.Immunol.、135、1366(1985))。先ずTNFαで刺激され、次いでN-ホルミルメチオニルロイシルフェニルアラニン(f-met-leu-phe)などの二次刺激で刺激されたPMN(好中球)の大幅に増強された酸化バーストを、アデノシンは減少させることができる(G.W.Sullivanら、Clin.Res.、41、172A(1993))。さらに、アデノシンは、T-細胞系におけるHIV複製速度を減少させることができると報告されている(S.Sipkaら、Acta.Biochim.Biopys.Hung.、23、75(1988))。しかし、in vivoでアデノシンが抗炎症性活性を有する証拠は存在しない(G.S.Firesteinら、Clin.Res.、41、170A(1993);およびB.N.Cronsteinら、Clin.Res.、41、244A(1993))。

好中球上にはアデノシン受容体の2つ以上のサブタイプが存在し、これがスーパーオキシド放出に逆の作用を有することができると示唆されている(B.N.Cronsteinら、J.Clin.Invest.、85、1150(1990))。好中球上にA_2A受容体が存在することは、Van Calkerらによって最初に証明された(D.Van Calkerら、Eur.J.Pharmacology、206、285(1991))。

A_2Aアデノシン受容体(AR)のアゴニストとしてますます強力なおよび/または選択的である化合物の開発が、放射性リガンド結合アッセイおよび生理的応答に基づいて進行してきた。最初は、A_2A受容体に対して選択性を殆ど有さないかまたは有さない化合物、例えば、アデノシンそれ自体または5'-N-エチルカルボキサミドアデノシン(NECA)などのアデノシンの5'-カルボキサミドが開発された(B.N.Cronsteinら、J.Immunol.、135、1366(1985))。その後、2-アルキルアミノ置換基を追加すると、例えば、CV1808およびCGS21680など、効力および選択性の向上が示された(M.F.Jarvisら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、251、888(1989))。2-アルコキシ置換アデノシン誘導体、例えばWRC-0090は、冠動脈A_2A受容体におけるアゴニストとしてさらにより強力で選択的である(M.Ueedaら、J.Med.Chem.、34、1334(1991))。2-アルキルヒドラジノアデノシン誘導体、例えば、SHA211(WRC-0474とも呼ばれる)も、冠動脈A_2A受容体におけるアゴニストとして評価されている(K.Niiyaら、J.Med.Chem.、35、4557(1992))。

比較的非特異性のアデノシン類似体、R-フェニルイソプロピルアデノシン(R-PIA)および2-クロロアデノシン(Cl-Ado)と、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬との組合せが、好中球の酸化活性を低下させるという1つの報告がある(M.A.Iannoneら、Topics and Perspectives in Adenosine Research、E.Garlachら、編集、Springer-Verlag、Berlin、286〜298頁(1987))。しかし、R-PIAおよびCl-Ado類似体は、実際は、A_2Aアデノシン受容体よりA₁アデノシン受容体のより強力な活性化因子であり、したがって、心筋およびその他の組織上のA₁受容体の活性化に起因する副作用を引き起こして、「心ブロック」などの作用を生じさせる可能性が高い。

R.A.Olssonら(米国特許第5278150号)は、Ribがリボシルであり、R¹がHとすることができ、R₂がシクロアルキルとすることができる式で表わされる、選択的アデノシンA₂受容体アゴニストを開示している。この化合物は、高血圧症、アテローム性動脈硬化症の治療に、および血管拡張薬として有用であることが開示されている。

Olssonら(米国特許第5140015号)は、C(X)BR₂がCH₂OHとすることができ、R¹がアルキル-またはアルコキシアルキルとすることができる式で表わされる、ある種のアデノシンA₂受容体アゴニストを開示している。この化合物は、血管拡張薬としてまたは降圧薬として有用であることが開示されている。

リンデンら(米国特許第5877180号)は、ある種の炎症性疾患、例えば、関節炎および喘息は、A_2Aアデノシン受容体の選択的アゴニストである化合物を、好ましくはIV型ホスホジエステラーゼ阻害薬と組み合わせて投与することによって有効に治療し得るという発見に基づいている。リンデンらの発明のある実施形態は、RおよびXがこの特許に記載された通りである式で表わされるA_2Aアデノシン受容体の有効量を投与することによって炎症性疾患を治療するための方法を提供する。

一実施形態では、このリンデンらの発明は、IV型ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬を、A_2Aアデノシン受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含む。このIV型ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬には、R'、R¹⁸、R¹⁹およびXが米国特許第4193926号に開示および記載の通りである式のラセミ体の、および光学活性な4-(ポリアルコキシフェニル)-2-ピロリドンが含まれる。ロリプラム(Rolipram)は、上記式に包含される、適したIV型PDE阻害薬の一例である。

G.Cristalli(米国特許第5593975号)は、2-アリールエチニル、2-シクロアルキルエチニルまたは2-ヒドロキシアルキルエチニル誘導体(リボシド残基は、カルボキシアミノ、または置換されたカルボキシアミノ(R₃HNC(O)-)で置換されている)を開示している。2-アルキニルプリン誘導体(2-アルキニル基が(C₃〜C₁₆)アルキルで置換されている)がMiyasakaらの(米国特許第4956345号)に開示されている。975種の化合物が、血管拡張薬であり、血小板凝集を抑制し、したがって、坑虚血薬、坑アテローム性動脈硬化薬および坑高血圧薬として有用であることが開示されている。

しかし、副作用の少ない、治療用途で有用な選択的A₂アデノシン受容体アゴニストに対するニーズが引き続き存在する。さらに、ストレスイメージング(stress imaging)またはその他の心室機能イメージング技術における薬理学的ストレッサー(pharmacological stressor)として使用するのに有用な、好ましくは、副作用が少なく、化学的に安定で短時間作用型である、選択的A₂アデノシン受容体アゴニストに対するニーズが引き続き存在する。

鎌状赤血球病に起因する障害を治療するための新規な療法も求められている。現時点での療法は、わずかに有効であり、望ましくない副作用を有する。したがって、鎌状赤血球発作を治療および予防する化合物および方法が求められている。

米国仮出願番号第60/747625号米国特許第5278150号米国特許第5140015号米国特許第5877180号米国特許第4193926号米国特許第5593975号米国特許第4956345号米国特許第4608392号米国特許第4992478号米国特許第4559157号米国特許第4820508号米国特許第4938949号

C.A.Dinarello、Semin.Immunol.、4、133(1992) A.Seekampら、Agents-Actions-Supp.、41、137(1993) D.N.Mannelら、Rev.Infect.Dis.、9(suppl.5)、S602〜S606(1987) N.M.Cembrzynskaら、Am.Rev.Respir.Dis.、147、291(1993) D.K.Imagawaら、Transplantation、51、57(1991) H.P.Hartung、Ann.Neurol.、33、591(1993) T.Matsuyamaら、AIDS、5、1405(1991)) F.Miyamotoら、Opthalmic Res.、30、168(1997) S.Legrand-Poelsら、AIDS Res.Hum.Retroviruses、6、1389(1990) B.N.Cronsteinら、Ann.N.Y.Acad.Sci.、451、291(1985) P.A.Robertsら、Biochem.J、227、669(1985) D.J.Schrierら、J.Immunol.、137、3284(1986) B.N.Cronsteinら、Clinical Immunol.and Immunopath.、42、76(1987) M.A.Iannoneら、Topics and Perspective in Adenosine Resarch、E.Gerlachら、編集.、Springer-Verlag、Berlin、p.286(1987) S.T.McGarrityら、J.Leukocyte Biol.、44、411421(1988) J.De La Harpeら、J.Immunol.、143、596(1989) S.T.McGarrityら、J.Immunol.、142、1986(1989) C.P.Nielsonら、Br.J.Pharmacol.、97、882(1989) B.N.Cronsteinら、J.Immunol.、135、1366(1985) G.W.Sullivanら、Clin.Res.、41、172A(1993) S.Sipkaら、Acta.Biochim.Biopys.Hung.、23、75(1988) G.S.Firesteinら、Clin.Res.、41、170A(1993) B.N.Cronsteinら、Clin.Res.、41、244A(1993) B.N.Cronsteinら、J.Clin.Invest.、85、1150(1990) D.Van Calkerら、Eur.J.Pharmacology、206、285(1991) M.F.Jarvisら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、251、888(1989) M.Ueedaら、J.Med.Chem.、34、1334(1991) K.Niiyaら、J.Med.Chem.、35、4557(1992) A.Ferranteら、J.Immunol.Meth.、36、109(1980)

本発明は、アデノシンA_2A受容体アゴニストとして作用する、新規な化合物および医薬組成物を提供する。

本発明は、新規な化合物および医薬として許容される担体を含む新規な医薬組成物も提供する。

本発明は、この新規な化合物および組成物を用いる治療および診断の新規な方法を提供する。

これらの目的を達成するために、本発明の一態様によれば、式(I)の化合物

[式中、記号は以下で定義される]
を提供する。

本発明は、アデノシンA_2A受容体におけるアゴニストとして作用する新規な化合物、およびA_2A受容体が関係し、この受容体のアゴニズムが治療効果を提供する疾患および状態を治療する方法にこの化合物を使用する方法を提供する。この化合物は、例えば、哺乳動物の組織における炎症活性の治療、または鎌状赤血球病の治療に対して使用してもよい。この炎症性組織活性は、病理学的作用物質に起因し得てまたは物理的、化学的もしくは熱的外傷、または器官、組織または細胞の移植、血管形成(PCTA)、虚血/再潅流に続く炎症、移植などの医療手法の外傷に起因し得る。本発明の化合物は、他の抗炎症性治療と組み合わせてまたは抗病原薬と組み合わせて使用してもよい。

ある実施形態では、本発明は、式Iの新規な化合物

[式中、
R¹およびR²は、独立に、H、(C₁〜C₈)アルキル、(C₃〜C₈)シクロアルキル、(C₃〜C₈)シクロアルキル(C₁〜C₈)アルキレン、アリール、アリール(C₁〜C₈)アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C₁〜C₈)アルキレン-、ジアリール(C₁〜C₈)アルキレン、およびジヘテロアリール(C₁〜C₈)アルキレン(ここで、このアリールおよびヘテロアリール環は、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立に選択される1〜4つの基で置換されていてもよい)からなる群から選択され;
各Rは、独立に、H、C₁〜C₄アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、および(CH₂)_aシクロプロピルからなる群から選択され;
Xは、CHまたはNであり、ただし、XがCHの場合、Zは、ハロゲン、C₁〜C₆アルキル、ヒドロキシル、アミノ、またはモノ-もしくはジ-(C₁〜C₆-アルキル)アミノで置換されていることはできず;
Yは、O、NR¹、-(OCH₂CH₂O)_mCH₂-、および-(NR¹CH₂CH₂O)_mCH₂-からなる群から選択され、ただし、Yが、OまたはNR¹の場合、Z上に少なくとも1つの置換基が存在し;
Zは、5員ヘテロアリール、6員アリール、6員ヘテロアリール、炭素環式ビアリール、および複素環式ビアリールからなる群から選択され(ここで、YのZへの結合点は、Z上の炭素原子であり、Zは、F、Cl、Br、I、(C₁〜C₄)アルキル、-(CH₂)_aOR³、-(CH₂)_aNR³R³、-NHOH、-NR³NR³R³、ニトロ、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R³、-(CH₂)_aCONR³R³、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される0〜4つの基で置換されている);
あるいは、YおよびZは一緒になって、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニル部分を形成し(ここで、その結合点は、その環窒素を介しており、前記インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニル部分は、F、Cl、Br、I、C₁〜C₄アルキル、-(CH₂)_aOR³、-(CH₂)_aNR³R³、-NHOH、-NR³NR³R³、NO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R³、-(CH₂)_aCONR³R³、CF₃、およびOCF₃からなる群から独立に選択される0〜4つの基で置換されている);
R³は、H、(C₁〜C₆)アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
R⁴は、CH₂OR、C(O)NRR、およびCO₂Rからなる群から選択され;
R⁵は、CH₂CH₂、CH=CH、およびC≡Cからなる群から選択され;
aは、0、1、および2から選択され;
mは、1、2、および3から選択され;
nは、0、1、および2から選択され;
各pは、0、1、および2から独立に選択され;
qは、0、1、および2から選択される]
または立体異性体または医薬として許容されるその塩を提供する。

他の実施形態では、本発明は、式(Ia)の新規な化合物

または医薬として許容されるその塩を提供する。

他の実施形態では、本発明は、式(Ib)の新規な化合物

[式中、
各Z'は、F、Cl、Br、I、C₁〜C₄アルキル、-(CH₂)_aOR³、-(CH₂)_aNR³R³、-NHOH、-NR³NR³R³、NO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R³、-(CH₂)_aCONR³R³、CF₃、およびOCF₃からなる群から独立に選択される]
または医薬として許容されるその塩を提供する。

他の実施形態では、本発明は、Rが、H、メチル、エチルまたはシクロプロピルから選択される、新規な化合物を提供する。

他の実施形態では、本発明は、式(Ic)の新規な化合物

または医薬として許容されるその塩を提供する。

他の実施形態では、本発明は、Z'が、F、Cl、メチル、OR³、NO₂、CN、NR³R³およびCO₂R³からなる群から選択される、新規な化合物を提供する。

他の実施形態では、本発明は、R³が、メチルまたは水素である、新規な化合物を提供する。

他の実施形態では、本発明は、表1(下記)に示された化合物番号3、5〜31、および33〜57からなる群から選択される、新規な化合物を提供する。

本発明は、医学療法に使用するための、好ましくは、例えば、アレルギー、外傷または虚血/再潅流障害から生じる炎症応答などの炎症の治療または炎症から護哺乳動物の組織の保護に使用するための式Iの化合物、および炎症を伴う哺乳動物における病理学的状態または症状に起因する炎症応答を治療する医薬の製造のための式Iの化合物の使用を提供する。

哺乳動物または対象には、ヒト、ウマ、ブタ、イヌ、およびネコが含まれる。

本発明はまた、これらの化合物と少なくとも1種の抗炎症性化合物との組合せの使用を含む。このような化合物の例にはIV型ホスホジエステラーゼ阻害薬があり、この組合せは、白血球が媒介する炎症応答を相乗的に低下させるために使用することができる。

本発明は、式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩の有効量を、医薬として許容される希釈剤または担体と組み合わせて、場合により抗炎症性化合物と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。好ましくは、この組成物は、単位剤形として提示される。この担体は液体の担体であってもよい。この組成物は、経口、静脈内、眼球、非経口、エアロゾルまたは経皮投与のために適合させてもよい。

本発明の組成物は、IV型ホスホジエステラーゼ阻害薬、または他の抗炎症性化合物(例えば、PDE阻害薬以外)をさらに含んでもよい。このIV型ホスホジエステラーゼ阻害薬は、例えば、ロリプラム、シロミラスト、またはロフルミラストであってもよい。

さらに、本発明は、A_2Aアデノシン受容体の活性が関係し、前記受容体のアゴニズムが望まれる哺乳動物における病理学的状態または症状を治療するための方法であって、式Iの化合物、または医薬として許容されるその塩の有効量を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。A_2Aアデノシン受容体の活性化は、好中球、マスト細胞、単球/マクロファージ、血小板T細胞および/または好酸球に作用することによって炎症を抑制するものと考えられる。これらの炎症性細胞の阻害は、組織障害の後に組織を保護する結果となる。

さらに、本発明は、適した抗生物質製剤、抗真菌薬または抗ウイルス薬の有効量を、A_2Aアデノシン受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含む生物学的疾患を治療する療法を提供する。抗生物質耐性細菌またはSARSもしくはエボラを引き起こすものなどの特定のウイルスに感染時にあり得るように、坑病原薬が知られていない場合は、炎症を軽減するためにA_2Aアゴニストを単独で使用することができる。場合により、この方法には、IV型PDE阻害薬の投与が含まれる。このA_2Aアデノシン受容体アゴニストは、敗血症に起因する炎症、例えば、炭疽菌、野兎病、大腸菌、ペストなどの生物テロ兵器の治療で抗生物質を投与した場合のヒト尿毒症症候群などの状態の治療のための補助的療法を提供することができる。本発明は、抗菌薬、抗真菌薬または抗ウイルス薬を選択的A_2Aアデノシン受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含む、炭疽菌、野兎病、エシェリキアおよびペストなどの致死的な、細菌、真菌およびウイルスの感染症を治療する補助的療法も提供する。

本発明は、単独でまたは疾患を死滅させる薬物と組み合わせて、炎症を引き起こす生物学的疾患を治療するための療法を提供する。これらには、抗生物質と組み合わせて細菌、限定するものではないが、炭疽病、野兎病、ペスト、ライム病を引き起こす細菌および炭疽菌が含まれる。また、含まれるものには、坑ウイルス治療を伴うかまたは伴わない、限定するものではないが、RSV、重症急性呼吸器症候群(SARS)、インフルエンザおよびエボラを引き起こすものを含むウイルスがある。また、含まれるものには、坑酵母薬または坑真菌薬の存在下かまたは非存在下における酵母および真菌感染がある。

抗菌薬、抗真菌薬または抗ウイルス薬をA_2Aアデノシン受容体アゴニストと共投与(例えば、同時に)してもよく、またはこれらを同時にもしくは混合物として投与してもよく、またはこれらを逐次に投入してもよい。A_2Aアデノシン受容体アゴニストの逐次投与は、この薬剤の前数分以内か、この薬剤の投与後最大約48時間以内であってもよい。好ましくは、A_2Aアデノシン受容体アゴニストの投与は、約24時間以内、より好ましくは約12時間以内である。

本発明の方法は、敗血症性ショックに加えて、敗血症、重症の敗血症、および潜在的に、全身性炎症応答症候群を伴う患者を治療するのに有用である。A_2Aアデノシン受容体アゴニストは、炎症カスケードにおける初期に多重の抗炎症性効果を発揮し、それによって、このようなアゴニストの短い過程は、吸入性の炭疽、野兎病、エシェリキアおよびペストを含む、ヒトの重篤な生命を脅かす感染性および炎症性障害において著しい効果をもたらすことができる。

A_2A受容体アゴニストの抗炎症性作用は、髄膜炎、腹膜炎および関節炎の実験モデルで、in vivoで実証されている。細菌性敗血症の潜在的に致命的な症候群は、救急治療室における一般的な問題となりつつある。敗血症および敗血症性ショックは、現在、米国における11番目の主な死因であり、その頻度は増加している。最新の推定値は、毎年約900000の新規な症例の敗血症(ほぼ60%はグラム陰性)が米国で発生しており、おおよその死亡率は35%と見積もられていることを示している。さらに、最近の臨床試験で評価された死亡率は、ほぼ25%であり、一方、患者のほぼ10%がその根底にある疾患で死亡している。ショックは、毎年ほぼ200000症例発症し、それに起因し得る死亡率は46%(死亡数92000)である。敗血症は、毎年医療支出の推定50〜100億ドルを占める。現在、非冠動脈の集中治療室への入院患者中、敗血症が最も一般的な死因であることが広く理解されている。敗血症症候群は、非常に重要な公衆衛生の問題である。A_2AARアゴニストは、罹患率および死亡率を減少させるための新規で特有な補助療法的アプローチとしての用途を有すると予想される。この療法により、全身性炭疽病、野兎病、エシェリキアおよびペストにおける成績が改良されるものと考えられる。

本発明のA_2Aアデノシン受容体のアゴニストは、好中球、マクロファージおよびT細胞の活性化を阻害して、細菌およびウイルス感染症に起因する炎症を軽減することができる。この化合物は、抗生物質または抗ウイルス薬と組み合わせて、敗血症または溶血性尿毒症症候群またはその他の炎症状態に起因する死亡を防止するかまたは減少させる。アデノシンA_2Aアゴニストの作用は、ロリプラムなどのIV型ホスホジエステラーゼ阻害薬によって増強される。

本発明は、医学療法に使用するための(例えば、炭疽病、野兎病、エシェリキア、ペストなどの潜在的に致死的細菌感染症、またはその他の細菌のまたはウイルス感染症の治療、および細菌および/またはウイルス感染症に起因する全身性中毒の治療における補助剤として使用するための)式Iの化合物、ならびにヒトなどの哺乳動物における細菌またはウイルスに起因する炎症の軽減あるいはその治療用医薬の製造のための式Iの化合物の使用も提供する。本発明の化合物は、細菌またはウイルス薬が、直接か、あるいは例えば、抗生物質または抗ウイルス薬による治療の結果として炎症を引き起こす全身性中毒を治療する療法にも有用である。

敗血症は、毒素産生性の細菌またはウイルスによる血流の抗し難い感染に起因する重篤な疾病である。この感染症は、炎症として現れることがあり、細菌またはウイルス病原体によって直接か、またはその治療、即ち、抗菌または抗ウイルス薬による治療に起因する病原体の死から生じ得る。敗血症は、感染に対する身体の応答と見ることもできる。この感染症は、身体に侵入した微生物または「病原菌」(通常は細菌)に起因し得て、特定の身体の部位に限定されることもあり(例えば、歯の膿瘍)、または血流中で広まることもある(「敗血症」または「血液中毒」と称されることが多い)。

この全身性中毒または炎症性ショックは、敗血症性ショック;菌血症ショック;内毒素ショック;敗血症ショック;またはウォームショックと称されることが多い。

敗血症性ショックは、抗し難い感染症が、低血圧および低血流をまねいた場合に起こる重篤で異常な状態である。脳、心臓、腎臓、および肝臓などのきわめて重要な器官が、適切に機能しないかまたは機能しなくなることがある。敗血症性ショックは、殆どの場合非常に高齢者および非常に若年者に起こる。敗血症性ショックは、根底にある疾病を有する人々にも起こる。任意の細菌生物体は、敗血症性ショックを引き起こすことができる。真菌およびウイルスもこの状態を引き起こし得る。細菌、真菌またはウイルスによって放出される毒素は、組織損傷を直接引き起こすこともあり、低血圧および/または器官の機能が不十分となることもある。これらの毒素は、身体からの激しい炎症応答を生じさせ、これが敗血症性ショックの一因となることがある。

他の態様では、本発明は、重症急性呼吸器症候群(SARS)を治療するための方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物に、A_2Aアデノシン受容体のアゴニストの抗炎症有効量を、場合によりロリプラムなどのPDE-IV阻害薬と共に投与することを含む方法も提供する。

本発明は、鎌状赤血球病に罹患した対象に、本明細書に記載のA_2Aアゴニストを投与することによって、鎌状赤血球病を治療する方法も提供する。

本発明は、ヒトまたは家畜などの哺乳動物における冠動脈狭窄の存在を検出し、その重症度を評価するための、化合物およびその使用方法を提供する。好ましくは、本発明の化合物は、冠動脈疾患の検出および評価のための薬理学的ストレスイメージングにおいて有用な、薬理学的ストレス誘発薬またはストレッサーとして使用される。ストレス誘発薬として有用な本発明の特定の化合物は、強力であり、A_2Aアデノシン受容体に選択的であり、しかし短時間作用型でもあるので、イメージング処理の後身体によって迅速に除去される。

したがって、本発明は、ヒトの対象などの哺乳動物における冠動脈狭窄の存在および重症度を検出するための方法であって、(1)一般式(I)の1種または複数の化合物のある量を投与する段階、および(2)前記哺乳動物について、前記冠動脈狭窄を検出し、かつ/またはその重症度を測定する手法を実施する段階を含む方法を提供する。

本発明は、医療診断手順に使用するための、好ましくはヒトの対象における冠動脈狭窄の存在を検出し、その重症度を評価するのに使用するための式(I)の化合物を提供する。本発明は、冠動脈疾患を診断し、その程度を評価するための臨床的潅流イメージング技法と共に使用可能な、薬理学的血管拡張薬の製造のための式(I)の化合物使用を提供する。好ましい潅流イメージング技術には、平面または単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)ガンマカメラシンチグラフィ、ポジトロン放出断層撮影法(PET)、核磁気共鳴(NMR)イメージング、磁気共鳴イメージング(MRI)、潅流造影心エコー法、デジタルサブトラクション血管造影法(DSA)および超高速X線コンピュータ断層撮影法(CINE CT)がある。

本発明は、式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩の有効量を、医薬として許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。好ましくは、この組成物は単位剤形で提示され、非経口、例えば、静脈内注入に適合されている。

別段の指示がなければ、以下の定義が使用される。

ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。

アルキル、アルコキシ、アラルキル、アルキルアリール等は、直鎖および分枝両方のアルキル基を表すが;「プロピル」などの個々の基への言及は直鎖基のみを含み、「イソプロピル」などの分枝鎖異性体は別に言及する。

アリールは、フェニル基か、または少なくとも1つの環は芳香族である、約9〜10個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環基を表す。ヘテロアリールは、炭素ならびにそれぞれが、非ペルオキシド酸素、硫黄、およびN(Y)(ここで、Yは、存在しないか、またはH、O、(C₁〜C₈)アルキル、フェニルまたはベンジルである)からなる群から選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子からなる5または6個の環原子を含む単環式芳香環の基、ならびにそれらに由来する約8〜10個の環原子のオルト縮合二環式複素環の基、特に、ベンズ誘導体またはプロピレン、トリメチレン、もしくはテトラメチレンの2価基をそれに縮合することによって誘導されたものを表す。

ヘテロアリールは、炭素ならびにそれぞれが、非ペルオキシド酸素、硫黄、およびN(X)(ここで、Xは存在しないか、H、O、(C₁〜C₄)アルキル、フェニルもしくはベンジルであるか、または他の所で定義された置換基である)からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子からなる5または6個の環原子を有する単環式芳香環を包含する。ヘテロアリールは、8〜10個の環原子のオルト縮合二環式複素環の基、特に、ベンズ誘導体またはプロピレン、トリメチレン、もしくはテトラメチレンの2価基をそれに縮合することによって誘導されたものも包含する。二環式ヘテロアリールの1つの環のみ芳香族である必要がある。

「複素環」という用語は、一般に、3〜約10個の環原子を有し、飽和であるかまたは部分的に不飽和であり得て、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、1、2、または3個)を含む非芳香族複素環基を表す。特定の「複素環」基には、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1個または複数のヘテロ原子を含む単環式、二環式、または三環式基が含まれる。「複素環」基はまた、環原子に結合している1つまたは複数のオキソ基(=O)を含むことができる。複素環基の非限定的な例には、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキサン、1,4-ジチアン、2H-ピラン、2-ピラゾリン、4H-ピラン、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリン、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キヌエリジン(quinuelidine)、チオモルホリン等が含まれる。

炭素環式ビアリールという用語は、典型的には、10個の炭素原子を含むオルト縮合二環式部分を指す。例はナフタレンである。本明細書では、複素環式ビアリールという用語は、1〜4個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式部分を指す。例には、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ[c]チオフェン、ベンズイミダゾール、プリン、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン等が含まれる。

炭素環式か、または複素環式ビアリールの結合点は、その原子の原子価が許される任意の環原子である。

基、置換基、および範囲に対して以下に挙げた具体的な好ましい値は、例示のためのみである;これらは、基および置換基に対する他に定義された値または定義された範囲内の他の値を除外するものではない。

炭素鎖および場合により置換されているその対応物は、その原子の原子価および立体配置の必要条件によって許される分枝鎖の形態であり得る。具体的には、(C₁〜C₈)アルキルは、任意の分枝鎖形態のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等とすることができる。

本明細書では、「シクロアルキル」という用語には、1〜2個のN、OまたはSを場合により含む、ビシクロアルキル(ノルボルニル、2,2,2-ビシクロオクチル等)およびトリシクロアルキル(アダマンチル等)を包含される。シクロアルキルはまた、(シクロアルキル)アルキルも包含する。したがって、(C₃〜C₆)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等とすることができる。(C₁〜C₈)アルコキシは、任意の分枝鎖の形態のメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、ペントキシ、3-ペントキシ、またはヘキシルオキシとすることができる。

(C₂〜C₆)アルケニルは、ビニル、アリル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、または5-ヘキセニルとすることができる;(C₂〜C₆)アルキニルは、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、または5-ヘキシニルとすることができる。

(C₁〜C₆)アルカノイルは、アセチル、プロパノイルまたはブタノイルとすることができる;ハロ(C₁〜C₆)アルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、2-クロロエチル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルとすることができる;ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキルは、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、1-ヒドロキシペンチル、5-ヒドロキシペンチル、1-ヒドロキシヘキシル、または6-ヒドロキシヘキシルとすることができる。

(C₁〜C₆)アルコキシカルボニル(CO₂R²)は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシキシカルボニル、ペントキシカルボニル、またはヘキシルオキシカルボニルとすることができる。

(C₁〜C₆)アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、またはヘキシルチオとすることができる。

(C₂〜C₆)アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、またはヘキサノイルオキシとすることができる;アリールは、フェニル、インデニル、またはナフチルとすることができる;およびヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラキソリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、プリジル(またはそのN-オキシド)、チエニル、ピリミジニル(またはそのN-オキシド)、インドリル、イソキノリル(またはそのN-オキシド)あるいはキノリル(またはそのN-オキシド)とすることができる。

「アルキレン」という用語は、二価の直鎖もしくは分枝の炭化水素鎖(例えばエチレン-CH₂CH₂-)を指す。

「アリール(C₁〜C₈)アルキレン」という用語には、例えば、ベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピル、ナフチルメチル等が含まれる。

「治療する」または「治療」とは、哺乳動物における疾病状態の治療を包含し、(a)哺乳動物において疾病状態が起こるのを、特に、このような哺乳動物が疾病状態に罹る可能性があるが、それに罹ったとはまだ診断されていない場合に防止する段階;(b)この疾病状態を抑制する、例えば、疾病の進行を抑止する段階;および/または(c)疾病状態を軽減する、例えば、所望の終点に達するまで病状を退行させる段階を含む。治療することとはまた、疾患の症状の寛解を含み(例えば、疼痛または不快感を和らげる)、ここで、このような寛解はこの疾患に直接影響を及ぼしても及ぼさなくてもよい(例えば、伝染、発現等を引き起こす)。

本明細書では、「と組み合わせて」という用語は、坑拒絶反応薬とA_2Aアデノシン受容体アゴニストとの共投与を指す。薬剤とA_2Aアデノシン受容体アゴニストとの共投与には、薬剤とアゴニストとの混合物として同時の、あるいは逐次の投与が含まれる。A_2Aアデノシン受容体アゴニストの逐次の投与は、この薬剤の投与の前、この薬剤投与の数分から最大約48時間前以内としてもよい。A_2Aアデノシン受容体アゴニストは、この薬剤の後で投与してもよい。好ましくはA_2Aアデノシン受容体アゴニストの投与は、約24時間以内、より好ましくは約12時間以内である。

様々な炭化水素含有部分の炭素原子量は、その部分における炭素原子の最小および最大数を指定する接頭辞によって示され、即ち、接頭辞C_i〜C_jは、整数「i」から整数「j」個の炭素原子(それを含めて)の部分を示す。したがって、例えば、(C₁〜C₈)アルキルは、1から8個の炭素原子(それを含めて)のアルキルを指す。

本発明の化合物は、一般に、IUPACまたはCAS命名系にしたがって命名する。当業者には周知の略語(例えば、フェニルに対して「Ph」、メチルに対して「Me」、エチルに対して「Et」、時間または時間(複数)に対して「h」および室温に対して「rt」)を使用することができる。

式(I)の化合物は2つ以上のキラル中心を有し、光学活性およびラセミの形態で単離されることは、当業者には理解されよう。好ましくは、式(I)のリボシド部分はD-リボースから誘導される。いくつかの化合物は多形を示し得る。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する、本発明の化合物の任意のラセミ体、光学活性、多形、もしくは立体異性の形態、またはその混合物を包含し、光学活性体を調製する方法(例えば、再結晶化技術、または酵素的技術によるラセミ体の分割によって、光学活性出発材料からの合成によって、不斉合成によってまたはキラル固定相を用いるクロマトグラフ分離によって)、およびアデノシンアゴニスト活性を、本明細書に記載の試験を用いて、または当技術分野で周知の他の類似の試験を用いて測定する方法は当技術分野でよく知られていると解される。

式Iの化合物で、場合によりIV型PDE阻害薬と共に治療することができる(予防的に治療することを含む)炎症応答の中で、以下に起因する炎症が挙げられる:(a)自己免疫刺激(自己免疫疾患)、例えば、エリテマトーデス、多発性硬化症、子宮内膜症からの不妊症、I型糖尿病(糖尿病をもたらす膵島の破壊および下腿潰瘍を含む、糖尿病の炎症性の結果)、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、骨粗鬆症およびリウマチ様関節炎;(b)アレルギー性疾患、例えば、喘息、枯草熱、鼻炎、ウルシ、春季カタルおよびその他の好酸球媒介状態;(c)皮膚病、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、湿疹、感染性皮膚潰瘍、開放創の治癒、蜂巣炎;(d)敗血症、敗血症性ショック、脳炎、感染性関節炎、内毒素ショック、グラム陰性ショック、ヤーリッシュヘルクスハイマー反応、炭疽、ペスト、野兎病、エボラ、帯状疱疹、有毒ショック、脳マラリヤ、細菌性髄膜炎、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ライム病、HIV感染症、(TNFα増強HIV複製、逆転写酵素阻害薬活性のTNFα抑制)を含む感染性疾患;(e)消耗性疾患:癌およびHIVに続発する悪液質;(f)移植片拒絶を含む器官、組織または細胞移植(例えば、骨髄、角膜、腎臓、肺、肝臓、心臓、皮膚、膵島)、および移植片対宿主病;(g)アムホテリシンB療法からの副作用、免疫抑制薬療法、例えば、インターロイキン2療法からの副作用、OKT3療法からの副作用、造影剤、抗生物質、GM-CSF療法からの副作用、シクロスポリン療法の副作用およびアミノグリコシド療法の副作用、免疫抑制に起因する口内炎および粘膜炎を含む薬物療法からの副作用;(h)炎症応答によって誘発されたまたは悪化された循環系疾患、例えば、虚血、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、血管形成術に続く再狭窄、炎症性大動脈瘤、血管炎、脳卒中、脊髄損傷、うっ血性心不全、出血性ショック、虚血/再潅流障害、くも膜下出血に続く血管攣縮、脳血管発作に続く血管攣縮、胸膜炎、心膜炎、および糖尿病の心血管合併症を含む心血管状態;(i)腹膜透析に起因する心膜炎を含む透析;(j)痛風;および(k)やけど、酸、アルカリ等に起因する化学的または熱的外傷。

追加の疾患には、蹄葉炎および蹄葉炎病などのウマの障害が含まれる。

特に興味深くかつ効力があるのは、虚血/再潅流障害が血管形成術または血栓溶解に起因する炎症応答を制限するための本発明の化合物の使用である。また、特に興味深くかつ効力があるのは、器官、組織または細胞の移植、即ち、同種間または異種間組織の哺乳動物のレシピエントへの移植、自己免疫疾患、および血管形成術、ステント留置、シャント留置配置または移植を含む、循環系の病状およびその治療による炎症状態に起因する炎症応答を制限するための本発明の化合物の使用である。予想外に、1種または複数の式(I)の化合物の投与は、炎症応答の発症後、例えば、対象が炎症応答を起こす病状または外傷に罹患した後有効であることが判明した。

リガンド結合受容体部位を含む組織または細胞は、試験化合物の特異的受容体のサブタイプに対する選択性の測定、血液またはその他の生理的液体中の生理活性化合物の量の測定に使用することができ、または、前記薬剤と前記リガンド-受容体複合体とを接触させて、このリガンドの置換、および/またはこの薬剤の結合の程度、または前記薬剤に対する細胞応答(例えば、cAMP蓄積)を測定することによって、受容体部位の活性化に関連する疾患または状態の治療のための潜在的治療薬を同定するツールとして使用することができる。

本明細書では、以下の略語を使用する:
2-Aas 2-アルキニルアデノシン;
¹²⁵I-ABA N⁶-(4-アミノ-3-¹²⁵ヨード-ベンジル)アデノシン
APCI 大気圧化学イオン化法
CCPA 2-クロロ-N⁶-シクロペンチルアデノシン;
Cl-IB-MECA N⁶-3-ヨード-2-クロロベンジルアデノシン-5'-N-メチルウロンアミド;
CPA N⁶-シクロペンチルアデノシン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO-d₆ 重水素化ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
eq 当量
GPCR Gタンパク質共役型受容体;hA_2AAR、組換え型ヒトA_2Aアデノシン受容体;
IADO 2-ヨードアデノシン
¹²⁵I-APE, 2-[2-(4-アミノ-3-[¹²⁵I]ヨードフェニル)エチルアミノ]アデノシン;
NECA 5'-N-エチルカルボキサミドアデノシン;
IB-MECA N⁶-3-ヨードベンジルアデノシン-5'-N-メチルウロンアミド;
2-ヨードアデノシン 5-(6-アミノ-2-ヨード-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロ-フラン-2カルボン酸エチルアミド
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HRMS 高分解能質量分光法
¹²⁵I-ZM241385, ¹²⁵I-4-(2-[7-アミノ-2-[2-フリル][1,2,4]トリアゾロ[2,3-a]-[1,3,5]トリアジン-5-イル-アミノ]エチル)フェノール;
INECA 2-ヨード-N-エチルカルボキサミドアデノシン
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分光法
m.p. 融点
MHz メガヘルツ
MRS1220, N-(9-クロロ-2-フラン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]キナゾリン-5-イル)-2-フェニルアセトアミド;
MS 質量分光法
NECA N-エチルカルボキサミドアデノシン
NMR 核磁気共鳴法
RP-HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオライド
TBS tert-ブチルジメチルシリル
TBDMSCl tert-ブチルジメチルシリルクロライド
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフフィー
p-TSOH p-トルエンスルホン酸
XAC 8-(4-((2-アミノエチル)アミノカルボニル-メチルオキシ)-フェニル)-1-3-ジプロピルキサンチン。

本発明を実行するのに有用な具体的なIV型ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬には、以下の式(R'、R¹⁸、R¹⁹およびXは、開示されている通りであり、米国特許第4193926号に記載されている)のラセミ体および光学活性の4-(ポリアルコキシフェニル)-2-ピロリドンが含まれる。ロリプラムは、上記式に包含される適したIV型PDE阻害薬例である。

本発明を実行するのに有用なPDE IV阻害薬の他の非限定的な例には、限定するものではないが、以下の式を有する化合物およびその変形が含まれる。

本発明は、式(I)の化合物を、以下のものからなる群から選択される1種または複数のメンバーと組み合わせて含む医薬組成物をさらに提供する:(a)ジロートン;ABT-761;フェンロートン;テポキサリン;Abbott-79175;Abbott-85761;式(5.2.8)のN-(5置換)-チオフェン-2-アルキルスルホンアミド;式(5.2.10)の2,6-ジ-tert-ブチルフェノールヒドラゾン;式(5.2.11)のZenecaZD-2138;式(5.2.12)のSB-210661;ピリジニル置換2-シアノナフタレン化合物L-739010;2-シアノキノリン化合物L-746530;インドールおよびキノリン化合物MK-591、MK-886、およびBAY x 1005からなる群から選択される、ロイコトリエン生合成阻害薬、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害薬、および5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト;(b)フェノチアジン-3-オン化合物L-651392;アミジノ化合物CGS-25019c;ベンゾオキサゾールアミン化合物オンタゾラスト;ベンゼンカルボキシミドアミド化合物BIIL 284/260;化合物ザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195からなる群から選択される、ロイコトリエンLTB4、LTC4、LTD4、およびLTE4に対する受容体アンタゴニスト;(d)5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害薬;および5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト;(e)5-リポキシゲナーゼ(5-LO)および血小板活性化因子(PAF)のアンタゴニストの二重阻害薬;(f)テオフィリンおよびアミノフィリン;(g)COX-1阻害薬(NSAID);および一酸化窒素NSAID;(h)COX-2選択的阻害薬ロフェコキシブ;(i)プレドニゾン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、およびモメタゾンフロエートからなる群から選択される全身性副作用が少ない吸入糖質コルチコイド薬;(j)血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト;(k)内在性炎症要素に対して活性なモノクローナル抗体;(1)エタネルセプト、インフリキシマブ、およびD2E7からなる群から選択される抗腫瘍壊死因子(TNFα)薬;(m)VLA-4アンタゴニストを含む接着分子阻害薬;(n)シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキサートからなる群から選択される免疫抑制薬;または(o)コルヒチンからなる群から選択される坑痛風薬。

医薬として許容される塩の例には、生理学的に許容されるアニオン、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、およびα-グリセロリン酸塩を形成する酸で形成される有機酸付加塩がある。適した無機塩も形成され、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩を含む。

医薬として許容される塩は、当技術分野で周知の標準的な手順を用いて、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容されるアニオンをもたらす適当な酸と反応させることによって得てもよい。カルボン酸のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)塩も作製することができる。

式Iの化合物を医薬組成物として配合し、選択した投与経路(即ち、経口または静脈内、筋肉内、局所的、もしくは皮下経路によって非経口的に)に適合する様々な形態でヒト患者などの哺乳動物の宿主に、投与することができる。

したがって、本発明の化合物は、全身的に、例えば、経口で、不活性な希釈剤または吸収可能な可食担体などの医薬として許容されるビヒクルと組み合わせて投与してもよい。これらは、硬質または軟質シェルのゼラチンカプセル中に封入するか、錠剤中に圧縮するか、または患者の食事の食品に直接取り込まれていてもよい。経口治療投与では、この活性化合物は、1種または複数の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、オブラート剤等の形態で使用してもよい。このような組成物および調製物は、少なくとも0.1%の活性化合物を含むべきである。組成物および調製物の百分率(%)は、当然、変化してもよいが、所定の単位剤形の重量の約2〜約60%が好都合である。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物量は、有効な用量濃度が得られるようなものである。

錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤等はまた、結合剤、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチン;賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム;崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム;および甘味料、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームまたは香味料、例えば、ペパーミント、ウインターグリーン油、もしくはチェリー香味料を含んでもよい。この単位剤形がカプセルの場合、上記タイプの材料に加えて植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含んでもよい。様々なその他の材料がコーティングとして、さもなければ固体の単位剤形の物理的な形態を変更するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラックまたは糖等でコートしもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料およびチェリーまたはオレンジ香味などの香味料を含んでもよい。当然、任意の単位剤形の調製に使用される任意の材料は、医薬として許容され、使用する量は実質的に非毒性であるべきである。さらに、この活性化合物は、徐放性の調製物および装置中に取り込まれていてもよい。

この活性化合物はまた、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与してもよい。この活性化合物またはその塩の溶液は、水中で、場合により非毒性の界面活性剤を混合して調製してもよい。分散体はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物中、および油中で調製することができる。貯蔵および使用の通常の状態下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含む。

注射または注入に適した薬剤剤形には、無菌の注射可能なもしくは注入可能な、場合によりリポソームにカプセル化された、溶液または分散液を即時に調製するのに適合された、この活性成分を含む無菌の水性溶液または分散液あるいは無菌の粉末を含むことができる。すべての場合、最終の剤形は、無菌の液体であり、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならない。この液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、植物油、非毒性グリセリルエステル、および適したその混合物を含む溶媒または液体分散媒とすることができる。適正な流動度は、例えば、リポソームの形成によって、分散体の場合は必要とされる粒径を維持することによってまたは界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の活動は、様々な抗菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって防止することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むことがより好ましい。注射用組成物は、吸収を遅延させる薬品、例えば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンを組成物中に使用することによって遅延吸収させることができる。

無菌の注射用溶液は、適当な溶媒中に必要量のこの活性化合物を、必要に応じて上記で列挙した様々な他の成分と共に加え、続いてフィルター滅菌を行って調製される。無菌の注射用溶液の調製のための無菌の散剤の場合、好ましい調製方法は、あらかじめ無菌ろ過した溶液中に存在するこの活性成分に加えて任意の他の必要な成分の散剤をもたらす、真空乾燥および凍結乾燥技術である。

局所投与のためには、本発明の化合物は、純粋な形態、即ち、液体で塗布してもよい。しかし、一般に、この化合物を皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物または製剤として皮膚に投与することが望ましく、これらは、固体、液体または皮膚科学的パッチであってもよい。

有用な固体担体には、微細に粉砕した固体、例えば、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等が含まれる。有用な液体担体には、水、アルコールまたはグリコールまたは水-アルコール/グリコールブレンドが含まれ、ここで、本発明の化合物は有効濃度において、場合により非毒性の界面活性剤を用いて溶解または分散することができる。芳香剤および追加の抗菌薬などの補助剤を所与の使用のための特性を最適化するために添加することができる。得られた液体組成物は、吸収剤パッドから適用するか、包帯およびその他の手当て材料に含浸させるために使用するか、ポンプ型またはエアロゾルスプレーを用いて罹患領域にスプレーしてもよい。

使用者の皮膚に直接塗布するために、増粘剤、例えば、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性鉱物材料を液体担体と共に使用して、塗布可能なペースト、ゲル、軟膏剤、石鹸等を形成してもよい。

式Iの化合物を皮膚に供給することができる有用な皮膚科学用組成物の例が、Jacquetら(米国特許第4608392号)、Geria(米国特許第4992478号)、Smithら(米国特許第4559157号)およびWortzman(米国特許第4820508号)に開示されている.

式Iの化合物の有用な用量は、動物モデルでそのin vitro活性、およびin vivo活性を比較するとによって決定することができる。マウス、およびその他の動物における有効用量をヒトに外挿する方法は、当技術分野では既知であり;例えば、米国特許第4938949号を参照。IV型PDE阻害薬の有用な用量は、当技術分野では既知である。例えば、米国特許第5877180号、カラム12参照。

一般に、ローション剤などの液体組成物中の式(I)の化合物(複数可)の濃度は、約0.1〜25重量%、好ましくは約0.5〜10重量%である。ゲル剤または散剤などの半固体または固体組成物中の濃度は、約0.1〜5重量%、好ましくは約0.5〜2.5重量%である。

治療に使用するのに必要とされる、この化合物または活性塩またはその誘導体の量は、選択される個々の塩によるだけでなく、投与経路、治療される状態の性質および患者の年齢および状態で変化し、最終的には主治医または臨床医の裁量となる。

しかし、一般に、適した用量は、約0.5〜約100μg/kgの範囲、例えば、1日当たり約10〜約75μg/体重kg、1日当たり3〜約50μg/kgレシピエントの体重など、好ましくは6〜90μg/kg/日の範囲、最も好ましくは15〜60μg/kg/日の範囲である。

この化合物は、例えば、単位剤形当たり、5〜1000μg、好都合には、10〜750μg、最も好都合には50〜500μgの活性成分を含む単位剤形で投与するのが好都合である。

理想的には、この活性成分は、約0.1〜約10nM、好ましくは約0.2〜10nM、最も好ましくは約0.5〜約5nMのこの活性化合物の最大血漿濃度が得られるように投与するべきである。これは、例えば、場合により生理食塩水中の、0.05〜5%溶液の活性成分を、静脈内注入するか、または約1〜100μgの活性成分を含むボーラスとして経口で投与することによって達成してもよい。望ましい血中濃度は、約0.01〜5.0μg/kg/時間を供給する持続的注入によって、または活性成分(複数可)を約0.4〜15μg/kg含む断続的注入によって維持してもよい。

所望の用量は、便利には、単回投与または適当な間隔で、例えば、1日当たり2回、3回、4回以上のサブ用量として投与されるサブ用量として提示してもよい。このサブ用量それ自体を、例えば、吸入器からの複数回の吸入または複数回の点滴薬の眼への適用などの、いくつかの分離した大まかな間隔の投与にさらに分割してもよい。例えば、炎症を生じさせる発作に続いて、本発明の組成物を長時間にわたり静脈内に投与することが望ましい。

A_2Aアデノシン受容体アゴニストとして作用する本発明の任意の化合物の能力は、当技術分野で周知の薬理学的モデルを用いて、または以下に説明する試験を用いて決定してもよい。

本発明の化合物およびこれを含む組成物は、薬理学的ストレッサーとして投与され、いくつかの非侵襲的診断手順と共に使用して心筋潅流の状況を測定する。例えば、静脈内アデノシンを、心筋虚血の重症度を評価するタリウム-201心筋潅流イメージングと共に使用してもよい。この場合、いくつかの異なる放射性医薬品の任意の1つを、タリウム-201と置き換えてもよい(例えば、テクネシウム-99m-標識放射性医薬品(即ち:Tc-99m-セスタミビ、Tc-99m-テボロキシム)、I-123-IPPAまたはBMIPPなどのヨウ素-123-標識放射性医薬品、ルビジウム-82、窒素-13等)。同様に、心筋収縮不全の重症度を評価する放射性核種の心室造影術と組み合わせて、本発明の化合物の1つを薬理学的ストレッサーとして投与してもよい。この場合、放射性核種の心室造影試験は、初回通過または右心室および/または左心室の心拍同期平衡時試験法であり得る。同様に、局所的壁運動異常の存在を評価する心エコー法と組み合わせて、式(I)の化合物を薬理学的ストレッサーとして投与してもよい。同様に、狭窄冠動脈血管の機能的有意性を評価する心臓内カテーテルによるなどの冠動脈血流の侵襲的測定と共に、この活性化合物を薬理学的ストレッサーとして投与してもよい。

また、哺乳動物における心筋潅流異常を診断する方法であって、(a)上記の化合物または組成物のある量を前記哺乳動物に非経口的に投与する段階と、(b)冠動脈狭窄の存在を検出するか、冠動脈狭窄の重症度を評価するまたはその両方の技法をこの哺乳動物に実施する段階とを含む方法を提供する。この心筋機能障害は、例えば、冠動脈疾患、心室機能障害および疾患を含まない冠動脈血管および/または狭窄冠動脈血管中の血流の差異であってもよい。冠動脈疾患の重症度の存在を検出し評価する技術は、例えば、放射性医薬品の心筋潅流イメージング、心室機能イメージング、または冠動脈血流速度を測定する技術であってもよい。放射性医薬品心筋潅流イメージングは、例えば、平面シンチグラフィー、単光子放出コンピュータ断層撮影法(SPECT)、ポジトロン放出断層撮影法(PET)、核磁気共鳴法(NMR)イメージング、潅流造影心エコー法、デジタルサブトラクション血管造影法(DSA)および超高速X線コンピュータ断層撮影法(CINE CT)であってもよい。放射性医薬品は、放射性医薬品心筋潅流イメージングと組み合わせて使用することができ、この放射性医薬品は、例えば、タリウム-201、テクネシウム-99m、窒素-13、ルビジウム-82、ヨウ素-123および酸素-15からなる群から選択される放射性核種を含むことができる。放射性医薬品心筋潅流イメージングがシンチグラフィーの場合、この放射性医薬品は、タリウム-201とすることができる。この心室機能イメージング法は、例えば、心エコー法、造影剤の心室造影または放射性核種の心室造影であってもよい。冠動脈血流速度を測定する方法は、例えば、ドップラー血流カテーテル、デジタルサブトラクション血管造影法および放射性医薬品イメージング法であってもよい。これらの診断法はまた、次の段階を含む:(a)上記の化合物または組成物のある量を静脈内注入によってまたは大量瞬時投与によってヒトに投与して、冠動脈拡張をもたらす段階と;(b)ヒトにタリウム-201またはテクネシウム-99mを含む放射性医薬品を投与する段階と;および(c)このヒトについてシンチグラフィーを実施して、冠動脈疾患の重症度の存在を検出し、評価する段階。この放射性医薬品は、例えば、Tc-99m-セスタミビであってもよい。

この方法は、典型的には、1種または複数の式(I)の化合物を、冠動脈拡張をもたらすのに有効な用量で静脈内注入によって投与(ほぼ、0.25〜500、好ましくは1〜250μg/kg/分)することを含む。しかし、侵襲的設定におけるその使用は、0.5〜50μgのボーラス用量でこの薬物の冠内投与を含んでもよい。

好ましい方法は、式(I)の化合物を運動の代わりとして、ヒトにおける冠動脈疾患重症度の存在を検出し、かつ/または評価する、心筋潅流イメージングと組み合わせて使用することを含み、ここで、心筋潅流イメージングは、平面シンチグラフィーまたは単光子放出コンピュータ断層撮影法(SPECT)を用いる放射性医薬品心筋潅流イメージング、ポジトロン放出断層撮影(PET)、核磁気共鳴(NMR)イメージング、潅流造影心エコー法、デジタルサブトラクション血管造影法(DSA)、または超高速X線コンピュータ断層撮影法(CINECT)を含むいくつかの技術の任意の1つによって実施される。

式(I)の化合物を運動の代わりとして、ヒトにおける虚血性心室機能障害の重症度の存在を検出し、かつ/または評価するためのイメージングと組み合わせて使用することを含む方法も提供され、ここで、虚血性心室機能障害が、心エコー法、造影剤の心室造影、または放射性核種の心室造影を含むいくつかのイメージング法の任意の1つによって測定される。この心筋機能障害は、冠動脈疾患、心室機能障害、疾患を含まない冠動脈血管と狭窄冠動脈血管中の血流の差異等とすることができる。

式(I)の化合物を冠動脈充血薬として、ヒトにおける冠動脈の血管拡張能力(保留容量)を評価するための冠動脈血流速度を測定する手段と組み合わせて使用することを含む方法も提供され、ここで、冠動脈血流速度は、ドップラー血流カテーテルまたはデジタルサブトラクション血管造影法を含むいくつかの技術の任意の1つによって測定される。

本発明の例示的な化合物を以下の表1に示すが、化合物番号1、2、4、および32は、比較の目的でのみ示す。指示がなければ、化合物は式(i)である。

本発明を以下の詳細な実施例を参照することによってさらに説明するが、本発明を例示するために示されており、本発明を限定するものではない。

プロトン(¹H NMR)に対する核磁気共鳴スペクトルを、300MHz Varian Gemini 2000(または類似の計測器)分光光度計により記録した。化学シフト値は、テトラメチルシランと比較してppm(百万分の1部)で表す。データの報告は、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、およびm=多重線である。質量スペクトルは、Finnigan LCQ Advantageにより測定した。分析用HPLCは、下記に説明するShimadzu LC10またはLC20 Systemtimes(150mm)により実施した。分取HPLCは、室温で操作する、Shim-Pack VP-ODS C18(20×100mm)カラムを備えたShimadzu Discovery HPLCにより実施した。化合物を、SPD10A VP Tunable detectorを用いて254nmでUV検出して、水(0.1%TFAを含む)の濃度が20〜80%へとなるように、水(0.1%TFAを含む)からメタノールへと15分間にわたってグラジエントをかけて、30mL/分で溶離した。本明細書で提示されたすべての最終化合物は、HPLCによって98%超の純度であると測定された。フラッシュクロマトグラフィーは、Silicyle 60Aゲル(230〜400メッシュ)により、またはRT Scientific社、Manchester、ニューハンプシャー州製の再使用可能なクロマトグラフィーカラムおよびシステムを用いて実施した。すべて反応は、別段の指示がなければ、フレーム乾燥したガラス製品中、窒素雰囲気下で行った。

（一般的手順1：ピペリジルアルキン形成の代表的な手順）

ニートのTFA(トリフルオロ酢酸)(4mL)を0℃のtert-ブチル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.5g、18.56mmol)に添加し、この溶液を室温になるようにさらに3〜12時間攪拌させておいた。減圧下で、粘稠な油になるまでTFAを除去した。この油を0℃に冷却し、次いで、DCM(20mL)およびTEA(5mL)を添加し、続いて適当なクロロホルメートまたはイソシアネート(〜1.5当量)を滴下で添加した。この混合物を、反応の進行をTLCおよびLC/MSによって監視しながら、N₂雰囲気下室温で24時間攪拌した。この反応を、沈殿をろ過し、EtOAcで2〜3回洗浄し、続いて減圧下で粘稠な黄色の油となるまで濃縮することによって後処理した。粗精製の反応物をHex/EtOAc(0〜20%)のグラジエントでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を回収し、減圧下で濃縮して、先に述べたのと同じ精製条件を用いてさらに精製することを必要とすることが多い、黄色がかった油を得た。化合物が匂い香りの黄色の油として50〜90%の収率で単離され、LC/MSおよび/または¹H NMR分光法で特性決定した。HPLCを、45〜95%MeOH/H₂O(0.1%ギ酸酸を含む)のリニアグラジエントで15分間溶離して、Water's Atlantis 4.6×150mm 5μm C18カラムを用いてShimadzu HPLCにより実施した。TLCは、EMD Chemicals Aluminumoxd 60 F₂₅₄中性プレートを用いて実施し、20%EtOAc/Hexで展開し、254nmのUV下でまたはバニリンによる染色を介して可視化した。

（一般的手順2：アルキンの2-ヨードアデノシン類似体へのSonogashiraカップリングのための代表的手順）

N-シクロプロピル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド、N-エチル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド、または2-ヨードアデノシン(0.0510g、0.1121mmol)のDMF(5mL)溶液に、適当なアルキン(0.0800mL、0.1121mmol)を添加した。次いで、すべての溶媒を新たに窒素で最低3時間脱気して、アセトニトリル(3mL)およびTEA(1mL)を添加した。混合物をN₂/アルゴン雰囲気下、室温で攪拌し、同時に、Pd(PPh₃)₄(触媒量、〜0.05モル%)およびCuI(触媒量、〜0.05モル%)を添加した。この溶液を、反応の進行をLC/MSによって監視しながら、室温で24〜72時間攪拌しておいた。24時間後、反応が緩慢に進行しているように見えた場合、追加のアルキン、TEA、Pd(PPh₃)₄、およびCuIを場合により添加して、反応を完了するまで進め、すべてのヌクレオチド出発材料を消費した。次いで、この混合物を、直接、またはCuおよびパラジウムを除去するために添加される、Silicycle社製シリカ結合捕捉剤Si-thiolおよびSi-TAAcOH添加12〜24時間後にろ過した。この残留物をMeOH/EtOHで2〜3回洗浄し、減圧下で粘稠な茶色の油になるまで濃縮した。この粗精製の反応物をDCM/MeOH(0.1〜5%)のグラジエントでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。この生成物を回収し、減圧下で濃縮して、MeOH/H₂OのグラジエントでC18カラム(分取HPLCあるいは標準的フラッシュカラム)を用いてさらに精製を必要とすることが多い黄色がかった油性固体を得た。化合物は、白色固体として10〜90%の収率で単離され、LC/MSおよび/または¹H/¹³C NMR分光法で特性決定した。HPLCは、45〜95%MeOH/H₂O(0.1%ギ酸酸を含む)のリニアグラジエントで15分間溶離して、Water's Atlantis 4.6×150mm 5μm C18カラムを用いてShimadzu HPLCにより実施した。TLCは、EMD Chemicals Aluminumoxd 60 F₂₅₄中性プレートを用いて実施し、10%MeOH/DCMで展開し、254nmのUV下でまたはバニリンによる染色を介して可視化した。

（中間体1）

フェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート。一般的手順1により、tert-ブチル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.65g、13.4mmol)の溶液に、フェニルクロロホルメート(6.2g、40.2mmol)を添加した。収率=0.600g、34%。m/z MH⁺=244.08。HPLC rt=10.3分。

（中間体2）

ベンジル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート。一般的手順1により、tert-ブチル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.65g、13.4mmol)の溶液に、ベンジルクロロホルメート(6.9g、40.4mmol)を添加した。収率=0.700g、37%。m/z MH⁺=258.02。HPLC rt=10.2分。

（中間体3）

3-(トリフルオロメチル)フェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート。一般的手順1により、tert-ブチル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.50g、6.72mmol)の溶液に、3-(トリフルオロメチル)フェニルクロロホルメート(5.0g、29.3mmol)を添加した。収率=1.1031g、64%。m/z MH⁺=302.02。HPLC rt=10.8分。

（中間体4）

3-(ベンジルオキシ)プロピル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート。一般的手順1により、tert-ブチル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.20g、5.37mmol)の溶液に、3-(トリフルオロメチル)フェニルクロロホルメート(5.0g、23.3mmol)を添加した。収率=1.191g、70%。m/z MH⁺=312.04。HPLC rt=13.9分。

（中間体5）

4-(ニトロ)フェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート。一般的手順1により、tert-ブチル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(4.25g、19.0mmol)の溶液に、4-(ニトロ)フェニルクロロホルメート(5.0g、24.8mmol)を添加した。収率=5.72g、80%。m/z MH⁺=289.04。HPLC rt=10.4分。

（中間体6）

4-(メトキシカルボニル)フェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート。一般的手順1により、tert-ブチル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(4.00g、17.9mmol)の溶液に、4-(メトキシカルボニル)フェニルクロロホルメート(5.00g、23.3mmol)を添加した。収率=5.54g、99%。m/z MH⁺=302.02。HPLC rt=10.8分。

（中間体7）

4-(フルオロ)フェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート。一般的手順1により、tert-ブチル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(4.90g、21.9mmol)の溶液に、4-(フルオロ)フェニルクロロホルメート(5.00g、28.6mmol)を添加した。収率=5.54g、99%。m/z MH⁺=262.03。HPLC rt=10.6分。

（中間体8）

4-(メトキシ)フェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート。一般的手順1により、tert-ブチル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(4.60g、20.9mmol)の溶液に、4-(メトキシ)フェニルクロロホルメート(5.00g、26.8mmol)を添加した。収率=5.02g、90%。m/z MH⁺=274.06。HPLC rt=12.2分。

（中間体9）

4-(メチル)フェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート。一般的手順1により、tert-ブチル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5.03g、22.6mmol)の溶液に、4-(メチル)フェニルクロロホルメート(5.00g、29.3mmol)を添加した。収率=5.20g、90%。m/z MH⁺=258.11。HPLC rt=13.0分。

（中間体10）

4-(クロロ)フェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート。一般的手順1により、tert-ブチル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5.50g、20.1mmol)の溶液に、4-(クロロ)フェニルクロロホルメート(5.00g、26.2mmol)を添加した。収率4.83g、86%。m/z MH⁺=278.13。HPLC rt=13.0分。

（中間体11）

4-(ニトロ)ベンジル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート。一般的手順1により、tert-ブチル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.98g、17.4mmol)の溶液に、4-(ニトロ)ベンジルクロロホルメート(5.00g、23.2mmol)を添加した。収率4.66g、86%。m/z MH⁺=302.98。HPLC rt=12.3分。

（中間体12）

2-(クロロ)フェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート。一般的手順1により、tert-ブチル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(4.50g、20.2mmol)の溶液に、2-(クロロ)フェニルクロロホルメート(5.00g、26.2mmol)を添加した。収率4.56g、82%。m/z MH⁺=278.13。HPLC rt=9.3分。

（中間体13）

2-(メトキシ)フェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート。一般的手順1により、tert-ブチル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(4.60g、20.6mmol)の溶液に、2-(メトキシ)フェニルクロロホルメート(5.00g、26.8mmol)を添加した。収率=5.03g、89%。m/z MH⁺=274.04。HPLC rt=8.7分。

（一般的手順3:非市販クロロホルメートからピペリジルカルバメートの形成の代表的な手順）

トリホスゲン(2.849g、9.6mmol)を無水THF(60ml)に溶解し、不活性雰囲気下で5℃まで冷却した。この溶液に、二置換フェノール(2.96mmol)を、1:1 THFおよびジメチルアニリン(総容量7.5ml)中の溶液として徐々に添加した。この反応混合物を5℃で10分間攪拌し、次いで、室温でさらに3時間攪拌した。得られたクロロホルメートの懸濁液を一般的手順1で述べたように使用して、対応するピペリジルアルキンが生じた。

（中間体14）

3,4-ジメチルフェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート。一般的手順3により、THF中のトリホスゲン(0.285g、0.96mmol)の混合物に、3,4-ジメチル-フェノール(0.362g、2.96mmol)をTHFおよびジメチルアニリン中の溶液として添加した。収率=0.350g、43%。m/z MH⁺=272.26。HPLC rt(保持時間)=12.27分。

（中間体15）

3,4-ジクロロフェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート。一般的手順3により、THF中のトリホスゲン(2.849g、9.6mmol)の混合物に、3,4-ジクロロフェノール(4.83g、29.6mmol)をTHFおよびジメチルアニリン中の溶液として添加した。収率=5.3g、57%。m/z MH⁺=312.14。HPLC rt=12.38分。

（中間体16）

3,4-ジフルオロフェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート。一般的手順3により、THF中のトリホスゲン(2.849g、9.6mmol)の混合物に、3,4-ジフルオロフェノール(3.85g、29.6mmol)をTHFおよびジメチルアニリン中の溶液として添加した。収率=4.6g、56%。m/z MH⁺=280.15。HPLC rt=11.88分。

（中間体17）

3-ニトロフェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート。一般的手順3により、THF中のトリホスゲン(2.849g、9.6mmol)の混合物に、3-ニトロフェノール(4.12g、29.6mmol)を、THFおよびジメチルアニリン中の溶液として添加した。収率=5.53g、86%。m/z MH⁺=289.18。HPLC rt=11.78分。

（中間体18）

2,4-ジブロモフェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート。一般的手順3により、THF中のトリホスゲン(2.849g、9.6mmol)の混合物に、2,4-ジブロモフェノール(7.45g、29.6mmol)をTHFおよびジメチルアニリン中の溶液として添加した。収率6.09g、68%。m/z MH⁺=402.22。HPLC rt=12.49分。

（化合物1）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(フェニルオキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:JR28-23。一般的手順2により、N-シクロプロピル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.0510g、0.1121mmol)の溶液に、フェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-11(0.0800mL、0.1121mmol)を添加した。収率=19.0mg、31%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.40(s,1H)、8.20(s,1H)、7.39〜7.07(dt,5H)、6.02(d,1H)、4.39(m,1H)、3.31〜2.90(2×t,s,4H)、2.71(m,4H)、2.49(m,1H)、1.98(b d,4H)、1.43〜1.18(2×m,5H)0.95〜0.75(2×m,4H)。m/z MH⁺=562.19。HPLC rt=9.3分。

（化合物2）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(ベンジルオキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:JR28-25。一般的手順2により、N-シクロプロピル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.0510g、0.1121mmol)の溶液に、ベンジル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-13(0.0800mL、0.1121mmol)を添加した。収率=26.2mg、41%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.39(s,1H)、8.33(s,1H)、7.34〜7.32(dt,5H)、6.01(d,1H)、5.10(m,2H)、4.81〜4.79(m,1H)、4.4(s,2H)、4.20〜4.15(d,2H)、2.50(2×m,4H)、2.42(d,1H)、1.84〜1.85(b d,4H)、1.30〜1.27(b m,5H)0.76〜53(2×m,4H)。¹³C(CD₃OD)δ173.72、157.17、156.97、150.81、147.86、142.99、138.23、129.53、129.06、128.83、120.30、90.33、86.41、85.75、74.74、73.89、68.23、45.13、36.60、32.56、26.63、23.38、6.96.m/z MH⁺=576.19。HPLC rt=9.8分。

（化合物3）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:JR28-71。一般的手順2により、N-シクロプロピル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.0500g、0.1121mmol)の溶液に、4-トリフルオロメチル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-57(0.080mL、0.1121mmol)を添加した。収率32.0mg、46%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.41(s,1H)、7.60〜7.34(m,4H)、6.02(d,1H)、4.84(m,1H)、431(m,2H)、3.00(2×m,2H)、2.99〜2.94(2×m,4H)、2.71(m,1H)、2.46(d,4H)、1.98〜1.30(2×m,5H)、0.77〜0.58(2×m,4H)。m/z MH⁺=630.18。HPLC rt=10.5分。

（化合物4）

2-{3-[1-(フェノキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピン-1-イル}アデノシン。バッチ:AB-9-97。一般的手順2により、2-ヨードアデノシン(0.513g、1.305mmol)の溶液に、フェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-11(0.329g、1.352mmol)を添加した。収率:54.5mg、82%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.30(s,1H)、7.38〜7.06(3×m,5H)、5.94(d,1H)、4.71(m,1H)、4.32〜4.17(2×m,7H)、3.92〜3.72(2×d,2H)、3.10〜2.90(2×bt,4H)、2.48(d,5H)、1.93(2×m,5H)。m/z MH⁺=509.18。HPLC rt=5.3分。

（化合物5）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(2-(ベンジルオキシ)エトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:JR28-69。一般的手順2により、N-シクロプロピル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.0500g、0.1121mmol)の溶液に、2-(ベンジルオキシ)エチル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-55(0.080mL、0.1121mmol)を添加した。収率=20.0mg、29%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.20(s,1H)、7.55(s,1H)、7.33〜7.30(m,5H)、6.02(d,1H)、4.86(m,1H)、4.53(m,2H)、4.41〜4.13(4×m,8H)、3.74〜3.66(m,4H)、2.70(m,1H)、2.41〜2.36(d,4H)、1.87〜1.26(2×m,5H)、0.76〜0.54(2×m,4H)。m/z MH⁺=620.22。HPLC rt=9.6分。

（化合物6）

2-{3-[1-((3-トリフルオロメチル)フェノキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピン-1-イル}アデノシン。バッチ:AB-9-129。一般的手順2により、2-ヨードアデノシン(0.978g、2.488mmol)の溶液に、4-トリフルオロメチル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-57(0.844g、2.71mmol)を添加した。収率:1.205g、84%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.40(s,1H)、7.59〜7.37(3×m,4H)、5.95(d,1H)、4.71(m,2H)、4.31〜4.16(2×m,5H)、3.91〜3.75(2×d,2H)、3.09〜2.94(2×bt,4H)、2.48(d,5H)、1.96〜1.44(2×m,5H)。m/z MH⁺ 577.13。HPLC rt=11.2分。

（化合物7）

2-{3-[1-((2-ベンジルオキシ)エトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピン-1-イル}アデノシン。バッチ:AB-9-131。一般的手順2により、2-ヨードアデノシン(0.936g、2.381mmol)の溶液に、2-(ベンジルオキシ)エチル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-55(0.780g、2.59mmol)を添加した。収率:0.575g、43%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.29(s,1H)、7.31(m,5H)、5.93(d,1H)、4.54(s,2H)、4.70〜4.14(3×m,5H)、3.87〜3.66(2×m,6H)、2.80(bs,4H)、2.42(d,5H)、1.89〜1.50(2×m,5H)。m/z MH⁺ 567.17。HPLC rt=8.0分。

（化合物8）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(4-フルオロフェノキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:JR28-97。一般的手順2により、N-シクロプロピル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.075g、0.1681mmol)の溶液に、4-フルオロフェノキシ-4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-87(0.150mL、0.1681mmol)を添加した。収率=43.0mg、44%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.41(s,1H)、7.65〜7.61(m,4H)、7.01(d,1H)、6.02(d,1H)、4.83(m,1H)、4.41〜4.38(m,2H)、3.33〜2.95(3×m,6H)、2.71(m,1H)、2.48〜2.46(d,4H)、1.97〜1.92(2×m,5H)、0.78〜0.55(2×m,4H)。m/z MH⁺=580.24。HPLC rt=9.3分。

（化合物9）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(4-メトキシカルボニルフェノキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:JR28-95。一般的手順2により、N-シクロプロピル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.100g、0.2241mmol)の溶液に、4-(メトキシカルボニル)フェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-85(0.150mL、0.2241mmol)を添加した。収率=68.9mg、50%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.40(s,1H)、8.04〜8.02(m,3H)、7.23〜7.21(d,2H)、6.02(d,1H)、4.81(m,1H)、4.32(m,2H)、3.89(s,4H)、3.09〜2.71(2×bt,4H)、2.72(m,1H)、2.49(d,4H)、1.98〜1.43(2×m,5H)、0.78〜0.54(2×m,4H)。m/z MH⁺=620.25。HPLC rt=9.5分。

（化合物10）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(4-ニトロフェニルオキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:JR28-93。一般的手順2により、N-シクロプロピル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.100g、0.2241mmol)の溶液に、4-ニトロフェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-83(0.150mL、0.2241mmol)を添加した。収率=47.0mg、35%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.41(s,1H)、8.29〜8.24(m,3H)、7.38〜7.34(d,2H)、6.02(d,1H)、4.80(m,1H)、4.42〜4.19(m,4H)、3.12〜2.95(2×bt,4H)、2.71(m,1H)、2.49(d,4H)、1.98〜1.47(2×m,5H)、0.78〜0.54(2×m,4H)。m/z MH⁺=607.26。HPLC rt=9.1分。

（化合物11）

2-{3-[1-((4-フルオロフェノキシ)カルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピン-1-イル}アデノシン。バッチ:AB-9-147。一般的手順2により、2-ヨードアデノシン(0.812g、2.065mmol)の溶液に、4-フルオロフェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-97(0.700g、2.68mmol)を添加した。収率:0.902g、83%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.34(s,1H)、7.11(m,4H)、5.98(d,1H)、4.76(m,2H)、4.37〜4.19(2×m,3H)、3.95〜3.75(2×d,2H)、3.07〜2.93(2×bt,4H)、2.47(d,5H)、1.98〜1.44(2×m,5H)。m/z MH⁺=527.19。HPLC rt=7.6分。

（化合物12）

2-{3-[1-((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピン-1-イル}アデノシン。バッチ:AB-9-149。一般的手順2により、2-ヨードアデノシン(0.727g、1.849mmol)の溶液に、4-ニトロフェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-97(0.630g、2.185mmol)を添加した。収率:1.192g、65%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.26(m,1H)、8.25〜7.34(2×m,4H)、5.94(d,1H)、4.72(m,2H)、4.32〜4.14(2×m,3H)、3.91〜3.71(2×d,2H)、3.17〜2.90(2×bt,4H)、2.48(d,5H)、1.45(m,5H)。m/z MH⁺=554.15。HPLC rt=7.3分。

（化合物13）

2-{3-[1-((4-メトキシカルボニルフェノキシ)カルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピン-1-イル}アデノシン。バッチ:AB-9-151。一般的手順2により、2-ヨードアデノシン(0.675g、1.717mmol)の溶液に、4-(メトキシカルボニル)フェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-85(0.670g、2.223mmol)を添加した。収率:0.648g、67%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.30(s,1H)、8.04〜7.20(2×m,4H)、5.94(d,1H)、4.69(m,2H)、4.32〜3.71(4×m,8H)、3.91〜2.71(2×d,2H)、3.16〜2.90(2×bt,4H)、2.48(d,5H)、1.98〜1.45(2×m,5H)。m/z MH⁺=567.14。HPLC rt=7.9分。

（化合物14）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(4-カルボキシフェノキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:JR28-115。N-シクロプロピル2-{3-[1-(4-メトキシカルボニルフェノキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド、バッチJR28-95、ATL360(0.0060g、0.0097mmol)を、THF(0.5mL)およびH₂O(1mL)の溶液に添加した。1N LiOH(1mL)を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。この混合物を蒸発して、純粋な白色固体を得た。収率=5.0mg、85%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.38(m,2H)、8.04〜8.01(m,3H)、7.20〜7.17(d,2H)、6.02(d,1H)、4.81(m,1H)、4.41〜4.20(m,4H)、3.14〜2.95(2×bt,4H)、2.74(m,1H)、2.49(d,4H)、1.98〜1.44(2×m,5H)、0.87〜0.56(2×m,4H)。m/z MH⁺=606.32。HPLC rt=10.4分。

（化合物15）

N-エチル2-{3-[1-(4-メトキシフェノキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:AP26-28。一般的手順2により、N-エチル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.200g、0.4606mmol)の溶液に、4-(メトキシカルボニル)フェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-103(0.250mL、0.4606mmol)を添加した。収率=98.3mg、37%。m/z MH⁺=580.25。HPLC rt=8.0分。

（化合物16）

N-エチル2-{3-[1-(4-メチルフェノキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:AP26-29。一般的手順2により、N-エチル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.100g、0.2303mmol)の溶液に、4-(メチル)フェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-105(0.150mL、0.2303mmol)を添加した。収率=38.0mg、29%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.30(s,1H)、8.20(s,1H)、7.17〜6.93(2×d,4H)、6.00(d,1H)、4.71(m,1H)、4.45〜4.29(m,4H)、3.53〜2.85(2×2 m,2×bt,6H)、2.31(d,3H)、1.96〜1.87(m,4H)、1.40(3×m,8H)。m/z MH⁺=564.26。HPLC rt=8.5分。

（化合物17）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(4-クロロフェノキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:AP26-30。一般的手順2により、N-シクロプロピル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.100g、0.2303mmol)の溶液に、4-(クロロ)フェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-107(0.150mL、0.2303mmol)を添加した。収率=70.4mg、53%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.41(s,2H)、7.37〜7.08(2×d,4H)、6.02(d,1H)、4.82(m,1H)、4.42〜4.12(2×m,4H)、3.11〜2.92(2×2 bt,4H)、2.71(m,1H)、2.48〜1.88(d,4H)、2.01〜1.42(2×m,5H)、0.78〜0.55(2×m,4H)。m/z MH⁺=596.27。HPLC rt=8.4分。

（化合物18）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:AP26-31。一般的手順2により、N-シクロプロピル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.100g、0.2303mmol)の溶液に、4-(ニトロ)ベンジル-4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-109(0.150mL、0.2303mmol)を添加した。収率=42.8mg、31%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.40(s,1H)、8.22〜7.56(2×d,4H)、8.16(s,1H)、6.02(d,1H)、5.23(s,2H)、4.81(m,1H)、4.40(m,2H)、3.29〜2.85(3×m,6H)、2.70(m,1H)、1.91〜1.19(2×m,5H)、0.77〜0.53(2×m,4H)。¹³C(CD₃OD)δ172.56、156.04、155.34、147.84、146.72、144.81、141.85、128.05、123.49、89.20、84.61、73.30、72.81、65.71、44.11、35.38、31.37、25.47、22.25、5.80。m/z MH⁺=621.26。HPLC rt=7.9分。

（化合物19）

N-エチル2-{3-[1-(4-ニトロフェニルオキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン5'-ウロンアミド。バッチ:AP26-27。一般的手順2により、N-エチル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.200g、0.4606mmol)の溶液に、4-(ニトロ)フェニル-4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-83(0.250mL、0.4306mmol)を添加した。収率247.5mg、90%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.30〜7.34(4×m,6H)、6.00(d,1H)、4.83(s,1H)、4.31〜4.20(3×m,4H)、3.12〜2.96(2×bt,6H)、4.29(d,4H)、1.98〜1.44(2×m,5H)、1.19(s,3H)。m/z MH⁺=595.25。HPLC rt=7.9分。

（化合物20）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(4-メチルフェニルオキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:AP26-43。一般的手順2により、N-シクロプロピル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.109g、0.2443mmol)の溶液に、4-(メチル)フェニル-4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-105(0.259g、1.006mmol)を添加した。収率=125.7mg、89%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.40(s,2H)、7.17〜6.93(2×d,4H)、6.02(d,1H)、4.80(m,1H)、4.38〜4.21(2×m,4H)、3.05〜2.91(2×bt,4H)、2.71(m,1H)、2.67(s,3H)2.31(s,4H)、1.96〜1.41(2×m,5H)、0.77〜0.57(2×m,4H)。)。¹³C(CD₃OD)δ173.66、157.18、155.71、150.61、147.88、143.01、136.20、130.73、122.54、90.34、86.36、85.75、74.73、73.89、26.60、23.38、22.11、20.78、6.950、4.575。m/z MH⁺=576.35。HPLC rt=10.0分。

（化合物21）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(2-メトキシフェニルオキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:AP26-44。一般的手順2により、N-シクロプロピル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.112g、0.2510mmol)の溶液に、2-(メトキシ)フェニル-4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチAP26-39(0.209g、0.7647mmol)を添加した。収率=94.5mg、64%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.41(s,1H)、8.00(s,1H)、7.20〜6.89(2×t,d,4H)、6.03(d,1H)、4.80(m,1H)、3.79(s,3H)、3.34〜2.85(4×m,8H)、2.70(m,1H)、2.49(d,4H)、1.96〜1.30(2×m,5H)、0.78〜0.55(2×m,4H)。¹³C(CD₃OD)δ173.71、157.17、155.53、155.45、153.13、153.08、143.05、141.91、127.63、127.60、124.06、121.68、113.68、92.68、113.69、90.30、86.41、85.76、74.76、56.38、36.57、34.79、32.51、26.68、23.39、6.95。m/z MH⁺ 592.29。HPLC rt=9.2分。

（化合物22）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(2-クロロフェニルオキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:AP26-45。一般的手順2により、N-シクロプロピル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.108g、0.2420mmol)の溶液に、2-(クロロ)フェニル-4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチAP26-38(0.303g、1.091mmol)を添加した。収率=45.8mg、32%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.43(s,2H)、7.46〜7.19(2×m,d,4H)、6.03(d,1H)、4.83(m,1H)、4.39〜4.20(2×m,4H)、3.29〜2.98(2×bt,4H)、2.64(m,1H)、2.46(d,4H)、1.42〜1.19(2×m,5H)、0.78〜0.56(2×m,4H)。m/z MH⁺=596.29。HPLC rt=9.7分。

（化合物23）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(4-メチルフェニルオキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:AP26-42。一般的手順2により、N-シクロプロピル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.110g、0.2465mmol)の溶液に、4-(メトキシ)フェニル-4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-103(0.243g、0.8890mmol)を添加した。収率=27.8mg、19%。¹H NMR(CD₃OD)δ7.97(s,2H)、7.00〜6.85(2×m,4H)、6.03(d,1H)、4.83(s,1H)、4.41〜4.21(2×m,4H)、3.76(s,3H)、3.12〜2.85(2×m,4H)、2.70(m,1H)、2.48(d,4H)、1.99〜1.24(2×m,5H)、0.77〜57(2×m,4H)。m/z MH⁺=592.33。HPLC rt=9.5分。

（化合物24）

N-エチル2-{3-[1-(4-フルオロフェニルオキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:AP26-47。一般的手順2により、N-エチル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.119g、0.2741mmol)の溶液に、4-(フルオロ)フェニル-4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-87(0.291g、1.114mmol)を添加した。収率=98.3mg、63%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.30(s,1H)、7.97(s,1H)、7.11〜7.08(2×m,4H)、6.00(d,1H)、4.75(s,1H)、4.45〜4.29(2×m,4H)、3.47(m,6H)、3.12〜2.85(3×m,4H)、2.48(d,4H)、1.96〜1.39(2×m,5H)、1.28(t,3H)。m/z MH⁺=568.15。HPLC rt=9.6分。

（化合物25）

N-エチル2-{3-[1-(4-メトキシカルボキシフェニルオキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:AP26-48。一般的手順2により、N-エチル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.109g、0.2510mmol)の溶液に、4-(メトキシカルボキシ)フェニル-4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-85(0.244g、0.8097mmol)を添加した。収率=77.8mg、51%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.30(s,1H)、8.04〜8.015(d,3H)、7.24〜7.21(d,2H)、6.00(d,1H)、4.80(m,1H)、4.46〜4.31(2×m,3H)、3.89(s,4H)、3.47(m,6H)、2.49(d,4H)、1.94〜1.40(2×m,5H)、1.20(t,3H)。¹³C(CD₃OD)δ178.79、178.29、172.11、172.09、156.74、154.58、143.41、143.36、131.94、128.40、125.07、122.93、90.55、88.76、74.94、74.62、73.28、68.27、52.64、45.81、36.44、35.18、34.69、26.49、25.29、15.30。m/z MH⁺=608.15。HPLC rt=9.7分。

（化合物26）

N-エチル2-{3-[1-(4-クロロフェニルオキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:AP26-49。一般的手順2により、N-エチル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.116g、0.2672mmol)の溶液に、4-(クロロ)フェニル-4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-107(0.281g、1.012mmol)を添加した。収率139.5mg、89%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.29(s,1H)、7.37〜7.07(2×m,4H)、5.99(d,1H)、4.73(m,1H)、4.45(s,2H)、4.34〜4.17(2×m,2H)、3.06〜2.92(2×bt,6H)、2.47(d,4H)、1.96〜1.37(2×m,5H)、1.19(t,3H)。¹³C(CD₃OD)δ172.31、157.31、155.04、151.528、147.64、143.39、131.72、130.30、130.30、124.51、124.51、120.73、90.55、86.41、86.14、82.93、74.95、73.28、45.75、45.38、36.45、35.19、32.63、32.63、26.51、15.33。m/z MH⁺=584.17。HPLC rt=10.4分。

（化合物27）

2-{3-[1-((4-クロロ)フェノキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピン-1-イル}アデノシン。バッチ:AB-10-015。一般的手順2により、2-ヨードアデノシン(0.656g、1.669mmol)の溶液に、4-クロロフェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-107(0.624g、2.247mmol)を添加した。収率:0.445g、49%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.30(s,1H)、7.37〜7.07(2×m,4H)、5.93(d,1H)、4.71(m,2H)、4.31〜4.17(2×m,3H)、3.91〜3.75(2×d,2H)、3.07〜2.93(2×bt,4H)、2.48(d,5H)、1.97〜1.40(2×m,5H)。m/z MH⁺ 543.09。HPLC rt=7.3分。

（化合物28）

2-{3-[1-((4-メトキシ)フェノキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピン-1-イル}アデノシン。バッチ:AB-10-017。一般的手順2により、2-ヨードアデノシン(0.649g、1.651mmol)の溶液に、4-メトキシフェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-103(597g、2.184mmol)を添加した。収率:0.294g、33%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.30(s,1H)、7.00〜6.87(2×m,4H)、5.94(d,1H)、4.73(m,2H)、4.33〜4.14(2×m,3H)、3.92〜3.76(2×d,5H)、3.10〜2.90(2×bt,4H)、2.46(d,5H)、1.91〜1.40(2×m,5H)。m/z MH⁺=539.14。HPLC rt=5.5分。

（化合物29）

2-{3-[1-((4-メチル)フェノキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピン-1-イル}アデノシン。バッチ:AB-10-019。一般的手順2により、2-ヨードアデノシン(0.629g、1.600mmol)の溶液に、4-メチルフェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-105(0.548g、2.130mmol)を添加した。収率;0.236g、28%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.29(s,1H)、7.14〜6.92(2×m,4H)、5.95(d,1H)、4.75(m,2H)、4.34〜4.16(2×m,3H)、3.91〜3.71(2×d,2H)、3.10〜2.90(2×bt,4H)、2.28(s,3H)、2.43(d,5H)、1.92〜1.41(2×m,5H)。m/z MH⁺=523.16。HPLC rt=6.8分。

（化合物30）

2-{3-[1-((4-ニトロ)ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピン-1-イル}アデノシン。バッチ:AB-10-021。一般的手順2により、2-ヨードアデノシン(0.658g、1.674mmol)の溶液に、4-ニトロベンジル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-109(0.743g、2.458mmol)を添加した。収率:0.694g、42%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.29(s,1H)、8.18〜7.56(2×d,4H)、5.94(d,1H)、5.23(s,2H)、4.69(m,2H)、4.31〜4.14(2×m,3H)、3.84〜3.74(2×d,2H)、3.10〜2.90(bs,4H)、2.44(d,5H)、1.91〜1.40(2×m,5H)。m/z MH⁺=568.10。HPLC rt=5.8分。

（化合物31）

N-エチル2-{3-[1-(2-クロロフェニルオキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:AP26-57。一般的手順2により、N-エチル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.127g、0.2925mmol)の溶液に、2-(クロロ)フェニル-4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチAP26-38(0.296g、1.066mmol)を添加した。¹H NMR(CD₃OD)δ9.10(s,1H)、8.30(s,1H)、7.46〜7.20(3×m,5H)、6.00(d,1H)、4.74(m,1H)、4.47〜4.18(3×m,4H)、3.48(m,1H)、3.99〜2.97(2×bt,5H)、2.94(d,4H)、1.98〜1.41(2×m,5H)、1.23(t,3H)。m/z MH⁺=584.17。HPLC rt=10.0分。

（化合物32）

N-エチル2-{3-[1-(ベンジルオキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:AP26-58。一般的手順2により、N-エチル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.124g、0.2856mmol)の溶液に、ベンジル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-13(0.236g、0.6643mmol)を添加した。m/z MH⁺=564.18。HPLC rt=10.1分。

（化合物33）

N-エチル2-{3-[1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:AP26-59。一般的手順2により、N-エチル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.116g、0.2672mmol)の溶液に、4-(ニトロ)ベンジル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチJR28-107(0.281g、1.012mmol)を添加した。¹H NMR(CD₃OD)δ8.30(s,1H)、8.22(d,3H)、7.59(d,2H)、5.99(d,1H)、5.23(s,2H)、4.71(m,1H)、4.45(m,2H)、4.30(2×m,2H)、3,47(m,2H)、3.31〜2.89(2×m,4H)、2.44(d,4H)、1.92〜1.23(2×d,5H)、1.17(t,3H)。m/z MH⁺=609.20。HPLC rt=9.8分。

（化合物34）

N-エチル2-{3-[1-(4-アミノフェノキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:AP26-35。Zn粉末(0.0250g、0.3823mmol)のギ酸アンモニウム(2mL)溶液に、N-エチル2-{3-[1-(4-ニトロフェニルオキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド、バッチAP26-27(0.00960g、0.0161mmol)を添加した。次いで、この混合物を50℃で3時間攪拌し、すっかり蒸発させ、一般的手順2により精製した。m/z MH⁺=565.12。HPLC rt=5.8分。

（化合物35）

2-{3-[1-((2-クロロ)フェノキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピン-1-イル}アデノシン。一般的手順2により、2-ヨードアデノシン(0.602g、1.531mmol)の溶液に、2-クロロフェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.588g、2.117mmol)を添加した:収率733mg、88%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.30(s,1H)、7.45〜7.40、7.33〜7.26、7.22〜7.16(3×m,4H)、5.95(d,1H,J=6.3Hz)、4.74(t,1H)、4.41〜4.30(m,2H)、4.20〜4.11(m,2H)、3.94〜3.86、3.78〜3.71、(2×m,2H)、3.08、2.92(2×br t,2H)、2.43(d,2H,J=6.2Hz)、2.01〜1.78、1.54〜1.28(2×m,5H)。¹³C NMR(CD₃OD)δ157.2、154.3、150.1、148.9、147.4、142.6、131.1、129.0、128.3、127.9、125.4、120.4、91.3、88.2、86.7、82.2、75.5、72.6、64.7、63.5、45.8、36.4、32.4、26.5、25.2。LRMS ESI(M+H⁺)543.1。HPLC rt=6.2分。

（化合物36）

2-{3-[1-((2-メトキシ)フェノキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピン-1-イル}アデノシン。一般的手順2により、2-ヨードアデノシン(0.650g、1.653mmol)の溶液に、2-メトキシフェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.565g、2.067mmol)を添加した:収率775mg、87%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.30(s,1H)、7.24〜7.17、7.09〜7.04、6.97〜6.91(3×m,4H)、5.96(d,1H,J=6.5Hz)、4.74(dd,1H,J=5.1,J=6.4Hz)、4.43〜4.32(m,2H)、4.25〜4.16(m,2H)、3.96〜3.89、3.82(s,3H)、3.80〜3.74、(2×m,2H)、3.07、2.92(2×br t,2H)、2.51(d,2H,J=6.0Hz)、2.03〜1.85、1.60〜1.35(2×m,5H)。¹³C NMR(CD₃OD)δ157.3、155.5、153.1、150.2、147.5、142.6、141.9、127.6、124.1、121.7、120.4、113.7、91.3、88.3、86.7、82.2、75.5、72.6、64.7、63.5、56.4、45.8、36.6、32.5、26.5、25.2。LRMS ESI(M+H⁺)539.1。HPLC rt=5.1分。

（化合物37）

N-エチル2-{3-[1-(4-ヒドロキシアミノ)フェニル-4-プロピルピペリジン]-1-カルボキシレート}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:AP26-53。Pd/C(0.0250g、0.3823mmol)のエタノール(3mL)溶液に、N-エチル2-{3-[1-(4-ニトロフェノキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド、バッチAP26-27(0.010g、0.0168mmol)を添加した。次いで、この混合物をH₂下で12時間攪拌し、ろ過し、一般的手順2により精製した。m/z MH⁺=584.16。HPLC rt=10.4分

（化合物38）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(フェノキシカルボニル)4-プロピルピペリジン]-1-カルボキシレート}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:AP26-67。Pd/C(触媒量)のエタノール(3mL)溶液に、N-シクロプロピル2-{3-[1-(4-クロロフェノキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド、ATL370、バッチAP26-30(0.0056g、0.00940mmol)を添加した。次いで、この混合物をH₂下で12時間攪拌し、ろ過し、一般的手順2により精製した。m/z MH⁺=566.25。HPLC rt=8.4分。

（化合物39）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(4-メチルフェノキシカルボニル)4-プロピルピペリジン]-1-カルボキシレート}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:AP26-66。Pd/C(触媒量)のエタノール(3mL)溶液に、N-シクロプロピル2-{3-[1-(4-メチルフェノキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド、ATL376、バッチAP26-43(0.0072g、0.0125mmol)を添加した。次いで、この混合物をH₂下で12時間攪拌し、ろ過し、一般的手順2により精製した。m/z MH⁺=580.25。HPLC rt=9.3分

（化合物40）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(4-ニトロフェノキシカルボニル)4-プロピルピペリジン]-1-カルボキシレート}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:AP26-71。Pd/C(触媒量)のエタノール(3mL)溶液に、N-シクロプロピル2-{3-[1-(4-アミノフェノキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド、ATL361、バッチJR28-93(0.0052g、0.00857mmol)を添加した。次いで、この混合物をH₂下で12時間攪拌し、ろ過し、一般的手順2により精製した。m/z MH⁺=577.19。HPLC rt=5.6分。

（化合物41）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(4-フルオロフェニルオキシカルボキシミジル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:AP26-72。一般的手順2により、N-シクロプロピル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.076g、0.1703mmol)の溶液に、4-フルオロフェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-尿素、バッチAP26-64(0.287g、1.103mmol)を添加した。収率=58.6mg、60%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.40(s,1H)、8.02(s,1H)、7.88〜6.98(2×m,4H)、6.02(d,2H)、4.41(m,1H)、4.22〜2.69(4×m,9H)、2.46(2,1H)、2.18(m,4H)、1.95〜1.25(2×m,5H)、0.77〜0.57(2×m,4H)。m/z MH⁺=579.19。HPLC rt=8.4分。

（化合物42）

N-シクロプピロル2-{3-[1-(4-クロロフェニルオキシカルボキシミジル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:AP26-73。一般的手順2により、N-シクロプロピル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.074g、0.1658mmol)の溶液に、4-クロロフェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-尿素、バッチAP26-63(0.304g、1.098mmol)を添加した。収率=25.2mg、26%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.70(s,1H)、8.40(s,1H)、7.35〜7.24(2×d,4H)、6.01(d,2H)、4.47(m,1H)、4.18〜2.71(4×m,8H)、2.47(d,1H)、1.96〜1.28(2×m,5H)、0.77〜0.55(2×m,4H)。m/z MH⁺=595.16。HPLC rt=9.4分。

（化合物43）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(3-クロロフェニルオキシカルボキシミジル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:AP26-74。一般的手順2により、N-シクロプロピル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.085g、0.1905mmol)の溶液に、3-クロロフェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、バッチAP26-62(0.305g、1.102mmol)を添加した。収率=25.5mg、23%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.40(s,1H)、8.0(s,1H)、7.65〜7.21(2×m,4H)、6.04(d,2H)、4.23(s,1H)、3.74〜2.96(4×m,8H)、2.71(m,1H)、2.46(d,4H)、1.96〜1.29(2×m,5H)、0.78〜0.56(2×m,4H)。m/z MH⁺=595.15。HPLC rt=9.4分。

（化合物44）

2-{3-[1-(4-フルオロフェノキシカルバミジル)ピペリジン-4-イル]プロピン-1-イル}アデノシン。一般的手順2により、2-ヨードアデノシン(0.571g、1.452mmol)の溶液に、N-(4-フルオロフェニル)-4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキサミド(1.122g、4.31mmol)を添加した:収率14mg、2%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.35(s,1H)、7.35〜7.27(m,2H)、7.03〜6.93(m,2H)、5.93(d,1H,J=6.3Hz)、4.72(br t,1H)、4.34〜4.29(m,1H)、4.23〜4.13(m,3H)、3,89(dd,1H,J=2.1Hz,J=12.6Hz)、3.73(dd,1H,J=2.3,J=12.6Hz)、2.88(t,2H)、2.42(d,2H,J=6.2Hz)、1.97〜1.74、1.44〜1.25(2×m,5H)。LRMS ESI(M+H⁺)526.1。HPLC rt=6.8分。

（化合物45）

2-{3-[1-(4-クロロフェノキシカルバミジル)ピペリジン-4-イル]プロピン-1-イル}アデノシン。一般的手順2により、2-ヨードアデノシン(0.569g、1.447mmol)の溶液に、N-(4-クロロフェニル)-4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキサミド(1.458g、5.27mmol)を添加した。:収率16mg、2%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.35(s,1H)、7.34(d,2H,J=9.1Hz)、7.22(d,2H,J=9.1Hz)、5.93(d,1H,J=6.5Hz)、4.71(t,1H)、4.33〜4.28(m,1H)、4.24〜4.13(m,3H)、3.89(dd,1H,J=2.3Hz,J=12.6Hz)、3.73(dd,1H,J=2.5,J=12.7Hz)、2.90(t,2H)、2.44(d,2H,J=6.2Hz)、1.99〜1.78、1.46〜1.26(2×m,5H)。HPLC rt=9.4分。

（化合物46）

2-{3-[1-(3-クロロフェノキシカルバミジル)ピペリジン-4-イル]プロピン-1-イル}アデノシン。一般的手順2により、2-ヨードアデノシン(0.640g、1.628mmol)の溶液に、N-(3-クロロフェニル)-4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキサミド(1.603g、5.79mmol)を添加した:収率344mg、39%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.30(s,1H)、7.49(t,1H,J=1.9Hz)、7.28〜7.15(m,2H)、6.98〜6.93(m,1H)、5.93(d,1H,J=6.3Hz)、4.72(t,1H)、4.33〜4.29(m,1H)、4.24〜4.14(m,3H)、3.89(dd,1H,J=2.2Hz,J=12.6Hz)、3.73(dd,1H,J=2.5,J=12.7Hz)、2.88(t,2H,J=12.5Hz)、2.42(d,2H,J=6.2Hz)、1.97〜1.76、1.44〜1.26(2×m,5H)。¹³C NMR(CD₃OD)δ157.3、157.2、150.1、147.5、142.8、142.6、135.1、130.7、123.5、121.5、120.5、119.7、91.3、88.2、86.9、82.1、75.5、72.6、63.5、45.4、36.7、32.6、26.5。LRMS ESI(M+H⁺)542.1。HPLC rt=9.7分。

（化合物47）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(3,4-ジメチルフェノキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。一般的手順2により、N-シクロプロピル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.100g、0.231mmol)の溶液に、ジメチルフェニル4-(2-プロピン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(230mg、0.8325mmol)を添加した。収率=23.0mg、17%。m/z MH⁺=590.25。HPLC rt=11.82分。

（化合物48）

N-シクロプロピル2-{3-[1-((4-アミノ)ベンジルオキシカルボニル)4-ピペリジニル]プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。バッチ:AP32-030。Pd/C(触媒量)のEtOH(3mL)溶液に、N-シクロプロピル2-{3-[1-(4-ニトロベンジルカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド、バッチAP26-30(0.0015g、0.0156mmol)を添加した。この溶液をH₂下、室温で12時間攪拌しておき、次いで、濃縮し、分取HPLCを介して精製して、白色固体を得た。m/z MH⁺=592.01、HPLC rt=11分。

（化合物49）

N-エチル2-{3-[1-(3,4-ジクロロフェノキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。一般的手順2により、N-エチル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.110g、0.255mmol)の溶液に、ジクロロフェニル4-(2-プロピン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.287mg、0.918mmol)を添加した。収率=15.0mg、10%。m/z MH⁺=618.18。HPLC rt=12.39分。

（化合物50）

N-エチル2-{3-[1-(3,4-ジフルオロフェノキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。一般的手順2により、N-エチル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.110g、0.255mmol)の溶液に、ジフルオロフェニル4-(2-プロピン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.257mg、0.918mmol)を添加した。収率=23.0mg、16%。m/z MH⁺=586.28。HPLC rt=10.88分。

（化合物51）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(3,4-クロロフェノキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。一般的手順2により、N-シクロプロピル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.100g、0.231mmol)の溶液に、ジクロロフェニル4-(2-プロピン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.260mg、0.8325mmol)を添加した。収率38.0mg、26.4%。m/z MH⁺=630.19。HPLC rt=12.18分。

（化合物52）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(3,4-フルオロフェノキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。一般的手順2により、N-シクロプロピル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.100g、0.231mmol)の溶液に、ジフルオロフェニル4-(2-プロピン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.233mg、0.8325mmol)を添加した。収率=32.0mg、24.0%。m/z MH⁺=598.20。HPLC rt=10.65分。

（化合物53）

2-{3-[1-((3,4-ジメチル)フェノキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピン-1-イル}アデノシン。一般的手順2により、2-ヨードアデノシン(0.620g、1.577mmol)の溶液に、3,4-ジメチルフェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.430g、5.27mmol)を添加した:収率252mg、30%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.30(s,1H)、7.08(d 1H,J=8.2Hz)、6.84(d,1H,J=2.3Hz)、6.78(dd,1H,J=2.4,J=8.1Hz)、5.93(d,1H,J=6.5Hz)、4.71(dd,1H,J=5.1Hz,J=6.5Hz)、4.38〜4.27(m,2H)、4.25〜4.14(m,2H)、3.89(dd,1H,J=2.3Hz,J=12.6Hz)、3.74(dd,1H,J=2.6,J=12.6Hz)、3.04、2.90(2×br t,2H)、2.46(d,2H,J=6.2Hz)、2.23、2.22(2×s,6H)、2.02〜1.79、1.52〜1.26(2×m,5H)。¹³C NMR(CD₃OD)δ157.3、155.8、150.8、150.2、147.5、142.6、138.8、134.7、131.1、123.7、120.5、119.9、91.4、88.3、86.7、82.3、75.5、72.6、63.5、45.5、36.5、32.5、26.5、19.8、19.1。LRMS ESI(M+H⁺)537.2。HPLC rt=10.9分。

（化合物54）

2-{3-[1-((3,4-ジフルオロ)フェノキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピン-1-イル}アデノシン。一般的手順2により、2-ヨードアデノシン(0.611g、1.554mmol)の溶液に、3,4-ジフルオロフェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.830g、6.55mmol)を添加した:収率201mg、24%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.30(s,1H)、7.25(m,1H)、7.12(m,1H)、6.96〜6.89(m,1H)、5.93(d,1H,J=6.5Hz)、4.71(dd,1H,J=5.1Hz,J=6.4Hz)、4.35〜4.24(m,2H)、4.23〜4.13(m,2H)、3.89(dd,1H,J=2.3Hz,J=12.6Hz)、3.74(dd,1H,J=2.5,J=12.6Hz)、3.05、2.91(2×br t,2H)、2.46(d,2H,J=6.2Hz)、2.01〜1.79、1.52〜1.27(2×m,5H)。LRMS ESI(M+H⁺)545.2。HPLC rt=9.1分。

（化合物55）

2-{3-[1-((3,4-クロロ)フェノキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピン-1-イル}アデノシン。一般的手順2により、2-ヨードアデノシン(0.657g、1.671mmol)の溶液に、3,4-ジクロロフェニル4-(プロパ-2-イニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.730g、5.54mmol)を添加した:収率427mg、44%。¹H NMR(CD₃OD)δ8.30(s,1H)、7.50(d 1H,J=8.8Hz)、7.36(d,1H,J=2.6Hz)、7.08(dd,1H,J=2.7,J=8.8Hz)、5.93(d,1H,J=6.5Hz)、4.71(dd,1H,J=5.1Hz,J=6.3Hz)、4.35〜4.14(m,4H)、3.89(dd,1H,J=2.3Hz,J=12.6Hz)、3.74(dd,1H,J=2.5,J=12.6Hz)、3.06、2.92(2×br t,2H)、2.46(d,2H,J=6.3Hz)、2.03〜1.80、1.54〜128(2×m,5H)。¹³C NMR(CD₃OD)δ157.3、154.5、152.0、150.3、147.6、142.6、133.5、131.8、130.0、125.2、123.0、120.5、91.4、88.3、86.6、82.3、75.5、72.6、63.5、45.8、36.4、32.5、26.4。LRMS ESI(M+H⁺)577.1。HPLC rt=7.6分。

（化合物56）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(3-ニトロフェノキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。一般的手順2により、N-シクロプロピル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.100g、0.231mmol)の溶液に、ニトロフェニル4-(2-プロピン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.240mg、0.8325mmol)を添加した。収率=15.0mg、11.0%。m/z MH⁺=607.26。HPLC rt=9.17分。

（化合物57）

N-シクロプロピル2-{3-[1-(2,4-ブロモフェノキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-プロピン-1-イル}アデノシン-5'-ウロンアミド。一般的手順2により、N-シクロプロピル-2-ヨードアデノシン-5'-ウロンアミド(0.100g、0.231mmol)の溶液に、ジブロモフェニル4-(2-プロピン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.333mg、0.8325mmol)を添加した。収率2.0mg、1.3%。m/z MH⁺=708.08。HPLC rt=11.04分。

（細胞培養および膜の調製）
Sf9細胞を、10%ウシ胎児血清、2.5μg/mlアンホテリシンBおよび50μg/mlゲンタマイシンを補足したグレース培地中、50%N₂/50%O₂の雰囲気中で培養した。ウイルス感染を、使用した各ウイルスに対して2回の感染多重度で、2.5×10⁶細胞/mLの密度で実施した。感染した細胞を感染の3日後に収集し、昆虫PBS(insect PBS)(PBS pH6.3)中で2回洗浄した。次いで、細胞を溶解バッファ(20mM HEPES pH7.5、150mM NaCl、3mM MgCl₂、1mM β-メルカプトエタノール(BME)、5μg/mLロイペプチン、5μg/mLペプスタチンA、1μg/mLアプロチニン、および0.1mM PMSF)に再懸濁させ、-80℃で貯蔵するためにスナップ凍結した。細胞を氷上で解凍し、溶解バッファ中で総体積30mLとし、N₂キャビテーション(600ポンド/平方インチで20分間)によってバーストさせた。低速遠心分離(1000×gで10分間)で非溶解細胞を除去し、続いて高速遠心分離(17000×gで30分間)を実施した。最終遠心分離からのペレットを、小型ガラスホモジナイザーを用いて、20mM HEPES pH8、100mM NaCl、1%グリセロール、2μg/mLロイペプチン、2μg/mLペプスタチンA、2μg/mLアプロチニン、0.1mM PMSF、および10μM GDPを含む緩衝剤中でホモジナイズし、続いて、26ゲージ針を通過させた。膜を等分し、液体N₂中でスナップ凍結し、-80℃で保管した。ヒトA₁ AR(CHO K1細胞)またはA₃ AR(HEK 293細胞)を安定して発現する細胞からの膜を、記載の通りに(Robevaら、1996)調製した。

（放射性リガンド結合アッセイ）
f9細胞膜中の組換え型ヒトA_2A受容体に対する放射性リガンド結合を、放射標識アゴニスト、¹²⁵I-APE(Luthinら、1995)あるいは放射標識アンタゴニスト、¹²⁵I-ZM241385(¹²⁵I-ZM)を用いて実施した。高親和性のGTPγS感受性状態のA₁およびA₃ARを検出するために、本発明者らはアゴニスト、¹²⁵I-ABA(Lindenら、1985;Lindenら、1993)を使用した。結合実験は、50μM GTPγSの存在下または非存在下で、1U/mLアデノシンデアミナーゼおよび5mM MgCl₂含有の総体積0.1mLのHE緩衝剤(20mM HEPESおよび1mM EDTA)中で、5μg(A_2A)または25μg(A₁およびA₃)膜タンパク質で3回実施した。膜をMillipore Multiscreen(登録商標)96穴GF/Cフィルタープレート中、放射性リガンドと室温で(アゴニストについては)3時間または(アンタゴニストについては)2時間インキュベートし、細胞採取装置(Brandel社、Gaithersburg、メリーランド州)上で急速ろ過によってアッセイを停止させ、続いて氷冷の10mMトリス-HCl、pH7.4、10mM MgCl₂により30秒間にわたり、4×150μlで洗浄した。非特異的結合は、50μM NECAの存在下で測定した。競合結合アッセイは、記載の通り(Robevaら、1996)0.5〜1nM ¹²⁵I-APE、¹²⁵I-ZM241385、または¹²⁵I-ABAを用いて実施した。本発明者らは、各連続希釈の後、強力な疎水性化合物が先端部により移行するのを防止するために、ピペットの先端部を取り替えることが重要なこともあることを見出した。単一部位に結合する競合化合物に対するK_i値は、前述(Linden、1982)の通り、放射性リガンドおよび競合化合物の消耗に対して補正したIC₅₀値から誘導した。

(参考文献)

（化学発光法）
好中球酸化活性の測度であるルミノール増強化学発光は、顆粒酵素ミエロペルオキシダーゼのスーパーオキシド産生および動態化の両方に依存する。この光は、活性化好中球によって生成された次亜塩素酸および一重項酸素などの不安定な高エネルギー酸素種から放出される。

0.1%ヒト血清アルブミン(HA)、アデノシンデアミナーゼ(1U/mL)およびロリプラム(100nM)を含むハンクス平衡塩溶液に懸濁された精製ヒト好中球(2×10⁶/m1)を、rhTNF(10U/ml)の存在下または非存在下、水浴(37℃)中で15分間インキュベートした。インキュベーションに続いて、50lのHAおよびルミノール(最終濃度100M)を含むウェル(白壁透明底部96穴組織培養プレートCostar #3670;2ウェル/条件)に、アデノシンアゴニスト(最終アゴニスト濃度0.01〜1000nM)の存在下または非存在下で、PMNの100L部分を移した。このプレートを5分(37℃)インキュベートし、次いで、すべてのウェルにfMLP(HA中50l;最終濃度1M)を添加した。

最大化学発光を化学発光方式モードのVictor 1420 Multilabel Counterにより、Wallac Workstationソフトウェアを用いて測定した。データを、アデノシンアゴニストの非存在下における活性の百分率(%)として最大化学発光を示す。このEC50はPRISMソフトウェアを用いて決定した。すべての化合物を3種の別個の供与体からのPMNで試験した。このデータを表1に報告する。

（好中球の酸化活性へのA_2Aアゴニストの作用）
N-ホルミルメチオニルロイシルフェニルアラニン(f-met-leu-phe(fMLP))、ルミノール、スーパーオキシドジスムターゼ、シトクロムC、フィブリノーゲン、アデノシンデアミナーゼ、およびトリパンブルーは、Sigma Chemical社から得た。フィコールハイパックは、ICN社(Aurora、オハイオ州)、Cardinal Scientific社、(Santa Fe、ニューメキシコ州)およびAccurate Chemicals and Scientific社(Westerbury、ニューヨーク州)から購入した。内毒素(リポ多糖;大腸菌K235)は、List Biologicals社(Campbell、カリフォルニア州)から入手した。ハンクス平衡塩溶液(HBSS)、およびカブトガニアメーバ様細胞溶解物アッセイキットは、Bio Wittaker社(Walkersville、メリーランド州)から入手した。ヒト血清アルブミン(HSA)は、Cutter Biological社(Elkhart、インディアナ州)から入手した。組換え型ヒト腫瘍壊死因子-αは、Dianippon Pharmaceutical Co.Ltd.(Osaka、日本)によって供給された。ZM241385(4-(2-[7-アミノ-2-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[2,3-a][1.3.5]トリアジン-5-イルアミノ]エチル)フェノール)は、Simon Poucher,Zeneca Pharmaceuticals社、Cheshire、英国から贈呈された。原液を(DMSO中1mMおよび10mM)作製し、-20℃で保管した。

（ヒト好中球調製）
5個の好中球当たり<1個の血小板および<50pg/mlの内毒素(カブトガニアメーバ様細胞溶解物アッセイ)を含む精製好中球(98%の好中球およびトリパンブルー排除によって>95%生存可能)が、1工程フィコールハイパック分離手順によって正常ヘパリン処理(10U/ml)静脈血から得られた(A.Ferranteら、J.Immunol.Meth.、36、109(1980))。

（プライム化および刺激されたヒト好中球からの炎症性反応性酸素種の放出、化学発光）
ルミノール増強化学発光は、好中球の酸化活性の測度であり、リソソーム顆粒酵素ミエロペルオキシダーゼのスーパーオキシド産生および動員の両方に依存する。この光は、活性化された好中球から生成された不安定な高エネルギー酸素種から放出される。精製された好中球(5〜10×10⁵/ml)を、0.1%ヒト血清アルブミン(1ml)を含むハンクス平衡塩溶液中で、被験A_A2アゴニストと共に、ロリプラムの存在下または非存在下で、および腫瘍壊死因子α;(1U/ml)の存在下または非存在下で、振とう水浴中、37℃で30分間インキュベートした。次いで、ルミノール(1×10^-4M)増感N-ホルミルメチオニルロイシルフェニルアラニン(f-met leu-phe)(1mcM)刺激化学発光をChronolog(登録商標)Photometer(Crono-log Corp.、Havertown、ペンシルバニア州)により37℃で2〜4分間読み取った。化学発光は、腫瘍壊死因子-αの存在下、およびアゴニストまたはロリプラムの非存在下の試料に比較して相対最大発光(=曲線の高さ)として報告する。

すべての文献、特許、および特許文献文書は、あたかも個別に参照により援用されるかのように、参照により本明細書に援用する。本発明は、様々な具体的で好ましい実施形態および技術を参照して説明してきた。しかし、本発明の精神および範囲内に留まりながら、多くの変形および修正を加えることができるものと解されるべきである。

Claims

式Iの化合物または医薬として許容されるその塩

[式中、
R¹およびR²は、独立に、H、(C₁〜C₈)アルキル、(C₃〜C₈)シクロアルキル、(C₃〜C₈)シクロアルキル(C₁〜C₈)アルキレン、アリール、アリール(C₁〜C₈)アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C₁〜C₈)アルキレン-、ジアリール(C₁〜C₈)アルキレン、およびジヘテロアリール(C₁〜C₈)アルキレン(ここで、アリールおよびヘテロアリール環は、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立に選択される1〜4つの基で置換さていてもよい)からなる群から選択され;
各Rは、独立に、H、C₁〜C₄アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、および(CH₂)_aシクロプロピルからなる群から選択され;
Xは、CHまたはNであり、ただし、XがCHの場合、Zは、ハロゲン、C₁〜C₆アルキル、ヒドロキシル、アミノ、またはモノ-もしくはジ-(C₁〜C₆-アルキル)アミノで置換されていることはできず;
Yは、O、NR¹、-(OCH₂CH₂O)_mCH₂-、および-(NR¹CH₂CH₂O)_mCH₂-からなる群から選択され、ただし、Yが、OまたはNR¹の場合、Z上に少なくとも1つの置換基が存在し;
Zは、5員ヘテロアリール、6員アリール、6員ヘテロアリール、炭素環式ビアリール、および複素環式ビアリールからなる群から選択され(ここで、YのZへの結合点は、Z上の炭素原子であり、Zは、F、Cl、Br、I、(C₁〜C₄)アルキル、-(CH₂)_aOR³、-(CH₂)_aNR³R³、-NHOH、-NR³NR³R³、ニトロ、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R³、-(CH₂)_aCONR³R³、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される0〜4つの基で置換されている);
あるいは、YおよびZは一緒になって、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニル部分を形成し(ここで、結合点は、環窒素を介しており、前記インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニル部分は、F、Cl、Br、I、C₁〜C₄アルキル、-(CH₂)_aOR³、-(CH₂)_aNR³R³、-NHOH、-NR³NR³R³、NO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R³、-(CH₂)_aCONR³R³、CF₃、およびOCF₃からなる群から独立に選択される0〜4つの基で置換されている);
R³は、H、(C₁〜C₆)アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
R⁴は、CH₂OR、C(O)NRR、およびCO₂Rからなる群から選択され;
R⁵は、CH₂CH₂、CH=CH、およびC≡Cからなる群から選択され;
aは、0、1、および2から選択され;
mは、1、2、および3から選択され;
nは、0、1、および2から選択され;
各pは、0、1、および2から独立に選択され;
qは、0、1、および2から選択される]。
式(Ia)

を有するか、または医薬として許容されるその塩である、請求項1に記載の化合物。
式(Ib)

[式中、
各Z'は、F、Cl、Br、I、C₁〜C₄アルキル、-(CH₂)_aOR³、-(CH₂)_aNR³R³、-NHOH、-NR³NR³R³、NO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R³、-(CH₂)_aCONR³R³、CF₃、およびOCF₃からなる群から独立に選択される]
を有するか、または医薬として許容されるその塩である、請求項2に記載の化合物。
Rが、H、メチル、エチルまたはシクロプロピルから選択される、請求項3に記載の化合物。
式(Ic)

を有するか、または医薬として許容されるその塩である、請求項3に記載の化合物。
Z'が、F、Cl、メチル、OR³、NO₂、CN、NR³R³およびCO₂R³からなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。
R³が、メチルまたは水素である、請求項5に記載の化合物。
表1に示された化合物番号3、5〜31、および33〜57からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
請求項1、2、3、4、5、6、7、または8に記載の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
治療に使用するための請求項1、2、3、4、5、6、7、または8に記載の化合物。
A_2A関連疾患の治療用医薬の製造のための、請求項1、2、3、4、5、6、7、または8に記載の化合物の使用。