CZ20021179A3

CZ20021179A3 - Purinové deriváty

Info

Publication number: CZ20021179A3
Application number: CZ20021179A
Authority: CZ
Inventors: Sandra Marina Monaghan
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1999-10-14
Filing date: 2000-10-06
Publication date: 2003-04-16
Also published as: CA2387533C; EP1220862A1; SK4742002A3; MY141512A; OA12060A; SV2002000199A; PE20010753A1; CN1378551A; AU771531B2; PL354880A1; MA26829A1; DE60026861D1; EA004985B1; ATE321065T1; ZA200202725B; AP2002002480A0; TNSN00203A1; NO20021751L; GB9924361D0; IL148331A0

Description

Vynález se týká purinových derivátů, zejména N-[(purin-2-yl)methyl]sulfonamidových derivátů, způsobů a meziproduktů pro jejich výrobu a kompozic a použití na bázi těchto derivátů.

Dosavadní stav techniky

Tyto deriváty jsou selektivními funkčními agonisty lidského receptoru adenosinu A2a a je možno je používat jako protizánětlivá činidla při léčení mj. chorob dýchacího traktu.

Adenosin je všudypřítomnou molekulou, která hraje ústřední úlohu v intermediárním metabolismu savců. Adenosin působí na površích různých receptorů a podílí se na různých reakcích. Klasifikace receptorů adenosinu prozrazuje existenci alespoň čtyř podtypů: Al, A2a, A2b a A3. Uvádí se, že stimulace receptorů adenosinu A2 na povrchu lidských neutrofilů účinně inhibuje řadu funkcí těchto neutrofilů. Aktivace neutrofilů může poškozovat plicní tkáň, jelikož při ní dochází k uvolňování látek s reaktivním kyslíkem, například hyperoxidových radikálových aniontů (0₂ ^-·) a produktů granul, mj. zánětových mediátorů například lidské neutrofilní elastasy (HNE). Aktivované neutrofily kromě toho provádějí syntézu de novo a uvolňování arachiodonátových produktů, jako leukotrienu B₄ (LTB₄). LTB₄ je účinným chemoatraktantem, který provádí nábor dalších neutrofilů do ložiska zánětu, zatímco uvolněný 0₂“ a HNE negativně působí na plicní extracelulámí matrici. Bylo zjištěno, že podtypem

receptoru A2, který zprostředkovává řadu těchto odpovědí (uvolňování 0₂“* a LTB₄/HNE a buněčná adheze), je A2a. Zbývá zjistit, který podtyp A2 (zda A2a nebo A2b) zprostředkovává zbývající účinky.

Má se za to, že selektivní agonistická aktivita vůči receptoru A2a poskytuje větší terapeutický užitek než použití neselektivních agonistů receptorů adenosinu, jelikož interakce s jinými podtypy jsou spojeny se škodlivými účinky v plicích při zkouškách na zvířecích modelech a lidských tkáních. Například u astmatiků, ale nikoliv u neastmatiků, po provokaci inhalovaným adenosinem dochází k bronchokonstrikci. K této odpovědi alespoň zčásti dochází vlivem aktivace receptoru podtypu Al. Aktivace receptorů Al také podporuje chemotaxi neutrofilů a jejich adherenci k endotheliálním buňkám, takže zvětšuje poškození plic. Kromě toho budou řadě pacientů současně předepisovány 3₂-agonisté, a při zkouškách na zvířatech se ukázalo, že mezi isoprenalinem a receptory adenosinu negativně spřaženými s adenylát cyklasou dochází k negativním interakcím. Degranulace lidských žírných buněk je podporována aktivací receptorů adenosinu A2b, takže selektivita vůči receptoru A2b je také výhodná.

Nyní jsme s překvapením zjistili, že purinové deriváty podle vynálezu inhibují funkce neutrofilů a jsou selektivními agonisty receptoru adenosinu A2a. Mohou také vykazovat antagonistickou aktivitu vůči receptoru adenosinu A3. Tyto sloučeniny je možno používat při léčení všech chorob, pro které je indikován agonista receptoru A2a. Lze je používat při léčení chorob, které v sobě zahrnují poškození tkáně vyvolané leukocyty (například neutrofily, eosinofily, basofily, lymfocyty, makrofágy). Jsou tedy užitečné jako protizánětlivá činidla při léčení chorob dýchacího traktu, jako je syndrom akutního respiračního • 9 distresu u dospělých (ARDS), bronchitis, chronická bronchitis, chronická obstrukční choroba plic, cystická fibrosa, astma, emfyzém, bronchiektasie, chronická sinusitis a rhinitis. Sloučenin podle vynálezu lze také používat při léčení septického šoku, samčí erektilní dysfunkce, hypertense, mrtvice, epilepsie, mozkové ischemie, choroby periferní vaskulatury, postischemického reperfušního poškození, diabetes, rheumatoidní arthritis, roztroušené sklerosy, psoriasis, dermatitis, alergické dermatitis, ekzému, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, zánětlivé choroby střev, gastritis vyvolané Helicobacter pylori, gastritis nevyvolané Helicobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu indukované nesteroidními protizánětlivými léčivy nebo psychotických poruch, nebo při hojení ran.

Podstata vynálezu kde

Předmětem jsou sloučeniny obecného vzorce vynálezu

R‘ (I) představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými z fenylskupiny a naftylskupiny, přičemž tato fenylskupina a naftylskupina je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem nebo kyanoskupinou;

♦ · • ·

A představuje vazbu nebo alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku;

R² představuje (i) vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo naftylskupinu, přičemž cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylskupina nebo naftylskupina je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, skupinou R³R³N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fluoralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, halogenem, -OR³, kyanoskupinou, -COOR³, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, -s(o)mR⁴, -nr³r³, -so2nr³r³, -CONR³R³, -NR³COR⁴nebo -NR³SO₂R⁴, přičemž R² nepředstavuje vodík, když A představuje vazbu; nebo (ii) když A představuje alkylen se 2 až 3 atomy uhlíku, -NR⁸R⁹, -OR³, -COOR³, -OCOR⁴,

-SO₂R⁴, -CN, -SO₂NR³R³, -NR³COR⁴ nebo -CONR³R³; nebo (iii) C-vázaný čtyř- až jedenáctičlenný mono- nebo bicyklický heterocyklus, který obsahuje až 4 atomy dusíku v kruhovém systému, nebo 1 nebo atomy dusíku a 1 atom kyslíku a 1 atom síry v kruhovém systému, a je popřípadě substituován na uhlíku oxoskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, skupinou R³R³N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, ·· to · • · fluoralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, halogenem, kyanoskupinou, skupinou -OR⁵, R⁶, -COR⁵, -NR⁵R⁵, -COOR⁵, -s(o)mR⁶, -so2nr⁵r⁵, -conr⁵r⁵, -nr⁵so2r⁶nebo -NR⁵COR⁶ a popřípadě substituován na dusíku alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, skupinou R³R³N-alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fluoralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, R⁶, -COR⁵, -COOR⁵, -S(O)mR⁶, -SO₂NR⁵R⁵ nebo -CONR⁵R⁵;

R³ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylskupinu;

R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylskupinu;

R⁵ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu nebo het;

zf

R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu nebo het;

m představuje číslo 0, 1 nebo 2;

C Zf het v definicích R a R° představuje C-vázanou pyrrolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, thienyl-, furyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, thiadiazolyl-, oxadiazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-,

chinolyl-, isochinolyl-, benzimidazolyl-, chinazolinyl-, ftalazinyl-, benzoxazolyl- nebo chinoxalinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinou nebo halogenem;

R představuje methylskupinu, ethylskupinu nebo cyklopropylmethylskupinu; a

R⁸ a R⁹, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, morfolinyl-, piperazinyl-, homopiperidinyl-, homopiperazinyl- nebo tetrahydroisochínolylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována na kruhovém atomu uhlíku alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, skupinou R³R³N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fluoralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -CONR³R³, -COOR³ nebo alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, a na kruhovém atomu uhlíku, který nesousedí s kruhovým atomem dusíku fluoralkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem, skupinou -OR³, kyanoskupinou, -S(O)mR⁴, -NR³R³, -SO2NR³R³, -NR³COR⁴ nebo -NR³SO₂R⁴, přičemž piperazin-l-ylskupina a homopiperazin-l-ylskupina je popřípadě substituována na kruhovém atomu dusíku, který není připojen k A, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, skupinou R³R³N-alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fluoralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, • ·· · · ·· ·· • · * · · · I» · ♦ ·

99 9 · 9 9

-COOR⁴, cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, -SO2R⁴, -SO2NR³R³ nebo -CONR³R³; nebo

R⁸ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo benzylskupinu; a

R⁹ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu, benzylskupinu, fluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -CONR³R³, -COOR⁴, alkanoylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo -SO₂R³R³;

a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin .

Ve výše uvedených definicích se pod pojmem halogen rozumí fluor, chlor, brom nebo jod. Alkylové, alkylenové, alkanoylové a alkoxylové skupiny obsahují potřebný počet atomů uhlíku a jejich řetězec může být nerozvětvený nebo rozvětvený. Heterocyklus definovaný výše v části (iii) může být aromatický nebo zcela nebo zčásti nasycený. Přívlastkem C-vázaný, kterého se používá v definicích R² a het, se rozumí, že daná skupina je k sousednímu atomu vázána prostřednictvím kruhového atomu uhlíku. Jako příklady alkylskupin je možno uvést methyl-, ethyl-, η-propyl-, i-propyl-, η-butyl-, i-butyl-, sek-butyl- a terc-butylskupinu. Jako příklady alkoxyskupin lze jmenovat methoxy-, ethoxy-, η-propoxy-, i-propoxy-, η-butoxy-, ί-butoxy-, sek-butoxya terc-butoxyskupinu. Jako příklady pojmu alkylen je například možno uvést methylen, 1,1-ethylen, 1,2-ethylen, 1,3-propylen a 1,2-propylen. Jako cykloalkylskupinu lze například uvést cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- a cykloheptylskupinu.

·· • · 99 fc

99 fc·

9

999

9999

Jako farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I lze uvést adiční soli s kyselinami a soli s bázemi.

Vhodné adiční soli s kyselinami vznikají s kyselinami, které tvoří netoxické soli. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridová, hydrobromidové, hydrojodidové, sulfátové, hydrogensulfátové, nitrátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, acetátové, maleátové, fumarátové, laktátové, tartrátové, citrátové, glukonátové, sukcinátové, sacharátové, benzoátové, methansulfonátové, ethansulfonátové, benzensulfonátové, p-toluensulfonátové a pamoátové soli.

Vhodnými solemi s bázemi, které tvoří netoxické soli, jsou například soli sodné, draselné, hlinité, vápenaté, hořečnaté, zinečnaté a diethanolaminové.

Přehled vhodných solí lze nalézt v publikaci Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 až 19.

Do rozsahu farmaceuticky vhodných solvátů sloučenin obecného vzorce I spadají také hydráty.

Do rozsahu vynálezu také spadají polymorfy sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jeden nebo více přídavných asymetrických atomů uhlíku, a mohou se tedy vyskytovat ve dvou či více stereoisomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadají jednotlivé stereoisomery sloučenin obecného vzorce I i jejich směsi.

Diastereomery je možno separovat za použití obvyklých postupů, například frakční krystalizací, chromatografií nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií stereoisomerní

9 ·« ·» • 9 99 »99

9 · 9 9

9 9 · 9

999 ·99 ♦* 9 9 9 9 směsi sloučeniny obecného vzorce I nebo její vhodné soli nebo derivátu. Jednotlivé enantiomery sloučeniny obecného vzorce I lze také připravit z odpovídajících opticky čistých meziproduktů nebo optickým štěpením, například vysokotlakou kapalinovou chromatografií odpovídajícího racemátu na vhodném chirálním nosiči nebo frakční krystalizací diastereomerních solí vytvořených reakcí odpovídajícího racemátu s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo bází.

R¹ přednostně představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou fenylskupinou nebo dvěma fenylskupinami, přičemž uvedená fenylskupina je vždy popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.

η

R přednostně představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituována jednou fenylskupinou nebo dvěma fenylskupinami, přičemž uvedená fenylskupina je vždy popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.

q

R přednostně představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována jednou fenylskupinou nebo dvěma fenylskupinami, přičemž uvedená fenylskupina je vždy popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.

R¹ přednostně představuje alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, která je substituována jednou fenylskupinou nebo dvěma fenylskupinami, přičemž uvedená fenylskupina je vždy popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.

R¹ přednostně představuje difenylethylskupinu nebo (methoxyfenyl)methylskupinu.

• ftft ftft ·♦ ftft ♦ ♦ftft ftft ftft ftftft • ftft ftft ftft » • ftft· · ftftftft · ftftft · ♦ ftftft • ftft ftft ftftft ··· ftft ftftftft

R¹ přednostně představuje 2,2-difenylethylskupinu nebo (4-methoxyfenyl)methylskupinu.

R¹ přednostně představuje 2,2-difenylethylskupinu.

A přednostně představuje vazbu.

A přednostně představuje alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku.

A přednostně představuje alkylen se 2 až 3 atomy uhlíku.

A přednostně představuje alkylen se 2 atomy uhlíku

A přednostně představuje skupinu -CH₂CH₂-.

R přednostně představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu nebo skupinu -NR⁸R⁹, přičemž skupina -NR⁸R⁹ přednostně představuje piperidin-l-ylskupinu a fenylskupina je popřípadě substituována fenylskupinou.

R² přednostně představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu nebo piperidin-1-ylskupinu, přičemž fenylskupina je popřípadě substituována fenylskupinou.

R² přednostně představuje methyl-, η-propyl-, isopropyl-, 2-methylprop-l-yl-, fenyl-, naftyl- nebo piperidin -1-ylskupinu, přičemž fenylskupina je popřípadě substituována fenylskupinou.

• fcfc fcfcfc • ··	• • fc •	fc • ♦ •	•fc • •	• fc • · fc
• fc ·	•	•	•	• ·
• fc fcfc	fcfcfc	fcfcfc	• ·	fcfcfc

R² přednostně představuje methyl-, η-propyl-, isopropyl-, 2-methylprop-l-yl-, fenyl-, 4-fenylfenyl-, 1-naftyl2-naftyl- nebo piperidin-l-ylskupinu.

Zbytek -A-R² přednostně představuje methyl-, η-propyl-, isopropyl-, 2-methylprop-l-yl-, fenyl-, 4-fenylfenyl-, fenylmethyl-, Ι-naftyl-, 2-naftyl- nebo 2-(piperidin-l-yl)ethylskupinu.

R⁷ přednostně představuje ethylskupinu.

Jako příklady sloučenin obecného vzorce I, kterým se dává přednost, lze uvést sloučeniny uvedené v příkladech provedení a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Všechny sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat za použití obvyklých způsobů, jako jsou obecné způsoby popsané dále nebo konkrétní způsoby popsané v příkladech provedení, nebo způsoby jim podobnými. Do rozshu vynálezu také kromě nových meziproduktů spadají nové způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I. V dále popsaných obecných způsobech R¹, R², R⁷ a A mají výše uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.

Všechny sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat deprotekcí sloučeniny obecného vzorce II

O

to to*	•	•	·«		• to
• to to to	• to	• ♦	«	•	•
• toto	•	•	•	•	to
• · to	to	•	•	to	•
··· toto	·<·	to··	• to		·· to ·

kde P¹ a P² představují vhodné chránící skupiny, které mohou být stejné nebo různé, nebo P¹ a P² popřípadě mohou tvořit část stejné chránící skupiny. Příklady vhodných chránících skupin bude odborník v tomto oboru schopen snadno uvést (viz například Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991). Jako chránícím skupinám se dává přednost silylovým skupinám (substituovaným třemi skupinami zvolenými z aryl- a alkylskupin), alkanoylskupinám a aroylskupinám. Jako chránící skupině se v případě, že P¹ a P² tvoří část stejné chránící skupiny, dává přednost provedení, kde P¹a P² brány dohromady představují alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku. Jako jednotlivým chránícím skupinám se zvláštní přednost dává benzoylskupině a acetylskupině. V případě, že P¹ a P² tvoří část stejné chránící skupiny, kdy P¹ a P² jsou brány dohromady, je chránící skupinou přednostně dimethy1methylen. Příklady podmínek, za kterých se provádí deprotekce, jsou v tomto oboru dobře známy (viz například Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991). Při typickém postupu v případě, že P¹ a P² oba představují benzoylskupinu, je chránící skupiny možno odstraňovat tak, že se sloučenina obecného vzorce II ve formě roztoku ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, nechá reagovat s bází, jako uhličitanem draselným, typicky při teplotě místnosti. Při typickém postupu v případě, že P¹ a P² brány dohromady představují dimethyImethylen, se deprotekce může provádět za přítomnosti vhodné kyseliny, například vodné minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové. V některých případech, v závislosti na povaze chránících skupin P¹ a P² a dostupných způsobech jejich odstraňování, může být účelné sloučeninu obecného vzorce II po prvním reakčním stupni neizolovat, ale podrobit ji deprotekci in sítu. V typickém případě, když P¹ a P², brány dohromady, tvoří dimethylmethylen, se sloučenina obecného vzorce II podrobí deprotekci in sítu ve <*· • · * « • ** • · φ λ · · *· vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, za použití kyseliny chlorovodíkové, při teplotě od 20 do 100°C.

Chrániči skupiny P¹ a P² lze odstranit společně v jednom stupni, nebo postupně v libovolném pořadí.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 1, kde X představuje odstu pující skupinu, přednostně chlor, a Ac představuje acetylskupinu.

• ·· ·· * ti ··

Schéma 1

Cl

O

* ·· »	•
·· · «	··	··	•	•
• ··	•	•	•	•
• · · ♦	•	•	e »	•
		•	•	•
• •4 ··	• 4«	···	«·

·»··

Schéma 1 (pokračování)

(IH)

Sloučeniny obecného vzorce II lze připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce III se silylovým derivátem sloučeniny obecného vzorce IV za použití známých způsobů.

Při typickém způsobu se sloučenina obecného vzorce IV ve formě suspenze v 1,1,1,3,3,3-hexamethylsilazanu zahřívá pod atmosférou dusíku, dokud nevznikne roztok. Vzniklá směs

se zkoncentruje do sucha. Zbytek ve formě roztoku ve vhodném rozpouštědle (například acetonitrilu) se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III a trimethylsilyltrifluormethansulfonátem za vzniku sloučeniny obecného vzorce II. Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravovat hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce V. Při typickém způsobu se sloučenina obecného vzorce V rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu a vzniklý roztok se nechá reagovat s kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou. Reakci je možno provádět při teplotě od 0 do 100°C, přednostně od 20 do 50°C. Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravovat sulfonylací sloučeniny obecného vzorce VI sloučeninou obecného vzorce VII. Při typickém provedení tohoto způsobu se roztok sloučeniny obecného vzorce VI ve vhodném inertním rozpouštědle, jako dichlormethanu, nechá reagovat se sulfonylačním činidlem. Popřípadě je možno přidat akceptor kyseliny, jako triethylamin. Sloučeniny obecného vzorce VI je možno připravovat redukcí sloučeniny obecného vzorce VIII. Redukci lze provádět za použití jakéhokoliv vhodného hydridového redukčního činidla nebo hydrogenací. Při typickém provedení tohoto způsobu se roztok sloučeniny obecného vzorce VIII ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, který je nasycen plynným amoniakem, smísí s vhodným hydrogenačním katalyzátorem, jako Pearlmannovým katalyzátorem, a podrobí tlaku vodíku, přednostně 414 kPa. Sloučeniny obecného vzorce

VIII je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce

IX se zdrojem kyanidového aniontu, jako kyanidem draselným. Tato reakce se typicky provádí v rozpouštědle, jako Ν,Ν-dimethylformamidu, při zvýšené teplotě. Sloučeniny obecného vzorce IX je možno připravovat oxidací sloučeniny obecného vzorce X. Při typickém provedení tohoto způsobu se vodný roztok peroxosíranu draselného přidá k roztoku sloučeniny obecného vzorce X a hydrogenuhličitanu sodného ve vhodném rozpouštědle, jako směsi vody a acetonu. Sloučeniny obecného vzorce X je možno připravovat vytěsněním chloridu ve sloučenině obecného vzorce XI thiomethoxidem. Typicky se tato reakce provádí v polárním rozpouštědle, jako N,N-dimethylformamidu, při zvýšené teplotě, pod atmosférou dusíku. Thiomethoxidu je možno použít ve formě soli alkalického kovu, jako thiomethoxidu sodného. Sloučeniny obecného vzorce XI je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XII s vhodným primárním aminem. V typickém provedení se roztok dichlorpurinu obecného vzorce XII ve vhodném rozpouštědle, jako isopropylalkoholu, nechá reagovat s takovým aminem za zvýšené teploty, přednostně při teplotě zpětného toku. Popřípadě je možno přidat akceptor kyseliny, jako N-ethyl-N-isopropyl-2-propanamin. Sloučeniny obecného vzorce XII lze připravovat reakcí 2,6-dichlor-9H-purinu (sloučeniny vzorce XIII) s 2,3-dihydropyranem ve vhodném rozpouštědle, jako ethylacetátu, za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako 4-toluensulfonové kyseliny, obvykle při zvýšené teplotě.

Sloučeniny obecného vzorce II lze také připravovat reakcí aminu obecného vzorce XIV se sulfonylačním činidlem obecného vzorce VII, způsobem znázorněným ve schématu 2, kde X představuje odstupující skupinu, přednostně chlor, Ac představuje acetylskupinu a P¹ a P² mají výše uvedený význam.

Schéma 2

R²-A-SO₂X (VII) v (II)

Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce XIV ve vhodném inertním rozpouštědle, jako dichlormethanu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII. Popřípadě je možno přidat akceptor kyseliny, jako triethylamin. Například sloučeniny obecného vzorce XIV, kde P¹ a P²

brány dohromady, představují dimethylmethylen, je možno připravovat redukcí sloučeniny obecného vzorce XV. Redukci lze provádět za použití jakéhokoliv vhodného hydridového redukčního činidla nebo hydrogenací. V typickém provedení tohoto postupu, když P a P , braný dohromady představují dimethylmethylen, se roztok sloučeniny obecného vzorce XV ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, nasytí plynným amoniakem, smísí s vhodným hydrogenačním katalyzátorem, jako 5% (hmotnostně) palladiem na uhlíku a podrobí tlaku vodíku, přednostně asi 1034 kPa. Sloučeniny obecného vzorce XV je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce XVI za použití známých způsobů. Při typickém způsobu se směs sloučeniny obecného vzorce XVI, sloučeniny obecného vzorce III a jodu za sníženého tlaku zahřívá na teplotu asi 150°C. S ohledem na podmínky použité v pozdějších stupních může být vhodné chránící skupiny P¹a P² ve sloučeninách obecného vzorce XV změnit. Alternativní vhodné chránící skupiny jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy (viz například Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Theodora Ví. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991). V typickém případě, pokud P¹ a P² ve sloučenině obecného vzorce XV oba představují benzoylskupinu, mohou tyto chránící skupiny být citlivé na redukční podmínky použité v následujícím stupni. V tomto případě je roztok sloučeniny obecného vzorce XV, kde P¹ a P² představují oba benzoylskupinu, ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, možno nasytit amoniakem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XV, kde P¹ a P² jsou nahrazeny vodíkem, který je později možno znovu chránit ve formě vhodnější funkční skupiny. Například sloučeninu obecného vzorce XV, kde jsou Pa P nahrazeny vodíkem, je možno rozpustit v acetonu a výsledný roztok je možno nechat reagovat s 2,2-dimethoxypropanem a 10-kafrsulfonovou kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV, kde pl a P², brány dohromady, představují dimethylmethylen. Sloučeniny obecného

vzorce XVI je možno připravovat hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce VIII. V typickém provedení se sloučenina obecného vzorce VIII rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, a vzniklý roztok se nechá reagovat s kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou.

Sloučeniny obecného vzorce III, kterých se používá při způsobech znázorněných ve schématech 1 a 2, lze připravovat podle schématu 3, kde Ac představuje acetylskupinu a P a P mají výše uvedený význam.

Schéma 3

(XVIII) (XVII) /AcOH Ac₂O

O HCl

p²<5 óp¹(Hi)

Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII se směsí kyseliny octové, acetanhydridem a silnou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, přednostně za chlazení (typicky na -10°C).

• 0

Sloučeniny obecného vzorce XVII je možno připravovat z kyseliny obecného vzorce XVIII aktivací kyseliny, například vytvořením chloridu kyseliny, a reakcí tohoto aktivovaného meziproduktu s vhodným primárním aminem. Při typickém způsobu se sloučenina obecného vzorce XVIII rozpustí ve vhodném inertním rozpouštědle (například dichlormethanu) a nechá reagovat s oxalylchloridem a katalytickým množstvím Ν,Ν-dimethylformamidu. Poté se odpařením za sníženého tlaku odstraní nadbytek rozpouštědla a reakčního činidla. Zbytek se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako bezvodém dichlormethanu, a nechá reagovat s vhodným primárním aminem.

S ohledem na podmínky použité v pozdějších stupních může být vhodné změnit chránící skupiny P¹ a P² ve sloučeninách obecného vzorce XVII. Alternativní vhodné chránící skupiny jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy (viz například Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991).

V typickém případě je roztok sloučeniny obecného vzorce XVII, kde P¹ a P², brány dohromady, představují dimethylmethylen, ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, možno nechat reagovat s kyselinou, jako pyridinium-p-toluensulfonátem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII, kde P¹ a P² jsou nahrazeny vodíkem, který lze později chránit ve formě jiné funkční skupiny. Například sloučeninu obecného vzorce XVII, kde P¹ a P² jsou nahrazeny vodíkem, je možno rozpustit ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, a vzniklý roztok lze nechat reagovat s akceptorem kyseliny, jako pyridinem a benzoylchloridem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII, kde P¹ a P² představuje vždy benzoylskupinu. Sloučeniny obecného vzorce XVIII jsou známé (viz například J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 5168).

Všechny sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravovat sulfonylací sloučeniny obecného vzorce XIX sloučeninou obecného vzorce VII, jak je znázorněno ve schématu 4, kde X představuje odstupující skupinu, předV 1 ?

nostne chlor, a P a P mají výše uvedený význam.

Schéma 4

NH, (O

Při typickém způsobu se roztok sloučeniny obecného vzorce XIX ve vhodném inertním rozpouštědle, jako dichlormethanu, nechá reagovat se sulfonylačním činidlem obecného vzorce VII. Popřípadě je možno přidat akceptor kyseliny, jako triethylamin. Sloučeniny obecného vzorce XIX je možno připravovat deprotekcí sloučenin obecného vzorce XIV. Příklady podmínek, za kterých se deprotekce provádí jsou v tomto oboru dobře známé (viz například Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Theodora W. Green a Peter

G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991). Při typickém způso1 O >

bu, když P a P‘ oba představuji benzoylskupinu, je chránící skupiny možno odstraňovat tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce II ve vhodném rozpuštědle, jako methanolu, nechá reagovat s bází, jako uhličitanem draselným, typicky při teplotě místnosti. Při typickém způsobu, když P¹ a P²,

• · brány dohromady, představují dimethylmethylen, je deprotekci možno provádět za přítomnosti vhodné kyseliny, například vodné minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu -CH₂CH₂- a R₂ představuje skupinu -NR⁸R⁹, je také možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XIX s chlorethansulfonylchloridem za vzniku meziproduktu obecného vzorce XX

(XX)

Meziprodukt obecného vzorce XX se poté nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (XXI)

R⁸R⁹NH (XXI)

Q Q kde R° a R mají výše uvedeny význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Tento dvoustupňový způsob lze popřípadě provádět bez izolace meziproduktu obecného vzorce XX. Při typickém způsobu, při němž se meziprodukt obecného vzorce XX neizoluje, se roztok sloučeniny obecného vzorce XIX ve vhodném rozpouštědle, jako acetonitrilu, nechá reagovat s chlorethansulfonylchloridem a bází, jako pyridinem. Když je reakce v podstatě dokončena (podle chromatografie na tenké vrstvě), se k reakční směsi přidá sloučenina obecného vzorce XXI a výsledná směs se zahřívá, přednostně ke zpětnému toku.

·« · · ·· ·· » » « • ·· ♦ · · · · ♦ ·· ♦ « «·· ··· ·· ·«« »·· ·· ·«»·

Sloučeniny obecného vzorce XXI jsou dostupné na trhu nebo je lze snadno připravit za použití o sobě známých způsobů.

Sloučeniny obecného vzorce I lze vzájemně převádět mezi sebou za použití obvyklých způsobů převádění funkčních skupin.

Všechny reakce a způsoby výroby nových výchozích látek, kterých se používá při výše popsaných způsobech, jsou obvyklé a používá se při nich vhodných reakčních činidel a podmínek, jakož i izolačních postupů, které odborníkům s odkazy na literaturu a dále uvedené příklady budou známé.

Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I je možno snadno připravovat tak, že se smísí roztok sloučeniny obecného vzorce I a podle potřeby roztok požadované kyseliny nebo báze. Vzniklou sůl je z roztoku možno vysrážet nebo ji shromáždit filtrací nebo izolovat odpařením rozpouštědla.

Protizánětlivé vlastnosti sloučenin obecného vzorce I je možno doložit jejich schopností inhibovat funkci neutrofilů, která indikuje agonistickou aktivitu receptorů A2a. Tato schopnost se hodnotí tak, že se určí profil sloučeniny při zkoušce, při které se měří produkce hyperoxidu neutrofily aktivovanými fMLP. Neutrofily se izolují z lidské periferní krve sedimentací v dextranu a následnou centrifugací za použití roztoku Ficoll-Hypaque. Všechny erythrocyty kontaminující granulocytovou peletu se odstraní lysí za použití ledově chladné destilované vody. Produkce hyperoxidu neutrofily se indukuje pomocí fMLP za přítomnosti iniciační koncentrace cytochalasinu B. Adenosin deaminasy se při zkoušce používá pro odstranění veškerého endogenně vzniklého adenosinu, který by mohl potlačit produkci hyperoxidu. Účinek sloučeniny na odpověď indukovanou fMLP se monitoruje kolo99 99

9 «

9

9 9 rometricky z redukce cytochromu C ve zkouškovém pufru. Účinnost sloučenin se vyjádří jako koncentrace, při níž se dosáhne 50% inhibice (IC_5Q) ve srovnání s kontrolní odpovědí na fMLP.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s farmaceuticky vhodnými excipienty, ředidly nebo nosiči, které se volí podle zamýšlené cesty podávání v souladu se standardní farmaceutickou praxí.

Tak například je možno je podávat perorálně, bukálně nebo sublinguálně ve formě tablet, tobolek, ovulí, elixírů, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat aromatizační nebo barvicí činidla, pro okamžité, odložené, trvalé, pulsní nebo řízené uvolňování.

Takové tablety obsahují excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, laktosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dibázický foforečnan vápenatý a glycin, rozvolňovadla, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), sodnou sůl škrobového glykolátu, sodnou sůl kroskarmelosy a určité komplexní silikáty, a granulační pojivá, jako jsou polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), hydroxypropylcelulosa (HPC), sacharosa, želatina nebo klovatina. Kromě toho mohou obsahovat také lubrikačni činidla, jako je stearan hořečnatý, kyselina stearová, glycerylbehenát a mastek.

Pevných kompozic podobného typu je také možno používat jako plniv v želatinových tobolkách. Jako excipienty, kterým se v tomto ohledu dává přednost, je možno uvést laktosu, škrob, celulosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Ve vodných suspenzích a/nebo elixírech mohou sloučeniny obecného vzorce I být kombinovány s různými • 4 · 4 44 ·· ♦ · 4

44 « 4 4 4 4 ♦ 44 ♦ 4 4 4 4 • 44 44 444 ·44 ·· 44»« sladidly nebo aromatizadními činidly, barvicími látkami nebo barvivý, s emulgačními a/nebo suspenzními činidly a ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol nebo glycerol, a jejich kombinacemi.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat parenterálně, jako například intravenosně, intraarteriálně, intraperitoneálně, intracékálně, intraventrikulárně, intrasternálně, intrakraniálně, intramuskulárně nebo subkutánně, nebo za použití infusních technik. Sloučeniny obecného vzorce I se nejlépe používají ve formě sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat i jiné látky, například soli nebo glukosu v množství dostatečném pro izotonizaci roztoku vzhledem ke krvi. Vodné roztoky by v případě ptořeby měly být účelně pufrovány (přednostně na pH 3 až 9). Vhodné parenterální formulace se připravují za sterilních podmínek standardními farmaceutickými způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.

Denní dávka sloučeniny obecného vzorce I pro perorální a parenterální podávání člověku bude obvykle ležet v rozmezí od 0,01 do 100 mg/kg, přednostně od 0,1 do 100 mg/kg, a může být podána ve formě jediné dávky nebo několika dílčích dávek.

Tablety nebo kapsle budou tedy obsahovat 5 až 500 mg účinné sloučeniny pro podávání jedné, dvou nebo více jednotek najednou. Skutečné dávkování stanoví v každém konkrétním příkladě lékař tak, aby se dosáhlo optimálních výsledků u konkrétního pacienta. Skutečně zvolené dávkování se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Výše uvedené dávkování je tedy uvedeno jako příklad vhodný pro průměrný případ a je samozřejmé, že se v některých případech bude vhodnější použít zvýšeného • ·« to toto to 9 ·· · • ·· · • · · · to to · · to • toto ·« toto· · • to nebo sníženého dávkování. Všechny takové úpravy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat intranasálně nebo inhalačně. Při tom se účelně používá inhalátorů pro suché prášky nebo aerosolových sprejů uvolňovaných z tlakovky, pumpičky, spreje, atomizéru nebo rozmlžovače, popřípadě za použití vhodného hnacího plynu, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, hydrofluoralkanu, jako 1,1,1,2-tetrafluorethanu (HFA 134a(^R)) nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu (HFA 227EA^^R^), oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plyný. V případě tlakových aerosolových balení může být jednotková dávka určena spuštěním ventilu uvolňujícího předem stanovené množství spreje. Tlakovky, pumpičky, atomizéry nebo rozmlžovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny, například za použití směsi ethanolu a zhacího plynu jako rozpouštědle, a dále mohou přídavně obsahovat lubrikanty, například sorbitantrioleát. Tobolky a patrony (které jsou například zhotoveny z želatiny) pro použití v inhalačním zařízení nebo insuflátoru mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny podle vynálezu s vhodným práškovým základem, jako je laktosa nebo škrob.

Aerosolové prostředky jsou přednostně upraveny tak, aby jedna dávka odměřená spuštěním ventilu obsahovala 20 až 4 000 sloučeniny obecného vzorce I. Celková denní dávka za použití aerosolu by pak měla ležet v rozmezí od 20 ug do 20 mg. Podávání se může provádět jednou nebo, obvykleji, několikrát za den.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno alternativně podávat ve formě čípků nebo pesarů nebo je lze aplikovat topicky ve formě lotionů, roztoků, krémů, mastí nebo zásypů. V úvahu taktéž přichází transdermální podávání například za použití transdermálních náplastí.

Za účelem topické aplikace na kůži je sloučeniny obecného vzorce I možno zpracovávat do formy vhodných mastí které obsahují účinnou sloučeninu suspendovanou nebo rozpuš· těnou minerálním oleji, kapalném parafinu, bílém parafinu, propylenglykolu, sloučenině polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, emulgačním vosku a vodě. Alternativně je sloučeniny možno formulovat jako vhodné lotiony nebo krémy, v nichž jsou suspendovány nebo rozpuštěny například ve směsi jedné či více z následujících látek: minerálního oleje, sorbitan monostearátu, polyethylenglykolů, kapalného parafinu, polysorbate 60, cetylesterových vosků, cetarylalkoholu, 2-oktyldodekanolu, benzylakoholu a vodě.

Sloučenin obecného vzorce I je také možno používat v kombinaci s cyklodextriny. O cyklodextrinech je známo, že s molekulami léčiv tvoří inklusní a neinklusní komplexy. Vytvoření komplexu léčivo-cyklodextrin může modifikovat rozpustnost, rychlost rozpouštění, biodostupnost a/nebo stabilitu molekuly léčiva. Takové komplexy jsou obvykle užitečné ve většině dávkovačích forem a při většině způsobů podávání. Jako alternativu k přímé tvorbě komplexů s léčivy je cyklodextrinu možno použít jako pomocné přídavné látky, například jako nosiče, ředidla nebo prostředku zlepšujícího rozpustnost. Vhodné příklady nejčastěji používaných alfa-, beta- a gamma-cyklodextrinů jsou uvedeny ve WO-A-91/11172, WO-A-94/O2518 a WO-A-98/55148.

Pod pojmem léčení se rozumí léčení kurativní, paliativní i profylaktické.

* 9«

9 9 ·

99

9 9 9 • 9 9

999 99 9

9« 99

9 9

9 9 • 99

9 9 9 9

Předmětem vynálezu jsou tedy:

(i) sloučeniny obecného vzorce tické soli a solváty těchto sloučenin;

I, jejich farmaceu(ii) způsob výroby sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátů těchto sloučenin;

(iii) farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát těchto sloučenin a farmaceuticky vhodný excipient, ředidlo nebo nosič;

(iv) sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin a kompozice na jejich bázi pro použití jako léčiva;

(v) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení chorob, při nichž je indikován agonista receptoru A2a;

(vi) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu protizánětlivého činidla;

(vii) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení respiračních chorob;

(viii) použití podle odstavce (vii), při němž je choroba zvolena ze souboru sestávajícího z syndromu akutního respiračního distresu u dospělých (ARDS), bronchitis, chro30

• ·# fc fc fl • fcfc	fc • · •	w fcfc •	• fc	»· •
• •	fc •
fcfcfc	•	•	•	•	•
fcfc fcfc	fcfcfc	««·		fcfc	• fcfc

nické bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrosy, asthma, emfyzému, bronchiektasie, chronické sinusitis a rhinitis;

(ix) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení septického šoku, samčí erektilní dysfunkce, hypertense, mrtvice, epilepsie, mozkové ischemie, choroby periferní vaskulatury, postischemického reperfušního poškození, diabetes, rheumatoidní arthritis, roztroušené sklerosy, psoriasis, alergické dermatitis, ekzému, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, zánětlivé choroby střev, gastritis vyvolané Helicobacter pylori, gastritis nevyvolané Helicobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu indukované nesteroidními protizánětlivými léčivy nebo psychotických poruch, nebo pro hojení ran;

(x) způsob léčení choroby, při níž je indikován agonista receptoru A2a, u savce, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi;

(xi) způsob léčení zánětlivé choroby u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce

I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi;

(xii) způsob léčení respiračních chorob u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného

tf ·*		•	•			* *
·· ·	•	··	··	•	•	•
• ·«		•	•	•	•	•
• »	• ·	•	•	» 9	•	9
• *	•	•	•	•	•	9
··* ··		*··		··		9999

vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi;

(xiii) způsob podle odstavce (xii), jehož podstata spočívá v tom, že choroba zvolena ze souboru sestávajícího z syndromu akutního respiračního distresu u dospělých (ARDS), bronchitis, chronické bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrosy, asthma, emfyzému, bronchiektasie chronické sinusitis a rhinitis;

(xiv) způsob léčení septického šoku, samčí erektilní dysfunkce, hypertense, mrtvice, epilepsie, mozkové ischemie, choroby periferní vaskulatury, postischemického reperfušního poškození, diabetes, rheumatoidní arthritis, roztroušené sklerosy, psoriasis, alergické dermatitis, ekzému, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, zánětlivé choroby střev, gastritis vyvolané Helicobacter pylori, gastritis nevyvolané Helicobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu indukované nesteroidními protizánětlivými léčivy nebo psychotických poruch, nebo pro hojení ran u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi; a (xv) nové meziprodukty, které jsou popsány výše.

Výroba sloučenin obecného vzorce I je ilustrována v následujících příkladech provedení. Tyto příklady provedení tedy mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Spektra ¹H nukleární magmetické resonance (NMR) byla ve všech případech v souladu s navrženou strukturou. Charakteristické chemické posuny (δ) jsou uvedeny v dílech

na milion dílů směrem dolů od tetramethylsilanu a pro označení hlavních píků se používá obvyklých zkratek, například s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartér, m = multiplet, br = široký. Hmotnostní spektra (m/z) byla zaznamenána v módu termosprejové ionizace. Pro označení obvyklých rozpouštědel se používá následujících zkratek: CDC1₃ = deuterochloroform, DMSO = dimethylsulfoxid. Pod označením TBDMS se rozumí terc-butyldimethylsilyl a Et znamená ethyl. Pod pojmem chromatografie na tenké vrstvě (TLC) se rozumí chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití desek potažených silikagelem 60, F₂₅4· Rf označuje podíl vzdálenosti, kterou na TLC desce urazila sloučenina a vzdálenosti, kterou urazilo čelo rozpouštědla.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[(Benzylsulfonyl)amino]methyl}-6[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

Roztok (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(aminomethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamidu (z preparativního postupu 10) (120 mg, 0,21 mmol) a triethyl-

aminu (0,04 ml, 0,29 mmol) v bezvodém dichlormethanu (2 ml) se smísí s fenylmethylsulfonylchloridem (45 mg, 0,24 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethanolu (1 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá kyselina chlorovodíková (IM, lml). Reakční směs se 8 hodin zahřívá na 60°C, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky předestiluje s ethanolem (2x) a přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití gradientového systému: dichlormethan : methanol 95 : 5 (objemově) postupně až dichlormethan : methanol 90 : 10 (objemově). Získaná pevná látka se trituruje s diethyletherem, zředí pentanem a přefiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (92 mg).

^ΧΗ NMR (CDC1₃ + 2 kapky DMSO-dg): δ 7,79 (IH, brs), 7,13 7,38 (16H, m), 5,94 (IH, brs), 5,81 (2H, m), 4,87 (IH, brm), 4,70 (IH, q), 4,60 (IH, m), 4,49 (IH, d), 4,42 (IH, d), 4,16 - 4,36 (7H, m), 3,31 (IH, m), 3,12 (IH, m), 1,02 (3H, t) Analýza pro C₃₄H₃₇N₇O₆S: nalezeno: C 60,67, H 5,63, N 14,30, vypočteno: C 60,79, H 5,55, N 14,60 %

Příklad 2 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-{[(propylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

o o

Příklad 3 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[ ( 2 ,2-Difenylethyl)amino]-2-{[(isopropylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

Roztok (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(aminomethyl)-6-[ (2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethy1-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamidu (z preparativního postupu 10) (140 mg, 0,25 mmol) a triethylaminu (0,05 ml, 0,36 mmol) v bezvodém dichlormethanu (1 ml) se smísí s roztokem 2-propansulfonylchloridu (40 mg, 0,28 mmol) v bezvodém dichlormethanu (1 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, přičemž se nechá volně odpařit rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethanolu (1 ml). Ethanolický roztok se smísí s kyselinou chlorovodíkovou (1M, 1 ml) a vzniklá směs se 4 hodiny zahřívá na 60°C, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky předestiluje s ethanolem (2x) a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientového systému: dichlormethan : methanol 95 : 5 (objemově) postupně až dichlormethan : methanol 90 : 10 (objemově). Získaná pevná látka se trituruje s diethyletherem, zředí pentanem a přefiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (28 mg).

^ΧΗ NMR (CDC1₃ + 1 kapka DMSO-dg): δ 7,79 (1H, brs), 7,13 7,38 (10H, m) , 5,90 (2H, m), 5,64 (1H, t), 4,78 (2H, m), 4,70 (1H, brrn), 4,52 (1H, m), 4,31 (6H, m) , 3,38 (1H, m), 3,20 (2H, m), 1,37 (6H, d), 1,06 (3H, t)

MS: 623 (M⁺)

Roztok (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(aminomethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamidů (z preparativního postupu 10) (140 mg, 0,25 mmol) a triethylaminu (0,05 ml, 0,36 mmol) v bezvodém dichlormethanu (1 ml) se smísí s roztokem 1-propansulfonylchloridu (40 mg, 0,28 mmol) v bezvodém dichlormethanu (1 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, přičemž se nechá volně odpařit rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethanolu (1 ml). Ethanolický roztok se smísí s kyselinou chlorovodíkovou (1M, 1 ml) a vzniklá směs se 4 hodiny zahřívá na 60°C, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky předestiluje s ethanolem (2x) a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientového systému: dichlormethan : methanol 95 : 5 (objemově) postupně až dichlormethan : methanol 90 : 10 (objemově). Získaná pevná látka se trituruje s diethyletherem, zředí pentanem a přefiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (90 mg).

NMR (CDC1₃ + 1 kapka DMSO-dg): δ 7,80 (1H, brs), 7,15 7,35 (10H, m), 5,91 (2H, m), 5,75 (1H, t), 4,77 (3H, m),

4,52 (1H, m), 4,18 - 4,44 (5H, m), 3,39 (1H, m), 3,22 (1H, m), 2,99 (2H, t), 1,83 (2H, m), 1,06 (3H, t), 0,98 (3H, t) Analýza pro C₃₀H₃₇N₇OgS: vypočteno: C 57,77, H 5,98, N 15,72, nalezeno: C 57,51, H 6,00, N 15,54 % ·· ♦ · · • * I

Příklad 4 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-2-{[(fenylsulf onyl ) amino] methy 1 }-9H-purin-9-yl ) -N-ethy 1-3 ,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

Roztok (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(aminomethyl)-6- [ ( 2 ,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethy1-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamidu (z preparativního postupu 10) (140 mg, 0,25 mmol) a triethylaminu (0,05 ml, 0,36 mmol) v bezvodém dichlormethanu (1 ml) se smísí s roztokem benzensulfonylchloridu (50 mg, 0,28 mmol) v bezvodém dichlormethanu (1 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, přičemž se nechá volně odpařit rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethanolu (1 ml). Ethanolický roztok se smísí s kyselinou chlorovodíkovou (IM, ml) a vzniklá směs se 8 hodin zahřívá na 60°C, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky předestiluje s ethanolem (2x) a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientového systému: dichlormethan : methanol 95 : 5 (objemově) postupně až dichlormethan : methanol 90 : 10 (objemově). Získaná pevná látka se trituruje se směsí diethyletheru a pentanu, přefiltruje a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (85 mg).

NMR (CDC1₃ + 1 kapka DMSO-dg): δ 7,76 (1H, brs), 7,12 7,44 (13H, m), 6,10 (1H, t), 5,83 (2H, m), 5,00 (1H, brm),

4,69 (1H, m) , 4,61 (1H, brm), 4,53 (1H, m), 4,45 (1H, d), 4,32 (1H, m), 4,20 (4H, m) , 3,35 (1H, m), 3,18 (1H, m), 1,04 (3H, t)

Analýza pro C₃₃H₃₅N₇0gS.0,25H₂O: vypočteno: C 59,85, H 5,40, N 14,80, nalezeno: C 59,84, H 5,37, N 14,68 %

Příklad 5 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[([1,1’-Bifenyl]-4-ylsulfonyl)amino]methyl}—6—[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

Roztok (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(aminomethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamidu (z preparativního postupu 10) (140 mg, 0,25 mmol) a triethylaminu (0,05 ml, 0,36 mmol) v bezvodém dichlormethanu (1 ml) se smísí s roztokem [1,1'-difenyl]sulfonylchloridu (J.

Pharm. Sci., 1964, 53, 73) (71 mg, 0,28 mmol) v bezvodém dichlormethanu (1 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, přičemž se nechá volně odpařit rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethanolu (1 ml). Ethanolický roztok se smísí s kyselinou chlorovodíkovou (1M, 1 ml) a vzniklá směs se 15 hodin zahřívá na 60°C, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky předestiluje s ethanolem (2x) a přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití gradientového

systému: dichlormethan : methanol 95 : 5 (objemově) postupně až dichlormethan : methanol 90 : 10 (objemově). Získaná pevná látka se trituruje s diethyletherem, zředí pentanem, odfiltruje a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (110 mg).

¹H NMR (CDC1₃ + 1 kapka DMSO-d_g): δ 7,83 (2H, d), 7,74 (IH, brs), 7,13 - 7,59 (17H, m), 6,18 (IH, t), 5,84 (2H, m), 5,02 (IH, br m), 4,72 (IH, Bl), 4,58 (IH, br Bl),, 4,48 (2H, Bl) , 4,20 (4H, m), 3,35 (IH, m), 3,20 (IH, m), 1,05 (3H, t) Analýza pro C₃₉H₃₉N₇O₆S: vypočteno: C 63,83, H 5,36, N 13,36, nalezeno: C 63,55, H 5,38, N 13,12 %

Příklad 6 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-2-{[(1-naftylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

Roztok (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(aminomethyl) -6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamidu (z preparativního postupu 10) (140 mg, 0,25 mmol) a triethylaminu (0,05 ml, 0,36 mmol) v bezvodém dichlormethanu (1 ml) se smísí s roztokem 1-naftalensulfonylchloridu (63 mg, 0,28 mmol) v bezvodém dichlormethanu (1 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, přičemž se nechá volně odpařit rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethanolu (1 ml).

Ethanolický roztok se smísí s kyselinou chlorovodíkovou (1M, ml) a vzniklá směs se 5,5 hodiny zahřívá na 60°C, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky předestiluje s ethanolem (2x) a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientového systému: dichlormethan : methanol 95 : 5 (objemově) postupně až dichlormethan : methanol 90 : 10 (objemově). Získaná pevná látka se trituruje s diethyletherem, promyje pentanem a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (98 mg).

¹H NMR (CDC1₃ + 1 kapka DMSO-d₆): δ 8,65 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,15 - 7,53 (13H, m), 6,28 (1H, t), 5,78 (1H, d), 5,72 (1H, brm), 4,91 (1H, m), 4,62 (2H, m), 4,50 (1H, m), 4,30 (2H, m), 4,08 (4H, m) , 3,35 (1H, m), 3,17 (1H, m), 1,00 (3H, t)

Analýza pro C₃₇H₃₇N₇O₆S: vypočteno: C 62,79, H 5,27, N 13,83, nalezeno: C 62,58, H 5,29, N 13,58 %

Příklad 7 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-2-{[(2-naftylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

Roztok (3aS,4S,6R,6aR)-6-(2-(aminomethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamidu (z

4 4 4 V • 44 · 44 4·

44 «4

4 · 4 4 4 • 44 4 · • 44 44 4 4 4 »44 preparativního postupu 10) (140 mg, 0,25 mmol) a triethylaminu (0,05 ml, 0,36 mmol) v bezvodém dichlormethanu (1 ml) se smísí s roztokem 2-naftalensulfonylchloridu (63 mg, 0,28 mmol) v bezvodém dichlormethanu (1 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, přičemž se nechá volně odpařit rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethanolu (1 ml). Ethanolický roztok se smísí s kyselinou chlorovodíkovou (IM, 1 ml) a vzniklá směs se 15 hodin zahřívá na 60°C, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky předestiluje s ethanolem (2x) a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientového systému: dichlormethan : methanol 95 : 5 (objemově) postupně až dichlormethan : methanol 90 : 10 (objemově). Získaná pevná látka se trituruje s diethyletherem, zředí pentanem, odfiltruje a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (88 mg).

¹H NMR (CDC1₃ + 1 kapka DMSO-d₆): δ 8,34 (1H, s), 7,79 (4H, m), 7,67 (1H, brs), 7,52 (2H, m), 7,12 - 7,39 (10H, m), 6,20 (1H, t), 5,79 (1H, d, ), 5,73 (1H, brs), 4,99 (1H, m), 4,63 (1H, m), 4,56 (1H, m), 4,47 (2H, m), 4,17 (5H, m), 3,34 (1H, m), 3,16 (1H, m), 0,99 (3H, t)

Analýza pro C₃₇H₃₇N₇O₆S: vypočteno: C 62,79, H 5,27, N 13,83, nalezeno: C 62,43, H 5,28, N 13,64 %

Příklad 8 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-2-{[(methylsulf onyl ) amino] methyl }-9H-purin-9-yl )-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

o

Roztok (3aS,4S,6R,6aR)-6-(2-(aminomethyl)-6—[(2,2-difenylethy1)amino]-9H-purin-9-y1}-N-ethy1-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1, 3]dioxol-4-karboxamidu (z preparativního postupu 10) (140 mg, 0,25 mmol) a triethylaminu (0,05 ml, 0,36 mmol) v bezvodém dichlormethanu (1 ml) se smísí s roztokem methansulfonylchloridu (32 mg, 0,28 mmol) v bezvodém dichlormethanu (1 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, přičemž se nechá volně odpařit rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethanolu (1 ml). Ethanolický roztok se smísí s kyselinou chlorovodíkovou (1M, 1 ml) a vzniklá směs se 4 hodiny zahřívá na 60°C, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky předestiluje s ethanolem (2x) a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientového systému: dichlormethan : methanol 95 : 5 (objemově) postupně až dichlormethan : methanol 90 : 10 (objemově). Získaná pevná látka se trituruje s diethyletherem, promyje pentanem, a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (80 mg).

¹H NMR (CDC1₃ + 1 kapka DMSO-dg): 7,81 (1H, brs) , 7,13 7,37 (10H, m), 5,90 (3H ,m), 4,94 (1H, m), 4,75 (1H, m),

4,65 (1H, m), 4,50 (2H, m), 4,32 (4H, m), 3,38 (1H, m), 3,22 (1H, m), 2,90 (3H, s), 1,06 (3H, t)

MS: 596 (MH⁺)

Příklad 9 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-2-{[(isobutylsulfonyl)amino Jmethyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxy tetrahydro-2-furankarboxamid «· ·· ♦ 4 · • 4

Roztok (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6-[(2 ,2-difenylethyl)amino]-2-{[(isobutylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 14) (290 mg, 0,34 mmol) v methanolu (10 ml) se smísí s uhličitanem draselným (190 mg, 1,37 mmol). Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, poté přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 (objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě bílé pevné látky (170 mg).

¹H NMR (DMSO-dg): δ 8,42 (1H, s), 8,25 (1H, m), 7,90 (1H, brrn), 7,49 (1H, brm), 7,40 (4H, d), 7,29(4H, dd), 7,18 (2H, dd), 6,00 (1H, m), 5,67 (1H, m), 5,52 (1H, m), 4,64 (2H, m), 4,13 - 4,35 (5H, m), 3,20 (1H, m), 2,97 (2H, d), 2,12 (1H, m), 1,06 (3H, t), 0,94 (6H, d)

Analýza pro C₃₁H₃₉N₇0gS.0,5H₂O: vypočteno: C 57,57, H 6,23,

N 15,16, nalezeno: C 57,53, H 6,11, N 14,94 %

• 0 0 •

9 · e · ♦ »

Příklad 10 (2S,3S,4R,5R)-N-Ethyl-3,4-dihydroxy-5-{2-{[(isobutylsulfonyl)amino]methyl}-6-[(4-methoxybenzyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-2-furankarboxamid

Roztok (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-5-[(ethylamino )karbony1]-2-{2— {[(isobutylsulfony1)amino]methyl} -6-[(4-methoxybenzyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 22) (40 mg, 0,05 mmol) v methanolu (2 ml) se smísí s uhličitanem draselným (28 mg, 0,20 mmol). Výsledná směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti. Poté se ze směsi vyloučí sraženina. Ke směsi se přidá dichlormethan (10 ml), kterým se sraženina rozpustí. Výsledná směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 (objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě bílé pevné látky (21 mg).

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8,45 (2H, m), 8,26 (1H ,m), 7,34 (3H, m) 6,84 (2H, d), 6,00 (1H, d), 5,69 (1H, m), 5,53 (1H, m), 4,65 (2H, m), 4,30 (1H, m), 4,18 (3H, m), 3,70 (3H, s), 3,18 (1H,

m), 2,85 (1H, m), 2,03 (1H, m), 1,04 (3H, t), 0,89 (6H, d)

Příklad 11 (2S,3S,4R,5R)-5-{6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-2-[({[2-(l-piperidinyl)ethyl]sulfonyllamino)methyl]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

2-Chlorethansulfonylchlorid (0,12 ml, 1,16 mmol) se přidá k roztoku (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminomethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu (z preparativního postupu 27) (600 mg, 1,16 mmol) ve směsi pyridinu (2,5 ml) a acetonitrilu (10 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá piperidin (1,0 ml, 10 mmol). Reakční směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, zředí ethylacetátem (50 ml) a promyje vodou (30 ml). Ethylacetátová vrstva se vysuší (bezvodým síranem hořečnatým) a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku se zvyšující se polaritou od 95 : 5 : 0,5 (objemově) do 90 : 10 : 1 (objemově) jako elučního činidla. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, methanolu a amoniaku se zvyšující se polaritou od 95 : 5 : 0,5 (objemově) do 90 : 10 : 1 (objemo45 ·· ·* ♦ *

1 *

vě) jako elučního činidla. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, a methanolu se zvyšující se polaritou od 95 : 5 (objemově) do 90 : 10 (objemově) a poté směsi ethylacetátu, methanolu a amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 jako elučního činidla. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpise (21 mg).

MS: 693 (MH⁺) ^XH NMR (CD₃OD): δ 8,30 (1H, s), 7,35 - 7,10 (10H, m), 6,35 6,30 (1H, m), 5,85 - 5,80 (1H, m), 4,55 - 4,50 (2H, m), 4,30 (2H, brs), 3,90 (2H, brs), 3,45 - 3,40 (2H, m), 3,30 - 3,20 (2H, m), 2,80 - 2,70 (1H, m), 2,65 - 2,55 (1H, m), 2,35 2,25 (4H, m), 1,65 - 1,50 (4H, m), 1,45 - 1,35 (2H, m), 1,10 - 1,05 (3H, m)

V následujících preparativních postupech jsou popsány způsoby výroby některých meziproduktů, kterých se používá v předcházejících příkladech provedení.

Preparativní postup 1

2,6-Dichlor-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin

2,6-Dichlor-9H-purin (20 g, 0,11 mol) a monohydrát 4-toluensulfonové kyseliny (0,2 g) se rozpustí v ethylacetátu (300 ml). Výsledná směs se zahřívá na 50°C a během 30 minut se k ní pomalu přidá roztok 2,3-dihydropyranu (12,6 ml, 0,14 mol) v ethylacetátu (50 ml). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní voda (100 ml) a ί

• ·

• to ·♦*· • · to pH vodného roztoku se přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného upraví na 7. Organická vrstva se oddělí, promyje postupně vodou a vodným roztokem chloridu sodného, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky předestiluje s pentanem (2x). Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě mírně nečisté bílé pevné látky (30,9 g).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,30 (IH, s), 5,75 (IH, dd), 4,25 - 4,15 (IH, m), 3,85 - 3,70 (IH, m), 2,20 - 1,60 (6H, m)

Preparativní postup 2

2-Chlor-N-(2,2-difenylethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin

Cl

N Cl

Roztok 2,6-dichlor-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9Hpurinu (z preparativního postupu 1) (30,9 g, 0,11 mol) v isopropylalkoholu (600 ml) se smísí s N-ethyl-N-isopropyl-2-propanaminem (47,5 ml, 0,27 mol) a 2,2-difenylethylaminem (24,8 g, 0,13 mol). Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky odpaří z ethylacetátu a poté přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního systému ethylacetát : hexan 40 : 60 (objemově) postupně až ethylacetát : hexan 60 : 40 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (49,7 g).

^XH NMR (CDC1₃): δ 7,95 - 7,75 (IH, brs), 7,35 - 7,15 (10H, m), 5,80 - 5,70 (IH, brs), 5,65 (IH, d), 4,35 (IH, m), 4,30

- 47 ·· • · ♦ · • ·· • 9 9 9

9 9

999 99

- 4,18 (1H, brs), 4,10 (1H, d), 3,70 (1H, t), 2,05 (2H, m), 1,95 - 1,80 (1H, m) , 1,80 - 1,55 (3H, m)

1,95

Preparativní postup

N-(2,2-Difenylethyl)-2-(methylsulfany1)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin

Roztok 2-chlor-N-(2,2-difenylethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-aminu (z preparativního postupu 2) (49,7 g, 0,11 mol) v suchém Ν,N-dimethylformamidu (200 ml) se smísí s thiomethoxidem sodným (10 g, 0,14 mmol). Výsledná směs se 90 minut zahřívá pod atmosférou dusíku na 100°C, 72 hodin míchá při teplotě místnosti a další 2 hodiny zahřívá na 100°C, ochladí a zředí vodou (1000 ml). Vodná suspenze se extrahuje diethyletherem (2x). Spojené organické vrstvy se postupně promyj í vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky odpaří z diethyletheru a poté pentanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě pěny (48,9 g).

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,80 (1H, s), 7,20 - 7,10 (10H, m), 5,70 5,55 (2H, d), 4,40 - 4,20 (3H, m), 4,20 - 4,05 (1H, m) , 3,80 - 3,65 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,15 - 1,90 (3H, m), 1,90 1,60 (3H, m)

	fe fefe ♦ fe * fe • fefe	• • fe •	•	·· fe fe fe fefe • · ·
48 -	fefefe	♦	•	fefefe

• •fe fe· ··· ··· ·· ····

Preparativní postup 4

N-(2,2-Difenylethyl)-2-(methylsulfonyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin

Roztok Oxone(^R) (peroxosíranu draselného) (44 g,

71,7 mmol) ve vodě (200 ml) se během 2 hodin přikape k roztoku N-(2,2-difenylethyl)-2-(methylsulfanyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-aminu (z preparativního postupu 3) (25 g, 56,2 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (20 g, 238 mmol) v acetonu (1000 ml) a vodě (250 ml). Výsledná směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, přefiltruje a filtrační zbytek se promyje acetonem. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní aceton a vodný zbytek se extrahuje ethylacetátem a poté dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem, odfiltruje, promyje diethyletherem a pentanem a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě bílé pevné látky (20,32 g).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,00 (1H, s), 7,35 - 7,15 (10H, m), 6,05 5,95 (1H, brs), 5,75 (1H, d), 4,40 - 4,35 (1H, m), 4,35 4,20 (2H, brs), 4,15 - 4,05 (1H, m), 3,75 (1H, t), 3,30 (3H,

s), 2,18 - 2,05 (1H, m), 2,05 - 1,98 (1H, m), 1,98 - 1,80 (1H, m), 1,80 - 1,60 (3H, m)

• · · ·· ··· ·

Preparativní postup 5

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-karbonitril

Roztok N-(2,2-difenylethyl)-2-(methylsulfonyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-aminu (z preparativního postupu 4) (20,1 g, 42,1 mmol) v suchém Ν,N-dimethylformamidu (100 ml) se smísí s kyanidem draselným (5,5 g, 84,6 mmol). Výsledná směs se pod atmosférou dusíku 24 hodin zahřívá na 120°C, poté ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou (1000 ml). Vodná směs se 1 hodinu míchá, načež se z ní pomalu odfiltruje pevná látka. Tato pevná látka se několikrát promyje vodou a rozpustí v dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky odpaří z diethyletheru (2x). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (17 g). ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,00 (1H, s), 7,40 - 7,20 (10H, m) , 6,00 5,75 (1H, brs), 5,70 (1H, d), 4,40 - 4,20 (3H, m), 4,20 4,10 (1H, m), 3,80 - 3,70 (1H, m), 2,20 - 1,90 (3H, m), 1,90 - 1,60 (3H, m)

Preparativní postup 6

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-IH-purin-2-karbonitril ·· ···«

Roztok 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-karbonitrilu (z preparativního postupu 5) (17,0 g, 40,1 mmol) v ethanolu (850 ml) se smísí s kyselinou chlorovodíkovou (2M, 50 ml). Vzniklá směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se dvakrát azeotropicky odpaří z ethanolu a poté trituruje s diethyletherem. Výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje diethyletherem a pentanem a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě pevné látky (14,3 g) .

MS: 341 (MH⁺) l-H NMR (DMSO-d₆): δ 8,30 (1H, s), 8,05 - 8,20 (1H, brs) , 7,10 - 7,40 (10H, m), 4,40 - 4,60 (1,4 H, m), 4,00 - 4,20 (1,6H, m)

Preparativní postup 7 (2S,3S,4R,5R)-4-(Benzoyloxy)-5-{2-kyano-6-[(2,2-difenylethyl )amino]-9H-purin-9-yl}-2-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát

O' *· «* • > « · 9

Směs 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karbonitrilu (z preparativního postupu 6) (5,00 g, 14,7 mmol), (2S,3R,4R)-5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-((ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 26) (6,50 g, 14,7 mmol) a jodu (0,38 g, 15,0 mmol) se za sníženého tlaku 2,5 hodiny zahřívá na 150°C a poté 18 hodin nechá stát při teplotě místnosti. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu ethylacetát : pentan 40 : 60 (objemově) postupně až čistý ethylacetát. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (4,95 g).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,12 (3H, m), 7,79 )3H, m), 7,63 (IH, m), 7,50 (3H, m), 7,16 - 7,38 (11H, m), 6,35 (2H, m), 6,10 (IH, t), 6,03 (IH, d), 4,94 (1H,1 m), 4,35 (3H, m), 3,57 (2H, m), 1,30 (3H, t)

Preparativní postup 8 (2S,3S,4R,5R)-5-[2-Kyano-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

Roztok (2S,3S,4R,5R)-4-(benzoyloxy)-5-{2-kyano-6[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-2-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 7) (4,75 g, 6,59 mmol) v ethanolu (200 ml) se nasytí

9100 plynným amoniakem a 18 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo.

Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 95 : 5 (objemově) postupně až dichlormethan : methanol 90 : 10 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (2,80 g).

^XH NMR (DMSO-dg): δ 8,65 (1H, s), 8,54 (1H, brt), 8,18 (1H, brm), 7,13 - 7,42 (10H, m), 5,98 (1H, m), 5,65 (1H, m), 5,57 (1H, m), 4,59 (2H, m), 4,32 (1H, m), 4,08 - 4,28 (3H, m), 3,20 (2H, m), 1,05 (3H, t)

Preparativní postup 9 (3aS,4S,6R,6aR)-6-(2-Kyano-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamid

Suspenze (2S,3S,4R,5R)-5-[2-kyano-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu (z preparativního postupu 8) (2,80 g, 5,46 mmol) a 2,2-dimethoxypropanu (8,93 g, 85,87 mmol) v acetonu (70 ml) se smísí s 10-kafrsulfonovou kyselinou (1,33 g, 5,73 mmol). Výsledný roztok se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii za použití elučního gradientu diethylether : dichlormethan :

• ··	• · ·»	··
• •ti ti	··	··	• ·	•
• ··	•		• ·	*
i · ·	•	•	• ·	•
ti·· ··	·«·	···	··	····

ethylacetát 66 : 44 : O objemově postupně až 100 : 0 : 0 (objemově) a poté 0:0: 100 (objemově). Zbytek se rozpustí ve směsi diethyletheru a ethylacetátu. Vzniklý roztok se postupně promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a vodným chloridem sodným. Organická fáze se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě pevné látky (2,85 g).

MS: 554 (MH⁺) ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,85 (1H, s), 7,20 - 7,40 (10H, m), 6,82 (1H, m), 6,00 (2H, m), 5,26 (2H, m), 4,75 (1H, m), 4,33 (3H, m), 3,28 (2H, m), 1,63 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,02 (3H, t)

Preparativní postup 10 (3aS,4S,6R,6aR)-6-(2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9~yl}-N-ethyl-2,2-dikmethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamid

Roztok (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-kyano-6-[(2,2-difenylethyl )amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamidu (z preparativního postupu 9) (2,70 g, 4,88 mmol) v ethanolu (150 ml) se nasytí plynným amoniakem a smísí s 5% (hmotnostně) palladiem na uhlíku (1,00 g). Vzniklá směs se v zatavené nádobě podrobí tlaku vodíku 1034 kPa a míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Analýza pomocí TLC ukáže, že ve směsi je přítomno

• fcfc • · « • ··	• ·· •	fc ·· •	··	•fc fc
• •	• •
• · ·	•	•	•	•	«
fc· ··	···	···	··		···

určité množství výchozí látky. Ke směsi se tedy přidá další 5% (hmotnostně) palladium na uhlíku (1,00 g) a reakční roztok se znovu v uzavřené nádobě podrobí tlaku vodíku 1034 kPa a míchání při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Poté se směs přefiltruje přes Arbocela filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 95 : 5 (objemově) postupně až dichlormethan : methanol 90 : 10 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (2,50 g).

MS: 558 (MH⁺).

¹H NMR	(cdci₃;	): δ 7,71	(1H,	brs), 7,14 -	7,40	(10H,	m) ,	6,08
(1H, m	), 6,00	(1H, t),	5,66	(2H, m), 5,47	(1H,	d) ,	4,66	(1H,
s) , 4,	33 (3H,	m), 3,95	(2H,	m), 2,98 (1H,	m) ,	2,71	(2H,	m),

2,40 (2H, brm), 1,62 (3H, s), 1,41 (3H, s), 0,63 (3H, t)

Preparativní postup 11

N-[2-(Aminomethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-yl ]-N-(2,2-difenylethyl)amin

Roztok 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-karbonitrilu (z preparativního postupu 5) (5,70 g, 13,18 mmol) v ethanolu (200 ml) se nasytí plynným amoniakem a smísí s Pearlmannovým katalyzátorem (1,00 g). Vzniklá směs se v uzavřené nádobě podrobí tlaku vodíku 414 kPa a míchání při teplotě místnosti po dobu hodin, poté přefiltruje přes Arbocel^^R^ a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky odpaří z dichlormethanu (2x) a poté přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 95 : 5 (objemově) postupně až dichlormetan : methanol : 0,88 amoniak 90 : 10 : 0,5 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,34 g). MS: 429 (MH⁺) ^XH NMR (CDC1₃): δ 7,84 (1H, s), 7,14 - 7,36 (10H, m), 5,70

(1H,	d), 5,60	(1H,	brs), 4,20 - 4,42 (3H, m), 4,14 (1H, d),
3,95	(2H, s),	3,78	(1H, t), 1,90 - 2,20 (5H,	m), 1,50 - 1,88
(3H,	m)

Preparativní postup 12

N-({6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-yl}methyl)-2-methyl-l-propansulfonamid

Roztok N-[2-(aminomethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-yl]-N-(2,2-difenylethyl)aminu (z preparativního postupu 11) (3,70 g, 8,63 mmol) a triethylaminu (2,20 g, 21,78 mmol) v suchém dichlormethanu (20 ml) se smísí s 2-methyl-l-propansulfonylchloridem (J. Prakt. Chem., 1979, 321, 107 až 111) (1,48 g, 9,46 mmol). Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Analýza pomocí TLC ukáže, že v ní ještě zbývá určité množství výchozí látky. Ke směsi

se tedy přidá další 2-methyl-l-propansulfonylchlorid (0,2 g, 1,28 mmol) a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 (objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě pěny (4,4 g).

MS: 549 (MH⁺) ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,86 (IH, s), 7,16 - 7,36 (10H, m) , 5,74 (IH, brs), 5,64 (IH, d), 5,57 (IH, t), 4,18 - 4,46 (5H, m),

4,14 (IH, d),	3,	77 (IH, t),	2,92	(2H, d),	2,28	(IH, m), 1,92
- 2,10 (3H, m)		1,58 - 1,88	(3H,	m), 1,03	(6H,	d)
P r e	P	a r a t i v	η í	post	u p	1 3

Hydrochlorid N-({6—[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-2-methyl-l-propansulfonamidů

Roztok N-({6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-tetrahydro -2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-yl}methyl)-2-methyl-l-propansulfon amidu (z preparativního postupu 12) (4,30 g, 7,84 mmol) v ethanolu (100 ml) se zahřeje na 37°C a smísí s kyselinou chlorovodíkovou (2M, 15 ml). Výsledná směs se 18 hodin nechá stát při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltruje krystalická sraženina. Tato krystalická látka se promyje ethanolem (10 ml) a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě pevné látky (3,0 g) ¹H NMR (DMSO-dg): δ 8,48 (IH, brs), 7,75 (IH, brs), 7,37

(4H, d), 7,27 (4H, dd), 7,16 (2H, dd), 4,56 (1H, t), 4,20 4,40 (4H, m) , 2,95 (2H, d), 2,10 (1H, m), 0,95 (6H, d)

Preparativní postup 14 (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-( 6-[(2,2-difenylethyl)amino] -2-{[(isobutylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát

Suspenze hydrochloridu N-({6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-2-methyl-l-propansulfonamidu (z preparativního postupu 13) (0,25 g, 0,50 mmol) v 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu (10 ml) se pod atmosférou dusíku 90 minut zahřívá ke zpětnému toku, dokud nevznikne roztok. Tento roztok se nechá ochladit na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky odpaří z dichlormethanu a poté acetonitrilu a roztpustí v acetonitrilu (5 ml). Acetonitrilový roztok se smísí s roztokem (2S,3R,4R)-5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 26) (0,26 g, 0,59 mmol) v acetonitrilu (5 ml) a trimethylsilyltrifluormethansulfonátem (0,1 ml, 0,59 mmol). Vzniklý roztok se 18 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Výsledná směs se zředí ethylacetátem (20 ml) a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se

oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 99,5 : 0,5 (objemově) postupně až dichlormethan : methanol 99 : 1 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě bílé pěny (0,29 g).

MS: 846 (MH⁺), 868 (MNa⁺) ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,05 (2H, d), 7,94 (1H, brs), 7,84 (2H, d), 7,60 (1H, dd), 7,54 (1H, dd), 7,46 (2H, dd), 7,20 - 7,40 (11H, m), 7,00 (1H, m), 6,33 (3H, m), 5,92 (1H, m) , 5,75 (1H, m), 4,92 (1H, d), 4,20 - 4,52 (5H, m), 3,47 (1H, m), 3,33 (1H, m), 2,97 (2H, m), 2,29 (1H, m), 1,15 (3H, t), 1,06 (6H, d)

Preparativní postup 15

2-Chlor-N-(4-methoxybenzyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin

Suspenze 2,6-dichlor-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purinu (z preparativního postupu 1) (30,0 g, 110 mmol) v propan-2-olu (600 ml) se smísí se 4-methoxybenzylaminem (15,8 ml, 121 mmol) a N,N-diisopropylethylaminem (45,6 ml, 264 mmo). Výsledná směs se zahřeje na 60°C, čímž se získá roztok. Během následujících 30 minut se ze směsi vysráží bílá pevná látka. Reakční směs se ochladí na teplotu ·· ·· ♦ · ♦ • · · místnosti a odfiltruje se z ní sraženina, která se promyje propan-2-olem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (36,3 g).

MS: 374 (MH⁺) ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,90 (1H, s), 7,28 (2H, d), 6,97 (2H, d), 6,24 (1H, brm), 5,69 (1H, dd), 4,78 (2H, brm), 4,15 (1H, dd), 3,77 (4H, m), 1,40 - 2,16 (6H, m)

Preparativní postup 16

N-(4-Methoxybenzyl)-2-(methylsulfanyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin

ν a

Suspenze 2-chlor-N-(4-methoxybenzyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-aminu (z preparativního postupu 15) (37,4 g, 100 mmol) v N,N-dimethylformamidu (150 ml) se smísí s methanthiolátem sodným (8,75 g, 125 mmol). Vzniklá směs se 17 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 100°C. Analýza pomocí TLC ukáže, že v ní stále zůstává určité množství výchozí látky. Reakční směs se tedy 1 hodinu zahřívá na 100°C, poté ochladí a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se oddělí, postupně promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě bílé pevné látky (40,5 g).

MS: 386 (MH⁺), 408 (MNa⁺) ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,79 (1H, s), 7,28 (2H, d), 6,85 (2H, d), 6,10 (1H, brm), 5,64 (1H, dd), 4,78 (2H, brm), 4,13 (1H, dd), 3,77 (4H, m), 2,58 (3H, s), 1,60 - 2,17 (6H, m)

Preparativní postup 17

N-(4-Methoxybenzyl)-2~(methylsulfonyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin

UA

HN

Roztok Oxone(^R) (peroxosíranu draselného) (82,93 g, 135 mmol) ve vodě (400 ml) se během 1 hodiny přikape k míchané suspenzi N-(4-methoxybenzyl)-2-(methylsulfanyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-aminu (z preparativního postupu 16) (40 g, 104 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (32 g, 381 mmol) ve směsi acetonu (100 ml) a vody (50 ml). Výsledná směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti a přefiltruje. Zbytek se promyje acetonem. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní aceton a vodný zbytek se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě krémově zbarvené pěny (39,28 g) MS: 418 (MH⁺), 440 (MNa⁺) ^XH NMR (CDC1₃): δ 8,07 (1H, s), 7,29 (2H, d), 6,86 (2H, d), 6,51 (1H, brm), 5,78 (1H, dd), 4,78 (2H, brm), 4,16 (1H, dd), 3,80 (4H, m), 3,33 (3H, s), 1,60 - 2,20 (6H, m) « · · ►» « · · ·

Preparativní postup 18

6-[(4-Methoxybenzyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-karbonitril

Roztok N-(4-methoxybenzyl)-2-(methylsulfonyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-aminu (z preparativního postupu 17) (20,0 g, 47,9 mmol) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) se smísí s kyanidem draselným (6,24 g, 95,8 mmol). Výsledná směs se 48 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 100°C, poté ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou (1000 ml). Vodná směs se 2 hodiny míchá. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, několikrát promyje vodou a poté rozpustí v dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se promyje postupně vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se trituruje s diethyletherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě světle hnědé pevné látky (14,76 g).

MS: 365 (MH⁺) ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,04 (1H, s), 7,27 (2H, d), 6,86 (2H, d), 6,28 (1H, brrn), 5,70 (1H, dd), 4,75 (2H, brm), 4,17 (1H, dd), 3,80 (4H, m), 1,60 - 2,20 (6H, m)

·· 9 ·

Preparativní postup 19

2-(Aminomethyl)-N-(4-methoxybenzyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin

Suspenze 6-[(4-methoxybenzyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-karbonitrilu (z preparativního postupu 18) (3,20 g, 8,78 mmol) v ethanolu (250 ml) se nasytí plynným amoniakem a mírně zahřívá, dokud nevznikne roztok. Tento roztok se smísí s Raneyovým niklem (0,64 g) a vzniklá směs se v uzavřené nádobě podrobí tlaku vodíku 414 kPa a míchá po dobu 18 hodin. Analýza pomocí TLC ukáže, že ve směsi ještě zůstává určité množství výchozí látky. Ke směsi se tedy přidá další Raneyův nikl (0,15 g) a vzniklá směs se v uzavřené znovu podrobí tlaku vodíku 414 kPa a míchání při 60°C po dobu 18 hodin, poté ochladí a přefiltruje přes Arbocel. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky předestiluje s dichlormethanem (2x) a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 97 : 2,5 : 0,5 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě krémově zbarvené pěny (1,65 g) MS: 369 (MH⁺) ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,89 (1H, s), 7,28 (2H, d), 6,85 (2H, d),

6,00	(1H,	brs), 5,72	(1H, dd),	4,80 (2H, brm),	4,16 (1H,
dd) ,	3,98	(2H, d), 3,	76 (4H, m)	1 , 2,33 (2H, brm)	1 , 1,60 - 2,15
(6H,	m)

• ft ·· : i · .

«4 Φ···

Preparativní postup 20

N-({6-[(4-Methoxybenzyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-yl}methyl}-2-methyl-l-propansulfonamid

Roztok 2-methyl-l-propansulfonylchloridu (J. Prakt. Chem., 1979, 321, 107 až 111) (0,84 g, 5,36 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se pomalu přidá k roztoku 2-(aminomethyl)-N-(4-methoxybenzyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-aminu (z preparativního postupu 19) (1,65 g, 4,48 mmol) a triethylaminu (1,25 ml, 8,96 mmol) v suchém dichlormethanu (20 ml). Výsledná směs se 2 hodiny pod atmosférou dusíku míchá při teplotě místnosti, postupně promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a chloridem sodným, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 (objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pěny (1,55 g).

MS: 489 (MH⁺) ^•H NMR (CDC1₃): δ 7,92 (IH, s), 7,25 (2H, d) , 6,84 (2H, d) , 6,16 (IH, brs), 5,68 (IH, dd), 5,60 (IH, t), 4,73 (2H, brm), 4,40 (2H, d), 4,15 (IH, dd), 3,78 (4H, m), 2,97 (2H, d),

2,25 (IH, m), 2,05 (3H, m), 1,78 (3H, m), 1,04 (6H, d) ·* ♦ 9 · · • · ft* *· • · » ι

Preparativní postup 21

Hydrochlorid N-({6—[(4-methoxybenzyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-2-methyl-l-propansulfonamidu

Roztok N-((6-[(4-methoxybenzyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-yl}methyl)-2-methyl-l-propansulfonamidu (z preparativního postupu 20) (1,55 g, 3,17 mmol) v ethanolu (100 ml) se smísí s kyselinou chlorovodíkovou (2M, 4,5 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltruje krystalická sraženina, která se promyje ethanolem a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě bílé pevné látky (1,03 g).

MS: 405 (MH⁺), 427 (MNa⁺) ¹H NMR (DMSO-dg): δ 8,54 (1H, brs), 7,68 (1H, brm), 7,35

(2H,	d)	, 6,87	(2H, d), 4,80	(2H,	brm), 4,31 (2H, d), 3,72
(3H,	s)	, 2,91	(2H, d), 2,06	(1H,	m), 0,93 (6H, d)
		P r e	p a r a t i v	η í	postup 22

(2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-5-[(ethylamino)karbony!] -2-[2-{[(2-isobutylsulfonyl)amino]methyl)-6-[(4-methoxybenzyl ) amino ] -9H-purin-9-yl }tetrahydro- 3 -fůry lbenzoát

• 0 l « • 0 • · · · ·

Suspenze hydrochloridu N-({6-[(4-methoxybenzyl)amino]-9H-purin-2-yljmethyl)-2-methyl-l-propansulfonamidu (z preparativního postupu 21) (0,25 g, 0,57 mmol) v 1,1,1,3,3,3 -hexamethyldisilazanu (10 ml) se pod atmosférou dusíku 90 minut zahřívá ke zpětnému toku, dokud nevznikne roztok.

Tento roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky odpaří s dichlormethanem a poté acetonitrilem a rozpustí v acetonitrilu (5 ml). Acetonitrilový roztok se smísí s roztokem (2S,3R,4R)-5-(acetyloxy)-4-(benzyloxy)-2-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 26) (0,30 g, 0,68 mmol) v acetonitrilu (5 ml) a trimethylsilyltrifluormethansulfonátem (0,12 ml, 0,68 mmol). Výsledný roztok se pod atmosférou dusíkku 19 hodin míchá při teplotě místnosti. Analýza pomocí TLC ukáže, že ve směsi je ještě přítomno určité množství výchozí látky. Ke směsi se tedy přidá další trimethylsilyltrif luormethansulf onát (0,03 ml, 0,17 mmol) a v míchání se pokračuje další 3 hodiny. Výsledná směs se zředí ethylacetátem (20 ml) a promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 99,5 : 0,5 (objemově) postupně až dichlormethan : methanol 99 : 1 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě bílé pěny (245 mg).

MS: 786 (MH⁺), 808 (MNa⁺) l-H NMR (CDC1₃): δ 8,06 (2H, d), 8,00 (1H, s), 7,84 (2H, d), 7,61 (1H, dd), 7,53 (1H, dd), 7,45 (2H, dd), 7,33 (4H, m), 7,05 (1H, m), 6,89 (2H, d), 6,26 (4H, m), 5,71 (1H, t), 4,93 (1H, d), 4,75 (2H, brm), 4,44 (2H, d), 3,80 (3H, s), 3,47 (1H, m), 3,34 (1H, m), 2,91 (2H, t), 2,27 (1H, m), 1,15 (3H, t), 1,04 (6H, d)

Preparativní postup 23 (3aS,4S,6R,6aR)-N-Ethyl-6-methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamid

Oxalylchlorid (14,0 ml, 160 mmol) se přikape k míchanému roztoku (3aR,4S,6R,6aR)-6-methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxylové kyseliny (J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 5168 až 5173) (23,30 g, 107 mmol) v bezvodém dichlormethanu (120 ml) a N,N-dimethylformamidu (2 kapky). Výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, dokud neustane vývoj plynu. Analýza pomocí TLC ukáže, že ve směsi ještě zůstává určité množství výchozí látky. Ke směsi se tedy přidá další N,N-dimethylformamid (2 kapky) a v míchání se pokračuje další 1 hodinu. Ze směsi se poté za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky předestiluje s bezvodým dichlormethanem (2x) a rozpustí v bezvodém dichlormethanu (200 ml) • 9

9

9 • 9

99 • ♦ • ·

9 9 • 9 99 9 9

Dichlormethanový roztok se po kapkách smísí s ethylaminem (2M v tetrahydrofuranu, 140 ml, 280 mmol). Výsledný roztok se 48 hodin nechá stát při teplotě místnosti, načež se k němu přidá diethylether (250 ml). Vzniklá směs se 15 minut míchá, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : ethylacetát 100 : 0 (objemově) postupně až dichlormethan : ethylacetát 44 : 66 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě žluté pevné látky (24,70 g).

MS: 246 (MH⁺)

^XH NMR (CDC1₃;	): δ	6,53 (1H,	brm) ,	5,12 (1H, dd), 5,07 (1H,
d), 4,60 (1H,	d),	4,54 (1H,	dd) ,	3,46 (3H, S), 3,32 (2H, m),
1,51 (3H, S),	1,34	(3H, s),	1,15	(3H, t)
P r e	P a	r a t i v	n i	postup 24

(2S,3S,4R)-N-Ethyl-3,4-dihydroxy-5-methoxytetrahydro-2-furankarboxamid

Roztok (3aS,4S,6R,6aR)-N-ethyl-6-methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofurot3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamidu (z preparativního postupu 23) (24,60 g, 100 mmol) a pyridinium-p-toluensulfonátu (2,50 g, 10 mmol) v methanolu (500 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. NMR analýza ukáže, že ve směsi ještě zůstává určité množství výchozí látky. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methanolu (500 ml). Methanolický roztok se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku. NMR analýza ukáže, že ve směsi ještě

φ fefe fefe • Φ ♦ » · • · · ♦

9 9 9 fe • · · · φ fefefe fe* ··** zůstává určité množství výchozí látky. Rozpouštědlo se znovu odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methanolu 500 ml. Methanolický roztok se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky odpaří s dichlormethanem (3x). Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě oleje (20,50 g).

¹H NMR (CDC1₃): δ 6,58 (1H, brm), 4,99 (0,25H, d), 4,94 (0,75H, d), 4,Č6 (0,25H, d), 4,37 (1,5H, m), 4,24 (0,25H, dd), 4,05 (1H, m), 3,52 (0,75H, s), 3,47 (2,25H, s), 3,30 (2H, m), 1,16 (3H, m)

Preparativní postup 25 (3R,4R,5S)-4-(Benzoyloxy)-5-[(ethylamino)karbonyl]-2-methoxytetrahydro~3-furylbenzoát

Roztok benzoylchloridu (30,0 ml, 259 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se pomalu přidá k roztoku (2S,3S,4R)-N-ethyl-3,4-dihydroxy-5-methoxytetrahydro-2-furankarboxamidu (z preparativního postupu 24) (20,50 g, 100 mmol) a pyridinu (33,0 ml, 409 mmol) v dichlormethanu (400 ml). Výsledný směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi diethylether a kyselinu chlorovodíkovou (1M,

300 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Organické vrstvy se spojí, promyjí postupně » « ·· »4 ·· • · • · ·· *4 4· vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : diethylether 95 : 5 (objemově) postupně až dichlormethan : diethylether 80 :

(objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě oleje, jako směs a a β anomeru (37,0 g).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,16 (0,5H, d), 7,95 (1,5H, d), 7,88 (1,5 H, d), 7,81 (0,5H, d), 7,25 - 7,66 (6H, ), 6,65 (1H, brm), 5,88 (1H, m), 5,60 (0,75H, dd), 5,46 (0,25H, d), 5,23 (0,75H, d), 5,17 (0,25H, t), 4,80 (1H, m) , 3,59 (2,25H, s), 3,49 (0,75H, s), 3,39 (2H, m), 1,23 (3H, t)

Preparativní postup 26 (2S,3R,4R)-5-(Acetyloxy)-4-(benzyloxy)-2-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát

Roztok (2R,4R,5S)-4-(benzoyloxy)-5-[(ethylamino)karbonyl]-2-methoxytetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 25) (37,0 g, 89,6 mmol) ve směsi kyseliny octové (330 ml, 5,77 mol) a acetanhydridu (67 ml, 709 mmol) se ochladí na -10°C a po kapkách smísí s kyselinou chlorovodíkovou (12M, 7,0 ml, 132 mmol). Výsledná směs se 18 hodin míchá, přičemž se nechá zahřát na teplotu místnosti, poté znovu ochladí na 0°C a přidá se k ní voda (1000 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 500 ml). Organické

vrstvy se spojí, prmyjí postupně vodou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu diethylether : pentan 66 : 44 (objemově) postupně až diethylether : pentan 100 : 0 (objemově). Zbytek se dále přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : diethylether 95 : 5 (objemově) postupně až dichlormethan : diethylether 90 : 10 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě směsi a- a β-anomeru (15,40 g).

^H NMR (CDC1₃): δ 8,12 (0,8H, d) , 7,97 (1,2H, d) , 7,92 (1,2H, d), 7,79 (0,8H, d), 7,24 - 7,65 (6H, m), 6,73(0,4H, d), 6,62 (0,4H, brm), 6,46 (0,6H, brm), 6,42 (0,6H, d), 6,07 (0,4H, dd), 5,95 (0,6H, t), 5,72 (0,6H, d), 5,44 (0,4H, t), 4,94 (0,4H, d), 4,86 (0,6H, d), 3,36 (2H, m), 2,17 (1,8H, s), 2,10 (1,2H, s), 1,20 (3H, m)

Preparativní postup 27 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-NB-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

Ph

·>· 9 9

9

9 9

99 99 • «9 • · · · · • ·· « · 9 9

9 · »99 99 · ·♦ •

·

Palladium na uhlíku (10% hmotn., 400 mg) se přidá k roztoku (2S,3R,4R,5R)-4-(benzyloxy)-5-{2-kyano-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-2-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 7) (2,0 g, 2,70 mmol) v ethanolu nasycenému amoniakem (40 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá pod atmosférou vodíku (414 kPa), přefiltruje přes Arbocel^^R^ a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 95 : 5 : 0,5 (objemově) postupně až 90 : 10 : 1 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě pevné látky (1,2 g).

¹H NMR (DMSO-dg): δ 8,55 (1H, s), 8,45 - 8,30 (1H, brs),

7,45 - 7,10 (10H, m), 6,10 - 6,00 (1H, m), 4,70 - 4,50 (2H, m), 4,35 - 4,10 (6H, m), 3,20 - 3,05 (2H, m), 1,10 - 0,95 (3H, m)

Farmakologická aktivita

Všechny sloučeniny z příkladů 1 až 11 byly zkoušeny na protizánětlivou aktivitu, jako schopnost inhibovat funkci neutrofilů (která indikuje agonistickou aktivitu vůči receptorům A2a) za použití postupu popsaného výše a vykázaly hodnoty IC₅₀ méně než ΙμΜ.

Claims

00 0 00 0 00 *0 • 0 · 0 0 0 0 · * 0 0»· 0 9 0 0 0 »04 0» »000 Ί 7 kde R a R mají význam uvedený v nároku 1 nebo 2, sloučeninou obecného vzorce VII r2-a-so2x (VII) kde X představuje odstupující skupinu, přednostně chlor, a R a A mají vyznám uvedeny v nároku 1 nebo 2; přičemž po kterémkoliv ze stupňů (a) nebo (b) popřípadě následuje převedení sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky vhodnou sůl. 28. Způsob výroby sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A představuje skupinu -CH2CH2~ a R2 představuje skupinu NR7R8, jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátů těchto sloučenin, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce XX sloučeninou obecného vzorce XXI (XX) R8R9NH kde R8 a R9 mají význam uvedený v nároku 1; (XXI) • · • ft ft ftft • ft ·· » » ft • · » · ftftftft a popřípadě následné převedení sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky vhodnou sůl. (II) kde P1 a P2, brány odděleně, představují chránící skupiny, nebo, brány dohromady, představují chránící skupinu; nebo obecného vzorce VI • · · 99 999 99 9 99 (VI) (XIV) kde Ρ1 a Ρ2, brány odděleně, představují chránící skupiny, nebo, brány dohromady, představují chránící skupinu; kde P a Ρ , braný oddělené, představují chránící skupiny, nebo, brány dohromady, představují chránící skupinu; kde R1, R2, R7 a A maj í význam uvedený v nároku 1 nebo 2. > 30. Sloučeniny obecného vzorce VIII R' HN (VIII) kde R1 představuje alkylskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen z fenylskupiny a naftylskupiny, přičemž fenylskupina a naftylskupina jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem nebo kyanoskupinou. 31. Sloučeniny obecného vzorce XX *9 94 ·* 9 9 9 • V 9 9 9 ♦ 9 » 9 9 9 9 9 PATENTOVÉ NÁROKY

1 až 4 atomy dusíku v kruhovém systému, nebo 1 nebo

1. Sloučeniny obecného vzorce I kde (I) představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými z fenylskupiny a naftylskupiny, přičemž tato fenylskupina a naftylskupina je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem nebo kyanoskupinou;

A představuje vazbu nebo alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku;

R² představuje (i) vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo naftylskupinu, přičemž cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylskupina nebo naftylskupina je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, skupinou R³R³N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fluoralkylfc·

• fcfc fc • fc fc fcfc • fc • fcfc • • · • fc • • · fcfc fcfc • • • fcfc •fc

fc fc · (fc fcfc • · •

fc · • fc • fcfc skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, halogenem, -OR³, kyanoskupinou, -COOR³, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, -S(O)mR⁴, -nr³r³, -so2nr³r³, -CONR³R³, -NR³COR⁴nebo -NR³SO₂R⁴, přičemž R² nepředstavuje vodík, když A představuje vazbu; nebo (ii) když A představuje alkylen se 2 až 3 atomy uhlíku, -NR⁸R⁹, -OR³, -COOR³, -OCOR⁴,

-SO₂R⁴, -CN, -SO₂NR³R³, -NR³COR⁴ nebo -CONR³R³; nebo (iii) C-vázaný čtyř- až jedenáctičlenný mono- nebo bicyklický heterocyklus, který obsahuje

2 atomy dusíku a 1 atom kyslíku a 1 atom síry v kruhovém systému, a je popřípadě substituován na uhlíku oxoskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, aminoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fluoralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, halogenem, kyanoskupinou, skupinou -OR⁵, R⁶, -COR⁵, -NR⁵R⁵, -COOR⁵, -S(O)mR⁶, -SO2NR⁵R⁵, -CONR⁵R⁵, -NR⁵SO2R⁶nebo -NR⁵COR⁶ a popřípadě substituován na dusíku alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, aminoalkylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fluoralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, R⁶, -COR⁵, -COOR⁵, -S(O)mR⁶, -SO₂NR⁵R⁵ nebo -CONR⁵R⁵; nebo (iv) když A představuje alkylen se 2 až 3 atomy uhlíku, N-vázanou azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl- nebo piperazinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována na uhlíku alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, aminoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, halogenem, -OR³, kyanoskupinou, -COOR³, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, -S(O)mR⁴, -NR³R³, -SO2NR³R³, -CONR³R³, -NR³COR⁴ nebo -NR³SO₂R⁴, a popřípadě substituována na dusíku alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, aminoalkylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fluoralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, -COOR³, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku,

-S(O)_mR⁴, -SO₂NR³R³ nebo -CONR³R³;

R³ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu;

R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo fenylskupinu;

R⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu nebo het;

m představuje číslo 0, 1 nebo 2;

het v definicích R⁵ a R⁶ představuje C-vázanou pyrrolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, thienyl-, furyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, thiadiazolyl-, oxadiazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzimidazolyl-, chinazolinyl-, ftalazinyl-, benzoxazolyl- nebo • · • « *· * * • · chinoxalinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinou nebo halogenem; a

R⁷ představuje methylskupinu, ethylskupinu nebo cyklopropylmethylskupinu;

a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

R¹ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými z fenylskupiny a naftylskupiny, přičemž tato fenylskupina a naftylskupina je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem nebo kyanoskupinou;

A představuje vazbu nebo alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku;

R² představuje (i) vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo naftylskupinu, přičemž cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylskupina nebo naftylskupina je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, aminoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fluoralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, halogenem, -OR³, kyanoskupinou, -COOR³, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku,

-S(O)_mR⁴, -nr³r³, -so2nr³r³, -conr³r³, -nr³cor⁴nebo -NR³SO2R⁴, přičemž R² nepředstavuje vodík, když A představuje vazbu; nebo (ii) když A představuje alkylen se 2 až 3 atomy uhlíku, -NR³R³, -OR³, -COOR³, -OCOR⁴, -SO2R⁴, -CN, -SO2NR³R³, -NR³COR⁴ nebo -CONR³R³; nebo (iii) C-vázaný čtyř- až jedenáctičlenný mono- nebo bicyklický heterocyklus, který obsahuje

2 atomy dusíku a 1 atom kyslíku a 1 atom síry v kruhovém systému, a je popřípadě substituován na uhlíku oxoskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, skupinou R³R³N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fluoralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, halogenem, kyanoskupinou, skupinou -OR⁵, R⁶, -COR⁵, -NR⁵R⁵, -COOR⁵, -S(O)mR⁶, -SO2NR⁵R⁵, -CONR⁵R⁵, -NR⁵SO2R⁶nebo -NR⁵COR⁶ a popřípadě substituován na dusíku alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, skupinou R³R³N-alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fluoralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, R⁶, -COR⁵, -COOR⁵, -SÍOj^R⁶, -SO2NR⁵R⁵ nebo -CONR⁵R⁵;

z:

m představuje číslo 0, 1 nebo 2;

het v definicích R⁵ a R⁶ představuje C-vázanou pyrrolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, thienyl-, furyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, thiadiazolyl-, oxadiazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzimidazolyl-, chinazolinyl-, ftalazinyl-, benzoxazolyl- nebo chinoxalinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinou nebo halogenem;

R⁷ představuje methylskupinu, ethylskupinu nebo cyklopropylmethylskupinu; a

R⁸ a R⁹, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, morfolinyl-, piperazinyl-, homopipe- 75 ridinyl-, homopiperazinyl- nebo tetrahydroisochinolylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována na kruhovém atomu uhlíku alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických časti, skupinou RR N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fluoralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -CONR³R³, -COOR³ nebo alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, a na kruhovém atomu uhlíku, který nesousedí s kruhovým atomem dusíku fluoralkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem, skupinou -OR³, kyanoskupinou, -S(O)mR⁴, -NR³R³, -SO2NR³R³, -NR³COR⁴ nebo -NR³SO2R⁴, přičemž piperazin-l-ylskupina a homopiperazin-l-ylskupina je popřípadě substituována na kruhovém atomu dusíku, který není připojen k A, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, skupinou R³R³N-alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fluoralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, -COOR⁴, cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, -SO2R⁴, -SO₂NR³R³ nebo -CONR³R³; nebo

a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde A představuje vazbu, a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

4 ·« «0 4 0

0 00

0 0 0 · • 0 0

4 4 4 • 4 · ·· • 4 4 *44 kteréhokoliv z nároků 1 až 14 nebo kompozice na jejich bázi podle nároku 15 pro výrobu protizánětlivého činidla.

19. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 nebo kompozice na jejich bázi podle nároku 15 pro výrobu léčiva pro léčení respiračních chorob.

20. Použití podle nároku 19, při němž je choroba zvolena ze souboru sestávajícího z syndromu akutního respiračního distresu u dospělých, ARDS; bronchitis; chronické bronchitis; chronické obstrukční choroby plic; cystické fibrosy; asthma; emfyzému; bronchiektasie; chronické sinusitis a rhinitis.

21. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 nebo kompozice na jejich bázi podle nároku 15 pro výrobu léčiva pro léčení septického šoku, samčí erektilní dysfunkce, hypertense, mrtvice, epilepsie, mozkové ischemie, choroby periferní vaskulatury, postischemického reperfušního poškození, diabetes, rheumatoidní arthritis, roztroušené sklerosy, psoriasis, alergické dermatitis, ekzému, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, zánětlivé choroby střev, gastritis vyvolané Helicobacter pylori, gastritis nevyvolané Helicobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu indukované nesteroidními protizánětlivými léčivy nebo psychotických poruch, nebo pro hojení ran.

22. Způsob léčení choroby, při níž je indikován agonista receptoru A2a, u savce, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo • to to · to · * • to* to ···· · to · · * · · · to· tototo *·· ·· ···· její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 nebo kompozice na jejich bázi podle nároku 15.

23. Způsob léčení zánětlivé choroby u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 nebo kompozice na jejich bázi podle nároku 15.

24. Způsob léčení respiračních chorob u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 nebo kompozice na jejich bázi podle nároku 15.

25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se t i m , že choroba je zvolena ze souboru sestávajícího z syndromu akutního respiračního distresu u dospělých (ARDS), bronchitis, chronické bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrosy, asthma, emfyzému, bronchiektasie, chronické sinusitis a rhinitis.

26. Způsob léčení septického šoku, samčí erektilní dysfunkce, hypertense, mrtvice, epilepsie, mozkové ischemie, choroby periferní vaskulatury, postischemického reperfušního poškození, diabetes, rheumatoidní arthritis, roztroušené sklerosy, psoriasis, alergické dermatitis, ekzému, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, zánětlivé choroby střev, gastritis vyvolané Helicobacter pylori, gastritis nevyvolané Helicobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu indukované nesteroidními protizánětlivými léčivy nebo psychotických poruch, nebo pro hojení ran u savců, včetně ·· ·« • ·· · » ·· «· « ♦ »· ·♦ » » • ·« · · · * ···« · ♦··» ♦ · · · » · · »·· ·· »«· ··· ♦♦ člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin podle nároku 1 až 14 nebo kompozice na jejich bázi podle nároku 15.

27. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo solvátů těchto sloučenin, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) deprotekci sloučeniny obecného vzorce II (II)

P¹ a P², brány odděleně, představují chránící skupiny, nebo P¹ a P², brány dohromady, představují chránící skupinu, přičemž, jsou-li P¹ a P brány odděleně, odstraňují se společně nebo postupně; nebo (b) sulfonylaci vzorce XIX sloučeniny obecného

O

OH (XIX)

4 4«

44 4

4 · · • 44 4

4. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde A představuje alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

5. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A představuje alkylen se 2 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

6. Sloučeniny podle nároku 5 obecného vzorce I, kde A představuje skupinu -CH₂CH₂-, a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

7. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R² představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo naftylskupinu, přičemž fenylskupina je popřípadě substituována fenylskupinou, a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

8. Sloučeniny podle nároku 7 obecného vzorce I, kde R² představuje methyl-, η-propyl-, isopropyl-, 2-methylprop-1-yl-, fenyl-, 4-fenylfenyl-, 1-naftyl nebo 2-naftylskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin

9. Sloučeniny podle nároku 5 nebo 6 obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -NR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹ mají význam uvedený v nároku 1, a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

10. Sloučeniny podle nároku 9 obecného vzorce I, kde R⁸ a R⁹, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují piperidinylskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

11. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde -A-R² předsta- vuje methyl-, η-propyl-, isopropyl-, 2-methylprop-l-yl-, fenyl-, 4-fenylfenyl-, fenylmethyl-, Ι-naftyl-, 2-naftyl- nebo 2-(piperidin-l-yl)ethylskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

12. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích η

nároků obecného vzorce I, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou fenylskupinou nebo dvěma fenylskupinami, přičemž fenylskupina je vždy popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

13. Sloučeniny podle nároku 12 obecného vzorce I, kde R¹ představuje 2,2-difenylethylskupinu nebo (4-methoxyfeny1)methylskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

14. Sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[(benzylsulfonyl)amino]methyl}-6[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-{[(propylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxy· tetrahydro-2-furankarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-{[(isopropylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-{[(fenylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)amino]methyl}-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-{[(1-naftylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxy tetrahydro-2-furankarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-{[(2-naftylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxy tetrahydro-2-furankarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-{[(methylsulf onyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxy tetrahydro-2-furankarboxamidu;

• · · · · ·· · ··· ·· 99 9 9 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-{[(isobutylsulfonyl )amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-N-ethyl-3,4-dihydroxy-5-{2-{[(isobutylsulfonyl )amino]methyl}-6-[(4-methoxybenzyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-2-furankarboxamidu a (2S,3S,4R,5R)-5-{6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-[({[2-(1-piperidinyl)ethyl]sulfonyl}amino)methyl]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu a jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátů těchto sloučenin.

15. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát těchto sloučenin podle kteréhokoliv z předchozích nároků a farmaceuticky vhodný excipient, ředidlo nebo nosič.

16. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 a kompozice na jejich bázi podle nároku 15 pro použití jako léčiva;

17. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 nebo kompozice na jejich bázi podle nároku 15 pro výrobu léčiva pro léčení chorob, při nichž je indikován agonista receptoru A2a.

18. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin podle • · 4 4 4»

9 99 «99 9·9 ·· ·9·9 (XX) kde R¹ a R⁷ mají význam uvedený v nároku 1.