CN1378551A

CN1378551A - 嘌呤衍生物

Info

Publication number: CN1378551A
Application number: CN00814176A
Authority: CN
Inventors: S·M·默纳戈罕
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd; Pfizer Ltd; Pfizer Inc
Priority date: 1999-10-14
Filing date: 2000-10-06
Publication date: 2002-11-06
Anticipated expiration: 2020-10-06
Also published as: SK4742002A3; EE200200194A; AP2002002480A0; TR200201001T2; AU7441200A; TNSN00203A1; NZ517294A; ZA200202725B; DE60026861D1; CO5261621A1; GT200000170A; GEP20043324B; EA200200360A1; IS6287A; JP3994008B2; EP1220862B1; JP2003511460A; HK1047942B; DE60026861T2; AU771531B2

Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐、这些化合物的制备方法、用在这些化合物制备中的中间体和含有这些化合物的组合物以及这些化合物作为腺苷A2a受体激动剂的用途。

Description

嘌呤衍生物

本发明涉及嘌呤衍生物。更确切地，本发明涉及N-[(嘌呤-2-基)甲基]磺酰胺和这类衍生物的制备方法、制备中间体、组合物和用途。

这些衍生物是人腺苷A2a受体的选择性、功能性激动剂，可以作为抗炎剂尤其用于呼吸道疾病的治疗。

腺苷是无所不在的分子，在哺乳动物中间代谢中具有重要作用。腺苷独立地作用于多种表面受体，产生各种反应。腺苷受体的分类已经揭示了至少四种亚型的存在：A1、A2a、A2b和A3。刺激人嗜中性白细胞表面上的腺苷A2受体据报道有力抑制一定范围的嗜中性白细胞功能。活化的嗜中性白细胞能够损害肺组织，因为除了其他炎性介质以外，它释放反应性氧，例如超氧阴离子原子团(O₂ ^-)，和颗粒产物，例如人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(HNE)。另外，活化的嗜中性白细胞进行花生四烯酸产物的重新合成和释放，例如白三烯B₄(LTB₄)。LTB₄是有力的化学引诱剂，它募集另外的嗜中性白细胞到炎性部位，然而所释放的O₂ ^-和HNE不利地影响肺细胞外基质。介导很多这些反应(O₂ ^-与LTB₄/HNE释放和细胞粘连)的A2受体亚型被确定为A2a。介导其他作用的A2亚型(A2a或A2b)仍有待确定。

A2a受体的选择性激动剂活性被认为比非选择性腺苷受体激动剂的使用提供更大的治疗益处，因为在动物模型和人组织研究中与其他亚型的相互作用与肺的有害作用有关。例如，当吸入腺苷时，哮喘患者的支气管收缩，但不是没有哮喘。这种反应至少在部分程度上是由于A1受体亚型的活化。A1受体的活化还促进嗜中性白细胞的趋化性和与内皮细胞粘连，因而加剧肺损伤。此外，很多呼吸疾病患者同时服用β₂-激动剂，动物研究显示在异丙肾上腺素与腺苷受体之间存在负相互作用，腺苷受体是与腺苷酸环化酶负偶联的。腺苷A2b受体的活化促进人肥大细胞的脱粒作用，因而相对A2b受体的选择性也是有利的。

我们现已惊人地发现，本发明的嘌呤衍生物抑制嗜中性白细胞功能，是腺苷A2a受体的选择性激动剂。它们还可以对腺苷A3受体具有拮抗剂活性。本发明化合物可以用于治疗腺苷A2a受体激动剂对其有益的任何疾病。它们能够用于治疗牵涉白细胞(例如嗜中性白细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)诱导组织损伤的疾病。它们作为抗炎剂，可用于呼吸道疾病的治疗，例如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维变性、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性鼻窦炎和鼻炎。本发明化合物还可以用于脓毒性休克、男性勃起障碍、高血压、中风、癫痫、脑缺血、外周血管疾病、缺血后再灌注损伤、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、变应性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠疾病、幽门螺杆菌性胃炎、非幽门螺杆菌性胃炎、非固醇类抗炎药诱导的胃肠道损伤或精神病的治疗，或者用于伤口愈合。

因此，本发明提供下式化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹是氢或可选地被1或2个取代基取代的C₁-C₆烷基，取代基各自独立地选自苯基和萘基，所述苯基和萘基可选地被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素或氰基取代；A是键或C₁-C₃亚烷基；R²是(i)氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、苯基或萘基，所述C₃-C₇环烷基、苯基或萘基可选地被C₁-C₆烷基、苯基、C₁-C₆烷氧基-(C₁-C₆)-烷基、R³R³N-(C₁-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷氧基、C₂-C₅烷酰基、卤素、-OR³、氰基、-COOR³、C₃-C₇环烷基、-S(O)_mR⁴、-NR³R³、-SO₂NR³R³、-CONR³R³、-NR³COR⁴或-NR³SO₂R⁴取代，其条件是若A是键，则R²不是氢，或(ii)-NR⁸R⁹、-OR³、-COOR³、-OCOR⁴、-SO₂R⁴、-CN、-SO₂NR³R³、-NR³COR⁴或-CONR³R³，此时A是C₂-C₃亚烷基，或(iii)与C连接的4至11元单环或二环的杂环，具有1至4个环氮原子或者1或2个氮与1个氧或1个硫原子，可选地被氧代、C₁-C₆烷氧基-(C₁-C₆)-烷基、R³R³N-(C₁-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷氧基、氟代-(C₂-C₅)-烷酰基、卤素、氰基、-OR⁵、R⁶、-COR⁵、-NR⁵R⁵、-COOR⁵、-S(O)_mR⁶、-SO₂NR⁵R⁵、-CONR⁵R⁵、-NR⁵SO₂R⁶或-NR⁵COR⁶C-取代，可选地被C₁-C₆烷氧基-(C₁-C₆)-烷基、R³R³N-(C₂-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷基、氟代-(C₂-C₅)-烷酰基、R⁶、-COR⁵、-COOR⁵、-S(O)_mR⁶、-SO₂NR⁵R⁵或-CONR⁵R⁵N-取代；R³是H、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基或苯基；R⁴是C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基或苯基；R⁵是H、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、苯基、萘基或het；R⁶是C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、苯基、萘基或het；m是0、1或2；用在R⁵和R⁶定义中的“het”表示与C连接的吡咯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、喹唑啉基、酞嗪基、苯并噁唑基或喹喔啉基，各自可选地被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氰基或卤素取代；R⁷是甲基、乙基或环丙基甲基；R⁸和R⁹与它们所结合的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基或四氢异喹啉基，各自可选地在环碳原子上被C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₆烷氧基-(C₁-C₆)-烷基、R³R³N-(C₁-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷基、-CONR³R³、-COOR³或C₂-C₅烷酰基取代，并且可选地在不与环氮原子相邻的环碳原子上被氟代-(C₁-C₆)-烷氧基、卤素、-OR³、氰基、-S(O)_mR⁴、-NR³R³、-SO₂NR³R³、-NR³COR⁴或-NR³SO₂R⁴取代，所述哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基可选地在不与A相邻的环氮原子上被C₁-C₆烷基、苯基、C₁-C₆烷氧基-(C₂-C₆)-烷基、R³R³N-(C₂-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷基、C₂-C₅烷酰基、-COOR⁴、C₃-C₈环烷基、-SO₂R⁴、-SO₂NR³R³或-CONR³R³取代，或者R⁸是H、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、苯基或苄基，R⁹是H、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、苯基、苄基、氟代-(C₁-C₆)-烷基、-CONR³R³、-COOR⁴、C₂-C₅烷酰基或-SO₂NR³R³。

上述定义中，卤素表示氟、氯、溴或碘，含有必要碳原子数的烷基、亚烷基、烷酰基和烷氧基可以是不分支或分支的链。如上第(iii)部分R²中所定义的杂环可以是芳族的或者完全或部分饱和的。用在R²和“het”定义中的措辞“与C连接”表示该基团是通过环碳原子与相邻原子连接的。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。亚烷基的实例包括亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基和1，2-亚丙基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

式(I)化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。

适合的酸加成盐是从生成无毒盐的酸生成的，实例是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、糖质酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和扑酸盐。

适合的碱盐是从生成无毒盐的碱生成的，实例是钠、钾、铝、钙、镁、锌和二乙醇胺盐。

关于适合的盐，参见Berge等，J.Pharm.Sci.(药物科学杂志)，1977，66，1-19。

式(I)化合物的药学上可接受的溶剂化物包括其水合物。

在式(I)化合物的范围内还包括其多晶型。

式(I)化合物可以含有另外一个或多个不对称的碳原子，因此存在两种或多种立体异构型。本发明包括式(I)化合物的单独立体异构体及其混合物。

立体异构体的分离可以通过常规工艺实现，例如式(I)化合物或其适合的盐或衍生物的立体异构混合物的分步结晶、色谱或HPLC。式(I)化合物的单独对映体还可以从相应的光学纯中间体制备，或者使用适合的手性载体通过相应的外消旋物的拆分加以制备，例如通过HPLC，或者通过非对映异构盐的分步结晶加以制备，该盐是通过相应的外消旋物与适合的旋光性酸或碱的反应而生成的，视情况而定。

优选地，R¹是C₁-C₆烷基，可选地被1或2个苯基取代，所述苯基可选地被C₁-C₆烷氧基取代。

优选地，R¹是被1或2个苯基取代的C₁-C₆烷基，所述苯基可选地被C₁-C₆烷氧基取代。

优选地，R¹是被1或2个苯基取代的C₁-C₄烷基，所述苯基可选地被C₁-C₄烷氧基取代。

优选地，R¹是被1或2个苯基取代的C₁-C₂烷基，所述苯基可选地被C₁-C₄烷氧基取代。

优选地，R¹是二苯基乙基或(甲氧基苯基)甲基。

优选地，R¹是2，2-二苯基乙基或(4-甲氧基苯基)甲基。

优选地，R¹是2，2-二苯基乙基。

优选地，A是键。

优选地，A是C₁-C₃亚烷基。

优选地，A是C₂-C₃亚烷基。

优选地，A是C₂亚烷基。

优选地，A是-CH₂CH₂-。

优选地，R²是C₁-C₆烷基、苯基、萘基或-NR⁸R⁹，所述-NR⁸R⁹优选地是哌啶-1-基，所述苯基可选地被苯基取代。

优选地，R²是C₁-C₄烷基、苯基、萘基或哌啶-1-基，所述苯基可选地被苯基取代。

优选地，R²是甲基、正丙基、异丙基、2-甲基丙-1-基、苯基、萘基或哌啶-1-基，所述苯基可选地被苯基取代。

优选地，R²是甲基、正丙基、异丙基、2-甲基丙-1-基、苯基、4-苯基苯基、1-萘基、2-萘基或哌啶-1-基。

优选地，-A-R²是甲基、正丙基、异丙基、2-甲基丙-1-基、苯基、4-苯基苯基、苯甲基、1-萘基、2-萘基或2-(哌啶-1-基)乙基。

优选地，R⁷是乙基。

式(I)化合物的优选实例包括下文实施例一节的那些，包括其任意药学上可接受的盐。

所有式(I)化合物都可以通过常规途径制备，例如下列通用方法所述操作或实施例一节所述具体方法，或其相似方法。本发明还涵盖任意一种或多种这些用于制备式(I)化合物的方法，以及任意用在其中的新颖的中间体。在所述通用方法中，R¹、R²、R⁷和A是如先前所定义的，另有规定除外。

所有式(I)化合物都可以通过下式化合物的去保护加以制备

其中P¹和P²代表适合的保护基团，它们可以是相同或不同的，或者P¹和P²可以可选地构成同一保护基团的一部分。适合的保护基团的实例对技术人员来说将是显而易见的(例如参见“Protecting Groups inOrganic Synthesis(Second Edition)”(有机合成中的保护基团(第二版))，Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts，John Wiley andSons，1991)。优选的单独的保护基团是甲硅烷基(被三个独立地选自芳基和烷基的基团取代)、烷酰基和芳酰基。优选的其中P¹和P²构成同一保护基团的一部分的保护基团是其中P¹和P²一起构成C₁-C₆亚烷基。特别优选的单独的保护基团是苯甲酰基和乙酰基。特别优选的其中P¹和P²构成同一保护基团的一部分的保护基团是其中P¹和P²一起构成二甲基亚甲基。用于实现去保护的条件是本领域熟知的(例如参见“Protecting Groups in Organic Synthesis(Second Edition)”(有机合成中的保护基团(第二版))，Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991)。在典型的P¹和P²都是苯甲酰基的操作中，保护基团可以这样除去，通常在室温下，将式(II)化合物在适合的溶剂、例如甲醇中的溶液用碱、例如碳酸钾处理。在典型的P¹和P²一起构成二甲基亚甲基的操作中，去保护可以在适合的酸的存在下进行，例如含水无机酸，如盐酸。在有些情况下，根据保护基团P¹和P²的性质和可利用的除去方法，不是在前步反应之后分离式(II)化合物而是原位去保护它们可能是权宜之计。在典型的P¹和P²一起构成二甲基亚甲基的情况下，在20至100℃的温度下，使用盐酸，在适合的溶剂中，例如乙醇，式(II)化合物是原位去保护的。

可以在单一步骤中一起或者按任意顺序除去保护基团P¹和P²。

式(II)化合物可以按照流程1所示途径加以制备，其中X是离去基团，优选为氯，Ac是乙酰基。

流程1

流程1(续)

按照已知方法，通过式(III)化合物与式(IV)化合物的甲硅烷基衍生物的反应可以制备式(II)化合物。在典型的操作中，在氮气氛下加热式(IV)化合物在1，1，1，3，3，3-六甲基硅氮烷中的悬液，直至形成溶液。将混合物浓缩至干，使残余物在适合溶剂(例如乙腈)中的溶液与式(III)化合物和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯反应，得到式(II)化合物。通过式(V)化合物的水解作用可以制备式(IV)化合物。通常，将式(V)化合物溶于适合的溶剂，例如乙醇，用酸处理，例如盐酸。反应可以在0至100℃下进行，优选为20至50℃。通过式(VI)化合物与式(VII)化合物的磺酰化作用可以制备式(V)化合物。在典型的操作中，将式(VI)化合物在适合的惰性溶剂、例如二氯甲烷中的溶液用磺酰化剂处理。可以可选地加入酸性接受体，例如三乙胺。通过式(VIII)化合物的还原作用可以制备式(VI)化合物。还原作用可以利用任意适合的氢化物还原剂或者通过氢化作用进行。在典型的操作中，将式(VIII)化合物在适合溶剂、例如乙醇中的溶液用氨气饱和，用适当的氢化催化剂处理，例如Pearlmann氏催化剂，用氢加压，优选至414kPa(60psi)。使式(IX)化合物与氰化物阴离子源反应，例如氰化钾，可以制备式(VIII)化合物。反应通常在高温下、在溶剂中进行，例如N，N-二甲基甲酰胺。通过式(X)化合物的氧化作用可以制备式(IX)化合物。在典型的操作中，将过硫酸钾的水溶液加入到式(X)化合物与碳酸氢钠在适合溶剂中的溶液中，例如水与丙酮的混合物。通过用硫代甲醇盐代替式(XI)化合物中的氯可以制备式(X)化合物。通常，反应在高温和氮过滤层下、在极性溶剂中进行，例如N，N-二甲基甲酰胺。硫代甲醇盐可以使用其碱金属盐的形式，例如硫代甲醇钠。通过式(XII)化合物与适当伯胺的反应可以制备式(XI)化合物。通常，将二氯嘌呤(XII)在适合溶剂、例如异丙醇中的溶液用这样一种胺处理，并优选在回流下加热。可以可选地加入酸性接受体，例如N-乙基-N-异丙基-2-丙胺。通常在高温下，在酸性催化剂的存在下，例如4-甲苯磺酸，在适合的溶剂中，例如乙酸乙酯，通过2，6-二氯-9H-嘌呤(XIII)与2，3-二氢吡喃的反应可以制备式(XII)化合物。

式(II)化合物也可以通过式(XIV)胺与式(VII)磺酰化剂的反应加以制备，如流程2所示，其中X是离去基团，优选为氯，Ac是乙酰基，P¹和P²是如上所定义的。

流程2

在典型的操作中，将式(XIV)化合物在适合的惰性溶剂、例如二氯甲烷中的溶液用式(VII)化合物处理。可以可选地加入酸性接受体，例如三乙胺。例如通过式(XV)化合物的还原作用可以制备其中P¹和P²一起构成二甲基亚甲基的式(XIV)化合物。反应可以利用任意适合的氢化物还原剂或者通过氢化作用进行。在典型的其中P¹和P²一起构成二甲基亚甲基的程序中，将式(XV)化合物在适合溶剂、例如乙醇中的溶液用氨气饱和，用适当的氢化催化剂处理，例如5％w/w披钯碳，用氢加压，优选至约1034kPa(150psi)。按照已知方法通过式(III)化合物与式(XVI)化合物的反应可以制备式(XV)化合物。在典型的操作中，在减压下、在约150℃下加热式(XVI)化合物、式(III)化合物与碘的混合物。关于在后面步骤中所采用的条件，可以适当地改变式(XV)化合物中的保护基团P¹和P²。或者，适合的保护基团是技术人员所熟知的(例如“Protecting Groups in Organic Synthesis(Second Edition)”(有机合成中的保护基团(第二版))，Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991)。在典型的情况下，如果式(XV)化合物中的P¹和P²都是苯甲酰基，那么这些保护基团易受在下一步中所采用的还原条件的影响。在这种情况下，可以将其中P¹和P²都是苯甲酰基的式(XV)化合物在适合溶剂、例如乙醇中的溶液用氨饱和，得到其中P¹和P²被H代替的式(XV)化合物，后者可以随后用更适当的官能度加以再保护。例如，可以将其中P¹和P²被H代替的式(XV)化合物溶于丙酮，将所得溶液用2，2-二甲氧基丙烷和10-樟脑磺酸处理，得到其中P¹和P²一起构成二甲基亚甲基的式(XV)化合物。通过式(VIII)化合物的水解作用可以制备式(XVI)化合物。通常，将式(VIII)化合物溶于适合的溶剂，例如乙醇，用酸处理，例如盐酸。

用在流程1和2中的式(III)化合物可以如流程3所示加以制备，其中Ac是乙酰基，P¹和P²是如上所定义的。

流程3

优选地在冷却(通常至-10℃)下，将式(XVII)化合物用乙酸、乙酸酐与强酸、例如盐酸的混合物处理，可以制备式(III)化合物。例如通过活化式(XVIII)酸为酰氯，并将这种活化的中间体用适当的伯胺处理，可以制备式(XVII)化合物。在典型的操作中，将式(XVIII)化合物溶于适合的惰性溶剂(例如二氯甲烷)，用草酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺处理。通过在减压下蒸发除去过量溶剂和试剂后，将残余物溶于适合的溶剂，例如无水二氯甲烷，用适当的伯胺处理。关于在后面步骤所采用的条件，可以适当地转换式(XVII)化合物中的保护基团P¹和P²。或者，适合的保护基团是技术人员所熟知的(例如“Protecting Groups in Organic Synthesis(SecondEdition)”(有机合成中的保护基团(第二版))，Theodora W.Green andPeter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991)。在典型的情况下，可以将其中P¹和P²一起构成二甲基亚甲基的式(XVII)化合物在适合溶剂、例如甲醇中的溶液用酸处理，例如对-甲苯磺酸吡啶鎓，得到其中P¹和P²都被H代替的式(XVII)化合物，后者可以随后用其他官能度加以再保护。例如，可以将其中P¹和P²都被H代替的式(XVII)化合物溶于适合的溶剂，例如二氯甲烷，可以将所得溶液用酸接受体处理，例如吡啶和苯甲酰氯，得到其中P¹和P²各自是苯甲酰基的式(XVII)化合物。式(XVIII)化合物是本领域已知的(例如参见J.Amer.Chem.Soc.(美国化学会志)，1958，80，5168)。

所有式(II)化合物也可以通过式(XIX)化合物与式(VII)化合物的磺酰化作用加以制备，如流程4所示，其中X是离去基团，优选为Cl，P¹和P²是如先前所定义的。

流程4

在典型的操作中，将式(XIX)化合物在适合的惰性溶液、例如二氯甲烷中的溶液用式(VII)磺酰化剂处理。可以可选地加入酸接受体，例如三乙胺。通过式(XIV)化合物的去保护作用可以制备式(XIX)化合物。用于实现去保护作用的条件是本领域熟知的(例如参见“ProtectingGroups in Organic Synthesis(Second Edition)”(有机合成中的保护基团(第二版))，Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts，JohnWiley and Sons，1991)。在典型的其中P¹和P²都是苯甲酰基的操作中，通常在室温下，将式(II)化合物在适合溶剂、例如甲醇中的溶液用碱处理，例如碳酸钾，可以除去保护基团。在典型的其中P¹和P²一起构成二甲基亚甲基的操作中，去保护作用可以在适合酸的存在下进行，例如含水无机酸，如盐酸。

其中A是-CH₂CH₂-且R²是-NR⁸R⁹的式(I)化合物也可以这样制备，式(XIX)化合物与2-氯乙磺酰氯反应得到下式中间体然后将式(XX)中间体用下式化合物处理

R⁸R⁹NH (XXI)其中R⁸和R⁹是如上所定义的，得到式(I)化合物。分离式(XX)中间体与否均可进行这两个步骤。在典型的不分离式(XX)中间体的操作中，将式(XIX)化合物在适合溶剂、例如乙腈中的溶液用氯乙磺酰氯和碱处理，例如吡啶。当反应基本上已经进行完全时(根据薄层色谱法判断)，加入式(XXI)化合物，优选地在回流下加热该混合物。式(XXI)化合物是商业上可得到的或者容易按照技术人员熟知的工艺制备。

利用常规的官能团相互转换工艺，也可以相互转换式(I)化合物。

用在前述方法中的新原料的所有反应和制备都是常规的，参考在先文献和下面实施例和制备例，适当的试剂和反应条件以及用于分离所需产物的操作对本领域技术人员来说将是熟知的。

将式(I)化合物的溶液与所需的酸或碱混合在一起，视情况而定，可以容易地制备式(I)化合物的药学上可接受的盐。盐可以从溶液中沉淀出来，通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂回收。

式(I)化合物抑制嗜中性白细胞功能的能力说明具有A2a受体激动剂活性，证明了它们的抗炎性质。评价方法是在一种测定法中测定化合物的表现，其中测量从被fMLP激活的嗜中性白细胞产生的超氧化物。对人外周血液进行葡聚糖沉降，然后通过Ficoll-Hypaque溶液离心，分离嗜中性白细胞。通过冰冷的蒸馏水溶解除去粒细胞沉淀中的任何污染性红细胞。在基本浓度细胞松弛素B的存在下，fMLP诱导嗜中性白细胞产生超氧化物。在测定中包括腺苷脱氨酶，以除去可能抑制超氧化物产生的任何内源性产生的腺苷。根据测定缓冲液内细胞色素C的减少，用比色法监测化合物对fMLP诱导反应的作用。通过与对照fMLP反应相比产生50％抑制作用的浓度(IC₅₀)评估化合物的效力。

式(I)化合物可以单独给药，不过一般将与适合的药物赋形剂、稀释剂或载体混合给药，它们根据预期给药途径和标准药学实践加以选择。

例如，式(I)化合物可以通过口服、颊或舌下给药，剂型为片剂、胶囊剂、卵状小体、酏剂、溶液或悬液，它们可以含有矫味或着色剂，用于立即-、延迟-、持续-、脉冲-或控制-释放。

这类片剂可以含有赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸，崩解剂，例如淀粉(优选为玉米、马铃薯或木薯淀粉)、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，和造粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，可以包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油山萮酸酯和滑石。

也可以采用相似类型的固体组合物作为明胶胶裳中的填充剂。这方面优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、奶糖或高分子聚乙二醇。关于水悬液和/或酏剂，式(I)化合物可以与各种甜味或矫味剂、色素或染剂结合，与乳化和/或悬浮剂结合，以及与稀释剂结合，例如水、乙醇、丙二醇或甘油，和它们的组合。

式(I)化合物也可以通过肠胃外给药，例如静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内、颅内、肌内或皮下，或者它们可以通过输注工艺给药。它们最好使用无菌水溶液的形式，其中可以含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖，使溶液与血液等渗。如果必要的话，水溶液应当被适当缓冲(优选为pH从3至9)。通过本领域技术人员熟知的标准药学工艺容易完成适合的肠胃外制剂在无菌条件下的制备。

关于对人类患者口服和肠胃外给药，式(I)化合物的每日剂量水平将通常从0.01至100mg/kg，优选从0.1至100mg/kg(分一次或多次给药)。

因而式(I)化合物的片剂或胶囊剂可以含有5至500mg活性化合物，用于在一定时间内分一次或两次或多次给药，视情况而定。无论如何，医师将决定最适合于任意个体患者的实际剂量，它将因特定患者的年龄、体重和反应而异。上述剂量是一般情况的例证。当然可以存在这样的具体情况，其中更高或更低的剂量范围都是值得的，这也在本发明的范围内。

式(I)化合物还可以通过鼻内或吸入方式给药，适宜以干粉吸入剂或气雾剂的形式从加压容器、泵、喷雾器、雾化器(atomiser)或雾化器(nebuliser)内释放出来，在释放时利用或不利用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷(例如1，1，2，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标]))、二氧化碳或其它适合的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供释放计量的阀门加以确定。加压容器、泵、喷雾器、雾化器(atomiser)或雾化器(nebuliser)可以含有活性化合物的溶液或悬液，例如使用乙醇与推进剂的混合物作为溶剂，还可以另外含有润滑剂，例如脱水山梨醇三油酸酯。用在吸入器或吹入器内的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以配制成含有式(I)化合物与适合的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

气雾剂或干粉制剂优选地这样安排，以便每计量单位的剂量或“每揿”含有20至4000μg用于释放给患者的式(I)化合物。气雾剂的全部每日剂量将在20μg至20mg的范围内，可以一次给药，或者更通常地在全天内分多次给药。

或者，式(I)化合物可以以栓剂或阴道栓的形式给药，或者它们可以以洗剂、溶液、霜剂、软膏剂或撒布粉剂的形式局部用药。式(I)化合物还可以利用皮肤贴剂透皮给药。

关于皮肤局部用药，式(I)化合物可以配制成适合的软膏剂，其中含有悬浮或溶解在例如下列一种或多种的混合物中的活性化合物：矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，它们可以配制成适合的洗剂或霜剂，悬浮或溶解在例如下列一种或多种的混合物中：矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

式(I)化合物还可以与环糊精结合使用。已知环糊精与药物分子形成包埋和非包埋的复合物。药物-环糊精复合物的形成可以修饰药物分子的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或稳定性性质。药物-环糊精复合物一般可用于大多数剂型和给药途径。作为直接与药物复合的替代选择，环糊精也可以用作辅助性添加剂，例如载体、稀释剂或增溶剂。α-、β-和γ-环糊精是最常用的，适合的实例描述在WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。

不言而喻，本文所有关于治疗的提法包括治疗、减轻和预防性处理。

因而本发明提供：(i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；(ii)式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法；(iii)药物组合物，包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；(iv)作为药物使用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物；(v)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物的用途，用于制备治疗疾病的药物，A2a受体激动剂有益于该疾病；(vi)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物的用途，用于制备抗炎剂；(vii)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物的用途，用于制备治疗呼吸疾病的药物；(viii)根据(vii)的用途，其中该疾病选自由成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维变性、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性鼻窦炎和鼻炎组成的组；(ix)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物的用途，用于制备治疗脓毒性休克、男性勃起障碍、高血压、中风、癫痫、脑缺血、外周血管疾病、缺血后再灌注损伤、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、变应性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠疾病、幽门螺杆菌性胃炎、非幽门螺杆菌性胃炎、非固醇类抗炎药诱导的胃肠道损伤或精神病或者用于伤口愈合的药物；(x)哺乳动物、包括人的治疗方法，以治疗A2a受体激动剂对其有益的疾病，包括用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物；(xi)哺乳动物、包括人的治疗方法，以治疗炎性疾病，包括用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物；(xii)哺乳动物、包括人的治疗方法，以治疗呼吸疾病，包括用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物；(xiii)根据(xii)的方法，其中该疾病选自由成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维变性、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性鼻窦炎和鼻炎组成的组；(xiv)哺乳动物、包括人的治疗方法，以治疗脓毒性休克、男性勃起障碍、高血压、中风、癫痫、脑缺血、外周血管疾病、缺血后再灌注损伤、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、变应性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠疾病、幽门螺杆菌性胃炎、非幽门螺杆菌性胃炎、非固醇类抗炎药诱导的胃肠道损伤或精神病或者用于伤口愈合，包括用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物；和(xv)本文公开的某些新颖的中间体。

下列实施例阐述式(I)化合物的制备。

¹H核磁共振(NMR)光谱在所有情况下均与所建议的结构一致。特性化学漂移以从四甲基硅烷向下的百万分之份数给出，使用常规的缩写表示主要的峰，例如s单峰，d双峰，t三重峰，q四重峰，m多重峰，br宽峰。质谱(m/z)是按热喷射电离模式记录的。下列缩写用于表示常用溶剂：CDCl₃氘代氯仿，DMSO二甲基亚砜。缩写TBDMS表示叔丁基二甲基甲硅烷基，psi表示每平方英寸的磅数，Et表示乙基。使用薄层色谱法(TLC)，它指的是使用硅胶60 F₂₅₄板的硅胶TLC，R_f是TLC板上化合物的展开距离除以前面溶剂的展开距离。

实施例1：(2S，3S，4R，5R)-5-{2-{[(苄磺酰基)氨基]甲基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺

将(3aS，4S，6R，6aR)-6-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊环-4-甲酰胺(制备例10)(120mg，0.21mmol)与三乙胺(0.04ml，0.29mmol)的无水二氯甲烷(2ml)溶液用苯甲基磺酰氯(45mg，0.24mmol)处理。将混合物在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶于乙醇(1ml)。向溶液中加入盐酸(1M，1ml)，将混合物在60℃下加热8小时。在减压下除去溶剂，将残余物用乙醇共沸(x2)。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇(90∶10体积比)的梯度系统洗脱，得到固体，用二乙醚研制，用戊烷稀释，过滤，干燥，得到标题化合物，为白色固体(92mg)。¹H-NMR(CDCl₃+2滴DMSO-d₆)δ：7.79(1H，br s)，7.13-7.38(16H，m)，5.94(1H，br s)，5.81(2H，m)，4.87(1H，br m)，4.70(1H，q)，4.60(1H，m)，4.49(1H，d)，4.42(1H，d)，4.16-4.36(7H，m)，3.31(1H，m)，3.12(1H，m)，1.02(3H，t).

分析：实测C，60.67；H，5.63；N，14.30％；C₃₄H₃₇N₇O₆S要求C，60.79；H，5.55；N，14.60％.

实施例2：(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(丙磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺

实施例3：(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(异丙磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺

将(3aS，4S，6R，6aR)-6-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊环-4-甲酰胺(制备例10)(140mg，0.25mmol)与三乙胺(0.05ml，0.36mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液用2-丙磺酰氯(40mg，0.28mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液处理。将混合物在室温下搅拌18小时，在此期间使溶剂自由蒸发除去。将残余物溶于乙醇(1ml)，用盐酸(1M，1ml)处理，在60℃下加热4小时。在减压下除去溶剂，将残余物用乙醇共沸(x2)。残余物然后经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇(90∶10体积比)的梯度系统洗脱，得到固体，用二乙醚研制，用戊烷稀释，过滤，干燥，得到标题化合物，为固体(28mg)。¹H-NMR(CDCl₃+1滴DMSO-d₆)δ：7.79(1H，br s)，7.13-7.38(10H，m)，5.90(2H，m)，5.64(1H，t)，4.78(2H，m)，4.70(1H，br m)，4.52(1H，m)，4.31(6H，m)，3.38(1H，m)，3.20(2H，m)，1.37(6H，d)，1.06(3H，t).MS：623(M⁺)

将(3aS，4S，6R，6aR)-6-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊环-4-甲酰胺(制备例10)(140mg，0.25mmol)与三乙胺(0.05ml，0.36mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液用1-丙磺酰氯(40mg，0.28mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液处理。将混合物在室温下搅拌18小时，在此期间使溶剂自由蒸发除去。将残余物溶于乙醇(1ml)，用盐酸(1M，1ml)处理，在60℃下加热4小时。在减压下除去溶剂，将残余物用乙醇共沸(x2)。残余物然后经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇(90∶10体积比)的梯度系统洗脱，得到固体，用二乙醚研制，用戊烷稀释，过滤，干燥，得到标题化合物，为固体(90mg)。¹H-NMR(CDCl₃+1滴DMSO-d₆)δ：7.80(1H，br s)，7.15-7.35(10H，m)，5.91(2H，m)，5.75(1H，t)，4.77(3H，m)，4.52(1H，m)，4.18-4.44(5H，m)，3.39(1H，m)，3.22(1H，m)，2.99(2H，t)，1.83(2H，m)，1.06(3H，t)，0.98(3H，t).

分析：实测C，57.51；H，6.00；N，15.54％；C₃₀H₃₇N₇O₆S要求C，57.77；H，5.98；N，15.72％.

实施例4：(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(苯磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺

将(3aS，4S，6R，6aR)-6-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊环-4-甲酰胺(制备例10)(140mg，0.25mmol)与三乙胺(0.05ml，0.36mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液用苯磺酰氯(50mg，0.28mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液处理。将混合物在室温下搅拌18小时，在此期间使溶剂自由蒸发除去。将残余物溶于乙醇(1ml)，用盐酸(1M，1ml)处理，在60℃下加热8小时。在减压下除去溶剂，将残余物用乙醇共沸(x2)。残余物然后经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇(90∶10体积比)的梯度系统洗脱，得到固体，用二乙醚/戊烷研制，过滤，干燥，得到标题化合物，为固体(85mg)。¹H-NMR(CDCl₃+1滴DMSO-d₆)δ：7.81(2H，d)，7.76(1H，br s)，7.12-7.44(13H，m)，6.10(1H，t)，5.83(2H，m)，5.00(1H，br m)，4.69(1H，m)，4.61(1H，brm)，4.53(1H，m)，4.45(1H，d)，4.32(1H，m)，4.20(4H，m)，3.35(1H，m)，3.18(1H，m)，1.04(3H，t).

分析：实测C，59.84；H，5.37；N，14.68％；C₃₃H₃₅N₇O₆S.0.25H₂O要求C，59.85；H，5.40；N，14.80％.

实施例5：(2S，3S，4R，5R)-5-{2-{[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]甲基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺

将(3aS，4S，6R，6aR)-6-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}N-乙基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊环-4-甲酰胺(制备例10)(140mg，0.25mmol)与三乙胺(0.05ml，0.36mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液用[1，1’-联苯]-4-磺酰氯(J.Pharm.Sci.(药物科学杂志)，1964，53，73)(71mg，0.28mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液处理。将混合物在室温下搅拌18小时，在此期间使溶剂自由蒸发除去。将残余物溶于乙醇(1ml)，用盐酸(1M，1ml)处理，在60℃下加热15小时。在减压下除去溶剂，将残余物用乙醇共沸(x2)。残余物然后经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇(90∶10体积比)的梯度系统洗脱，得到固体，用二乙醚研制，用戊烷稀释，过滤，干燥，得到标题化合物，为固体(110mg)。¹H-NMR(CDCl₃+1滴DMSO-d₆)δ：7.83(2H，d)，7.74(1H，br s)，7.13-7.59(17H，m)，6.18(1H，t)，5.84(2H，m)，5.02(1H，br m)，4.72(1H，m)，4.58(1H，brm)，4.48(2H，m)，4.20(4H，m)，3.35(1H，m)，3.20(1H，m)，1.05(3H，t).

分析：实测C，63.55；H，5.38；N，13.12％；C₃₉H₃₉N₇O₆S要求C，63.83；H，5.36；N，13.36％.

实施例6：(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(1-萘磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺

将(3aS，4S，6R，6aR)-6-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊环-4-甲酰胺(制备例10)(140mg，0.25mmol)与三乙胺(0.05ml，0.36mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液用1-萘磺酰氯(63mg，0.28mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液处理。将混合物在室温下搅拌18小时，在此期间使溶剂自由蒸发除去。将残余物溶于乙醇(1ml)，用盐酸(1M，1ml)处理，在60℃下加热5.5小时。在减压下除去溶剂，将残余物用乙醇共沸(x2)。残余物然后经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇(90∶10体积比)的梯度系统洗脱，得到固体，用二乙醚研制，用戊烷洗涤，干燥，得到标题化合物，为固体(98mg)。¹H-NMR(CDCl₃+1滴DMSO-d₆)δ：8.65(1H，d)，8.22(1H，d)，7.93(1H，d)，7.81(1H，d)，7.72(1H，s)，7.15-7.53(13H，m)，6.28(1H，t)，5.78(1H，d)，5.72(1H，br m)，4.91(1H，m)，4.62(2H，m)，4.50(1H，m)，4.30(2H，m)，4.08(4H，m)，3.35(1H，m)，3.17(1H，m)，1.00(3H，t).

分析：实测C，62.58；H，5.29；N，13.58％；C₃₇H₃₇N₇O₆S要求C，62.79；H，5.27；N，13.85％.

实施例7：(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(2-萘磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺

将(3aS，4S，6R，6aR)-6-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}N-乙基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊环-4-甲酰胺(制备例10)(140mg，0.25mmol)与三乙胺(0.05ml，0.36mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液用2-萘磺酰氯(63mg，0.28mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液处理。将混合物在室温下搅拌18小时，在此期间使溶剂自由蒸发除去。将残余物溶于乙醇(1ml)，用盐酸(1M，1ml)处理，在60℃下加热15小时。在减压下除去溶剂，将残余物用乙醇共沸(x2)。残余物然后经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇(90∶10体积比)的梯度系统洗脱，得到固体，用二乙醚研制，用戊烷稀释，过滤，干燥，得到标题化合物，为固体(88mg)。¹H-NMR(CDCl₃+1滴DMSO-d₆)δ：8.34(1H，s)，7.79(4H，m)，7.67(1H，brs)，7.52(2H，m)，7.12-7.39(10H，m)，6.20(1H，t)，5.79(1H，d)，5.73(1H，br s)，4.99(1H，m)，4.63(1H，m)，4.56(1H，m)，4.47(2H，m)，4.17(5H，m)，3.34(1H，m)，3.16(1H，m)，0.99(3H，t).

分析：实测C，62.43；H，5.28；N，13.64％；C₃₇H₃₇N₇O₆S要求C，62.79；H，5.27；N，13.85％.

实施例8：(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺

将(3aS，4S，6R，6aR)-6-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊环-4-甲酰胺(制备例10)(140mg，0.25mmol)与三乙胺(0.05ml，0.36mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液用甲磺酰氯(32mg，0.28mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液处理。将混合物在室温下搅拌18小时，在此期间使溶剂自由蒸发除去。将残余物溶于乙醇(1ml)，用盐酸(1M，1ml)处理，在60℃下加热4小时。在减压下除去溶剂，将残余物用乙醇共沸(x2)。残余物然后经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇(90∶10体积比)的梯度系统洗脱，得到固体，用二乙醚研制，用戊烷洗涤，干燥，得到标题化合物，为固体(80mg)。¹H-NMR(CDCl₃+1滴DMSO-d₆)δ：7.81(1H，br s)，7.13-7.37(10H，m)，5.90(3H，m)，4.94(1H，m)，4.75(1H，m)，4.65(1H，m)，4.50(2H，m)，4.32(4H，m)，3.38(1H，m)，3.22(1H，m)，2.90(3H，s)，1.06(3H，t).MS：596(MH⁺)

实施例9：(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(异丁磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺

将(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(异丁磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-5-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例14)(290mg，0.34mmol)的甲醇(10ml)溶液用碳酸钾(190mg，1.37mmol)处理。将混合物在室温下搅拌3小时，然后过滤混合物，在减压下除去滤液中的溶剂。使残余物在二氯甲烷与水之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(170mg)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.42(1H，s)，8.25(1H，m)，7.90(1H，br m)，7.49(1H，brm)，7.40(4H，d)，7.29(4H，dd)，7.18(2H，dd)，6.00(1H，m)，5.67(1H，m)，5.52(1H，m)，4.64(2H，m)，4.13-4.35(5H，m)，3.20(2H，m)，2.97(2H，d)，2.12(1H，m)，1.06(3H，t)，0.94(6H，d).

分析：实测C，57.53；H，6.11；N，14.94％；C₃₁H₃₉N₇O₆S.0.5H₂O要求C，57.57；H，6.23；N，15.16％.

实施例10：(2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-{2-{[(异丁磺酰基)氨基]甲基}-(6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢-2-呋喃甲酰胺

将(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(乙氨基)羰基]-2-{2-{[(异丁磺酰基)氨基]甲基}-6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例22)(40mg，0.05mmol)的甲醇(2ml)溶液用碳酸钾(28mg，0.20mmol)处理。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后有沉淀生成。向混合物中加入二氯甲烷(10ml)以溶解沉淀。然后过滤混合物，在减压下蒸发滤液。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(21mg)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.45(2H，m)，8.26(1H，m)，7.34(3H，m)，6.84(2H，d)，6.00(1H，d)，5.69(1H，m)，5.53(1H，m)，4.65(2H，m)，4.30(1H，m)，4.18(3H，m)，3.70(3H，s)，3.18(1H，m)，2.85(1H，m)，2.03(1H，m)，1.04(3H，t)，0.89(6H，d).

实施例11：(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[-(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[({[2-(1-哌啶基)乙基]磺酰基}氨基)甲基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺

向(2S，3S，4R，5R)-5-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺(制备例27)(600mg，1.16mmol)的吡啶(2.5ml)与乙腈(10ml)溶液中加入2-氯乙磺酰氯(0.12ml，1.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后加入哌啶(1.0ml，10mmol)，将反应混合物在回流下加热16小时。反应混合物然后用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水(30ml)洗涤。将乙酸乙酯层干燥(无水硫酸镁)，在减压下蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5体积比)极性递增至二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶10∶1体积比)洗脱。在减压下除去溶剂，残余物再次经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5体积比)极性递增至乙酸乙酯∶甲醇∶氨(90∶10∶1体积比)洗脱。在减压下除去溶剂，残余物再次经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶甲醇(95∶5体积比)极性递增至乙酸乙酯∶甲醇(90∶10体积比)、然后用乙酸乙酯∶甲醇∶氨(90∶10∶1体积比)洗脱。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(21mg)。MS：693(MH⁺)¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.30(1H，s)，7.35-7.10(10H，m)，6.35-6.30(1H，m)，5.85-5.80(1H，m)，4.55-4.50(2H，m)，4.30(2H，br s)，3.90(2H，br s)，3.45-3.40(2H，m)，3.30-3.20(2H，m)，2.80-2.70(1H，m)，2.65-2.55(1H，m)，2.35-2.25(4H，m)，1.65-1.50(4H，m)，1.45-1.35(2H，m)，1.10-1.05(3H，m).

下列制备例描述用在前述实施例中的某些中间体的制备。

制备例1：2，6-二氯-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤

将2，6-二氯-9H-嘌呤(20g，0.11mol)和4-甲苯磺酸一水合物(0.2g)溶于乙酸乙酯(300ml)，将混合物加热至50℃，历经30分钟缓慢加入2，3-二氢吡喃(12.6ml，0.14mol)的乙酸乙酯(50ml)溶液。然后将反应混合物冷却至室温，加入水(100ml)，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液调节溶液的pH至7。分离有机层，按顺序用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发。残余物从戊烷中共沸(x2)，得到标题化合物，为略微不纯的白色固体(30.9g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.30(1H，s)，5.75(1H，dd)，4.25-4.15(1H，m)，3.85-3.70(1H，m)，2.20-1.60(6H，m).

制备例2：2-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺

将2，6-二氯-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤(制备例1)(30.9g，0.11mol)的异丙醇(600ml)溶液用N-乙基-N-异丙基-2-丙胺(47.5ml，0.27mol)和2，2-二苯基乙胺(24.8g，0.13mol)处理，将所得混合物在回流下加热3小时。在减压下除去溶剂，残余物从乙酸乙酯中共沸。残余物然后经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(40∶60体积比)逐渐变为乙酸乙酯∶己烷(60∶40体积比)的梯度系统洗脱，得到标题化合物，为泡沫(49.7g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.95-7.75(1H，br s)，7.35-7.15(10H，m)，5.80-5.70(1H，brs)，5.65(1H，d)，4.35(1H，m)，4.30-4.18(1H，br s)，4.10(1H，d)，3.70(1H，t)，2.05-1.95(2H，m)，1.95-1.80(1H，m)，1.80-1.55(3H，m).

制备例3：N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲硫基(methylsulfanyl))-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺

将2-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺(制备例2)(49.7g，0.11mol)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液用硫代甲醇钠(10g，0.14mol)处理，将所得混合物在100℃和氮气氛下加热90分钟。然后将混合物在室温下搅拌72小时，然后再次在100℃下加热另外2小时。然后将反应混合物冷却，用水(1000ml)稀释。形成悬液，用二乙醚萃取(x2)。合并有机层，按顺序用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发。残余物从二乙醚然后是戊烷中共沸，得到标题化合物，为泡沫(48.9g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.80(1H，s)，7.20-7.10(10H，m)，5.70-5.55(2H，d)，4.40-4.20(3H，m)，4.20-4.05(1H，m)，3.80-3.65(1H，m)，2.60(3H，s)，2.15-1.90(3H，m)，1.90-1.60(3H，m).

制备例4：N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲磺酰基)-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺

历经2小时向N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲硫基)-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺(制备例3)(25g，56.2mmol)与碳酸氢钠(20g，238mmol)的丙酮(1000ml)与水(250ml)溶液中滴加Oxone[商标](过硫酸钾)(44g，71.7mmol)的水(200ml)溶液。将所得混合物在室温下搅拌24小时，过滤，残余物用丙酮洗涤。在减压下除去滤液中的丙酮，所得含水残余物用乙酸乙酯然后是二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发。残余物用二乙醚研制，过滤，用二乙醚和戊烷洗涤，然后干燥，得到标题化合物，为白色固体(20.32g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.00(1H，s)，7.35-7.15(10H，m)，6.05-5.95(1H，br s)，5.75(1H，d)，4.40-4.35(1H，m)，4.35-4.20(2H，br s)，4.15-4.05(1H，m)，3.75(1H，t)，3.30(3H，s)，2.18-2.05(1H，m)，2.05-1.98(1H，m)，1.98-1.80(1H，m)，1.80-1.60(3H，m).

制备例5：6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-甲腈

将N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲磺酰基)-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺(制备例4)(20.1g，42.1mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液用氰化钾(5.5g，84.6mmol)处理，将混合物在120℃和氨气氛下加热24小时。然后将混合物冷却至室温，用水(1000ml)稀释，搅拌另外1小时。缓慢过滤所得固体，用水洗涤若干次。将固体溶于二氯甲烷，所得溶液用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发。残余物从二乙醚中共沸两次，得到标题化合物，为油(17g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.00(1H，s)，7.40-7.20(10H，m)，6.00-5.75(1H，br s)，5.70(1H，d)，4.40-4.20(3H，m)，4.20-4.10(1H，m)，3.80-3.70(1H，m)，2.20-1.90(3H，m)，1.90-1.60(3H，m).

制备例6：6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲腈

将6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-甲腈(制备例5)(17.0g，40.1mmol)的乙醇(850ml)溶液用盐酸(2N，50ml)处理，将混合物在室温下搅拌24小时。在减压下除去溶剂，残余物从乙醇中共沸两次。残余物用二乙醚研制，过滤所得固体，用二乙醚和戊烷洗涤，干燥，得到标题化合物，为固体(14.3g)。MS：341(MH⁺)¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.30(1H，s)，8.05-8.20(1H，br s)，7.10-7.40(10H，m)，4.40-4.60(1.4H，m)，4.00-4.20(1.6H，m).

制备例7：(2S，3S，4R，5R)-4-(苯甲酰氧基)-5-{2-氰基-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯

将6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲腈(制备例6)(5.00g，14.7mmol)、(2S，3R，4R)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例26)(6.50g，14.7mmol)与碘(0.38g，15.0mmol)的混合物在150℃和减压下加热2.5小时，然后在室温下放置18小时。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(40∶60体积比)逐渐变为纯乙酸乙酯的梯度系统洗脱，得到标题化合物，为泡沫(4.95g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.12(3H，m)，7.79(3H，m)，7.63(1H，m)，7.50(3H，m)，7.16-7.38(11H，m)，6.35(2H，m)，6.10(1H，t)，6.03(1H，d)，4.94(1H，m)，4.35(3H，m)，3.57(2H，m)，1.30(3H，t).

制备例8：(2S，3S，4R，5R)-5-{2-氰基-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺将(2S，3S，4R，5R)-4-(苯甲酰氧基)-5-{2-氰基-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酯(制备例7)(4.75g，6.59mmol)的乙醇(200ml)溶液用氨气饱和，在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇(90∶10体积比)的梯度系统洗脱，得到标题化合物，为固体(2.80g)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.65(1H，s)，8.54(1H，brt)，8.18(1H，br m)，7.13-7.42(10H，m).5.98(1H，m)，5.65(1H，m)，5.57(1H，m)，4.59(2H，m)，4.32(1H，m)，4.08-4.28(3H，m)，3.20(2H，m)，1.05(3H，t).

制备例9：(3aS，4S，6R，6aR)-6-{2-氰基-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊环-4-甲酰胺

将(2S，3S，4R，5R)-5-{2-氰基-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺(制备例8)(2.80g，5.46mmol)与2，2-二甲氧基丙烷(8.93g，85.87mmol)的丙酮(70ml)悬液用10-樟脑磺酸(1.33g，5.73mmol)处理。将所得溶液在室温下搅拌3小时。在减压下除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二乙醚∶二氯甲烷∶乙酸乙酯(66∶44∶0体积比)逐渐变为(100∶0∶0体积比)然后变为(0∶0∶100体积比)的梯度系统洗脱。然后将残余物溶于二乙醚与乙酸乙酯的混合物，所得溶液按顺序用饱和含水碳酸氢钠、水和盐水洗涤。分离有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到标题化合物，为固体(2.85g)。MS：554(MH⁺)¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.85(1H，s)，7.20-7.40(10H，m)，6.82(1H，m)，6.00(2H，m)，5.26(2H，m)，4.75(1H，m)，4.33(3H，m)，3.28(2H，m)，1.63(3H，s)，1.39(3H，s)，1.02(3H，t).

制备例10：(3aS，4S，6R，6aR)-6-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊环-4-甲酰胺

将(3aS，4S，6R，6aR)-6-{2-氰基-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊环-4-甲酰胺(制备例9)(2.70g，4.88mmol)的乙醇(150ml)溶液用氨气饱和，用5％w/w披钯碳(1.00g)处理，在密封容器内用氢加压至1034kPa(150psi)，在室温下搅拌18小时。TLC分析显示剩余一些原料，因此加入另外5％w/w披钯碳(1.00g)，再次在密封的容器内向溶液用氢加压至1034kPa(150psi)，在室温下搅拌24小时。然后通过Arbocel[商标]垫过滤混合物，在减压下蒸发滤液。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇(90∶10体积比)的梯度系统洗脱，得到标题化合物，为泡沫(2.50g)。MS：558(MH⁺)¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.71(1H，br s)，7.14-7.40(10H，m)，6.08(1H，m)，6.00(1H，t)，5.66(2H，m)，5.47(1H，d)，4.66(1H，s)，4.33(3H，m)，3.95(2H，m)，2.98(1H，m)，2.71(1H，m)，2.40(2H，br m)，1.62(3H，s)，1.41(3H，s)，0.63(3H，t).

制备例11：N-[2-(氨基甲基)-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-基]-N-(2，2-二苯基乙基)胺

将6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-甲腈(制备例5)(5.70g，13.18mmol)的乙醇(200ml)溶液用氨气饱和，用Pearlmann氏催化剂(1.00g)处理，在密封的容器内用氢加压至414kPa(60psi)，在室温下搅拌30小时。通过Arbocel[商标]垫过滤混合物，在减压下除去溶剂。残余物从二氯甲烷中共沸(x2)，然后经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶0.5体积比)的梯度系统洗脱，得到标题化合物(4.34g)。MS：429(MH⁺)¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.84 (1H，s)，7.14-7.36(10H，m)，5.70(1H，d)，5.60(1H，brs)，4.20-4.42(3H，m)，4.14(1H，d)，3.95(2H，s)，3.78(1H，t)，1.90-2.20(5H，m)，1.50-1.88(3H，m).

制备例12：N-({6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙磺酰胺

将N-[2-(氨基甲基)-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-基]-N-(2，2-二苯基乙基)胺(制备例11)(3.70g，8.63mmol)与三乙胺(2.20g，21.78mmol)的无水二氯甲烷(20ml)溶液用2-甲基-1-丙磺酰氯(J.Prakt.Chem.，1979，321，107-111)(1.48g，9.46mmol)处理，将混合物在室温下搅拌18小时。TLC分析显示仍然剩余一些原料，因此加入另外的2-甲基-1-丙磺酰氯(0.2g，1.28mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2体积比)洗脱，得到标题化合物，为泡沫(4.4g)。MS：549(MH⁺)¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.86(1H，s)，7.16-7.36(10H，m)，5.74(1H，br s)，5.64(1H，d)，5.57(1H，t)，4.18-4.46(5H，m)，4.14(1H，d)，3.77(1H，t)，2.92(2H，d)，2.28(1H，m)1.92-2.10(3H，m)，1.58-1.88(3H，m)，1.03(6H，d).

制备例13：N-({6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙磺酰胺盐酸盐

将N-({6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙磺酰胺(制备例12)(4.30g，7.84mmol)的乙醇(100ml)溶液加热至37℃，然后用盐酸(2N，5ml)处理。将混合物在室温下放置18小时，然后滤出结晶性沉淀，用乙醇(10ml)洗涤，干燥，得到标题化合物，为固体(3.0g)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.48(1H，br s)，7.75(1H，br s)，7.37(4H，d)，7.27(4H，dd)，7.16(2H，dd)，4.56(1H，t)，4.20-4.40(4H，m)，2.95(2H，d)，2.10(1H，m)，0.95(6H，d).

制备例14：(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(异丁磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-5-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯

将N-({6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙磺酰胺盐酸盐(制备例13)(0.25g，0.50mmol)的1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(10ml)悬液在回流和氮气氛下加热90分钟，直至得到溶液。使溶液冷却至室温，在减压下除去溶剂。残余物从二氯甲烷然后是乙腈中共沸。将残余物溶于乙腈(5ml)，用(2S，3R，4R)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例26)(0.26g，0.59mmol)的乙腈(5ml)溶液和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.1ml，0.59mmol)处理。然后将所得溶液在室温和氮气氛下搅拌18小时。混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99.5∶0.5体积比)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇(99∶1体积比)的梯度系统洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(0.29g)。MS：846(MH⁺)，868(MNa⁺)¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.05(2H，d)，7.94(1H，br s)，7.84(2H，d)，7.60(1H，dd)，7.54(1H，dd)，7.46(2H，dd)，7.20-7.40(11H，m)，7.00(1H，m)，6.33(3H，m)，5.92(1H，m)，5.75(1H，m)，4.92(1H，d)，4.20-4.52(5H，m)，3.47(1H，m)，3.33(1H，m)，2.97(2H，m)，2.29(1H，m)，1.15(3H，t)，1.06(6H，d).

制备例15：2-氯-N-(4-甲氧基苄基)-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺

将2，6-二氯-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤(制备例1)(30.0g，110mmol)的丙-2-醇(600ml)悬液用4-甲氧基苄胺(15.8ml，121mmol)和N，N-二异丙基乙胺(45.6ml，264mmol)处理。将所得混合物加热至60℃，在此温度下得到溶液。在随后的30分钟内从反应混合物中沉淀出白色固体。冷却混合物至室温后，滤出沉淀，用丙-2-醇洗涤，得到标题化合物，为白色固体(36.3g)。MS：374(MH⁺)¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.90(1H，s)，7.28(2H，d)，6.97(2H，d)，6.24(1H，br m)，5.69(1H，dd)，4.78(2H，br m)，4.15(1H，dd)，3.77(4H，m)，1.40-2.16(6H，m).

制备例16：N-(4-甲氧基苄基)-2-(甲硫基)-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺

将2-氯-N-(4-甲氧基苄基)-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺(制备例15)(37.4g，100mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)悬液用甲硫醇钠(8.75g，125mmol)处理，将混合物在100℃和氮气氛下加热17小时。TLC分析显示仍然剩余一些原料，因此加入另外的甲硫醇钠(3.5g，50mmol)，将混合物在100℃下加热1小时。冷却混合物，在减压下除去溶剂。使残余物在二氯甲烷与水之间分配。分离有机相，按顺序用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到标题化合物，为白色固体(40.5g)。MS：386(MH⁺)，408(MNa⁺)¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.79(1H，s)，7.28(2H，d)，6.85(2H，d)，6.10(1H，br m)，5.64(1H，dd)，4.78(2H，br m)，4.13(1H，dd)，3.77(4H，m)，2.58(3H，s)，1.60-2.17(6H，m).

制备例17：N-(4-甲氧基苄基)-2-(甲磺酰基)-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺

历经1小时向搅拌着的N-(4-甲氧基苄基)-2-(甲硫基)-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺(制备例16)(40g，104mmol)与碳酸氢钠(32g，381mmol)的丙酮(1000ml)与水(50ml)悬液中滴加Oxone[商标](过硫酸钾)(82.93g，135mmol)的水(400ml)溶液。将所得混合物在室温下搅拌48小时，过滤，残余物用丙酮洗涤。在减压下除去滤液中的丙酮，所得含水残余物用二氯甲烷萃取。分离有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为奶油状泡沫(39.28g)。MS：418(MH⁺)，440(MNa⁺)¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.07(1H，s)，7.29(2H，d)，6.86(2H，d)，6.51(1H，br m)，5.78(1H，dd)，4.78(2H，br m)，4.16(1H，dd)，3.80(4H，m)，3.33(3H，s)，1.60-2.20(6H.m).

制备例18：6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-甲腈

将N-(4-甲氧基苄基)-2-(甲磺酰基)-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺(制备例17)(20.0g，47.9mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液用氰化钾(6.24g，95.8mmol)处理，将所得混合物在100℃和氮气氛下加热48小时。然后将混合物冷却至室温，用水(1000ml)稀释，搅拌2小时。滤出所得固体，用水洗涤若干次。然后将固体溶于二氯甲烷，按顺序用水和盐水洗涤。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发。所得固体用二乙醚研制，得到标题化合物，为浅棕色固体(14.76g)。MS：365(MH⁺)¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.04(1H，s)，7.27(2H，d)，6.86(2H，d)，6.28(1H，br m)，5.70(1H，dd)，4.75(2H，br m)，4.17(1H，dd)，3.80(4H，m)，1.60-2.20(6H，m).

制备例19：2-(氨基甲基)-N-(4-甲氧基苄基)-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺

将6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-甲腈(制备例18)(3.20g，8.78mmol)的乙醇(250ml)悬液用氨气饱和，小心地加热，直至得到溶液。然后将该溶液用Raney[商标]镍(0.64g)处理，在密封的容器内用氢加压至414kPa(60psi)，在60℃下搅拌18小时。TLC分析显示仍然剩余一些原料，因此加入另外的Raney[商标]镍(0.15g)，将混合物再次在密封的容器内用氢加压至414kPa(60psi)，在60℃下搅拌18小时。冷却混合物，通过Arbocel[商标]垫过滤，在减压下除去溶剂。将残余物用二氯甲烷共沸(x2)，然后经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶2.5∶0.5体积比)洗脱，得到标题化合物，为奶油状泡沫(1.65g)。MS：369(MH⁺)¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.89(1H，s)，7.28(2H，d)，6.85(2H，d)，6.00(1H，br s)，5.72(1H，dd)，4.80(2H，br m)，4.16(1H，dd)，3.98(2H，d)，3.76(4H，m)，2.33(2H，brm)，1.60-2.15(6H，m).

制备例20：N-({6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙磺酰胺

向2-(氨基甲基)-N-(4-甲氧基苄基)-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺(制备例19)(1.65g，4.48mmol)与三乙胺(1.25ml，8.96mmol)的无水二氯甲烷(20ml)溶液中缓慢加入2-甲基-1-丙磺酰氯(J.Prakt.Chem.，1979，321，107-111)(0.84g，5.36mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，将所得混合物在室温和氮气氛下搅拌2小时。混合物按顺序用饱和含水碳酸氢钠和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1体积比)洗脱，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(1.55g)。MS：489(MH⁺)¹H-NMR (CDCl₃)δ：7.92(1H.s)，7.25(2H，d)，6.84(2H，d)，6.16(1H，br s)，5.68(1H，dd)，5.60(1H，t)，4.73(2H，br m)，4.40(2H，d)，4.15(1H，dd)，3.78(4H，m)，2.97(2H，d)，2.25(1H，m)，2.05(3H，m)，1.78(3H，m)，1.04(6H，d).

制备例21：N-({6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙磺酰胺盐酸盐

将N-({6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙磺酰胺(制备例20)(1.55g，3.17mmol)的乙醇(100ml)溶液用盐酸(2N，4.5ml)处理。将混合物在室温下搅拌18小时，然后滤出结晶性沉淀，用乙醇洗涤，干燥，得到标题化合物，为白色固体(1.03g)。MS：405(MH⁺)，427(MNa⁺)¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.54(1H，br s)，7.68(1H，br m)，7.35(2H，d)，6.87(2H，d)，4.80(2H，br m)，4.31(2H，d)，3.72(3H，s)，2.91(2H，d)，2.06(1H，m)，0.93(6H，d).

制备例22：(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(乙氨基)羰基]-2-{2-{[(异丁磺酰基)氨基]甲基}-6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢-3-呋喃基苯甲酸酯

将N-({6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙磺酰胺盐酸盐(制备例21)(0.25g，0.57mmol)的1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(10ml)悬液在回流和氮气氛下加热90分钟，直至得到溶液。使溶液冷却至室温，在减压下除去溶剂。残余物从二氯甲烷然后是乙腈中共沸。将残余物溶于乙腈(5ml)，用(2S，3R，4R)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例26)(0.30g，0.68mmol)的乙腈(5ml)溶液和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.12ml，0.68mmol)处理。将所得溶液在室温和氮气氛下搅拌19小时。TLC分析显示仍然剩余一些原料，因此加入另外的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.03ml，0.17mmol)，继续搅拌3小时。混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，用饱和含水碳酸氢钠洗涤。分离有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99.5∶0.5体积比)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇(99∶1体积比)的梯度系统洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(245mg)。MS：786(MH⁺)，808(MNa⁺)¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.06(2H，d)，8.00(1H，s)，7.84(2H，d)，7.61(1H，dd)，7.53(1H，dd)，7.45(2H，dd)，7.33(4H，m)，7.05(1H，m)，6.89(2H，d)，6.26(4H，m)，5.71(1H，t)，4.93(1H，d)，4.75(2H，br m)，4.44(2H，d)，3.80(3H，s)，3.47(1H，m)，3.34(1H，m)，2.91(2H，t)，2.27(1H，m)，1.15(3H，t)，1.04(6H，d).

制备例23：(3aS，4S，6R，6aR)-N-乙基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊环-4-甲酰胺

向搅拌着的(3aS，4S，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊环-4-羧酸(J.Amer.Chem.Soc.(美国化学会志)，1958，80，5168-5173)(23.30g，107mmol)的无水二氯甲烷(120ml)与N，N-二甲基甲酰胺(2滴)溶液中滴加草酰氯(14.0ml，160mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时，直至气体停止放出。TLC分析显示仍然剩余一些原料，因此加入另外的N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，继续搅拌1小时。在减压下除去溶剂，将残余物用无水二氯甲烷共沸(x2)。然后将残余物溶于无水二氯甲烷(200ml)，向所得溶液滴加乙胺(2M四氢呋喃溶液，140ml，280mmol)。将该溶液在室温下放置48小时。加入二乙醚(250ml)，将混合物搅拌15分钟，过滤，在减压下蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(100∶0体积比)逐渐变为二氯甲烷∶乙酸乙酯(44∶66体积比)的梯度系统洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(24.70g)。MS：246(MH⁺)¹H-NMR(CDCl₃)δ：6.53(1H，br m)，5.12(1H，dd)，5.07(1H，d)，4.60(1H，d)，4.54(1H，dd)，3.46(3H，s)，3.32(2H，m)，1.51(3H，s)，1.34(3H，s)，1.15(3H，t).

制备例24：(2S，3S，4R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-甲氧基四氢-2-呋喃甲酰胺

将(3aS，4S，6R，6aR)-N-乙基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊环-4-甲酰胺(制备例23)(24.60g，100mmol)与对-甲苯磺酸吡啶鎓(2.50g，10mmol)的甲醇(500ml)溶液在回流下加热18小时。NMR分析显示仍然剩余一些原料。在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于甲醇(500ml)，在回流下加热8小时。NMR分析显示仍然剩余一些原料。再一次在减压下除去溶剂，将残余物溶于甲醇(500ml)，在回流下加热24小时。然后在减压下除去溶剂，将残余物用二氯甲烷共沸(x3)，得到标题化合物，为油(20.50g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：6.58(1H，br m)，4.99(0.25H，d)，4.94(0.75H，d)，4.46(0.25H，d)，4.37(1.5H，m)，4.24(0.25H，dd)，4.05(1H，m)，3.52(0.75H，s)，3.47(2.25H，s)，3.30(2H，m)，1.16(3H，m)

制备例25：(3R，4R，5S)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(乙氨基)羰基]-2-甲氧基四氢-3-呋喃基苯甲酸酯

向(2S，3S，4R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-甲氧基四氢-2-呋喃甲酰胺(制备例24)(20.50g，100mmol)与吡啶(33.0ml，409mmol)的二氯甲烷(400ml)溶液中缓慢加入苯甲酰氯(30.0ml，259mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液，将所得混合物在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，使残余物在二乙醚与盐酸(1M，300ml)之间分配。分离各层，含水层用二乙醚反萃取。合并有机层，按顺序用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶二乙醚(95∶5体积比)逐渐变为二氯甲烷∶二乙醚(80∶20体积比)的梯度系统洗脱，得到标题化合物，为油，是α与β端基异构体的混合物(37.0g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.16(0.5H，d)，7.95(1.5H，d)，7.88(1.5H，d)，7.81(0.5H，d)，7.25-7.66(6H，m)，6.65(1H，br m)，5.88(1H，m)，5.60(0.75H，dd)，5.46(0.25H，d)，5.23(0.75H，d)，5.17(0.25H，t)，4.80(1H，m)，3.59(2.25H，s)，3.49(0.75H，s)，3.39(2H，m)，1.23(3H，t).

制备例26：(2S，3R，4R)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯

将(3R，4R，5S)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(乙氨基)羰基]-2-甲氧基四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例25)(37.0g，89.6mmol)的乙酸(330ml，5.77mol)与乙酸酐(67ml，709mmol)溶液冷却至-10℃，滴加盐酸(12N，7.0ml，132mmol)。将混合物搅拌18小时，在此期间加温至室温。再次冷却混合物至0℃后，缓慢加入水(1000ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(3×500ml)。合并有机层，按顺序用水、饱和含水碳酸氢钠和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二乙醚∶戊烷(66∶44)逐渐变为二乙醚∶戊烷(100∶0)的梯度系统洗脱。残余物进一步经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶二乙醚(95∶5体积比)逐渐变为二氯甲烷∶二乙醚(90∶10体积比)的梯度系统洗脱，得到标题化合物，为α与β端基异构体的混合物(15.40g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.12(0.8H，d)，7.97(1.2H，d)，7.92(1.2H，d)，7.79(0.8H，d)，7.24-7.65(6H，m)，6.73(0.4H，d)，6.62(0.4H，br m)，6.46(0.6H，br m)，6.42(0.6H，d)，6.07(0.4H，dd)，5.95(0.6H，t)，5.72(0.6H，d)，5.44(0.4H，t)，4.94(0.4H，d)，4.86(0.6H，d)，3.36(2H，m)，2.17(1.8H，s)，2.10(1.2H，s)，1.20(3H，m).

制备例27：(2S，3S，4R，5R)-5-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺

向用氨饱和的(2S，3S，4R，5R)-4-(苯甲酰氧基)-5-{2-氰基-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酯(制备例7)(2.0g，2.70mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入10％w/w披钯碳(400mg)。将反应混合物在室温和氢气氛(414kPa，60psi)下搅拌16小时，通过Arbocel[商标]过滤，在减压下蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(95∶5∶0.5体积比逐渐变为90∶10∶1体积比)洗脱，得到标题化合物，为固体(1.2g)。¹H-NMR(D₆-DMSO)δ：8.55(1H，s)，8.45-8.30(1H，br s)，7.45-7.10(10H，m)，6.10-6.00(1H，m)，4.70-4.50(2H，m)，4.35-4.10(6H，m)，3.20-3.05(2H，m)，1.10-0.95(3H，m).

药理学活性

按照第13页所述方法，通过抑制嗜中性白细胞功能的能力(说明A2a受体激动剂活性)试验了全部实施例1-11化合物的抗炎活性，所有的IC₅₀都小于1微摩尔。

Claims

1、下式化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹是氢或可选地被1或2个取代基取代的C₁-C₆烷基，取代基各自独立地选自苯基和萘基，所述苯基和萘基可选地被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素或氰基取代；A是键或C₁-C₃亚烷基；R²是(i)氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、苯基或萘基，所述C₃-C₇环烷基、苯基或萘基可选地被C₁-C₆烷基、苯基、C₁-C₆烷氧基-(C₁-C₆)-烷基、R³R³N-(C₁-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷氧基、C₂-C₅烷酰基、卤素、-OR³、氰基、-COOR³、C₃-C₇环烷基、-S(O)_mR⁴、-NR³R³、-SO₂NR³R³、-CONR³R³、-NR³COR⁴或-NR³SO₂R⁴取代，其条件是若A是键，则R²不是氢，或(ii)-NR⁸R⁹、-OR³、-COOR³、-OCOR⁴、-SO₂R⁴、-CN、-SO₂NR³R³、-NR³COR⁴或-CONR³R³，此时A是C₂-C₃亚烷基，或(iii)与C连接的4至11元单环或二环的杂环，具有1至4个环氮原子或者1或2个氮与1个氧或1个硫原子，可选地被氧代、C₁-C₆烷氧基-(C₁-C₆)-烷基、R³R³N-(C₁-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷氧基、氟代-(C₂-C₅)-烷酰基、卤素、氰基、-OR⁵、R⁶、-COR⁵、-NR⁵R⁵、-COOR⁵、-S(O)_mR⁶、-SO₂NR⁵R⁵、-CONR⁵R⁵、-NR⁵SO₂R⁶或-NR⁵COR⁶C-取代，可选地被C₁-C₆烷氧基-(C₁-C₆)-烷基、R³R³N-(C₂-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷酰基、R⁶、-COR⁵、-COOR⁵、-S(O)_mR⁶、-SO₂NR⁵R⁵或-CONR⁵R⁵N-取代；R³是H、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基或苯基；R⁴是C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基或苯基；R⁵是H、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、苯基、萘基或het；R⁶是C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、苯基、萘基或het；m是0、1或2；用在R⁵和R⁶定义中的“het”表示与C连接的吡咯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、喹唑啉基、酞嗪基、苯并噁唑基或喹喔啉基，各自可选地被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氰基或卤素取代；R⁷是甲基、乙基或环丙基甲基；R⁸和R⁹与它们所结合的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基或四氢异喹啉基，各自可选地在环碳原子上被C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₆烷氧基-(C₁-C₆)-烷基、R³R³N-(C₁-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷基、-CONR³R³、-COOR³或C₂-C₅烷酰基取代，并且可选地在不与环氮原子相邻的环碳原子上被氟代-(C₁-C₆)-烷氧基、卤素、-OR³、氰基、-S(O)_mR⁴、-NR³R³、-SO₂NR³R³、-NR³COR⁴或-NR³SO₂R⁴取代，所述哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基可选地在不与A相邻的环氮原子上被C₁-C₆烷基、苯基、C₁-C₆烷氧基-(C₂-C₆)-烷基、R³R³N-(C₂-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷基、C₂-C₅烷酰基、-COOR⁴、C₃-C₈环烷基、-SO₂R⁴、-SO₂NR³R³或-CONR³R³取代，或者R⁸是H、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、苯基或苄基，R⁹是H、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、苯基、苄基、氟代-(C₁-C₆)-烷基、-CONR³R³、-COOR⁴、C₂-C₅烷酰基或-SO₂NR³R³。

2、如权利要求1所要求保护的化合物，其中R¹是氢或可选地被1或2个取代基取代的C₁-C₆烷基，取代基各自独立地选自苯基和萘基，所述苯基和萘基可选地被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素或氰基取代；A是键或C₁-C₃亚烷基；R²是(i)氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、苯基或萘基，所述C₃-C₇环烷基、苯基或萘基可选地被C₁-C₆烷基、苯基、C₁-C₆烷氧基-(C₁-C₆)-烷基、氨基-(C₁-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷氧基、C₂-C₅烷酰基、卤素、-OR³、氰基、-COOR³、C₃-C₇环烷基、-S(O)_mR⁴、-NR³R³、-SO₂NR³R³、-CONR³R³、-NR³COR⁴或-NR³SO₂R⁴取代，其条件是若A是键，则R²不是氢，或(ii)-NR³R³、-OR³、-COOR³、-OCOR⁴、-SO₂R⁴、-CN、-SO₂NR³R³、-NR³COR⁴或-CONR³R³，此时A是C₂-C₃亚烷基，或(iii)与C连接的4至11元单环或二环的杂环，具有1至4个环氮原子或者1或2个氮与1个氧或1个硫原子，可选地被氧代、C₁-C₆烷氧基-(C₁-C₆)-烷基、氨基-(C₁-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷氧基、氟代-(C₂-C₅)-烷酰基、卤素、氰基、-OR⁵、R⁶、-COR⁵、-NR⁵R⁵、-COOR⁵、-S(O)_mR⁶、-SO₂NR⁵R⁵、-CONR⁵R⁵、-NR⁵SO₂R⁶或-NR⁵COR⁶C-取代，可选地被C₁-C₆烷氧基-(C₁-C₆)-烷基、氨基-(C₂-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷基、氟代-(C₂-C₅)-烷酰基、R⁶、-COR⁵、-COOR⁵、-S(O)_mR⁶、-SO₂NR⁵R⁵或-CONR⁵R⁵N-取代，或(iv)与N连接的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被C₁-C₆烷基、苯基、C₁-C₆烷氧基-(C₁-C₆)-烷基、氨基-(C₁-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷氧基、C₂-C₅烷酰基、卤代、-OR³、氰基、-COOR³、C₃-C₇环烷基、-S(O)_mR⁴、-NR³R³、-SO₂NR³R³、-CONR³R³、-NR³COR⁴或-NR³SO₂R⁴ C-取代，并且可选地被C₁-C₆烷基、苯基、C₁-C₆烷氧基-(C₁-C₆)-烷基、氨基-(C₂-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷基、C₂-C₅烷酰基、-COOR³、C₃-C₇环烷基、-S(O)_mR⁴、-SO₂NR³R³或-CONR³R³ N-取代，此时A是C₂-C₃亚烷基；R³是H、C₁-C₆烷基或苯基；R⁴是C₁-C₆烷基或苯基；R⁵是H、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、苯基、萘基或het；R⁶是C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、苯基、萘基或het；m是0、1或2；用在R⁵和R⁶定义中的“het”表示与C连接的吡咯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、喹唑啉基、酞嗪基、苯并噁唑基或喹喔啉基，各自可选地被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氰基或卤素取代；R⁷是甲基、乙基或环丙基甲基。

3、如权利要求1或权利要求2所要求保护的化合物，其中A是键。

4、如权利要求1或权利要求2所要求保护的化合物，其中A是C₁-C₃亚烷基。

5、如权利要求1所要求保护的化合物，其中A是C₂-C₃亚烷基。

6、如权利要求5所要求保护的化合物，其中A是-CH₂CH₂-。

7、如在先权利要求任意一项所要求保护的化合物，其中R²是C₁-C₆烷基、苯基或萘基，所述苯基可选地被苯基取代。

8、如权利要求7所要求保护的化合物，其中R²是甲基、正丙基、异丙基、2-甲基丙-1-基、苯基、4-苯基苯基、1-萘基或2-萘基。

9、如权利要求5或6所要求保护的化合物，其中R²是-NR⁸R⁹，其中的R⁸和R⁹是如权利要求1所定义的。

10、如权利要求9所要求保护的化合物，其中R⁸和R⁹与它们所结合的氮一起代表哌啶基。

11、如权利要求1所要求保护的化合物，其中-A-R²是甲基、正丙基、异丙基、2-甲基丙-1-基、苯基、4-苯基苯基、苯甲基、1-萘基、2-萘基或2-(哌啶-1-基)乙基。

12、如在先权利要求任意一项所要求保护的化合物，其中R¹是被1或2个苯基取代的C₁-C₆烷基，所述苯基可选地被C₁-C₆烷氧基取代。

13、如权利要求12所要求保护的化合物，其中R¹是2，2-二苯基乙基或(4-甲氧基苯基)甲基。

14、如权利要求1所要求保护的化合物，选自由下列化合物组成的组：(2S，3S，4R，5R)-5-{2-{[(苄磺酰基)氨基]甲基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(丙磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(异丙磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(苯磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-{2-{[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]甲基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(1-萘磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(2-萘磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(异丁磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-{2-{[(异丁磺酰基)氨基]甲基}-(6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢-2-呋喃甲酰胺；和(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[({[2-(1-哌啶基)乙基]磺酰基}氨基)甲基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

15、药物组合物，包括如在先权利要求任意一项所要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。

16、作为药物使用的分别如权利要求1至14和15任意一项所要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物。

17、分别如权利要求1至14和15任意一项所要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物的用途，用于制备治疗需要A2a受体激动剂的疾病。

18、分别如权利要求1至14和15任意一项所要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物的用途，用于制备抗炎剂。

19、分别如权利要求1至14和15任意一项所要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物的用途，用于制备治疗呼吸疾病的药物。

20、如权利要求19所要求保护的用途，其中该疾病选自由成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维变性、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性鼻窦炎和鼻炎组成的组。

21、分别如权利要求1至14和15任意一项所要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物的用途，用于制备治疗脓毒性休克、男性勃起障碍、高血压、中风、癫痫、脑缺血、外周血管疾病、缺血后再灌注损伤、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、变应性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠疾病、幽门螺杆菌性胃炎、非幽门螺杆菌性胃炎、非固醇类抗炎药诱导的胃肠道损伤或精神病或者用于伤口愈合的药物。

22、治疗哺乳动物、包括人的需要A2a受体激动剂的疾病的方法，包括用有效量的分别如权利要求1至14和15任意一项所要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物。

23、治疗哺乳动物、包括人的炎性疾病的方法，包括用有效量的分别如权利要求1至14和15任意一项所要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物。

24、治疗哺乳动物、包括人的呼吸疾病的方法，包括用有效量的分别如权利要求1至14和15任意一项所要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物。

25、如权利要求24所要求保护的方法，其中该疾病选自由成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维变性、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性鼻窦炎和鼻炎组成的组。

26、治疗哺乳动物、包括人的脓毒性休克、男性勃起障碍、高血压、中风、癫痫、脑缺血、外周血管疾病、缺血后再灌注损伤、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、变应性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠疾病、幽门螺杆菌性胃炎、非幽门螺杆菌性胃炎、非固醇类抗炎药诱导的胃肠道损伤或精神病或者用于伤口愈合的方法，包括用有效量的分别如权利要求1至14和15任意一项所要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物。

27、如权利要求1或权利要求2所要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，包括(a)下式化合物的去保护

其中R¹、R²、R⁷和A是如权利要求1或权利要求2所定义的，P¹和P²是单独的保护基团，或者P¹和P²一起构成一个保护基团，当P¹和P²是单独的保护基团时，它们是一起或按顺序被除去的；或者(b)下式化合物其中R¹和R⁷是如权利要求1或权利要求2所定义的，用下式化合物磺酰化

R²-A-SO₂X (VII)其中X是离去基团，优选为氯，R²和A是如权利要求1或权利要求2所定义的；在所述方法(a)或(b)任意一种之后都可选地转化式(I)化合物为其药学上可接受的盐。

28、如权利要求1所要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，其中A是-CH₂CH₂-，R²是NR⁷R⁸，该方法包括下式化合物其中R¹和R⁷是如权利要求1所定义的，与下式化合物的反应

R⁸R⁹NH (XXI)其中R⁸和R⁹是如权利要求1所定义的；所述方法之后可选地转化式(I)化合物为其药学上可接受的盐。

29、下式化合物

其中P¹和P²是单独的保护基团，或者一起构成一个保护基团；或

其中P¹和P²是单独的保护基团，或者一起构成一个保护基团；或其中P¹和P²是单独的保护基团，或者一起构成一个保护基团；或基团R¹、R²、R⁷和A是如权利要求1或权利要求2所定义的。

30、下式化合物

基团R¹被定义为C₁-C₆烷基，可选地被1或2个取代基取代，取代基各自独立地选自苯基和萘基，所述苯基和萘基可选地被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素或氰基取代。

31、下式化合物

基团R¹和R⁷是如权利要求1所定义的。