JP7389786B2 - 統合的ストレス経路のモジュレーター - Google Patents
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Description
この出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、2016年5月5日に提出された米国出願第62/332,278号の優先権を主張する。
eIF2Bは、eIF2B1からeIF2B5までの5個の異なるサブユニットから構成される複雑な分子機械である。eIF2B5は、GDP/GTP交換反応を触媒し、部分的に均一なサブユニットeIF2B3と一緒に、「触媒コア」を構成する(Williams,D.D.et al,J Biol Chem(2001)276:24697-24703)。3つの残りのサブユニット(eIF2B1、eIF2B2、及びeIF2B4)もまた、互いに高度に均一であり、eIF2Bの基質であるeIF2の結合部位を与える「調節サブ複合体」を形成する(Dev,K.et al,Mol Cell Biol(2010)30:5218-5233)。eIF2におけるGDPとGTPとの交換は、その専用のグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)であるeIF2Bによって触媒される。eIF2Bは、細胞において、十量体(B12B22B32B42B52)または2つの五量体の二量体として存在する(Gordiyenko,Y.et al,Nat Commun(2014)5:3902;Wortham,N.C.et al,FASEB J(2014)28:2225-2237)。ISRIBなどの分子は、eIF2B二量体配座と相互作用してこれを安定化することにより、固有のGEF活性を高め、また、eIF2αのリン酸化の細胞効果に対する細胞の感受性を少なくする(Sidrauski,C.et al,eLife(2015)e07314;Sekine,Y.et al,Science(2015)348:1027-1030)。このように、eIF2B活性を調節することができる小分子治療薬は、UPRのPERK分岐及び全ISRを減弱させる可能性を有し得るため、種々の疾患、例えば、神経変性疾患、大脳白質萎縮症、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患の予防及び/または処置において使用され得る。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を特色とする。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を特色とする。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
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の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
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の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
[本発明1001]
式(I):
式(I)
式中:
Dは、架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルであり、ここで、各架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルが、1~4個のRX基によって任意選択的に置換されており;
L1及びL2は、それぞれ独立して、C1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、2~7員のヘテロアルキレン、O、またはNRCであり、ここで、各C1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、または2~7員のヘテロアルキレンが、1~5個のRXによって任意選択的に置換されており;
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、ヒドロキシ-C1-C6アルキル、シリルオキシ-C1-C6アルキルであり;
A及びWは、それぞれ独立して、フェニルまたは5~6員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは5~6員のヘテロアリールが、1~5個のRYによって任意選択的に置換されており;
各RXは、C1-C6アルキル、ヒドロキシ-C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、アミノ-C1-C6アルキル、シアノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、-S(O)2RD、-OS(O)RD、-OS(O)2RD、及びG2からなる群から独立して選択され;
各RYは、水素、C1-C6アルキル、ヒドロキシ-C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルコキシ、アミノ-C1-C6アルキル、シアノ-C1-C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、-S(O)2RD、及びG1からなる群から独立して選択され;または
隣接する原子上の2個のRY基が、これらが結合している原子と一緒になって、1~5個のRXによって任意選択的に置換されている3~7員の縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成し;
各G1及びG2は、独立して、C3-C6シクロアルキル、4~7員のヘテロシクリル、アリール、または5~6員のヘテロアリールであり、ここで、各C3-C6シクロアルキル、4~7員のヘテロシクリル、アリール、または5~6員のヘテロアリールが、1~3個のRZによって任意選択的に置換されており;
各RZは、C1-C6アルキル、ヒドロキシ-C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から独立して選択され;
各RAは、独立して、水素、C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、または-C(O)ORDであり;
RB及びRCは、それぞれ、独立して、水素もしくはC1-C6アルキルであり;または
RB及びRCは、これらが結合している原子と一緒になって、1~3個のRZによって任意選択的に置換されている3~7員のヘテロシクリル環を形成し;
各RDは、独立して、C1-C6アルキル、2~7員のヘテロアルキル、またはハロ-C1-C6アルキルであり、ここで、各C1-C6アルキル、2~7員のヘテロアルキル、またはハロ-C1-C6アルキルが、1~5個のRGによって任意選択的に置換されており;
各REは、独立して、水素、C1-C6アルキル、またはハロ-C1-C6アルキルであり;
各RFは、独立して、水素、C1-C6アルキル、またはハロであり;
各RGは、独立して、アリールまたは5~6員のヘテロアリールであり、各アリールまたは5~6員のヘテロアリールが、1~5個のRHによって任意選択的に置換されており;
各RHは、独立して、C1-C6アルキルまたはハロ-C1-C6アルキルであり;
mは、1、3、または5であり;
tは、0または1である;
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
[本発明1002]
Dが、架橋単環式シクロアルキルまたはクバニルであり、その各々が、1~4個のRX基によって任意選択的に置換されている、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Dが、架橋された4~6員の単環式シクロアルキルまたはクバニルであり、その各々が、1~4個のRX基によって任意選択的に置換されている、本発明1001~1002のいずれかの化合物。
[本発明1004]
Dが、キュバン、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタンから選択され、その各々が、1~4個のRX基によって任意選択的に置換されている、本発明1001~1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Dが:
から選択される、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
Dが:
から選択される、本発明1001~1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
Dが、1個のRXによって置換されている、本発明1001~1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
RXが、C1-C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-OS(O)2RD、-S(O)2RD、-SRE、NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、NRBRC、またはG2(例えば、CH3、オキソ、フルオロ、OH、シアノ、OCH3、NH2、N(CH3)2、NHC(O)CH3、OC(O)CH3、C(O)NH2、OS(O)2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、C(O)OH、OC(O)RD、-C(O)CH3、または-SCH3)である、本発明1001~1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
G2が、アリールまたは5~6員のヘテロアリール(例えば、オキサジアゾリル、もしくはテトラゾリルである、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
Dが、0個のRXによって置換されている、本発明1001~1006のいずれかの化合物。
[本発明1011]
Dが
である、本発明1001~1006及び1010のいずれかの化合物。
[本発明1012]
L1及びL2の少なくとも1つが、独立して、1~5個のRXによって任意選択的に置換されている2~7員のヘテロアルキレンである、本発明1001~1011のいずれかの化合物。
[本発明1013]
L1及びL2の両方が、独立して、1~5個のRXによって任意選択的に置換されている2~7員のヘテロアルキレンである、本発明1001~1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
L1及びL2の一方が、独立して、C1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり、L1及びL2の他方が、独立して、2~7員のヘテロアルキレンであり、ここで、各C1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、及び2~7員のヘテロアルキレンは、1~5個のRXによって任意選択的に置換されている、本発明1001~1013のいずれかの化合物。
[本発明1015]
各RXが、独立して、C1-C6アルキル、オキソ、または-C(O)RD(例えば、CH3、オキソ、またはC(O)CH3)である、本発明1012~1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
L1及びL2が、それぞれ、CH2O-*、CH2CH2-*、CH2CH2CH2-*、CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、NHCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、CH(OH)-*、CH(OH)CH2CH2-*、CH2CH(OH)-*、CH2NHC(O)-*、NHC(O)OCH2-*、O-*、NH-*、S(O)2CH-*、S(O)2CH2CH2-*、S(O)2CH2CH2O-*、またはCH2C(O)-*から独立して選択され、「-*」が、それぞれ、A及びWへの結合点を示す、本発明1001~1015のいずれかの化合物。
[本発明1017]
L1が、CH2O-*及びCH=CH-*から独立して選択され、L2が、CH2O-*、CH2CH2-*、CH2CH2CH2-*、CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、NHCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、CH(OH)-*、CH(OH)CH2CH2-*、CH2CH(OH)-*、CH2NHC(O)-*、NHC(O)OCH2-*、O-*、NH-*、S(O)2CH-*、S(O)2CH2CH2-*、S(O)2CH2CH2O-*、またはCH2C(O)-*から独立して選択され、「-*」が、それぞれ、A及びWへの結合点を示す、本発明1001~1016のいずれかの化合物。
[本発明1018]
tが、1である、本発明1001~1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
tが、0である、本発明1001~1017のいずれかの化合物。
[本発明1020]
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、ヒドロキシル-C1-C6アルキル、またはシリルオキシ-C1-C6アルキルである、本発明1001~1019のいずれかの化合物。
[本発明1021]
R1及びR2の一方が、独立して水素であり、R1及びR2の他方が、独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシル-C1-C6アルキル、またはシリルオキシ-C1-C6アルキルである、本発明1001~1020のいずれかの化合物。
[本発明1022]
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、*-CH3、*-CH2CH2OH、または*-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3であり、「*-」が、窒素原子への結合点を示す、本発明1001~1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
R1及びR2の一方が、独立して水素であり、R1及びR2の他方が、独立して、水素、*-CH3、*-CH2CH2OH、または*-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3であり、「*-」が、窒素原子への結合点を示す、本発明1001~1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
R1及びR2が、それぞれ独立して水素である、本発明1001~1023のいずれかの化合物。
[本発明1025]
A及びWが、それぞれ、独立して、1~5個のRY基によって任意選択的に置換されているフェニルまたは5~6員のヘテロアリールである、本発明1001~1024のいずれかの化合物。
[本発明1026]
A及びWが、それぞれ、独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、トリアジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、1~5個のRY基によって任意選択的に置換されている、本発明1001~1024のいずれかの化合物。
[本発明1027]
A及びWが、それぞれ:
から独立して選択される、本発明1001~1025のいずれかの化合物。
[本発明1028]
Aが、フェニルであり、Wが、フェニルまたは5~6員のヘテロアリールであり、A及びWが、それぞれ、1~5個のRYによって任意選択的に置換されており、各RYが、独立して、C1-C6アルキル、ヒドロキシ-C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルコキシ、アミノ-C1-C6アルキル、シアノ-C1-C6アルキル、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)2RD、またはG1である、本発明1001~1027のいずれかの化合物。
[本発明1029]
Aが、フェニルであり、Wが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、トリアジニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、1~5個のRYによって任意選択的に置換されている、本発明1001~1028のいずれかの化合物。
[本発明1030]
Aが:
から選択される、本発明1001~1029のいずれかの化合物。
[本発明1031]
Wが:
から選択される、本発明1001~1030のいずれかの化合物。
[本発明1032]
各RYが、独立して、クロロ、フルオロ、ヨード、CF3、CHF2、CH2CF3、CH3、CH2CH3、C(CH3)2OH、OCH3、OCH2CH3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、CN、N(CH3)2、SF5、SCH3、NH2、C(CH)3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2NH2、CH(OH)CH3、C(OH)(CH3)CF3、S(O)2CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、OCHF2またはG1である、本発明1001~1031のいずれかの化合物。
[本発明1033]
A及びWが、それぞれ、隣接する原子上の2個のRYによって独立して置換されており、前記2個のRYは、これらが結合している原子と一緒になって、1~5個のRXによって任意選択的に置換されている3~7員の縮合シクロアルキル、3~7員の縮合ヘテロシクリル、縮合アリールまたは5~6員の縮合ヘテロアリール環を形成する、本発明1001~1031のいずれかの化合物。
[本発明1034]
前記2個のRYが、これらが結合している原子と一緒になって、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、フラニル、またはジオキソラニル環を形成し、これらの各々が、1~5個のRXによって任意選択的に置換されている、本発明1033の化合物。
[本発明1035]
各RXが、独立して、C1-C6アルキルまたはハロ(例えば、CH3またはフルオロ)である、本発明1033~1034のいずれかの化合物。
[本発明1036]
G1が、シクロプロピル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、フェニル、またはピラゾリルであり、これらの各々が、1~5個のRZによって任意選択的に置換されている、本発明1001~1035のいずれかの化合物。
[本発明1037]
各RZが、独立して、C1-C6アルキル(例えば、CH3)またはハロ(例えば、クロロ)である、本発明1036の化合物。
[本発明1038]
前記式(I)の化合物が、式(I-b):
式中:
Dは、(1,2,3,4,6,7)-キュバン、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、またはビシクロ(bicycle)[3.1.1]ヘプタンであり、その各々が、1~4個のRX基によって任意選択的に置換されており;
L1及びL2は、それぞれ独立して、CH2O-*、CH2CH2-*、CH2CH2CH2-*、CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、NHCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、CH(OH)-*、CH(OH)CH2CH2-*、CH2CH(OH)-*、CH2NHC(O)-*、NHC(O)OCH2-*、O-*、NH-*、S(O)2CH-*、S(O)2CH2CH2-*、S(O)2CH2CH2O-*、またはCH2C(O)-*であり、「-*」は、それぞれ、A及びWへの結合点を示し;
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、CH3、CH2CH2OH、またはCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3であり;
A及びWは、それぞれ独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、トリアジニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々が、1~5個のRY基によって任意選択的に置換されており;
各RXは、CH3、オキソ、フルオロ、OH、シアノ、OCH3、NH2、N(CH3)2、NHC(O)CH3、OC(O)CH3、C(O)NH2、OS(O)2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、C(O)OH、OC(O)RD、-C(O)CH3、-SCH3、またはG2から独立して選択され;
各RYは、独立して、クロロ、フルオロ、ヨード、CF3、CHF2、CH2CF3、CH3、CH2CH3、C(CH3)2OH、OCH3、OCH2CH3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、CN、N(CH3)2、SF5、SCH3、NH2、C(CH)3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2NH2、CH(OH)CH3、C(OH)(CH3)CF3、S(O)2CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、OCHF2もしくはG1であり;または
隣接する原子上の2個のRY基が、これらが結合している原子と一緒になって、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、フラニル、もしくはジオキソラニル環を形成し、これらの各々が、1~2個のRXによって任意選択的に置換されており;
G1及びG2は、シクロプロピル、イソオキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、オキサジアゾリル、またはテトラゾリル、またはピラゾリルであり、これらの各々が、1~2個のRZによって任意選択的に置換されており;
各RDは、1~5個のRGによって任意選択的に置換されているCH2Oであり;
各RGは、独立して、1~5個のRHによって任意選択的に置換されているピリジルであり;
各RHは、独立して、CF3であり;
各RZは、独立して、CH3であり;
tは、0または1である;
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、本発明1001~1037のいずれかの化合物。
[本発明1039]
前記式(I)の化合物が、式(I-c):
式中、L1、L2、R1、R2、A、W、RX、及びtは、それぞれ、式(I)について定義されている通りである;
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、本発明1001~1038のいずれかの化合物。
[本発明1040]
前記式(I)の化合物が、式(I-d):
式中、L1、L2、A、及びWは、それぞれ、式(I)について定義されている通りである;
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、本発明1001~1039のいずれかの化合物。
[本発明1041]
前記式(I)の化合物が、式(I-e):
式中、L2、A、W、R1、R2及びtは、それぞれ、式(I)について定義されている通りである;
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、本発明1001~1039のいずれかの化合物。
[本発明1042]
前記式(I)の化合物が、式(I-f):
式中、L2、W、RY、R1、R2及びtは、それぞれ、式(I)について定義されている通りである;
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、本発明1001~1039及び1041のいずれかの化合物。
[本発明1043]
前記式(I)の化合物が、式(I-g):
式中、L1、L2、R1、R2、A、W、RX、及びtは、それぞれ、式(I)について定義されている通りである;
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、本発明1001~1038のいずれかの化合物。
[本発明1044]
前記式(I)の化合物が、式(I-h):
式中、L2、R1、R2、A、W、RX、及びtは、それぞれ、式(I)について定義されている通りである;
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、本発明1001~1038及び1043のいずれかの化合物。
[本発明1045]
前記式(I)の化合物が、式(I-i):
式中、L2、R1、R2、W、RX、RY、及びtは、それぞれ、式(I)について定義されている通りである;
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、本発明1001~1038及び1043~1044のいずれかの化合物。
[本発明1046]
前記式(I)の化合物が、式(I-j):
式中、L1、L2、R1、R2、A、W、RX、及びtは、それぞれ、式(I)について定義されている通りである;
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、本発明1001~1038のいずれかの化合物。
[本発明1047]
前記式(I)の化合物が、式(I-k):
式中、L2、R1、R2、A、W、RX、及びtは、それぞれ、式(I)について定義されている通りである;
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、本発明1001~1038及び1046のいずれかの化合物。
[本発明1048]
前記式(I)の化合物が、式(I-l):
式中、L2、R1、R2、W、RX、RY、及びtは、それぞれ、式(I)について定義されている通りである;
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、本発明1001~1038及び1046~1047のいずれかの化合物。
[本発明1049]
表1に記載されている任意の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体から選択される、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1050]
先行本発明のいずれかの化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的に許容可能な組成物。
[本発明1051]
対象において神経変性疾患、大脳白質萎縮症、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置する際の使用のための組成物であって、先行本発明のいずれかの式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、前記組成物。
[本発明1052]
前記神経変性疾患が、大脳白質萎縮症、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、認識機能障害、グリア細胞機能異常、または脳損傷(例えば、外傷性脳損傷もしくは毒物起因性脳損傷)を含む、本発明1051の組成物。
[本発明1053]
前記神経変性疾患が、白質消失病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児運動失調、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルトヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、認知症(例えば、HIV関連認知症もしくはレビー小体認知症)、クールー、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む、本発明1051または1052のいずれかの組成物。
[本発明1054]
前記神経変性疾患が白質消失病を含む、本発明1051~1053のいずれかの組成物。
[本発明1055]
前記がんが、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む、本発明1051の組成物。
[本発明1056]
前記炎症性疾患が、術後認知機能障害、関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、もしくは若年性特発性関節炎)、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、糖尿病(例えば、若年発症糖尿病もしくは1型糖尿病)、ギランバレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性結腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、ぜんそく(例えば、アレルギー性ぜんそく)、尋常性座瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再かん流傷害、サルコイドーシス、移植片拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む、本発明1051の組成物。
[本発明1057]
前記筋骨格疾患が、筋ジストロフィー(例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、先天型筋ジストロフィー、エメリ・ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、もしくは筋強直性筋ジストロフィー)、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋萎縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛、マチャド・ジョセフ病、有痛性攣縮・線維束性収縮症候群、フリードライヒ運動失調症、筋肉消耗疾患(例えば、筋萎縮、サルコペニア、悪液質)、封入体ミオパチー、運動ニューロン疾患、または麻痺を含む、本発明1051の組成物。
[本発明1058]
前記代謝性疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病(例えば、I型糖尿病、II型糖尿病、もしくは妊娠性糖尿病)、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病を含む、本発明1051の組成物。
[本発明1059]
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいはこれらの組成物を、第2剤(例えば、がん、神経変性疾患、大脳白質萎縮症、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはeIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の構成要素の機能障害に関連する疾患または障害を処置するための剤)と組み合わせて対象に投与することを含む、本発明1051~1058のいずれかの組成物。
[本発明1060]
eIF2Bの活性もしくはレベル、eIF2α活性もしくはレベル、またはeIF2経路もしくはISR経路の構成要素の活性もしくはレベルの調節に関係する疾患を処置する際の使用のための組成物であって、先行本発明のいずれかの式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、前記組成物。
[本発明1061]
前記調節が、eIF2B活性もしくはレベルの増加、eIF2α活性もしくはレベルの増加、またはeIF2経路もしくはISR経路の構成要素の活性もしくはレベルの増加を含む、本発明1060の組成物。
[本発明1062]
前記疾患が、eIF2経路(例えば、eIF2αシグナリング経路)のメンバーに関連する遺伝子またはタンパク質配列に対する突然変異によって引き起こされ得る、本発明1060の組成物。
化学的定義
具体的な官能基及び化学用語の定義を、より詳細に以下に記載する。化学元素は、Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.,の表紙裏の周期表に従って同定され、具体的な官能基は、本明細書に記載のように概して定義される。また、有機化学の一般的原理、ならびに具体的な官能部位及び反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;及びCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
一態様において、本発明は、式(I):
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を特色とする。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を特色とする。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
本発明の化合物は、化合物が調製され得る手段を示す以下の合成スキーム及び方法と関連してより良好に理解され得る。本発明の化合物は、種々の合成手順によって調製され得る。代表的な合成手順は、限定されないが、スキーム1~24に示されている。変数A、D、W、L1、L2、R1、及びR2は、例えば、発明の概要において、本明細書において詳述されているように定義される。
本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む医薬組成物を特色とする。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体は、医薬組成物において有効量で付与される。いくつかの実施形態において、有効量は、治療有効量である。ある特定の実施形態において、有効量は、予防的有効量である。
本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む化合物、組成物、及び方法を特色とする。いくつかの実施形態において、化合物、組成物、及び方法は、疾患、障害、または状態の予防または処置において使用される。例示的な疾患、障害、または状態として、限定されないが、神経変性疾患、大脳白質萎縮症、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、神経変性疾患を処置するのに使用される。本明細書において使用されているとき、「神経変性疾患」という用語は、対象の神経系の機能が損失された状態になっている疾患または状態を指す。本明細書に記載されている化合物、医薬組成物、または方法によって処置され得る神経変性疾患の例として、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調、バッテン病(シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られている)、牛海綿状脳症(BSE)、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルトヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、HIV関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー、レビー小体認知症、マチャド・ジョセフ病(脊髄小脳変性症3型)、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血続発性亜急性連合性脊髄変性症、統合失調症、脊髄小脳失調症(様々な特徴を伴う多型)、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病または脊髄癆が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、がんを処置するのに使用される。本明細書において使用されているとき、「がん」は、固形及びリンパ癌、腎臓、乳、肺、膀胱、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭頸部、皮膚、子宮、精巣、神経膠腫、食道、肝臓癌(肝細胞癌を含む)、B細胞急性リンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(例えば、バーキット、小細胞、及び大細胞リンパ腫)、ホジキンリンパ腫を含めたリンパ腫、白血病(AML、ALL、及びCMLを含む)、及び/または多発性骨髄腫を含めた、ヒトのがん及び癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、黒色腫などを指す。いくつかのさらなる場合において、「がん」は、肺癌、乳癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、肉腫、膀胱癌、骨肉腫、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、頭頸部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、前立腺癌、転移性癌、または癌腫を指す。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、炎症性疾患を処置するのに使用される。本明細書において使用されているとき、「炎症性疾患」という用語は、異常炎症(例えば、対照、例えば疾患に罹患していない健康人と比較して増加した炎症レベル)を特徴とする疾患または状態を指す。炎症性疾患の例として、術後認知機能障害、関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎)、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、若年発症糖尿病、1型糖尿病、ギランバレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群,血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性結腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、ぜんそく(例えば、アレルギー性ぜんそく)、尋常性座瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再かん流傷害、サルコイドーシス、移植片拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。炎症及び炎症性疾患に関連するタンパク質として(例えば、異常発現が、疾患の症状または原因またはマーカーである)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-8(IL-8)、インターロイキン-18(IL-18)、TNF-a(腫瘍壊死因子-アルファ)、及びC-反応性タンパク質(CRP)が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、筋骨格疾患を処置するのに使用される。本明細書において使用されているとき、「筋骨格疾患」という用語は、対象の筋骨格系(例えば、筋肉、靱帯、腱、軟骨、または骨)の機能が損失された状態になっている疾患または状態を指す。式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体によって処置され得る例示的な筋骨格疾患として、筋ジストロフィー(例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、先天型筋ジストロフィー、エメリ・ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、もしくは筋強直性筋ジストロフィー)、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋萎縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛、マチャド・ジョセフ病、有痛性攣縮・線維束性収縮症候群、フリードライヒ運動失調症、筋肉消耗疾患(例えば、筋萎縮、サルコペニア、悪液質)、封入体ミオパチー、運動ニューロン疾患、または麻痺が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、代謝性疾患を処置するのに使用される。本明細書において使用されているとき、「代謝性疾患」という用語は、対象における代謝過程に影響する疾患または状態を指す。式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体によって処置され得る例示的な代謝性疾患として、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病(例えば、I型糖尿病、II型糖尿病、もしくは妊娠性糖尿病)、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病が挙げられる。
別の態様において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、タンパク質産生のアウトプットを増加させることが望ましい適用において、例えば、タンパク質産生のためのin vitro無細胞系において有用であり得る。
一態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、及び第2剤(例えば、第2治療剤)を含む医薬組成物を特色とする。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、治療有効量で第2剤(例えば、第2治療剤)を含む。いくつかの実施形態において、第2剤は、がん、神経変性疾患、大脳白質萎縮症、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはeIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の構成要素の機能障害に関連する疾患または障害を処置するための剤である。
「抗がん剤」は、普通の通常の意味に従って使用され、抗新生物特性、または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物(例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、モジュレーター)を指す。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、化学療法薬である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、がんを処置する方法において有用性を有する、本明細書において同定されている剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、がんを処置するための、FDA、またはUSA以外の国の同様の規制機関によって承認されている剤である。抗がん剤の例として、限定されないが、MEK(例えば、MEK1、MEK2、またはMEK1及びMEK2)阻害剤(例えば、XL518、CI-1040、PD035901、セルメチニブ/AZD6244、GSK1120212/トラメチニブ、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY869766)、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、イフォスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、窒素マスタード(例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン(meiphalan))、エチレンイミン及びメチルメラミン(例えば、ヘキサメチル(methly)メラミン、チオテパ)、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン)、トリアゼン(ダカルバジン)、代謝拮抗薬(例えば、5-アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸アナログ(例えば、メトトレキサート)、またはピリミジンアナログ(例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン)、プリンアナログ(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)など)、植物アルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド(VP 16)、リン酸エトポシド、テニポシドなど)、抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトザントロン、プリカマイシンなど)、白金系化合物(例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン)、アントラセンジオン(例えば、ミトザントロン)、置換尿素(例えば、ヒドロキシ尿素)、メチルヒドラジン誘導体(例えば、プロカルバジン)、副腎皮質機能抑制剤(例えば、ミトタン、アミノグルテチミド)、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド)、抗生物質(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン)、酵素(例えば、L-アスパラギナーゼ)、マイトジェン活性化型タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤(例えば、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、ウォルトマンニン、またはLY294002、Syk阻害剤、mTOR阻害剤、抗体(例えば、リツキサン)、ゴシホル、ジェナセンス、ポリフェノールE、クロロフシン、全トランス型-レチノイン酸(ATRA)、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子-関連アポトーシス-誘導リガンド(TRAIL)、5-アザ-2’-デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ(Gleevec.RTM.)、ゲルダナマイシン、17-N-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン(17-AAG)、フラボピリドール、LY294002、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、BAY1 1-7082、PKC412、PD184352、20-epi-1,25ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL-TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドックス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管新生阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリクス;抗背側化形態形成タンパク質-1;抗アンドロゲン薬、前立腺癌;抗エストロゲン薬;抗新生物薬;アンチセンスオリゴヌクレオチド;アフィジコリングリシン酸塩;アポトーシス遺伝子モジュレーター;アポトーシス調節因子;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータ-アレチン;ベタクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビサントレン;ビサジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフレート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトセシン誘導体;カナリア痘IL-2;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレレリクス;クロリン;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;シス-ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェンアナログ;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチンアナログ;コナゲニン;クランベスシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタントラキノン;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスファート;細胞溶解性因子;シトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシホスファミド;デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;9-ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフル;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチンアナログ;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;フルオロダウノルニシン塩酸塩;ホルフェニメクス;ホルメスタン;ホストリエシン;ホテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イミダゾアクリドン;イミキモド;免疫賦活ペプチド;インスリン様成長因子-1受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール、4-;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;ラメラリン-N三酢酸塩;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;レンチナン硫酸塩;レプトルスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球アルファインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;リュープロレリン;レバミゾール;リアロゾール;線状ポリアミンアナログ;親油性二糖類ペプチド;親油性白金化合物;リソクリナミド7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ルルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリシン阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;ミスマッチ二本鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシンアナログ;ミトナフィド;ミトトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン;ミトザントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリル脂質A+ミオバクテリウム細胞壁sk;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害剤;外発性腫瘍抑制因子1系治療;マスタード抗がん剤;マイカペロキシドB;ミコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N-アセチルジナリン;N-置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ;ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルビン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素モジュレーター;ニトロキシド酸化防止剤;ニトルリン;06-ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導剤;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペグアスパルガーゼ;ペルデシン;ポリ硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニル;ピロカルピン塩塩酸塩;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノゲンアクチベーター阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金-トリアミン複合体;ポルフィマーナトリウム;ポリフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビス-アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;タンパク質A系免疫モジュレーター;タンパク質キナーゼC阻害剤;タンパク質キナーゼC阻害剤、ミクロアルガール;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras-GAP阻害剤;レテリプチン脱メチル化型;レニウムRe 186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ログレチミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメクス;ルビジノンBl;ルボキシル;サフィンゴル;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1模倣体;セムスチン;老化由来阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル変換阻害剤;シグナル変換モジュレーター;単鎖抗原結合タンパク質;シゾフラン;ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテート;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール
;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホシン酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分裂阻害剤;スチピアミド;ストロメリシン阻害剤;スルフィノシン;超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモソロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;サリブラスチン;チオコラリン;トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣体;チマルファシン;サイモポエチン受容体アゴニスト;サイモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;エチルエチオプルプルリンスズ;チラパザミン;チタノセンビクロリド;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子療法;ベラレソール;ベラミン;ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザナテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン;アクラルビシン;アコダゾール塩酸塩;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;アメタントロン酢酸塩;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;ビサントレン塩酸塩;ビスナフィド二メシル酸塩;ビゼレシン;ブレオマイシン硫酸塩;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;カルビシン塩酸塩;カルゼレシン;セデフィンゴル;クロラムブシル;シロレマイシン;クラドリビン;クリスナトールメシル酸塩;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダウノルビシン塩酸塩;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;デザグアニンメシル酸塩;ジアジクオン;ドキソルビシン;ドキソルビシン塩酸塩;ドロロキシフェン;ドロロキシフェンクエン酸塩;ドロモスタノロンプロピオン酸塩;デュアゾマイシン;エダトレキサート;エフロルニチン塩酸塩;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;エピルビシン塩酸塩;エルブロゾール;エソルビシン塩酸塩;エストラムスチン;エストラムスチンリン酸ナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;ファドロゾール塩酸塩;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;フルダラビンリン酸塩;フルオロウラシル;フルオロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;ヒドロキシ尿素;イダルビシン塩酸塩;イフォスファミド;イイモホシン;インターロイキンII(組換えインターロイキンII、またはrlL.sub.2を含む)、インターフェロンアルファ-2a;インターフェロンアルファ-2b;インターフェロンアルファ-nl;インターフェロンアルファ-n3;インターフェロンベータ-la;インターフェロンガンマ-lb;イプロプラチン;イリノテカン塩酸塩;ランレオチド酢酸塩;レトロゾール;ロイプロリド酢酸塩;リアロゾール塩酸塩;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;ロソキサントロン塩酸塩;マソプロコール;マイタンシン;メクロレタミン塩酸塩;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトグリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスパー;ミトタン;ミトザントロン塩酸塩;ミコフェノール酸;ノコダゾイエ;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;ペグアスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;ペプロマイシン硫酸塩;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;ピロキサントロン塩酸塩;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポリフィロマイシン;プレドニムスチン;プロカルバジン塩酸塩;ピューロマイシン;ピューロマイシン塩酸塩;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴル;サフィンゴル塩酸塩;セムスチン;シムトラゼン;スパルホセートナトリウム;スパルソマイシン;スピロゲルマニウム塩酸塩;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スルホフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフール;テロキサントロン塩酸塩;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;トレミフェンクエン酸塩;トレストロン酢酸塩;トリシリビンリン酸塩;トリメトレキサート;トリメトレキサートグルクロン酸塩;トリプトレリン;ツブロゾール塩酸塩;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン硫酸塩;ビンクリスチン硫酸塩;ビンデシン;ビンデシン硫酸塩;ビネピジン硫酸塩;ビングリシネート硫酸塩;ビンロイロシン硫酸塩;ビノレルビン酒石酸塩;ビンロシジン硫酸塩;ビンゾリジン硫酸塩;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;ゾルビシン塩酸塩、細胞をG2-M期で停止させる及び/または微小管の形成もしくは安定性を調節する剤(例えば、タキソール(すなわちパクリタキセル)、タキソテール、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール(すなわちR-55104)、ドラスタチン10(すなわちDLS-10及びNSC-376128)、ミボブリンイセチオン酸塩(すなわちCI-980として)、ビンクリスチン、NSC-639829、ディスコデルモライド(すなわちNVP-XX-A-296として)、ABT-751(Abbott、すなわちE-7010)、アルトリルチン(例えば、アルトリルチンA及びアルトリルチンC)、スポンギスタチン(例えば、スポンギスタチン1、スポンギスタチン2、スポンギスタチン3、スポンギスタチン4、スポンギスタチン5、スポンギスタチン6、スポンギスタチン7、スポンギスタチン8、及びスポンギスタチン9)、セマドチン塩酸塩(すなわちLU-103793及びSC-D-669356)、エポチロン(例えば、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC(すなわちデスオキシエポチロンAまたはdEpoA)、エポチロンD(すなわちKOS-862、dEpoB、及びデスオキシエポチロンB)、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N-オキシド、エポチロンA N-オキシド、16-アザ-エポチロンB、21-アミノエポチロンB(すなわちBMS-310705)、21-ヒドロキシエポチロンD(すなわちデスオキシエポチロンF及びdEpoF)、26-フルオロエポチロン、アウリスタチンPE(すなわちNSC-654663)、ソブリドチン(すなわちTZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia、すなわちLS-4577)、LS-4578(Pharmacia、すなわちLS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、ビンクリスチン硫酸塩、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa、すなわちWS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF、すなわちILX-651及びLU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、クリプトフィシン52(すなわちLY-355703)、AC-7739(Ajinomoto、すなわちAVE-8063A及びCS-39.HC1)、AC-7700(Ajinomoto、すなわちAVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl、及びRPR-258062A)、ビチレブアミド、ツブリシンA、カナデンソル、センタウレイジン(すなわちNSC-106969)、T-138067(Tularik、すなわちT-67、TL-138067及びTI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute、すなわちDDE-261及びWHI-261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、オンコシジンA1(すなわちBTO-956及びDIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、フィジアノリドB、ラウリマリド、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute、すなわちSPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、すなわちMF-569)、ナルコシン(NSC-5366としても知られている)、ナスカピン、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、ヘミアステルリン、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、すなわちMF-191)、TMPN(Arizona State University)、バナドセンアセチルアセトネート、T-138026(Tularik)、モンサトロール、イナノシン(すなわちNSC-698666)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tularik、すなわちT-900607)、RPR-115781(Aventis)、エレウテロビン(例えば、デスメチルエレウテロビン、デサエチルエレウテロビン、イソエレウテロビンA、及びZ-エレウテロビン)、カリバエオシン、カリバエオリン、ハリコンドリンB、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、ジアゾンアミドA、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、タカロノリドA、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、ジオゾスタチン、(-)-フェニルアヒスチン(すなわちNSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、ミオセベリンB、D-43411(Zentaris、すなわちD-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(すなわちSPA-110、トリフルオロ酢酸塩)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、レスベラスタチンリン酸ナトリウム、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)、及びSSR-25041 1(Sanofi)、ステロイド(例えば、デキサメタゾン)、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン-放出ホルモンアゴ
ニスト(GnRH)、例えばゴセレリンまたはロイプロリド、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン)、エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール)、抗エストロゲン薬(例えば、タモキシフェン)、アンドロゲン(例えば、テストステロンプロピオン酸塩、フルオキシメステロン)、抗アンドロゲン薬(例えば、フルタミド)、免疫賦活剤(例えば、Bacillus Calmette-Guerin(BCG)、レバミゾール、インターロイキン-2、アルファ-インターフェロンなど)、モノクローナル抗体(例えば、抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR、及び抗VEGFモノクローナル抗体)、抗毒素(例えば、抗CD33モノクローナル抗体-カリケアミシンコンジュゲート、抗CD22モノクローナル抗体-シュードモナス外毒素コンジュゲートなど)、放射免疫療法(例えば、U1ln、90Y、または131Iなどにコンジュゲートした抗CD20モノクローナル抗体)、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、5-ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、EGFR阻害剤、上皮成長因子受容体(EGFR)-標的化療法または治療薬(例えば、ゲフィチニブ(イレッサ(商標))、エルロチニブ(タルセバ(商標))、セツキシマブ(エルビツクス(商標))、ラパチニブ(タイケルブ(商標))、パニツムマブ(ベクティビックス(商標))、バンデタニブ(カプレルサ(商標))、アファチニブ/BIBW2992、CI-1033/カネルチニブ、ネラチニブ/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、ダコミチニブ/PF299804、OSI-420/デスメチルエルロチニブ、AZD8931、AEE788、ペリチニブ/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなどが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物(例えば、式(I)の化合物)またはその組成物と併用するための第2剤は、神経変性疾患、大脳白質萎縮症、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置する際の使用のための剤である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物(例えば、式(I)の化合物)またはその組成物と併用するための第2剤は、本明細書に記載されている疾患、障害、または状態を処置するための、FDA、またはUSA以外の国の同様の規制機関によって承認されている剤である。
本明細書において提供されている化合物は、当業者に周知であろう記載されている具体的な合成プロトコルに対しての変更を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられているとき、別途記述しない限り、他のプロセス条件を使用することもできることが認識されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、かかる条件は、常套の最適化手順によって当業者により決定され得る。本発明の例示的な化合物を作製する方法に関係する一般的スキームは、化合物を作製する方法というタイトルのセクションにおいてさらに記載されている。
大気圧化学イオン化にはAPCI;脱離化学イオン化にはDCI;ジメチルスルホキシドにはDMSO;エレクトロスプレーイオン化にはESI;高速液体クロマトグラフィにはHPLC;液体クロマトグラフィ/質量分析にはLC/MS;質量スペクトルにはMS;核磁気共鳴にはNMR;ポンド/平方インチにはpsi;薄層クロマトグラフィにはTLC。
磁気撹拌棒を具備した50mLの丸底フラスコに、ビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジアミン二塩酸塩(PharmaBlock、CAS番号2277-93-2、100mg、0.455mmol)、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(205mg、1.001mmol)、及び(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスフェート(COMU(登録商標)、485mg、1.092mmol)を投入した。フラスコの内容物を乾燥窒素雰囲気下に置き、次いで、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を、シリンジを介して添加した。撹拌懸濁液を0℃に冷やし、次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.66mL、3.78mmol)を、シリンジを介して滴下により導入した(反応混合物は鮮黄色になった)。反応混合物を周囲温度まで加温させ、3日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、白色の不溶性固体を濾過によって収集した。固体をメタノールで処理し、次いで、濾過によって収集した。表題化合物をこうして白色固体として得た(93.5mg、40%の収率)。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.51-7.44 (m, 4H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 2H), 4.43 (s, 4H), 1.90 (s, 12H). MS (+ESI) m/z 513 (M+H)+,MS(-ESI)m/z 511(M-H)-.
実施例2A:(4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
ビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジアミン二塩酸塩(PharmaBlock、CAS番号2277-93-2、200mg、1.43mmol)をメタノール(5mL)に溶解した。溶液を50%水性水酸化ナトリウムによって塩基性化した。15分間撹拌後(僅かに発熱)、混合物を水及び塩水によって希釈し、ジクロロメタン(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、遊離塩基を白色固体として得た。遊離塩基、ビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジアミン(176mg、1.255mmol)、重炭酸ジ-tert-ブチル(274mg、1.255mmol)、及びテトラヒドロフラン(100mL)を周囲温度で17時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水性炭酸ナトリウムとの間で分離した。有機層を塩水で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表題中間体をオフホワイトの固体として得た(258mg、86%の収率)。1H NMR (メタノール-d4) δ□ppm 1.91-1.85 (m, 7H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.40 (s, 12H). MS (DCI-NH3) m/z 241 (M+H)+.
磁気撹拌棒を具備した50mLの丸底フラスコに、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(234mg、1.144mmol)、(4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(実施例2A、250mg、1.040mmol)、及びCOMU(登録商標)(535mg、1.248mmol)を投入した。フラスコの内容物を乾燥窒素雰囲気下に置き、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)を、シリンジを介して導入した。次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.545mL、3.12mmol)を、シリンジを介して滴加した。反応混合物を、周囲温度で19時間撹拌した。反応混合物を水によって希釈した(pH=10)。不溶性のベージュ色の固体を濾過によって収集し、水によって十分に濯いだ。材料をAnalogix(登録商標)IntelliFlash(商標)-310(Isco RediSep(登録商標)40gシリカゲルカートリッジ、70:30~0:100ヘプタン/酢酸エチル)上のカラムクロマトグラフィによって精製した。フラクション番号15~31を合わせ、減圧下で濃縮し、表題中間体を白色固体として得た(69.5mg、15.65%の収率)。1H NMR (CDCl3) δ□ppm 7.31 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 10.3, 2.9 Hz, 1H), 6.64 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 2.05-1.91 (m, 12H), 1.42 (s, 9H). MS (+ESI)m/z 426(M+H)+,m/z 853 (2M+H)+.MS(-ESI)m/z 425(M-H)-.
磁気撹拌棒を具備した4mLのバイアルに、(4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(実施例2B、69mg、0.162mmol)を投入した。メタノール(1mL)を添加し、得られた溶液を、ジオキサン中4M HCl(1.2mL、4.80mmol)を、シリンジを介して添加しながら、周囲温度で撹拌した。反応混合物を周囲温度で89時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、表題中間体を白色固体として得た(58.3mg、99%の収率)。1H NMR (メタノール-d4) δ□ppm 7.36 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 11.0, 2.9 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.15-2.08 (m, 6H), 1.94 1.87 (m, 6H). MS(+ESI)m/z 327(M+H)+.MS(-ESI)m/z 325(M-H)-.
磁気撹拌棒を具備した4mLのバイアルに、N-(4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド塩酸塩(実施例2C、25mg、0.069mmol)、2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)酢酸(18.26mg、0.083mmol)、及びCOMU((登録商標)(41.3mg、0.096mmol)を投入した。バイアルをセプタムスクリューキャップで密閉し、内容物を乾燥窒素雰囲気下に置いた。N,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)を、シリンジを介して導入し、撹拌した反応混合物をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.573mmol)によって滴下して処理した。反応混合物を周囲温度で19時間撹拌した。アリコートを水と酢酸エチルとの間で分離した。有機層をTLC(80:20酢酸エチル/ヘプタン)によってチェックした。いずれの出発物質よりもRfが高い主な新しいスポットが明白であった。LC/MSにより、この主な新しい物質が、表題化合物の正確な質量を有したことが確認された。反応のバルクを水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で2回洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色固体を得た。この粗固体をAnalogix(登録商標)IntelliFlash(商標)-310(Isco RediSep(登録商標)12gシリカゲルカートリッジ、70:30ヘプタン/酢酸エチル)上のカラムクロマトグラフィによって精製して白色固体を得、これを、tert-ブチルメチルエーテルと撹拌した。溶媒をデカントして除去し、固体をロータリーエバポレーターにおいて乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(11.0mg、30.2%の収率)。1H NMR (CDCl3) δ□ppm 8.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 10.3, 2.9 Hz, 1H), 6.65 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.08 (s, 12H).MS(+ESI)m/z 530(M+H)+.MS(-ESI)m/z 528(M-H)-.
実施例3A:3-(4-クロロフェニル)プロパノイルクロリド
磁気撹拌棒を具備した50mLの丸底フラスコに、3-(4-クロロフェニル)プロパン酸(Aldrich、CAS番号2019-34-3、100mg、0.542mmol)の白色結晶を投入した。フラスコを、バブラーに取り付けられたセプタムによって密閉した。無水ジクロロメタン(2mL)を、シリンジを介して導入して溶液を得、これを周囲温度で撹拌した。塩化オキサリル(0.142mL、1.625mmol)を、シリンジを介して添加し、続いてN,N-ジメチルホルムアミド(0.042μL、0.542μmol)を添加して、この時点でガス発生が明白であった。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して淡黄色油を得、これを、次のステップにおいて使用した。
実施例3Aをジクロロメタン(3mL)に再溶解し、次いで、N-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド塩酸塩(実施例112A、174mg、0.542mmol)のジクロロメタン(10mL)懸濁液を反応混合物に添加した。この混合物を、乾燥窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌し、トリエチルアミン(0.302mL、2.167mmol)を、シリンジを介して導入した。反応混合物を周囲温度で20.5時間撹拌した。反応混合物を水性クエン酸で処理した。有機層を塩水で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してベージュ色の固体を得、これをtert-ブチルメチルエーテルによって処理した。不溶性のクリーム色の固体を濾過によって収集し、Analogix(登録商標)IntelliFlash(商標)-310(Isco RediSep(登録商標)24gシリカゲルカートリッジ、90:10~85:15ジクロロメタン/アセトン、モニタリング波長:220nm)上のカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を白色固体として得た(97.9mg、40%の収率)。1H NMR (DMSO-d6) δ□ppm 8.68 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.77 (dd, J = 8.6, 6.9 Hz, 2H), 2.31 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H).MS(+ESI)m/z 451(M+H)+.MS(-ESI)m/z 449(M-H)-.
実施例4A:キュバン-1,4-ジアミン二塩酸塩
磁気撹拌棒を具備した50mLの丸底フラスコに、キュバン-1,4-ジカルボン酸(Aldrich、CAS番号32846-66-5、800mg、4.16mmol)、トリエチルアミン(1.16mL、8.32mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(1.8mL、8.35mmol)、及びt-ブタノール(12.8mL)を投入した。フラスコを、硫酸カルシウム乾燥管を具備した還流冷却管に取り付け、反応混合物を16時間還流撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)中に注いだ。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した。固体を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、及びエタノールの熱混合物中に溶解した。この温溶液を乾燥し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ベージュ色の固体を得、これをエーテルによって処理し、濾過によって収集した。粗製のビス-(tert-ブトキシ-カルボニル)-保護中間体をメタノール(30mL)に懸濁し、ジオキサン中4M HCl(30mL、120mmol、47.4当量)で処理した。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して淡褐色固体を得、これをジエチルエーテル、次いで、酢酸エチルで処理した。固体を熱メタノールに溶解し、アセトンで処理して、沈殿を誘発させた。表題中間体の固体を濾過によって収集した(125mg、14.5%の収率)。1H NMR (メタノール-d4) δ□ppm 4.23 (s, 6H).MS(DCI-NH3)m/z 135(M+H)+,m/z 152(M+NH4)+,m/z 169(M+NH4+NH3)+.
磁気撹拌棒を具備した50mLの丸底フラスコに、キュバン-1,4-ジアミン二塩酸塩(実施例4A、77mg、0.372mmol)を投入した。フラスコの内容物を乾燥窒素雰囲気下に置き、次いで、2-(4-クロロフェノキシ)アセチルクロリド(Aldrich、CAS番号4122-68-3、160mg、0.781mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液を、シリンジを介して導入した。この撹拌懸濁液をトリエチルアミン(0.4mL、2.87mmol)によって処理した。反応混合物を、乾燥窒素雰囲気下、周囲温度で17時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、固体残渣をtert-ブチルメチルエーテルと氷水との間で分離した。いずれの層にも不溶性である物質を生成物とみなし、濾過によって収集した。この粗製のベージュ色の固体を、テトラヒドロフラン及びエタノールの温混合物に溶解した。シリカゲル(1.2g)を添加し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルに吸着したこの混合物を、頂部の1.6gのシリカゲルを除去したPractichem4gシリカゲルカートリッジの頂部に置いた。カートリッジを再び組み立て、Isco RediSep(登録商標)24gシリカゲルカートリッジの頂部に接続し、アセンブリを、Analogix(登録商標)IntelliFlash(商標)-310(モニタリング波長:220nm)において100:0~90:10ジクロロメタン/アセトンによって溶出し、表題化合物を白色固体として得た(25.6mg、14.6%の収率)。1H NMR (DMSO-d6) δ□ppm 8.82 (s, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 4.49 (s, 4H), 3.96 (s, 6H).MS(+ESI)m/z 471(M+H)+.MS(-ESI)m/z 469(M-H)-.
実施例5A:3-(4-クロロ-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)プロパン酸メチル
磁気撹拌棒を具備した50mLの丸底フラスコに、5-クロロピリダジン-3(2H)-オン(Maybridge、CAS番号660425-07-0、350mg、2.68mmol)及び炭酸セシウム(1310mg、4.02mmol)を投入した。バイアルをセプタムで密閉し、乾燥窒素雰囲気下に置き、次いで、N,N-ジメチルホルムアミド(7mL)を、シリンジを介して導入した。反応混合物を、3-ブロモプロパン酸メチル(0.351mL、3.22mmol)を、シリンジを介して添加しながら、周囲温度で激しく撹拌した。反応混合物を周囲温度で22時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水性クエン酸で中和し、酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油を得、これを、Analogix(登録商標)IntelliFlash(商標)-310(Isco RediSep(登録商標)40gシリカゲルカートリッジ、70:30~65:35ヘプタン/酢酸エチル)上のカラムクロマトグラフィによって精製し、表題中間体を透明の無色油として得た(479mg、82%の収率)。1H NMR (CDCl3) δ□ppm 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.1 Hz, 2H).MS(DCI-NH3)m/z 217(M+H)+,m/z 234(M+NH4)+.
磁気撹拌棒を具備した50mLの丸底フラスコに、3-(4-クロロ-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)プロパン酸メチル(実施例5A、100mg、0.462mmol)を投入した。ジオキサン(2.3mL)を添加し、得られた溶液を、5N水性(2.3mL、11.50mmol)硫酸を添加しながら、周囲温度で撹拌した。反応混合物を50℃で17.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、油状残渣をジクロロメタンに溶解した。溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表題中間体を白色固体として得た(33.5mg、35.8%の収率)。1H NMR (CDCl3) δ□ppm 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.0 Hz, 2H).MS(DCI-NH3)m/z 203(M+H)+,m/z 220(M+NH4)+.
磁気撹拌棒を具備した4mLのバイアルに、3-(4-クロロ-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)プロパン酸(実施例5B、47.7mg、0.235mmol)を投入した。バイアルを、バブラーにベントしたセプタムスクリューキャップで密閉し、バイアル内容物を乾燥窒素雰囲気下に置いた。ジクロロメタン(1mL)を、シリンジを介して導入し、撹拌した反応混合物を塩化オキサリル(0.1mL、1.142mmol)及び触媒N,N-ジメチルホルムアミド(0.018μL、0.235μmol)によって処理した。周囲温度で45分間撹拌後、揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製酸塩化物中間体を以下のステップに使用した。
酸塩化物中間体、実施例5Cをジクロロメタン(1mL)に再溶解した。固体のN-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド塩酸塩(実施例112A、76mg、0.235mmol)を添加し、バイアルを、バブラーにベントしたセプタムスクリューキャップによって再び密閉した。トリエチルアミン(0.2mL、1.435mmo)を、シリンジを介して滴加した(反応混合物が暗色に変わる)。反応混合物を周囲温度で16時間激しく撹拌した。ジクロロメタンを蒸発させ、残渣をpH=4の水によって処理した。不溶性材料を濾過によって収集し、水で濯いだ。残存固体をAnalogix(登録商標)IntelliFlash(商標)-310(Isco RediSep(登録商標)12gシリカゲルカートリッジ、95:5~70:30ジクロロメタン/アセトン、モニタリング波長:220nm)上のカラムクロマトグラフィによって精製し、46.9mg(42.4%の収率)の表題化合物をクリーム色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ□ppm 8.68 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.19 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H).MS(+ESI)m/z 469(M+H)+.MS(-ESI)m/z 467(M-H)-.
実施例6A:2-((5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)オキシ)酢酸エチル
2-ヒドロキシ酢酸エチル(0.167mL、1.762mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に室温でカリウムtert-ブトキシド(1.850mL、1.850mmol)を添加した。10分後、テトラヒドロフラン(4mL)中の2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピラジン(0.2g、0.881mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(10mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機相をMgSO4によって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した(215mg、0.859mmol、98%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -65.37 MS(ESI+)m/z 251(M+H)+.
2-((5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)オキシ)酢酸エチル(215mg、0.859mmol)(先の反応からの粗製物)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、水酸化リチウム(82mg、3.44mmol)及び水(1.00mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(2mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、2N HCl(水性)によってpH=3まで酸性化した。水性混合物をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機フラクションをMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た(150mg、0.675mmol、79%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.09 (s, 1H), 8.76 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -64.84.MS(ESI+)m/z 223(M+H)+.
ジクロロメタン(10mL)/メタノール(1ml)中の実施例22A(3.45g、15mmol)に、ジオキサン中4N HCl(53.8mL、215mmol)を添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで濃縮して、2.91gの表題化合物(100%の収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8, 1H), 7.22 (d, J = 2, 1H), 6.98 (dd, J = 8, 2, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.23 (s, 6H). MS(ESI+)m/z 301(M+H)+.
N-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-(3,4-ジクロロフェノキシ)アセトアミド塩酸塩(0.05g、0.148mmol、実施例6C)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.078mL、0.444mmol)及び2-((5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)オキシ)酢酸(0.036g、0.163mmol、実施例6B)、続いて、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(0.062g、0.163mmol、HATU)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(24g)上フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、ヘプタン及び酢酸エチル(0~100%)で溶出して、25mgの表題化合物(33.4%の収率)を白色固体として得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.24 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -64.74.MS(ESI+)m/z 552(M+NH4)+.
N-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-(3,4-ジクロロフェノキシ)アセトアミド塩酸塩(50mg、0.148mmol、実施例6C)のテトラヒドロフラン(1mL)/N,N-ジメチルホルムアミド(0.1mL)懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.078mL、0.444mmol)及び2-(3,4-ジクロロフェノキシ)酢酸(36.0mg、0.163mmol)、続いて、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(61.9mg、0.163mmol、HATU)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。白色固体を濾過し、乾燥して、40mgの表題化合物(53.6%の収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (s, 2H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 2H), 4.49 (s, 4H), 2.27 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 505(M+H)+, MS(ESI+)m/z 546(M+41)+.
実施例112A(30mg、0.093mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.8mL)懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.049mL、0.280mmol)及び2-((5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)オキシ)酢酸(22.82mg、0.103mmol、実施例6B)、続いて、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(39.1mg、0.103mmol、HATU)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLCによって精製し(Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、50×100mm、流量90mL/分、緩衝液(0.1% CF3CO2H/H2O)中5~95%勾配のCH3CN)、30mgの表題化合物(65.7%の収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 - 8.72 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.56 - 8.53 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.24 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 506(M+NH4)+.
実施例9A:(3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(Aldlab Chemicals、2.01g、9.84mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(3.96mL、22.7mmol)、続いて、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(3.02g、7.94mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で5分間撹拌し、次いで、(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(PharmaBlock、1.5g、7.57mmol)を添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌させた。反応混合物を飽和水性NH4Cl(20mL)でクエンチし、次いで、CH2Cl2(25mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2(3×5mL)で抽出し、合わせた有機フラクションを無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し(SiO2、10%酢酸エチル/ヘプタン~80%酢酸エチル/ヘプタン)、表題化合物を得た(2.65g、6.89mmol、91%の収率)。MS(ESI+)m/z 402(M+NH4)+.
実施例9Aの生成物(0.79g、2.05mmol)のCH2Cl2(7mL)溶液に、周囲温度で、トリフルオロ酢酸(3.16mL、41.1mmol)を添加した。混合物を周囲温度で3時間撹拌させた。混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させて表題化合物を得(1.06g、2.07mmol、100%の収率)、これを、精製することなく次のステップにおいて引き継いだ。MS(ESI+)m/z 285(M+H)+.
6-ヒドロキシ-1H-インダゾール(0.89g、6.64mmol)及びブロモ酢酸tert-ブチル(1.07mL、7.30mmol)のジオキサン(20mL)溶液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1M、7.96mL、7.96mmol)を添加した。混合物を、次いで、周囲温度で14時間撹拌させた。混合物を飽和水性NH4Cl(5mL)でクエンチし、CH2Cl2(5mL)で希釈した。層を分離し、水層をCH2Cl2(3×5mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、5%酢酸エチル/ヘプタン~100%酢酸エチル)を介して精製し、表題化合物を得た(0.56g、2.26mmol、34%の収率)。MS(ESI+)m/z 249(M+H)+.
実施例9Cの生成物(0.56g、2.26mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に周囲温度でトリフルオロ酢酸(3.92mL、50.9mmol)を添加した。混合物を周囲温度で3時間撹拌させ、次いで、これを減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させて表題化合物を得(0.85g、2.36mmol、>100%の収率)、これを、精製することなく次のステップにおいて引き継いだ。MS(ESI+)m/z 193(M+H)+.
ジメチルアセトアミド(3mL)中の、実施例9Bの生成物(0.1g、0.195mmol)及び実施例9Dの生成物(0.090g、0.293mmol)の混合物に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.136mL、0.780mmol)、続いて、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.078g、0.205mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間撹拌させ、次いで、飽和水性NaHCO3(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(10mL)で希釈した。層を分離し、水層をCH2Cl2(3×3mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC(Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、50×100mm、流量90mL/分、緩衝液(水酸化アンモニウムによってpH10に調整した0.025M水性重炭酸アンモニウム)中20~100%勾配のメタノール)を介して精製し、表題化合物を得た(0.04、0.087mmol、45%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 8.71 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (ddt, J = 7.5, 4.6, 1.7 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 2.26 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 459(M+H)+.
実施例10A:(3-(2-((1H-インダゾール-6-イル)オキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例9Dの生成物(0.20g、0.56mmol)のジメチルアセトアミド(4mL)溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.26mL、1.51mmol)、続いて、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.201g、0.530mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で2分間撹拌し、次いで、(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(PharmaBlock、0.10g、0.504mmol)を添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌させ、次いで、これを、飽和水性NH4Cl(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(15mL)で希釈し、層を分離した。水層をCH2Cl2(3×5mL)で抽出し、合わせた有機フラクションを無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLCによって精製し(Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、50×100mm、流量90mL/分、緩衝液(水酸化アンモニウムによってpH10に調整した0.025M水性重炭酸アンモニウム)中20~100%勾配のメタノール)、表題化合物を得た(0.12g、0.33mmol、65%の収率)。MS(ESI+)m/z 373(M+H)+.
実施例10Aの生成物(0.12g、0.33mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に周囲温度でトリフルオロ酢酸(0.51mL、6.6mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で3時間撹拌させ、次いで、これを減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させて表題化合物を得(0.22g、0.36mmol、>100%の収率)、これを、精製することなく次のステップにおいて引き継いだ。MS(ESI+)m/z 273(M+H)+.
ジメチルアセトアミド(2mL)中の、実施例10Bの生成物(0.10g、0.16mmol)及び実施例9Dの生成物(0.055g、0.18mmol)の混合物に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.17mL、0.98mmol)、続いて、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.065g、0.17mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間撹拌させ、これを、HPLC(Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、50×100mm、流量90mL/分、緩衝液(水酸化アンモニウムによってpH10に調整した0.025M水性重炭酸アンモニウム)中20~100%勾配のメタノール)を介して直接精製して、表題化合物を得た(0.055g、0.12mmol、76%の収率)。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (s, 2H), 8.72 (s, 2H), 7.92 (t, J = 1.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 4H), 2.27 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 445(M-H)+.
実施例11A:2-((3-メチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)オキシ)酢酸tert-ブチル
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の、5-ヒドロキシ-3-メチルベンゾ[d]イソオキサゾール(Chontech、1.0g、6.70mmol)、炭酸カリウム(1.85g、13.4mmol)及びブロモ酢酸tert-ブチル(1.03mL、7.04mmol)の混合物を65℃に加温し、16時間撹拌させた。混合物を、次いで、飽和水性NaHCO3(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、5%酢酸エチル/ヘプタン~100%酢酸エチル)を介して精製し、表題化合物を得た(1.45g、5.51mmol、82%の収率)。MS(ESI+)m/z 264(M+H)+.
実施例11Aの生成物(1.7g、6.46mmol)のCH2Cl2(25mL)溶液に周囲温度でトリフルオロ酢酸(7.46mL、97mmol)を添加した。混合物を周囲温度で3時間撹拌させた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンと共沸させて表題化合物を得(1.68g、6.49mmol、100%の収率)、これを、精製することなく次のステップにおいて引き継いだ。MS(ESI+)m/z 208(M+H)+.
ジメチルアセトアミド(3mL)中の、実施例9Bの生成物(0.20g、0.390mmol)及び実施例11Bの生成物(0.204g、0.51mmol)の混合物に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.272mL、1.56mmol)、続いて、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.156g、0.410mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間撹拌させ、次いで、飽和水性NaHCO3(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(10mL)で希釈した。層を分離し、水層をCH2Cl2(3×3mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC(Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、50×100mm、流量90mL/分、緩衝液(水酸化アンモニウムによってpH10に調整した0.025M水性重炭酸アンモニウム)中20~100%勾配のメタノール)を介して精製し、表題化合物を得た(0.18g、0.38mmol、97%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 474(M+H)+.
実施例12A:2-((4-フルオロ-1H-インダゾール-6-イル)オキシ)酢酸tert-ブチル
N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中の、4-フルオロ-1H-インダゾール-6-オール(ArkPharm、Inc.、1.0g、6.57mmol)、炭酸カリウム(1.82g、13.2mmol)及びブロモ酢酸tert-ブチル(1.01mL、6.90mmol)の混合物を65℃に加温し、16時間撹拌させた。混合物を周囲温度まで冷却させ、飽和水性NaHCO3(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、5%酢酸エチル/ヘプタン~100%酢酸エチル)を介して精製し、表題化合物を得た(0.81g、3.04mmol、46%の収率)。MS(ESI+)m/z 267(M+H)+.
実施例12Aの生成物(0.81g、3.04mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に周囲温度でトリフルオロ酢酸(2.34mL、30.4mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で4時間撹拌させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンと共沸させて固体を得、これを、酢酸エチル/ヘプタンから再沈殿させ、表題化合物を得た(1.31g、2.99mmol、98%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 (s, 1H), 6.72 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 11.7, 1.8 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H).
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の、実施例9Bの生成物(0.15g、0.29mmol)及び実施例12Bの生成物(0.14g、0.32mmol)の混合物に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.20mL、1.17mmol)、続いて、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.18g、0.31mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間撹拌させ、次いで、飽和水性NaHCO3(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(10mL)で希釈した。層を分離し、水層をCH2Cl2(3×3mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、75%酢酸エチル/ヘプタン)を介して精製し、表題化合物を得た(0.11g、0.23mmol、79%の収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.19 (s, 1H), 8.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 11.6, 1.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.28 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 475(M+H)+.
テトラヒドロフラン/水(1/1、60mL)中のビシクロ[1.1.1]ペンタン-1,3-ジアミン二塩酸塩(Pharmablock、2.588g、15.13mmol)を炭酸カリウム(10.45g、76mmol)で処理し、0℃に冷却し、次いで、2-(4-クロロフェノキシ)アセチルクロリド(4.72mL、30.3mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、水及びヘキサンで処理し、空気乾燥して、5.635g(86%)の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (s, 2H), 7.42 - 7.26 (m, 4H), 7.00 - 6.87 (m, 4H), 4.39 (s, 4H), 2.23 (s, 6H).MS(APCI)m/z 436(M+H)+.
実施例14A:(3-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
テトラヒドロフラン/水(1/1、6mL)中の(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル塩酸塩(Pharmablock、0.469g、2mmol)を炭酸カリウム(0.732g、5.30mmol)で処理し、0℃に冷却し、次いで、2-(4-クロロフェノキシ)アセチルクロリド(0.312mL、2mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水及びヘキサンで処理し、空気乾燥して、0.471g(57.4%)の表題化合物を得た。MS(APCI)m/z 367(M+H)+.
実施例14A(0.471g、1.148mmol)のジオキサン(3mL)溶液をジオキサン(3mL)中4N HClで処理し、25℃で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、0.347g(100%)の表題化合物を得た。MS(APCI)m/z 267(M+H)+.
実施例14B(0.1g、0.33mmol)及び2-(4-クロロフェノキシ)アセトアルデヒド(0.051g、0.3mmol)のメタノール性pH4緩衝液(2mL)溶液を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.062g、0.99mmol)で処理した。反応混合物を、20時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(20mL)と水(20mL)との間で分離した。水層をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し(2×30mL)、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム250mm×21.2mm、流量25mL/分、緩衝液(水中0.1%トリフルオロ酢酸)中10~80%勾配のアセトニトリル)、0.076g(60%)の表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (s, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 4H), 7.06 - 6.92 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 4.15 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 2.24 (s, 6H).MS(APCI)m/z 422(M+H)+.
2-(m-トリルオキシ)酢酸(13.7mg、0.0801mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(0.5mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.052mL、0.299mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(71.3mg、0.187mmol)及び実施例14B(20.1mg、0.0701mmol)を添加した。反応物を周囲温度で18時間撹拌した。粗反応物をHPLCによって精製した(2連結C8 5μm 100Åカラム30mm×75mm(各々)、流量50mL/分、緩衝液(水中0.1%トリフルオロ酢酸)中5~90%勾配のアセトニトリル)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 (d, J = 17.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.91 (m, 2H), 6.86 - 6.64 (m, 3H), 4.39 (d, J = 16.7 Hz, 4H), 2.26 (m, 9H).MS(APCI)m/z 415.370(M+H)+.
2-(m-トリルオキシ)酢酸を2-(p-トリルオキシ)酢酸(13.7mg、0.0801mmol)に置き換えることによって、表題化合物を実施例15に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 4.38 (d, J = 24.1 Hz, 4H), 2.26 (s, 6H), 2.22 (s, 3H).MS(APCI)m/z 415.330(M+H)+.
2-(m-トリルオキシ)酢酸を2-(4-クロロ-3-メチルフェノキシ)酢酸(16.6mg、0.0801mmol)に置き換えることによって、表題化合物を実施例15に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 6.97 (m, 3H), 6.97 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 2.27 (m, J = 5.1 Hz, 9H).MS(APCI)m/z 449.2(M+H)+.
2-(m-トリルオキシ)酢酸を2-(3,4-ジクロロフェノキシ)酢酸(18.2mg、0.0801mmol)に置き換えることによって、表題化合物を実施例15に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 4H), 4.44 (d, J = 20.4 Hz, 4H), 2.26 (s, 6H).MS(APCI)m/z 469.230(M+H)+.
2-(m-トリルオキシ)酢酸を2-(3-クロロフェノキシ)酢酸(15.4mg、0.0801mmol)に置き換えることによって、表題化合物を実施例15に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.06 - 6.88 (m, 6H), 4.43 (d, J = 12.4 Hz, 4H), 2.27 (s, 6H).MS(APCI)m/z 435.280(M+H)+.
2-(m-トリルオキシ)酢酸を2-(3-フルオロフェノキシ)酢酸(14.1mg、0.0801mmol)に置き換えることによって、表題化合物を実施例15に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.85 - 6.75 (m, 3H), 4.43 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 2.27 (s, 6H).MS(APCI)m/z 419.280(M+H)+.
2-(m-トリルオキシ)酢酸を2-(4-フルオロフェノキシ)酢酸(14.1mg、0.0801mmol)に置き換えることによって、表題化合物を実施例15に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 4H), 4.40 (d, J = 10.8 Hz, 4H), 2.26 (s, 6H).MS(APCI)m/z 419.260(M+H)+.
実施例22A:(3-(2-(3,4-ジクロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
2-(3,4-ジクロロフェノキシ)酢酸(3.53g、15.98mmol)及び(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(Pharmablock、3.2g、14.53mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、窒素下、周囲温度で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(12.69mL、72.6mmol)及びフルオロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(8.28g、21.79mmol)を添加した。得られた混合物を撹拌し、水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(3×100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメチルtert-ブチルエーテル(15mL)で処理し、高真空下で乾燥して、4.2g(72.3%)の表題化合物を黄色固体として得た。MS(APCI)m/z 402(M+H)+.
実施例22A(5.5g、13.57mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液にトリフルオロ酢酸(30mL、389mmol)を0℃で添加した。混合物を周囲温度で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(300mL)で希釈した。水相を飽和NaHCO3によってpH=8に調整し、ジクロロメタン(4×150mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、4g(87%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(APCI)m/z 302(M+H)+.
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.033g、0.161mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.064mL、0.366mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(0.061g、0.161mmol)及び実施例22B(0.044g、0.146mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮した。HPLC精製(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム250mm×21.2mm、流量25mL/分、緩衝液(水中0.1%トリフルオロ酢酸)中10~80%勾配のアセトニトリル)により、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (s, 2H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.27 (s, 6H).MS(APCI)m/z 489(M+H)+.
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)酢酸(33mg、0.161mmol)に置き換えることによって、表題化合物を実施例22Cに記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 - 8.66 (m, 2H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.08 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.25 (s, 6H).MS(APCI)m/z 489(M+H)+.
実施例24A:1-(2-ブロモエトキシ)-4-クロロ-2-フルオロベンゼン
4-クロロ-2-フルオロフェノール(0.88g、6mmol)及び炭酸カリウム(1.244g、9mmol)のアセトニトリル(20mL)懸濁液を1,2-ジブロモエタン(2.56mL、24mmol)で処理し、90℃で2日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で洗浄し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z 254(M+H)+.
実施例24A(0.05g、0.148mmol)及び実施例22B(0.038g、0.148mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液を炭酸カリウム(0.051g、0.37mmol)で処理し、90℃で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、HPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム250mm×21.2mm、流量25mL/分、緩衝液(水中0.1%トリフルオロ酢酸)中10~80%勾配のアセトニトリル)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 11.0, 1.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.27 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H).MS(APCI)m/z 475(M+H)+.
実施例25A:1-(2-ブロモエトキシ)-4-クロロ-3-フルオロベンゼン
4-クロロ-2-フルオロフェノールを4-クロロ-3-フルオロフェノール(0.88g、6mmol)に置き換えることによって、表題化合物を実施例24Aに記載されている方法を使用して調製した。MS(APCI)m/z 254(M+H)+.
1-(2-ブロモエトキシ)-4-クロロ-2-フルオロベンゼンを1-(2-ブロモエトキシ)-4-クロロ-3-フルオロベンゼン(0.05g、0.148mmol)に置き換えることによって、表題化合物を実施例24Bに記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.23 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H).MS(APCI)m/z 475(M+H)+.
実施例26A:4-(2-ブロモエトキシ)-1,2-ジクロロベンゼン
4-クロロ-2-フルオロフェノールを3,4-ジクロロフェノール(0.88g、6mmol)に置き換えることによって、表題化合物を実施例24Aに記載されている方法を使用して調製した。MS(APCI)m/z 270(M+H)+.
1-(2-ブロモエトキシ)-4-クロロ-2-フルオロベンゼンを4-(2-ブロモエトキシ)-1,2-ジクロロベンゼン(0.05g、0.148mmol)に置き換えることによって、表題化合物を実施例24Bに記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 12.2, 8.9 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 18.4, 2.9 Hz, 2H), 7.01 (ddd, J = 18.0, 8.9, 2.9 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.24 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H);).MS(APCI)m/z 491(M+H)+.
実施例27A:2-(4-クロロ-3-メトキシフェノキシ)酢酸tert-ブチル
4-クロロ-3-メトキシフェノール(1g、6.31mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を2-ブロモ酢酸tert-ブチル(1.024mL、6.94mmol)及び炭酸カリウム(1.743g、12.61mmol)で処理し、65℃で2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄した。有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、1.72g(100%)の表題化合物を得た。MS(APCI)m/z 273(M+H)+.
実施例27A(1.72g、6.31mmol)のジオキサン(8mL)溶液をジオキサン(8mL)中4N HClで処理し、25℃で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物を得た(1.365g、100%)。MS(APCI)m/z 173(M+H)+.
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(6.09g、29.8mmol)及び(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(Pharmablock、5.9g、29.8mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(70mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(15.59mL、89mmol)及び2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(16.97g、44.6mmol)を窒素下で添加した。得られた混合物を周囲温度で12時間撹拌し、水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(3×100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメチルtert-ブチルエーテル(15mL)で処理し、得られた固体を高真空下で乾燥して、6.07g(53%)の表題化合物を白色固体として得た。MS(APCI)m/z 385(M+H)+.
実施例27C(9g、23.39mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液にトリフルオロ酢酸(30mL、389mmol)を0℃で添加した。混合物を周囲温度で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(300mL)で希釈した。水相をNaHCO3によってpH=8に調整し、次いで、ジクロロメタン(4×150mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、6g(90%)の表題化合物を白色固体として得た。MS(APCI)m/z 285(M+H)+
実施例27B(0.037g、0.171mmol)及び実施例27D(0.05g、0.156mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.07mL、0.39mmol)及び2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.065g、0.171mmol)を窒素下で添加した。得られた混合物を周囲温度で12時間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール(1mL)/ジメチルスルホキシド(1mL)中に採取し、沈殿物を濾過によって収集した。沈殿物をメタノール(2mL)で洗浄し、高真空下で乾燥して、表題化合物(0.02g、27%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).MS(APCI)m/z 484(M+H)+.
実施例28A:2-クロロ-N-(3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)アセトアミド
実施例27D(0.93g、2.90mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)及び水(5mL)溶液を炭酸カリウム(1g、7.24mmol)で処理し、0℃に冷却し、2-クロロアセチルクロリド(0.254mL、3.19mmol)で処理した。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、濾過した。沈殿物を水で洗浄し、真空オーブンにおいて乾燥して、表題化合物を得た(0.853g、82%)。MS(APCI)m/z 362(M+H)+.
実施例28A(0.03g、0.083mmol)、4-(メチルスルホニル)フェノール(28.6mg、0.166mmol)、炭酸カリウム(0.023g、0.166mmol)及びヨウ化カリウム(0.002g、0.009mmol)のアセトニトリル(1mL)懸濁液をマイクロ波反応器(Personal Chemistry、300W)オーブンにおいて140℃で45分間加熱した。反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をHPLCにおいて精製し(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム250mm×21.2mm、流量25mL/分、緩衝液(水中0.1%トリフルオロ酢酸)中10~80%勾配のアセトニトリル)、0.021g(51%)の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 2H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).MS(APCI)m/z 498(M+H)+.
(6-メチルピリジン-2-イル)メタノール(39mg、6.5当量、0.31mmol)のジメチルホルムアミド(0.3mL)溶液を水素化ナトリウム(10mg、0.36mmol)で処理し、混合物を30分間撹拌した。当該混合物に実施例28A(18mg、0.048mmol)のジメチルホルムアミド(0.250mL)溶液を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、濾過し、濃縮乾固した。残渣を1:1のジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCによって精製し(2連結C8 5μm 100Åカラム30mm×75mm(各々)、流量50mL/分、緩衝液(水中0.1%トリフルオロ酢酸)中5~90%勾配のアセトニトリル)、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 22.4, 7.9 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.26 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 448.3(M+H)+.
(6-メチルピリジン-2-イル)メタノールを(3-フルオロフェニル)メタノール(40mg、0.31mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例29に記載されている方法に従って調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.24 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 451.3(M+H)+.
(6-メチルピリジン-2-イル)メタノールを(4-クロロフェニル)メタノール(45mg、0.31mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例29に記載されている方法に従って調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 4H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.24 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 467.3(M+H)+.
(6-メチルピリジン-2-イル)メタノールを(3-クロロフェニル)メタノール(45mg、0.31mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例29に記載されている方法に従って調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 - 7.28 (m, 5H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.24 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 467.3(M+H)+.
(6-メチルピリジン-2-イル)メタノールを2-(3-フルオロフェニル)エタノール(45mg、0.31mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例29に記載されている方法に従って調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.1, 6.4 Hz, 1H), 7.12 - 6.97 (m, 4H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 465.3(M+H)+.
(6-メチルピリジン-2-イル)メタノールを2-(3-クロロフェニル)エタノール(49mg、0.31mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例29に記載されている方法に従って調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 4.8, 2.9 Hz, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.64 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 481.3(M+H)+.
(6-メチルピリジン-2-イル)メタノールを2-(4-フルオロフェニル)エタノール(44mg、0.31mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例29に記載されている方法に従って調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.62 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.21 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 465.3(M+H)+.
(6-メチルピリジン-2-イル)メタノールを2-(4-クロロフェニル)エタノール(49mg、0.31mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例29に記載されている方法に従って調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.62 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 481.3(M+H)+.
(6-メチルピリジン-2-イル)メタノールを2-(m-トリル)エタノール(43mg、0.31mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例29に記載されている方法に従って調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 4H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.62 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.21 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 461.3(M+H)+.
(6-メチルピリジン-2-イル)メタノールを2-(p-トリル)エタノール(43mg、0.31mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例29に記載されている方法に従って調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 4H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 2.20 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 461.3(M+H)+.
(6-メチルピリジン-2-イル)メタノールを3-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(42mg、0.31mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例29に記載されている方法に従って調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (td, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.57 (td, J = 7.7, 0.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.24 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 458.3(M+H)+.
(6-メチルピリジン-2-イル)メタノールを4-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(42mg、0.31mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例29に記載されている方法に従って調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.57 (h, J = 1.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.24 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 458.3(M+H)+.
(6-メチルピリジン-2-イル)メタノールをm-トリルメタノール(38mg、0.31mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例29に記載されている方法に従って調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 7.05 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.29 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.24 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 447.3(M+H)+.
(6-メチルピリジン-2-イル)メタノールを(3-(ジメチルアミノ)フェニル)メタノール(47mg、0.31mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例29に記載されている方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 3H), 4.45 (d, J = 1.7 Hz, 4H), 3.80 (s, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.24 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 476.3(M+H)+.
(6-メチルピリジン-2-イル)メタノールを(4-フルオロフェニル)メタノール(40mg、0.31mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例29に記載されている方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.25 (s, 6H;).MS(APCI+)m/z 451.2(M+H)+.
(6-メチルピリジン-2-イル)メタノールを2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)エタノール(52mg、0.31mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例29に記載されている方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 3H), 6.85 (ddd, J = 9.1, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.64 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 490.3(M+H)+.
(6-メチルピリジン-2-イル)メタノールをp-トリルメタノール(39mg、0.31mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例29に記載されている方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 4.46 (d, J = 3.1 Hz, 4H), 3.80 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 447.2(M+H)+.
(6-メチルピリジン-2-イル)メタノールを2-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)エタノール(52mg、0.31mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例29に記載されている方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 6.62 - 6.49 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 490.3(M+H)+.
実施例27Bを2-(3-クロロフェノキシ)酢酸(0.022g、0.1mmol)に置き換えることによって、表題化合物を実施例27Eに記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 7.02 (ddd, J = 7.9, 2.0, 0.9 Hz, 2H), 6.93 (ddd, J = 8.3, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.27 (s, 6H).MS(APCI)m/z 454.3(M+H)+.
実施例27Bを3-(3-クロロフェノキシ)プロパン酸(0.024g、0.1mmol)に置き換えることによって、表題化合物を実施例27Eに記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.87 (dddd, J = 23.3, 9.0, 2.6, 1.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H).MS(APCI)m/z 468.3(M+H)+.
実施例27Bを4-(3-クロロフェノキシ)ブタン酸(0.028g、0.1mmol)に置き換えることによって、表題化合物を実施例27Eに記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H).MS(APCI)m/z 482.3(M+H)+.
実施例50A:2-クロロ-N-(3-(2-(3,4-ジクロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)アセトアミド
実施例27Dを実施例22B(1.118g、3.31mmol)に置き換えて表題化合物を得ることによって、表題化合物を実施例28Aに記載されている方法を使用して調製した。
2-(4-フルオロフェニル)エタノール(54mg、0.39mmol)のジメチルホルムアミド(0.3mL)溶液を水素化ナトリウム(18mg、0.71mmol)で処理し、30分間撹拌した。実施例50A(22.5mg、0.060mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.250mL)溶液を混合物に添加した。反応混合物を1時間撹拌し、濾過し、濃縮乾固した。残渣を1:1のジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、逆相HPLCによって精製し(2連結C8 5μm 100Åカラム30mm×75mm(各々)、流量50mL/分、緩衝液(水中0.1%トリフルオロ酢酸)中5~90%勾配のアセトニトリル)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 481.2(M+H)+.
2-(4-フルオロフェニル)エタノールを2-(3-フルオロフェニル)エタノール(54mg、0.39mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例50Bに記載されている方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 481.2(M+H)+.
2-(4-フルオロフェニル)エタノールを2-(3-クロロフェニル)エタノール(60mg、0.39mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例50Bに記載されている方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 497.1(M+H)+.
2-(4-フルオロフェニル)エタノールを2-(m-トリル)エタノール(52mg、0.39mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例50Bに記載されている方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 4H), 4.46 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 477.2(M+H)+.
2-(4-フルオロフェニル)エタノールを(6-メチルピリジン-2-イル)メタノール(47mg、0.39mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例50Bに記載されている方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.27 (s, 7H).MS(APCI+)m/z 464.2(M+H)+.
2-(4-フルオロフェニル)エタノールを2-(p-トリル)エタノール(53mg、0.39mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例50Bに記載されている方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 477.3(M+H)+.
2-(4-フルオロフェニル)エタノールを2-(4-クロロフェニル)エタノール(61mg、0.39mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例50Bに記載されている方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 497.1(M+H)+.
2-(4-フルオロフェニル)エタノールを(4-クロロフェニル)メタノール(55mg、0.39mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例50Bに記載されている方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 4H), 7.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 16.5 Hz, 4H), 3.84 (s, 2H), 2.25 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 483.2(M+H)+.
2-(4-フルオロフェニル)エタノールを(4-フルオロフェニル)メタノール(49mg、0.39mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例50Bに記載されている方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.24 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 467.2(M+H)+.
2-(4-フルオロフェニル)エタノールを(3-クロロフェニル)メタノール(55mg、0.39mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例50Bに記載されている方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 (s, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 3H), 7.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.25 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 483.1(M+H)+.
2-(4-フルオロフェニル)エタノールを4-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(52mg、0.39mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例50Bに記載されている方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.65 - 7.50 (m, 3H), 7.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.25 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 474.2(M+H)+.
2-(4-フルオロフェニル)エタノールをp-トリルメタノール(47mg、0.39mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例50Bに記載されている方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 3H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.46 (s, 4H), 3.80 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 463.2(M+H)+.
2-(4-フルオロフェニル)エタノールを3-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(52mg、0.39mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例50Bに記載されている方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.25 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 474.2(M+H)+.
2-(4-フルオロフェニル)エタノールをm-トリルメタノール(47mg、0.39mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例50Bに記載されている方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 14.7, 6.7 Hz, 3H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 3.82 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 463.2(M+H)+.
実施例64A:3-((3-クロロベンジル)オキシ)プロパン酸エチル
(3-クロロフェニル)メタノール(1g、7.01mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を氷浴において冷却し、水素化ナトリウム(0.365g、9.12mmol)で処理し、0℃で1時間撹拌した後、3-ブロモプロパン酸エチル(1.021mL、9.12mmol)を添加した。反応混合物を25℃で30分間撹拌し、水性飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水(3×300mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中0~30%酢酸エチルによりシリカゲル上カラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を白色固体として得た。
実施例64A(0.51g、2.101mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液を水酸化ナトリウム(10.51mL、10.51mmol)で処理し、25℃で18時間撹拌した。反応混合物を6N水性HClで中和した。沈殿物を水で洗浄し、真空オーブンにおいて乾燥して、表題化合物を得た(0.408g、90%)
実施例27Bを実施例64B(0.032g、0.1mmol)に置き換えることによって、表題化合物を実施例27Eに記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H).MS(APCI)m/z 482(M+H)+.
実施例27D(0.1g、0.311mmol)を炭酸ビス(トリクロロメチル)(0.102g、0.342mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に添加し、15分間撹拌した。上記溶液(1mL)を(3-クロロフェニル)メタノール(71.3mg、0.500mmol)に添加した。反応混合物を25℃で72時間撹拌し、濃縮し、HPLCによって精製して(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム250mm×21.2mm、流量25mL/分、緩衝液(水中0.1%トリフルオロ酢酸)中10~80%勾配のアセトニトリル)、表題化合物を得た(0.027g、59%)。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.18 (s, 6H).MS(APCI)m/z 454(M+H)+.
(3-クロロフェニル)メタノールを2-(3-クロロフェニル)エタン-1-オール(0.078g、0.5mmol)に置き換えることによって、表題化合物を実施例65に記載されている方法を使用して調製した(0.029g、61%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.15 (s, 6H).MS(APCI)m/z 468(M+H)+.
(3-クロロフェニル)メタノールを3-(3-クロロフェニル)プロパン(propanan)-1-オール(0.085g、0.5mmol)に置き換えることによって、表題化合物を実施例65に記載されている方法を使用して調製した(0.031g、65%)。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.17 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.84 (s, 2H).MS(APCI)m/z 482(M+H)+.
実施例64B(9mg、0.042mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.3mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.017mL、0.0.096mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(16mg、0.042mmol)及び実施例22B(13mg、0.039mmol)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。粗反応物をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム250mm×21.2mm、流量25mL/分、緩衝液(水中0.1%トリフルオロ酢酸)中10~80%勾配のアセトニトリル)、表題化合物を得た(14.2mg、74%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 3H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H).MS(APCI)m/z 499(M+H)+.
実施例64Bを4-(3-クロロフェノキシ)ブタン酸(0.009g、0.042mmol)に置き換えることによって、表題化合物を実施例68に記載されている方法を使用して調製し、表題化合物を得た(14.3mg、75%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 3H), 6.95 - 6.84 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.19 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H).MS(APCI)m/z 499(M+H)+.
実施例64Bを3-(3-クロロフェノキシ)プロパン酸(0.008g、0.042mmol)に置き換えることによって、表題化合物を実施例68に記載されている方法を使用して調製し、表題化合物を得た(14.2mg、76%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 3H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H);).MS(APCI)m/z 485(M+H)+.
2-(4-フルオロフェニル)エタノールを2-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)エタノール(63mg、0.39mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例50Bに記載されている方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.63 - 6.51 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.87 (s, 6H), 2.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 506.3(M+H)+.
実施例72A:2-クロロ-N-(3-(2-(3,4-ジクロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)アセトアミド
実施例27Dを実施例22B(1.118g、3.31mmol)に置き換えることによって、表題化合物を実施例28Aに記載されている方法を使用して調製し、表題化合物を得た。
実施例72A(37.8mg、0.1mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液を3-クロロフェノール(0.021mL、0.200mmol)及び炭酸カリウム(27.6mg、0.200mmol)に添加した。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、濃縮し、HPLCによって精製して(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム250mm×21.2mm、流量25mL/分、緩衝液(水中0.1%トリフルオロ酢酸)中10~80%勾配のアセトニトリル)、表題化合物を得た(0.033g、70%)。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 7.9, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 8.4, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.27 (s, 6H).MS(APCI)m/z 471(M+H)+.
実施例22B(0.1g、0.296mmol)を炭酸ビス(トリクロロメチル)(0.097g、0.326mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に添加し、15分間撹拌した。この溶液(0.25mL)を(3-クロロフェニル)メタノール(0.052g、0.368mmol)に添加した。反応混合物を25℃で18時間撹拌し、濃縮し、HPLCによって精製して(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム250mm×21.2mm、流量25mL/分、緩衝液(水中0.1%トリフルオロ酢酸)中10~80%勾配のアセトニトリル)、表題化合物を得た(0.016g、45%)。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.18 (s, 6H).MS(APCI)m/z 471(M+H)+.
(3-クロロフェニル)メタノールを2-(3-クロロフェニル)エタン-1-オール(0.058g、0.386mmol)に置き換えることによって、表題化合物を実施例73に記載されている方法を使用して調製した(0.019g、53%)。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.13 (s, 6H).MS(APCI)m/z 485(M+H)+.
(3-クロロフェニル)メタノールを3-(3-クロロフェニル)プロパン(propanan)-1-オール(0.063g、0.386mmol)に置き換えることによって、表題化合物を実施例73に記載されている方法を使用して調製した(0.0195g、53%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.84 (s, 2H).MS(APCI)m/z 499(M+H)+.
実施例76A:2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)酢酸tert-ブチル
4-クロロ-3-メトキシフェノールを6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オール(0.8g、4.91mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例27Aに記載されている方法に従って調製した。MS(APCI)m/z 278(M+H)+.
2-(4-クロロ-3-メトキシフェノキシ)酢酸tert-ブチルを実施例76A(1.32g、4.76mmol)に置き換えて、表題化合物を実施例27Bに記載されている方法に従って調製した。MS(APCI)m/z 222(M+H)+.
実施例76B(7.57g、34.2mmol)及び実施例27D(8.85g、31.1mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(13.59mL、78.0mmol)及び2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(13.02g、34.20mmol)を添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を水(500mL)で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(3×100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(200mL)中に採取し、還流するまで加温して全ての固体を溶解し、25℃で18時間放置して、固体を形成した。固体を濾過によって収集し、少量のジクロロメタンで洗浄して、表題化合物を得た(9.33g、収率61.4%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.27 (s, 6H).MS(APCI)m/z 489(M+H)+.
(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩(MacroChem、30mg、0.106mmol)をトリフルオロ酢酸(1mL、12.98mmol)に添加し、80℃で90分間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残渣に、N,N-ジメチルホルムアミド(2.1mL)、トリエチルアミン(0.104mL、0.743mmol)、4-クロロフェノキシ酢酸(Aldrich、50mg、0.265mmol)及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(121mg、0.318mmol、HATU)を順次添加した。反応混合物を、次いで、周囲温度で1時間撹拌した。得られた溶液を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLCによって精製して[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流量40mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中20~100%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(33mg、0.073mmol、68%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (s, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 4H), 7.00 - 6.94 (m, 4H), 4.43 (s, 4H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 6H).MS(APCI)m/z 449(M+H)+.
4-クロロフェノキシ酢酸を2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(Aldlab Chemicalsから市販されている)に置き換えて、表題化合物を実施例77に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.48 (s, 2H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 4H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 6H).MS(APCI)m/z 485(M+H)+.
(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を(5-アミノビシクロ[3.1.1]ヘプタン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩(Curpysから市販されている)に置き換えて、表題化合物を実施例77に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (s, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.00 - 6.92 (m, 4H), 4.40 (s, 4H), 2.20 - 2.12 (m, 4H), 1.78 (dd, J = 25.2, 6.9 Hz, 6H).MS(APCI)m/z 463(M+H)+.
(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を(5-アミノビシクロ[3.1.1]ヘプタン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩(Curpysから市販されている)、及び4-クロロフェノキシ酢酸を2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(Aldlab Chemicalsから市販されている)に置き換えて、表題化合物を実施例77に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (s, 2H), 7.48 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 4H), 2.21 - 2.12 (m, 4H), 1.87 - 1.68 (m, 6H).MS(ESI+)m/z 463(M+H)+.
N,N-ジメチルホルムアミド(9.9mL)、トリエチルアミン(0.97mL、6.93mmol)及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(0.489g、1.29mmol、HATU)を、(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩(MacroChem、0.28g、0.99mmol)及び2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(Aldlab Chemicals、0.223g、1.09mmol)の混合物に順次添加した。反応混合物を、次いで、周囲温度で1時間撹拌した。得られた溶液を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLCによって精製して[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流量40mL/分、緩衝液(水酸化アンモニウムによってpH10に調整した0.025M水性重炭酸アンモニウム)中20~100%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(0.36g、0.83mmol、84%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 5H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.14 - 1.95 (m, 2H), 1.83 - 1.65 (m, 6H).MS(DCI)m/z 450(M+NH4)+.
(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を(5-アミノビシクロ[3.1.1]ヘプタン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩(Curpysから市販されている)に置き換えて、表題化合物を実施例81に記載されているように調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 5H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 6H).MS(DCI)m/z 464(M+NH4)+.
実施例83A:2-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)酢酸tert-ブチル
ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-オール(Ark Pharm、0.25g、1.85mmol)及びブロモ酢酸tert-ブチル(Combi-Blocks、0.41mL、2.78mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)溶液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(Aldrich、テトラヒドロフラン中1.0M溶液、3.33mL)を添加した。周囲温度で10分間撹拌した後、30グラムのシリカゲルを添加し、得られた懸濁液を減圧下で濃縮して自由流動粉末とし、該粉末を、フラッシュクロマトグラフィを介して直接精製し(SiO2、ヘプタン中25~100%酢酸エチル)、表題化合物を得た(0.26g、1.04mmol、56%の収率)。MS(ESI+)m/z 250(M+H)+.
トリフルオロ酢酸(2.0mL)を実施例83Aの生成物(0.25g、1.0mmol)に添加した。得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物を得た(0.2g、1.0mmol、100%の収率)。MS(ESI+)m/z 194(M+H)+.
実施例9Aの生成物(35mg、0.091mmol)をトリフルオロ酢酸(1.0mL、12.98mmol)に溶解し、周囲温度で1時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣に、実施例83Bの生成物(19.3mg、0.10mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)、トリエチルアミン(0.076mL、0.546mmol)及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(48mg、0.13mmol、HATU)を順次添加した。周囲温度で1時間撹拌した後、反応混合物を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLCによって精製して[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、50×100mm、流量90mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中5~100%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(31mg、0.067mmol、74.1%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.11 - 6.04 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.23 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 460(M+H)+.
実施例83Bの生成物を2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)酢酸(Combi-Blocksから市販されている)に置き換えて、表題化合物を実施例83Cに記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 10.6, 9.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (dtd, J = 9.2, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.27 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 455(M+H)+.
実施例85A:2-((3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)オキシ)酢酸tert-ブチル
ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-オールを3-メチル-1H-インダゾール-6-オール(Ark Pharmから市販されている)に置き換えて、表題化合物を実施例83Aに記載されているように調製した。MS(ESI+)m/z 263(M+H)+.
実施例83Aの生成物を実施例85Aの生成物に置き換えて、表題化合物を実施例83Bに記載されているように調製した。MS(APCI)m/z 207(M+H)+.
実施例9Aの生成物を実施例85Bの生成物に置き換えて、表題化合物を実施例83Cに記載されているカップリング方法を使用して調製し、分取HPLCによって精製した[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流量40mL/分、緩衝液(使用の直前に脱イオン水を通して15分間、二酸化炭素バブルを散布することによって調製した炭酸緩衝液)中5~100%勾配のアセトニトリル]。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.39 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 473(M+H)+.
(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル塩酸塩(Combi-Blocks、20mg、0.085mmol)をジクロロメタン(1.0mL)と合わせ、周囲温度で撹拌した。トリフルオロ酢酸(1.0mL、12.98mmol)を添加し、得られた溶液を周囲温度で20分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)中で採取した。トリエチルアミン(0.059mL、0.43mmol)、2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)酢酸(Combi-Blocks、35mg、0.187mmol)及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(78mg、0.204mmol、HATU)を順次添加した。周囲温度で20分間撹拌した後、得られる混合物を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLCによって精製して[カスタム充填YMC TriArt(商標)C18 Hybrid 20μmカラム、30×150mm、流量70mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中5~100%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(31mg、0.071mmol、83%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (s, 2H), 7.37 (dt, J = 10.7, 9.3 Hz, 2H), 7.09 (ddd, J = 12.6, 6.8, 3.0 Hz, 2H), 6.80 (dtd, J = 9.2, 3.3, 1.7 Hz, 2H), 4.44 (s, 4H), 2.27 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 439(M+H)+.
2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)酢酸を2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(Aldlab Chemicalsから市販されている)に置き換えて、表題化合物を実施例86に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (s, 2H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 4H), 2.27 (s, 6H).MS(ESI-)m/z 468(M-H)-.
実施例88A:2-((1H-インダゾール-5-イル)オキシ)酢酸tert-ブチル
ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-オールを6-ヒドロキシ-1H-インダゾール(Aldrichから市販されている)に置き換えて、表題化合物を実施例83Aに記載されているように調製した。MS(ESI+)m/z 249(M+H)+.
実施例83Aの生成物を実施例88Aの生成物に置き換えて、表題化合物を実施例83Bに記載されているように調製した。MS(ESI+)m/z 193(M+H)+.
実施例81の生成物(110mg、0.254mmol)をトリフルオロ酢酸(2.0mL、26.0mmol)に溶解し、80℃において密閉管にて3時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をメタノール(3.0mL)中で採取し、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLCによって精製して[カスタム充填YMC TriArt(商標)C18 Hybrid 20μmカラム、50×150mm、流量130mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中3~60%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(95mg、0.230mmol、91%の収率)。MS(ESI+)m/z 299(M+H)+.
(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を実施例88Cの生成物、また、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を実施例88Bの生成物に置き換えて、表題化合物を実施例81に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.81 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.81 (m, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 6H).MS(ESI+)m/z 473(M+H)+.
(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を実施例88Cの生成物、また、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を実施例76Bの生成物に置き換えて、表題化合物を実施例81に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 6H).MS(ESI+)m/z 502(M+H)+.
実施例90A:N-{3-[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド
実施例27Dの生成物(240mg、0.76mmol)及びK2CO3(524mg、3.79mmol)の混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)、続いて、(2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン(0.488mL、2.28mmol)を添加した。反応混合物を47℃で16時間撹拌し、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLCによって精製して[カスタム充填YMC TriArt(商標)C18 Hybrid 20μmカラム、30×150mm、流量90mL/分、緩衝液(水酸化アンモニウムによってpH10に調整した0.025M水性重炭酸アンモニウム)中5~100%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(0.14g、0.32mmol、42%の収率)。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.27 (br s, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 6H), 0.87 - 0.84 (m, 9H), 0.03 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 443(M+H)+.
(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を実施例90Aの生成物に置き換えて、表題化合物を実施例81に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120℃) δ ppm 8.25 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 629(M+H)+.
実施例90の生成物(40mg、0.064mmol)をテトラヒドロフラン(1.5mL)に溶解し、周囲温度で撹拌した。フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(Aldrich、テトラヒドロフラン1M溶液、0.32mL)を一度に添加した。周囲温度で30分間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をメタノール(3.0mL)中で採取し、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLCによって精製して[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流量40mL/分、緩衝液(使用の直前に脱イオン水を通して15分間、二酸化炭素バブルを散布することによって調製した炭酸緩衝液)中5~100%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(16mg、0.031mmol、48.9%の収率)。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 - 8.71 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.21 - 4.80 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.45 - 2.28 (m, 6H).MS(ESI+)m/z 515(M+H)+.
実施例92A=N-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-N-(3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)アセトアミド
(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を実施例90Aの生成物、また、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を実施例76Bの生成物に置き換えて、表題化合物を実施例81に記載されているように調製した。MS(ESI+)m/z 646(M+H)+.
実施例90の生成物を実施例92Aの生成物に置き換えて、表題化合物を実施例91に記載されているように調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80 and 8.72 (two s, 1H, amide rotamers), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 5.20 - 4.99 (m, 3H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.44 - 3.30 (m, 2H), 2.46 - 2.24 (m, 6H).MS(ESI+)m/z 515(M+H)+.
クロロギ酸ベンジル(Aldrich、トルエン中50%溶液、40mg、0.12mmol)を、実施例27Dの生成物(30mg、0.11mmol)及びヒューニッヒ塩基(0.055mL、0.32mmol)のジクロロメタン(3.0mL)溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をメタノール(3mL)中で採取し、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLCによって精製して[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、50×100mm、流量90mL/分、緩衝液(水酸化アンモニウムによってpH10に調整した0.025M水性重炭酸アンモニウム)中5~100%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(27mg、0.064mmol、61%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.18 (br s, 6H).MS(ESI-)m/z 417(M-H)-.
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を2-(3,4-ジクロロフェノキシ)酢酸(Aldrichから市販されている)に置き換えて、表題化合物を実施例81に記載されているように調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 5H), 7.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 6H).MS(ESI-)m/z 447 (M-H)-.
(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を(5-アミノビシクロ[3.1.1]ヘプタン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩(Curpysから市販されている)、また、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を2-(3,4-ジクロロフェノキシ)酢酸(Aldrichから市販されている)に置き換えて、表題化合物を実施例81に記載されているように調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 5H), 7.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.06 - 2.01 (m, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 6H).MS(ESI-)m/z 461(M-H)-.
実施例96A:N-(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-2-(3,4-ジクロロフェノキシ)アセトアミド
実施例81の生成物を実施例94の生成物に置き換えて、表題化合物を実施例88Cに記載されているように調製し、分取HPLCによって精製した[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流量40mL/分、緩衝液(水酸化アンモニウムによってpH10に調整した0.025M水性重炭酸アンモニウム)中5~100%勾配のアセトニトリル]。MS(ESI+)m/z 315(M+H)+.
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を実施例12Bの生成物、(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を実施例96Aの生成物、また、トリエチルアミンをヒューニッヒ塩基に置き換えて、表題化合物を実施例81に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.08 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.77 (br s, 1H), 6.70 - 6.66 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 6H).MS(ESI+)m/z 507(M+H)+.
(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を実施例96Aの生成物、また、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を実施例76Bの生成物に置き換えて、表題化合物を実施例81に記載されているように調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 2H), 1.83 - 1.79 (m, 6H).MS(ESI+)m/z 518(M+H)+.
実施例98A
実施例22Aの生成物(220mg、0.55mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(3.5mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、26mg、0.66mmol)を一度に添加した。テトラヒドロフラン(2.0mL)を次いで添加した。周囲温度で5分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.051mL、0.82mmol)を一度に添加した。さらに10分間撹拌後、メタノール(2.0mL)を添加し、得られた溶液を減圧下で約3mLに濃縮し、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLCによって精製して[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、50×100mm、流量90mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中35~75%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(0.08g、0.19mmol、35%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120℃) δ ppm 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.39 (d, J = 0.6 Hz, 9H).MS(ESI+)m/z 415(M+H)+.
実施例9Aの生成物を実施例98Aの生成物、また、実施例83Bの生成物を2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(Aldlab Chemicalsから市販されている)に置き換えて、表題化合物を実施例83Cに記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120℃) δ ppm 8.25 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.37 (br s, 6H).MS(ESI+)m/z 501/503(M+H)+.
実施例9Aの生成物を実施例98Aの生成物、また、実施例83Bの生成物を2-(3,4-ジクロロフェノキシ)酢酸(Aldrichから市販されている)に置き換えて、表題化合物を実施例83Cに記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120℃) δ ppm 8.27 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.37 (br s, 6H).MS(ESI+)m/z 519/517(M+H)+.
実施例9Aの生成物を実施例98Aの生成物、また、実施例83Bの生成物を2-(4-クロロフェノキシ)酢酸(Aldrichから市販されている)に置き換えて、表題化合物を実施例83Cに記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120℃) δ ppm 8.21 (s, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.37 (br s, 6H).MS(ESI+)m/z 483/485(M+H)+.
実施例9Aの生成物を実施例22Aの生成物、また、実施例83Bの生成物を2-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ)酢酸塩酸塩(Enamineから市販されている)に置き換えて、表題化合物を実施例83Cに記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.62 - 6.56 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.21 (br s, 6H).MS(ESI+)m/z 482/484(M+H)+.
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を2-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ)酢酸塩酸塩(Enamineから市販されている)、また、(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を実施例9Bの生成物に置き換えて、表題化合物を実施例81に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120℃) δ ppm 8.17 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 5H), 6.98 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.25 (br s, 6H).MS(ESI+)m/z 494(M+H)+.
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を2-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ)酢酸塩酸塩(Enamineから市販されている)、また、(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を実施例96Aの生成物に置き換えて、表題化合物を実施例81に記載されているように調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.61 - 6.56 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 6H).MS(ESI+)m/z 496/498(M+H)+.
(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を実施例9Bの生成物、また、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を2-((4-クロロフェニル)アミノ)酢酸(Enamineから市販されている)に置き換えて、表題化合物を実施例81に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 3H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.52 - 6.46 (m, 2H), 5.97 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.19 (br s, 6H).MS(ESI+)m/z 452(M+H)+.
実施例105A:2-(4-クロロ-N-メチルベンズアミド)酢酸メチル
4-クロロ安息香酸(0.617g、3.94mmol)、サルコシンメチルエステル塩酸塩(Ark Pharm、0.55g、3.94mmol)及びトリエチルアミン(1.65mL、11.8mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(8mL)と合わせ、混合物を周囲温度で撹拌した。1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(1.798g、4.73mmol、HATU)を一度に添加した。1時間撹拌後、ジメチルスルホキシド(2mL)を添加し、得られた溶液を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLCによって精製して[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、50×100mm、流量90mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中5~45%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(0.30g、1.24mmol、32%の収率)。MS(ESI+)m/z 242(M+H)+.
実施例105Aの生成物(0.46g、1.738mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、水性水酸化ナトリウム(2.5M、10mL)を添加し、得られた混合物を周囲温度で20分間撹拌した。混合物をジクロロメタン(2×100mL)と水性クエン酸(10重量%、100mL)との間で分離した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。MS(ESI-)m/z 226(M-H)-。
(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を実施例9Bの生成物、また、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を実施例105Bの生成物に置き換えて、表題化合物を実施例81に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120℃) δ ppm 8.17 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 5H), 6.98 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.25 (br s, 6H).MS(ESI+)m/z 494(M+H)+.
アセチルクロリド(7.9μL、0.11mmol)を実施例104の生成物(25mg、0.055mmol)のピリジン(1.0mL)溶液に添加した。周囲温度で1時間撹拌した後、メタノール(1mL)を添加し、得られた溶液を真空中で濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中で採取し、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLCによって精製して[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、50×100mm、流量90mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中5~100%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(24mg、0.049mmol、88%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120℃) δ ppm 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 5H), 7.00 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.25 (br s, 6H), 1.86 (s, 3H).MS(ESI+)m/z 494(M+H)+.
実施例107A:2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)酢酸、2.5水酸化ナトリウム
2-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]酢酸エチル(Aldrich-CPR、1.0g、5.12mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、水性水酸化ナトリウム(2.5M、5.12mL)を一度に添加した。得られた混合物を周囲温度で20分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物を2.5当量水酸化ナトリウム賦形剤とのナトリウム塩として得た(1.4g、5.12mmol、定量)。MS(ESI+)m/z 168(M+H)+.
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)、ピリジン(1.0mL、12.4mmol)及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(100mg、0.26mmol、HATU)を、実施例107Aの生成物(73mg、0.241mmol)及び実施例9Bの生成物(84mg、0.21mmol)の混合物に順次添加した。反応物を、次いで、周囲温度で18時間撹拌し、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLCによって精製して[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流量40mL/分、緩衝液(水酸化アンモニウムによってpH10に調整した0.025M水性重炭酸アンモニウム)中5~100%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(35mg、0.08mmol、38%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (s, 2H), 8.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 434(M+H)+.
実施例107Aの生成物をベンジルオキシ酢酸(Aldrichから市販されている)に置き換えて、表題化合物を実施例107Bに記載されているように調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 4H), 7.30 (ddd, J = 7.7, 5.0, 3.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.24 (br s, 6H).MS(ESI+)m/z 433(M+H)+.
実施例109A:(3-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(PharmaBlock,1.1g、5.55mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液にトリエチルアミン(2.32mL、16.64mmol)、続いて、4-クロロフェノキシアセチルクロリド(Aldrich、0.866mL、5.55mmol)を添加した。混合物を周囲温度で4時間撹拌させ、次いで、得られる固体を、濾過を介して単離し、表題化合物を得た(2.0g、5.45mmol、98%の収率)。MS(ESI+)m/z 384(M+NH4)+.
実施例109Aの生成物(2.0g、5.45mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液に周囲温度でトリフルオロ酢酸(8.40mL、109mmol)を添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をエーテル/ヘプタンで処理し、表題化合物を固体として得た(1.5g、3.94mmol、72%の収率)。MS(ESI+)m/z 302(M+NH4)+.
実施例107Aの生成物をベンジルオキシ酢酸(Aldrichから市販されている)、また、実施例9Bの生成物を実施例109Bの生成物に置き換えて、表題化合物を実施例107Bに記載されているように調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 7H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.24 (br s, 6H).MS(ESI+)m/z 415(M+H)+.
実施例110A:(5-(2-(3,4-ジクロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-1-イル)カルバミン酸ベンジル
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を2-(3,4-ジクロロフェノキシ)酢酸(Aldrichから市販されている)、また、(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を(5-アミノビシクロ[3.1.1]ヘプタン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩(Curpysから市販されている)に置き換えて、表題化合物を実施例81に記載されているように調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 5H), 7.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.06 - 2.01 (m, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 6H).MS(ESI+)m/z 480(M+NH4)+.
実施例110Aの生成物(25mg、0.054mmol)をトリフルオロ酢酸(0.5mL、6.49mmol)中75℃で2時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣に、N,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)、2-(3,4-ジクロロフェノキシ)酢酸(Aldrichから市販されている、17.9mg、0.081mmol)、トリエチルアミン(38μL、0.27mmol)及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(30.8mg、0.081mmol、HATU)を順次添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。得られた溶液を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLCによって精製して[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流量40mL/分、緩衝液(0.1% TFA)中5~100%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(16mg、0.03mmol、56%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (s, 2H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 2H), 4.46 (s, 4H), 2.21 - 2.12 (m, 4H), 1.86 - 1.69 (m, 6H).MS(ESI+)m/z 415(M+H)+.
実施例107Aの生成物を2-(6-メチルピリジン-3-イル)酢酸(Enamineから市販されている)に置き換えて、表題化合物を実施例107Bに記載されているように調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (br s, 6H).MS(ESI+)m/z 418(M+H)+.
実施例112A:N-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド塩酸塩
実施例9A(1.20g、3.12mmol)及び4N HCl(ジオキサン中、4.68mL、18.71mmol)のジオキサン(10mL)の混合物を一晩撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空オーブン乾燥し、表題化合物を得た(0.985g、98%)。MS(ESI+)m/z 284.9(M+H)+.
テトラヒドロフラン(8mL)中の、実施例112A(0.475g、1.479mmol)、2-ヒドロキシ酢酸(0.193g、1.775mmol)(水中70%)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.675g、1.775mmol)、及びトリエチルアミン(0.618mL、4.44mmol)の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を次いで水及び塩水で処理し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン/酢酸エチル(1:9)~酢酸エチルで溶出するBiotage(登録商標)Isolera(商標)Oneフラッシュシステムを使用して40gシリカゲルカラムにおいて精製し、表題化合物を得た(0.323g、64%)。MS(ESI+)m/z 342.9(M+H)+.
テトラヒドロフラン(3.5mL)中の実施例112B(100.0mg、0.292mmol)及び鉱物油中60%水素化ナトリウム(12.84mg、0.321mmol)の混合物を10分間撹拌した。4-(ブロモメチル)安息香酸メチル(73.5mg、0.321mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応を塩水でクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン/酢酸エチル(4:6~1:9)で溶出するBiotage(登録商標)Isolera(商標)Oneフラッシュシステムを使用して12gシリカゲルカラムにおいて精製し、表題化合物を得た(55.1mg、39%)。MS(APCI+)m/z 491.1(M+H)+.
実施例112C(53.0mg、0.108mmol)のテトラヒドロフラン(1.2mL)及びメタノール(0.8mL)溶液をLiOH(7.76mg、0.324mmol)の水(0.6mL)溶液によって処理した。混合物を6時間撹拌し、濃縮した。残渣を、18mL/分の流量で30分間かけて10%~95%アセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用してZorbax Rx-C18カラム(250×21.2mm、7μm粒径)において実施する逆相HPLCによって精製して、表題化合物を得た(22.7mg、44%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 2H), 7.54 - 7.39 (m, 3H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.23 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 476.9(M+H)+.
実施例113A:3-((2-((3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)メチル)安息香酸メチル
テトラヒドロフラン(4mL)中、実施例112B(100.0mg、0.292mmol)及び鉱物油中60%水素化ナトリウム(12.84mg、0.321mmol)の混合物を10分間撹拌した。3-(ブロモメチル)安息香酸メチル(73.5mg、0.321mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応を塩水でクエンチし、酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン/酢酸エチル(4:6~1:9)で溶出するBiotage(登録商標)Isolera(商標)Oneフラッシュシステムを使用して12gシリカゲルカラムにおいて精製し、表題化合物を得た(46.1mg、32%)。MS(APCI+)m/z 491.1(M+H)+.
実施例113A(45.0mg、0.092mmol)のテトラヒドロフラン(1.2mL)及びメタノール(0.8mL)溶液をLiOH(6.59mg、0.275mmol)の水(0.6mL)溶液で処理した。混合物を6時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をHPLCによって精製して(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物を得た(11.8mg、27%)。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.23 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 476.9(M+H)+.
ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の実施例112B(50mg、0.146mmol)、及び5-クロロ-2-フルオロピリジン(0.018mL、0.175mmol)の混合物に、鉱物油中60%NaH(7.58mg、0.190mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌した。反応を水及び塩水によってクエンチし、酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をHPLCによって精製して(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(23.9mg、28.8%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.22 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 454.0(M+H)+.
ジメチルホルムアミド(2mL)中の実施例112B(65mg、0.190mmol)、2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(0.027mL、0.228mmol)及び鉱物油中60%NaH(25.03mg、0.626mmol)の混合物を2.5時間撹拌した。反応を水及び塩水によってクエンチし、酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をHPLCによって精製して(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(10.3mg、9%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (s, 2H), (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 - 6.95 (m, 2H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.21 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 487.8(M+H)+.
ジメチルホルムアミド(4mL)中の実施例112B(80.2mg、0.234mmol)、6-フルオロニコチノニトリル(51.4mg、0.421mmol)及び炭酸セシウム(152mg、0.468mmol)の混合物を5時間撹拌した。反応を水及び塩水によってクエンチし、酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をHPLCによって精製して(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(68.7mg、53%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.77 - 8.55 (m, 3H), 8.15 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 9.7, 6.6, 1.8 Hz, 2H), 6.81 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.20 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 444.9(M+H)+.
ジメチルホルムアミド(2mL)中の、実施例112B(65mg、0.190mmol)、5-クロロ-2-フルオロ-4-メチルピリジン(0.026mL、0.228mmol)及び鉱物油中60%NaH(25.03mg、0.626mmol)の混合物を1.5時間撹拌した。反応を水及び塩水によってクエンチし、酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をHPLCによって精製して(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(7.0mg、6.3%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 6H).MS(APCI+)m/z 468.1(M+H)+.
実施例118A:[2-({3-[2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド]ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}アミノ)-2-オキソエトキシ]酢酸メチル
テトラヒドロフラン(20mL)中の実施例112B(600.0mg、1.751mmol)及び2-ブロモ酢酸メチル(0.282mL、2.98mmol)の混合物に、炭酸セシウム(1711mg、5.25mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を塩水で処理し、酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン/酢酸エチル(5:95)で溶出するBiotage(登録商標)Isolera(商標)Oneフラッシュシステムを使用して40gシリカゲルカラムにおいて精製し、表題化合物を得た(0.310g.43%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.21 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 415.0(M+H)+.
実施例118A(0.345g、0.832mmol)のテトラヒドロフラン(4.5mL)及びメタノール(3mL)溶液をLiOH(0.060g、2.495mmol)の水(2mL)溶液で処理した。混合物を6時間撹拌し、大部分の溶媒が蒸発するまで濃縮した。残存する軽懸濁液をpH=3まで5%クエン酸で処理した。得られた懸濁液を濾過した。収集した固体を水で洗浄し、真空オーブン乾燥し、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.24 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 401.0(M+H)+.
アセトニトリル(6mL)中、実施例118B(71.5mg、0.178mmol)、N-ヒドロキシアセトイミドアミド(15.86mg、0.214mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU、81mg、0.214mmol)及びトリエチルアミン(0.037mL、0.268mmol)の混合物を、6時間撹拌した。反応混合物に10mgの4Å分子篩を添加し、反応を一晩で81℃に加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物を塩水で処理し、酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をHPLCによって精製して(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物を得た(42.5mg、54%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 439.0(M+H)+.
実施例119A:2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-{3-[2-(2-ヒドラジニル-2-オキソエトキシ)アセトアミド]ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}アセトアミド
エタノール中の実施例118A(0.245g、0.591mmol)及びヒドラジン一水和物(0.046mL、1.477mmol)の混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮した。濃縮物を、メタノール/酢酸エチル(1:9)で溶出するBiotage(登録商標)Isolera(商標)Oneフラッシュシステムを使用して12gシリカゲルカラムにおいて精製し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.28 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.26 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 415.0(M+H)+.
1,4-ジオキサン(1.5mL)中の実施例119A(50.0mg、0.121mmol)及び1,1’-カルボニルジイミダゾール(23.45mg、0.145mmol)の混合物を45分間還流で加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をHPLCによって精製して(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物を得た(34.2mg、64%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.37 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.22 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 440.9(M+H)+.
アセトン(2mL)中、実施例28A(60.0mg、0.166mmol)、4-(ペンタフルオロチオ)フェノール(54.9mg、0.249mmol)及び炭酸カリウム(45.9mg、0.332mmol)の混合物を、Biotage(登録商標)Initiatorマイクロ波反応器で120℃において20分間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣を塩水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をHPLCによって精製して(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物を得た(54.1mg、60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 3H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.25 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 544.8(M+H)+.
アセトン(2.5mL)中、実施例28A(65.0mg、0.180mmol)、2,6-ジメチルピリジン-4-オール(33.2mg、0.270mmol)、炭酸カリウム(49.7mg、0.360mmol)及びヨウ化カリウム(2.091mg、0.013mmol)の混合物を、Biotage(登録商標)Initiatorマイクロ波反応器において140℃で40分間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣を塩水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をHPLCによって精製して(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(53.2mg、53%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.88 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.57 (s, 6H), 2.25 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 448.1(M+H)+.
アセトン(2mL)中、実施例28A(65.0mg、0.180mmol)、6-(tert-ブチル)ピリジン-3-オール(40.8mg、0.270mmol)及び炭酸カリウム(49.7mg、0.360mmol)の混合物を、Biotage(登録商標)Initiatorマイクロ波反応器において120℃で30分間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣を塩水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をHPLCによって精製して(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(49.8mg、47%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 8.26 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 3H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 3.0, 1.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.30 (s, 9H).MS(ESI+)m/z 476.2(M+H)+.
アセトン(2.5mL)中、実施例28A(70.0mg、0.194mmol)、5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オール(57.4mg、0.291mmol)及び炭酸カリウム(53.6mg、0.388mmol)の混合物を、Biotage(登録商標)Initiatorマイクロ波反応器において120℃で20分間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣を塩水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をHPLCによって精製して(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物を得た(32.9mg、47%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.26 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 522.0(M+H)+.
実施例124A:2-(4-クロロ-3-(メトキシカルボニル)フェノキシ)酢酸
6-ヒドロキシ-1H-インダゾールを2-クロロ-5-ヒドロキシ安息香酸メチルに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例9C及び実施例9Dに記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
N,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)中の、実施例9B(0.16g、0.401mmol)、実施例124A(0.123g、0.502mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.350mL、2.006mmol)の混合物に、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.229g、0.602mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。揮発性物質を高真空下で除去し、残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)C18 5μmカラムにおいて、0.1%トリフルオロ酢酸/水中、10~95%アセトニトリル)、171mgの表題化合物を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.52 7.42 (m, 2H), 7.37 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 2.25 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 510.9(M+H)+.
テトラヒドロフラン(5.0mL)中の、実施例124(0.13g、0.254mmol)及びテトラヒドロホウ酸リチウム(0.055g、2.54mmol)の混合物を40℃で24時間撹拌した。混合物を高真空下で濃縮し、残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)C18 5μmカラムにおいて、0.1%トリフルオロ酢酸/水中、10~95%アセトニトリル)、66mgの表題化合物を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 2H), 5.40 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 2.23 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 482.9(M+H)+.
2-(4-クロロ-3-(メトキシカルボニル)フェノキシ)酢酸を2-((6-クロロピリジン-3-イル)オキシ)酢酸に置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例124に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 8.08 (dd, J = 2.8, 0.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.23 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 454.0(M+H)+.
アセトン(2.0mL)中の、実施例28A(0.06g、0.166mmol)、6-クロロ-5-メチルピリジン-3-オール(0.048g、0.332mmol)、炭酸カリウム(0.046g、0.332mmol)及びヨウ化カリウム(1.930mg、0.012mmol)の混合物を、Biotage(登録商標)Initiatorマイクロ波反応器(0~450W)において140℃で45分間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルタをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)C18 5μmカラムにおいて、0.1%トリフルオロ酢酸/水中、10~85%アセトニトリル)、59mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.93 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50 7.41 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 6H).MS(ESI-)m/z 466.0(M-H)-.
6-クロロ-5-メチルピリジン-3-オールを6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例127に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.23 (s, 6H).MS(ESI-)m/z 470.0(M-H)-.
実施例129A:2-(4-クロロ-3-ニトロフェノキシ)酢酸
4-クロロ-3-ニトロフェノール(2.2g、12.68mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(25.0mL)溶液に周囲温度で炭酸カリウム(3.50g、25.4mmol)及びブロモ酢酸tert-ブチル(2.138mL、14.58mmol)を添加した。この混合物を65℃に加温し、1.5時間撹拌させた。混合物を周囲温度まで冷却させ、酢酸エチル(50mL)とH2O(50mL)との間で分離した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、0~10%酢酸エチル/ヘプタン)を介して精製し、3.8gの2-(4-クロロ-3-ニトロフェノキシ)酢酸tert-ブチルを得た。メタノール(30mL)及び水(10mL)中の、2-(4-クロロ-3-ニトロフェノキシ)酢酸tert-ブチル(3.65g、12.68mmol)の混合物に、NaOH(12.68mL、63.4mmol)(水中5M溶液)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌させ、減圧下で濃縮して白色固体を得、これを水に溶解した。pHを1N HClによって約1に調整し、得られた白色固体を、濾過を介して単離して、表題化合物を得た(2.0g、8.64mmol、68.1%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64 7.56 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H).
2-(4-クロロ-3-(メトキシカルボニル)フェノキシ)酢酸を実施例129Aに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例124Bに記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.23 (s, 6H).
50mL耐圧ボトルにおいて、テトラヒドロフラン(20mL)中の実施例129B(0.19g、0.381mmol)の混合物に、Ra-Ni2800の水スラリー(0.4g、3.41mmol)を添加し、反応ベッセルを、水素(50psi)下、周囲温度で5時間振とうした。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)C18 5μmカラムにおいて、0.1%トリフルオロ酢酸/水中、10~85%アセトニトリル)、72mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.23 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 467.9(M+H)+.
6-クロロ-5-メチルピリジン-3-オールを2-アミノ-6-メチルピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例127に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.26 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 449.1(M+H)+.
6-クロロ-5-メチルピリジン-3-オールを5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例127に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 15.7, 2.2 Hz, 4H), 7.73 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.25 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 488.0(M+H)+.
6-クロロ-5-メチルピリジン-3-オールを2-クロロ-5-ヒドロキシニコチン酸に置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例127に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.66 (s, 1H), 8.71 (d, J = 19.7 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.22 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 497.9(M+H)+.
6-クロロ-5-メチルピリジン-3-オールを2,6-ジメチルピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例127に記載されているように調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.24 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 448.1(M+H)+.
6-クロロ-5-メチルピリジン-3-オールを2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例127に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.25 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 488.1(M+H)+.
6-クロロ-5-メチルピリジン-3-オールを5,6-ジメチルピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例127に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 448.1(M+H)+.
2.5mLマイクロ波バイアルに、実施例28A(35mg、1当量、0.096mmol)、K2CO3(27mg、0.19mmol)、1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノン(27mg、0.19mmol)及びヨウ化カリウム(1,2mg、0.07当量、0.05mmol)を投入した。この混合物にアセトン(1.5mL)を添加した。得られた混合物を、Biotage(登録商標)Initiatorマイクロ波において140℃で45分間加熱した(0~450W)。完了したら、混合物を次いで濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣を1:1のジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム(30mm×150mm)において分取逆相HPLCによって精製した。アセトニトリル(A)及び水中0.1%トリフルオロ酢酸(B)の勾配を50mL/分の流量で使用し(0~0.5分:5%A、0.5~8.5分:線形勾配5~100%A、8.7~10.7分:100%A、10.7~11.0分:線形勾配100~5%A)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.28 (s, 6H).MS(APCI)m/z 462.3(M+H)+.
1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノンを2-アミノ-6-クロロピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例136に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.31 (s, 6H).MS(APCI)m/z 469.2(M+H)+.
1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノンを2-クロロ-6-メチルピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例136に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.31 (s, 6H).MS(APCI)m/z 469.2(M+H)+.
1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノンを5-ヒドロキシピコリノニトリルに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例136に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.27 (s, 6H).MS(APCI)m/z 445.2(M+H)+.
1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノンを2-エチル-6-メチルピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例136に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.96 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H).MS(APCI)m/z 462.3(M+H)+.
1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノンを5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例136に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.27 (s, 6H).MS(APCI)m/z 472.2(M+H)+.
1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノンを6-メトキシピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例136に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (dd, J = 3.1, 0.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).MS(APCI)m/z 450.2(M+H)+.
1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノンを5-ヒドロキシ-3-メチルピコリノニトリルに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例136に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).MS(APCI)m/z 459.1(M+H)+.
1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノンを6-クロロ-4-メチルピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例136に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.23 (d, J = 0.8 Hz, 3H).MS(APCI)m/z 468.2(M+H)+.
1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノンを6-フルオロ-5-メチルピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例136に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 2.27 (s, 6H), 2.21 (dt, J = 1.4, 0.7 Hz, 3H).MS(APCI)m/z 452.2(M+H)+.
1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノンを2-フルオロ-6-メチルピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例136に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 6H).MS(APCI)m/z 452.2(M+H)+.
1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノンを6-フルオロ-5-メトキシピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例136に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.28 (s, 6H).MS(APCI)m/z 468.2(M+H)+.
1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノンを6-フルオロ-4-メチルピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例136に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 6.90 - 6.82(m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.27 (s, 9H).MS(APCI)m/z 452.2(M+H)+.
1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノンを6-イソプロピルピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例136に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6H).MS(APCI)m/z 462.3(M+H)+.
1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノンを6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例136に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 6H).MS(APCI)m/z 452.2(M+H)+.
1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノンを6-アミノ-5-クロロピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例136に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.27 (s, 6H).MS(APCI)m/z 469.2(M+H)+.
1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノンを6-シクロプロピルピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例136に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 1.22 - 1.15 (m, 2H), 1.04 - 0.94 (m, 2H).MS(APCI)m/z 460.3(M+H)+.
1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノンを6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例136に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.78 (s,3H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 6H).MS(APCI)m/z 464.2(M+H)+.
1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノンを6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例136に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64 (dd, J = 3.0, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 3.0, 0.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.11 (t, J = 0.8 Hz, 3H).MS(APCI)m/z 464.2(M+H)+.
1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノンを1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例136に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.46 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 12.5 Hz, 6H).MS(APCI)m/z 459.2(M+H)+.
1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノンをフロ[3,2-b]ピリジン-6-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例136に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.28 (s, 6H).MS(APCI)m/z 460.2(M+H)+.
N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の、実施例112B(0.06g、0.175mmol)及び3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン(0.038g、0.210mmol)の混合物に水素化ナトリウム(8.75mg、0.219mmol)を添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を次いで高真空下で濃縮し、残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×21.2mm)において25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中、10~85%アセトニトリル)、26.5mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.22 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 488.9(M+H)+
N-メチル-2-ピロリドン(0.5mL)中の、実施例112B(0.06g、0.175mmol)、5-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリジン(0.034g、0.175mmol)及び炭酸セシウム(0.057g、0.175mmol)の混合物に、Biotage(登録商標)Initiatorマイクロ波反応器において120℃で(0~450W)0.5時間照射した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×21.2mm)において25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中、10~85%アセトニトリル)、28mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 6.99 (m, 2H), 6.81 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.21 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 431.0(M+H)+.
実施例159A 2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-オール
10~20℃の範囲の温度を維持しながら、5-ブロモ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール(5.75mL、42.2mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)冷溶液にテトラヒドロフラン中の塩化イソプロピルマグネシウムの2.0M溶液(28.1mL、56.1mmol)を5~10分以内に添加した。反応混合物を同じ温度でさらに15分間撹拌し、次いで、撹拌を一晩続けながら室温に到達させた。反応混合物を氷浴によって冷却し、ホウ酸トリイソプロピル(12.74mL、54.9mmol)を2分間かけて滴加し、室温での撹拌を30分間継続した。反応混合物を10℃まで冷却し、10%H2SO4溶液(50mL)をゆっくり添加することにより、20℃までの僅かな発熱を生じさせた。15分間撹拌後、混合物を水と酢酸エチルとの間で分離し、合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を100mLのtert-ブチルメチルエーテルに溶解し、0℃に冷却した。30%過酸化水素水溶液(5.39mL、52.7mmol)をゆっくり添加し、続いて水(60mL)を添加し、混合物を、周囲温度まで加温しながら一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液及び塩水で2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上で精製し(ヘプタン中0~50%酢酸エチル)、6.43gの表題化合物を琥珀油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.75 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H).MS(ESI-)m/z 173.1(M-H)-.
6-クロロ-5-メチルピリジン-3-オールを2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-オール(実施例159A)に置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例127に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.24 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 498.9(M+H)+.
アセトン(1.5mL)中の、実施例28A(0.038g、0.089mmol)、((5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.04g、0.178mmol)、炭酸カリウム(0.025g、0.178mmol)及びヨウ化カリウム(1.036mg、6.24μmol)の混合物を、Biotage(登録商標)Initiatorマイクロ波反応器において140℃で(0~450W)45分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣、ジオキサン中4N HCl(1.1mL)及びジクロロメタン(5mL)の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×21.2mm)において25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中、10~85%アセトニトリル)、48mgの表題化合物を固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 8.31 - 8.16 (m, 3H), 7.54 - 7.40 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.12 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 449.1(M+H)+.
実施例161A:2-(4-クロロ-3-ヨードフェノキシ)酢酸
4-クロロ-3-ニトロフェノールをメチル4-クロロ-3-ヨードフェノールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例129Aに記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.97 (s, 1H), 7.46 7.38 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H).
2-(4-クロロ-3-(メトキシカルボニル)フェノキシ)酢酸を実施例161Aに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例124Bに記載されているように調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.56 7.46 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 2.28 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 578.8(M+H)+.
N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の、実施例161B(0.1g、0.173mmol)、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ボロン酸(0.036g、0.259mmol)及び炭酸ナトリウム(0.173mL、0.345mmol)の混合物を脱気し、アルゴンでパージした。次いで、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.012g、0.017mmol)を添加し、混合物に5分間アルゴンを散布した。ベッセルを密閉し、次いで、Biotage(登録商標)Initiatorマイクロ波反応器において145℃で(0~450W)60分間加熱した。懸濁液を冷却及び濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×21.2mm)において、25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中、15~95%アセトニトリル)、62mgの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.10 (s, 3H).MS(ESI+)m/z 548.0(M+H)+.
表題化合物を、実施例162に記載されている手順において副生成物として得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 4.03 (s, 2H), 2.25 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 492.0(M+H)+.
アセトン(2.0mL)中、実施例28A(0.1g、0.235mmol)、1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノン(0.065g、0.471mmol)、炭酸カリウム(0.065g、0.471mmol)及びヨウ化カリウム(2.73mg、0.016mmol)の混合物を、140℃で(0~450W)Biotage(登録商標)Initiatorマイクロ波反応器において45分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。メタノール中の、この残渣及びNaBH4(0.089g、2.35mmol)を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×21.2mm)において25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中、10~85%アセトニトリル)、59mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 (d, J = 26.6 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.60 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H).MS(ESI+)m/z 464.0(M+H)+.
6-クロロ-5-メチルピリジン-3-オールを5-ヒドロキシピコリン酸メチルに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例127に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.24 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 431.0(M+H)+.
実施例166A:2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)オキシ)酢酸
4-クロロ-3-ニトロフェノールを実施例159Aに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例129Aに記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.10 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H).
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を、2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)オキシ)酢酸(実施例166A)に置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例9A及び実施例9Bに記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.01 (s, 3H), 8.88 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.21 (s, 6H).
実施例27Dを実施例166Bに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例28Aに記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.23 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 388.9(M+H)+.
実施例28Aを実施例166C、また、6-クロロ-5-メチルピリジン-3-オールを2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例127に記載されているように調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.25 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 516.0(M+H)+.
実施例28Aを実施例166C、また、6-クロロ-5-メチルピリジン-3-オールを6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例127に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.24 (s, 6H).MS(ESI+)m/z.516.0(M+H)+.
実施例28Aを実施例166C、また、6-クロロ-5-メチルピリジン-3-オールを5-ヒドロキシピコリノニトリルに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例127に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.23 (s, 6H).MS(ESI-)m/z 470.9(M-H)-.
実施例28Aを実施例166C、また、6-クロロ-5-メチルピリジン-3-オールを6-シクロプロピルピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例127に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (d, J = 20.8 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.10 (tt, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 1.04 0.92 (m, 2H), 0.88 (dt, J = 4.8, 3.1 Hz, 2H).MS(ESI+)m/z 488.1(M+H)+.
実施例28Aを実施例166C、また、6-クロロ-5-メチルピリジン-3-オールを5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例127に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 15.2, 2.2 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.24 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 516.0(M+H)+.
実施例28Aを実施例166C、また、6-クロロ-5-メチルピリジン-3-オールを4-ヒドロキシピコリノニトリルに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例127に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.33 7.21 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.23 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 473.0(M+H)+.
実施例28Aを実施例166C、また、6-クロロ-5-メチルピリジン-3-オールを6-メトキシピリジン-3-オールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例127に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 6.69 (m, 2H), 4.40 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 3.75 (s, 3H), 2.24 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 478.1(M+H)+.
実施例173A:1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチル
トルエン(200)中の、4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(11.70mL、73.4mmol)、エタン-1,2-ジオール(12.29mL、220mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(1.397g、7.34mmol)の混合物をDean-Starkトラップ装置によって120℃で180分間撹拌した。反応混合物をN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミンで中和し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製し(ヘプタン中0~30%酢酸エチル)、12.77gの表題化合物を透明油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.32 (tt, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 1.83 1.71 (m, 2H), 1.66 1.57 (m, 1H), 1.62 1.38 (m, 5H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
0℃のジイソプロピルアミン(5.19mL、36.4mmol)の25mLのテトラヒドロフラン溶液に、n-ブチルリチウム(14.56mL、ヘキサン中2.5M)を5℃未満でゆっくり添加した。30分間撹拌後、溶液を窒素下で-78℃まで冷却し、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチル(6.0g、28.0mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液をゆっくり添加し、混合物を同温度で30分間撹拌した。次いで、アセチルクロリド(2.59mL、36.4mmol)をゆっくり添加して温度を-60℃未満に維持し、混合物を-70℃で2時間撹拌した。反応を飽和水性NH4Cl溶液でクエンチし、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上で精製し(ヘプタン中0~70%酢酸エチル)、6.78gの表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.19 4.11 (m, 2H), 3.85 (s, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.10 2.01 (m, 2H), 1.90 (ddd, J = 13.9, 9.6, 4.6 Hz, 2H), 1.54 (th, J = 13.6, 4.7 Hz, 4H), 1.18 (dd, J = 7.6, 6.5 Hz, 3H).
アセトン(60mL)中の、実施例173B(6.5g、25.4mmol)及びHCl(21.13mL、127mmol)の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン中で採取した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して5.46gの表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.35 2.07 (m, 8H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
トルエン(100mL)中の、1-アセチル-4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(実施例173C、9.7g、45.7mmol)、ベンジルアミン(14.98mL、137mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(0.087g、0.457mmol)の混合物を、130℃で、Dean-Starkトラップ装置において一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を50mLの酢酸エチル及び100mLの3N水性HClの混合物と共に30分間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、酢酸エチル/ヘプタンの混合物で洗浄し、空気乾燥して、11.3gの表題化合物を塩酸塩として得た。濾液を6N水性NaOHで中和し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上で精製し(ヘプタン中0~70%酢酸エチル)、さらなる0.77gの表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.87 7.12 (m, 5H), 4.09 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.08 (dt, J = 20.7, 13.4 Hz, 6H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).MS(ESI+)m/z 302.1(M+H)+.
50mL耐圧ボトルにおいて、テトラヒドロフラン(110mL)中の、4-(ベンジルアミノ)-2-オキソビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸エチル塩酸塩(実施例173D、11.2g、33.2mmol)の混合物に、20%Pd(OH)2/C(湿潤(2.2g、1.598mmol))を添加し、反応混合物を50℃において50psiの水素下で22時間振とうした。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過して、1000mLのメタノールで固体を洗浄した。濾液を濃縮して、7.9gの表題化合物を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (s, 3H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.17 2.05 (m, 2H), 2.04 1.78 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例173E(7.8g、31.5mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(22.00mL、126mmol)及び2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(7.41g、36.2mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(200mL)懸濁液に、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(14.97g、39.4mmol)を添加し、得られた褐色溶液を周囲温度で16時間撹拌した。水を添加し、混合物を15分間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、空気乾燥して、12.1gの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).MS(ESI+)m/z 398.0(M+H)+.
実施例173F(11.37g、28.6mmol)及び水酸化ナトリウム(7.15mL、57.2mmol)(8M溶液)のメタノール(100mL)懸濁液を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を1N水性HClで酸性化した。沈殿物を濾過によって収集し、真空オーブンにおいて乾燥し、9.9gの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 7H).MS(ESI-)m/z 368.1(M-H)-.
トルエン(3mL)中の、実施例173G(0.33g、0.892mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(0.193mL、0.892mmol)及びトリエチルアミン(0.124mL、0.892mmol)の混合物を、110℃で約45分間加熱した。得られた黄色溶液に、tert-ブタノール(0.427mL、4.46mmol)を添加し、反応混合物を約110℃で約16時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を飽和NaHCO3と酢酸エチルとの間で分離した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上で精製し(ヘプタン中10~100%酢酸エチル)、106mgの表題化合物を白色固体として得た。
実施例173H(0.1g、0.227mmol)及びジオキサン中4N塩化水素(4.0mL、16.00mmol)の混合物を周囲温度で約45分間撹拌した。混合物を次いで濃縮し、残渣をさらに精製することなく使用した。N,N-ジメチルホルムアミド(2.000mL)中の、この残渣、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.058g、0.284mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.198mL、1.134mmol)の混合物を、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.129g、0.340mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を高真空下で濃縮し、残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×21.2mm)において、25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中、20~95%アセトニトリル)、96mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (td, J = 8.9, 2.4 Hz, 2H), 7.03 (ddd, J = 15.1, 11.4, 2.8 Hz, 2H), 6.80 (dddd, J = 10.3, 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.45 2.33 (m, 2H), 2.08 1.91 (m, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.80 (td, J = 11.8, 4.5 Hz, 2H).MS(ESI+)m/z 527.0(M+H)+.
メタノール/ジクロロメタンの混合物(1.0mL、1:1)中の、実施例173(65mg、0.123mmol)及びテトラヒドロホウ酸ナトリウム(23.32mg、0.616mmol)の混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×21.2mm)において、25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中、20~95%アセトニトリル)、54mgの表題化合物を薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 7.39 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (ddd, J = 12.5, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.78 (dddd, J = 9.0, 7.9, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.00 (dt, J = 8.7, 3.7 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 12.2, 9.5, 2.3 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J = 12.3, 10.5, 4.7 Hz, 1H), 1.88 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.86 1.78 (m, 1H), 1.75 (ddd, J = 12.9, 7.8, 2.4 Hz, 4H).MS(ESI+)m/z 528.9(M+H)+.
実施例9Bを実施例166B、また、2-(4-クロロ-3-(メトキシカルボニル)フェノキシ)酢酸を実施例166Aに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例124Bに記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (s, 2H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 2H), 4.41 (s, 4H), 2.24 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 526.8(M+H)+.
実施例9Bを実施例166Bに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例124Bに記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 7.09 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.26 (s, 6H).MS(ESI-)m/z 536.8(M-H)-.
テトラヒドロフラン(2.0mL)中の、実施例176(0.07、0.130mmol)及びテトラヒドロホウ酸リチウム(0.028g、1.299mmol)の混合物を40℃で24時間撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×21.2mm)において、25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中10~95%アセトニトリル)、23mgの表題化合物を薄黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 14.7, 2.9 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.43 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 2.27 (s, 6H).MS(ESI-)m/z 509.0(M-H)-.
6-クロロ-5-メチルピリジン-3-オールを4-ヒドロキシピコリノニトリルに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例127に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.56 8.49 (m, 1H), 7.68 7.63 (m, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.23 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 445.0(M+H)+.
実施例28Aを実施例166C、また、6-クロロ-5-メチルピリジン-3-オールを4-(ペンタフルオロチオール)フェノールに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例127に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 3H), 6.73 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.24 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 572.9(M+H)+.
2.5mLマイクロ波バイアルに、実施例112B(35mg、1当量、0.102mmol)、Cs2CO3(66mg、0.2mmol)、5-(クロロメチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン(39mg、0.2mmol)及びヨウ化カリウム(1.2mg、0.07当量、0.07mmol)を投入した。アセトン(1.5mL)を添加した。得られた混合物を、Biotage(登録商標)Initiatorマイクロ波反応器において140℃で(0~450W)45分間加熱した。完了したら、混合物を次いで濾過及び濃縮乾固した。残渣を1:1のジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム(30mm×150mm)において分取逆相HPLCによって精製した。アセトニトリル(A)及び水中0.1%トリフルオロ酢酸(B)の勾配を50mL/分の流量で使用し(0~0.5分:5%A、0.5~8.5分:線形勾配5~100%A、8.7~10.7分:100%A、10.7~11.0分:線形勾配100~5%A)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 - 8.21 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.24 (s, 6H).MS(APCI)m/z 500.1(M+H)+.
5-(クロロメチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジンを5-(クロロメチル)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジンに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例180に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 2.6, 1.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.25 (s, 6H).MS(APCI)m/z 500.2(M+H)+.
5-(クロロメチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジンを5-(クロロメチル)-2-メトキシピリジンに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例180に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.46 (d, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.23 (s, 6H).MS(APCI)m/z 464.2(M+H)+.
5-(クロロメチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジンを4-(クロロメチル)-2,6-ジメチルピリジンに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例180に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66 (s, 2H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.27 (s, 6H).MS(APCI)m/z 462.2(M+H)+.
5-(クロロメチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジンを5-(クロロメチル)ピコリノニトリル塩酸塩に置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例180に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 - 8.74 (m, 1H), 8.02 (qd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.25 (s, 6H).MS(APCI)m/z 459.1(M+H)+.
5-(クロロメチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジンを5-(クロロメチル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジンに置き換えたことを除いて、表題化合物を実施例180に記載されているように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 8.1, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.25 (s, 6H).MS(APCI)m/z 502.1(M+H)+.
実施例186A:2-((5-シクロプロピルピラジン-2-イル)オキシ)酢酸エチル
テトラヒドロフラン(40mL)中の2-ヒドロキシ酢酸エチル(1.475g、14mmol)に室温でカリウムtert-ブトキシド(20mL、テトラヒドロフラン中1M、20mmol)を添加した。5分後、テトラヒドロフラン(5mL)中の2-ブロモ-5-シクロプロピルピラジン(1.752g、8.8mmol)を添加した。混合物を室温で2日間撹拌した。反応を水(20mL)の添加によりクエンチし、次いで、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を濃縮して、1.97gの2-((5-シクロプロピルピラジン-2-イル)オキシ)酢酸エチルを固体として得た。LC/MS(ESI+)m/z 223(M+H)+.
2-((5-シクロプロピルピラジン-2-イル)オキシ)酢酸エチル(1.96g、8.8mmol)のメタノール(8mL)溶液に2M水性水酸化カリウム溶液(11mL)を添加した。混合物を、室温で2時間撹拌し、濃縮した。水性混合物を次いで酢酸エチル(80mL)で抽出した。次いで、水相を2N水性HCl溶液によってpH約3まで酸性化し、次いで、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥した。有機相を濾過及び濃縮して、0.6gの表題化合物を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.13 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).MS(ESI+)m/z 195(M+H)+.
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の、N-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-(3,4-ジクロロフェノキシ)アセトアミド塩酸塩(0.169g、0.5mmol、実施例6C)及び2-((5-シクロプロピルピラジン-2-イル)オキシ)酢酸(実施例186B、0.097g、0.5mmol)の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.194g、1.5mmol)、続いて、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(0.209g、0.55mmol、HATU)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(60mL)で希釈した。混合物を水(50mL×2)及び0.02M水性Na2CO3溶液(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、0.24gの固体残渣を得た。固体を酢酸エチル/メタノール(1:1、3mL)に溶解し、ヘプタン及び酢酸エチル(10~60%)で溶出するシリカゲル(80g)上フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、81mgの表題化合物(34%の収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8, 1H), 7.24 (d, J = 2, 1H), 6.98 (dd, J = 8, 2, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.13 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).MS(ESI+)m/z 477(M+H)+.
N,N-ジメチルホルムアミド(0.6mL)中の、N-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド塩酸塩(実施例112A、0.096g、0.3mmol)、2-ブロモ-1-(3,4-ジクロロフェニル)エタノン(0.096g、0.36mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.116g、0.9mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、0.1M水性Na2HPO3溶液(60mL×3)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、0.16gの固体残渣を得た。固体を酢酸エチル(1.5mL)に溶解し、ヘプタン及び酢酸エチル(70~100%)によって溶出するシリカゲル(80g)上フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、40mgの表題化合物(28%の収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2, 1H), 7.94 (dd, J = 8, 2, 1H), 7.82 (d, J = 8, 1H), 7.48 (t, J = 8, 1H), 7.07 (dd, J =8, 2, 1H), 6.85 (dd, J = 8, 2, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 1.97 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 471(M+H)+.
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の、N-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-(3,4-ジクロロフェノキシ)アセトアミド塩酸塩(0.338g、1mmol、実施例6C)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.45g、3.5mmol)に、N,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の2-クロロ-1-(4-クロロフェニル)エタノン(0.208g、1.1mmol)を添加した。混合物を45℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、0.1M水性Na2HPO3溶液(80mL×3)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、0.46gの残渣を得た。残渣を酢酸エチル(2mL)に溶解し、ヘプタン及び酢酸エチル(70~100%)で溶出するシリカゲル(80g)上フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、286mgの表題化合物(63%の収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8, 2H), 7.60 (d, J = 8, 2H), 7.54 (d, J = 8, 1H), 7.25 (d, J = 2, 1H), 6.98 (dd, J = 8, 2, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.84 (m, 1H), 1.96 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 453(M+H)+.
メタノール(2mL)中の、N-(3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]アミノ}ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-(3,4-ジクロロフェノキシ)アセトアミド(実施例188、0.254g、0.56mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.085g、2.24mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。1N水性HCl(1.5mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、2M水性炭酸ナトリウム溶液によってpH約10に塩基性化した。混合物を酢酸エチル(25mL×3)で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、0.26gの残渣を得た。残渣を酢酸エチル(2mL)に溶解し、酢酸エチル及びメタノール(0~8%)で溶出するシリカゲル(40g)上フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、182mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.25 (t, J = 2, 1H), 6.98 (dd, J =8, 2, 1H), 5.35 (d, J = 5, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.58 (d, J = 8, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.95 (m, 6H).MS(ESI+)m/z 455(M+H)+.
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の、N-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド塩酸塩(実施例112A、0.642g、2mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.9g、7mmol)に、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の2-クロロ-1-(4-クロロフェニル)エタノン(0.416g、2.2mmol)を添加した。混合物を45℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、0.1M水性Na2HPO3溶液(80mL×3)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、0.88gの残渣を得た。残渣を酢酸エチル(2mL)に溶解し、ヘプタン及び酢酸エチル(70~100%)で溶出するシリカゲル(80g)上フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、359mgの表題化合物(41%の収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8, 2H), 7.60 (d, J = 8, 2H), 7.49 (d, t = 8, 1H), 7.06 (dd, J = 8, 2, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.84 (m, 1H), 1.96 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 437(M+H)+.
メタノール(5mL)中の、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]アミノ}ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)アセトアミド(0.341g、0.78mmol、実施例190)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.118g、3.12mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。1N水性HCl(1.5mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、2M水性炭酸ナトリウムによってpH約10に塩基性化した。混合物を、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、0.36gの残渣を得た。残渣を酢酸エチル(2mL)に溶解し、酢酸エチル及びメタノール(0~9%)で溶出するシリカゲル(40g)上フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して310mgの表題化合物(90%の収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.06 (dd, J =8, 2, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.36 (d, J = 5, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.59 (d, J = 8, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.95 (m, 6H).MS(ESI+)m/z 439(M+H)+.
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の、N-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド塩酸塩(実施例112A、0.321g、1.mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.45g、3.5mmol)に、N,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の2-クロロ-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)エタノン(0.23g、1.1mmol)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈し、次いで、2M水性炭酸ナトリウム溶液(50mL×3)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、0.46gの残渣を得た。残渣を酢酸エチル(2mL)に溶解し、ヘプタン及び酢酸エチル(70~100%)によって溶出するシリカゲル(80g)上フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、164mgの表題化合物(36%の収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8, 2, 1H), 7.83 (dd, J = 8, 2, 1H), 7.76 (d, t = 8, 1H), 7.47 (d, t = 8, 1H), 7.04 (dd, J = 8, 2, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.85 (m, 1H), 1.95 (s, 6H).MS(ESI+)m/z 455(M+H)+.
メタノール(5mL)中の、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(3-{[2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]アミノ}ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)アセトアミド(実施例192、0.15g、0.33mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.050g、1.32mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。1N水性HCl(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、2M水性炭酸ナトリウム溶液によってpH約10に塩基性化した。混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、0.36gの残渣を得た。残渣を酢酸エチル(2mL)に溶解し、酢酸エチル及びメタノール(0~9%)で溶出するシリカゲル(40g)上フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、127mgの表題化合物(84%の収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (dd, J =8, 1, 1H), 7.21 (dd, J =7, 1, 1H), 7.06 (dd, J = 8, 2, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.48 (d, J = 5, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.61 (d, J = 8, 2H), 2.43 (m, 1H), 1.95 (m, 6H).MS(ESI+)m/z 457(M+H)+.
実施例194A:3-(4-クロロフェニル)-3-オキソプロパン酸
磁気撹拌棒を具備した100mLの丸底フラスコにKOH(1.35g、24.1mmol)を投入した。溶液を周囲温度で撹拌しながら水(28.2mL)を添加し、メチル-3-(4-クロロフェニル)-3-オキソプロパノエート(3g、14.11mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で44時間撹拌した。塩基性の水性反応混合物をメチルtert-ブチルエーテル(2×10mL)で2回洗浄し、次いで氷浴において冷やし、1N水性HClでゆっくり処理した。得られた白色沈殿物を濾過によって収集し、水で濯ぎ、表題化合物を得た(209mg、1.05mmol、7.4%収率)。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.72 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H).
磁気撹拌棒を具備した4mLのバイアルに、実施例194Aの生成物(87mg、0.44mmol)、実施例112Aの生成物(128mg、0.40mmol)及び(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスフェート(COMU、206mg、0.48mmol)を投入した。バイアルをセプタムスクリューキャップで密閉し、内容物を乾燥窒素雰囲気下に置いた。N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)を、シリンジを介して導入して溶液を得、これを、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.20mmol)をシリンジを介して滴加しながら、周囲温度で撹拌した。添加が完了したら、反応混合物を周囲温度で20.5時間撹拌した。反応混合物を、希釈した水性クエン酸(5mL)と酢酸エチル(5mL)との間で分離した。有機層を塩水(2×5mL)で2回洗浄し、次いで、無水MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して黄色油を得、これを、熱水と共に撹拌した。水をデカントして除去し、残渣をメチルtert-ブチルエーテルで処理して淡黄色固体を得、これを濾過によって単離し、以下に記載されているさらなる材料と合わせた。濾液を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム(30mm×75mm);50mL/分の流量において、アセトニトリル(A)及び水中0.1%トリフルオロ酢酸(B)の勾配を使用した(0~1.0分:5%A、1.0~8.5分:線形勾配5~100%A、8.5~11.5分:100%A、11.5~12.0分:線形勾配95~5%A)によって精製し、さらなる固体を得た。固体を合わせ、表題化合物を得た(136mg、0.29mmol;73%の収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 10.3, 3.0 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J = 8.8, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.48 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 465(M+H)+.
表題化合物を上に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 3H), 7.39 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.29 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 449(M+H)+.
実施例9Bの生成物を実施例6Cの生成物に置き換えて、実施例107Bに記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (br s, 2H), 8.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (br s, 6H);MS(ESI+)m/z 450(M+H)+.
アセトン(2.5mL)中の、実施例28A(60.0mg、0.166mmol)、2,6-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-4-オール(57.6mg、0.25mmol)及び炭酸カリウム(45.9mg、0.33mmol)の混合物を、130℃で、Biotage(登録商標)Initiatorマイクロ波反応器において20分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を塩水で処理し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLCによって精製し(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物を得た(35mg、0.063mmol、38%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.26 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 556.0(M+H)+.
実施例198A:1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチル
トルエン(200mL)中の、4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(11.70mL、73.4mmol)、エタン-1,2-ジオール(12.29mL、220mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(1.397g、7.34mmol)の混合物を、120℃で、Dean-Starkトラップ装置によって180分間撹拌した。反応混合物をN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミンで中和し次いで、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製し(ヘプタン中0~30%酢酸エチル)、12.77gの表題化合物を透明油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.32 (tt, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.62 - 1.38 (m, 5H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
0℃のジイソプロピルアミン(5.19mL、36.4mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に、n-ブチルリチウムを5℃未満でゆっくり添加した。30分間撹拌後、溶液を窒素下で-78℃まで冷却し、実施例198A(6.0g、28.0mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液をゆっくり添加し、得られた混合物を同温度で30分間撹拌した。次いで、アセチルクロリド(2.59mL、36.4mmol)をゆっくり添加して温度を-60℃未満に維持し、混合物を-70℃で2時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上で精製し(ヘプタン中0~70%酢酸エチル)、6.78gの表題化合物を透明油として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.85 (s, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.90 (ddd, J = 13.9, 9.6, 4.6 Hz, 2H), 1.54 (th, J = 13.6, 4.7 Hz, 4H), 1.18 (dd, J = 7.6, 6.5 Hz,
3H).
アセトン(60mL)中の、実施例198B(6.5g、25.4mmol)及びHCl(21.13mL、127mmol)の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水とジクロロメタンとの間で分離した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、5.46gの表題化合物を透明油として得、これを、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.35 2.07 (m, 8H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
トルエン(100mL)中の、実施例198C(9.7g、45.7mmol)、ベンジルアミン(14.98mL、137mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(0.087g、0.457mmol)の混合物を、130℃で、Dean-Starkトラップ装置によって一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)及び3N HCl(100mL)の混合物と共に30分間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、酢酸エチル/ヘプタンの混合物で洗浄し、空気乾燥して、11.3gの表題化合物をHCl塩として得た。濾液を6N NaOHで中和し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。残渣をシリカゲル上で精製し(ヘプタン中0~70%酢酸エチル)、さらなる0.77gの表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.87 - 7.12 (m, 5H), 4.09 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.08 (dt, J = 20.7, 13.4 Hz, 6H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H);MS(ESI+)m/z 302.1(M+H)+.
50mL耐圧ボトルにおいて、テトラヒドロフラン(110mL)中の実施例198D(11.2g、33.2mmol)の混合物に、20%Pd(OH)2/C(湿潤(2.2g、1.598mmol))を添加し、反応を50℃において50psiの水素下で22時間振とうした。反応混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾過によって除去し、メタノール(1L)で洗浄した。濾液及び洗浄液を濃縮して、7.9gの表題化合物を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (s, 3H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.78 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例198E(7.8g、31.5mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(22.00mL、126mmol)及び2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(7.41g、36.2mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(200mL)懸濁液に、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(14.97g、39.4mmol)を添加し、得られた褐色溶液を周囲温度で16時間撹拌した。水を添加し、混合物を15分間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、空気乾燥して、12.1gの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H);MS(ESI+)m/z 398.0(M+H)+.
実施例198F(11.37g、28.6mmol)及び水酸化ナトリウム(7.15mL、57.2mmol、8M溶液)のメタノール(100mL)懸濁液を周囲温度で16時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を1N HClで酸性化した。沈殿物を濾過によって収集し、真空オーブンにおいて乾燥し、9.9gの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 7H);MS(ESI-)m/z 368.1(M-H)-.
トルエン(100mL)中の、実施例198G(3.24g、8.76mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(2.84mL、13.14mmol)及びトリエチルアミン(3.66mL、26.3mmol)の混合物を、110℃で2時間加熱した。溶液を周囲温度まで冷却し、150mLの3N HCl溶液中に注いだ。混合物を16時間撹拌し、懸濁液を得た。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、空気乾燥して、HCl塩としての表題化合物(1.63g)を白色固体として得た。濾液を次いで固体重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルにおいて精製し(0~10%メタノール/ジクロロメタン)、表題化合物(0.6g)を遊離塩基として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.12 - 1.79 (m, 8H).
メタノール/ジクロロメタンの1:1混合物(50mL)中の、実施例198H(2.5g、6.63mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(1.254g、33.1mmol)の混合物を、24時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を水とジクロロメタンとの間で分離した。有機フラクションを分離し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を次いでジオキサン中4N HClで処理した。懸濁液を超音波分解し、濃縮した。残渣を真空下で乾燥して、2.82gの表題化合物を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.24 (td, J = 10.8, 9.9, 5.3 Hz, 1H), 1.96 - 1.51 (m, 9H);MS(ESI+)m/z 343.0(M+H)+.
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の、実施例198H(0.5g、1.325mmol)、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.339g、1.657mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.157mL、6.63mmol)の混合物を、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.756g、1.988mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、完全な転換と見なした。水を添加し、得られた混合物を15分間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空オーブンにおいて50℃で2時間乾燥し、0.64gの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (td, J = 8.9, 2.4 Hz, 2H), 7.03 (ddd, J = 15.0, 11.4, 2.8 Hz, 2H), 6.80 (dddd, J = 10.3, 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 4H), 1.81 (td, J = 11.6, 6.3 Hz, 2H);MS(ESI+)m/z 527.0(M+H)+.
実施例198J(0.63g、1.195mmol)のジクロロメタン(10mL)及びメタノール(10mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.226g、5.97mmol)を少しずつ添加し、混合物を周囲温度で4時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をジクロロメタン/メタノールでトリチュレートして、0.32gの表題化合物を白色固体として得た。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上で精製し(ヘプタン中10~100%酢酸エチル)、0.21gの表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (ddd, J = 12.4, 11.4, 2.8 Hz, 2H), 6.78 (tdd, J = 9.1, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.41 (d, J = 13.3 Hz, 4H), 4.00 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 12.1, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 6H);MS(ESI+)m/z 529.1(M+H)+.
表題化合物を、実施例198Kのキラル分取SFC(超臨界流体クロマトグラフィ)によって、カラムから溶出した第2ピークとして単離した。分取SFCを、SuperChrom(商標)ソフトウエア制御下で稼働するTHAR/Waters SFC 80システムにおいて実施した。分取SFCシステムは、8方向分取カラム切り替え装置、CO2ポンプ、モディファイアポンプ、自動背圧調節器(ABPR)、UV検出器、及び6-ポジションフラクションコレクタを具備した。移動相は、70g/分の流量で、メタノールのモディファイアによって350psiに加圧した絶乾の認定されていないCO2の、デュワーによって供給される超臨界CO2から構成されたものであった。カラムは周囲温度であり、背圧調節器は100バールを維持するように設定した。サンプルを、10mg/mLの濃度でメタノール/ジクロロメタンの混合物(1:1)中に溶解した。サンプルを1mL(10mg)注入でモディファイアストリーム中に供した。移動相を30%メタノール:CO2で定組成に保持した。フラクション収集を時間開始した。機器には、5μm粒子を含む、内径21mm×長さ250mmの寸法のChiralpak(登録商標)AD-Hカラムを取り付けた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (ddd, J = 12.4, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.78 (dddd, J = 9.0, 8.0, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.41 (d, J = 13.5 Hz, 4H), 4.00 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 12.3, 9.4, 2.3 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J = 12.3, 10.5, 4.7 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.74 (ddd, J = 12.6, 6.7, 2.4 Hz, 5H);MS(ESI+)m/z 529.1(M+H)+.
表題化合物を、カラムから溶出した第1ピークとして、実施例198に記載されているキラル分取SFCを使用して単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.04 (ddd, J = 12.3, 11.5, 2.9 Hz, 2H), 6.82 (tdd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.45 (d, J = 13.5 Hz, 4H), 4.04 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 2.27 (ddd, J = 12.2, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J = 12.2, 10.4, 4.7 Hz, 1H), 1.96 - 1.72 (m, 8H);MS(ESI+)m/z 529.1(M+H)+.
実施例198K(0.05g、0.094mmol)及び水酸化カリウム(6.62mg、0.118mmol)のジメチルスルホキシド(1.0mL)懸濁液に0℃でヨードメタン(7.38μL、0.118mmol)を添加し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×21.2mm)またはPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)10μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×50mm)において実施した。アセトニトリル(A)及び水中0.1%トリフルオロ酢酸(B)の勾配を25mL/分の流量で使用した。線形勾配を約5%のAから約95%のAまで約10分間にわたって使用した。検出方法は、218nM及び254nMの波長のUVであった)、18mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (td, J = 8.6, 3.7 Hz, 2H), 6.78 - 6.70 (m, 2H), 6.75 - 6.61 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 3.73 (ddd, J = 9.2, 3.8, 1.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.65 - 2.45 (m, 3H), 2.17 - 1.81 (m, 7H);MS(ESI-)m/z 541.2(M-H)-.
ジクロロエタン(2.0mL)中の、実施例198J(100mg、0.190mmol)、ジメチルアミン(0.119mL、0.237mmol)及びテトライソプロポキシチタン(IV)(0.167mL、0.569mmol)の混合物を、85℃でマイクロ波バイアルにおいて8時間撹拌した。バイアルを周囲温度まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(201mg、0.948mmol)を添加し、混合物を85℃で16時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)C18 5μm(250mm×21.2mm)カラムにおいて、25mL/分で、15分間にわたって、0.1%トリフルオロ酢酸/水中、10~95%アセトニトリル)、6mgの表題化合物を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54 (td, J = 8.9, 4.6 Hz, 2H), 7.10 (td, J = 11.3, 2.8 Hz, 2H), 6.88 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 2H), 4.66 - 4.50 (m, 4H), 4.34 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 21.6, 4.7 Hz, 6H), 2.37 (td, J = 11.9, 10.4, 2.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.08 (m, 4H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.74 (m, 3H), 1.52 (ddd, J = 22.1, 14.1, 8.1 Hz, 1H);MS(ESI+)m/z 556.1(M+H)+.
N,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)中の、実施例198I(0.1g、0.219mmol)、2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)酢酸(0.073g、0.328mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.153mL、0.876mmol)の混合物を、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.125g、0.328mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。揮発性物質を高真空下で除去し、残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)C18 5μm(250mm×21.2mm)カラムにおいて、25mL/分で、15分間にわたって、0.1%トリフルオロ酢酸/水中、10~95%アセトニトリル)、47mgの表題化合物を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 9.0, 3.0, 1.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 13.2, 9.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 4H), 1.81 - 1.68 (m, 5H);MS(ESI+)m/z 546.0(M+H)+.
表題化合物を、実施例198に記載されている方法を使用して、カラムから溶出した第2ピークとして、実施例202のキラル分取SFCによって単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.04 (dt, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 13.1, 9.6 Hz, 1H), 2.04 - 1.81 (m, 4H), 1.86 1.68 (m, 5H);MS(ESI+)m/z 545.9(M+H)+.
表題化合物を、実施例198に記載されている方法を使用して、カラムから溶出した第1ピークとして、実施例202のキラル分取SFCによって単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 7.36 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 13.2, 9.6 Hz, 1H), 2.04 - 1.81 (m, 4H), 1.83 - 1.68 (m, 5H);MS(ESI+)m/z 546.0(M+H)+.
実施例107Aの生成物を((ベンジルオキシ)カルボニル)グリシン(Aldrich)に置き換えて、実施例107Bに記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 6H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.55 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.22 (br s, 6H);MS(ESI+)m/z 476(M+H)+.
実施例206A:2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-オール
10~20℃付近の温度を保つことにより、5-ブロモ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール(5.75mL、42.2mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)冷溶液にテトラヒドロフラン中の塩化イソプロピルマグネシウムの2.0M溶液(28.1mL、56.1mmol)を5~7分以内に添加した。反応混合物を同じ温度で15分間撹拌し、次いで、一晩で周囲温度に到達させた。反応混合物を氷浴によって冷却し、ホウ酸トリイソプロピル(12.74mL、54.9mmol)を2分間かけて滴加した。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を10℃に冷却し、10%硫酸溶液(50mL)を反応混合物にゆっくり添加することにより、最大20℃までの僅かな発熱を生じさせた。反応混合物を周囲温度で15分間撹拌し、分離漏斗に移した。いくらか水を添加して塩を溶解した。水層を分離し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機フラクションを重炭酸ナトリウムの飽和水性溶液で洗浄した。有機抽出物を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を次いでtert-ブチルメチルエーテル(100mL)に溶解し、0℃に冷却し、水中30%の過酸化水素溶液(5.39mL、52.7mmol)を反応混合物にゆっくり添加し、続いて水(60mL)を添加した。混合物を周囲温度まで加温しながら一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム溶液及び塩水で2回洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上で精製し(ヘプタン中0~50%酢酸エチル)、6.43gの表題化合物を琥珀油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.79 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H).
実施例206AのN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に周囲温度で炭酸カリウム(4.76g、34.5mmol)及びブロモ酢酸tert-ブチル(2.91mL、19.82mmol)を添加した。この混合物を65℃に加温し、1.5時間撹拌させた。混合物を周囲温度まで冷却させ、酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して[(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)オキシ]酢酸tert-ブチルを得、これを、さらに精製することなく使用した。この粗製物をメタノール(60mL)及び水(20.00mL)に溶解し、5M水酸化ナトリウム溶液(17.35mL、87mmol)で処理した。この反応混合物を周囲温度で2時間撹拌させた。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を1N HCl溶液によって酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、空気乾燥して、表題化合物を得た(3.28g、14.13mmol、81%の収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.10 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H);MS(ESI-)m/z 231.0(M-H)-.
2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)酢酸を実施例206Bに置き換えて、表題化合物を実施例202に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.67 (m, 2H), 4.39 (d, J = 2.6 Hz, 4H), 3.99 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 2.24 (ddd, J = 12.4, 9.5, 2.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.69 (m, 8H);MS(ESI+)m/z 557.0(M+H)+.
実施例207A:2-クロロ-N-{4-[2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド]-2-オキソビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル}アセトアミド
テトラヒドロフラン(10.0mL)中の、実施例198H(0.6g、1.591mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.389mL、7.95mmol)の混合物に、2-クロロアセチルクロリド(0.198g、1.750mmol)を滴加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上で精製し(ヘプタン中0~75%酢酸エチル)、0.43gの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.37 - 1.75 (m, 8H);MS(ESI+)m/z 417.0(M+H)+.
アセトン(1.0mL)中の、実施例207A(0.043g、0.103mmol)、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オール(0.034g、0.206mmol)、炭酸カリウム(0.028g、0.206mmol)及びヨウ化カリウム(1.198mg、7.21μmol)の混合物を、140℃で2mLマイクロ波において45分間撹拌した。冷却した懸濁液を濾過し、粗材料をHPLCによって精製して(Phenomenex(登録商標)C18 5μmカラムにおいて、25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中、10~85%アセトニトリル)、44mgの2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-[3-オキソ-4-(2-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}アセトアミド)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル]アセトアミドを薄黄色固体として得た。固体をメタノール/ジクロロメタンの混合物(1:1、2mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.019g、0.515mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、32mgの表題化合物を薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 - 8.50 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.04 - 1.76 (m, 4H), 1.80 - 1.68 (m, 5H);MS(ESI+)m/z 546.1(M+H)+.
表題化合物を上に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35 (s, 4H), 7.32 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 2H), 6.66 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 453(M+H)+.
5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オールを2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-オールに置き換えて、表題化合物を実施例207に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 5.8, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.77 (dt, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 13.2, 9.3 Hz, 1H), 2.02 - 1.74 (m, 9H);MS(ESI+)m/z 546.2(M+H)+.
実施例210A及びB:{[5-クロロ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ}酢酸tert-ブチル(A)及び{[5-クロロ-6-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ}酢酸tert-ブチル(B)
磁気撹拌棒を具備した100mLの丸底フラスコに、2-ヒドロキシ酢酸tert-ブチル(1.07g、8.10mmol)及び4,5-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリダジン-3(2H)-オン(FCH Group;CAS:97137-16-1;2g、8.10mmol)を投入した。フラスコの内容物を乾燥窒素雰囲気下に置き、テトラヒドロフラン(THF)(16mL)を、シリンジを介して導入した。得られた溶液を、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M;8.10mL、8.10mmol)を滴加しながら、周囲温度で撹拌した。反応混合物を周囲温度で65時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、希釈した水性クエン酸(2×10mL)及び塩水(1×10mL)によって洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製混合物を得、これを、カラムクロマトグラフィ(SiO2、10~35%酢酸エチル/ヘプタン)を介して精製し、先に溶出する表題化合物A(577mg、1.7mmol、21%の収率)、及び後に溶出する表題化合物B(768mg、2.2mmol、28%の収率)を得た。表題化合物A:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.77 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.71 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H);MS(ESI+)m/z 343(M+H)+.表題化合物B: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.68 (s, 1H), 4.80 (q, 8.3 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 1.50 (s, 9H);MS(ESI+)m/z 343(M+H)+.
実施例210Aの生成物(575mg、1.7mmol)及びテトラヒドロフラン(THF)(14mL)を、20mLベッセルにおいて、5%Pd/C(湿潤、131mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.47mL、3.4mmol)に添加した。混合物を50psi水素及び25℃において22時間撹拌した。混合物を次いで濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た(397mg、1.3mmol、77%の収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 1.48 (s, 9H);MS(ESI+)m/z 326(M+NH4)+.
磁気撹拌棒を具備した100mLの丸底フラスコに実施例210Cの生成物(360mg、1.17mmol)及び1,2-ジクロロエタン(40mL)を投入した。得られた溶液を、トリフルオロ酢酸(0.41mL、5.32mmol)を添加しながら、周囲温度で撹拌した。反応混合物を次いで75℃で40分間撹拌し、次いで、熱を除去し、混合物を、周囲温度で16時間撹拌させた。いくらかの出発物質が残存したため、さらなるトリフルオロ酢酸(0.41mL、5.32mmol)を添加し、反応混合物を70℃で7.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た(268mg、1.06mmol、91%収率。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.30 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.94 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H);MS(ESI+)m/z 270(M+NH4)+.
磁気撹拌棒を具備した4mLのバイアルに、実施例210Dの生成物(43.2mg、0.17mmol)を投入した。バイアルをセプタムスクリューキャップで密閉し、内容物を乾燥窒素雰囲気下に置いた。ジクロロメタン(1.0mL)を、シリンジを介して導入し、得られた溶液を、塩化オキサリル(0.027mL、0.31mmol)を、シリンジを介して添加し、続いて1滴のN,N-ジメチルホルムアミド(約0.05mL)を添加しながら、周囲温度で撹拌した。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を実施例112Aの生成物(50mg、0.16mmol)で処理し、バイアルを再密閉した。内容物を再び乾燥窒素雰囲気下に置き、ジクロロメタン(3mL)を、シリンジを介して添加した。この懸濁液を、トリエチルアミン(0.065mL、0.47mmol)を滴加しながら、周囲温度で撹拌した。添加が完了したら、反応混合物を周囲温度で2.25時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、希釈した水性クエン酸(10mL)と酢酸エチル(10mL)との間で分離した。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム(10mL)で洗浄し、次いで、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィを介して精製し(SiO2、100%CH2Cl2~CH2Cl2中3%CH3OH)、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 10.3, 2.9 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.52 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 519(M+H)+.
実施例211A:{[6-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ}酢酸tert-ブチル
実施例210Bの生成物を実施例210Cに記載されているように処理して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.72 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 1.51 (s, 9H);MS(ESI+)m/z 309(M+H)+.
実施例211Aの生成物を実施例210Dに記載されているように処理して、表題化合物を得た(415mg、1.65mmol、93%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.33 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.89 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H);MS(ESI+)m/z 270(M+NH4)+.
実施例211Bの生成物を実施例210Eに記載されているように処理して、表題化合物を得た(48.5mg、0.093mmol、60%の収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 10.2, 2.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.68 (ddd, J = 10.2, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.73 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.54 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 519(M+H)+.
5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オールを6-シクロプロピルピリジン-3-オールに置き換えて、表題化合物を実施例207に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.76 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 2.28 - 2.06 (m, 2H), 1.96 (ddt, J = 17.8, 10.6, 5.6 Hz, 1H), 1.88 (s, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 4H), 1.04 (dt, J = 8.4, 3.3 Hz, 2H), 0.94 - 0.85 (m, 2H);MS(ESI+)m/z 518.2(M+H)+.
表題化合物を上に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 - 7.28 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 10.3, 2.9 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.52 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 465(M+H)+.
実施例214A:4-{[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}-2-オキソビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸エチル
ベンジルアミンを4-メトキシベンジルアミンに置き換えて、表題化合物を実施例198Dに記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.67 (s, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.13 - 3.96 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 2.87 (s, 2H), 2.16 - 1.93 (m, 8H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
198Fを214Aに置き換えて、表題化合物を実施例198Gに記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.65 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.13 - 1.94 (m, 8H);MS(ESI+)m/z 303.8(M+H)+.
198Gを214Bに置き換えて、表題化合物を実施例198Hに記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.25 (s, 2H), 8.55 - 8.50 (m, 3H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.19 - 2.03 (m, 6H), 1.91 (t, J = 10.2 Hz, 2H).
198Eを214Cに置き換えて、表題化合物を実施例198Fに記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 3H), 4.52 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 4H);MS(ESI+)m/z 460.9(M+H)+.
水(15.0mL)及びアセトニトリル(2.0mL)中の、実施例214D(1.24g、2.69mmol)、硝酸アンモニウムセリウム(6.64g、12.11mmol)及び2,2,2-トリフルオロ酢酸(15.0mL、195mmol)の混合物を、0℃で1時間撹拌し、次いで、室温まで加温し、さらに3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水相を水酸化アンモニウムと酢酸エチルとの間で分離した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)C18 5μmカラム(250mm×21.2mm)において、25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中10~80%アセトニトリル)、1.14gの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (s, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.35 (dd, J = 13.4, 9.8 Hz, 2H), 2.04 - 1.78 (m, 6H);MS(ESI+)m/z 341.2(M+H)+.
198Hを214Eに置き換えて、表題化合物を実施例198Iに記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 3H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.74 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 2.21 - 1.52 (m, 10H);MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)+.
N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の、実施例214F(0.055g、0.121mmol)、2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)酢酸(0.031g、0.139mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.053mL、0.302mmol)の混合物に、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.069g、0.181mmol)を添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)C18 5μmカラム(250mm×21.2mm)において、25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中10~95%アセトニトリル)、36mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.24 (ddd, J = 12.1, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J = 12.4, 10.6, 4.6 Hz, 1H), 1.91 - 1.69 (m, 8H);MS(ESI+)m/z 546.1(M+H)+.
メタノール/ジクロロメタンの混合物中の、実施例214D(0.042g、0.091mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.017g、0.456mmol)の混合物を、1時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)C18 5μmカラム(250mm×21.2mm)において、25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中10~85%アセトニトリル)、39mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (s, 2H), 7.50 - 7.32 (m, 4H), 7.07 6.92 (m, 3H), 6.80 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.95 (brs, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.30 - 1.64 (m, 10H);MS(ESI+)m/z 463.0(M+H)+.
表題化合物を上に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 (s, 4H), 7.30 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 10.2, 2.9 Hz, 1H), 6.65 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.74 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 453(M+H)+.
テトラヒドロフラン(4mL)中の、実施例198H(0.090g、0.239mmol)、実施例210D(0.066g、0.262mmol)、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-p]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(HATU、0.109g、0.286mmol)、及びトリエチルアミン(0.133mL、0.954mmol)の混合物を、16時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3及び塩水で処理し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100%酢酸エチルで溶出するBiotage(登録商標)Isolera(商標)Oneフラッシュシステムを使用して12gシリカゲルカラムにおいて精製し、表題化合物を得た(0.10g、0.17mmol、74%の収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 9.1, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.93 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.13 - 1.92 (m, 4H), 1.83 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 2H);MS(ESI+)m/z 575.0(M+H)+.
実施例210Dを実施例211Bに置き換えて、実施例217に記載されている反応により、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.83 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.11 - 1.94 (m, 4H), 1.90 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 2H);MS(ESI+)m/z 575.4(M+H)+.
カラムから溶出した第1ピークとして、表題化合物を実施例209のキラル分取HPLCによって単離した。勾配は、次のステップまで19分でBが25~36%であり、50%のBを5分間保持した(流量20mL/分)。移動相Bは、HPLCグレードのエタノールであり、移動相Aは、0.2%のジエチルアミンが添加された、HPLCグレードのヘプタンであった。クロマトグラフィでは、Daicel Chiralpak(登録商標)ICカラム、21×250mmカラム(5μm粒子)を使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.19 (dd, J = 5.8, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 13.4, 9.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.86 (m, 4H), 1.75 (tdd, J = 11.6, 7.3, 2.9 Hz, 5H);MS(ESI+)m/z 546.1(M+H)+.X-線結晶学により、割り当てられた立体化学を確認した。
実施例219に記載されている方法を使用して、カラムから溶出した第1ピークとして、表題化合物を実施例209のキラル分取HPLCによって単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 5.8, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 13.2, 9.5 Hz, 1H), 2.01 - 1.66 (m, 9H);MS(ESI+)m/z 546.1(M+H)+.
4mLバイアルに、撹拌棒、実施例198I(47.74mg、0.13mmol)の500μLのN,N-ジメチルアセトアミド溶液、2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)酢酸(25.2mg、0.14mmol)の1000μLのN,N-ジメチルアセトアミド溶液を含む395.7μLの0.35mmolの予め秤量されたバイアル、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(57.4mg、0.15mmol)の500μLのN,N-ジメチルアセトアミド溶液、及びトリエチルアミン(53.01μL、0.38mmol)を投入した。これに蓋をして設置し、室温で1時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮乾固し、残渣を逆相HPLCによって精製して(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム(50mm×30mm)。アセトニトリル(A)及びH2O中0.1%CF3CO2H(B)の勾配を40mL/分の流量で使用した(0~0.5分:5%A、0.5~6.5分:線形勾配5~100%A、6.5~8.5分:100%A、8.5~9.0分:線形勾配100~5%A、9.0~10.0分:5%A)。検出方法は、ポジティブAPCIイオン化条件下でのダイオードアレイ(DAD)である)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 (td, J = 8.9, 1.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 3.0, 1.3 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 2H), 3.10 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 2.26 (ddd, J = 12.4, 9.2, 2.6 Hz, 1H), 2.01 - 1.71 (m, 9H);MS(ESI+)m/z 504.1(M+H)+.
2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)酢酸を2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸に置き換えて、表題化合物を実施例221に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64 - 7.51 (m, 4H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.52 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.26 (ddd, J = 13.2, 9.3, 2.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 3H);MS(ESI+)m/z 529.1(M+H)+.
2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)酢酸を2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸に置き換えて、表題化合物を実施例221に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 - 7.54 (m, 2H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 2.26 (ddd, J = 12.6, 9.2, 2.6 Hz, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 5H);MS(ESI+)m/z 529.1(M+H)+.
2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)酢酸を2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)酢酸に置き換えて、表題化合物を実施例221に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 3H), 6.70 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.37 - 3.21 (m, 2H), 2.26 (ddd, J = 13.2, 9.1, 2.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 7H);MS(ESI+)m/z 505.1(M+H)+.
2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)酢酸を2-(ピリジン-3-イル)酢酸に置き換えて、表題化合物を実施例221に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 - 8.66 (m, 2H), 8.39 (dt, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.47 (td, J = 8.9, 1.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.27 (ddd, J = 12.8, 9.4, 2.8 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.01 - 1.76 (m, 6H), 1.71 (ddt, J = 15.4, 12.0, 6.1 Hz, 2H);MS(ESI+)m/z 462.1(M+H)+.
2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)酢酸を2-(4-(メタンスルホニル)フェニル)酢酸に置き換えて、表題化合物を実施例221に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.59 - 7.42 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.10 (dt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.26 (ddd, J = 13.1, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 2.04 - 1.78 (m, 4H), 1.81 - 1.64 (m, 5H);MS(ESI+)m/z 539.1(M+H)+.
2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)酢酸を2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸に置き換えて、表題化合物を実施例221に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.08 (dt, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 2H), 2.26 (ddd, J = 13.1, 9.2, 2.7 Hz, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 2H), 1.93 - 1.73 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 5H);MS(ESI+)m/z 545.1(M+H)+.
2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)酢酸を2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸に置き換えて、表題化合物を実施例221に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.58 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.17 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 2.26 (ddd, J = 12.4, 9.2, 2.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.66 (m, 9H);MS(ESI+)m/z 545.1(M+H)+.
2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)酢酸を2-(ピリジン-4-イル)酢酸に置き換えて、表題化合物を実施例221に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.28 (ddd, J = 12.5, 9.4, 2.7 Hz, 1H), 1.97 (q, J = 10.9, 10.5 Hz, 2H), 1.81 (td, J = 19.2, 16.3, 11.6 Hz, 5H), 1.77 - 1.65 (m, 2H);MS(ESI+)m/z 462.1(M+H)+.
2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)酢酸を2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)酢酸に置き換えて、表題化合物を実施例214に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.39 (m, 2H), 7.31 (dt, J = 10.5, 9.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.83 - 6.66 (m, 2H), 5.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.06 (m, 1H), 2.23 (ddd, J = 12.4, 9.6, 2.2 Hz, 1H), 2.08 1.96 (m, 1H), 1.89 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.87 - 1.68 (m, 6H);MS(ESI+)m/z 5131(M+H)+.
2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)酢酸を2-(4-フルオロフェノキシ)酢酸に置き換えて、表題化合物を実施例214に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.14 - 6.97 (m, 3H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.79 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 2.24 (ddd, J = 12.1, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.69 (m, 8H);MS(ESI+)m/z 495.0(M+H)+.
実施例198I(0.05g、0.146mmol)及び2-(4-フルオロフェノキシ)アセトアルデヒド(0.027g、0.175mmol)の混合物の緩衝液(1.5mL、pH=4))に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.014g、0.219mmol)を添加し、混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)C18 5μmカラム(250mm×21.2mm)において、25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中10~95%アセトニトリル)、37mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 3H), 6.79 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.26 (tt, J = 8.7, 5.0 Hz, 2H), 2.34 (td, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 5H), 1.80 - 1.66 (m, 2H);MS(ESI+)m/z 481.2(M+H)+.
実施例233A:[6-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ピリジン-3-イル]ボロン酸
パーフルオロアルコキシ(PFA)チューブにおける、5-ブロモ-2-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ピリジン(500mg、1.67mmol)及びホウ酸トリイソプロピル(157mg、8.36mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)撹拌溶液に、2.5M n-ブチルリチウム(1.0mL、2.51mmol)を、N2下、-78℃で滴加した。混合物を-78℃で30分間撹拌した。混合物を-78℃で飽和水性NH4Cl溶液によってクエンチした。混合物を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し(100mL)、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで処理し、得られた固体を濾過によって収集した。フィルターケーキを高真空下で乾燥して、表題化合物を得た(272mg、1.09mmol、65%の収率)。MS(ESI+)m/z 250(M+H)+.
実施例233A(1.2g、4.58mmol)及びトリエチルアミン(6.38mL、45.8mmol)の、エタノール(100mL)及び水(10mL、555mmol)中の撹拌溶液に、二酢酸ヨードソベンゼン(7.37g、22.89mmol)を20℃で添加し、混合物を20℃で12時間撹拌させた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水(250mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を、80mL/分の流量で20分にわたる25%~55%アセトニトリル/0.09%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用して、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18カラム(500×50mm、10μm粒径)において実施した分取HPLCによって精製した。所望のHPLCフラクションをジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た(820mg、3.7mmol、80%の収率)。MS(ESI+)m/z 222(M+H)+.
アセトン(3mL)中の、実施例28Aの生成物(80.0mg、0.221mmol)、実施例233B(73.5mg、0.332mmol)、KI(1.84mg、0.011mmol)、及び炭酸カリウム(61.2mg、0.44mmol)の混合物を、Biotage(登録商標)Initiatorマイクロ波反応器において140℃で30分間加熱した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を逆相HPLCによって精製し(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物を得た(59.6mg、0.11mmol、49%の収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.25 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 546.0(M+H)+.
実施例217(88.0mg、0.153mmol)のCH2Cl2(1.5mL)及びメタノール(1.5mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(6.95mg、0.184mmol)を添加した。反応混合物を1.5時間撹拌した。溶液を塩水及び飽和水性NaHCO3で処理し、CH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機フラクションを減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLCによって精製し(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物を得た(54.5mg、0.094mmol、62%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.94 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.08 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 1H). 2.05 - 1.69 (m, 10H);MS(ESI+)m/z 577.0(M+H)+.
実施例217を実施例218に置き換えて、実施例234に記載されている反応により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, 1H), 2.26 (ddd, J = 12.4, 9.5, 2.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.68 (m, 10H);MS(ESI+)m/z 577.1(M+H)+.
2-(4-フルオロフェノキシ)アセトアルデヒドを2-(3,4-ジクロロフェノキシ)アセトアルデヒドに置き換えて、表題化合物を実施例232に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (dq, J = 8.9, 3.0 Hz, 2H), 6.77 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.33 (ddd, J = 13.0, 9.6, 2.9 Hz, 1H), 2.11 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 6H), 1.77 - 1.63 (m, 1H);MS(ESI+)m/z 531.2(M+H)+.
2-(4-フルオロフェノキシ)アセトアルデヒドを2-(4-クロロフェノキシ)アセトアルデヒドに置き換えて、表題化合物を実施例232に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 - 8.47 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 1H), 7.07 - 6.89 (m, 3H), 6.81 (dt, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.20 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 2.36 (ddd, J = 12.8, 9.4, 2.8 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 11.7, 9.9, 5.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.81 (dd, J = 14.5, 6.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 1H);MS(ESI+)m/z 597.2(M+H)+.
実施例198Iの生成物を実施例214Fの生成物、また、2-(4-フルオロフェノキシ)アセトアルデヒドを2-(3,4-ジクロロフェノキシ)アセトアルデヒドに置き換えて、表題化合物を実施例232に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 7.04 (ddd, J = 11.9, 10.2, 2.9 Hz, 2H), 6.83 (dt, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.20 (dt, J = 22.4, 3.8 Hz, 3H), 3.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.27 (ddd, J = 12.3, 9.3, 2.4 Hz, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.99 (td, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 1.85 (dq, J = 15.2, 9.2, 7.2 Hz, 4H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.65 (dt, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H);MS(ESI+)m/z 531.2(M+H)+.
実施例239A:{4-[2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド]-2-ヒドロキシ-2-メチルビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル}カルバミン酸tert-ブチル
実施例173Hの生成物(300.0mg、0.680mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、-78℃で、ジエチルエーテル(2.3mL)中の1.5Mメチルリチウム臭化リチウム複合体を添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで、塩水でクエンチした。混合物を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン/酢酸エチル(1:1)で溶出するBiotage(登録商標)Isolera(商標)Oneフラッシュシステムを使用して25gシリカゲルカラムにおいて精製し、表題化合物を得た(0.23g、0.50mmol、75%の収率)。MS(ESI+)m/z 455.0(M+H)+.
CH2Cl2(5mL)中の実施例239Aの生成物(0.225g、0.49mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.379mL、4.92mmol)の混合物を5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール(2mL)に溶解した。溶液をエーテル中2M HCl(2mL)で処理し、混合物を15分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た(0.161g、0.41mmol、83%の収率)。MS(ESI+)m/z 357.1(M+H)+.
テトラヒドロフラン(3mL)中の、実施例239Bの生成物(78.0mg、0.20mmol)、実施例301B(48.2mg、0.22mmol)、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(HATU、90mg、0.24mmol)、及びトリエチルアミン(0.11mL、0.79mmol)の混合物を2時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3及び塩水で処理し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製し(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物を得た(46.4mg、0.083mmol、42%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.41 (m, 4H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.53 (s, brd,1H), 4.76 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.23 (tt, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.04 (dddt, J = 13.6, 11.2, 5.9, 2.6 Hz, 2H), 1.97 - 1.69 (m, 6H), 1.62 (td, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 1.10 (s, 3H);MS(ESI+)m/z 557.9(M+H)+.
実施例301Bを2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸に置き換えて、実施例239Cに記載されている反応により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.58 - 7.41 (m, 6H), 7.03 (td, J = 11.7, 2.8 Hz, 2H), 6.81 (dddd, J = 9.0, 7.9, 2.8, 1.2 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.21 (dd, J = 13.2, 9.9 Hz, 1H), 2.15 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - 1.69 (m, 6H), 1.62 (td, J = 11.5, 5.8 Hz, 1H), 1.09 (s, 3H);MS(ESI+)m/z 540.9(M+H)+.
2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)酢酸を2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸に置き換えて、表題化合物を実施例214に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 2.24 (ddd, J = 12.4, 9.5, 2.4 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J = 12.3, 10.3, 5.1 Hz, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.87 - 1.68 (m, 6H);MS(ESI+)m/z 545.0(M+H)+.
テトラヒドロフラン(2mL)中の、実施例112Aの生成物(70.0mg、0.22mmol)、2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(48.9mg、0.24mmol)、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(HATU、99mg、0.262mmol)、及びトリエチルアミン(0.122mL、0.872mmol)の混合物を2時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3及び塩水で処理し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製し(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物を得た(57.6mg、0.122mmol、56%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.53 - 7.35 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.18 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 471.0(M+H)+.
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸を2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)酢酸に置き換えて、実施例242に記載されている反応により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.19 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 472.2(M+H)+.
2-(4-フルオロフェノキシ)アセトアルデヒドを2-(4-シアノフェニル)アセトアルデヒドに置き換えて、表題化合物を実施例232に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (s, 2H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.40 (td, J = 10.4, 9.5, 5.3 Hz, 1H), 2.13 (td, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.92 (s, 6H), 1.76 - 1.65 (m, 1H);MS(ESI+)m/z 458.2(M+H)+.
実施例198K(0.32g、0.605mmol)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に、トリエチルアミン(0.169mL、1.209mmol)、続いて、塩化メタンスルホニル(0.061mL、0.786mmol)を添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌させた。混合物を減圧下で濃縮し、水と共に30分間撹拌した。沈殿物を収集し、空気乾燥して、186mgの表題化合物を白色固体として得た。水性濾液をジクロロメタンで抽出し、有機フラクションを乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をHPLCによって精製して(Phenomenex(登録商標)C18 5μmカラム(21.2×250mm)において、25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中10~95%アセトニトリル)、120mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.47 (td, J = 8.9, 4.0 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.82 (ddt, J = 8.9, 2.7, 1.3 Hz, 2H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.19 (dt, J = 14.6, 2.3 Hz, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.98 - 1.68 (m, 8H);MS(ESI+)m/z 623.8 [M+NH4]+.
2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)酢酸を2-(4-フルオロフェノキシ)酢酸に置き換えて、表題化合物を実施例202に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 (dd, J = 17.3, 8.4 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.4 Hz, 4H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 2.28 (ddd, J = 12.5, 9.5, 2.4 Hz, 1H), 2.14 (td, J = 10.0, 9.2, 5.7 Hz, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.93 - 1.73 (m, 8H);MS(ESI+)m/z 495.1(M+H)+.
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸を(E)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリル酸に置き換えて、実施例242に記載されている反応により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.73 (s, 4H), 7.54 - 7.36 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.26 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 483.1(M+H)+.
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸を(E)-3-(4-メトキシフェニル)アクリル酸に置き換えて、実施例242に記載されている反応により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.31 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.24 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 445.1(M+H)+.
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸を(E)-3-(3,4-ジクロロフェニル)アクリル酸に置き換えて、実施例242に記載されている反応により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.34 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.25 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 483.0(M+H)+.
テトラヒドロフラン(2mL)中の、実施例112A(65.0mg、0.20mmol)、(E)-3-(ピリジン-2-イル)アクリル酸(30.2mg、0.20mmol)、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(HATU、92mg、0.24mmol)、及びトリエチルアミン(0.11mL、0.81mmol)の混合物を5時間撹拌した。水(10mL)を懸濁液に添加し、混合物を30分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、水(10mL)及びエーテル(10mL)で洗浄し、真空オーブン乾燥して、表題化合物を得た(68.8mg、0.165mmol、82%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 - 8.54 (m, 1H), 7.81 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.36 (m, 3H), 7.34 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.28 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 416.2(M+H)+.
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸を(E)-3-(3-クロロフェニル)アクリル酸に置き換えて、実施例242に記載されている反応により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.59 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.28 (m, 5H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.27 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 449.1(M+H)+.
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸を(E)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アクリル酸に置き換えて、実施例242に記載されている反応により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.98 - 8.84 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.37 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.28 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 484.1(M+H)+.
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸を(E)-3-(ピリジン-3-イル)アクリル酸に置き換えて、実施例242に記載されている反応により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.20 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (dt, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.29 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 416.1(M+H)+.
実施例198に記載されている方法を使用して、カラムから溶出した第1ピークとして、表題化合物を実施例246のキラル分取SFCによって単離した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 (dd, J = 17.2, 8.4 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.79 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 4H), 3.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J = 12.6, 9.5, 2.8 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.91 - 1.71 (m, 8H);MS(ESI+)m/z 495.2(M+H)+.
実施例198に記載されている方法を使用して、カラムから溶出した第2ピークとして、表題化合物を実施例246のキラル分取SFCによって単離した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 (dd, J = 18.0, 9.1 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.79 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 4H), 3.98 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 2.26 (ddd, J = 12.5, 9.4, 2.8 Hz, 1H), 2.12 (tt, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.75 (m, 8H);MS(ESI+)m/z 495.1(M+H)+.
実施例256A:{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}酢酸
5-ヒドロキシ-3-メチルベンゾ[d]イソオキサゾールを5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オール(Aldrich)に置き換えて、実施例11A及び実施例11Bに記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。MS(ESI+)m/z 278(M+H)+.
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を実施例256Aの生成物、また、(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を実施例88Cの生成物に置き換えて、実施例81に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.58 - 8.55 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.73 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 6H);MS(ESI+)m/z 502(M+H)+.
2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)酢酸を2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)酢酸に置き換えて、表題化合物を実施例214に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.26 (ddd, J = 12.2, 9.5, 2.2 Hz, 1H), 2.06 (ddd, J = 12.2, 10.5, 4.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 6H).;MS(ESI+)m/z 530.1(M+H)+.
実施例258A:N,N’-(2-アジドビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジイル)ビス[2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド]
マイクロ波反応器バイアルにおけるN,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)中の実施例245(0.25g、0.412mmol)及びアジ化ナトリウム(0.134g、2.058mmol)の混合物を、マイクロ波オーブン(Biotage(登録商標)Initiator、450W)において120℃で45分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分離した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)C18 5μmカラム(250×21.2mm)において、25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中10~95%アセトニトリル)、34mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (td, J = 8.9, 5.3 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 2H), 6.81 (dddd, J = 8.5, 5.5, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 4.66 (ddd, J = 10.3, 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 4H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 1.99 - 1.59 (m, 9H).
50mL耐圧ボトルにおいて、テトラヒドロフラン(6mL)中の、実施例258A(32mg、0.058mmol)及びRaney(登録商標)ニッケル2800、水スラリー(85.1mg、0.652mmol)の混合物を、50psiの水素下、周囲温度で16時間振とうした。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)C18 5μmカラム(250×21.2mm)において、25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中10~95%アセトニトリル)、27mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (td, J = 8.7, 5.8 Hz, 2H), 6.89 (ddd, J = 16.3, 10.9, 2.8 Hz, 2H), 6.79 (tq, J = 8.8, 3.0, 2.4 Hz, 2H), 4.56 - 4.41 (m, 4H), 4.33 (dd, J = 10.7, 5.6 Hz, 1H), 2.58 -2.41 1.69 (m, 10H);MS(ESI+)m/z 528.1(M+H)+.
実施例258(0.018g、0.028mmol)及びピリジン(0.011mL、0.140mmol)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に無水酢酸(7.93μL、0.084mmol)を添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)C18 5μmカラム(250×21.2mm)において、25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中10~95%アセトニトリル)、12mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (td, J = 8.9, 6.9 Hz, 2H), 7.01 (ddd, J = 15.7, 11.3, 2.9 Hz, 2H), 6.80 (ddt, J = 24.1, 9.0, 1.9 Hz, 2H), 4.44 - 4.23 (m, 4H), 4.07 (s, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 2H), 2.02 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.85 - 1.56 (m, 9H);MS(ESI+)m/z 570.2(M+H)+.
実施例260A:N-(4-アミノ-3-オキソビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)アセトアミド
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)酢酸に置き換えて、表題化合物を実施例198F~198Hに記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.76 (br s, 1H), 6.76 - 6.68(m, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 4H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 4H);MS(ESI+)m/z 325.0(M+H)+.
ジメチルホルムアミド(DMF)(3.0mL)中の、実施例260A(0.1g、0.308mmol)、2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)酢酸(0.085g、0.385mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.135mL、0.771mmol)の混合物を、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.176g、0.463mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。揮発性物質を高真空下で除去し、残渣をジクロロメタン/メタノール(1:1、2mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.058g、1.542mmol)で周囲温度において1時間処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)C18 5μmカラム(25mm×21.2mm)において、25mL/分の流量で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中10~95%アセトニトリルの線形勾配)、85mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.00 (ddd, J = 12.7, 6.7, 3.1 Hz, 1H), 6.71 (dq, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 13.1, 9.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.78 (m, 4H), 1.82 - 1.67 (m, 5H);MS(ESI+)m/z 530.2(M+H)+.
表題化合物を上に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.26 (s, 6H);MS(APCI)m/z 444(M+H)+.
表題化合物を上に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 3H), 7.05 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.23 (s, 6H);MS(APCI)m/z 487(M+H)+.
2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)酢酸を実施例206Bに置き換えて、表題化合物を実施例260に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.45 (s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 12.7, 6.7, 3.1 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 8.9, 4.1, 2.1 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 16.2 Hz, 4H), 4.02 (dt, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 2.26 (ddd, J = 12.5, 9.4, 2.4 Hz, 1H), 2.08 (ddd, J = 12.3, 10.7, 4.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 10H);MS(ESI+)m/z 541.1(M+H)+.
実施例264A:N-(4-アミノ-3-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)アセトアミド塩酸塩
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)酢酸に置き換えて、表題化合物を実施例198F~198Iに記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (s, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.35 (dt, J = 10.6, 9.3 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 12.7, 6.7, 3.1 Hz, 1H), 6.75 (dtd, J = 8.5, 3.3, 1.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.85 (dt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.9, 9.5, 3.0 Hz, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.85 (tt, J = 13.6, 6.9 Hz, 5H), 1.68 (ddt, J = 11.5, 7.2, 3.5 Hz, 1H), 1.59 (ddt, J = 14.4, 10.3, 2.2 Hz, 1H);MS(ESI+)m/z 327.3(M+H)+.
198Iを実施例264A、また、2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)酢酸を2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)酢酸に置き換えて、表題化合物を実施例202に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43 (s, 1H), 7.32 (td, J = 9.4, 7.7 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.02 (tdd, J = 12.3, 6.7, 3.0 Hz, 2H), 6.73 (tt, J = 9.2, 2.6 Hz, 2H), 5.06 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 13.3 Hz, 4H), 4.09 - 3.95 (m, 1H), 2.23 (td, J = 10.4, 9.8, 4.8 Hz, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.76 (tt, J = 9.9, 7.0 Hz, 6H);MS(ESI+)m/z 497.1(M+H)+.
2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)酢酸を2-(4-フルオロフェノキシ)酢酸に置き換えて、表題化合物を実施例264に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43 (s, 1H), 7.32 (q, J = 9.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.15 - 6.86 (m, 5H), 6.72 (ddt, J = 10.8, 4.8, 2.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 2.1 Hz, 4H), 3.96 (dt, J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 2.24 (ddd, J = 12.5, 9.5, 2.5 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 12.6, 11.9, 8.4 Hz, 1H), 1.88 - 1.70 (m, 8H);MS(ESI+)m/z 479.2(M+H)+.
実施例266A:4-[2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド]-2-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸エチル
実施例173Fの生成物(350mg、0.88mmol)のCH2Cl2(5mL)及びメタノール(5mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(36.6mg、0.97mmol)を添加した。反応混合物を1.5時間撹拌した。溶液を塩水及び飽和水性NaHCO3で処理し、CH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン/酢酸エチル(5:5~4:6)で溶出するBiotage(登録商標)Isolera(商標)Oneフラッシュシステムを使用して12gシリカゲルカラムにおいて精製し、表題化合物を得た(0.223g、0.56mmol、63%の収率)。MS(ESI+)m/z 399.9(M+H)+.
実施例266Aの生成物(185.0mg、0.46mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、0℃で、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(DAST、0.12mL、0.93mmol)を添加した。1時間後、反応物を周囲温度まで加温させ、5時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン/酢酸エチル(6:4)で溶出するBiotage(登録商標)Isolera(商標)Oneフラッシュシステムを使用して12gシリカゲルカラムにおいて精製し、表題化合物を得た(0.124g、0.31mmol、67%の収率)。MS(ESI+)m/z 402.2(M+H)+.
実施例266B(0.12g、0.30mmol)のメタノール(1.5mL)及びテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液に、水酸化リチウム(0.021g、0.90mmol)の水(0.5mL)溶液を添加した。混合物を16時間撹拌させた。揮発性物質を減圧下で除去した。残存溶液を水(1mL)で希釈し、白色懸濁液が見られるまで2.5N HClによって処理した。懸濁液を濾過し、収集した固体を水で洗浄し、真空オーブン乾燥して、表題化合物を得た(88.9mg、0.24mmol、80%の収率)。MS(ESI+)m/z 374.1(M+H)+.
実施例266Cの生成物(85.0mg、0.227mmol)のトルエン(2mL)懸濁液に、トリエチルアミン(0.063mL、0.46mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(0.074mL、0.34mmol)を添加した。混合物を110℃で1時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却させた後、反応混合物を3N HCl(2mL)で処理し、続いて16時間撹拌した。層を分離し、水層を逆相HPLCで精製して(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物を得た(17.4mg、0.050mmol、17%の収率)。MS(ESI+)m/z 345.1(M+H)+.
実施例112Aを実施例266D、また、2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸を2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸に置き換えて、実施例242に記載されている反応により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.03 (dt, J = 11.4, 2.7 Hz, 2H), 6.81 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 2H), 5.30 (dd, J = 54.2, 8.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.46 - 1.61 (m, 10H);MS(ESI+)m/z 531.0(M+H)+.
実施例112Aを実施例266D、また、2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸を実施例301Bに置き換えて、実施例242に記載されている反応により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.41 - 5.19 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.45 - 1.69 (m, 10H);MS(ESI+)m/z 548.3(M+H)+.
テトラヒドロフラン(3mL)中の、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1,3-ジアミン二塩酸塩(30.0mg、0.175mmol)、(E)-3-(3,4-ジクロロフェニル)アクリル酸(91mg、0.42mmol)、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(HATU、160mg、0.42mmol)、及びトリエチルアミン(0.15mL、1.05mmol)の混合物を、16時間撹拌させた。懸濁液を濾過し、収集した固体を酢酸エチル及び水で洗浄し、真空オーブン乾燥して、表題化合物を得た(60.2mg、0.12mmol、69%の収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d ) δ ppm 8.76 (s, 2H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 496.9(M+H)+.
実施例9Bの生成物(40mg、0.100mmol)のジクロロメタン(0.33mL)及び水(0.17mL)溶液に、2-(4-クロロフェノキシ)アセチルクロリド(0.017mL、0.110mmol)及び水酸化ナトリウム(12.0mg、0.301mmol)を周囲温度で添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。水を反応混合物に添加して、白色固体を形成した。固体を、濾過を介して単離し、水で洗浄し、分取HPLCで精製して[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流量40mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中5~100%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(30mg、0.066mmol、66%の収率)。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.26 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 455(M+H)+.
実施例28A(50mg、0.138mmol)のアセトニトリル(0.772mL)溶液に、1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-オール(25.3mg、0.152mmol)及び炭酸カリウム(57.4mg、0.415mmol)を添加した。混合物を70℃で1時間撹拌した。1時間後、さらなる1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-オール(25.3mg、0.152mmol)を添加し、混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流量40mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中5~100%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(55mg、0.112mmol、81%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.27 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 491(M+H)+.
(E)-3-(3,4-ジクロロフェニル)アクリル酸を(E)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリル酸に置き換えて、実施例268に記載されている反応により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (s, 2H), 7.77 (s, 8H), 7.48 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 495.1(M+H)+.
1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-オールを1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-オールに置き換えて、実施例270に記載されている反応及び精製条件により、、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.49 (tt, J = 7.3, 3.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H), 0.95 - 0.83 (m, 4H);MS(ESI+)m/z 449(M+H)+.
実施例267を、CO2中、0.1%ジエチルアミンで緩衝した30%CH3OHで溶出するChiralpak(登録商標)AD-Hカラム(21×250mm、周囲温度)を使用してキラルSFC(超臨界流体クロマトグラフィ)によって精製し(流量70g/分、背圧101バール)、表題化合物を得た(カラムから溶出された第1エナンチオマー)。絶対立体化学の割り当ては任意であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.92 - 7.77 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.41 - 5.15 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.45 - 1.58 (m, 10H).MS(ESI+)m/z 548.3(M+H)+.1
実施例267を、CO2中、0.1%ジエチルアミンで緩衝した30%CH3OHで溶出するChiralpak(登録商標)AD-Hカラム(21×250mm、周囲温度)を使用してキラルSFC(超臨界流体クロマトグラフィ)によって精製し(流量70g/分、背圧101バール)、表題化合物を得た(カラムから溶出された第2エナンチオマー)。絶対立体化学の割り当ては任意であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 54.2, 8.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.46 - 1.54 (m, 10H).MS(ESI+)m/z 548.3(M+H)+.
1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-オールを1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-オールに置き換えて、実施例270に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (s, 3H);MS(ESI+)m/z 451(M+H)+.
実施例276A:N-[(3S)-4-アミノ-3-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル]-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、カラムから溶出した第2ピークとしての実施例198Iのキラル分取SFC、続いての逆相HPLC精製によって精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。分取SFC(超臨界流体クロマトグラフィ)を、Chiralpak(登録商標)IC、300×50mm内径、10μmカラムを使用してThar200分取SFC(SFC-5)システムにおいて実施した。カラムは38℃であり、背圧調節器は100バールを維持するように設定した。移動相AはCO2であり、Bはイソプロパノール(0.1%水酸化アンモニウム)である。クロマトグラフィを、200mL/分の流量で、45%の移動相Bで定組成に実施した。フラクション収集を、UVモニター波長を220nmに設定して、時間開始した。分取HPLCを、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)10μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×80mm)であるカラムを使用してGilson 281セミ分取HPLCシステムにおいて実施した。80mL/分の流量で、アセトニトリル(A)及び水中0.075%トリフルオロ酢酸(B)の勾配を使用した。線形勾配を、約30%のAから約100%のAまで約30分間にわたって使用した。検出方法は、220nM及び254nMの波長のUVであった。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.36 (t, J=8.77 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=10.74, 2.85 Hz, 1H), 6.79 (br d, J=9.21 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.94 (br d, J=8.33 Hz, 1H), 2.55 (br t, J=12.50 Hz, 1H), 2.35 - 1.84 (m, 8H), 1.83 - 1.58 (m, 2H);MS(ESI+)m/z 343.0(M+H)+.
水(1.0mL)中の、実施例276A(0.2g、0.438mmol)、ホルムアルデヒド(0.049mL、0.657mmol)及び酢酸(0.100mL、1.751mmol)の混合物を亜鉛(0.057g、0.876mmol)で処理し、反応物を周囲温度で16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をメタノール/ジメチルスルホキシドの1:1混合物に溶解し、濾過した。濾液をHPLCによって精製して(Phenomenex(登録商標)C18 10μmカラム(25×80mm)において、80mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中5~70%アセトニトリル)、136mgの表題化合物を白色のガラス状固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.89 (ddd, J = 8.7, 3.4, 1.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.89 - 1.70 (m, 5H), 1.74 - 1.44 (m, 2H);MS(ESI+)m/z 357.2(M+H)+.
N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の、実施例276B(65mg、0.138mmol)、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(35.3mg、0.173mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.121mL、0.690mmol)の混合物を2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(79mg、0.207mmol)で処理し、反応物を周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をHPLCによって3回精製し(Phenomenex(登録商標)C18 5μmカラム(250×21.2mm)において、25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中20~100%アセトニトリル)、15mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.77 - 8.68 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (td, J = 8.8, 6.4 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.55 - 2.40 (m, 5H), 1.98 - 1.82 (m, 6H), 1.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H);MS(ESI+)m/z 543.2(M+H)+.
実施例277A:3-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アクリル酸(E)-エチル
ジメトキシエタン(5mL)及び水(0.1mL)を、マイクロ波チューブにおいて、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アクリル酸(E)-エチル(Frontier、0.684g、3.02mmol)、炭酸カリウム(0.87g、6.30mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.21g、0.25mmol)及び2-ブロモ-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン(Ark Pharm、0.61g、2.52mmol)の混合物に添加した。チューブを密閉し、各回において窒素バックフラッシュにより3回脱気した。チューブを次いでBiotage(登録商標)Initiator及びマイクロ波反応器において加熱し、110℃で30分間照射した。密閉を開放し、層を分離した。有機層を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して[YMC TriArt(商標)C18 Hybrid 20μmカラム、25×150mm、流量80mL/分、緩衝液(水酸化アンモニウムによってpH10に調整した0.025M水性重炭酸アンモニウム)中5~100%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(0.37g、1.42mmol、56%の収率)。MS(ESI+)m/z 262(M+H)+.
実施例105Aの生成物を実施例277Aの生成物に置き換えて、実施例105Bに記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。MS(ESI+)m/z 234(M+H)+.
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を実施例277Bの生成物、また、(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を実施例27Dの生成物に置き換えて、実施例81に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.30 (s, 6H);MS(DCI)m/z 517(M+NH4)+.
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)酢酸に置き換えて、表題化合物を実施例276に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.86 (m, 9H);MS(ESI+)m/z 560.2(M+H)+.
アセトン(2.5mL)中の、実施例28A(65.0mg、0.180mmol)、2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-オール(39.2mg、0.27mmol)、炭酸カリウム(49.7mg、0.36mmol)、及びヨウ化カリウム(2.09mg、0.013mmol)の混合物を、Biotage(登録商標)Initiatorマイクロ波反応器において140℃で40分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物を得た(68.4mg、0.145mmol、81%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.17 - 6.98 (m, 2.3H), 6.94 - 6.70 (m, 1.8H), 4.64 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.27 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 470.2(M+H)+.
実施例280A:[(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)オキシ]酢酸
5-ヒドロキシ-3-メチルベンゾ[d]イソオキサゾールを実施例159Aの生成物に置き換えて、実施例11A及び実施例11Bに記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。MS(ESI+)m/z 233(M+H)+.
実施例11Bの生成物を実施例280Aの生成物、また、実施例9Bの生成物を(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチルに置き換えて、実施例11Cに記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。MS(ESI+)m/z 435[M+Na]+.
実施例9Cの生成物を実施例280Bの生成物に置き換えて、実施例9Dに記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。MS(ESI+)m/z 313(M+H)+.
実施例280D:2-[(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)オキシ]-N-{3-[2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)アセトアミド]ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}アセトアミド
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)酢酸(Combi-Blocks)、また、(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を実施例280Cの生成物に置き換えて、実施例81に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (s, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 12.6, 6.8, 3.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 4.44 (s, 4H), 2.27 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 483(M+H)+.
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を実施例280Aの生成物、また、(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を実施例88Cの生成物に置き換えて、実施例81に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.08 - 2.03 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 6H);MS(ESI+)m/z 530(M+NH4)+.
実施例282A:2-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ)酢酸tert-ブチル
2-ブロモ酢酸tert-ブチル(0.90mL、6.12mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、1-メチル-1H-ピラゾール-3-オール(400mg、4.08mmol)及び炭酸カリウム(1.69g、12.2mmol)を添加した。混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を6N HCl(3mL)及び水(20mL)でクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた材料をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して(SiO2、0~100%酢酸エチル/ヘプタン)、表題化合物を得た(450mg、2.12mmol、52%の収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.41 (s, 9H);MS(ESI+)m/z 213(M+H)+.
実施例282Aの生成物(400mg、1.89mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.45mL、18.9mmol)を添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。水を添加し、次いで、混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た(200mg、1.28mmol、68%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.65 (s, 3H);MS(ESI+)m/z 157(M+H)+.
実施例9Bの生成物(40mg、0.100mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.80mL)溶液に、実施例282Bの生成物(17.2mg、0.110mmol)、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(HATU、42.0mg、0.110mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.053mL、0.301mmol)を周囲温度で添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、分取HPLCによって精製して[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流量40mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中5~100%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(32mg、0.076mmol、75%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.21 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 423(M+H)+.
実施例283A:{[5-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-イル]オキシ}酢酸
実施例206Aを5-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-オールに置き換えて、表題化合物を実施例206Bに記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 - 8.08 (m, 2H), 7.01 (J = 52.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H);MS(ESI+)m/z 205.1(M+H)+.
実施例198Iを実施例276A、また、2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)酢酸を実施例283Aに置き換えて、表題化合物を実施例202に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 6.98 - 6.72 (m, 3H), 4.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 2.21 (ddd, J = 12.6, 9.4, 2.6 Hz, 1H), 1.98 - 1.62 (m, 9H);MS(ESI+)m/z 529.1(M+H)+.
実施例280C(75mg、0.215mmol)、実施例283A(43.9mg、0.215mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.188mL、1.075mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)、及び2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(123mg、0.323mmol)の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)C18 5μmカラム(250×21.2mm)において、25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中10~85%アセトニトリル)、85mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.93 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.66 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 2.20 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 499.0(M+H)+.
実施例280Cを実施例9Bに置き換えて、表題化合物を実施例284に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.20 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 471.0(M+H)+.
1-メチル-1H-ピラゾール-3-オールを1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-オールに置き換えて、実施例282に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.99 (s, 3H);MS(ESI+)m/z 437(M+H)+.
実施例287A:[2-({3-[2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド]ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}アミノ)-2-オキソエチル]カルバミン酸tert-ブチル
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸をN-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン、また、(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を実施例27Dの生成物に置き換えて、実施例81に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。MS(ESI-)m/z 440(M-H)-。
実施例83Aの生成物を実施例287Aの生成物に置き換えて、実施例83Bに記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。MS(ESI+)m/z 342(M+H)+.
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を5-(トリフルオロメトキシ)ピコリン酸(Ark Pharm)、また、(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を実施例287Bの生成物に置き換えて、実施例81に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 531(M+H)+.
実施例245(0.43g、0.708mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムシアニド(0.248g、0.920mmol)を添加し、混合物を90℃で16時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分けた。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCによって精製して(Phenomenex(登録商標)C18 5μmカラム(250×21.2mm)において、25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中10~95%アセトニトリル)、213mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.58 (tdd, J = 8.9, 4.1, 2.6 Hz, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 6.92 (ddp, J = 8.3, 4.6, 1.4 Hz, 2H), 5.04 (s, 5H), 4.78 - 4.64 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 2.29 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 6H);MS(ESI+)m/z 554.9(M+NH4)+.
2-(4-クロロ-3-メトキシフェノキシ)酢酸を2-(4-(ジフルオロメチル)フェノキシ)酢酸に置き換えて、実施例27Eに記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た(35mg、0.075mmol、83%の収率)。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 60 Hz, 1H), 6.85 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.27 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 469(M+H)+.
実施例290A:ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1,3-ジアミンビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸塩)
ジクロロメタン(0.3mL)中の(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.026g、0.13mmol)及び2,2,2-トリフルオロ酢酸(0.222g、1.95mmol)の混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで、混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得(42mg、99%の収率)、これを、精製または特性決定をすることなく使用した。
アセトン(1.5mL)中の、4-(ジフルオロメチル)フェノール(221mg、1.53mmol)、2-ブロモ酢酸メチル(351mg、2.30mmol)及び炭酸カリウム(486mg、3.52mmol)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。酢酸エチル(5mL)を添加し、溶液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を5~40%酢酸エチル/ヘプタンで溶出するシリカゲル(40g)上フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た(97mg、29%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 56 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
メタノール(3mL)中の実施例290Bの生成物(90mg、0.416mmol)に4N水性水酸化ナトリウム溶液(1.77mL、7.08mmol)を添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物は、1N HCl水溶液でpH約6に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た(70mg、83%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.45 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 56 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H).
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の、実施例290Cの生成物(40.4mg、0.20mmol)及びN-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(HATU、84mg、0.220mmol)を周囲温度で5分間撹拌し、次いで、N,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の、実施例290Aの生成物(32.6mg、0.1mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(103mg、0.80mmol)を添加した。混合物を周囲温度で0.5時間撹拌し、次いで、分取HPLCによって精製して[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、50×100mm、流量90mL/分、緩衝液(0.1%水性トリフルオロ酢酸)中5~100%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(35mg、75%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 4H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 4H), 6.96 (t, J = 56 Hz, 2H), 4.50 (s, 4H), 2.27 (s, 6H);MS(ESI-)m/z 465(M-H)-.
実施例288(40mg、0.074mmol)、濃塩酸(1.0mL、32.9mmol)及び酢酸(1.0mL、17.47mmol)の混合物を、マイクロ波バイアルにおいて110℃で0.5時間加熱した。溶液を真空下で濃縮し、残渣をHPLCによって精製して(Phenomenex(登録商標)C18 5μmカラム(250×21.2mm)において、25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中10~95%アセトニトリル)、4.5mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.43 (dt, J = 11.9, 8.9 Hz, 2H), 6.98 (td, J = 11.5, 2.9 Hz, 2H), 6.78 (dt, J = 9.2, 3.1 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.05 - 1.53 (m, 9H);MS(ESI+)m/z 557.0(M+H)+.
実施例83Bの生成物を実施例280Aの生成物(2当量)、実施例9Aの生成物を4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサ-1-イルカルバミン酸tert-ブチル(Enamine)に置き換えて、実施例83Cに記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (s, 2H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.77 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 2H), 4.44 (s, 4H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 6H);MS(ESI+)m/z 558(M+NH4)+.
1-メチル-1H-ピラゾール-3-オールを3-(トリフルオロメトキシ)フェノールに置き換えて、実施例282に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm8.71 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.1, 2.2 Hz, 2H), 6.82 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.23 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 520(M+NH4)+.
1-メチル-1H-ピラゾール-3-オールを4-(トリフルオロメトキシ)フェノールに置き換えて、実施例282に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (s, 2H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.08 - 6.97 (m, 3H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.23 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 520(M+NH4)+.
実施例295A:2-クロロ-N-{(2S)-4-[2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド]-2-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル}アセトアミド
テトラヒドロフラン(10mL)中の、実施例276A(0.50g、1.1mmol)、2-クロロ酢酸(0.114g、1.20mmol)、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(HATU、0.50g、1.31mmol)、及びトリエチルアミン(0.46mL、3.28mmol)を、16時間撹拌した。反応混合物を水及び塩水によって処理し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘプタン(8:2~9:1)で溶出するBiotage(登録商標)Isolera(商標)Oneフラッシュシステムを使用して80gシリカゲルカラムにおいて精製し、表題化合物を得た(0.261g、0.62mmol、57%の収率)。MS(ESI+)m/z 419.1(M+H)+.
アセトン(2.5mL)中の、実施例295A(55.0mg、0.13mmol)、5,6-ジメチルピリジン-3-オール(24.2mg、0.197mmol)、炭酸カリウム(36.3mg、0.26mmol)、及びヨウ化カリウム(1.524mg、9.18μmol)の混合物を、Biotage(登録商標)Initiatorマイクロ波反応器において140℃で40分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(24.4mg、0.048mmol、30%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.36 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.09 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.01-1.75 (m, 9H);MS(ESI+)m/z 506.2(M+H)+.
5,6-ジメチルピリジン-3-オールを2,6-ジメチルピリジン-4-オールに置き換えて、実施例295Bに記載されている反応により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 9.7, 3.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 6H), 2.26 (ddd, J = 12.5, 9.4, 2.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.67 (m, 9H);MS(ESI+)m/z 506.2(M+H)+.
1-メチル-1H-ピラゾール-3-オールを3-(ジフルオロメトキシ)フェノールに置き換えて、実施例282に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 - 8.65 (m, 2H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 2H), 6.77 - 6.71 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.24 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 502(M+NH4)+.
1-メチル-1H-ピラゾール-3-オールを4-(ジフルオロメトキシ)フェノールに置き換えて、実施例282に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 - 6.86 (m, 6H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 2.23 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 502(M+NH4)+.
27DのDMF(0.8mL)溶液に、2-フェノキシ酢酸(17.6mg、0.116mmol)、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(HATU、44.1mg、0.116mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.055mL、0.316mmol)を周囲温度で添加した。反応混合物を16時間撹拌し、次いで、水を添加した。得られた固体を、濾過を介して単離し、表題化合物を得た(18mg、0.043mmol、41%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 3H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.24 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 436(M+NH4)+.
1-メチル-1H-ピラゾール-3-オールを6-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-オールに置き換えて、実施例282に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.23 (s, 6H);19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -113.20, -114.12;MS(ESI+)m/z 436(M+NH4)+.
実施例301A:2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)酢酸tert-ブチル
N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中の、6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オール(Combi-Blocks、10g、60.1mmol)、炭酸カリウム(16.6g、120mmol)及びブロモ酢酸tert-ブチル(9.25mL、63.1mmol)の混合物を65℃に加温し、16時間撹拌させた。混合物を周囲温度に冷却し、飽和水性NaHCO3(40mL)でクエンチし、酢酸エチル(40mL)及び水(20mL)で抽出した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィを介して精製して(SiO2、15~25%酢酸エチル/ヘプタン)、表題化合物を得た(16.2g、58.4mmol、97%の収率)。MS(ESI+)m/z 278(M+H)+.
実施例301Aの生成物(16.2g、58.4mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に周囲温度でトリフルオロ酢酸(45.0mL、584mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で4時間撹拌させ、次いで、減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させて固体を得、これを、酢酸エチル/ヘプタンから再沈殿させ、表題化合物を得た(12.3g、55.4mmol、95%の収率)。MS(DCI)m/z 239(M+NH4)+.
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を実施例301Bの生成物、(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(Pharmablock)に置き換えて、実施例81に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。MS(ESI+)m/z 402(M+H)+.
実施例83Bの生成物を実施例301Bの生成物、また、実施例9Aの生成物を実施例301Cの生成物に置き換えて、実施例83Cに記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (s, 2H), 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 2H), 4.66 (s, 4H), 2.28 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 505(M+H)+.
表題化合物を上に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.9, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.24 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 436(M+H)+.
表題化合物を上に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.12 (ddd, J = 5.0, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.4, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 7.1, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.24 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 420(M+H)+.
表題化合物を上に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.1, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 6H);MS(ESI+)m/z 434(M+H)+.
表題化合物を上に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12 (ddd, J = 5.0, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.4, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 7.1, 5.0, 1.0 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 6H);MS(ESI+)m/z 434(M+H)+.
表題化合物を上に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.27 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 436(M+H)+.
1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-オールを2,4,6-トリフルオロフェノールに置き換えて、実施例270に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 9.0, 0.9 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.23 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 473(M+H)+.
1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-オールを4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェノールに置き換えて、実施例270に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.37 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 458(M-OH)+.
2-フェノキシ酢酸を2-(4-フルオロフェノキシ)酢酸に置き換えて、実施例299に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 6.82 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.23 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 477(M+NH4)+.1
2-フェノキシ酢酸を2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)酢酸に置き換えて、実施例299に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 11.7, 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.97 (dddd, J = 9.2, 8.2, 3.0, 1.6 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.22 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 495(M+NH4)+.
2-フェノキシ酢酸を2-(3-フルオロフェノキシ)酢酸に置き換えて、実施例299に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 4H), 4.46 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.25 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 478(M+CH3CN)+.
2-フェノキシ酢酸を2-(2-フルオロフェノキシ)酢酸に置き換えて、実施例299に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 11.8, 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dddd, J = 8.2, 7.4, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.95 (dddd, J = 8.1, 7.4, 4.6, 1.7 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.24 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 478(M+CH3CN)+.
2-フェノキシ酢酸を2-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)酢酸に置き換えて、実施例299に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.23 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 484(M+H)+.
1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-オールを4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェノールに置き換えて、実施例270に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.62 (s, 3H);MS(ESI+)m/z 530(M+H)+.
1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-オールを2,4,5-トリフルオロフェノールに置き換えて、実施例270に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.57 (td, J = 10.9, 7.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 12.2, 7.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.22 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 472(M+H)+.
1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-オールを3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノールに置き換えて、実施例270に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 12.3, 2.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.2, 3.0, 1.5 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.25 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 520(M+H)+.
2-フェノキシ酢酸を2-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)酢酸に置き換えて、実施例299に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.23 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 472(M+H)+.
実施例318A:N-[(3R)-4-アミノ-3-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル]-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、カラムから溶出した第1ピークとして実施例198Iのキラル分取SFCによって、続いて逆相HPLCによって単離して、実施例276に記載されている方法を使用して生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.36 (t, J=8.77 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=10.74, 2.85 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 1H),, 4.43 (s, 2H), 3.94 (br d, J=8.33 Hz, 1H), 2.55 (br t, J=12.50 Hz, 1H), 2.32 - 1.86 (m, 8H), 1.82 - 1.58 (m, 2H);MS(ESI+)m/z 343.0(M+H)+.
実施例198Hを実施例318Aに置き換えて、表題化合物を実施例198Jに記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.57 - 7.36 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 2H), 6.82 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.2 Hz, 4H), 4.04 (dt, J = 8.9, 3.8 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.06 (dt, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 6H);MS(ESI+)m/z 529.1(M+H)+.
実施例198Kを実施例318Bに置き換えて、表題化合物を実施例245に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 (s, 1H), 7.69 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.47 (td, J = 8.9, 4.0 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 2H), 6.82 (ddt, J = 9.0, 2.9, 1.4 Hz, 2H), 5.37 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.19 (dt, J = 14.6, 2.3 Hz, 1H), 2.09 - 1.69 (m, 9H);MS(ESI+)m/z 343.0(M+H)+.
実施例245を実施例318Cに置き換えて、表題化合物を実施例288に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.83 (dddd, J = 9.0, 6.3, 2.9, 1.4 Hz, 2H), 4.56 - 4.42 (m, 4H), 2.26 - 1.81 (m, 5H), 1.84 - 1.61 (m, 5H);MS(ESI+)m/z 554.9(M+NH4)+.
実施例288を実施例318Dに置き換えて、表題化合物を実施例291に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (s, 1H), 8.28 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 7.10 (ddd, J = 19.1, 11.2, 2.8 Hz, 2H), 6.90 (td, J = 10.8, 10.0, 2.7 Hz, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.63 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.19 - 1.85 (m, 7H);MS(ESI+)m/z 557.0(M+H)+.
実施例319A:3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロパン酸(S)-メチル
(S)-3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロパン酸(1.66g、8.46mmol)のメタノール(42.3mL)溶液に、濃硫酸(2.5mL、46.5mmol)及びオルトギ酸トリメチル(4.2mL、38.1mmol)を添加した。反応混合物を16時間還流撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を低体積の水に懸濁し、半飽和重炭酸ナトリウムで中和した。生成物を酢酸エチル(3×50mL)中に抽出し、合わせた有機抽出物を無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィを介して精製して(SiO2、ヘプタン中0~30%、次いで30%~100%酢酸エチル)、表題化合物を得た(1.2g、5.71mmol、68%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 - 7.19 (m, 6H), 5.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.38 (m, 3H), 4.23 (dt, J = 6.3, 4.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 4H), 3.58 (d, J = 4.7 Hz, 3H);MS(ESI+)m/z 228(M+NH4)+.
トリフェニルホスフィン(1.5g、5.71mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液に、0℃で、(E)-ジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(2.15mL、10.3mmol)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いで、4-クロロ-3-フルオロフェノール(0.84g、5.71mmol)、実施例319A(1.2g、5.71mmol)及びトリエチルアミン(1.43mL、10.3mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液を添加した。反応混合物を周囲温度まで加温させ、48時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによって精製した(SiO2、ヘキサン中5~100%酢酸エチル)。材料を特性決定することなく引き継いだ。
実施例319B(500mg、1.48mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に水酸化リチウム(141mg、5.90mmol)及び水(1.0mL)を添加した。混合物を周囲温度で3時間撹拌した。3時間後、反応混合物を水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)で希釈した。水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を次いで2N HCl(水性)によってpH=3まで酸性化し、次いで、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水MgSO4上で乾燥し、を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流量40mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中5~100%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(45mg、0.139mmol、9%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 5H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 9.1, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 5.2, 3.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 3.93 - 3.79 (m, 2H).
2-フェノキシ酢酸を実施例319Cに置き換えて、実施例299に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。MS(ESI+)m/z 591(M+H)+.
10mL圧力管に、実施例319Dの生成物(45mg、0.076mmol)のメタノール(1mL)溶液、5%Pd/C(湿式JM#9)(25mg、0.104mmol)及びジオキサン中4M HCl(0.038mL、0.15mmol)を添加した。反応混合物を外部加熱無しに50psiの水素下で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流量40mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中5~100%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(25mg、0.050mmol、66%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.05 (ddd, J = 11.4, 10.5, 2.8 Hz, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 4.61 (dd, J = 5.6, 4.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 2.23 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 518(M+NH4)+.
実施例318(100mg、0.186mmol)、アジ化ナトリウム(121mg、1.857mmol)及び塩化アンモニウム(99mg、1.857mmol)の混合物を、マイクロ波バイアルにおいて110℃で16時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水とジクロロメタンとの間で分離した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をHPLCによって精製して(Phenomenex(登録商標)C18 5μmカラム(250×21.2mm)において、25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中30~100%アセトニトリル)、45mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 16.10 (s, 1H), 8.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.00 (dddd, J = 22.3, 16.5, 11.3, 2.8 Hz, 2H), 6.88 - 6.70 (m, 2H), 4.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.42 (s, 1H), 2.89 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.11 - 1.68 (m, 7H), 1.42 - 1.23 (m, 1H);MS(ESI+)m/z 581.1(M+H)+.
ジクロロメタン(5mL)中の、実施例318(80mg、0.144mmol)、N-ヒドロキシアセトイミドアミド(13.29mg、0.179mmol)及びN-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(41.3mg、0.215mmol)の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.435mL、1.435mmol、テトラヒドロフラン中1M)で処理し、50℃で2時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンとの間で分離した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をHPLCによって精製して(Phenomenex(登録商標)C18 5μmカラム(250×21.2mm)において、25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中30~100%アセトニトリル)、45mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.10 - 6.92 (m, 2H), 6.91 - 6.74 (m, 2H), 4.72 - 4.59 (m, 1H), 4.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 1H), 2.32 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 2.23 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 7H);MS(ESI+)m/z 595.0(M+H)+.
実施例322A:2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-メトキシプロパン酸メチル
2-ブロモ-3-メトキシプロパン酸メチル(0.33mL、2.46mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、4-クロロ-3-フルオロフェノール(300mg、2.047mmol)及び炭酸カリウム(849mg、6.14mmol)を添加した。反応混合物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製材料を、特性決定することなく引き継いだ。
実施例322Aの生成物(300mg、1.14mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、水酸化リチウム(109mg、4.57mmol)及び水(1.0mL)を添加した。混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)及び酢酸エチル(20mL)で希釈した。水層を酢酸エチルで洗浄し、次いで、2N HCl(水性)によってpH=3まで酸性化した。溶液をCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを濾過し、無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。MS(ESI+)m/z 266(M+NH4)+.
2-フェノキシ酢酸を実施例322Bに置き換えて、実施例299に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.49 (td, J = 8.9, 1.6 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 2.8, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 2.9, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 5.8, 3.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.69 (qd, J = 11.0, 4.6 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.24 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 551(M+H)+.
アセトニトリル(0.5mL)中の、実施例50Aの生成物(40.0mg、0.106mmol)、4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェノール(32.2mg、0.212mmol)、炭酸カリウム(43.9mg、0.318mmol)、及びヨウ化カリウム(1.231mg、7.41μmol)の混合物を、70℃で3時間加熱した。反応混合物を濾過し、収集した固体をアセトニトリル(2mL)で2~3回洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して[Waters
XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流量40mL/分、緩衝液(0.1%水性トリフルオロ酢酸)中5~100%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(9mg、0.018mmol、17.2%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.36 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 494(M+H)+.
2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)酢酸を2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)酢酸に置き換えて、表題化合物を実施例214に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.99 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.21 (ddd, J = 12.5, 9.5, 2.5 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (ddd, J = 12.5, 10.6, 5.0 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 5H);MS(ESI+)m/z 466.1(M+H)+.
実施例325A:1-(2-ブロモエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル
5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(140mg、1mmol)、1,2-ジブロモエタン(939mg、5.00mmol)及び炭酸カリウム(276mg、2.00mmol)の混合物を、アセトニトリル(10mL)中で3時間、還流で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(2×20mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘプタン中20~60%酢酸エチルで溶出するシリカゲル(40g)上フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た(0.080g、0.32mmol、32%の収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.64 (s, 1H), 4.87 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H);MS(ESI+)m/z 248(M+H)+.
ジメチルスルホキシド(0.1mL)中の、実施例276Aの生成物(120mg、0.26mmol)、実施例325Aの生成物(40mg、0.16mmol)、ヨウ化カリウム(26.9mg、0.16mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(73.2mg、0.57mmol)の混合物を、120℃で8時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た(0.082g、0.16mmol、100%の収率)。MS(ESI+)m/z 509(M+H)+.
メタノール(1mL)中の実施例325Bの生成物に、3N NaOH溶液(0.27mL)を添加した。混合物を囲温度で18時間撹拌した。得られた溶液を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLCによって精製して[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流量40mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中5~100%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(0.035g、0.057mmol、36%の収率)。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (br s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.81 (br d, J = 8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.73 (br s, 1H), 4.69 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.50 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.65 - 1.90 (m, 7H);MS(ESI+)m/z 495(M+H)+.
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を実施例277Bの生成物、また、(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を実施例88Cの生成物に置き換えて、実施例81に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.93 (ddd, J = 8.6, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 6H);MS(ESI+)m/z 514(M+NH)+.
実施例27D(50.0mg、0.176mmol)及び(4-(トリフルオロメチル)フェニル)塩化メタンスルホニル(45.4mg、0.176mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液にトリエチルアミン(0.061mL、0.439mmol)を添加した。混合物を3時間撹拌し、次いで、水で処理した。沈殿物を濾過によって収集し、沈殿物を逆相HPLCによって続いて精製して(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物を得た(24.5mg、88%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.19 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 507.0(M+H)+.
(4-(トリフルオロメチル)フェニル)塩化メタンスルホニルを(5-クロロピリジン-2-イル)塩化メタンスルホニルに置き換えて、実施例327に記載されている反応により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.1, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.16 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 473.0(M+H)+.
(4-(トリフルオロメチル)フェニル)塩化メタンスルホニルを(3-(トリフルオロメチル)フェニル)塩化メタンスルホニルに置き換えて、実施例327に記載されている反応により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78 - 7.60 (m, 4H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.15 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 507.1(M+H)+.
実施例330A:N-[(3S)-4-アミノ-3-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル]-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド塩酸塩
エーテル(100mL)中の、実施例276A(4.5g、9.85mmol)及び塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、10.0mL、40.0mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をCH2Cl2/CH3OH/ヘキサンでトリチュレートして、表題化合物を得た(3.2g、86%)。MS(ESI+)m/z 343.2(M+H)+.
実施例330A(60.0mg、0.158mmol)及び(4-(トリフルオロメチル)フェニル)塩化メタンスルホニル(40.9mg、0.158mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(0.055mL、0.396mmol)を添加した。混合物を室温で3時間、また、45℃で3時間撹拌した。さらなる塩化スルホニルを添加した(40.9mg)。反応混合物を3時間撹拌し、塩水で処理し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物を得た(20.0mg、22%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 18.1, 9.2 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 4H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 2.31 (ddd, J = 12.3, 9.4, 2.4 Hz, 1H), 2.11 - 1.66 (m, 9H);MS(ESI+)m/z 581.9(M+NH4)+.
(4-(トリフルオロメチル)フェニル)塩化メタンスルホニルを(3-(トリフルオロメチル)フェニル)塩化メタンスルホニルに置き換えて、実施例330Bに記載されている反応により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 17.7, 8.8 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 4H), 4.00 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J = 12.5, 9.4, 2.4 Hz, 1H), 2.11 - 1.63 (m, 9H);MS(ESI+)m/z 581.9(M+NH4)+.
4-クロロフェニルイソシアネート(35mg、0.23mmol)を実施例27Dの生成物(65mg、0.23mmol)のピリジン(5.0mL)溶液に添加した。周囲温度で30分間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮して、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中に取り出し、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLCによって精製して[YMC TriArt(商標)C18 Hybrid 20μmカラム、25×150mm、流量80mL/分、緩衝液(水酸化アンモニウムによってpH10に調整した0.025M水性重炭酸アンモニウム)中5~100%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(76mg、0.17mmol、76%の収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.23 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 438(M+H)+.
ジメチルスルホキシド(0.2mL)中の、実施例9Bの生成物(35mg、0.088mmol)、2,6-ジクロロベンゾ[d]オキサゾール(17.33mg、0.092mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(56.7mg、0.439mmol)の混合物を100℃で1.5時間撹拌した。得られた溶液を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLCによって精製して[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流量40mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中5~100%勾配のアセトニトリル]、表題化合物を得た(11mg、0.024mmol、28%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.36 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.86 (br d, J = 8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8, 3Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.22 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 454(M+H)+.
テトラヒドロフラン(1.0mL)中の、実施例198Hの生成物(30mg、0.088mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.038mL、0.220mmol)の混合物に、p-トリルカルボノクロリデート(0.019mL、0.13mmol)を添加し、透明溶液を周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン/メタノールの混合物(1:1、2mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(16.7mg、0.44mmol)で周囲温度において1時間処理した。混合物を減圧下で濃縮し、HPLCによって精製して(25mL/分の流量で、Phenomenex(登録商標)C18 5μm(250mm×21.2mm)カラムにおいて、0.1%トリフルオロ酢酸/水中20~100%アセトニトリル)、表題化合物を得た(28mg、67%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.81 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.08 (dd, J = 9.8, 2.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.99 - 1.68 (m, 9H);MS(ESI+)m/z 477.2(M+H)+.
実施例112A(65.0mg、0.202mmol)及びトリエチルアミン(0.071mL、0.506mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液に4-クロロフェニルカルボノクロリデート(0.031mL、0.223mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌し、飽和NaHCO3及び塩水でクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を逆相HPLCによって精製し(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物を得た(19.1mg、21%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.1, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.24 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 439.1(M+H)+.
4-クロロフェニルカルボノクロリデートをp-トリルカルボノクロリデートに置き換えて、実施例335に記載されている反応により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 419.1(M+H)+.
p-トリルカルボノクロリデートを4-クロロフェニルカルボノクロリデートに置き換えて、表題化合物を実施例334に記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.81 (dt, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.11 (dt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 2.28 (ddd, J = 12.7, 9.5, 2.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.66 (m, 9H);MS(ESI+)m/z 497.0(M+H)+.
実施例338A:N-(4-アミノ-2-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド、塩酸
メタノール(200mL)及び塩化メチレン(200mL)の混合物中の、実施例214E(7g、15.39mmol)及びNaBH4(0.582g、15.39mmol)の混合物を、20℃で12時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して(200mL/分の流量で、SNAP C18(20~35μm、800g)カラムにおいて、0.05% HClを含む水中5~100%アセトニトリル)、表題化合物を得た(5.0g、83%)。MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)+.
表題化合物を、キラル分取SFC(実施例276Aにおけるプロトコルを参照されたい)によって、カラムから溶出した第1ピークとして単離した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.36 (t, J=8.71 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=10.91, 2.76 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.82, 1.32 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.28 (br d, J = 8.60 Hz, 1H), 2.22 - 1.98 (m, 4H), 1.90 (td, J = 11.74, 4.30 Hz, 1H), 1.82 - 1.49 (m, 8H);MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)+.
N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の、実施例338B(40mg、0.117mmol)、2-(4-クロロフェノキシ)酢酸(25.04mg、0.134mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.071mL、0.408mmol)の混合物を、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(66.6mg、0.175mmol)で処理し、反応物を周囲温度で30分間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残渣をHPLCによって精製して(50mL/分の流量で、Phenomenex(登録商標)C18 10μm(250mm×50mm)カラムにおいて、0.1%トリフルオロ酢酸/水中20~100%アセトニトリル)、63mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.10 - 5.04 (m, 1H), 4.43 (d, J = 31.5 Hz, 4H), 4.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.27 (ddd, J = 12.2, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J = 12.3, 10.5, 4.8 Hz, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 3H), 1.78 (ddd, J = 13.3, 6.8, 2.5 Hz, 4H);MS(ESI+)m/z 511.1(M+H)+.
2-(4-クロロフェノキシ)酢酸を2-(3,4-ジクロロフェノキシ)酢酸に置き換えて、表題化合物を実施例338Cに記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.56 - 7.43 (m, 3H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 4.04 (dt, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 2.27 (ddd, J = 12.3, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J = 12.4, 10.6, 4.7 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 6H);MS(ESI+)m/z 542.9(M-H)-.
実施例338Bを実施例276A、また、2-(4-クロロフェノキシ)酢酸を2-(4-クロロ-3-メチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸に置き換えて、表題化合物を実施例338Cに記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 7.43 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.87 6.70 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.88 3.79 (m, 1H), 2.50 2.37 (m, 1H), 2.34 2.23 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.08 1.93 (m, 1H), 1.97 1.86 (m, 1H), 1.89 1.72 (m, 6H), 1.37 (d, J = 5.3 Hz, 6H);MS(ESI+)m/z 553.3(M+H)+.
実施例341A:ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1,4-ジカルボン酸
メタノール(20mL)及び水(40mL)中の、ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1,4-ジカルボキシレート(1.0g、4.71mmol)及び水酸化リチウム一水和物(0.593g、14.13mmol)の混合物を、周囲温度で3日間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を1N HCl溶液によって酸性化した。白色懸濁液を次いで酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、0.85gの表題化合物を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.16 (s, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 4H), 1.73 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 4H).
トルエン(10.0mL)中の、実施例341A(0.87g、4.72mmol)、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(酢酸エチル中の7.03mLの50%溶液、11.81mmol)及びトリエチルアミン(2.96mL、21.26mmol)の混合物を、アジドトリメチルシラン(1.553mL、11.81mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を90℃で2時間加熱した。反応ベッセルを周囲温度まで冷却し、3N HCl(23.62mL、70.9mmol)を添加し、続いて、50℃で一晩注意深く撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をアセトニトリルでトリチュレートした。沈殿物を濾過によって収集し、空気乾燥して、0.38gの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (s, 6H), 1.99 1.70 (m, 10H).
N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1,4-ジアミン二塩酸塩(0.05g、0.251mmol)、2-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)酢酸(0.094g、0.459mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.321mL、1.838mmol)の混合物を、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.210g、0.551mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をHPLCによって精製して(50mL/分の流量で、Phenomenex C18 10μm(250mm×50mm)カラムにおいて、0.1%トリフルオロ酢酸/水中20~100%アセトニトリル)、80mgの表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (s, 2H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 2H), 6.80 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 4H), 2.00 (s, 2H), 1.85 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.85 1.68 (m, 4H);MS(ESI+)m/z 515.9(M+NH4)+.
磁気撹拌棒を具備した20mLバイアルに、塩化水素(12N、4mL、132mmol)、酢酸(4mL、69.9mmol)及び実施例288の生成物(0.5g、0.929mmol)を投入した。反応を50℃で6時間加熱し、次いで、水中に注いだ。沈殿物を濾過によって収集した。沈殿物を分取HPLCによって精製して(Phenomenex(登録商標)C18 5μmカラム(250mm×21.2mm)において、25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中10~95%アセトニトリル)、表題化合物を白色固体として得た(41.5mg、8%の収率)。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (ddd, J = 11.4, 5.4, 2.8 Hz, 2H), 6.83 (dddd, J = 9.0, 8.0, 2.9, 1.2 Hz, 3H), 4.61 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 1.99 (dd, J = 14.2, 8.7 Hz, 3H), 1.86 (q, J = 9.1, 8.5 Hz, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.71 (s, 4H), 1.66 - 1.54 (m, 1H);MS(APCI+)m/z 557.2(M+H)+.
実施例343A:4-(ベンジルアミノ)-2-オキソビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸、塩酸
メタノール(200mL)及び水(200mL)中の、198D(HCl塩、20.7g、61.3mmol)及び25%水性水酸化ナトリウム(49.0mL、306mmol)の混合物を、周囲温度で24時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を1N HClで酸性化した。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、空気乾燥して、16.4g(86%)の表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.70 (s, 1H), 9.67 (s, 2H), 7.62 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 4.13 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.08 (tdq, J = 14.4, 10.8, 5.8, 5.0 Hz, 8H).
実施例343A(10.01g、32.3mmol)のトルエン(100mL)懸濁液に、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(22mL、37.0mmol)、アジ化トリメチルシリル(TMS-N3)(5.0mL、37.7mmol)及びトリエチルアミン(11.5mL、83mmol)の50%酢酸エチル溶液を添加した。混合物を、室温で30分間撹拌し、85℃で2時間加熱し、次いで、3N水性塩酸(86mL、258mmol)を添加した。混合物を85℃で90分間撹拌し、次いで、濃縮した。濃縮物をアセトニトリル(150mL)と共に撹拌して白色固体を沈殿させ、これを濾過によって収集し、アセトニトリル(30mL)及びCH2Cl2(25mL)で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物をHCl塩として得た(6.244g、60.9%の収率)。MS(APCI+)m/z 245.0(M+H)+.
実施例343B(2.50g)、MgSO4(1M、200μL)及びニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH、50mg)を50mLのリン酸カリウム緩衝液(120mM、pH=7.0)及び25mLのイソプロパノール中で混合した。この溶液に、25mLの同じリン酸カリウム緩衝液に溶解したCodexis KRED P02C2酵素(200mg)を添加した。反応を一晩撹拌した。濁った水溶液を50%重量/重量の水性水酸化ナトリウムによってpH>11に調整した。これに、100mLの酢酸エチル中2.58g(11.58mmol、1.5当量)の重炭酸ジ-tert-ブチルを添加した。二相溶液を2時間撹拌し、反応が進行するに連れてモニタリングした。水層を常套的にチェックしてpH>10を維持した。2時間で、さらなる0.42mg(0.25当量)の重炭酸ジ-tert-ブチルを添加し、反応をさらに1時間継続した。2層を分離した。水層を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(30mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン中で沈殿させて、表題化合物を得た(1.30g、48%)。MS(APCI+)m/z 347.4(M+H)+.
メタノール(13.17mL)及びジオキサン中4M HCl(2.3mL、9.20mmol)を、50mL耐圧ボトルにおいて、実施例343C(1.10g、3.17mmol)及び20% Pd(OH)2/炭素(0.441g、0.321mmol、水中51%)に添加した。混合物を60psiの水素下40℃で16時間振とうした。反応器を冷却し、合計19.3時間振とうしたままにした。反応器をベントした。反応混合物を濾過し、濃縮した。濃縮物をエタノールでトリチュレートした。固体を濾過によって収集し、真空オーブン乾燥して、表題化合物を得た(0.628g、86%)。この材料を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MS(DCI+)m/z 157.0(M+H)+.
テトラヒドロフラン(3mL)中の、実施例343D(40.0mg、0.175mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU、173mg、0.454mmol)、2-(p-トリルオキシ)酢酸(75mg、0.454mmol)、及びトリエチルアミン(0.122mL、0.873mmol)の混合物を3時間撹拌した。反応を塩水でクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮物をテトラヒドロフラン(1mL)及びメタノール(0.6mL)に溶解し、1N NaOH(0.4mL)で処理した。混合物を1時間撹拌し、濃縮し、水及び塩水によって希釈し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物を得た(37.2mg、47%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 4H), 6.85 - 6.72 (m, 4H), 5.15 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.03 - 3.90 (m, 1H), 2.33 - 2.09 (m, 8H), 1.96 - 1.73 (m, 8H);MS(ESI+)m/z 453.2(M+H)+.
2-(p-トリルオキシ)酢酸を2-(3,4-ジメチルフェノキシ)酢酸に置き換えて、実施例343Eに記載されている反応により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 2H), 6.63 (ddd, J = 10.7, 8.3, 2.8 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.97 (dt, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.12 (m, 14H), 2.00 - 1.67 (m, 8H);MS(ESI+)m/z 481.3(M+H)+.
実施例345A:(4-(ベンジル(メチル)アミノ)-2-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバミン酸(S)-tert-ブチル
CH2Cl2(25mL)中の実施例343Cの生成物(1.00g、2.89mmol)の混合物に、酢酸(0.496mL、8.66mmol)、ホルムアルデヒド(水中37%、0.901mL、11.55mmol)、及びマクロ多孔性シアノ水素化ホウ素樹脂(2.32g、5.77mmol、Biotage(登録商標)製の固体支持体上の試薬、2.49mmol/g)を添加した。反応混合物を3時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中で採取し、飽和NaHCO3及び塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、CH2Cl2/CH3OH(95:5)で溶出するBiotage(登録商標)Isolera(商標)Oneフラッシュシステムを使用して40gシリカカラムにおいて精製し、表題化合物を得た(0.599g、58%)。MS(ESI+)m/z 361.3(M+H)+.
CH2Cl2(8mL)中の、実施例345A(0.520g、1.442mmol)及びトリフルオロ酢酸(1.11mL、14.42mmol)の混合物を6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をCH3OH(5mL)に溶解した。得られた溶液に、エーテル(4mL)中の2N HClを添加し、混合物を15分間撹拌し、次いで、濃縮した。濃縮物をエーテルに懸濁し、混合物を15分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、真空オーブン乾燥して、表題化合物を得た(0.415g、86%)。MS(ESI+)m/z 261.3(M+H)+.
N,N-ジメチルホルムアミド(6mL)中の、実施例345B(0.409g、1.227mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(0.980g、2.58mmol、HATU)、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.527g、2.58mmol)、及びトリエチルアミン(0.684mL、4.91mmol)の混合物を4時間撹拌した。反応混合物を塩水でクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮物をCH3OH(2mL)及びテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、2.5M 水酸化ナトリウム(1.96mL、4.91mmol)で処理した。混合物を2時間撹拌し、塩水でクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン/酢酸エチル(1:9)で溶出するBiotage(登録商標)Isolera(商標)Oneフラッシュシステムを使用して12gシリカカラムにおいて精製し、表題化合物を得た(0.205g、37%)。MS(ESI+)m/z 447.2(M+H)+.
20mLのBarnstead Hastelloy C反応器における、メタノール(3mL)中の実施例345Cの生成物(150mg、0.336mmol)及びジオキサン中4M HCl(0.252mL、1.007mmol)に、20%Pd(OH)2/炭素(65mg、0.047mmol、水中51%)を添加した。反応器をアルゴンでパージした。混合物を50psiの水素下1600RPMで25℃において撹拌した。反応器を1.6時間後にベントした。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を得(0.125g、95%)、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MS(ESI+)m/z 357.2(M+H)+.
N,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)中の、実施例345Dの生成物(30.0mg、0.076mmol)、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(18.73mg、0.092mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU、34.8mg、0.092mmol)、及びトリエチルアミン(0.032mL、0.229mmol)の混合物を1.5時間撹拌した。反応を塩水でクエンチし、混合物を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して(実施例112Dにおけるプロトコルを参照されたい)、表題化合物を得た(18.7mg、45%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.46 (dt, J = 16.0, 8.9 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.76 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.02 (dt, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.41 (ddd, J = 12.4, 9.5, 2.5 Hz, 1H), 2.13 - 1.72 (m, 9H);MS(ESI+)m/z 543.0(M+H)+.
実施例198K(7.80g、14.7mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(1.88g、15.4mmol)、及びトリエチルアミン(2.70mL、19.4mmol)のCH2Cl2(80mL)懸濁液に0℃でアセチルクロリド(1.35mL、19.0mmol)を添加した。氷浴を除去し、混合物を30分間撹拌した。材料を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。混合物を、1N HCl(40mL)、水(25mL)、飽和水性NaHCO3(25mL)、及び塩水(25mL)で逐次的に洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、シリカ上に吸着させた。カラムクロマトグラフィによる精製により(SiO2、25~30%酢酸エチル/ジクロロメタン)、7.78gのラセミ表題化合物、1,4-ビス[2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド]ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル酢酸塩を得た。この物質を、次いで、CO2中40%CH3OHで溶出するChiralpak(登録商標)AD-Hカラムを使用したキラルSFCによって精製し(超臨界流体クロマトグラフィ)、表題化合物を得た(カラムの外に溶出した第1エナンチオマー(2.97g、5.2mmol、35%の収率)。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (td, J = 8.9, 2.0 Hz, 2H), 7.00 (ddd, J = 16.6, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.79 (dddd, J = 8.6, 7.1, 2.8, 1.2 Hz, 2H), 5.28 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 4H), 2.39 (ddd, J = 14.0, 9.4, 2.9 Hz, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.93 (dd, J = 9.1, 6.9 Hz, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 5H);MS(ESI+)m/z 571(M+H)+.
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸をフェニル酢酸、また、(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を実施例27Dの生成物に置き換えて、実施例81に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.21 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 403(M+H)+.
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を2-ピリジル酢酸塩酸塩、また、(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を実施例6Cの生成物に置き換えて、実施例81に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.72 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.22 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 420(M+H)+.
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸を2-ピリジル酢酸塩酸塩、また、(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩を実施例27Dの生成物に置き換えて、実施例81に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (ddd, J = 4.9, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.8, 8.1 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.3 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.22 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 404(M+H)+.
実施例346に記載されているキラル分離からの第2溶出エナンチオマーは表題化合物であった(3.23g、5.7mmol、38%の収率)。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (td, J = 8.9, 2.0 Hz, 2H), 7.00 (ddd, J = 16.6, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.79 (dddd, J = 8.6, 7.1, 2.8, 1.2 Hz, 2H), 5.28 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 4H), 2.39 (ddd, J = 14.0, 9.4, 2.9 Hz, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.93 (dd, J = 9.1, 6.9 Hz, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 5H);MS(ESI+)m/z 571(M+H)+.
実施例350(0.114g、0.2mmol)、臭化インジウム(III)(0.106g、0.300mmol)及びトリエチルシラン(0.319mL、2.000mmol)のジクロロメタン(1mL)懸濁液を窒素下60℃で1時間撹拌した。反応を水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して(Phenomenex(登録商標)C18 5μmカラム(250mm×21.2mm)において、25mL/分で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中10~95%アセトニトリル)、表題化合物を白色固体として得た(15mg、13%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm8.85 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (dt, J = 20.1, 8.9 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.00 (s, 5H), 1.92 - 1.84 (m, 3H), 1.81 (q, J = 11.6 Hz, 1H), 1.72 (dt, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H);MS(APCI+)m/z 558.2(M+H)+.
4-クロロフェニルイソシアネートを3-フルオロベンジルイソシアネート、また、実施例27Dの生成物を実施例6Cの生成物に置き換えて、実施例332に記載されている反応及び精製条件により、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.30 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H);MS(ESI+)m/z 452(M+H)+.
実施例338Bを実施例276A、また、2-(4-クロロフェノキシ)酢酸を2-(3,4-ジクロロフェノキシ)酢酸に置き換えて、表題化合物を実施例338Cに記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.57 - 7.43 (m, 3H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.4 Hz, 4H), 4.04 (dt, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 2.27 (ddd, J = 12.4, 9.4, 2.3 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J = 12.2, 10.5, 4.6 Hz, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 3H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 4H);MS(ESI+)m/z 542.9(M-H)-.
実施例338Bを実施例276A、また、2-(4-クロロフェノキシ)酢酸を2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロパン酸に置き換えて、表題化合物を実施例338Cに記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.80 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.83 (ddd, J = 9.6, 3.7, 1.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.28 (ddd, J = 12.6, 9.5, 2.7 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 15.1, 10.6 Hz, 1H), 1.79 (tdd, J = 13.3, 8.3, 3.0 Hz, 5H), 1.66 - 1.49 (m, 1H), 1.38 (d, J = 5.9 Hz, 6H);MS(ESI+)m/z 539.1(M-H)-.
実施例338Bを実施例276Aに置き換えて、表題化合物を実施例338Cに記載されている方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 4.11 - 3.96 (m, 1H), 2.27 (ddd, J = 12.6, 9.5, 2.4 Hz, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 5H);MS(ESI+)m/z 511.1(M+H)+.
細胞状況において本発明の例示的な化合物を試験するために、安定なVWMD細胞株をまず構築した。ATF4レポーターは、Sidrauski et al(eLife 2013)に記載されているように、開始因子メチオニンを欠失する蛍ルシフェラーゼ(FLuc)コード配列の前にヒト全長ATF4 5’-UTR(NCBI Accession No.BC022088.2)を融合することによって調製した。構築物を使用して、標準方法により組換えレトロウイルスを産生し、得られたウイルス上清を使用してHEK293T細胞に形質導入し、これを、次いで、ピューロマイシンについて、逐次的に選択し、安定な細胞株を得た。
特許請求の範囲において、冠詞、例えば「1つの(a)」、「1つの(an)」及び「その(the)」は、反対のことが示されていない限り、または他の場合には文脈から明白でない限り、1または1を超えることを意味し得る。群の1つ以上のメンバー間に「または(or)」が含まれている特許請求の範囲または詳細な説明は、反対のことが示されていない限り、または他の場合には文脈から明白でない限り、群のメンバーのうちの1、1を超える、または全てが、所与の生成物またはプロセスに存在する、これらにおいて用いられる、または他の場合にはこれらに関係するとき、成立されるとされる。本発明は、正確に群の1つのメンバーが所与の生成物またはプロセスに存在する、これらにおいて用いられる、または他の場合にはこれらに関係する実施形態を含む。本発明は、群のメンバーのうちの1を超える、または全てが、所与の生成物またはプロセスに存在する、これらにおいて用いられる、または他の場合にはこれらに関係する実施形態を含む。
Claims (14)
- 式(I):
式(I)
式中:
Dは、
からなる群から選択され;
L1は、CH2O-*またはCH=CH-*であり、L2は、CH2O-*、CH2CH2-*、CH2CH2CH2-*、CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、NHCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、CH(OH)-*、CH(OH)CH2CH2-*、CH2CH(OH)-*、CH2NHC(O)-*、NHC(O)OCH2-*、O-*、NH-*、S(O)2CH-*、S(O)2CH2CH2-*、S(O)2CH2CH2O-*、CH2C(O)-* 、C(CH 3 ) 2 O- * 、CH(CH 2 OH)O- * 、CH(CH 2 OCH 3 )O- * 、CH 2 NHC(O)OCH 2 - * 、C(O)CH 2 - * 、OCH 2 CH 2 - * 、およびOCH 2 CH 2 CH 2 - * からなる群から選択され、「-*」が、それぞれ、A及びWへの結合点を示し;
R1及びR2 の一方は、水素であり、R 1 及びR 2 の他方は、水素、-CH 3 、-CH 2 CH 2 OH、または-CH 2 CH 2 OSi(CH 3 ) 2 C(CH 3 ) 3 であり;
Aは、フェニルまたはピリジルであり、およびWは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、トリアジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々は、1~5個のRYによって置換されていてもよく;
各RXは、C1-C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-OC(O)RD、-OS(O)2RD、-S(O)2RD、-SRE、NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、NRBRC、及びG2からなる群から独立して選択され;
各RYは、水素、C1-C6アルキル、ヒドロキシ-C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、-C(OH)(CH 3 )CF 3 、アミノ-C1-C6アルキル、シアノ-C1-C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SCH 3 、-SF 5 、-S(O)2RD、及びG1からなる群から独立して選択され;または
隣接する原子上の2個のRY基が、これらが結合している原子と一緒になって、フェニル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ジヒドロフラニル、またはジオキソラニル環を形成し、これらの各々は、1~5個のRXによって置換されていてもよく;
各G1 は、独立して、シクロプロピル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、フェニル、またはピラゾリルであり、これらの各々は、1~5個のC 1 -C 6 アルキルまたはハロで置換されていてもよく;
各G2は、独立して、オキサジアゾリルまたはテトラゾリルであり;
各RAは、独立して、水素、C1-C6アルキル、またはハロ-C1-C6アルキルであり;
RB及びRCは、それぞれ、独立して、水素もしくはC1-C6アルキルであり;
各RDは、独立して、C1-C6アルキルであり;
各REは、独立して、水素またはC1-C6アルキル、またはハロ-C1-C6アルキルであり;
tは、0または1である;
の化合物、
但し、
を除く、
またはその薬学的に許容可能な塩。 - Dが、1個のRXによって置換されている、請求項1に記載の化合物。
- RXが、-CH3、オキソ、フルオロ、-OH、シアノ、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-OC(O)CH3、-C(O)NH2、-OS(O)2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-C(O)OH、-C(O)CH3、-SCH3、オキサジアゾリル、およびテトラゾリルからなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- Dが、0個のRXによって置換されている、請求項1に記載の化合物。
- tが、1である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- tが、0である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1及びR2が、それぞれ水素である、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- 各RYが、水素、ヒドロキシル、オキソ、クロロ、フルオロ、ヨード、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH 2 OH、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-SF5、-SCH3、-NH2、-C(CH)3、-CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2NH2、-CH(OH)CH3、-C(OH)(CH3)CF3、-S(O)2CH3、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-OCHF2およびG1からなる群から独立して選択されるか、
または2個のRY基は、これらが結合している原子と一緒になって、フェニル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ジヒドロフラニル、またはジオキソラニル環を形成し、これらの各々は1~5個のR X によって置換されていてもよい、
請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。 - 各RXが、独立して、C1-C6アルキルまたはハロである、請求項11に記載の化合物。
- 式(I)の化合物が式(I-b)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物:
式(I-b)
式中:
Dは、
からなる群から選択され;
L1及びL2は、それぞれ独立して、CH2O-*、CH2CH2-*、CH2CH2CH2-*、CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、NHCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、CH(OH)-*、CH(OH)CH2CH2-*、CH2CH(OH)-*、CH2NHC(O)-*、NHC(O)OCH2-*、O-*、NH-*、S(O)2CH-*、S(O)2CH2CH2-*、S(O)2CH2CH2O-*、CH2C(O)-* 、C(CH 3 ) 2 O- * 、CH(CH 2 OH)O- * 、CH(CH 2 OCH 3 )O- * 、CH 2 NHC(O)OCH 2 - * 、C(O)CH 2 - * 、OCH 2 CH 2 - * 、またはOCH 2 CH 2 CH 2 - * であり、「-*」は、それぞれ、A及びWへの結合点を示し;
R1及びR2 の一方は、水素であり、R 1 及びR 2 の他方は、水素、CH3、CH2CH2OH、またはCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3であり;
Aはフェニルまたはピリジルであり、およびWは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、トリアジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルであり、これらの各々は、1~5個のRY基によって置換されていてもよく;
各RXは、-CH3、オキソ、フルオロ、-OH、シアノ、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-OC(O)CH3、-C(O)NH2、-OS(O)2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-C(O)OH、OC(O)RD、-C(O)CH3、-SCH3、またはG2から独立して選択され;
各RYは、独立して、水素、ヒドロキシル、オキソ、クロロ、フルオロ、ヨード、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-SF5、SCH3、-NH2、-C(CH)3、-CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2NH2、-CH(OH)CH3、-C(OH)(CH3)CF3、-S(O)2CH3、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-OCHF2もしくはG1であり;または
隣接する原子上の2個のRY基は、これらが結合している原子と一緒になって、フェニル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ジヒドロフラニル、もしくはジオキソラニル環を形成し、これらの各々は、1~2個のRXによって置換されていてもよく;
各G1 は、独立して、シクロプロピル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、フェニル、またはピラゾリルであり、これらの各々は、1~2個のC 1 -C 6 アルキルまたはハロで置換されていてもよく;
各G2は、それぞれ独立して、オキサジアゾリル、またはテトラゾリルであり;
各RDは、独立してC 1 -C 6 アルキルであり;
tは、0または1である。
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