JP2019530649A - 統合ストレス経路のモジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる2016年5月5日出願の米国特許出願第62/332,272号による優先権を主張する。
eIF2Bは、複雑な分子マシンであり、5種の異なるサブユニット、eIF2B1からeIF2B5から構成される。eIF2B5は、GDP/GTP交換反応を触媒し、部分的に相同するサブユニットeIF2B3と一緒に、「触媒コア」を構成する(Williams,D.D.et al,J Biol Chem(2001)276:24697−24703)。残りの3種のサブユニット(eIF2B1、eIF2B2、及びeIF2B4)も、相互に高度に相同性であり、eIF2Bの基質eIF2のための結合部位を提供する「調節サブ複合体(regulatory sub−complex)」を形成する(Dev,K.et al,Mol Cell Biol(2010)30:5218−5233)。eIF2におけるGDPからGTPへの交換は、その専用のグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)eIF2Bにより触媒される。eIF2Bは、十量体(B12B22B32B42B52)または2つの五量体の二量体として細胞内に存在する(Gordiyenko,Y.et al,Nat Commun(2014)5:3902;Wortham,N.C.et al,FASEB J(2014)28:2225−2237)。ISRIBなどの分子は、eIF2B二量体構造と相互作用し、それを安定化させ、それにより、固有のGEF活性を増強し、eIF2αのリン酸化の細胞作用に対する細胞の感受性を低くしている(Sidrauski,C.et al,eLife(2015)e07314;Sekine,Y.et al,Science(2015)348:1027−1030)。したがって、eIF2B活性をモジュレートすることができる小分子治療薬は、UPRのPERKブランチ及びISR全体を減弱させる可能性を有し得、したがって、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患などの様々な疾患の予防及び/または処置において使用され得る。
化学的定義
具体的な官能基及び化学用語の定義を下記でより詳細に記載する。化学元素は、元素周期表(CAS版、Handbook of Chemistry and Physics、第75版の内表紙)に従って同定されており、具体的な官能基は概して、本明細書において記載されているとおりに定義される。加えて、有機化学の一般原理、さらには、具体的な官能部分及び反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;及びCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
一態様では、本発明は、式(I)の化合物:
化合物を調製することができる手段を図示する次の合成スキーム及び方法に関連づけると、本発明の化合物をより良好に理解することができる。本発明の化合物は、様々な合成手順により調製することができる。代表的な合成手順を、これらだけに限定されないが、スキーム1〜12に示す。変項A、D、W、G1、L1、L2、R1、及びR2は、本明細書において、例えば、要約において詳述するとおりに定義される。
本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む医薬組成物に関する。一部の実施形態では、医薬組成物はさらに、薬学的に許容される添加剤を含む。一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体を、医薬組成物において有効量で提供する。一部の実施形態では、有効量は、治療有効量である。特定の実施形態では、有効量は、予防的有効量である。
本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、化合物、組成物、及び方法に関する。一部の実施形態では、化合物、組成物、及び方法を、疾患、障害、または状態の予防または処置において使用する。例示的な疾患、障害、または状態には、これらだけに限定されないが、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を含む。
一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、神経変性疾患を処置するために使用する。本明細書で使用する場合、用語「神経変性疾患」は、対象の神経系の機能が損傷を受ける疾患または状態を指す。本明細書に記載の化合物、医薬組成物、または方法で処置され得る神経変性疾患の例には、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調、バッテン病(シュピールマイヤー−フォークト−シェーグレン−バッテン病としても公知)、ウシ海綿状脳障害(BSE)、キャナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト−ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群、ハンチントン病、HIV関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レビー小体型認知症、マチャド−ジョセフ病(3型脊髄小脳失調)、多発性萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス−メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合性変性、統合失調症、脊髄小脳失調(様々な特徴を有する複数の型)、脊髄性筋萎縮症、スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー病、または脊髄ろうが含まれる。
一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、がんを処置するために使用する。本明細書で使用する場合、「がん」は、ヒトがん及び癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、黒色腫などを指し、固形及びリンパのがん、腎臓、乳房、肺、膀胱、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭頚部、皮膚、子宮、精巣、膠腫、食道、肝臓(肝細胞癌を含む)の癌、リンパ腫(B急性リンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(例えば、バーキット、小細胞、及び大細胞リンパ腫)、ホジキンリンパ腫を含む)、白血病(AML、ALL、及びCMLを含む)、及び/または多発性骨髄腫を含む。一部のさらなる事例では、「がん」は、肺癌、乳癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳癌、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、頭頚部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、前立腺癌、転移癌、または癌腫を指す。
一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、炎症性疾患を処置するために使用する。本明細書で使用する場合、用語「炎症性疾患」は、異常な炎症(例えば、疾患に罹患していない健康なヒトなどの対照と比較して、炎症レベルの上昇)により特徴づけられる疾患または状態を指す。炎症性疾患の例には、手術後認知機能不全、関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎)、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、若年発症型糖尿病、1型糖尿病、ギラン−バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、脈管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼障害、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息(例えば、アレルギー性喘息)、尋常性ざそう、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、及びアトピー性皮膚炎が含まれる。炎症及び炎症性疾患と関連するタンパク質(例えば、異常な発現が疾患の症状または原因またはマーカーである)には、インターロイキン−6(IL−6)、インターロイキン−8(IL−8)、インターロイキン−18(IL−18)、TNF−a(腫瘍壊死因子−アルファ)、及びC反応性タンパク質(CRP)が含まれる。
一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を筋骨格疾患を処置するために使用する。本明細書で使用する場合、用語「筋骨格疾患」は、対象の筋骨格系(例えば、筋肉、靱帯、腱、軟骨、または骨)の機能が損傷を受ける疾患または状態を指す。式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体で処置され得る例示的な筋骨格疾患には、筋ジストロフィー(例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、エメリー−ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、または緊張性筋ジストロフィー)、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋委縮症、進行性球麻痺、偽性延髄麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋委縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マチャド−ジョセフ病、有痛性痙縮−線維束性収縮症候群(cramp fasciculation syndrome)、フリードライヒ運動失調、筋消耗障害(例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質)、封入体筋障害、運動ニューロン疾患、または麻痺が含まれる。
一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、代謝性疾患を処置するために使用する。本明細書で使用する場合、用語「代謝性疾患」は、対象において代謝プロセスに影響を及ぼす疾患または状態を指す。式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体で処置され得る例示的な代謝性疾患には、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、肝臓線維症、肥満、心疾患、アテローム硬化症、関節炎、シスチン蓄積症、糖尿病(例えば、I型糖尿病、II型糖尿病、または妊娠性糖尿病)、フェニルケトン尿症、増殖性網膜障害、またはカーンズ−セイヤ病が含まれる。
別の態様では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、タンパク質産生量の増加が望ましい用途、例えば、タンパク質産生のためのin vitro無細胞系において有用であり得る。
一態様では、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、さらには第2の薬剤(例えば、第2の治療薬)を含む医薬組成物に関する。一部の実施形態では、医薬組成物は、第2の薬剤(例えば、第2の治療薬)を治療有効量で含む。一部の実施形態では、第2の薬剤は、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはeIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分の機能減少と関連する疾患または障害を処置するための薬剤である。
「抗がん薬」は、その明白な通常の意味に従って使用され、細胞の成長または増殖を阻害する抗新生物特性または能力を有する組成物(例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害薬、モジュレーター)を指す。一部の実施形態では、抗がん薬は、化学療法薬である。一部の実施形態では、抗がん薬は、がんを処置する方法において有用性を有すると本明細書において同定される薬剤である。一部の実施形態では、抗がん薬は、がんを処置するために、FDAまたは米国以外の国の同様の規制当局により認可されている薬剤である。抗がん薬の例には、これらだけに限定されないが、MEK(例えば、MEK1、MEK2、またはMEK1及びMEK2)阻害薬(例えば、XL518、CI−1040、PD035901、セルメチニブ/AZD6244、GSK1120212/トラメチニブ、GDC−0973、ARRY−162、ARRY−300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK−733、PD318088、AS703026、BAY869766)、アルキル化薬(例えば、シクロフォスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロロエタミン、シクロフォスファミド、クロラムブシル、メイファラン)、エチレンイミン及びメチルメラミン(例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチン(lomusitne)、セムスチン、ストレプトゾシン)、トリアゼン(デカルバジン)、代謝拮抗薬(例えば、5−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体(例えば、メトトレキサート)、またはピリミジン類似体(例えば、フルオロウラシル、フロキソウリジン、シタラビン)、プリン類似体(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)など)、植物アルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど)、トポイソメラーゼ阻害薬(例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド(VP16)、エトポシドホスファート、テニポシドなど)、抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど)、白金ベースの化合物(例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン)、アントラセンジオン(例えば、ミトキサントロン)、置換尿素(例えば、ヒドロキシ尿素)、メチルヒドラジン誘導体(例えば、プロカルバジン)、副腎皮質抑制薬(例えば、ミトタン、アミノグルテチミド)、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド)、抗生物質(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン)、酵素(例えば、L−アスパラギナーゼ)、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害薬(例えば、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY−142886、SB239063、SP600125、BAY43−9006、ウォルトマニン、またはLY294002、Syk阻害薬、mTOR阻害薬、抗体(例えば、リツキサン)、ゴシホール(gossyphol)、ジェナセンス、ポリフェノールE、クロロフシン、全トランス−レチノイン酸(ATRA)、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導性リガンド(TRAIL)、5−アザ−2’−デオキシシチジン、全トランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ(Gleevec(登録商標))、ゲルダナマイシン、17−N−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17−AAG)、フラボピリドール、LY294002、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、BAY11−7082、PKC412、PD184352、20−epi−l、25ジヒドロキシビタミンD3;5−エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL−TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アムバムスチン;アミドックス;アミフォスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレライド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管新生阻害薬;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリックス;抗背方化形態形成タンパク質(anti dorsalizing morphogenetic protein)−1;抗アンドロゲン、前立腺癌;抗エストロゲン;アンチネオプラストン;アンチセンスオリゴヌクレオチド;アフィディコリングリシナート;アポトーシス遺伝子モジュレーター;アポトーシスレギュレーター;アプリン酸;ara−CDP−DL−PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータ−アレチン;ベタクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害薬;ビカルタミド;ビサントレン;ビスアジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフラート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシイミン;カルシポトリオール;カルフォスチンC;カンプトテシン誘導体;カナリアポックスIL−2;カペシタビン;カルボキサミド−アミノ−トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest 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sulfate);レプトルスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球アルファインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;ロイプロレリン;レバミゾール;リアロゾール;直鎖ポリアミン類似体;親油性二糖類ペプチド;親油性白金化合物;リッソクリナミド7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメテレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ラルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;溶解ペプチド;メイタンシン(maitansine);マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリライシン阻害薬;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害薬;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;ミスマッチ二本鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド;マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体;ヒト絨毛性ゴナドトロピン(gonadotrophin);モノホスホリルリピドA+ミオバクテリウム(myobacterium)細胞壁sk;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害薬;多発腫瘍サプレッサー1−ベース療法;マスタード抗ガン薬;ミカペルオキシドB;ミコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N−アセチルジナリン;N−置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン(napavin);ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;酸化窒素モジュレーター;ニトロキシド抗酸化薬;ニトルリン(nitrullyn);06−ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導因子;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペグアスパラガーゼ;ペルデシン;ポリ硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール(pentrozole);ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害薬;ピシバニール;ピロカルピン塩酸塩;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチン(placetin)A;プラセチンB;プラスミノーゲン活性化因子阻害薬;白金錯体;白金化合物;白金−トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビス−アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害薬;プロテインAベースの免疫モジュレーター;プロテインキナーゼC阻害薬;プロテインキナーゼC阻害薬(微細藻);タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasフ
ァルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬;ras阻害薬;ras−GAP阻害薬;脱メチル化レテリプチン;エチドロン酸レニウムRe186(rhenium Re 186 etidronate);リゾキシン;リボザイム;RIIレチンアミド;ログレチミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi1模倣体;セムスチン;老化由来阻害薬1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害薬;シグナル伝達モジュレーター;単鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン;ボロカプト酸ナトリウム(sodium borocaptate);フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール(solverol);ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンジスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害薬;幹細胞分裂阻害剤;スチピアミド;ストロメライシン阻害薬;スルフィノシン;超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ(suradista);スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害薬;テモポルフィン;テモゾロマイド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポイエチン;トロンボポイエチン模倣体;チマルファシン;チモポエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;エチルエチオプルプリンスズ;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害薬;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害薬;チルホスチン;UBC阻害薬;ウベニメクス;尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子療法;ベラレソール;ベラミン(veramine);ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン(vinxaltine);ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ジメシル酸ビスナフィド;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジクオン;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン;エダトレキセート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルオロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモホシン;インターロイキンII(組換えインターロイキンII、又はrlL2を含む)、インターフェロンアルファ−2a;インターフェロンアルファ−2b;インターフェロンアルファ−n1;インターフェロンアルファ−n3;インターフェロンベータ−1a;インターフェロンガンマ−1b;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメテレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲステロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドロミド;マイトカルシン;マイトクロミン;マイトギリン;マイトマルシン;マイトマイシン;マイトスペル;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;ペグアスパラガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルホサートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフール;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレステロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキサート;グルクロン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビンクリシナート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;塩酸ゾルビシン、細胞をG2−M期で停止させる、及び/または微小管の形成または安定性をモジュレートする薬剤(例えば、タキソール(すなわち、パクリタキセル)、タキソテール、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール(すなわち、R−55104)、ドラスタチン10(すなわち、DLS−10及びNSC−376128)、イセチオン酸ミボブリン(すなわち、CI−980)、ビンクリスチン、NSC−639829、ディスコデルモリド(すなわち、NVP−XX−A−296)、ABT−751(Abbott、すなわち、E−7010)、アルトリルチン(例えば、アルトリルチンA及びアルトリルチンC)、スポンジスタチン(例えば、スポンジスタチン1、スポンジスタチン2、スポンジスタチン3、スポンジスタチン4、スポンジスタチン5、スポンジスタチン6、スポンジスタチン7、スポンジスタチン8、及びスポンジスタチン9)、塩酸セマドチン(すなわち、LU−103793及びNSC−D−669356)、エポチロン(例えば、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC(すなわち、デスオキシエポチロンAまたはdEpoA)、エポチロンD(すなわち、KOS−862、dEpoB、及びデスオキシエポチロンB)、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N−オキシド、エポチロンA N−オキシド、16−アザ−エポチロンB、21−アミノエポチロンB(すなわち、BMS−310705)、21−ヒドロキシエポチロンD(すなわち、デスオキシエポチロンF及びdEpoF)、26−フルオロエポチロン、オーリスタチンPE(すなわち、NSC−654663)、ソブリドチン(すなわち、TZT−1027)、LS−4559−P(Pharmacia、すなわち、LS−4577)、LS−4578(Pharmacia、すなわち、LS−477−P)、LS−4477(Pharmacia)、LS−4559(Pharmacia)、RPR−112378(Aventis)、硫酸ビンクリスチン、DZ−3358(Daiichi)、FR−182877(Fujisawa、すなわち、WS−9885B)、GS−164(Takeda)、GS−198(Takeda)、KAR−2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF−223651(BASF、すなわち、ILX−651及びLU−223651)、SAH−49960(Lilly/Novartis)、SDZ−268970(Lilly/Novartis)、AM−97(Armad/Kyowa Hakko)、AM−132(Armad)、AM−138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN−5005(Indena)、クリプトフィシン52(すなわち、LY−355703)、AC−7739(Ajinomoto、すなわち、AVE−8063A及びCS−39.HC1)、AC−7700(Ajinomoto、すなわち、AVE−8062、AVE−8062A、CS−39−L−Ser.HCl、及びRPR−258062A)、ビチレブアミド、ツブリシンA、カナデンソール、センタウレイジン(すなわち、NSC−106969)、T−138067(Tularik、すなわち、T−67、TL−138067及びTI−138067)、COBRA−1(Parker Hughes Institute、すなわち、DDE−261及びWHI−261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、オンコシジンA1(すなわち、BTO−956及びDIME)、DDE−313(Parker Hughes Institute)、フィジアノリドB、ラウリマリド、SPA−2(Parker Hughes Institute)、SPA−1(Parker Hughes Institute、すなわち、SPIKET−P)、3−IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、すなわち、MF−569)、ナルコシン(NSC−5366としても公知)、ナスカピン(Nascapine)、D−24851(Asta Medica)、A−105972(Abbott)、ヘミアステリン、3−BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、すなわち、MF−191)、TMPN(Arizona State University)、バナドセンアセチルアセトナート、T−138026(Tularik)、モンサトロール(Monsatrol)、イナノシン(Inanocine)(すなわち、NSC−698666)、3−IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A−204197(Abbott)、T−607(Tularik、すなわち、T−900607)、RPR−115781(Aventis)、エロイテロビン(デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンA、及びZ−エロイテロビンなど)、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンB、D−64131(Asta Medica)、D−68144(Asta Medica)、ジアゾナミドA、A−293620(Abbott)、NPI−2350(Nereus)、タッカロノリドA、TUB−245(Aventis)、A−259754(Ab
bott)、ジオゾスタチン、(−)−フェニルアヒスチン(すなわち、NSCL−96F037)、D−68838(Asta Medica)、D−68836(Asta Medica)、ミオセベリンB、D−43411(Zentaris、すなわち、D−81862)、A−289099(Abbott)、A−318315(Abbott)、HTI−286(すなわち、SPA−110、トリフルオロ酢酸塩)(Wyeth)、D−82317(Zentaris)、D−82318(Zentaris)、SC−12983(NCI)、レスベラスタチンホスファートナトリウム、BPR−OY−007(National Health Research Institutes)、及びSSR−250411(Sanofi)、ステロイド(例えば、デキサメタゾン)、フィナステリド、アロマターゼ阻害薬、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト(GnRH)、例えば、ゴセレリンまたはロイプロリド、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロナート、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン)、エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール)、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン)、アンドロゲン(例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン)、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド)、免疫賦活薬(例えば、カルメット−ゲラン桿菌(BCG)、レバミゾール、インターロイキン−2、アルファ−インターフェロンなど)、モノクローナル抗体(例えば、抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA−DR、及び抗VEGFモノクローナル抗体)、免疫毒素(例えば、抗CD33モノクローナル抗体−カリケアマイシンコンジュゲート、抗CD22モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素コンジュゲートなど)、放射性免疫療法(例えば、U1ln、90Y、または131Iなどにコンジュゲートした抗CD20モノクローナル抗体)、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、5−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、EGFR阻害薬、上皮成長因子受容体(EGFR)標的療法または治療薬(例えば、ゲフィチニブ(Iressa(商標))、エルロチニブ(Tarceva(商標))、セツキシマブ(Erbitux(商標))、ラパチニブ(Tykerb(商標))、パニツムマブ(Vectibix(商標))、バンデタニブ(Caprelsa(商標))、アファチニブ/BIBW2992、CI−1033/カネルチニブ、ネラチニブ/HKI−272、CP−724714、TAK−285、AST−1306、ARRY334543、ARRY−380、AG−1478、ダコミチニブ/PF299804、OSI−420/デスメチルエルロチニブ、AZD8931、AEE788、ペリチニブ/EKB−569、CUDC−101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG−490、XL647、PD153035、BMS−599626)、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなどが含まれる。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物)またはその組成物と組み合わせて使用するための第2の薬剤は、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置する際に使用するための薬剤である。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物)またはその組成物と組み合わせて使用するための第2の薬剤は、本明細書に記載の疾患、障害、または状態を処置するために、FDAまたは米国以外の国の同様の規制当局により認可されている薬剤である。
本明細書において提供する化合物は、当業者にはよく分かるであろう下記の具体的な合成プロトコルの変更形態を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的な、または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が示されている場合に、別段に述べない限り、他のプロセス条件も使用することができることは分かるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒で変動し得るが、そのような条件は、当業者であれば、ルーチン的な最適化手順により決定することができる。加えて、本発明の例示化合物を作製する方法に関する一般スキームを、化合物を作製する方法と題されたセクションにおいて記載する。
APCIは、大気圧化学イオン化;DMSOはジメチルスルホキシド;ESIはエレクトロスプレーイオン化;HPLCは高速液体クロマトグラフィー;MSは質量スペクトル;及びNMRは核磁気共鳴である。
実施例1A:tert−ブチル(4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)カルバマート
ビシクロ[2.2.2]オクタン−1,4−ジアミンジヒドロクロリド(PharmaBlock、CAS#2277−93−2、200mg、1.43mmol)をメタノール(5mL)に溶解させた。溶液を、50%水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。15分間にわたって撹拌した後に(僅かに発熱)、混合物を水及びブラインで希釈し、ジクロロメタン(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、遊離塩基を白色の固体として得た。この遊離塩基、ビシクロ[2.2.2]オクタン−1,4−ジアミン(176mg、1.255mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(274mg、1.255mmol)、及びテトラヒドロフラン(100mL)を周囲温度で17時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題の中間体をオフホワイト色の固体として得た(258mg、収率86%)。1H NMR (メタノール−d4) δ ppm 1.91−1.85 (m, 7H), 1.65−1.60 (m, 2H), 1.40 (s, 12H);MS (DCI−NH3) m/z = 241 (M+H)+。
磁気撹拌棒を備えた50mL丸底フラスコに、2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸(234mg、1.144mmol)、tert−ブチル(4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)カルバマート(実施例1A、250mg、1.040mmol)、及びCOMU(登録商標)(535mg、1.248mmol)を装入した。フラスコ内容物を乾燥窒素雰囲気下に置き、N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)を、シリンジを介して導入した。次いで、反応混合物を周囲温度で撹拌しながら、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.545mL、3.12mmol)を、シリンジを介して滴下添加した。反応混合物を周囲温度で19時間にわたって撹拌した。反応混合物を水(pH=10)で希釈した。不溶性のベージュ色の固体を濾取し、水で充分にすすいだ。物質を、カラムクロマトグラフィーにより、Analogix(登録商標)IntelliFlash(商標)−310(Isco RediSep(登録商標)40gシリカゲルカートリッジで、70:30から0:100ヘプタン/酢酸エチルで精製して、標題の中間体を白色の固体として得た(69.5mg、収率15.65%)。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.31 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 10.3, 2.9 Hz, 1H), 6.64 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 2.05−1.91 (m, 12H), 1.42 (s, 9H);MS (+ESI) m/z = 426 (M+H)+, m/z = 853 (2M+H)+;MS (−ESI) m/z = 425 (M−H)−。
磁気撹拌棒を備えた4mLバイアルに、tert−ブチル(4−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)カルバマート(実施例1B、69mg、0.162mmol)を装入した。メタノール(1mL)を添加し、得られた溶液を周囲温度で撹拌し、その間、ジオキサン中4M HCl(1.2mL、4.80mmol)を、シリンジを介して添加した。反応混合物を周囲温度で89時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、標題の中間体を白色の固体として得た(58.3mg、収率99%)。1H NMR (メタノール−d4) δ ppm 7.36 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 11.0, 2.9 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.15−2.08 (m, 6H), 1.94 1.87 (m, 6H);MS (+ESI) m/z = 327 (M+H)+;MS (−ESI) m/z = 325 (M−H)−。
磁気撹拌棒を備えた4mLバイアルに、N−(4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミドヒドロクロリド(実施例1C、28.2mg、0.078mmol)、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン(Anichem、CAS# 1196152−38−1、21.15mg、0.093mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0542mL、0.310mmol)、及びジメチルホルムアミド(0.5mL)を装入した。バイアルを、圧力リリーフセプタムキャップで密閉し、反応混合物を90℃で16.5時間にわたって撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、セプタムキャップを取り外した。バイアル内容物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層をもう一度、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、次いで、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、茶色の油状物を得、これを、カラムクロマトグラフィーにより、Analogix(登録商標)IntelliFlash(商標)−310(Isco RediSep(登録商標)12gシリカゲルカートリッジ、100%ヘプタンから60:40ヘプタン/酢酸エチルへ)で精製した。標題化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色の固体として得たが、さらなる汚染が存在したので、第2のカラムを実行した(Practichem 2×4gシリカゲルカートリッジ、100%ジクロロメタンから90:10ジクロロメタン/酢酸エチルへ)。標題化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色の固体として得、これを、終夜、真空炉内で50℃で乾燥させた(3.5mg、収率9.5%)。1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.28 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.36−7.29 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.19−2.05 (m, 12H);MS (+ESI) m/z = 473 (M+H)+;(−ESI) m/z = 471 (M−H)−。
実施例2A:tert−ブチル(3−(2−(3,4−ジクロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバマート
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の2−(3,4−ジクロロフェノキシ)酢酸(3.53g、15.98mmol)及びtert−ブチル(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバマート(Pharmablock、3.2g、14.53mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(12.69mL、72.6mmol)及びフルオロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート(8.28g、21.79mmol)を周囲温度で窒素下で添加した。得られた混合物を撹拌し、水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をメチルtert−ブチルエーテル(15mL)で処理し、高真空下で乾燥させて、標題化合物4.2g(72.3%)を黄色の固体として得た。MS (APCI) m/z 402 (M+H)+。
ジクロロメタン(10mL)/メタノール(1mL)中の実施例2A(3.45g、15mmol)に、ジオキサン中4N HCl(53.8mL、215mmol)を添加した。混合物を周囲温度で1時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮して、標題化合物2.91g(収率100%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.90 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8, 1H), 7.22 (d, J = 2, 1H), 6.98 (dd, J = 8, 2, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.23 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 301 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL、6.46mmol)中のN−(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−2−(3,4−ジクロロフェノキシ)アセトアミドヒドロクロリド(0.08g、0.237mmol、実施例2B)の懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.166mL、0.948mmol)を、続いて、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン(0.065g、0.284mmol)を添加した。反応混合物を終夜、90℃で撹拌した。次いで、これを、減圧下で、50℃で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(24g)上で、ヘプタン及び酢酸エチル(0〜100%)で溶離して精製して、標題化合物40mg(収率35.9%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.37 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −64.83;MS (ESI+) m/z 447 (M+H)+。
実施例3A:tert−ブチル(3−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバマート
N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸(Aldlab Chemicals、2.01g、9.84mmol)の溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(3.96mL、22.7mmol)を、続いて、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(3.02g、7.94mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で5分間にわたって撹拌し、次いで、tert−ブチル(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバマート(PharmaBlock、1.5g、7.57mmol)を添加した。混合物を周囲温度で16時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、次いで、CH2Cl2(25mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2(3×5mL)で抽出し、合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、10%酢酸エチル/ヘプタンから80%酢酸エチル/ヘプタンへ)により精製して、標題化合物(2.65g、6.89mmol、収率91%)を得た。MS (ESI+) m/z 402 (M+NH4)+。
ジオキサン(10mL)中の実施例3A(1.20g、3.12mmol)及び4N HCl(ジオキサン中、4.68mL、18.71mmol)の混合物を終夜撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空炉乾燥させて、標題化合物(0.985g、98%)を得た。MS (ESI+) m/z 284.9 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL、6.46mmol)中の実施例3B(0.08g、0.249mmol)の懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.174mL、0.996mmol)及び2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)−ピラジン(0.068g、0.299mmol)を添加した。反応混合物を終夜、90℃で撹拌し、次いで、これを減圧下で、50℃で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(12g)上で、ヘプタン及び酢酸エチル(0〜100%)で溶離して精製して、標題化合物40mg(収率37.3%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.37 (s, 6H);19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −64.83, −114.06;MS (ESI+) m/z 447 (M+H)+。
実施例4A:N−(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド
ジクロロメタン(100mL)中の実施例3A(9g、23.39mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(30mL、389mmol)を0℃で添加した。混合物を周囲温度で12時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(300mL)で希釈した。水相を、NaHCO3でpH=8に調節し、次いで、ジクロロメタン(4×150mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、標題化合物6g(90%)を白色の固体として得た。MS (APCI) m/z 285 (M+H)+。
ジオキサン(1mL)中の実施例4A(40mg、0.140mmol)の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.43mg、7.02μmol、Pd2(dba)3)、キサントホス(8.13mg、0.014mmol)及び2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(34.9mg、0.155mmol)を、続いて、炭酸カリウム(58.3mg、0.421mmol)を添加した。反応混合物を終夜、80℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(12g)上で、ヘプタン及び酢酸エチル(0〜100%)で溶離して精製して、標題化合物25mg(収率41.4%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.37 − 8.31 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.1, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.34 (s, 6H);19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −58.94 , −113.65 (dd, J = 11.3, 8.9 Hz);MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+。
ジオキサン(1mL)中の実施例4A(40mg、0.140mmol)の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.43mg、7.02μmol、Pd2(dba)3)、キサントホス(8.13mg、0.014mmol)及び5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(34.9mg、0.155mmol)を、続いて、炭酸カリウム(58.3mg、0.421mmol)を添加した。反応混合物を終夜、80℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(12g)上で、ヘプタン及び酢酸エチル(0〜100%)で溶離して精製して、標題化合物5mg(収率8.28%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.81 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+。
実施例6A:エチル2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)オキサゾール−5−カルボキシラート
エチル2−ブロモオキサゾール−5−カルボキシラート(ArkPharm Inc.、1g、4.55mmol)、(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ボロン酸(Combi−Blocks、0.99g、5.68mmol)、(1S,3R,5R,7S)−1,3,5,7−テトラメチル−8−フェニル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(Strem、0.133g、0.455mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(Strem、0.13g、0.23mmol)及び炭酸カリウム(1.57g、11.4mmol)の混合物を圧力管内で3回、各回、窒素のバックフラッシュで脱気した。テトラヒドロフラン(15mL)及び水(3.0mL)を添加し、混合物を再び、3回、各回、窒素のバックフラッシュで脱気した。反応混合物を65℃に加温し、12時間にわたって撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、無水Na2SO4を添加し、混合物を、珪藻土を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1〜50%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、標題化合物(0.41g、1.52mmol、収率34%)を得た。MS (ESI+) m/z 270 (M+H)+。
メタノール(5mL)及び水(2.5mL)中の実施例6Aの生成物(0.26g、0.96mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(5M、1.93mL、9.64mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解させた。溶液を濃HClで酸性化し、得られた沈澱物を濾過により単離して、標題化合物(0.21g、0.85mmol、収率88%)を得た。MS (ESI+) m/z 240 (M−H)+。
CH2Cl2(7mL)中の実施例3Aの生成物(0.79g、2.05mmol)の溶液に、周囲温度で、トリフルオロ酢酸(3.16mL、41.1mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で3時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共に共沸させて、標題化合物(1.06g、2.07mmol、収率100%)を得、これを、精製せずに進めた。MS (ESI+) m/z 285 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の実施例6Cの生成物(0.11g、0.22mmol)及び実施例6Bの生成物(0.062g、0.26mmol)の混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.15mL、0.86mmol)を、続いて、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(0.086g、0.23mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間にわたって撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(10mL)で希釈した。層を分離し、水層をCH2Cl2(3×3mL)で抽出した。合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、75%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、標題化合物(0.09g、0.18mmol、収率83%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.29 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 7.98 − 7.92 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.89 − 6.81 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 508 (M+H)+。
実施例7A:エチル5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)フラン−2−カルボキシラート
圧力管内のエチル−5−ブロモフラン−2−カルボキシラート(Combi−Blocks、1.0g、4.6mmol)、(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ボロン酸(Combi−Blocks、1.0g、5.7mmol)、(1S,3R,5R,7S)−1,3,5,7−テトラメチル−8−フェニル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(Strem、0.133g、0.457mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(Strem、0.13g、0.23mmol)及び炭酸カリウム(1.6g、11.4mmol)の混合物を3回、各回窒素バックフラッシュで脱気した。テトラヒドロフラン(15mL)及び水(3.00mL)を添加し、混合物を再び3回、各回窒素バックフラッシュで脱気した。反応混合物を65℃に加温し、12時間にわたって撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、次いで、無水Na2SO4を添加し、混合物を、珪藻土を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1〜20%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、標題化合物(1.1g、4.1mmol、収率90%)を得た。MS (ESI+) m/z 286 (M+NH4)+。
メタノール(15mL)及び水(7.50mL)中の実施例7Aの生成物(1.1g、4.1mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(8.2mL、40.9mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間にわたって撹拌し、次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解させた。溶液を濃HClで酸性化し、得られた沈澱物を濾過により単離して、標題化合物(0.98g、4.1mmol、収率99%)を得た。MS (ESI+) m/z 258 (M+NH4)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の実施例6Cの生成物(0.10g、0.25mmol)及び実施例7Bの生成物(0.094g、0.31mmol)の混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.18mL、1.0mmol)を、続いて、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(0.10g、0.26mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間にわたって撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(10mL)で希釈した。層を分離し、水層をCH2Cl2(3×3mL)で抽出した。合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC(Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、50×100mm、流速90mL/分、緩衝液(0.025M炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)中のメタノールの20〜100%勾配)により精製して、標題化合物(0.08g、0.16mmol、収率63%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.09 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 10.7, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 507 (M−H)+。
実施例8A:エチル2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキサゾール−5−カルボキシラート
エチル−2−ブロモオキサゾール−5−カルボキシラート(0.50g、2.27mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(Combi−Blocks、0.78g、2.84mmol)、(1S,3R,5R,7S)−1,3,5,7−テトラメチル−8−フェニル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(Strem、0.066g、0.23mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.065g、0.114mmol)及び炭酸カリウム(0.79g、5.68mmol)の混合物を圧力管内で3回、各回窒素バックフラッシュで脱気した。テトラヒドロフラン(7.5mL)及び水(1.5mL)を添加し、混合物を再び3回、各回窒素バックフラッシュで脱気した。反応混合物を65℃に加温し、12時間にわたって撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、次いで、無水Na2SO4を添加し、混合物を、珪藻土を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1−40%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、標題化合物(0.43g、1.50mmol、収率66%)を得た。(ESI+) m/z 287 (M+H)+。
メタノール(10mL)及び水(5.0mL)中の実施例8Aの生成物(0.43g、1.50mmol)の溶液に、NaOH(5M、3.00mL、15.0mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間にわたって撹拌し、次いで、混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解させた。溶液を、濃HClで酸性化し、得られた沈澱物を濾過により単離して、標題化合物(0.40g、1.55mmol、収率100%)を得た。MS (ESI+) m/z 257 (M−H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の実施例6Cの生成物(0.10g、0.195mmol)及び実施例8Bの生成物(0.060g、0.23mmol)の混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.136mL、0.78mmol)を、続いて、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(0.078g、0.21mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間にわたって撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×3mL)で抽出した。合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、75%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、標題化合物(90mg、0.17mmol、収率88%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.36 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 525 (M+H)+。
実施例9A:エチル2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)オキサゾール−4−カルボキシラート
エチル2−ブロモオキサゾール−4−カルボキシラート(Combi−Blocks、0.50g、2.27mmol)、(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ボロン酸(Combi−Blocks、0.50g、2.84mmol)、(1S,3R,5R,7S)−1,3,5,7−テトラメチル−8−フェニル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(Strem、0.066g、0.227mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.065g、0.114mmol)及び炭酸カリウム(0.79g、5.68mmol)の混合物を圧力管内で3回、各回窒素バックフラッシュで脱気した。テトラヒドロフラン(7.5mL)及び水(1.5mL)を添加し、混合物を再び3回、各回窒素バックフラッシュで脱気した。反応混合物を65℃に加温し、12時間にわたって撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、次いで、無水Na2SO4を添加し、混合物を、珪藻土を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1〜40%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、標題化合物(0.61g、2.26mmol、収率100%)を得た。MS (ESI+) m/z 270 (M+H)+。
メタノール(10mL)及び水(5.00mL)中の実施例9Aの生成物(0.64g、2.37mmol)の溶液に、NaOH(5M、4.75mL、23.7mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間にわたって撹拌し、次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解させ、溶液を濃HClでpH1に酸性化し、得られた沈澱物を濾過により単離して、標題化合物(0.60g、1.99mmol、収率84%)を得た。MS (ESI+) m/z 240 (M−H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)中の実施例6Cの生成物(0.16g、0.312mmol)及び実施例9Bの生成物(0.113g、0.37mmol)の混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.22mL、1.25mmol)を、続いて、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(0.13g、0.33mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間にわたって撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×3mL)で抽出した。合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、75%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、標題化合物(0.14g、0.28mmol、収率88%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 9.9, 1.8 Hz, 1H), 7.90 − 7.76 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.33 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 508 (M+H)+。
実施例10A:エチル2−(2−メチルピリミジン−5−イル)オキサゾール−5−カルボキシラート
エチル2−ブロモオキサゾール−5−カルボキシラート(0.50g、2.3mmol)、2−メチルピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(0.625g、2.84mmol)、(1S,3R,5R,7S)−1,3,5,7−テトラメチル−8−フェニル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(0.066g、0.23mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.065g、0.11mmol)及び炭酸カリウム(0.79g、5.7mmol)の混合物を圧力管内で3回、各回窒素バックフラッシュで脱気した。テトラヒドロフラン(7.5mL)及び水(1.5mL)を添加し、混合物を再び3回、各回窒素バックフラッシュで脱気した。反応混合物を65℃に加温し、16時間にわたって撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、次いで、無水Na2SO4を添加し、混合物を、珪藻土を通して濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1〜40%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、標題化合物(0.295g、1.27mmol、収率56%)を得た。MS (ESI+) m/z 234 (M+H)+。
メタノール(10mL)及び水(5.0mL)中の実施例10Aの生成物(0.30g、1.27mmol)の溶液に、NaOH(5M、2.53mL、12.7mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間にわたって撹拌し、次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解させ、溶液を濃HClでpH1に酸性化し、得られた沈澱物を濾過により単離して、標題化合物(0.10g、0.49mmol、収率39%)を得た。MS (ESI+) m/z 206 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の実施例6Cの生成物(0.11g、0.22mmol)及び実施例10Bの生成物(0.053g、0.26mmol)の混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.15mL、0.89mmol)を、続いて、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(0.086g、0.23mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間にわたって撹拌し、次いで、これを、飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×3mL)で抽出した。合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、15%酢酸エチル/ヘプタンから、100%酢酸エチル、酢酸エチル中10%メタノールへ)により精製して、標題化合物(90mg、0.19mmol、収率89%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.32 (s, 2H), 9.30 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 472 (M+H)+。
実施例11A:ベンジル{4−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)アセトアミド]ビシクロ[2.1.1]ヘキサン−1−イル}カルバマート
標題化合物を、実施例197Aに記載のとおりに、2−(3,4−ジクロロフェノキシ)酢酸(Aldrichから市販)を2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 − 7.29 (m, 5H), 7.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.11 − 2.00 (m, 2H), 1.80 − 1.67 (m, 6H);MS (ESI−) m/z 447 (M−H)−。
実施例11Aの生成物(0.3g、0.668mmol)をトリフルオロ酢酸(1.0mL、13.0mmol)に溶解させ、80℃で密閉管内で1時間にわたって撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をメタノール(3.0mL)に入れ、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流速40mL/分、緩衝液(0.025M炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(0.15g、0.48mmol、収率71%)を得た。MS (ESI+) m/z 315 (M+H)+。
標題化合物を、実施例197Cに記載のとおりに、実施例6Bの生成物を、5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに、及び実施例11Bの生成物を実施例197Bの生成物の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.19 − 2.12 (m, 2H), 1.99 − 1.82 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 538/540 (M+H)+。
実施例12A:エチル1−(4−クロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート
4−クロロフェニルヒドラジンスルファート(TCI Japan、2.29g、5.98mmol)をアセトニトリル(50mL)に懸濁させ、トリエチルアミン(0.83mL、5.98mmol)を、続いて、エチル2,4−ジオキソペンタノアート(Aldrich、0.84mL、5.98mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間にわたって撹拌した。得られた粗製の混合物をジクロロメタン(2×200mL)と炭酸ナトリウム水溶液(1.0M、200mL)との間で分配した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中3〜25%酢酸エチル)により精製して、標題化合物(0.46g、1.74mmol、収率29%)を得た。MS (ESI+) m/z 265 (M+H)+。
実施例12Aの生成物(0.46g、1.738mmol)をエタノール(30mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液(2.5M、10mL)を添加し、得られた混合物を周囲温度で20分間にわたって撹拌した。混合物をジクロロメタン(2×100mL)とクエン酸水溶液(10重量%、100mL)との間で分配した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物(0.40g、1.70mmol、収率98%)を得た。MS (ESI+) m/z 237 (M+H)+。
標題化合物を、実施例197Cに記載のとおりに、実施例12Bの生成物を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに、及び実施例11Bの生成物を197Bの生成物の代わりに使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.51 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.66 − 7.60 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.34 − 2.33 (m, 3H), 2.12 − 2.07 (m, 2H), 1.91 − 1.79 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 533/535 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)、トリエチルアミン(0.05mL、0.34mmol)及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(58mg、0.152mmol、HATU)を、実施例12Bの生成物(29.3mg、0.124mmol)及び実施例4Aの生成物(32mg、0.112mmol)の混合物に順番に添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で1時間にわたって撹拌した。得られた溶液を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、緩衝液(0.025M炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(52mg、0.103mmol、収率92%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.67 − 7.60 (m, 4H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.34 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.31 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 503 (M+H)+。
標題化合物を、実施例13に記載のとおりに、5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(Enamineから市販)を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いて調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.44 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.97 − 7.93 (m, 2H), 7.66 − 7.61 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 490 (M+H)+。
標題化合物を、実施例13に記載のとおりに、5−メチルピラジン−2−カルボン酸(Alfaから市販)を実施例12Bの生成物の代わりに、実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いて調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.36 (s, 1H), 9.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.35 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 405 (M+H)+。
標題化合物を、実施例13に記載のとおりに、5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸(Anichemから市販)を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.70 (s, 1H), 9.41 − 9.29 (m, 1H), 9.22 (dd, J = 1.4, 0.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.38 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 459 (M+H)+。
標題化合物を、実施例13に記載のとおりに、4,6−ジメトキシピリミジン−2−カルボン酸(Ark Pharmから市販)を実施例12Bの生成物の代わりに、実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.96 (s, 6H), 2.36 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+。
標題化合物を、実施例13に記載のとおりに、5−(トリフルオロメトキシ)ピコリン酸(Oakwood Chemicalから市販)を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 − 8.10 (m, 1H), 8.11 − 8.04 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.36 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 474 (M+H)+。
標題化合物を、実施例13に記載のとおりに、4,6−ジメトキシピリミジン−5−カルボン酸(Pharmablockから市販)を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いて調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.83 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.91 (s, 6H), 2.28 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+。
標題化合物を、実施例13に記載のとおりに、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸(Maybridgeから市販)を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (dq, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 9.0, 6.7, 1.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 6.9, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.36 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 429 (M+H)+。
標題化合物を、実施例13に記載のとおりに、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸(Ark Pharmから市販)を実施例12Bの生成物の代わりに、実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.50 (s, 1H), 9.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.90 − 6.83 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.37 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 458 (M+H)+。
標題化合物を、実施例13に記載のとおりに、2−メチルピリミジン−5−カルボン酸(Combi−Blocksから市販)を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いて調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.32 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.36 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 405 (M+H)+。
標題化合物を、実施例13に記載のとおりに、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸(Chem−Impexから市販)を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.12 (s, 1H), 9.11 − 9.08 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 4.0, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.1, 4.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.89 − 6.84 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.36 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+。
標題化合物を、実施例13に記載のとおりに、5−ピロリジン−1−イルピリジン−2−カルボン酸(Ark Pharmから市販)を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.1, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.35 − 3.32 (m, 4H), 2.32 (br s, 6H), 2.03 − 1.93 (m, 4H);MS (ESI+) m/z 459 (M+H)+。
標題化合物を、実施例13に記載のとおりに、5−メトキシピラジン−2−カルボン酸(Ark Pharmから市販)を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いて調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.34 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 421 (M+H)+。
実施例23の生成物(54.5mg、0.127mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(42mg、0.668mmol)をメタノール(2.0mL)と合わせ、周囲温度で撹拌した。トリフルオロ酢酸(50μL、0.649mmol)を一度に添加した。得られた溶液を30分間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、50×100mm、流速90mL/分、緩衝液(0.025M炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節した)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(20mg、0.046mmol、36.4%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.18 − 6.14 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.19 − 3.11 (m, 2H), 2.26 (br s, 6H), 2.03 − 1.95 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 434 (M+H)+。
実施例27A:エチル2−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)オキサゾール−5−カルボキシラート
エチル2−ブロモオキサゾール−5−カルボキシラート(Ark Pharm、0.26g、1.182mmol)、2−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(Emolecules、0.288g、1.182mmol)、(1S,3R,5R,7S)−1,3,5,7−テトラメチル−8−フェニル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(Aldrich、0.035g、0.118mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(Strem、0.034g、0.059mmol)及び炭酸カリウム(0.408g、2.95mmol)の混合物を圧力管内で3回、各回窒素バックフラッシュで脱気した。次いで、テトラヒドロフラン(5.0mL)及び水(1.0mL)を添加し、混合物を再び3回、各回窒素バックフラッシュで脱気した。反応混合物を密閉し、65℃で12時間にわたって撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、次いで、無水硫酸ナトリウムを添加し、混合物を、珪藻土のパックを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中1〜40%酢酸エチル)により精製して、標題化合物(0.255g、0.991mmol、収率84%)を得た。MS (ESI+) m/z 258 (M+H)+。
マイクロ波バイアル(2mL)に、実施例27Aの生成物(36mg、0.140mmol)、炭素上のパラジウム(Aldrich、湿潤支持体上に10重量%負荷(無水ベース)(14.9mg、7.00μmol))、ギ酸アンモニウム(70.6mg、1.120mmol)及びエタノール(2mL)を添加した。バイアルを密閉し、Biotage(登録商標)Initiator+マイクロ波反応器内で加熱し、100℃で40分間にわたって照射した。バイアルを開放し、さらなるギ酸アンモニウム(40mg、0.63mmol)及び炭素上のパラジウム(Aldrich、10重量%負荷(無水)、11mg、10.34μmol)を添加し、バイアルを密閉し、再びマイクロ波反応器内で130℃で40分間にわたって照射した。得られた反応混合物を、珪藻土のパックを通して濾過し、濾液をさらなるメタノール(5mL)で洗浄した。NaOH溶液(2.5M、5mL)を濾液に添加し、得られた溶液を周囲温度で30分間にわたって撹拌し、次いで、ジクロロメタン(2×30mL)とクエン酸水溶液(10%、50mL)との間で分配した。得られた有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物(27mg、0.117mmol、収率83%)を得た。MS (ESI−) m/z 230 (M−H)−。
標題化合物を、実施例13に記載のとおりに、実施例27Bの生成物を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 − 6.81 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.11 − 3.01 (m, 1H), 2.30 (br s, 6H), 2.13 − 1.85 (m, 6H), 1.85 − 1.70 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 498 (M+H)+。
テトラヒドロフラン(2.0mL)中の実施例3B(0.1g、0.292mmol)及び3−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン(0.061g、0.336mmol)の混合物に0℃で、カリウム2−メチルプロパン−2−オラート(0.729mL、0.729mmol、テトラヒドロフラン)を滴下添加した。反応混合物を周囲温度で16時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をHPLC(25mL/分で、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×21.2mm)上で0.1%トリフルオロ酢酸/水中の10〜85%アセトニトリル)により精製して、標題化合物49mgを黄色の固体として得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.38 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 431.0 (M+H)+。
実施例29A:2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−オール
テトラヒドロフラン(80mL)中の5−ブロモ−2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール(5.75mL、42.2mmol)の冷溶液に、テトラヒドロフラン中のイソプロピルマグネシウムクロリドの2.0M溶液(28.1mL、56.1mmol)を5〜10分以内に添加し、その間、温度を10〜20℃の範囲内に維持した。反応混合物を同じ温度でさらに15分間にわたって撹拌し、次いで、終夜、撹拌を継続しながら室温を達成した。反応混合物を氷浴で冷却し、トリイソプロピルボラート(12.74mL、54.9mmol)を2分かけて滴下添加し、室温での撹拌を30分間にわたって継続した。反応混合物を10℃に冷却し、10%H2SO4溶液(50mL)をゆっくり添加すると、20℃への僅かな発熱が生じた。15分間にわたって撹拌した後に、混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をtert−ブチルメチルエーテル100mLに溶解させ、0℃に冷却した。30%過酸化水素水溶液(5.39mL、52.7mmol)をゆっくり添加し、続いて、水(60mL)を添加し、混合物を終夜撹拌し、その間に、周囲温度まで加温した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液及びブラインで2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上で精製して(ヘプタン中0〜50%酢酸エチル)、標題化合物6.43gをコハク色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.75 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H);MS (ESI−) m/z 173.1 (M−H)−。
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の実施例29A(3.0g、17.23mmol)の溶液に周囲温度で、炭酸カリウム(4.76g、34.5mmol)及びブロモ酢酸tert−ブチル(2.91mL、19.82mmol)を添加した。この混合物を65℃に加温し、1.5時間にわたって撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、次いで、酢酸エチル(50mL)とH2O(50mL)との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル2−((2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)オキシ)アセタート5.5gを得、これをさらに精製せずに使用した。メタノール(60mL)及び水(20.00mL)中のtert−ブチル2−((2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)オキシ)アセタート(5.0g、17.35mmol)の混合物に、NaOH(17.35mL、87mmol、5M水溶液)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間にわたって撹拌し、次いで、これを減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解させ、pHを1N HClで約1に調節した。得られた固体を濾取して、標題化合物(3.28g、14.13mmol、収率81%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 13.10 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H)。
標題化合物を、実施例29Bを2−(3,4−ジクロロフェノキシ)酢酸の代わりに用いたことを除いて実施例2A〜2Bに記載の手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm (s, 3H), 8.88 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.21 (s, 6H)。
標題化合物を、実施例29Cを実施例6Cの代わりに、及びテレフタル酸を実施例6Bの代わりに用いたことを除いて実施例6Dに記載のとおりに調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 13.12 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.33 (s, 6H).MS (ESI+) m/z 460.9 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 (dt, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.03 − 7.97 (m, 2H), 7.64 − 7.56 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.35 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 390 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 (dt, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.02 − 7.98 (m, 2H), 7.63 − 7.58 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.36 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 390 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.37 (s, 1H), 9.02 − 9.00 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.61 − 8.58 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.35 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 421 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.28 (s, 1H), 8.78 − 8.75 (m, 2H), 8.38 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.1, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.36 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 474 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.60 (s, 1H), 9.36 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.39 (br s, 6H);MS (ESI−) m/z 457 [M−H]−。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.62 (s, 1H), 9.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.37 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.16 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.47 − 8.45 (m, 1H), 7.93 − 7.90 (m, 1H), 7.83 − 7.79 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.67 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.35 (br s, 6H), 1.63 − 1.52 (m, 2H), 1.31 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 446 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.36 (s, 1H), 9.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 − 8.58 (m, 1H), 7.38 − 7.31 (m, 2H), 7.01 − 6.95 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.35 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 387 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.70 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.37 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 405 (M+H)+。
実施例39A:エチル2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキサゾール−5−カルボキシラート
ジメトキシエタン(10mL)及び水(1mL)を、マイクロ波管内のエチル2−ブロモオキサゾール−5−カルボキシラート(Ark Pharm、334mg、1.52mmol)、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステル(Combi−Blocks、319mg、1.52mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(89mg、0.12mmol)及び炭酸カリウム(525mg、3.80mmol)の混合物に添加した。管を密閉し、3回、各回窒素バックフラッシュで脱気した。管をBiotage(登録商標)Initiator+マイクロ波反応器内で加熱し、115℃で35分間にわたって照射した。密閉を開放し、反応混合物をシリカゲル(15g)と合わせ、減圧下で濃縮して自由流動性粉末にした。粉末をそのまま、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中の15〜100%酢酸エチル)により精製して、標題化合物(0.24g、1.08mmol、収率71%)を得た。MS (ESI+) m/z 224 (M+H)+。
実施例39Aの生成物(50mg、0.22mmol)をエタノール(2mL)に溶解させた。水酸化ナトリウム水溶液(2.5M、1mL)を添加し、得られた混合物を周囲温度で5分間にわたって撹拌した。混合物をジクロロメタン(4×30mL)と、クエン酸水溶液(10重量%、30mL)と、NaH2PO4水溶液(0.5M、30mL)との間で分配した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物(31mg、0.16mmol、収率71%)を得た。MS (ESI+) m/z 196 (M+H)+。
実施例39Bの生成物を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.76 − 8.68 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.1, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.81 − 6.76 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.30 − 4.24 (m, 2H), 3.80 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.32 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+。
実施例40A:2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキサゾール−5−カルボン酸
実施例39Aの生成物を実施例27Aの生成物の代わりに用いる実施例27Bに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 198 (M+H)+。
実施例40Aの生成物を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.88 (dt, J = 11.6, 3.6 Hz, 2H), 3.45 (td, J = 11.4, 2.3 Hz, 2H), 3.13 (tt, J = 11.0, 4.1 Hz, 1H), 2.31 (br s, 6H), 1.95 − 1.87 (m, 2H), 1.80 − 1.67 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 464 (M+H)+。
標題化合物を上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.13 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.34 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+。
標題化合物を上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.04 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.34 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+。
標題化合物を上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.08 (s, 1H), 9.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.60 − 8.58 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.17 − 2.11 (m, 2H), 1.97 − 1.81 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+。
標題化合物を上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.13 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.89 − 7.83 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.34 (br s, 6H), 2.06 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.13 − 1.03 (m, 2H), 0.84 − 0.78 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+。
標題化合物を上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 − 8.68 (m, 1H), 8.16 − 8.12 (m, 1H), 8.10 − 8.05 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.35 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 490 (M+H)+。
標題化合物を上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.95 − 7.90 (m, 1H), 7.86 − 7.81 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (br s, 6H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 418 (M+H)+。
標題化合物を上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.47 − 8.45 (m, 1H), 7.92 − 7.87 (m, 1H), 7.82 − 7.77 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.29 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.36 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 490 (M+H)+。
実施例49A:エチル2−(1−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)オキサゾール−5−カルボキシラート
1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン(Ark Pharm)を3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに用いる実施例39Aに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 256 (M+H)+。
マイクロ波バイアル(5mL)に、実施例49Aの生成物(36mg、0.140mmol)、炭素上のパラジウム(Aldrich、10重量%負荷、9mg、8.5μmol)、ギ酸アンモニウム(119mg、1.88mmol)及びエタノール(4.5mL)を添加した。バイアルを密閉し、Biotage(登録商標)Initiator+マイクロ波反応器内で加熱し、120℃で20分間にわたって照射した。得られた反応混合物を、珪藻土のパックを通して濾過した。濾過ケーキをさらなるエタノール(5mL)で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18 Hybrid 5μmカラム、50×100mm、流速90mL/分、緩衝液(0.025M炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)中のアセトニトリル5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(79mg、0.314mmol、収率94%)を得た。MS (ESI+) m/z 267 (M+H)+。
実施例49Bの生成物(78mg、0.29mmol)をエタノール(1mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液(2.5M、0.23mL)を添加し、得られた混合物を周囲温度で20分間にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物(94mg、0.29mmol、収率100%)を得た。MS (ESI+) m/z 249 (M+H)+。
実施例49Cの生成物を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.29 − 4.19 (m, 1H), 3.83 − 3.74 (m, 1H), 3.30 − 3.26 (m, 1H), 3.22 − 3.07 (m, 2H), 2.83 − 2.74 (m, 1H), 2.30 (br s, 6H), 2.03 − 1.90 (m, 4H), 1.72 − 1.60 (m, 1H), 1.54 (qd, J = 11.4, 4.1 Hz, 1H);MS (ESI+) m/z 505 (M+H)+。
実施例49Cの生成物を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例2Bの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.47 − 4.42 (m, 1H), 4.28 − 4.18 (m, 1H), 3.84 − 3.75 (m, 1H), 3.22 − 3.07 (m, 2H), 2.85 − 2.73 (m, 1H), 2.30 (br s, 6H), 2.04 − 1.91 (m, 4H), 1.76 − 1.59 (m, 1H), 1.60 − 1.47 (m, 1H);MS (ESI+) m/z 521 (M+H)+。
実施例51A:エチル2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)オキサゾール−5−カルボキシラート
tert−ブチル3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(AstaTech)を3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに用いる実施例39Aに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 323 (M+H)+。
実施例51Aの生成物(82mg、0.25mmol)をエタノール(1mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液(2.5M、0.51mL)を添加し、得られた混合物を周囲温度で3分間にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣に、実施例6Cの生成物(130mg、0.25mmol)、トリエチルアミン(0.18mL、1.27mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(126mg、0.33mmol、HATU)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)を順番に添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で30分間にわたって撹拌した。得られた混合物を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、濾液を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18 Hybrid 5μmカラム、50×100mm、流速70mL/分、緩衝液(0.025M炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(92mg、0.16mmol、収率64%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.16 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 7.05 − 6.98 (m, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.25 − 4.19 (m, 2H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.40 − 2.29 (m, 8H), 1.43 (s, 9H);MS (ESI−) m/z 559 [M−H]−。
実施例49Aの生成物(28mg、0.11mmol)をエタノール(1mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液(2.5M、0.13mL)を添加した。混合物を周囲温度で3分間にわたって撹拌した後に、HCl水溶液(1.0M、0.48mL)を添加した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣に、実施例6Cの生成物(54mg、0.11mmol)、トリエチルアミン(0.09mL、0.64mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(52mg、0.14mmol、HATU)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)を順番に添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で30分間にわたって撹拌した。得られた混合物を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、濾液を、分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18 Hybrid 5μmカラム、50×100mm、流速70mL/分、緩衝液(0.025M炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(15mg、0.03mmol、収率28%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6, 120 °C) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.88 − 6.81 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.19 (q, J = 3.0 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.61 − 2.52 (m, 2H), 2.35 (br s, 6H), 2.04 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 503 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.91 − 7.79 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 73.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.35 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.26 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 73.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.35 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 472 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.04 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.90 − 6.84 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.34 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+。
実施例56A:tert−ブチル6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ニコチナート
tert−ブチル6−ブロモニコチナート(Combi−Blocks)をエチル2−ブロモオキサゾール−5−カルボキシラートの代わりに用いる実施例39Aに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 206 [M−(tert−ブチル)]+。
実施例56Aの生成物(120mg、0.46mmol)をトリフルオロ酢酸(3mL、39mmol)に溶解させ、周囲温度で20分間にわたって、次いで、40℃で1時間にわたって撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物(0.15g、0.47mmol、100%)を得た。MS (ESI+) m/z 206 (M+H)+。
実施例56Bの生成物を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.16 (s, 1H), 8.92 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.66 − 7.58 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.90 − 6.87 (m, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.29 − 4.24 (m, 2H), 3.81 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.63 − 2.50 (m, 2H), 2.33 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 472 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (dt, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.00 − 7.94 (m, 2H), 7.61 − 7.55 (m, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.34 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 406 (M+H)+。
実施例58A:メチル6−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ニコチナート
周囲温度で撹拌されている2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エタノール(Ark Pharm、200mg、1.134mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、68mg、1.701mmol)を一度に添加した。5分後に、メチル6−フルオロニコチナート(Combi−Blocks、176mg、1.134mmol)を添加した。反応物を5分間にわたって撹拌した後に、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)を添加した。30分後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)及びメタノール(1.5mL)の溶媒混合物に入れた。得られた懸濁液を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、濾液を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18 Hybrid 20μmカラム、25×150mm、流速80mL/分、緩衝液(0.025M炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)中のアセトニトリルの20〜100%勾配]により精製して、標題化合物(0.11g、0.35mmol、収率31%)を得た。MS (ESI+) m/z 312 (M+H)+。
実施例58Aの生成物(100mg、0.32mmol)をメタノール(5mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液(2.5M、0.77mL)を添加した。得られた混合物を周囲温度で18時間にわたって撹拌し、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、そのまま分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18 Hybrid 20μmカラム、25×150mm、流速80mL/分、炭酸緩衝液(使用直前に15分間にわたって、脱イオン水に二酸化炭素ガスを吹き込んで散布することにより調製)中のアセトニトリルの0〜100%勾配]により精製して、標題化合物(42mg、0.14mmol、収率44%)を得た。MS (ESI+) m/z 298 (M+H)+。
実施例58Bの生成物を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.89 − 6.83 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.38 − 4.34 (m, 2H), 3.94 − 3.88 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.04 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 564 (M+H)+。
実施例59A:6−(2−ヒドロキシエトキシ)ニコチン酸
実施例58Bの分取HPLC精製は、この標題化合物ももたらした。MS (ESI+) m/z 184 (M+H)+。
実施例59Aの生成物を実施例12Bの生成物の代わりに、実施例2Bの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.34 − 4.29 (m, 2H), 3.74 − 3.68 (m, 2H), 2.33 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.22 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.99 − 7.95 (m, 1H), 7.92 − 7.88 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.48 − 5.41 (m, 1H), 4.62 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.22 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.98 − 7.95 (m, 1H), 7.92 − 7.87 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.35 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+。
実施例59Aの生成物を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.89 − 6.84 (m, 2H), 4.89 − 4.78 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 5.8, 4.5 Hz, 2H), 3.74 − 3.68 (m, 2H), 2.33 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 450 (M+H)+。
実施例63A:tert−ブチル2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)アセタート
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−オール(Combi−Blocks、10g、60.1mmol)、炭酸カリウム(16.61g、120mmol)及びtert−ブチルブロモアセタート(9.25mL、63.1mmol)の混合物を65℃に加温し、16時間にわたって撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(40mL)でクエンチし、酢酸エチル(40mL)及び水(20mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、15〜25%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、標題化合物(16.2g、58.4mmol、収率97%)を得た。MS (ESI+) m/z 278 (M+H)+。
ジクロロメタン(100mL)中の実施例63Aの生成物(16.2g、58.4mmol)の溶液に、周囲温度でトリフルオロ酢酸(45.0mL、584mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で4時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させて、固体を得、これを酢酸エチル/ヘプタンから沈殿させて、標題化合物(12.25g、55.4mmol、収率95%)を得た。MS (DCI) m/z 239 (M+NH4)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)、ピリジン(1.0mL、12.36mmol)、及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(945mg、2.48mmol、HATU)を、5−メチルピラジン−2−カルボン酸(Alfa、277mg、2.0mmol)及びtert−ブチル(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバマート(Pharmablock、379mg、1.91mmol)の混合物に順番に添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で1時間にわたって撹拌し、次いで、ジクロロメタン(2×50mL)と炭酸ナトリウム水溶液(1.0M、100mL)との間で分配した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。トリフルオロ酢酸(10mL、130mmol)を残渣に添加し、得られた溶液を周囲温度で1時間にわたって撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をそのまま、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、50×100mm、流速90mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物((0.71g、1.59mmol、収率83%)を得た。MS (ESI+) m/z 219 (M+H)+。
実施例63Bの生成物を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例63Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.37 (s, 1H), 9.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.36 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 422 (M+H)+。
実施例64A:エチル2−(4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エン−1−イル)オキサゾール−5−カルボキシラート
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エノール(Aurum Pharmatech)を3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに用いる実施例39Aに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 238 (M+H)+。
実施例64Aの生成物を実施例51Aの生成物の代わりに用いる実施例51Bに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 6.84 − 6.80 (m, 1H), 4.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.85 − 3.78 (m, 1H), 2.61 − 2.53 (m, 1H), 2.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.43 − 2.34 (m, 1H), 2.32 (br s, 6H), 2.15 − 2.06 (m, 1H), 1.86 − 1.79 (m, 1H), 1.63 − 1.54 (m, 1H);MS (ESI+) m/z 476 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.46 (s, 1H), 9.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.72 − 8.70 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.36 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.22 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.97 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 − 7.84 (m, 1H), 7.62 − 7.58 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.37 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.22 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.97 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 − 7.84 (m, 1H), 7.62 − 7.58 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.37 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+。
実施例68A:エチル1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート
トルエン(200mL)中のエチル4−オキソシクロヘキサンカルボキシラート(11.70mL、73.4mmol)、エタン−1,2−ジオール(12.29mL、220mmol)、及びp−トルエンスルホン酸一水和物(1.397g、7.34mmol)の混合物を120℃で、ディーンスタークトラップ装置を用いて180分間にわたって撹拌した。反応混合物をN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンで中和し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して(ヘプタン中の0〜30%酢酸エチル)、標題化合物12.77gを透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.32 (tt, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 1.83 − 1.71 (m, 2H), 1.66 − 1.57 (m, 1H), 1.62 − 1.38 (m, 5H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
0℃のテトラヒドロフラン(25mL)中のジイソプロピルアミン(5.19mL、36.4mmol)の溶液に、5℃未満でn−ブチルリチウムをゆっくり添加した。30分間にわたって撹拌した後に、溶液を窒素下で−78℃に冷却し、テトラヒドロフラン(3mL)中の実施例68A(6.0g、28.0mmol)の溶液をゆっくり添加し、得られた混合物を30分間にわたって同じ温度で撹拌した。次いで、塩化アセチル(2.59mL、36.4mmol)をゆっくり添加し、温度を−60℃未満に維持し、混合物を−70℃で2時間にわたって撹拌した。反応を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上で精製して(ヘプタン中0〜70%酢酸エチル)、標題化合物6.78gを透明な油状物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.19 − 4.11 (m, 2H), 3.85 (s, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.10 − 2.01 (m, 2H), 1.90 (ddd, J = 13.9, 9.6, 4.6 Hz, 2H), 1.54 (th, J = 13.6, 4.7 Hz, 4H), 1.18 (dd, J = 7.6, 6.5 Hz, 3H)。
アセトン(60mL)中の実施例68B(6.5g、25.4mmol)及びHCl(21.13mL、127mmol)の混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物5.46gを透明な油状物として得、さらに精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.35 2.07 (m, 8H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
トルエン(100mL)中の実施例68C(9.7g、45.7mmol)、ベンジルアミン(14.98mL、137mmol)、及びp−トルエンスルホン酸一水和物(0.087g、0.457mmol)の混合物を、130℃でディーンスターク装置を用いて終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)及び3N HCl(100mL)の混合物と共に30分間にわたって撹拌した。沈澱物を濾取し、酢酸エチル/ヘプタンの混合物で洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物11.3gをHCl塩として得た。濾液を6N NaOHで中和し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。残渣をシリカゲル上で精製して(ヘプタン中の0〜70%酢酸エチル)、さらなる標題化合物0.77gを黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.87 − 7.12 (m, 5H), 4.09 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.08 (dt, J = 20.7, 13.4 Hz, 6H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 302.1 (M+H)+。
50mL圧力ボトル内のテトラヒドロフラン(110mL)中の実施例68D(HCl塩11.2g、33.2mmol)の混合物に、20%Pd(OH)2/C、湿潤(2.2g、1.598mmol)を添加し、反応物を50℃で水素50psi下で22時間にわたって振盪した。反応混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾過により除去し、メタノール(1L)で洗浄した。濾液及び洗浄液を濃縮して、標題化合物7.9gを薄黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.46 (s, 3H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.17 − 2.05 (m, 2H), 2.04 − 1.78 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中の実施例68E(7.8g、31.5mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(22.00mL、126mmol)及び2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸(7.41g、36.2mmol)の懸濁液に、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(14.97g、39.4mmol)を添加し、得られた茶色の溶液を周囲温度で16時間にわたって撹拌した。水を添加し、混合物を15分間にわたって撹拌した。沈澱物を濾取し、水で洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物12.1gをオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.01 − 1.84 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 398.0 (M+H)+。
メタノール(100mL)中の実施例68F(11.37g、28.6mmol)及び水酸化ナトリウム(7.15mL、57.2mmol、8M溶液)の懸濁液を周囲温度で16時間にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を1N HClで酸性化した。沈澱物を濾取し、真空乾燥炉内で乾燥させて、標題化合物9.9gを白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 − 6.74 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.01 − 1.81 (m, 7H);MS (ESI−) m/z 368.1 (M−H)−。
トルエン(100mL)中の実施例68G(3.24g、8.76mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(2.84mL、13.14mmol)、及びトリエチルアミン(3.66mL、26.3mmol)の混合物を2時間にわたって110℃で加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、3N HCl溶液150mLに注ぎ入れた。混合物を16時間にわたって撹拌して、懸濁液を得た。沈澱物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物(1.63g)をHCl塩として、白色の固体として得た。次いで、濾液を固体炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上で精製して(0〜10%メタノール/ジクロロメタン)、標題化合物(0.6g)を遊離塩基として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.49 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.12 − 1.79 (m, 8H)。
メタノール/ジクロロメタンの1:1混合物(50mL)中の実施例68H(2.5g、6.63mmol)及びホウ水素化ナトリウム(1.254g、33.1mmol)の混合物を24時間にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機画分を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。次いで、残渣をジオキサン中4N HClで処理した。懸濁液を音波処理し、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させて、標題化合物2.82gを薄黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.97 (s, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.24 (td, J = 10.8, 9.9, 5.3 Hz, 1H), 1.96 − 1.51 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 343.0 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の実施例68I(0.05g、0.109mmol)、ピコリン酸(0.015g、0.126mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.076mL、0.438mmol)の混合物を2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(0.062g、0.164mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で終夜、撹拌した。揮発性物質を高真空下で除去し、残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×21.2mm)上で、25mL/分の流速で約15分かけて水(B)中の5〜100%アセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸の直線勾配で行われた。検出方法は218nM及び254nMの波長のUVであった)により精製し、生成物47mgを固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.56 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 − 7.89 (m, 2H), 7.59 − 7.50 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.97 (dt, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 2.51 − 2.44 (m, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.9, 9.5, 2.8 Hz, 1H), 2.07 − 1.67 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 448.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例68に記載の方法を使用して、5−フルオロピコリン酸をピコリン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.13 8.01 (m, 2H), 7.86 (td, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.00 3.91 (m, 1H), 2.57 2.47 (m, 1H), 2.31 (ddd, J = 12.7, 9.4, 2.8 Hz, 1H), 2.11 1.99 (m, 1H), 2.00 1.74 (m, 6H), 1.79 1.63 (m, 1H);MS (ESI+) m/z 466.0 (M+H)+。
標題化合物を、実施例68に記載の方法を使用して、5−メチルピコリン酸をピコリン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.53 7.40 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 9.1, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.95 (ddd, J = 9.5, 3.7, 1.6 Hz, 1H), 2.57 2.46 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.37 2.25 (m, 1H), 2.10 1.99 (m, 1H), 2.01 1.85 (m, 2H), 1.80 (tt, J = 9.5, 4.6 Hz, 5H), 1.69 (dtd, J = 14.2, 8.0, 7.6, 4.1 Hz, 1H);MS (ESI+) m/z 462.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例68に記載の方法を使用して、5−シアノピコリン酸をピコリン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.04 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.98 (ddd, J = 9.6, 3.9, 1.6 Hz, 1H), 2.46 − 2.54 (m, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.5, 9.3, 2.9 Hz, 1H), 2.11 2.00 (m, 1H), 2.01 1.86 (m, 2H), 1.88 1.75 (m, 4H), 1.80 1.65 (m, 1H);MS (ESI+) m/z 472.9 (M+H)+。
実施例72A:(E)−メチル5−(3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル)ピラジン−2−カルボキシラート
(E)−2−(3−メトキシプロペニル)−4,4,5,5−テトラメチル−(1,3,2)−ジオキサボロラン(dioxaboroane)(Aldrich)を3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、及びメチル5−ブロモピラジン−2−カルボキシラート(Ark Pharm)をエチル2−ブロモオキサゾール−5−カルボキシラートの代わりに用いる実施例39Aに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 209 (M+H)+。
実施例72Aの生成物を実施例39Aの生成物の代わりに用いる実施例39Bに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 195 (M+H)+。
実施例72Bの生成物を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.38 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 − 7.03 (m, 2H), 6.89 − 6.81 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.17 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.36 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+。
実施例73A:5−(3−メトキシプロピル)ピラジン−2−カルボン酸
マイクロ波バイアル(2mL)に、実施例72Aの生成物(76mg、0.365mmol)、PtO2(15mg、0.053mmol)、ギ酸アンモニウム(161mg、2.56mmol)及びメタノール(1mL)を添加した。バイアルを密閉し、Biotage(登録商標)Initiator+マイクロ波反応器中で加熱し、120℃で10分間にわたって、次いで、100℃で1時間にわたって照射した。得られた反応混合物を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、濾液をNaOH(2.5M、0.44mL)と共に10分間にわたって撹拌した。得られた溶液をそのまま、分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18 Hybrid 20μmカラム、25×150mm、流速80mL/分、炭酸緩衝液(使用直前に15分間にわたって、脱イオン水に二酸化炭素ガスを吹き込んで散布することにより調製)中のアセトニトリルの0〜100%勾配]により精製して、標題化合物(25mg、0.127mmol、収率35%)を得た。MS (ESI+) m/z 197 (M+H)+。
実施例73Aの生成物を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.37 (s, 1H), 9.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.36 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.94 − 2.89 (m, 2H), 2.35 (br s, 6H), 1.99 − 1.89 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 463 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.52 (s, 1H), 9.10 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.36 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 415 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 − 7.88 (m, 1H), 7.62 − 7.58 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.37 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 434 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.46 (s, 1H), 9.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.36 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 391 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.51 (s, 1H), 8.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.22 − 8.19 (m, 1H), 8.04 − 8.00 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.37 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 458 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.53 − 7.47 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.35 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.53 − 7.47 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.35 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+。
実施例80A:tert−ブチル4−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピコリナート
密閉管に、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(Strem、47.5mg、0.093mmol)、3−ヒドロキシアゼチジンヒドロクロリド(AK Scientific、204mg、1.86mmol)、炭酸セシウム(909mg、2.79mmol)、tert−ブチル4−ブロモピリジン−2−カルボキシラート(CombiBlocks、240mg、0.930mmol)及びジオキサン(6.2mL)を順番に装入した。管を密閉し、3回、各回窒素バックフラッシュで脱気した。反応混合物を100℃で3時間にわたって撹拌した。バイアルを周囲温度に冷却し、反応混合物をシリカゲル(15g)と合わせ、減圧下で濃縮して、自由流動性粉末を得た。粉末をそのまま、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中10〜75%2−プロパノール)により精製して、標題化合物(38mg、0.152mmol、収率16%)を得た。
トリフルオロ酢酸(0.5mL、6.49mmol)を実施例80Aの生成物(35mg、0.140mmol)に添加し、混合物を40℃で1時間にわたって撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣に、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)、トリエチルアミン(0.117mL、0.84mmol)、実施例6Cの生成物(72mg、0.14mmol)、及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(64mg、0.168mmol、HATU)を順番に添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で30分間にわたって撹拌した。得られた混合物を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、濾液を分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流速40mL/分、緩衝液(0.025M炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(48mg、0.104mmol、収率75%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.04 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 5.5, 0.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.65 − 4.58 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.21 − 4.16 (m, 2H), 3.68 (ddd, J = 8.5, 4.5, 1.2 Hz, 2H), 2.33 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.9, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.74 − 3.70 (m, 4H), 3.36 − 3.32 (m, 4H), 2.33 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 − 7.06 (m, 2H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.30 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 2.33 (br s, 6H), 2.00 − 1.94 (m, 4H);MS (ESI+) m/z 459 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.47 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 4.9, 0.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.36 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 415 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 11.05 (br s, 1H), 9.16 − 9.07 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.94 − 6.80 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.32 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 406 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.71 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.31 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.38 − 7.32 (m, 2H), 7.01 − 6.95 (m, 2H), 4.79 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.33 (br s, 6H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H);MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.73 − 8.70 (m, 2H), 7.75 − 7.72 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.35 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 390 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.59 (s, 1H), 9.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.36 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 391 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.42 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.37 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 391 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.25 − 8.23 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 − 7.05 (m, 2H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 4.51 − 4.41 (m, 6H), 2.33 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.36 (tt, J = 6.2, 3.9 Hz, 1H), 4.16 (ddd, J = 8.9, 6.3, 1.0 Hz, 2H), 3.81 − 3.76 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.32 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 − 7.60 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 − 6.93 (m, 2H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.33 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 439 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.24 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.90 − 7.86 (m, 1H), 7.57 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.22 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.35 (br s, 6H), 1.40 (s, 9H);MS (ESI+) m/z 519 (M+H)+。
実施例93の生成物(85mg、0.164mmol)をトリフルオロ酢酸(0.5mL、6.5mmol)に溶解させ、周囲温度で30分間にわたって撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流速40mL/分、緩衝液(0.025M炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(59mg、0.14mmol、収率86%)を得た。1H NMR (500 MHz,メタノール−d4) δ ppm 8.54 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 5.0, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 10.9, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.50 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 419 (M+H)+。
酢酸を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例94の生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.24 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 − 8.50 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 − 7.43 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 (br s, 6H), 1.92 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+。
標題化合物を、実施例68に記載の方法を使用して、5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (t , J = 55.1 Hz 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.06 (ddt, J = 9.0, 5.2, 2.7 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 12.8, 9.5, 2.9 Hz, 1H), 2.14 − 2.05 (m, 1H), 2.04 − 1.93 (m, 2H), 1.96 − 1.76 (m, 5H);MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.8, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 419 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 (br s, 6H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 418 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.87 − 7.79 (m, 2H), 7.57 − 7.40 (m, 4H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.34 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 389 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.89 − 7.83 (m, 2H), 7.55 − 7.47 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.33 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 423 (M+H)+。
実施例101A:(E)−tert−ブチル4−(3−ヒドロキシプロパ−1−エン−1−イル)ピコリナート
(E)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−プロペン−1−オール(AniChem)を3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、及びtert−ブチル4−ブロモピリジン−2−カルボキシラート(Aldrich)をエチル2−ブロモオキサゾール−5−カルボキシラートの代わりに用いる実施例39Aに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 236 (M+H)+。
実施例101Aの生成物(26mg、0.11mmol)をトリフルオロ酢酸(2.0mL、26mmol)に溶解させ、周囲温度で18時間にわたって撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18 Hybrid 20μmカラム、25×150mm、流速80mL/分、炭酸緩衝液(使用直前に15分間にわたって、脱イオン水に二酸化炭素ガスを吹き込んで散布することにより調製)中のアセトニトリルの0〜100%勾配]により精製して、標題化合物(15mg、0.084mmol、収率76%)を得た。MS (ESI+) m/z 180 (M+H)+。
実施例101Bの生成物を実施例12Bの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.56 − 8.52 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 11.0, 2.9 Hz, 1H), 6.85 − 6.69 (m, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.31 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 2H), 2.51 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 446 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.63 (s, 1H), 9.26 − 9.24 (m, 1H), 9.01 − 8.98 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.37 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 457 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.63 (s, 1H), 9.26 − 9.24 (m, 1H), 9.01 − 8.98 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.37 − 7.33 (m, 2H), 7.21 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 7.01 − 6.96 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.37 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 423 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.47 (s, 1H), 9.13 − 9.12 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.46 − 8.43 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.37 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 458 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 4.9, 0.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.36 (br s, 6H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 11.44 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.32 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 446 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.04 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.50 − 7.41 (m, 4H), 7.38 (td, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.30 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 428 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.37 (s, 1H), 9.06 − 9.02 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 3.0, 1.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.88 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 − 7.41 (m, 3H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.39 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 447 (M+H)+。
4mLバイアルに、撹拌棒、N,N−ジメチルアセトアミド中の実施例68I(47.74mg、0.13mmol)の溶液500μL、N,N−ジメチルアセトアミド1000μL中の3−シアノ安息香酸(20.58mg、0.14mmol)の溶液を含む0.35mmolの予め秤量したバイアルのアリコット395.7μL、N,N−ジメチルアセトアミド中の2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(57.4mg、0.15mmol)の溶液500μL、及びトリエチルアミン(53.01μL、0.38mmol)を装入した。これにキャップをし、室温で1時間にわたって撹拌するために設置した。完了したら、混合物を濃縮乾固し、ジメチルスルホキシド/メタノール(1:1v/v)1.4mLに溶解させた。粗製の物質をHPLC精製(HPLCはPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム(30mm×75mm)上で、50mL/分の流速で水(B)中の0.1%トリフルオロ酢酸中の10〜100%アセトニトリル(A)の勾配で行った)により精製して、生成物17.1mgを固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.20 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 − 8.03 (m, 1H), 7.96 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.74 − 7.58 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.35 − 4.27 (m, 1H), 2.34 (ddd, J = 12.7, 9.4, 2.7 Hz, 1H), 2.07 (ddt, J = 31.7, 19.4, 8.6 Hz, 3H), 2.00 − 1.79 (m, 5H), 1.77 (dt, J = 13.3, 2.8 Hz, 1H);MS (ESI+) m/z 472.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例110に記載の方法を使用して、4−シアノ安息香酸を3−シアノ安息香酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.91 (s, 4H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.33 − 4.25 (m, 1H), 2.34 (ddd, J = 12.7, 9.4, 2.7 Hz, 1H), 2.16 − 1.72 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 472.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例110に記載の方法を使用して、2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸を3−シアノ安息香酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 − 7.28 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.22 − 4.14 (m, 1H), 2.33 (ddd, J = 12.6, 9.3, 2.8 Hz, 1H), 2.15 − 1.98 (m, 1H), 1.99 − 1.71 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 491.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例110に記載の方法を使用して、1,3−チアゾール−4−カルボン酸を3−シアノ安息香酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.00 (ddd, J = 9.5, 3.8, 1.5 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 12.5, 9.4, 2.7 Hz, 1H), 2.13 − 1.90 (m, 4H), 1.84 (dt, J = 16.5, 6.1 Hz, 4H);MS (ESI+) m/z 454.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例110に記載の方法を使用して、1,3−チアゾール−5−カルボン酸を3−シアノ安息香酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.15 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.36 − 2.27 (m, 1H), 2.14 − 2.01 (m, 2H), 1.95 (td, J = 12.1, 11.3, 5.6 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.84 − 1.71 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 454.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例110に記載の方法を使用して、1H−ピラゾール−4−カルボン酸を3−シアノ安息香酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.03 (s, 2H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.19 − 4.11 (m, 1H), 2.36 − 2.26 (m, 1H), 2.13 − 2.03 (m, 1H), 2.05 − 1.93 (m, 2H), 1.91 − 1.70 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 437.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例110に記載の方法を使用して、1,2−オキサゾール−5−カルボン酸を3−シアノ安息香酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 − 6.97 (m, 2H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.28 − 4.20 (m, 1H), 2.34 (ddd, J = 12.8, 9.5, 2.9 Hz, 1H), 2.12 − 1.73 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 438.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例110に記載の方法を使用して、3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−カルボン酸を3−シアノ安息香酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.23 − 4.15 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.41 − 2.27 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.08 − 1.94 (m, 4H), 1.96 − 1.73 (m, 5H).;MS (ESI+) m/z 466.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例110に記載の方法を使用して、ニコチン酸を3−シアノ安息香酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 − 8.74 (m, 1H), 8.53 − 8.40 (m, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.1, 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.39 − 4.30 (m, 1H), 2.34 (ddd, J = 13.0, 9.3, 2.5 Hz, 1H), 2.21 − 2.03 (m, 3H), 2.03 − 1.73 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 448.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例110に記載の方法を使用して、イソニコチン酸を3−シアノ安息香酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.89 − 8.77 (m, 2H), 8.06 − 7.93 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.39 − 4.31 (m, 1H), 2.40 − 2.29 (m, 1H), 2.18 − 1.76 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 448.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例110に記載の方法を使用して、ピラジン−2−カルボン酸を3−シアノ安息香酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.11 − 4.03 (m, 1H), 2.53 − 2.38 (m, 1H), 2.37 (td, J = 9.6, 9.2, 4.7 Hz, 1H), 2.13 − 2.03 (m, 1H), 2.08 − 1.92 (m, 2H), 1.86 (p, J = 9.6, 8.4 Hz, 5H);MS (ESI+) m/z 449.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例110に記載の方法を使用して、5−メチルピラジン−2−カルボン酸を3−シアノ安息香酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 − 6.80 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.07 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.86 (d, J = 9.8 Hz, 6H);MS (ESI+) m/z 463.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例110に記載の方法を使用して、5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を3−シアノ安息香酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.73 − 7.44 (m, 8H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.36 − 2.27 (m, 1H), 2.13 − 1.99 (m, 2H), 1.96 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 1.94 − 1.72 (m, 5H)。
MS (ESI+) m/z 527.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例110に記載の方法を使用して、4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸を3−シアノ安息香酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.56 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.60 − 2.53 (m, 4H), 2.37 − 2.26 (m, 1H), 2.11 (q, J = 6.7 Hz, 4H), 1.91 − 1.71 (m, 5H);MS (ESI+) m/z 505.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例110に記載の方法を使用して、キノキサリン−2−カルボン酸を3−シアノ安息香酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.46 (s, 1H), 8.29 − 8.16 (m, 2H), 8.06 − 7.94 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.22 − 4.14 (m, 1H), 2.52 − 2.35 (m, 2H), 2.17 − 2.05 (m, 1H), 2.08 − 1.99 (m, 2H), 1.93 (dq, J = 21.1, 12.9, 10.5 Hz, 5H);MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例110に記載の方法を使用して、1H−ピラゾール−5−カルボン酸を3−シアノ安息香酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.96 (m, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.35 (td, J = 11.7, 10.6, 5.3 Hz, 1H), 1.95 − 1.73 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 437.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例110に記載の方法を使用して、4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸を3−シアノ安息香酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.92 − 7.84 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 − 7.38 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 2.34 (ddd, J = 12.6, 9.3, 2.9 Hz, 1H), 2.09 − 1.99 (m, 5H), 2.00 − 1.72 (m, 4H);MS (ESI+) m/z 531.0 (M+H)+。
標題化合物を、実施例110に記載の方法を使用して、ピリミジン−4−カルボン酸を3−シアノ安息香酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.06 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.52 − 2.33 (m, 2H), 2.13 − 2.03 (m, 1H), 2.05 − 1.91 (m, 2H), 1.90 − 1.75 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 449.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例110に記載の方法を使用して、ピリダジン−3−カルボン酸を3−シアノ安息香酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.38 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.15 − 4.06 (m, 1H), 2.53 − 2.44 (m, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.7, 9.5, 2.8 Hz, 1H), 2.11 (q, J = 11.3, 10.4 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 20.3, 8.6 Hz, 2H), 1.87 (t, J = 8.1 Hz, 5H);MS (ESI+) m/z 449.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例110に記載の方法を使用して、6−メチルピリジン−3−カルボン酸を3−シアノ安息香酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.98 − 8.93 (m, 1H), 8.51 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.81 − 7.74 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.40 − 4.31 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.39 − 2.29 (m, 1H), 2.25 − 2.15 (m, 1H), 2.14 − 1.74 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 462.1 (M+H)+。
実施例130A:4−(ベンジルアミノ)−2−オキソビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸ヒドロクロリド
メタノール(200mL)及び水(200mL)中の68D(20.7g、61.3mmol)及び25%水酸化ナトリウム水溶液(49.0mL、306mmol)の混合物を24時間にわたって周囲温度で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を1N HClで酸性化した。沈澱物を濾取し、水で洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物16.4gを黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.70 (s, 1H), 9.67 (s, 2H), 7.62 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 4.13 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.08 (tdq, J = 14.4, 10.8, 5.8, 5.0 Hz, 8H)。
ジクロロメタン(100mL)中の実施例130A(5.0g、16.14mmol)及びオキサリルジクロリド(24.21mL、48.4mmol)の混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド(0.250mL、3.23mmol)を添加し、懸濁液を周囲温度で14時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をエーテル/ヘプタンで摩砕した。沈澱物を濾取し、乾燥させて、粗生成物4.99gを薄黄色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。0℃のジオキサン(10mL)及び水(10mL)中のアジ化ナトリウム(0.832g、12.80mmol)の混合物に、ジオキサン(30mL)中の粗製の4−(ベンジルアミノ)−2−オキソビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボニルクロリド(0.934g、3.2mmol)の懸濁液を添加し、透明なオレンジ色の溶液を周囲温度で30分間にわたって撹拌した。揮発性物質を除去して、粗製の物質を淡白色の固体として得、これをトルエン50mLで懸濁させ、2時間にわたって65℃で加熱して、イソシアナートに変換した。次いで、3N HCl(40mL)を慎重に添加し、混合物を100℃で3時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をメタノールと共に撹拌し、無機塩を濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)C18 10μm(250mm×50mm)カラム上で、50mL/分の流速で0.1%トリフルオロ酢酸/水中の0〜60%アセトニトリル)により精製して、標題化合物550mgを白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.47 (s, 2H), 8.59 (s, 3H), 7.55 − 7.39 (m, 5H), 4.18 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.28 − 2.09 (m, 6H), 1.96 (td, J = 12.6, 12.0, 7.0 Hz, 2H);MS (ESI+) m/z 245.1 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の実施例130B(0.66g、0.699mmol)、2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸(0.179g、0.873mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.610mL、3.49mmol)の混合物を、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(0.398g、1.048mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で15分間にわたって撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を濃縮し、残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)C18 10μm(250mm×50mm)カラム上で、50mL/分の流速で0.1%トリフルオロ酢酸/水中の15〜100%アセトニトリル)により精製して、標題化合物0.34gを白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.55 − 7.39 (m, 6H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.17 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 2.50 − 2.36 (m, 2H), 2.23 − 2.09 (m, 2H), 2.13 − 1.95 (m, 4H);MS (ESI+) m/z 431.2 (M+H)+。
テトラヒドロフラン(500mL)中のPd(OH)2(2.7g、3.85mmol)の混合物に、実施例130C(10g、22.05mmol)をアルゴン下で、周囲温度で添加し、反応混合物を7.5時間にわたってH2下で、50psiで撹拌した。メタノール(1000mL)を添加し、混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過した。濾過ケーキをメタノール(1000mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(250mm×80mm Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)−C18 10μmカラム上で、80mL/分の流速で、30分かけて0.075%トリフルオロ酢酸/水中の10〜80%アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.49 (s, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.38 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 8.3 Hz, 6H)。
メタノール(40mL)中の実施例130D(2.7g、6.01mmol)及びホウ水素化ナトリウム(0.455g、12.02mmol)の懸濁液を周囲温度で48時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)C18 10μm(250mm×50mm)カラム上で、50mL/分の流速で0.1%トリフルオロ酢酸/水中の20〜100%アセトニトリル)により精製して、標題化合物1.75gをオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.86 (s, 3H), 7.44 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.17 − 1.48 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 343.1 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の実施例130E(0.05g、0.146mmol)、5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸(0.029g、0.168mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.102mL、0.583mmol)の混合物を2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(0.083g、0.219mmol)で処理し、反応物を周囲温度で30分間にわたって撹拌した。揮発性物質を高真空下で除去し、残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)C18 5μm(250mm×21.2mm)カラム上で、25mL/分の流速で0.1%トリフルオロ酢酸/水中10〜95%アセトニトリル)により精製して、標題化合物43mgを固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.07 6.98 (m, 1H), 6.80 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.08 (ddd, J = 9.9, 5.4, 3.1 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.6, 9.5, 2.5 Hz, 1H), 2.13 2.01 (m, 2H), 1.95 (q, J = 4.8, 2.6 Hz, 1H), 1.94 1.76 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、5−フルオロピコリン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm8.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.13 − 4.02 (m, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.5, 9.5, 2.2 Hz, 1H), 2.14 − 1.77 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 466.0 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、4−フルオロ安息香酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.88 − 7.75 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 − 7.14 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.12 − 3.99 (m, 1H), 2.34 (ddd, J = 12.6, 9.5, 2.3 Hz, 1H), 2.03 − 1.73 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 465.1 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.81 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.67 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H);MS (ESI+) m/z 447 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.39 (s, 1H), 8.86 − 8.79 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.23 − 8.08 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 − 7.09 (m, 1H), 7.11 − 7.02 (m, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 8.9, 4.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.30 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+。
標題化合物を、実施例96のキラル分取SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)により、カラムから溶離される第1のピークとして単離した。分取SFCを、SuperChrom(商標)ソフトウェア制御下で操作するTHAR/Waters SFC80システムで行った。分取SFCシステムは、8ウェイ分取カラムスイッチャー、CO2ポンプ、調整ポンプ(modifier pump)、自動バックプレッシャーレギュレーター(ABPR)、UV検出器、及び6ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、メタノールの調整剤を含む、350psiまで加圧された絶乾非認定CO2のデュワーにより70g/分の流速で供給される超臨界CO2からなった。カラムは周囲温度にあり、バックプレッシャーレギュレーターを、100バールを維持するように設定した。サンプルをメタノール/ジクロロメタン(1:1)の混合物に15mg/mLの濃度で溶解させた。サンプルを注入物2mL(30mg)で調整剤流に装填した。移動相を35%メタノール:CO2で定組成に保持した。画分収集を時間駆動させた。機器に、21mm内径×250mm長さで、5μm粒子を有するChiralcel(登録商標)OJ−Hカラムを装着した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.06 − 4.00 (m, 1H), 2.34 (ddd, J = 12.9, 9.4, 2.9 Hz, 1H), 2.11 − 2.03 (m, 1H), 2.02 − 1.89 (m, 2H), 1.83 − 1.74 (m, 5H);MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+。X線結晶学により、指定の立体化学が確認された。
標題化合物を実施例96のキラル分取SFCにより、実施例136に記載の方法を使用してカラムから溶離される第2のピークとして単離した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.06 − 4.00 (m, 1H), 2.34 (ddd, J = 12.9, 9.5, 2.9 Hz, 1H), 2.11 − 2.03 (m, 1H), 2.02 − 1.91 (m, 2H), 1.89 − 1.74 (m, 5H);MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+。
実施例138A:メチル6−(オキセタン−3−イルオキシ)ニコチナート
テトラヒドロフラン(20mL)中の6−フルオロニコチン酸 メチルエステル(Combi−Blocks、0.5g、3.22mmol)及びオキセタン−3−オール(Combi−Blocks、0.23mL、3.6mmol)の溶液に0℃で、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(6.45mL、6.45mmol)(テトラヒドロフラン中1M)を、シリンジポンプを介して15分かけて滴下添加した。物質を周囲温度に加温し、3時間にわたって撹拌した。物質を飽和NaHCO3水溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(5mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×3mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、2%酢酸エチル/ヘプタンから40%酢酸エチル/ヘプタンへ)により精製して、標題化合物(0.15g、0.72mmol、収率22%)を得た。MS (ESI+) m/z 210 (M+H)+。
メタノール(4.0mL)及び水(2.0mL)中の実施例138Aの生成物(0.148g、0.71mmol)の溶液に、NaOH(0.48g、6.0mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で30分間にわたって撹拌し、次いで、混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解させた。溶液を濃HClでpH約6に酸性化し、次いで、有機層をCH2Cl2(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(75mg、0.38mmol、収率54%)を得た。MS (ESI+) m/z 196 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の実施例6Cの生成物(0.14g、0.35mmol)及び実施例138Bの生成物(0.072g、0.37mmol)の混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.25mL、1.40mmol)を、続いて、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(HATU、0.15g、0.39mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間にわたって撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×3mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、75%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、標題化合物(0.12g、0.26mmol、収率74%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.58 (tt, J = 6.2, 5.1 Hz, 1H), 4.86 (ddd, J = 7.2, 6.2, 1.0 Hz, 2H), 4.52 (ddd, J = 7.5, 5.0, 0.9 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.29 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+。
2,4−ジメチルチアゾール−5−カルボン酸(17mg、0.11mmol)及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU、93mg、0.25mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド0.5mL中で混合した。実施例4Aの生成物(28mg、0.10mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(69μL、0.39mmol)を添加した。反応物を周囲温度で16時間にわたって撹拌し、その後、逆相クロマトグラフィー:Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム(50mm×30mm)により精製した。H2O(B)中のCH3CN(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸の勾配を40mL/分の流速で使用して(0〜0.5分は5%A、0.5〜6.5分は直線勾配5〜100%A、6.5〜8.5分は100%A、8.5〜9.0分は直線勾配100〜5%A、9.0〜10.0分は5%A)、標題化合物(19mg、45%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.32 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 424 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.33 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 433 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.12 − 7.02 (m, 2H), 6.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 433 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.1, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.14 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 − 7.01 (m, 2H), 6.87 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.32 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 423 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.49 (s, 1H), 8.11 − 8.00 (m, 1H), 7.65 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 − 7.29 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 429 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.59 − 7.39 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 3.0, 1.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.13 − 2.00 (m, 1H), 1.11 − 1.02 (m, 2H), 0.85 − 0.73 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.40 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.11 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.32 (s, 6H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 6H);MS (ESI+) m/z 422 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.06 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 393 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.80 (qd, J = 7.6, 0.9 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 408 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.32 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.13 (tt, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 1.24 − 1.01 (m, 2H), 1.01 − 0.91 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.37 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 394 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.24 (dt, J = 3.4, 1.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.73 − 2.60 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.39 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.79 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 408 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.11 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.3 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 410 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 421 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.12 (qd, J = 6.9, 0.9 Hz, 1H), 2.33 (s, 6H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H);MS (ESI+) m/z 422 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.19 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.18 − 1.03 (m, 2H), 0.96 − 0.78 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.37 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 394 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.54 (dt, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.88 − 7.80 (m, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 − 7.24 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.40 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 429 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.20 − 3.96 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59 − 2.54 (m, 2H), 2.30 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 419 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.74 − 8.70 (m, 2H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.31 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 423 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.58 (s, 1H), 9.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.36 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 8.7, 4.7, 0.6 Hz, 1H), 7.90 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.35 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 408 (M+H)+。
実施例164A:2−((3−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバモイル)イソニコチン酸
実施例105の生成物を実施例39Aの生成物の代わりに用いる実施例39Bに記載の反応条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.39 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.36 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 434 (M+H)+。
実施例164Aの生成物を実施例12Bの生成物の代わりに、及び3,3−ジフルオロシクロブタンアミンヒドロクロリド(PharmaBlock)を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.36 (s, 1H), 9.29 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.31 − 4.22 (m, 1H), 3.01 − 2.89 (m, 2H), 2.83 − 2.69 (m, 2H), 2.35 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 523 (M+H)+。
実施例165A:tert−ブチル{3−[2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド]ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル}カルバマート
テトラヒドロフラン(40mL)中のtert−ブチル(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバマート(PharmaBlock、1.1g、5.55mmol)の溶液に、トリエチルアミン(2.320mL、16.64mmol)を、続いて、4−クロロフェノキシアセチルクロリド(0.87mL、5.6mmol)を添加した。混合物を周囲温度で4時間にわたって撹拌した。得られた固体を濾過により単離して、標題化合物(2.0g、5.45mmol、収率98%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.64 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 − 7.30 (m, 2H), 7.00 − 6.93 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H);MS (ESI+) m/z 367 (M+H)+。
ジクロロメタン(25mL)中の実施例165Aの生成物(2g、5.45mmol)の溶液に、周囲温度でトリフルオロ酢酸(8.40mL、109mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、トルエンと共に共沸させて、標題化合物(1.5g、3.9mmol、収率72%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.66 (s, 3H), 7.38 − 7.31 (m, 2H), 7.01 − 6.94 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.24 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 267 (M+H)+。
実施例165Bの生成物(100mg、0.26mmol)、5−(4−クロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン(Combi−Blocks、25.8mg、0.131mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.092mL、0.525mmol)を((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)オキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(V)(69.7mg、0.158mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で4時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム250mm×21.2mm、流速25mL/分、緩衝液(水中0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの10〜90%勾配)により精製して、標題化合物(17mg、0.038mmol、収率15%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 − 7.77 (m, 3H), 7.66 − 7.58 (m, 2H), 7.40 − 7.31 (m, 2H), 7.03 − 6.94 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.33 (s, 6H);MS (APCI+) m/z 446 (M+H)+。
実施例166A:2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−イソチオシアナトビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド
ジクロロメタン(0.5mL)中の実施例165Bの生成物(200mg、0.53mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.092mL、0.525mmol)を1,1’−チオカルボニルビス(ピリジン−2(1H)−オン)(122mg、0.525mmol)のジクロロメタン(2.5mL)溶液で滴下処理し、周囲温度で2時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物(158mg、0.51mmol、収率97%)を得た。MS (APCI+) m/z 309 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の1−(4−クロロフェニル)エタノン(0.033mL、0.256mmol)に、水素化ナトリウム(10.2mg、0.26mmol)を添加し、混合物を30分間にわたって周囲温度で撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(0.50mL)中の実施例166Aの生成物(0.079g、0.26mmol)の溶液を滴下添加し、反応混合物を周囲温度で2時間にわたって撹拌した。ヨードメタン(0.28mmol、0.018mL)を添加し、反応混合物を2時間にわたって周囲温度で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(0.12g、0.25mmol、収率98%)を得、これを、精製または特性解析せずに進めた。
エタノール(1mL)中の実施例166Bの生成物(0.12g、0.25mmol)をヒドロキシルアミンの50%水溶液(0.066mL、1.0mmol)で処理した。反応物を100℃で2時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム250mm×21.2mm、流速25mL/分、緩衝液(水中0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの10〜90%勾配)により精製して、標題化合物(22mg、0.050mmol、収率20%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 7.85 − 7.75 (m, 2H), 7.58 − 7.47 (m, 2H), 7.37 − 7.28 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.01 − 6.92 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.25 (s, 6H);MS (APCI+) m/z 445 (M+H)+。
5−シクロプロピルピラジン−2−カルボン酸(AniChem、20mg、0.122mmol)をジクロロメタン(1mL)と共に撹拌し、塩化オキサリル(ジクロロメタン中2.0M溶液、0.61mL)を、続いて、1滴のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。周囲温度で5分間にわたって撹拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に、実施例4Aの生成物(35mg、0.12mmol)のピリジン(1mL)溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度で30分間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に入れ、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、次いで、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流速40mL/分、緩衝液(0.025M炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(16mg、0.037mmol、収率31%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.32 (s, 1H), 8.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.38 − 2.29 (m, 7H), 1.17 − 1.09 (m, 2H), 1.07 − 1.00 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 431 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.91 − 7.89 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.36 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.34 (s, 1H), 8.79 − 8.77 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.38 − 2.32 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 405 (M+H)+。
実施例170A:エチル5−(エチルアミノ)ピコリナート
エチルアミン(テトラヒドロフラン中2.0M、6mL)及びエチル5−フルオロピリジン−2−カルボキシラート(FluoroChem、150mg、0.887mmol)を20mLマイクロ波管内で合わせた。管をBiotage(登録商標)Initiator+マイクロ波反応器内で加熱し、120℃で30分間にわたって、次いで、180℃で1時間にわたって、及び200℃で30分間にわたって照射した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に入れ、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18 Hybrid 20μmカラム、25×150mm、流速80mL/分、緩衝液(0.1%トリメチルアミン)中のアセトニトリルの3〜100%勾配]により精製して、標題化合物(86mg、0.443mmol、収率50%)を得た。MS (ESI+) m/z 217 (M+Na)+。
実施例170Aの生成物を実施例49Bの生成物の代わりに用いる実施例49Cに記載の反応条件により、標題化合物のナトリウム塩を得、これを分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18 Hybrid 20μmカラム、25×150mm、流速80mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの3〜100%勾配]によりさらに精製して、標題化合物を得た。MS (DCI) m/z 184 (M+NH4)+。
実施例170Bの生成物を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 2.8, 0.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.11 (qd, J = 7.1, 5.2 Hz, 2H), 2.31 (br s, 6H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 433 (M+H)+。
実施例171A:メチル5−(エチルカルバモイル)ピコリナート
6−(メトキシカルボニル)ニコチン酸(Combi−Blocks)を5−シクロプロピルピラジン−2−カルボン酸の代わりに、及びエチルアミンを実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例167に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 209 (M+H)+。
実施例171Aの生成物を実施例49Aの生成物の代わりに用いる実施例52に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6, 120 °C) δ ppm 9.36 (s, 1H), 8.97 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.79 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.37 − 3.23 (m, 2H), 2.34 (br s, 6H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+。
ジクロロメタン(1mL)中の4−クロロベンゾヒドラジド(0.038g、0.220mmol)及び実施例166Aの生成物(0.068g、0.220mmol)の溶液を50℃で3時間にわたって撹拌し、濃硫酸(0.24mL、4.40mmol)を滴下添加した。反応混合物を周囲温度で16時間にわたって撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)でクエンチし、ジクロロメタン(2×5mL)で抽出した。有機層を珪藻土上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム250mm×21.2mm、流速25mL/分、緩衝液(水中0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの20〜100%勾配)により精製して、標題化合物(60mg、0.13mmol、収率59%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.83 − 7.77 (m, 2H), 7.57 − 7.50 (m, 2H), 7.38 − 7.30 (m, 2H), 7.02 − 6.93 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (APCI+) m/z 461 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.08 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (ddd, J = 12.3, 9.5, 2.2 Hz, 1H), 2.12 − 1.74 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 452.1 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.24 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.41 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.28 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 394 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、3−メトキシピラジン−2−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.09 − 4.00 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.32 (ddd, J = 13.2, 9.5, 2.2 Hz, 1H), 2.14 − 1.99 (m, 1H), 2.03 − 1.90 (m, 1H), 1.85 (dddd, J = 19.0, 11.6, 7.5, 3.1 Hz, 6H);MS (ESI+) m/z 479.2 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.16 (td, J = 7.4, 3.1 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+。
実施例105の生成物を実施例39Aの生成物の代わりに用いる実施例39Bに記載の反応条件により、標題化合物のナトリウム塩を得、これを、HPLC[YMC TriArt(商標)C18 Hybrid 20μmカラム、25×150mm、流速80mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]によりさらに精製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.39 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.36 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 434 (M+H)+。
実施例178A:N−(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)アセトアミド
(3,4−ジフルオロフェノキシ)酢酸(Combi−Blocks)を5−メチルピラジン−2−カルボン酸の代わりに、及び分取HPLCのために前記のpH10緩衝液を0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液の代わりに用いる実施例63Cに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 269 (M+H)+。
6−(トリフルオロメトキシ)ニコチン酸(Oakwood)を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例178Aの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.28 (s, 1H), 8.77 − 8.75 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.43 − 7.33 (m, 2H), 7.10 (ddd, J = 12.6, 6.7, 3.1 Hz, 1H), 6.84 − 6.77 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.36 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 458 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.62 (s, 1H), 9.26 − 9.23 (m, 1H), 9.01 − 8.98 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.43 − 7.33 (m, 1H), 7.21 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 7.14 − 7.07 (m, 1H), 6.84 − 6.78 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.38 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.54 (s, 1H), 8.86 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.37 (br s, 6H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+。
実施例180の生成物(84mg、0.18mmol)をメタノール(2mL)に溶解させた。水酸化ナトリウム水溶液(2.5M、0.29mL)を添加し、得られた混合物を周囲温度で10分間にわたって撹拌した。得られた懸濁液に、HCl溶液(ジオキサン中3.0M、0.273mL)を添加し、得られた透明な溶液をマイクロファイバーフリットで濾過し、分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18 Hybrid 20μmカラム、25×150mm、流速80mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.54 (s, 1H), 8.84 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.44 − 8.42 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.36 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 434 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.90 − 7.86 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.70 − 3.63 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 450 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.90 − 7.86 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 434 (M+H)+。
実施例184A:(E)−tert−ブチル5−(2−シクロプロピルビニル)ピコリナート
(E)−2−シクロプロピルビニルボロン酸ピナコールエステル(Aldrich)を3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、及びtert−ブチル5−ブロモピコリナート(Combi−Blocks)を2−ブロモオキサゾール−5−カルボキシラートの代わりに用いる実施例39Aに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 268 (M+Na)+。
実施例184Aの生成物(20mg、0.082mmol)をトリフルオロ酢酸(1mL、13mmol)に溶解させ、周囲温度で10分間にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣に、実施例6Cの生成物(42mg、0.08mmol)、トリエチルアミン(0.068mL、0.49mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)、及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(33mg、0.09mmol、HATU)を順番に添加した。混合物を周囲温度で30分間にわたって撹拌した。得られた溶液を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流速40mL/分、緩衝液(0.025M炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(23mg、0.05mmol、収率62%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.16 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 − 7.93 (m, 1H), 7.91 − 7.88 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 15.9, 9.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.34 (br s, 6H), 1.68 − 1.60 (m, 1H), 0.91 − 0.81 (m, 2H), 0.63 − 0.55 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+。
実施例165Bの生成物(50mg、0.13mmol)、5−クロロ−3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール(29.7mg、0.14mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.069mL、0.39mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.50mL)溶液を90℃で2時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム250mm×21.2mm、流速25mL/分、緩衝液(水中0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの10〜80%勾配)により精製して、標題化合物(23mg、0.052mmol、収率40%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.39 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.95 − 7.86 (m, 2H), 7.63 − 7.55 (m, 2H), 7.40 − 7.25 (m, 2H), 7.03 − 6.94 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.36 (s, 6H);MS (APCI+) m/z 446 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.28 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 410 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、3,5−ジメチルピラジン−2−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.35 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.09 (dq, J = 9.5, 3.3 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.39 (ddd, J = 12.1, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 2.18 − 2.07 (m, 1H), 2.09 − 1.99 (m, 1H), 2.01 − 1.80 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 477.1 (M+H)+。
実施例188A:3−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
濃塩化水素(2.0mL、64.4mmol)中の5−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン(0.25g、1.29mmol)の溶液を氷浴内で冷却し、水(0.5mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.18g、2.6mmol)の溶液で処理した。反応物を1時間にわたって浴内で、次いで、2時間にわたって周囲温度で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で抽出し、水(2×10mL)で洗浄した。有機層を珪藻土上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(30mg、0.14mmol、収率11%)を得た。MS (APCI+) m/z 216 (M+H)+。
実施例165Bの生成物(50mg、0.13mmol)、実施例188Aの生成物(30mg、0.14mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.069mL、0.39mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.50mL)溶液を100℃で24時間にわたって撹拌し、次いで、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム250mm×21.2mm、流速25mL/分、緩衝液(水中0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの10〜90%勾配)により精製して、標題化合物(12mg、0.21mmol、収率16%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.86 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.65 (s, 2H), 7.39 − 7.32 (m, 2H), 7.02 − 6.95 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.48 − 2.44 (m, 6H);MS (APCI+) m/z 446 (M+H)+。
実施例181の生成物を5−シクロプロピルピラジン−2−カルボン酸の代わりに、及びエタノールアミンを実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例167に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.56 (s, 1H), 8.81 − 8.69 (m, 3H), 8.43 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.40 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.36 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 477 (M+H)+。
実施例190A:tert−ブチル5−(2−シクロプロピルエチル)ピコリナート:(E)−tert−ブチル5−(2−シクロプロピルビニル)ピコリナート(3:1)
密閉管(5mL)に、実施例184Aの生成物(50mg、0.204mmol)、炭素上のパラジウム(Aldrich、10重量%−湿潤支持体、1mg、0.47μmol)、ギ酸アンモニウム(90mg、1.43mmol)及びエタノール(4.0mL)を装入した。管を密閉し、45℃で1時間にわたって、次いで、100℃で1時間にわたって、及び90℃で8時間にわたって撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、マイクロファイバーフリットを通して濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中10〜30%酢酸エチル)により精製して、標題化合物(32mg、3:1混合物、0.13mmol、収率64%)を得た。MS (ESI+) m/z 190, 192 (M−(tert−ブチル))+。
実施例190Aの生成物(32mg、0.13mmol)をトリフルオロ酢酸(1mL、13mmol)に溶解させ、50℃で30分間にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に入れ、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18 Hybrid 5μmカラム、50×100mm、流速90mL/分、緩衝液(0.1%トリメチルアミン)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(16mg、0.08mmol、収率61%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 2.76 − 2.69 (m, 2H), 2.62 (q, J = 7.1 Hz, 0.9H,トリエチルアミン), 1.54 − 1.44 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 1.3H,トリエチルアミン), 0.73 − 0.62 (m, 1H), 0.43 − 0.32 (m, 2H), 0.06 − −0.02 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 192 (M+H)+。
実施例190Bの生成物を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.79 − 2.72 (m, 2H), 2.34 (br s, 6H), 1.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.72 − 0.61 (m, 1H), 0.41 − 0.34 (m, 2H), 0.06 − −0.01 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 458 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.61 (s, 1H), 7.34 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 6.70 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.86 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 6H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 408 (M+H)+。
実施例190Bの生成物を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例178Aの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.16 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 − 8.45 (m, 1H), 7.93 − 7.88 (m, 1H), 7.84 − 7.79 (m, 1H), 7.41 − 7.31 (m, 1H), 7.09 (ddd, J = 12.5, 6.7, 2.9 Hz, 1H), 6.83 − 6.77 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 (br s, 6H), 1.50 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.72 − 0.61 (m, 1H), 0.41 − 0.34 (m, 2H), 0.05 − −0.02 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.98 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 424 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.73 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.93 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.46 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.28 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 394 (M+H)+。
実施例197A:ベンジル{4−[2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド]ビシクロ[2.1.1]ヘキサン−1−イル}カルバマート
N,N−ジメチルホルムアミド(9.9mL)、トリエチルアミン(0.97mL、6.93mmol)及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(0.489g、1.29mmol、HATU)を、ベンジル(4−アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン−1−イル)カルバマートヒドロクロリド(MacroChem、0.28g、0.99mmol)及び2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸(Aldlab Chemicals、0.223g、1.09mmol)の混合物に順番に添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で1時間にわたって撹拌した。得られた溶液を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、緩衝液(0.025M炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)中のアセトニトリルの20〜100%勾配]により精製して、標題化合物(0.36g、0.83mmol、収率84%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.45 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 − 7.28 (m, 5H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.14 − 1.95 (m, 2H), 1.83 − 1.65 (m, 6H);MS (DCI) m/z 450 (M+NH4)+。
実施例197Aの生成物(110mg、0.254mmol)をトリフルオロ酢酸(2.0mL、26.0mmol)に溶解させ、80℃で密閉管内で3時間にわたって撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をメタノール(3.0mL)に入れ、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18 Hybrid 20μmカラム、50×150mm、流速130mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの3〜100%勾配]により精製して、標題化合物(95mg、0.230mmol、収率91%)を得た。MS (ESI+) m/z 299 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)、トリエチルアミン(0.081mL、0.58mmol)及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(48mg、0.126mmol、HATU)を、実施例197Bの生成物(40mg、0.097mmol)及び5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸(Manchester、16.9mg、0.097mmol)の混合物に順番に添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で0.5時間にわたって撹拌した。得られた溶液を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、緩衝液(0.025M炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)中でアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(39mg、0.086mmol、収率88%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.34 (s, 1H), 9.31 − 9.22 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 3.0, 1.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.18 − 2.12 (m, 2H), 1.99 − 1.80 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.68 (dt, J = 2.8, 0.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.14 − 8.10 (m, 1H), 8.08 − 8.02 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.8, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.17 − 2.07 (m, 2H), 1.97 − 1.77 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 488 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.20 − 2.11 (m, 2H), 1.97 − 1.81 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 488 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.27 − 4.22 (m, 2H), 3.72 − 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.34 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 464 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.32 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 72.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 − 7.34 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.32 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 8.84 (s, 0H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 − 7.34 (m, 3H), 7.15 − 7.04 (m, 2H), 6.88 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.36 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 419 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 8.95 (s, 1H), 7.57 − 7.36 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (dt, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.80 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 449 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.92 − 6.83 (m, 1H), 6.64 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 449 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 7.78 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.91 − 6.84 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.33 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 379 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 8.13 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.1, 3.0, 1.1 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.32 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 379 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 8.14 − 8.04 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 5.1, 2.9 Hz, 1H), 7.53 − 7.43 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (dt, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 395 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.90 − 6.82 (m, 2H), 6.79 − 6.71 (m, 1H), 6.08 (dd, J = 3.6, 2.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.30 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 395 (M+NH4)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 9.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 396 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 396 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 8.01 (s, 2H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.32 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 379 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.8, 3.0, 1.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.36 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 380 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.26 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 408 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.14 − 6.99 (m, 3H), 6.88 (ddd, J = 9.0, 3.0, 1.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.38 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 428 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 9.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 − 7.45 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 471 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 10.24 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (dt, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.14 − 2.03 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 447 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 8.83 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.88 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.74 (h, J = 7.1 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 447 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 − 7.45 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 429 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 8.22 − 8.10 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.39 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 429 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 9.36 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 − 7.45 (m, 1H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.7, 1.6 Hz, 1H), 6.93 − 6.83 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.36 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 459 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 7.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.33 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 379 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 7.98 − 7.90 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (dt, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.36 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 473 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.31 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 406 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.82 (dt, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 408 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.13 − 2.03 (m, 2H), 1.91 − 1.76 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 408 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.43 (s, 1H), 9.06 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.57 (br s, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、3−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.89 − 6.77 (m, 2H), 5.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.09 − 4.01 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (dd, J = 11.9, 8.7 Hz, 1H), 2.03 − 1.92 (m, 1H), 1.95 − 1.76 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 452.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、3−シクロプロピル−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.05 (dt, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 2.32 (td, J = 11.2, 10.4, 5.1 Hz, 1H), 2.13 −1.96 (m, 3H), 1.87 (dq, J = 18.7, 7.6, 6.2 Hz, 7H), 1.06 − 0.95 (m, 2H), 0.81 − 0.72 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 478.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、2,1−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.48 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.50 − 7.39 (m, 2H), 7.30 − 7.16 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 − 6.76 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.12 4. − 03 (m, 1H), 2.40 (ddd, J = 12.5, 9.4, 2.6 Hz, 1H), 2.13 − 1.76 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 488.1 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.87 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.84 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 0.93 − 0.81 (m, 2H), 0.65 − 0.55 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 433 (M+H)+。
標題化合物を、実施例68に記載の方法を使用して、3−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.53 − 7.39 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (dt, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.19 − 4.05 (m, 1H), 2.28 (td, J = 9.7, 4.7 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.06 (ddd, J = 12.6, 10.5, 5.2 Hz, 1H), 2.00 − 1.69 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 452.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例68に記載の方法を使用して、3−シクロプロピル−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.60 (s, 1H), 7.53 − 7.39 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.06 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.14 (dt, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 2.26 (ddd, J = 12.7, 9.5, 2.9 Hz, 1H), 2.10 − 1.69 (m, 9H), 1.05 − 0.94 (m, 2H), 0.79 − 0.68 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 478.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例68に記載の方法を使用して、2,1−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.24 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 22.7, 2.8 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 12.7, 10.3, 5.4 Hz, 1H), 2.08 − 1.88 (m, 4H), 1.90 − 1.73 (m, 4H);MS (ESI+) m/z 488.1 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 − 7.43 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 − 6.80 (m, 1H), 5.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.16 − 2.08 (m, 2H), 1.93 − 1.75 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 434 (M+H)+。
実施例235A:メチル5−プロピルピラジン−2−カルボキシラート
20mL密閉管に、メチル5−ブロモピラジン−2−カルボキシラート(Ark Pharm、.4.0g、1.84mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.025g、0.028mmol)、トリ(2−フリル)ホスフィン(0.026g、0.111mmol)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(4.6mL)を装入した。管を窒素流で2分間にわたってパージし、密閉し、周囲温度で撹拌した。プロピル亜鉛(II)ブロミド(テトラヒドロフラン中0.5M、5.16mL)を、カニューレ針を介して2分かけて滴下添加した。反応混合物を周囲温度で1時間にわたって撹拌し、次いで、水(0.5mL)でクエンチした。得られた混合物を短時間、減圧下で濃縮して、テトラヒドロフラン溶媒の大部分を除去した。得られた溶液を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、そのまま、逆相フラッシュクロマトグラフィー[150g Redisep(登録商標)Gold C18カラム、流速110mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(0.33g、1.83mmol、収率99%)を薄黄色のシロップ状物として得た。MS (ESI+) m/z 181 (M+H)+。
実施例235Aの生成物を実施例49Aの生成物の代わりに用いる実施例52に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.37 (s, 1H), 9.06 − 9.04 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.61 − 8.58 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.90 − 6.82 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.74 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 433 (M+H)+。
実施例236A:tert−ブチル5−(2−シアノエチル)ピコリナート
20mL密閉管に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.049g、0.053mmol)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート(Strem、0.037g、0.127mmol)、tert−ブチル5−ブロモピコリナート(Combi−Blocks、0.456g、1.767mmol)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(8.8mL)を装入した。管を窒素流で2分間にわたってパージし、密閉し、周囲温度で撹拌した。2−シアノエチル亜鉛ブロミド(テトラヒドロフラン中0.5M、4.77mL)を、カニューレ針を介して2分かけて滴下添加した。反応混合物を周囲温度で6時間にわたって、次いで、75℃で18時間にわたって撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、水(0.5mL)でクエンチし、得られた混合物を短時間、減圧下で濃縮して、テトラヒドロフラン溶媒の大部分を除去した。得られた溶液を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、そのまま、逆相フラッシュクロマトグラフィー[150g Redisep(登録商標)Gold C18カラム、流速110mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(0.15g、0.65mmol、収率37%)を得た。MS (ESI+) m/z 233 (M+H)+。
実施例236Aの生成物を実施例190Aの生成物の代わりに、及び分取HPLCのために0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液を0.1%トリメチルアミン緩衝液の代わりに用いる実施例190Bに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 177 (M+H)+。
実施例236Bの生成物を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.22 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 7.97 − 7.93 (m, 1H), 7.93 − 7.88 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.01 − 2.96 (m, 2H), 2.90 − 2.85 (m, 2H), 2.33 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 443 (M+H)+。
実施例236Bの生成物を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いる実施例197Cに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.31 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 395 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.11 − 8.04 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 73.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.17 − 2.07 (m, 2H), 1.96 − 1.78 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.23 (s, 9H);MS (ESI+) m/z 449 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.13 − 8.03 (m, 2H), 7.58 − 7.53 (m, 3H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.40 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 472 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 7.81 − 7.72 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 2H), 7.39 − 7.32 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.13 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.38 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.80 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 421 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 8.18 − 8.08 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.67 − 7.56 (m, 3H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.38 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 7.62 − 7.45 (m, 6H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 8.10 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.56 − 7.46 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.41 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 8.05 − 7.92 (m, 1H), 7.92 − 7.81 (m, 1H), 7.61 − 7.55 (m, 1H), 7.55 − 7.47 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.39 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.1, 3.0, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.94 (dp, J = 13.5, 7.1, 6.6 Hz, 1H), 1.23 (dd, J = 6.7, 5.7 Hz, 2H), 0.90 (dd, J = 6.6, 3.7 Hz, 6H);MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+。
実施例250A:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)アセトアミドヒドロクロリド
標題化合物を、実施例68F〜68Iに記載の方法を使用して、2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)酢酸を2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.00 (s, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.35 (dt, J = 10.6, 9.3 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 12.7, 6.7, 3.1 Hz, 1H), 6.75 (dtd, J = 8.5, 3.3, 1.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.85 (dt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.9, 9.5, 3.0 Hz, 1H), 2.08 − 1.92 (m, 2H), 1.85 (tt, J = 13.6, 6.9 Hz, 5H), 1.68 (ddt, J = 11.5, 7.2, 3.5 Hz, 1H), 1.59 (ddt, J = 14.4, 10.3, 2.2 Hz, 1H);MS (ESI+) m/z 327.3 (M+H)+。
標題化合物を、実施例68に記載の方法を使用して、実施例250Aを実施例68Iの代わりに、及び5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.02 − 8.96 (m, 1H), 8.38 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (dt, J = 10.6, 9.3 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 12.7, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 6.73 (dtd, J = 8.6, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.99 (ddd, J = 9.6, 3.8, 1.5 Hz, 1H), 2.57 − 2.47 (m, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.8, 9.4, 2.8 Hz, 1H), 2.12 − 2.01 (m, 1H), 2.02 − 1.67 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 500.1 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.03 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H);MS (ESI+) m/z 422 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6/D2O) δ ppm 8.88 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 433 (M+H)+。
実施例253A:tert−ブチル(3−{[5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボニル]アミノ}ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバマート
5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸(Ark Pharm)を実施例12Bの生成物の代わりに、及びtert−ブチル(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバマート(PharmaBlock)を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 299 (M−(tert−ブチル))+。
N,N−ジメチルアセトアミド(3mL)中の実施例253Aの生成物(103mg、0.291mmol)に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、15.4mg、0.385mmol)を一度に、続いて、テトラヒドロフラン(2mL)を添加した。周囲温度で5分間にわたって撹拌した後に、ヨウ化メチル(0.029mL、0.465mmol)を一度に添加した。1時間後に、反応物を水(1mL)でクエンチし、4mL未満の体積が残るまで、得られた溶液を短時間、減圧下で濃縮した。次いで、混合物を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流速40mL/分、緩衝液(0.025M炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(64mg、0.17mmol、収率60%)を得た。MS (ESI+) m/z 369 (M+H)+。
実施例253Bの生成物を実施例184Aの生成物の代わりに、及び2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸(Aldlab Chemicals)を実施例6Cの生成物の代わりに用いる実施例184Bに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6, 120 °C) δ ppm 8.91 − 8.90 (m, 1H), 8.85 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 54.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.16 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、3−tert−ブチル−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.10 − 3.99 (m, 1H), 2.31 (ddd, J = 12.4, 9.1, 1.8 Hz, 1H), 2.05 − 1.82 (m, 9H), 1.24 (s, 9H);MS (ESI+) m/z 494.2 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール−d4) δ ppm 7.61 (s, 1H), 7.34 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 6.70 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.86 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 6H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 408 (M+H)+。
実施例256A:tert−ブチル{3−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボニル)アミノ]ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル}カルバマート
3−メチルイソオキサゾール−5−カルボン酸(Alfa Aesar)を実施例12Bの生成物の代わりに、及びtert−ブチル(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバマート(PharmaBlock)を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 330 (M+Na)+。
実施例256Aの生成物を実施例253Aの生成物の代わりに用いる実施例253Bに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 344 (M+Na)+。
実施例256Bの生成物を実施例184Aの生成物の代わりに、及び2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸(Aldlab Chemicals)を実施例6Cの生成物の代わりに用いる実施例184Bに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6, 90 °C) δ ppm 8.41 (s, 1H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.26 (br s, 6H);MS (ESI+) m/z 408 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.63 (dt, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.04 − 7.95 (m, 2H), 7.60 (ddd, J = 6.8, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.21 − 2.08 (m, 2H), 1.98 − 1.81 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+。
標題化合物を、実施例227のキラル分取SFCにより、実施例136に記載の方法を使用してカラムから溶離される第1のピークとして単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.89 − 6.77 (m, 2H), 5.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.09 − 4.01 (m, 1H), 3.30 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.13 − 1.90 (m, 2H), 1.94 − 1.76 (m, 4H);MS (ESI+) m/z 452.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例227のキラル分取SFCにより、実施例136に記載の方法を使用してカラムから溶離する第2のピークとして単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.89 − 6.77 (m, 2H), 5.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 12.7, 9.6 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.13 − 1.83 (m, 5H), 1.88 − 1.76 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 452.1 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 421 (M+H)+。
2−クロロベンゾ[d]オキサゾールを2−クロロ−4−フェニルピリミジンの代わりに用いる実施例264に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H), 6.87 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.36 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 − 6.97 (m, 2H), 6.83 − 6.73 (m, 1H), 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.33 (ddd, J = 12.4, 9.5, 2.3 Hz, 1H), 2.04 − 1.77 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 451.1 (M+H)+。
実施例263A:tert−ブチル(3−(5−(ジフルオロメチル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)(メチル)カルバマート
実施例253Bの分取HPLC精製により、この標題化合物も得られた。MS (ESI+) m/z 405 (M+Na)+。
実施例263Aの生成物を実施例184Aの生成物の代わりに、及び2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸(Aldlab Chemicals)を実施例6Cの生成物の代わりに用いる実施例184Bに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6, 120 °C) δ ppm 8.91 − 8.89 (m, 1H), 8.86 − 8.85 (m, 1H), 7.37 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 54.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 11.5, 2.6 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.30 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+。
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の実施例6Cの生成物(40mg、0.100mmol)、2−クロロ−4−フェニルピリミジン(23mg、0.120mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(49.3mg、0.381mmol)の混合物を3日間にわたって70℃で加熱した。得られた溶液を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流速40mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(0.01g、0.023mmol、収率23%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.98 (br s, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.88 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.39 (s, 6H).);MS (ESI+) m/z 439 (M+H)+.
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.85 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.23 − 1.13 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+。
実施例266A:メチル3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート
CH2Cl2(30mL)中のメチル3−ホルミル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(Bellen Chem;1g、5.95mmol)の溶液に0℃で、CH2Cl2(5mL)中のビス−(2−メトキシエチル)アミノ硫黄−トリフルオリド(3.29mL、17.8mmol)を、シリンジポンプを介して40分かけて滴下添加した。混合物を0℃で20分間にわたって撹拌し、次いで、氷浴を取り外し、混合物を周囲温度に加温した。次いで、混合物を、さらに90分間にわたって撹拌し、シリンジポンプを介して1時間かけて添加される飽和NaHCO3水溶液(25mL)をゆっくり添加することにより、クエンチした。混合物をCH2Cl2(15mL)で希釈し、次いで、層を分離し、水層をCH2Cl2(3×7mL)で抽出した。合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、50%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、標題化合物(1.01g、5.31mmol、収率89%)を得た。MS (ESI+) m/z 191 (M+H)+。
メタノール(20mL)及び水(10.0mL)中の実施例266Aの生成物(1g、5.26mmol)の溶液に、NaOH(2.52g、31.6mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で90分間にわたって撹拌し、次いで、混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解させた。溶液を濃HClでpH約3に酸性化し、得られた沈澱物を濾過により単離して、標題化合物(0.61g、3.5mmol、収率66%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.28 − 6.64 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.31 (s, 1H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)中の実施例4Aの生成物(0.145g、0.509mmol)及び実施例266Bの生成物(0.099g、0.56mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.28mL、2.04mmol)を、続いて、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(HATU、0.213g、0.560mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で14時間にわたって撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×3mL)で抽出した。合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、75%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、標題化合物(0.18g、0.41mmol、収率80%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.14 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 − 6.82 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 4.08 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.33 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 443 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.23 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.23 (td, J = 1.6, 0.5 Hz, 1H), 8.12 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.33 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 414 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.55(s,1H),7.47(t,J=8.9 Hz,1H),7.05(dd,J=11.3,2.9 Hz,1H),6.85(ddd,J=8.9,2.9,1.2 Hz,1H),4.47(s,2H),2.33(s,6H),2.20(s,3H);MS(ESI+)m/z 394(M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.44 − 8.40 (m, 1H), 7.73 (ddd, J = 7.8, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.34 (s, 6H);MS (DCI) m/z 404 (M+H)+。
2,5−ジクロロベンゾオキサゾールを2−クロロ−4−フェニルピリミジンの代わりに用いる実施例264に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.97 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8, 1H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 6.87 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.36 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+。
2−クロロ−4−(4−クロロフェニル)ピリミジンを2−クロロ−4−フェニルピリミジンの代わりに用いる実施例264に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.88 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 473 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.34 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.1, 6.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.33 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 432 (M+H)+。
実施例273A:エチル4−[2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド]−2−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシラート
CH2Cl2(5mL)及びメタノール(5mL)中の実施例68Fの生成物(350mg、0.88mmol)の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(36.6mg、0.97mmol)を添加した。反応混合物を1.5時間にわたって撹拌した。溶液をブライン及び飽和NaHCO3水溶液で処理し、CH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を12gシリカゲルカラム上で、Biotage(登録商標)Isolera(商標)Oneフラッシュシステムを使用して、ヘプタン/酢酸エチル(5:5から4:6へ)で溶離して精製して、標題化合物(0.223g、0.56mmol、収率63%)を得た。MS (ESI+) m/z 399.9 (M+H)+。
CH2Cl2(10mL)中の実施例273Aの生成物(185.0mg、0.463mmol)の溶液に0℃で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST、0.122mL、0.925mmol)を添加した。1時間後に、反応混合物を室温に加温し、5時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、CH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を12gカラム上で、Biotage(登録商標)Isolera(商標)Oneフラッシュシステムを使用してヘプタン/酢酸エチル(6:4)で溶離して精製して、標題化合物(0.124g、0.31mmol、収率67%)を得た。MS (ESI+) m/z 402.2 (M+H)+。
メタノール(1.5mL)及びテトラヒドロフラン(1.5mL)中の実施例273Bの生成物(0.120g、0.30mmol)の溶液に、水(0.5mL)中の水酸化リチウム(0.021g、0.90mmol)の溶液を添加した。混合物を16時間にわたって撹拌した。揮発性物質の大部分を蒸発させた。残りの溶液を水1mLで希釈し、白色の懸濁液が生じるまで2.5N HClで処理した。懸濁液を濾取し、水で洗浄し、真空オーブン乾燥させて、標題化合物(88.9mg、0.24mmol、収率80%)を得た。MS (ESI+) m/z 374.1 (M+H)+。
トルエン(40mL)中の実施例273Cの生成物(1.00g、2.68mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.93mL、6.69mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(0.87mL、4.01mmol)を添加した。混合物を110℃で1時間にわたって加熱した。冷却後に、反応混合物を3N HCl(40mL)で処理し、16時間にわたって撹拌した。有機層中の懸濁液を濾取し、次いで、水及びエーテルで洗浄した。固体を飽和NaHCO3水溶液に懸濁させ、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、粗製の標題化合物(0.393g、1.14mmol、収率43%)を得た。粗製の標題化合物をさらに精製せずに次のステップに進めた。MS (ESI+) m/z 345.2 (M+H)+。
テトラヒドロフラン(1.5mL)中の実施例273Dの生成物(50.0mg、0.16mmol)、6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸(30.5mg、0.16mmol)、N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートN−オキシド(HATU、66.2mg、0.17mmol)、及びトリエチルアミン(0.030mL、0.22mmol)の混合物を16時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで処理し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をZorbax Rx−C18カラム(250×21.2mm、7μm粒径)上で行われる逆相HPLCにより、18mL/分の流速で30分かける10%〜95%アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を使用して精製して、標題化合物(23.5mg、0.045mmol、収率28%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.12 − 8.99 (m, 1H), 8.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.7, 1.1 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 54.1, 8.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.44 − 1.73 (m, 10H);MS (ESI+) m/z 518.2 (M+H)+。
5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸を6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸の代わりに用いる実施例273Eに記載の反応により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 54.4, 8.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.46 − 1.71 (m, 10H);MS (ESI+) m/z 501.1 (M+H)+。
3−メチルイソオキサゾール−5−カルボン酸を6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸の代わりに用いる実施例273Eに記載の反応により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.82 (dt, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 54.1, 8.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.47 − 2.32 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 − 1.54 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 454.1 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.01 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 395 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.62 (s, 1H), 9.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.01 − 8.99 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.37 − 7.05 (m, 3H), 6.78 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.38 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.47 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.29 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 422 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 − 8.09 (m, 1H), 8.09 − 8.03 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 502 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.27 (s, 1H), 8.74 − 8.72 (m, 2H), 8.35 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 502 (M+H)+。
実施例281A:(E)−2,2,2−トリフルオロアセトアルデヒドオキシム
水(20mL)及びメタノール(25mL)中の塩酸ヒドロキシルアミン(3.70g、53.3mmol)及び2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシエタノール(6.3g、48.4mmol)の溶液に、NaOH水溶液(50重量%、9mL、48.4mmol)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を、撹拌しながら16時間かけて20℃に加温した。ヘプタン(50mL)を添加し、層を分離した。次いで、水層を、塩酸(6M水溶液、30mL)の添加により酸性化し、次いで、ジエチルエーテル(2×100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、大気圧で濃縮して、標題化合物(20g、収率91%、25%純度)を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.42 (q, J=4.28 Hz, 1H), 11.18 (br s, 1H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(150mL)中の実施例281A(16g、35.4mmol、25%純度)の溶液に、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(9.45g、53.1mmol)を少しずつ0℃で添加した。次いで、反応混合物を、撹拌しながら16時間かけて20℃に加温した。反応混合物を水(1000mL)で希釈し、メチルtert−ブチルエーテル(3×350mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(9.5g、収率80%、57%純度)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.78 (br s, 1H)。
実施例281B(7.5g、22.3mmol、57%純度)及びプロパ−2−イン−1−オール(3.75g、66.8mmol)をトルエン(50mL)中で合わせた。水(75mL)中のNa2CO3(4.72g、44.5mmol)の溶液を、シリンジポンプを介して16時間かけて20℃で、撹拌されている反応混合物に滴下添加した。ヘキサン(100mL)を添加し、反応混合物をメチルtert−ブチルエーテル(3×150mL)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物(16g、収率65%、15%純度)を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.82 (d, J=6.14 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H)。
アセトン(120mL)中の実施例281C(16g、14.36mmol)の溶液に、0℃でJone試薬(55mL、14.4mmol)を滴下添加した。混合物を20℃でさらに12時間にわたって撹拌した。次いで、メタノール(50mL)を混合物に添加し、混合物を1時間にわたって撹拌した。混合物を水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(5×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(3×100mL)で抽出した。次いで、水層をHCl(2N)でpH=1に酸性化し、酢酸エチル(5×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この物質を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)Snap C18カラム、400g、流速70mL/分、緩衝液(0.05%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの0〜100%勾配)により精製した。アセトニトリルの大部分が蒸発するまで、得られた溶液(2.5L)を減圧下で濃縮した。残りの大部分水性の混合物を酢酸エチル(4×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物(920mg、4.93mmol、収率34%、97%純度)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31 (s, 1H), 10.03 (br s, 1H)。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.77 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+。
実施例282A:2−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン
1,4−ジオキサン(2.5mL)及び水(0.25mL)中の2,4−ジクロロピリミジン(149mg、1mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(208mg、1.000mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(57.8mg、0.050mmol)の混合物を18時間にわたって100℃で加熱した。周囲温度に冷却した後に、混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(40mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(40g)上で、ヘプタン中の10%〜100%酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物(120mg、0.617mmol、収率62%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 195 (M+H)+。
実施例282Aの生成物を2−クロロ−4−フェニルピリミジンの代わりに用いる実施例264に記載の反応及び精製条件により、標題化合物(0.016g、0.036mmol、収率16%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.88 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 443 (M+H)+。
実施例283A:2−クロロ−4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン
1−(ジフルオロメチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに用いる実施例282Aに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7. (t, J = 60 Hz, 1H);MS (ESI+) m/z 231 (M+H)+。
実施例283Aを2−クロロ−4−フェニルピリミジンの代わりに用いる実施例264に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.86 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.0 (t, J = 60 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.88 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 479 (M+H)+。
2−クロロ−4−エトキシ−6−メチル−ピリミジンを2−クロロ−4−フェニルピリミジンの代わりに用いる実施例264に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.94 (brs, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.87 (br d, J = 8 Hz, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.34 (t, J = 8 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 421 (M+H)+。
実施例285A:tert−ブチル{3−[(7−クロロキノリン−4−イル)アミノ]ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル}カルバマート
1,4−ジオキサン(25mL)中のtert−ブチル(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバマート(PharmaBlock、800.0mg、4.04mmol)、4−ブロモ−7−クロロキノリン(979mg、4.04mmol)、(R)−(+)−(1,1’−ビナフタレン−2,2’−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)((R)−BINAP、201mg、0.323mmol)、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2、36.2mg、0.161mmol)及びK3PO4(2141mg、10.09mmol)の混合物を脱気し、16時間にわたって85℃で加熱した。反応混合物を水及びブラインで処理し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を120gシリカゲルカラム上で、Biotage(登録商標)Isolera(商標)Oneフラッシュシステムを使用し、ヘプタン/酢酸エチル(2:8〜1:9)で溶離して精製して、標題化合物(0.640g、1.78mmol、収率44%)を得た。MS (ESI+) m/z 360.2 (M+H)+。
CH2Cl2(6mL)中の実施例285Aの生成物(0.63g、1.75mmol)及びトリフルオロ酢酸(1.35mL、17.5mmol)の混合物を3時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮した。濃縮物をメタノール5mLに溶解させ、エーテル(5mL)中2N HClで処理した。得られた懸濁液をエーテルで希釈し、15分間にわたって撹拌した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空炉乾燥させて、標題化合物(0.521g、1.56mmol、収率89%)を得た。MS (ESI+) m/z 260.2 (M+H)+。
テトラヒドロフラン(1.5mL)中の実施例285Bの生成物(45.0mg、0.135mmol)、2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸(30.4mg、0.15mmol)、N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートN−オキシド(HATU、61.7mg、0.162mmol)、及びトリエチルアミン(0.075mL、0.54mmol)の混合物を4時間にわたって撹拌した。反応混合物を水及びブラインで処理し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、逆相HPLC(実施例273Eのプロトコルを参照されたい)により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩(52.4mg、0.096mmol、収率69%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.75 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.59 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 − 7.03 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.59 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 446.2 (M+H)+。
2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)酢酸を2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸の代わりに用いる実施例285Cに記載の反応により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.76 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.59 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 − 7.77 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.60 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 463.1 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.92 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 7.7, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 7.8, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.45 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 432 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 − 7.30 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.25 (td, J = 5.2, 3.7 Hz, 4H), 2.29 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 447 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.88 − 6.84 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.33 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 393 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.1, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.29 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 393 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.46 − 2.39 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 0.79 − 0.71 (m, 2H), 0.46 − 0.38 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 445 (M+H)+。
シクロプロパンカルボン酸を12Bの生成物の代わりに、及び実施例94の生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.73 − 8.68 (m, 2H), 8.52 (dd, J = 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.88 − 7.84 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.63 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 0.71 − 0.67 (m, 4H);MS (ESI+) m/z 487 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.59 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.95 − 7.86 (m, 2H), 7.62 − 7.54 (m, 3H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.32 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 490 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例4A(60mg、0.21mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL、1.05mmol)及び2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール(37.8mg、0.22mmol)を添加した。反応混合物を72時間にわたって80℃で撹拌した。次いで、混合物を分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流速40mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]で精製して、標題化合物(36mg、0.098mmol、収率47%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm8.73 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 367 (M+H)+。
4−クロロ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピラジンを2−クロロ−4−フェニルピリミジンの代わりに用いる実施例264に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.87 (br d, J = 8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.35 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+。
実施例296A:N−{3−[(6−ブロモピラジン−2−イル)アミノ]ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル}−2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド
ジオキサン(1mL)中の実施例4Aの生成物(100mg、0.35mmol)の溶液に、2,6−ジブロモピラジン(251mg、1.05mmol)、Pd2(dba)3(16.1mg、0.018mmol)、キサントホス(20.3mg、0.035mmol)、及び炭酸カリウム(146mg、1.05mmol)を添加した。反応混合物を18時間にわたって80℃で加熱し、次いで、酢酸エチル(10mL)及び水で希釈した。分離した有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル0〜100%)により精製して、標題化合物(80mg、0.18mmol、収率52%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.31 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+。
1,4−ジオキサン(1mL)中の実施例296Aの生成物(70mg、0.16mmol)の溶液に、(4−クロロフェニル)ボロン酸(24.8mg、0.16mmol)、Pd(Ph3P)4(18.3mg、0.016mmol)、炭酸カリウム(65.7mg、0.475mmol)及び水(0.2mL)を添加した。反応混合物を4時間にわたって80℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)及び水で希釈した。分離した有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル0〜100%)により、続いて、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流速40mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(45mg、0.095mmol、収率60%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 − 8.00 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55 − 7.51 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 473 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.55 − 7.42 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 457 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、3−(2−メトキシフェニル)−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.20 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.52 − 7.40 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 − 6.98 (m, 2H), 6.80 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.10 − 4.02 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.35 (ddd, J = 11.9, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 2.12 − 1.97 (m, 2H), 1.98 − 1.74 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 544.2 (M+H)+。
実施例299A:N−{3−[(6−ブロモピリジン−2−イル)アミノ]ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル}−2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド
2,6−ジブロモピリジンを2,6−ジブロモピラジンの代わりに用いる実施例296Aに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 397 (M+H)+。
実施例299Aの生成物を実施例296Aの生成物の代わりに用いる実施例296Bに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 − 7.45 (m, 4H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 472 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.55 − 2.51 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 449 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (dt, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.03 − 7.97 (m, 2H), 7.63 − 7.57 (m, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.36 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 418 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.22 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.53 − 7.50 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.54 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.36 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.34 (ddd, J = 6.4, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.54 − 7.48 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 406 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 11.63 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.44 − 8.38 (m, 1H), 8.20 − 8.14 (m, 1H), 7.64 − 7.55 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 406 (M+H)+。
2−ブロモ−5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾールを2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールの代わりに用いる実施例294に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.83 − 7.73 (m, 2H), 7.56 − 7.42 (m, 4H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.30 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 429 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.89 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 434 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 8.9, 3.1, 1.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.04 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H);MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+。
実施例308A:N−[(3S)−4−アミノ−3−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル]−2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミドトリフルオロアセタート
標題化合物を、実施例68Iのキラル分取SFCにより、カラムから溶離される第2のピークとして単離し、続く、逆相HPLC精製により、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。分取SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)を、Thar200分取SFC(SFC−5)システムで、Chiralpak(登録商標)IC、300×50mm内径、10μmカラムを使用して行った。カラムを38℃で加熱し、バックプレッシャーレギュレーターを、100バールを維持するように設定した。移動相AはCO2であり、Bはイソプロパノール(0.1%NH4OH)であった。溶離液を200mL/分の流速で、定組成で移動相B45%に維持した。画分収集を、220nmに設定されたUVモニター波長で時間駆動させた。分取HPLCを、Gilson281半分取HPLCシステムで、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)10μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×80mm)カラムを使用して行った。水(B)中のアセトニトリル(A)及び0.075%トリフルオロ酢酸の勾配を80mL/分の流速で使用した。直線勾配を、約30分かけてA約30%からA約100%へと使用した。検出方法は、220nM及び254nMの波長のUVであった。1H NMR (400 MHz,メタノール−d4) δ ppm 7.36 (t, J=8.77 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=10.74, 2.85 Hz, 1H), 6.79 (br d, J=9.21 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.94 (br d, J=8.33 Hz, 1H), 2.55 (br t, J=12.50 Hz, 1H), 2.35 − 1.84 (m, 8H), 1.83 − 1.58 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 343.0 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の実施例308A(75mg、0.164mmol)、2−オキソ−2H−クロメン−6−カルボン酸(37.5mg、0.197mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.143mL、0.821mmol)の混合物を2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(94mg、0.246mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で16時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)C18 10μm(250mm×50mm)カラム上で、50mL/分の流速で0.1%トリフルオロ酢酸/水中の20〜100%アセトニトリル)により精製して、標題化合物52mgを白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.14 − 8.03 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 25.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 − 7.38 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.22 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 2.28 (ddd, J = 12.6, 9.3, 2.9 Hz, 1H), 2.10 − 1.70 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 515.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、3−シクロヘキシル−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.04 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.80 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.04 (dt, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 2.76 − 2.64 (m, 1H), 2.31 (ddd, J = 12.5, 9.8, 1.9 Hz, 1H), 2.11 − 1.59 (m, 13H), 1.45 − 1.15 (m, 5H);MS (ESI+) m/z 520.2 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、3−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.63 (tt, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 − 7.25 (m, 4H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.11 − 4.02 (m, 1H), 2.35 (ddd, J = 12.4, 9.6, 2.0 Hz, 1H), 2.14 − 1.75 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 550.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、3−[(4−クロロフェニル)メチル]−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 − 7.32 (m, 2H), 7.31 − 7.22 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.87 − 6.75 (m, 2H), 5.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.05 (dt, J = 14.4, 5.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.28 (ddd, J = 12.4, 9.6, 2.2 Hz, 1H), 2.10 − 1.97 (m, 1H), 1.99 − 1.86 (m, 1H), 1.90 − 1.73 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 562.2 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 11.58 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J = 12.0, 9.5, 2.1 Hz, 1H), 2.11 − 1.73 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 454.2 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、4−メチル−4H−イミダゾ[4,5−c][1,2]オキサゾール−3−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.34 (s, 2H), 8.21 (s, 2H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 2H), 6.80 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.44 (s, 4H), 4.05 (dd, J = 9.5, 3.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 5H), 3.13 (s, 2H), 2.35 (ddd, J = 12.6, 9.5, 2.6 Hz, 2H), 2.05 (ddd, J = 13.4, 11.1, 5.4 Hz, 4H), 2.00 − 1.87 (m, 6H), 1.91 − 1.74 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 492.2 (M+H)+。
標題化合物を、実施例308に記載の方法を使用して、3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を2−オキソ−2H−クロメン−6−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.57 − 7.40 (m, 2H), 7.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.04 − 6.93 (m, 1H), 6.97 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 6.85 − 6.74 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.26 (ddd, J = 12.6, 9.5, 2.6 Hz, 1H), 2.14 − 1.68 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 501.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、3−クロロ−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.28 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 9.7, 3.0 Hz, 1H), 2.31 (ddd, J = 12.0, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 2.09 − 1.77 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 472.1 (M+H)+。
実施例316A:N−{3−[(4−ブロモピリジン−2−イル)アミノ]ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル}−2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド
2,4−ジブロモピリジンを2,6−ジブロモピラジンの代わりに用いる実施例296Aに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.52 − 7.47 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.30 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+。
実施例316Aの生成物を実施例296Aの生成物の代わりに用いる実施例296Bに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.80 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.39 (s, 6H);19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −74.08, −114.08;MS (ESI+) m/z 472 (M+H)+。
4,5−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリダジン−3(2H)−オンを2−クロロ−4−フェニルピリミジンの代わりに用いる実施例264に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を主生成物(第1の画分)として得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.86 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.89 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.44 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 495 (M+H)+。
4,5−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリダジン−3(2H)−オンを2−クロロ−4−フェニルピリミジンの代わりに用いる実施例264に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を副生成物(第2の画分)として得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.85 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.89 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.42 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 495 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.32 (s, 1H), 8.75 − 8.70 (m, 3H), 7.75 − 7.72 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 418 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.97 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.77 − 7.74 (m, 1H), 7.65 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 − 7.40 (m, 1H), 7.38 − 7.33 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.29 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 419 (M+H)+。
実施例321A:メチル5−((シクロブチルメチル)(メチル)アミノ)ピラジン−2−カルボキシラート
ジオキサン(10mL)を、密閉管内のメチル5−ブロモピラジン−2−カルボキシラート(Ark Pharm、400mg、1.84mmol)、(シクロブチルメチル)メチルアミンヒドロクロリド(ChemBridge、238mg、2.4mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(Strem、94mg、0.184mmol)及び炭酸セシウム(1.2g、3.69mmol)の混合物に添加した。管を密閉し、3回、各回窒素バックフラッシュで脱気した。反応混合物を撹拌し95℃で18時間にわたって撹拌し、周囲温度に冷却し、珪藻土のパックを通して濾過した。濾過ケーキをさらに、さらなるN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)ですすぎ、得られた濾液を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLC[YMC TriArt(商標)Hybrid C18 20μmカラム、50×150mm、流速100mL/分、緩衝液(0.025M炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(78mg、0.33mmol、収率18%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.68 − 2.57 (m, 1H), 2.01 − 1.89 (m, 2H), 1.86 − 1.66 (m, 4H)。
実施例321Aの生成物を実施例180の生成物の代わりに用いる実施例181に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 244 (M+Na)+。
実施例321Bの生成物を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.62 (hept, J = 7.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.99 − 1.89 (m, 2H), 1.86 − 1.67 (m, 4H);MS (ESI+) m/z 488 (M+H)+。
2−ブロモ−5−(4−クロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾールを2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールの代わりに用いる実施例294に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.30 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 464 (M+H)+。
実施例323A:tert−ブチル{3−[(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル}カルバマート
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4−クロロ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピラジン(141mg、0.84mmol)、tert−ブチル(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバマート(283mg、1.428mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(244mg、1.890mmol)の混合物を65℃で6日間にわたって撹拌した。得られた溶液を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、50×100mm、流速90mL/分、緩衝液(0.025M炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(0.161g、0.489mmol、収率58%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.22 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.40 (s, 9H);MS (ESI+) m/z 330 (M+H)+。
ジクロロメタン(3mL)中の実施例323Aの生成物(144mg、0.437mmol)及びトリフルオロ酢酸(997mg、8.74mmol)の混合物を周囲温度で1時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(0.25g、0.438mmol、収率100%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.76 (br s, 3H), 8.31 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 6 Hz, 1H),7.24 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 2.41 (s, 6H), 2.37 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 230 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例323Bの生成物(0.036g、0.063mmol)、実施例29Bの生成物(0.015g、0.063mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.073g、0.568mmol)の混合物に、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(0.031g、0.082mmol、HATU)を添加した。混合物を周囲温度で0.5時間にわたって撹拌した。得られた溶液を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流速40mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリル中の5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(0.031g、0.056mmol、収率88%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.80 (s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 7.92 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6 Hz, 1H),7.16 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.78 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.38 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+。
2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)酢酸を2−((2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)オキシ)酢酸の代わりに用いる実施例323に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.82 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.08 (br d, J = 8 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.40 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+。
2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)酢酸を2−((2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)オキシ)酢酸の代わりに用いる実施例323に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.87 (s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.03 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.40 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+。
実施例326A:エチル5−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−カルボキシラート
CH2Cl2(54mL)中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST、13.7mL、104mmol)をCH2Cl2(91mL)中の2−エチルチアゾール−5−カルボアルデヒド(Enamine、9g、52.0mmol)の溶液に添加し、混合物を17℃で3時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(100mL)でゆっくりクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(19.8g、50.7mmol、収率49%)を得、これを精製または特性解析せずに進めた。
テトラヒドロフラン(15mL)中の実施例326Aの生成物(0.4g、2.05mmol)の溶液に0℃で、カリウムトリメチルシラノラート(0.28g、2.15mmol)を少しずつ添加し、混合物を20℃で4時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(0.47g、2.03mmol、収率80%)を得た。MS (ESI+) m/z 180 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の実施例4Aの生成物(0.13g、0.46mmol)及び実施例326Bの生成物(0.105g、0.48mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.48mL、3.42mmol)を、続いて、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(HATU、0.19g、0.50mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間にわたって撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液(20mL)と酢酸エチル(20mL)との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、75%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、標題化合物(0.11g、0.26mmol、収率54%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.66 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.30 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 − 7.24 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.31 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 446 (M+H)+。
7−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジンを2−クロロ−4−フェニルピリミジンの代わりに用いる実施例264に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.84 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 2.38 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 431 (M+H)+。
実施例328A:N−{3−[(2−ブロモピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル}−2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド
2,4−ジブロモピリミジンを2,6−ジブロモピラジンの代わりに用いる実施例296Aに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+。
実施例328Aの生成物を実施例296Aの生成物の代わりに用いる実施例296Bに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.30 − 8.17 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 − 7.05 (m, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.44 (s, 6H);19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −74.33, −114.08;MS (ESI+) m/z 473 (M+H)+。
5,7−ジクロロイミダゾ[1,2−c]ピリミジンを2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールの代わりに用いる実施例294に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.41 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.44 (s, 6H);19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −74.32, −114.09;MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+。
実施例330A:2−クロロ−4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン
1,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに用いる実施例282Aに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.64 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.48 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 209 (M+H)+
実施例330Aを2−クロロ−4−フェニルピリミジンの代わりに用いる実施例264に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.88 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 457 (M+H)+
実施例331A:(E)−メチル4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−エン−1−イル)ピコリナート
(E)−2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタ−3−エン−2−オール(Ark Pharm)を3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Aldrich、0.1当量)を、及び1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(Aldrich、0.2当量)を[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の代わりに、及びメチル4−ブロモピコリナート(Combi−Blocks)をエチル2−ブロモオキサゾール−5−カルボキシラートの代わりに用いる実施例39Aに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 222 (M+H)+。
実施例331Aの生成物を実施例51Aの生成物の代わりに用いる実施例51Bに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.23 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.29 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 474 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.47 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.29 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 410 (M+H)+。
実施例333A:メチル4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピコリナート、ギ酸
マイクロ波管(20mL)に、実施例331Aの生成物(66mg、0.30mmol)、炭素上のパラジウム(Aldrich、10重量%湿潤支持体、20mg、9.4μmol))、ギ酸アンモニウム(90mg、1.43mmol)及びメタノール(8.0mL)を装入した。管を密閉し、Biotage(登録商標)Initiator+マイクロ波反応器内で加熱し、110℃で30分間にわたって照射した。反応混合物を周囲温度に冷却し、マイクロファイバーフリットを通して濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物(85mg、0.31mmol、定量的)を得た。MS (ESI+) m/z 222 (M+H)+。
実施例333Aの生成物を実施例51Aの生成物の代わりに用いる実施例51Bに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 2.75 − 2.66 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.68 − 1.58 (m, 2H), 1.13 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 476 (M+H)+。
実施例333Aの生成物を実施例51Aの生成物の代わりに、及び実施例2Bの生成物を実施例6Cの生成物の代わりに用いる実施例51Bに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 2.76 − 2.67 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.69 − 1.61 (m, 2H), 1.14 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+。
ジオキサン(1mL)中の実施例4Aの生成物の溶液に、1−クロロピロロ[1,2−a]ピラジン(64.3mg、0.421mmol)、酢酸パラジウム(II)(7.89mg、0.035mmol)、キサントホス(20.3mg、0.035mmol)、及び炭酸カリウム(146mg、1.05mmol)を添加した。反応混合物を18時間にわたって80℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル0〜100%)で、続いて、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流速40mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]で精製して、標題化合物(8mg、0.020mmol、6%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.86 − 7.82 (m, 1H), 7.52 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.87 − 6.81 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.57 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 401 (M+H)+。
4−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを2−クロロ−4−フェニルピリミジンの代わりに用いる実施例264に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.87 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.47 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 431 (M+H)+。
2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)酢酸を2−((2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)オキシ)酢酸の代わりに用いる実施例323に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.80 (s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.38 (q, J = 8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.88 (br s, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.38 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 400 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130Fに記載の方法を使用して、3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.84 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.11 − 6.98 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.84 − 6.76 (m, 1H), 5.08 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.08 − 3.96 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.32 (ddd, J = 12.3, 9.1, 2.0 Hz, 1H), 2.10 − 1.75 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 501.1 (M+H)+。
2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェノキシ)酢酸を2−((2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)オキシ)酢酸の代わりに用いる実施例323に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.81 (s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 74 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.38 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+。
2−(3−(ジフルオロメトキシ)フェノキシ)酢酸を2−((2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)オキシ)酢酸の代わりに用いる実施例323に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 74 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.82 (m,4H), 4.49 (s, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.38 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.10 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 423 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.10 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+。
実施例344A:メチル2−(ジフルオロメチル)チアゾール−5−カルボキシラート
ジクロロメタン(11.7mL)中のメチル2−ホルミルチアゾール−5−カルボキシラート(Pharmablock、0.50g、2.92mmol)の溶液に−10℃で、シリンジポンプにより30分かけてジクロロメタン(5mL)中のビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(Aldrich、1.62mL、8.76mmol)の溶液を添加した。添加の間、内部温度を−5℃から0℃の間で維持した。次いで、混合物を30分かけて周囲温度に加温し、さらに2時間にわたって周囲温度で撹拌した。反応を、シリンジポンプにより1時間かけて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を添加することによりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(5mL)と合わせた。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中の10〜50%酢酸エチル)により精製して、標題化合物(0.11g、0.569mmol、収率20%)を得た。MS (ESI+) m/z 194 (M+H)+。
実施例344Aの生成物を実施例49Aの生成物の代わりに用いる実施例52に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.48 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.50 − 8.48 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 446 (M+H)+。
実施例345A:メチル4−[2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)中のメチル4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシラートヒドロクロリド(Prime Organicss、0.25g、1.14mmol)、2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸(0.28g、1.36mmol)、(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート(COMU、0.63g、1.48mmol)、及びトリエチルアミン(0.48mL、3.44mmol)の混合物を18時間にわたって撹拌した。混合物を酢酸エチル(7mL)で希釈し、水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(SiO2、20〜60%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、標題化合物(0.33g、0.90mmol、収率79%)を得た。MS (APCI+) m/z 370 (M+H)+。
テトラヒドロフラン(2mL)及びメタノール(1mL)中の実施例345Aの生成物(0.33g、0.90mmol)、及び1M水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL、1.00mmol)の混合物を1時間にわたって撹拌し、次いで、追加の1M水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL、0.50mmol)を添加した。混合物を40℃で2時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水(5mL)で希釈した。この混合物をジクロロメタンで洗浄し、次いで、水層を1N HCl(1.7mL)で酸性化した。水性画分を酢酸エチル(2×5mL)で抽出し、合わせた有機画分をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物(0.30g、0.85mmol、収率95%)を得た。MS (APCI+) m/z 356 (M+H)+。
トルエン(3.0mL)中の実施例345Bの生成物(0.30g、0.85mmol)及びトリエチルアミン(0.35mL、2.51mmol)の混合物に周囲温度で、ジフェニルホスホラジダート(0.28mL、1.3mmol)を添加した。次いで、混合物を105℃にゆっくり加熱し、1時間にわたって撹拌し、次いで、周囲温度に冷却した。2M塩酸(3mL)を添加した。混合物を16時間にわたって撹拌し、次いで、酢酸エチル(5mL)で希釈し、飽和1N NaOH水溶液(4mL)で中和した。層を分離し、有機層をブライン(5mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、白色の固体を得、これを濾取し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した。物質は、約1:1の標題化合物:ジフェニル水素ホスファートを含有したので、固体を1N HCl(2mL)の混合物で酸性化し、水(5mL)で希釈した。この物質をメチルtert−ブチルエーテル(5mL)で洗浄し、次いで、1N NaOH(3mL)で塩基性にした。水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出し、合わせた有機画分を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物(0.12g、0.36mmol、収率43%)を得た。MS (APCI+) m/z 327 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.1mL)中の実施例345Cの生成物(0.12g、0.36mmol)、3−メチルイソオキサゾール−5−カルボン酸(0.060g、0.47mmol)、(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウム(COMU(登録商標)、0.202g、0.47mmol)、及びトリエチルアミン(0.075mL、0.54mmol)の溶液を20時間にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、有機層を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー(SiO2、5%CH3OH/CH2Cl2)により精製して、物質を得、これをメチルtert−ブチルエーテルで摩砕し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、15%酢酸エチル/CH2Cl2〜3%CH3OH/CH2Cl2)により精製した。さらなる不純物質を酢酸エチル(5mL)で希釈し、1N NaOH(3mL)及びブライン(3mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(SiO2、3%CH3OH/CH2Cl2)により精製した。得られた物質をメチルtert−ブチルエーテルで摩砕して、標題化合物(0.032g、0.072mmol、収率20%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.52 − 7.44 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.03 − 1.96 (m, 6H), 1.96 − 1.88 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+。
8−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジンを2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールの代わりに用いる実施例294に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.78 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.40 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.55 (s, 1H), 7.50 − 7.40 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.30 − 2.27 (m, 1H), 2.11 − 1.73 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 482.2 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.55 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.30 (ddd, J = 12.2, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.07 − 1.73 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 465.2 (M+H)+。
8−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンを2−クロロ−4−フェニルピリミジンの代わりに用いる実施例264に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.87 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.47 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 403 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.38 − 3.31 (m, 4H), 2.25 (s, 6H), 1.98 − 1.91 (m, 4H);MS (ESI+) m/z 465 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.60 − 7.57 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.43 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.32 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 410 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、6−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (dt, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.09 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 13.8, 10.1, 3.0 Hz, 1H), 2.17 − 2.00 (m, 2H), 2.01 − 1.80 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 532.1 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.93 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.27 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 433 (M+H)+。
エチル5−(ヒドロキシメチル)ニコチナート(Ark Pharm)を実施例49Aの生成物の代わりに用いる実施例52に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.24 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.43 (br s, 1H), 4.58 (br s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+。
実施例355A:2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)酢酸
6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−オールを実施例29Aの生成物の代わりに用いる実施例29Bに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。MS (DCI) m/z 239 (M+NH4)+。
実施例355Aの生成物を実施例12Bの生成物の代わりに、及びtert−ブチル(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバマート(Pharmablock)を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+。
実施例355Bの生成物を実施例184Aの生成物の代わりに、及び5−(トリフルオロメトキシ)ピコリン酸(Ark Pharm)を実施例6Cの生成物の代わりに用いる実施例184Bに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.36 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.71 − 8.68 (m, 1H), 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 − 8.11 (m, 1H), 8.10 − 8.05 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 − 7.54 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.36 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 491 (M+H)+。
実施例355Bの生成物を実施例184Aの生成物の代わりに、及び5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸(Ark Pharm)を実施例6Cの生成物の代わりに用いる実施例184Bに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.62 (s, 1H), 9.27 − 9.23 (m, 1H), 9.01 − 8.99 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 − 7.55 (m, 1H), 7.21 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.38 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 458 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.22 (s, 1H), 8.99 − 8.96 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (dt, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 406 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.23 (s, 1H), 8.99 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.36 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 418 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+。
実施例360A:エチル1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート
1−ヒドラジニル−2−メチルプロパン−2−オール(ChemBridge、0.48g、4.61mmol)をアセトニトリル(50mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.64mL、4.61mmol)を、続いて、エチル2,4−ジオキソペンタノアート(Aldrich、0.647mL、4.61mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18 Hybrid 20μmカラム、25×250mm、流速70mL/分、緩衝液(0.025M炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(0.23g、1.02mmol、収率22%)を得た。MS (ESI+) m/z 227 (M+H)+。
実施例360Aの生成物(29mg、0.13mmol)をエタノール(3mL)に溶解させた。水酸化ナトリウム水溶液(2.5M、0.205mL)を添加し、得られた混合物を55℃で1時間にわたって撹拌し、周囲温度で18時間にわたって撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、標題化合物(48mg、0.13mmol、収率100%)を得た。MS (DCI) m/z 199 (M+H)+。
実施例360Bの生成物を実施例12Bの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.38 − 6.37 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.29 − 2.29 (m, 3H), 1.10 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 465 (M+H)+。
実施例360Bの生成物を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例2Bの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.30 − 2.29 (m, 3H), 1.10 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+。
実施例362A:1−アミノ−4−(ベンジルアミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オン、塩酸
トルエン(100mL)中の実施例130Aの生成物(10.01g、32.3mmol)の懸濁液に、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(22mL、37.0mmol)、トリメチルシリルアジド(5.0mL、37.7mmol)、及びトリエチルアミン(11.5mL、83mmol)の50%酢酸エチル溶液を添加した。混合物を30分間にわたって周囲温度で撹拌し、次いで、2時間にわたって85℃で加熱し、及び3N塩化水素水溶液(86mL、258mmol)を添加した。混合物をさらに90分間にわたって85℃で撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた物質をアセトニトリル(150mL)と共に撹拌して、白色の固体を沈殿させ、これを濾取し、アセトニトリル(30mL)及びCH2Cl2(25mL)で洗浄し、真空乾燥させて、標題化合物をHCl塩として得た(6.24g、19.7mmol、収率61%)。MS (APCI+) m/z 245.0 (M+H)+。
ジメチルホルムアミド(4mL)中の実施例362Aの生成物(0.250g、0.788mmol)、2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)酢酸(0.156g、0.827mmol)、N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートN−オキシド(HATU、0.449g、1.182mmol)、及びトリエチルアミン(0.549mL、3.94mmol)の混合物を1時間にわたって撹拌した。水を反応混合物に添加した。得られた懸濁液を30分間にわたって撹拌し、水及びエーテルですすぎ、12gシリカゲルカラム上で、Biotage(登録商標)Isolera(商標)Oneフラッシュシステムを使用しヘプタン/酢酸エチル(4:6から2:8へ)で溶離して精製して、標題化合物(0.18g、0.435mmol、収率55%)を得た。MS (ESI+) m/z 415.2 (M+H)+。
20mL Barnstead Hastelloy(登録商標)C反応器内で、テトラヒドロフラン(4mL)中の実施例362Bの生成物(0.175g、0.422mmol)の混合物に、20%Pd(OH)2/C(0.105mg、0.381μmol、水中51%)を添加した。混合物を17.7時間にわたって25℃で、水素50psiと共に撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)AXIA(商標)カラム(250×50mm、10μm粒径)上で行われるHPLCにより、50mL/分の流速で15分かけて5%〜100%アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を使用して精製して、標題化合物(98.5mg、0.23mmol、収率55%)を得た。MS (ESI+) m/z 325.1 (M+H)+。
テトラヒドロフラン(4mL)中の実施例362Cの生成物(95.0mg、0.217mmol)、3−メチルイソオキサゾール−5−カルボン酸(33.1mg、0.260mmol)、N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートN−オキシド(HATU、124mg、0.325mmol)、及びトリエチルアミン(0.106mL、0.759mmol)の混合物を3時間にわたって撹拌した。反応混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(実施例273Eのプロトコルを参照されたい)により精製して、標題化合物(60.3mg、0.14mmol、収率64%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.51 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.37 (dt, J = 10.6, 9.3 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 12.6, 6.7, 3.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.81 (dtd, J = 8.6, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.49 − 2.37 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (t, J = 8.3 Hz, 4H), 1.87 (dt, J = 12.9, 8.2 Hz, 2H);MS (ESI+) m/z 434.2 (M+H)+。
CH2Cl2(1.5mL)及びメタノール(1.5mL)中の実施例362Dの生成物(55.1mg、0.127mmol)及びホウ水素化ナトリウム(7.21mg、0.191mmol)の混合物を2時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(実施例273Eのプロトコルを参照されたい)により精製して、標題化合物(38.2mg、0.088mmol、収率69%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 10.5, 9.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (ddd, J = 12.7, 6.7, 3.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.78 (dtd, J = 9.1, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.11 − 4.00 (m, 1H), 2.35 (ddd, J = 11.8, 9.5, 1.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.16 − 1.79 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 436.1 (M+H)+。
8−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジンを2−クロロ−4−フェニルピリミジンの代わりに用いる実施例264に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.82 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.87 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.38 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+。
実施例365A:N−[(3R)−4−アミノ−3−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル]−2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド、トリフルオロ酢酸
標題化合物を、実施例68Iのキラル分取SFCにより、実施例308Aに記載の方法を使用してカラムから溶離される第1のピークとして単離した。1H NMR (400 MHz,メタノール−d4) δ ppm 7.36 (t, J=8.77 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=10.74, 2.85 Hz, 1H), 6.83 −6.74 (m, 1H),, 4.43 (s, 2H), 3.94 (br d, J=8.33 Hz, 1H), 2.55 (br t, J=12.50 Hz, 1H), 2.32 − 1.86 (m, 8H), 1.82 − 1.58 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 343.0 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例365Aの生成物(70mg、0.153mmol)の溶液に、8−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(35.5mg、0.230mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.080mL、0.460mmol)を添加した。反応混合物を4日間にわたって70℃で撹拌し、次いで、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流速40mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(15mg、0.026mmol、収率17%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.17 (s, 1H), 7.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.79 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.17 − 4.14 (m, 2H), 2.64 − 2.50 (m, 1H), 2.35 (ddd, J = 12.8, 9.4, 2.9 Hz, 1H), 2.27 − 2.13 (m, 1H), 2.04 − 1.77 (m, 8H);19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −75.00, −114.17;MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+ 。
8−クロロ−3−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジンを2−クロロ−4−フェニルピリミジンの代わりに用いる実施例264に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.87 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.41 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 417 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.13 − 4.05 (m, 1H), 2.40 (ddd, J = 12.4, 9.5, 2.3 Hz, 1H), 2.18 − 2.03 (m, 2H), 2.05 − 1.78 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 521.9 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、2−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.40 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.95 − 6.87 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.18 − 2.02 (m, 2H), 2.05 − 1.97 (m, 1H), 1.93 (ddd, J = 19.6, 8.9, 2.5 Hz, 5H);MS (ESI+) m/z 452.0 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.36 (ddd, J = 12.3, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.15 − 2.02 (m, 1H), 2.05 − 1.80 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 465.1 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.28 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 410 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.39 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.31 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.31 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 424 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、2−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.20 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.10 − 4.02 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.34 (ddd, J = 12.6, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 2.16 − 2.01 (m, 1H), 2.04 − 1.78 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 468.0 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、2,5−ジメチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.07 (ddd, J = 9.6, 3.2, 1.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.40 − 2.31 (m, 1H), 2.13 1.96 (m, 2H), 1.99 −1.90 (m, 1H), 1.86 (dtdd, J = 17.6, 14.6, 8.5, 6.2 Hz, 6H);MS (ESI+) m/z 466.0 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.13 − 4.04 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.39 (ddd, J = 12.7, 9.6, 2.2 Hz, 1H), 2.16 − 2.06 (m, 1H), 2.08 − 1.99 (m, 1H), 2.01 − 1.86 (m, 4H), 1.90 − 1.79 (m, 3H);MS (ESI+) m/z 467.9 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、4,5−ジメチルフラン−2−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.87 − 6.80 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.08 4.02 (m, 1H), 2.34 (ddd, J = 12.6, 9.3, 2.3 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.14 − 2.05 (m, 1H), 2.05 − 1.98 (m, 1H), 2.01 − 1.76 (m, 11H);MS (ESI+) m/z 465.0 (M+H)+。
実施例376A:tert−ブチル2−(4−(ジフルオロメチル)−3−フルオロフェノキシ)アセタート
回収フラスコ(200mL)内の−10℃のジクロロメタン(27.4mL)中の2−フルオロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(Combi−Blocks、0.96g、6.85mmol)の溶液に、ジクロロメタン(5mL)中のビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(Aldrich、3.79mL、20.56mmol)を、シリンジポンプを介して30分かけて添加した。添加の経過の間、内部温度を−5℃〜0℃に維持した。混合物を1時間かけて周囲温度に加温し、周囲温度で18時間にわたって撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)を、シリンジポンプを介して1時間かけてゆっくり添加することにより、反応をクエンチした。得られた混合物を周囲温度で撹拌し続けた。18時間にわたって撹拌した後に、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、そのまま、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中10〜50%酢酸エチル)により精製して、粗製のフェノール中間体を得た。粗製のフェノール中間体を含有する画分を濃縮し、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)、ヘプタン(10mL)及び酢酸エチル(20mL)と合わせ、周囲温度で撹拌した。炭酸カリウム(0.947g、6.85mmol)及びブロモ酢酸tert−ブチル(0.506mL、3.43mmol)を順に添加し、得られた混合物を周囲温度で18時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン(2×50mL)と水(100mL)との間で分配した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18 Hybrid 20μmカラム、25×250mm、流速70mL/分、緩衝液(0.025M炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(12mg、0.043mmol、収率0.6%)を得た。MS (DCI) m/z 294 (M+H)+。
5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸(Manchester)を実施例12Bの生成物の代わりに、及びtert−ブチル(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバマート(Pharmablock)を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 299 (M+H)+。
トリフルオロ酢酸(1mL、13.0mmol)を実施例376Aの生成物(11mg、0.04mmol)及び実施例376Bの生成物(17mg、0.048mmol)の混合物に添加し、混合物を周囲温度で30分間にわたって撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣に、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)、トリエチルアミン(0.055mL、0.40mmol)、及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(16.4mg、0.043mmol、HATU)を順番に添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で30分間にわたって撹拌し、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18 Hybrid 20μmカラム、25×150mm、流速80mL/分、緩衝液(0.025M炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(3.5mg、0.008mmol、収率19%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.41 − 9.39 (m, 1H), 8.84 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 − 6.60 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 1.75 − 1.58 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 457 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.13 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.93 − 4.85 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.99 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.17 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.53 − 7.46 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.19 − 2.10 (m, 2H), 1.94 − 1.82 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.36 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 − 7.01 (m, 2H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.36 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.31 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 394 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.99 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 409 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 8.7, 2.6, 1.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.15 − 4.07 (m, 1H), 2.47 − 2.36 (m, 1H), 2.19 − 2.04 (m, 2H), 1.99 − 1.81 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 532.0 (M+H)+。
実施例382A:4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピコリン酸、2ナトリウムクロリド
メチル4−フルオロピコリナート(Combi−Blocks、210mg、1.354mmol)、1,2,4−トリアゾール(Aldrich、112mg、1.624mmol)及び炭酸カリウム(561mg、4.06mmol)を、ジメチルスルホキシド(5.0mL)と合わせ、混合物を75℃で18時間にわたって撹拌した。得られた反応混合物を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18 Hybrid 20μmカラム、25×250mm、流速70mL/分、緩衝液(0.025M炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製した。粗製のメチルエステルを含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、得られた残渣に、メタノール(5mL)及びNaOH水溶液(2.5M、0.54mL)を添加した。得られた懸濁液を周囲温度で30分間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた白色の粉末に、HCl水溶液(2.5M、2.71mL)を添加し、透明な溶液を真空中で濃縮して、標題化合物(0.25g、0.728mmol、収率54%)を得た。MS (ESI+) m/z 191 (M+H)+。
実施例382Aの生成物を実施例12Bの生成物の代わりに、及び実施例6Cの生成物を実施例4Aの生成物の代わりに用いる実施例13に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.65 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 5.4, 0.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.50 − 8.47 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 5.4, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.38 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 457 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の実施例4Aの生成物(25mg、0.088mmol)の溶液に、キノキサリン−2−カルボン酸(16.8mg、0.097mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(36.7mg、0.097mmol、HATU)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.046mL、0.26mmol)を周囲温度で添加した。反応混合物を3時間にわたって撹拌し、次いで、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流速40mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(30mg、0.068mmol、収率77%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.57 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.21 − 8.10 (m, 2H), 7.96 (ddd, J = 5.5, 4.6, 3.2 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.38 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+。
実施例308Aの生成物(45.7mg、0.10mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(39.9mg、0.105mmol、HATU)及び2−フルオロ安息香酸(14.01mg、0.100mmol)の混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド(0.9mL)中のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(78mg、0.600mmol)を添加した。混合物を周囲温度で0.5時間にわたって撹拌した。得られた溶液を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流速40mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(0.039g、0.084mmol、収率84%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.62 (dt, J = 2, 7 Hz, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7 Hz, 1H),7.24 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.82 (br d, J = 8 Hz, 1H), 5.16 (br s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 2.23 − 2.36 (m, 2H), 1.78 − 2.02 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 465 (M+H)+。
安息香酸を2−フルオロ安息香酸の代わりに用いる実施例384に記載の反応及び精製条件により、標題化合物(0.030g、0.067mmol、収率67%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.77 (dd, J = 2, 7 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.42 − 7.52 (m, 5H), 7.04 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.82 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.76 − 2.06 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 447 (M+H)+。
標題化合物を実施例348のキラル分取SFCにより、実施例136に記載の方法を使用してカラムから溶離する第2のピークとして単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.57 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.16 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.31 (ddd, J = 12.3, 9.5, 2.3 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.05 − 1.89 (m, 2H), 1.92 − 1.71 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 465.2 (M+H)+。
標題化合物を、実施例348のキラル分取SFCにより、実施例136に記載の方法を使用してカラムから溶離する第1のピークとして単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.57 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.15 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.36 − 2.25 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.93 (ddd, J = 34.0, 14.0, 6.3 Hz, 4H), 1.87 − 1.76 (m, 5H);MS (ESI+) m/z 465.2 (M+H)+。
実施例388A:5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸、トリフルオロ酢酸
テトラヒドロフラン(30mL)中のエチル5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(1.0g、6.45mmol)及び水酸化ナトリウム(1.702mL、32.2mmol)の混合物を周囲温度で16時間にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を1N HCl溶液で酸性化した。水を高真空下で除去し、粗製の残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)C18 10μm(250mm×50mm)カラム上で、50mL/分の流速で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中の0〜70%アセトニトリル)により精製して、標題化合物460mgを白色の固体として得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)中の実施例130D(71mg、0.188mmol)、実施例388A(56.7mg、0.235mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.164mL、0.941mmol)の混合物を2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(107mg、0.282mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で30分間にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を、HPLC(Phenomenex(登録商標)C18 10μm(250mm×50mm)カラム上で、50mL/分の流速で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中の20〜100%アセトニトリル)により精製して、標題化合物40mgを固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.88 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.46 − 2.33 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (t, J = 8.3 Hz, 4H), 1.84 (dt, J = 11.5, 8.1 Hz, 2H);MS (ESI+) m/z 450.1 (M+H)+。
ジクロロメタン(1.0mL)及びメタノール(1mL)中の実施例388B(0.038g、0.084mmol)及びテトラヒドロホウ酸ナトリウム(9.59mg、0.253mmol)の混合物を周囲温度で2時間にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)C18 10μm(250mm×50mm)カラム上で、50mL/分の流速で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中20〜100%アセトニトリル)により精製して、生成物31mgを固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.53 − 7.44 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.08 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 2.57 − 2.47 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.15 − 2.05 (m, 1H), 2.07 − 1.95 (m, 1H), 1.98 − 1.78 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 452.1 (M+H)+。
3−フルオロ安息香酸を2−フルオロ安息香酸の代わりに用いる実施例384に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.56 − 7.66 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.82 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.70 − 2.10 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 465 (M+H)+。
4−フルオロ安息香酸を2−フルオロ安息香酸の代わりに用いる実施例384に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.85 (dd, J = 6, 8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.81 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.72 − 2.12 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 465 (M+H)+。
実施例391A:tert−ブチル{3−[(イソキノリン−5−イル)アミノ]ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル}カルバマート
水(12mL)中のtert−ブチル(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバマート(PharmaBlock、0.875g、4.41mmol)、5−ブロモイソキノリン(0.900g、4.33mmol)、及び6個のHPMC触媒カプセル(アリルPd1重量%、cBRIDP4重量%、及びKOtBu95重量%で、カプセル1個当たり115mg負荷)の混合物を脱気し、50℃で2時間にわたって撹拌した。反応混合物をブライン及び飽和Na2SO4水溶液で希釈し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、80gカラム上でBiotage(登録商標)Isolera(商標)Oneフラッシュシステムを使用してヘプタン/酢酸エチル(4:6から3:7へ)で溶離して精製して、標題化合物(0.262g、0.81mmol、収率19%)を得た。HPMC:(ヒドロキシプロピル)メチルセルロース。cBRIDP:ジ−tert−ブチル(2,2−ジフェニル−1−メチル−1−シクロプロピル)ホスフィン。MS (ESI+) m/z 326.2 (M+H)+。
CH2Cl2(4mL)中の実施例391Aの生成物(0.231g、0.710mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.547mL、7.10mmol)の混合物を4時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をメタノール3mLに溶解させた。溶液をエーテル中2M HCl3mLで処理し、エーテル5mLで希釈し、15分間にわたって撹拌した。固体を濾取し、エーテルで洗浄し、真空炉乾燥させて、標題化合物(0.172g、0.57mmol、収率81%)を得た。MS (ESI+) m/z 226.1 (M+H)+。
ジメチルホルムアミド(4mL)中の実施例391Bの生成物(0.171g、0.573mmol)、2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸(0.135g、0.66mmol)、N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートN−オキシド(HATU、0.283g、0.745mmol)、及びトリエチルアミン(0.400mL、2.87mmol)の混合物を2時間にわたって撹拌した。水を反応混合物に添加した。得られた懸濁液をブライン及び飽和NaHCO3水溶液で希釈し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を12gシリカゲルカラム上でBiotage(登録商標)Isolera(商標)Oneフラッシュシステムを使用して、ヘプタン/酢酸エチル(1:9)から100%酢酸エチルで溶離して、標題化合物(0.171g、0.42mmol、収率72%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.13 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.07 (dt, J = 6.2, 0.9 Hz, 1H), 7.58 − 7.42 (m, 2H), 7.32 (dt, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 7.05 − 6.95 (m, 2H), 6.88 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.43 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 412.2 (M+H)+。
メタノール(1mL)中の実施例391Cの生成物(30.0mg、0.073mmol)の懸濁液に、ヨウ化メチル(0.027mL、0.44mmol)を添加した。反応混合物を3時間にわたって撹拌し、CH2Cl2(0.5mL)を添加して、懸濁液を溶液にした。溶液を16時間にわたって撹拌した。追加のヨウ化メチル(0.1mL)を添加し、混合物を6時間にわたって40℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をメタノール(1.5mL)に懸濁させ、ホウ水素化ナトリウム(8.27mg、0.22mmol)で処理した。溶液を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLC(実施例273Eのプロトコルを参照されたい)により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩(13.2mg、0.025mmol、収率34%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.85 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 − 6.98 (m, 2H), 6.88 − 6.69 (m, 2H), 6.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.37−4.30 (m, 1H), 4.21−4.12 (m, 1H), 3.73 − 3.62 (m, 1H), 3.30−3.21 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.74 − 2.61 (m, 2H), 2.29 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 430.2 (M+H)+。
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンを2−クロロ−4−フェニルピリミジンの代わりに用いる実施例264に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 11.05 (br s, 1H), 10.52 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.87 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 2.63 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+。
7−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジンを2−クロロ−4−フェニルピリミジンの代わりに用いる実施例264に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 11.36 (br s, 1H), 10.70 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.87 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.25 (s, 3H), 2.60 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の実施例323Bの生成物(30mg、0.087mmol)の溶液に、2−(3,4−ジクロロフェノキシ)酢酸(21.3mg、0.096mmol)、N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートN−オキシド(36.5mg、0.096mmol、HATU)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.076mL、0.437mmol)を周囲温度で添加した。反応混合物を1時間にわたって撹拌し、次いで、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流速40mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(25mg、0.046mmol、収率52%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.80 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.38 (s, 3H);19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −74.55;MS (ESI+) m/z 432 (M+H)+。
2−(3,4,5−トリフルオロフェノキシ)酢酸を2−(3,4−ジクロロフェノキシ)酢酸の代わりに用いる実施例395に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 − 6.97 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.38 (s, 3H);19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −74.62, −134.63 (dd, J = 22.5, 9.9 Hz), −171.61 (tt, J = 22.6, 5.9 Hz);MS (ESI+) m/z 432 (M+H)+。
2−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)酢酸を2−(3,4−ジクロロフェノキシ)酢酸の代わりに用いる実施例395に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 12.3, 2.9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.35 (s, 3H);19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −58.49 (d, J = 5.1 Hz), −74.69, −127.56, −127.71 (m);MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+。
実施例398A:N−[(2R)−4−アミノ−2−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル]−2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド、塩酸
標題化合物を、実施例130Eのキラル分取SFCにより、カラムから溶離される第2のピークとして単離し、続く、逆相HPLC精製により、標題化合物を塩酸塩として得た。分取SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)を、Thar200分取SFC(SFC−5)システム上で、Chiralpak(登録商標)IC−H、250×30mm内径、5μmカラムを使用して行った。カラムを38℃にし、バックプレッシャーレギュレーターを、100バールを維持するように設定した。移動相AはCO2であり、Bはイソプロパノール(0.1%水酸化アンモニウム)であった。溶離液を75mL/分の流速で、定組成で移動相B40%に維持する。画分収集を、220nmに設定されたUVモニター波長で時間駆動させた。分取HPLCを、Gilson281半分取HPLCシステムで、SNAP(登録商標)C18カラムを使用して行った。水(B)中のアセトニトリル(A)及び0.05%塩酸の勾配を50mL/分の流速で使用する。約50分かけてA約30%からA約100%への直線勾配を使用する。検出方法は、220nM及び254nMの波長のUVである。1H NMR (400 MHz,メタノール−d4) δ ppm 7.37 (t, J=8.55 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=10.96, 2.63 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.99, 1.53 Hz, 1H), 4.37 (br d, J=8.77 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.40 − 2.26(m, 1H), 2.25 − 2.08 (m, 3H), 2.06 − 1.63 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 343.1 (M+H)+。X線結晶学により、指定の立体化学が確認された。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の実施例398A(32mg、0.070mmol)、2,5−ジメチルチアゾール−4−カルボン酸(13.76mg、0.088mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.061mL、0.350mmol)の混合物を2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(40.0mg、0.105mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で30分間にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)C18 10μm(250mm×50mm)カラム上で、50mL/分の流速で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中の20〜100%アセトニトリル)により精製して、標題化合物21mgを固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.08 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.37 (ddd, J = 12.5, 9.7, 1.8 Hz, 1H), 2.16 − 2.00 (m, 2H), 2.02 − 1.90 (m, 1H), 1.86 (dd, J = 15.8, 6.0 Hz, 6H);MS (ESI+) m/z 482.0 (M+H)+。
実施例399A:メチル4−フルオロ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート
メタノール(3mL)中の4−フルオロ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ヒドロクロリド(0.54g、3mmol)及び硫酸(0.35g、3.60mmol)の混合物を60℃で18時間にわたって撹拌した。次いで、0.3N NaOH水溶液(23mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(40g)上でヘプタン中70〜100%酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物(0.48g、3mmol、収率100%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 13.4 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.19 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 159 (M+H)+。
トルエン(1mL)中の実施例399A(237mg、1.5mmol)及び硫酸ジメチル(212mg、1.680mmol)の混合物を80℃で4時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(40g)上で、ヘプタン中20〜50%酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物(0.103g、0.598mmol、収率40%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.23 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 173 (M+H)+。
メタノール(8mL)中の実施例399B(240mg、1.394mmol)の混合物に、3N NaOH溶液(2.32mL)を添加した。混合物を周囲温度で18時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、2N HCl水溶液(3.5mL)を添加した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、酢酸エチル(80mL)を得られた固体に添加した。物質を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物(0.218g、1.379mmol、収率99%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.07 (s, 3H), 2.25 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 159 (M+H)+。
実施例399Cを2−フルオロ安息香酸の代わりに用いる実施例384に記載の反応及び精製条件により、標題化合物(0.047g、0.097mmol、収率81%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.55 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.81 (br d, J = 8 Hz, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.80 − 1.98 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 483 (M+H)+。
実施例399Cの生成物をキノキサリン−2−カルボン酸の代わりに用いる実施例383に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.13 (s, 3H);19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −114.07, −169.72;MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の実施例2Bの生成物(25mg、0.088mmol)の溶液に、実施例399C(14.44mg、0.091mmol)、N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートN−オキシド(34.7mg、0.091mmol、HATU)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.043mL、0.249mmol)を周囲温度で添加した。反応混合物を3時間にわたって撹拌し、次いで、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流速40mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(27mg、0.061mmol、収率74%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.09 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 482 (M+CH3CN)+。
エチル4−アセチルピコリナート(J&W Pharmlab)を実施例49Aの生成物の代わりに用いる実施例52に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.39 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 5.0, 0.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 432 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、2−プロピル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.93 − 6.80 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.08 (dd, J = 9.7, 3.0 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (ddd, J = 12.6, 9.5, 2.2 Hz, 1H), 2.16 − 2.03 (m, 2H), 2.07 − 1.88 (m, 3H), 1.93 − 1.84 (m, 4H), 1.74 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 496.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.08 (dt, J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 2.41 (m, 4H), 2.09 (dd, J = 12.1, 8.7 Hz, 1H), 2.06 − 1.95 (m, 1H), 1.89 (dddd, J = 20.7, 12.6, 9.9, 4.0 Hz, 7H);MS (ESI+) m/z 453.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.1, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.12 − 4.04 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.42 − 2.30 (m, 1H), 2.16 − 1.79 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 536.0 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、4−アセトアミド−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.42 (s, 1H), 7.53 − 7.44 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.07 (dd, J = 9.7, 3.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.29 (td, J = 10.0, 9.4, 4.9 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 12.2, 10.5, 4.8 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.99 − 1.91 (m, 3H), 1.94 − 1.79 (m, 3H), 1.83 − 1.70 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 522.1 (M+H)+。
1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を2−フルオロ安息香酸の代わりに用いる実施例384に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.52 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.81 (br d, J = 8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.75 − 2.10 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 465 (M+H)+。
2−フルオロ安息香酸を実施例6Bの代わりに用いる実施例6Dに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.80 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.85 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.25 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+。
3−フルオロ安息香酸を実施例6Bの代わりに用いる実施例6Dに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.70 (br d, J = 6 Hz, 1H),, 7.62 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.84 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.26 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+。
2,3−ジフルオロ安息香酸を実施例6Bの代わりに用いる実施例6Dに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.86 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+。
2,5−ジフルオロ安息香酸を実施例6Bの代わりに用いる実施例6Dに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.86 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.23 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+。
2,4−ジフルオロ安息香酸を実施例6Bの代わりに用いる実施例6Dに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), ), 7.33 (dt, J = 8, 3 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 8, 3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.86 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.33 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+。
2,6−ジフルオロ安息香酸を実施例6Bの代わりに用いて実施例6Dに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.28 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.86 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+。
3,5−ジフルオロ安息香酸を実施例6Bの代わりに用いる実施例6Dに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.86 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+。
3,4−ジフルオロ安息香酸を実施例6Bの代わりに用いる実施例6Dに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.13 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.78 (ddd, J = 7, 9, 3 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.86 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、3−エチル−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.07 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (ddd, J = 12.5, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 2.14 − 2.01 (m, 1H), 2.05 − 1.88 (m, 3H), 1.86 (tq, J = 9.3, 3.7 Hz, 4H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 466.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.08 (ddd, J = 9.4, 3.3, 1.4 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.40 − 2.31 (m, 1H), 2.14 − 1.79 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 453.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、実施例399Cを5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.08 (ddd, J = 9.5, 3.3, 1.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.34 (ddd, J = 13.0, 9.5, 2.3 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.11 − 2.04 (m, 1H), 2.06 − 1.95 (m, 1H), 1.98 − 1.78 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 483.1 (M+H)+。
2−フルオロ−4−メトキシ安息香酸を実施例6Bの代わりに用いる実施例6Dに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.62 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.82− 6.90 (m, 3H), 4.50 (s, 2H), 3.82 (s, 3), 2.32 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+。
2−フルオロ−3−メトキシ安息香酸を実施例6Bの代わりに用いる実施例6Dに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 1H7.25 (dt, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.86 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.32 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+。
2−フルオロ−5−メトキシ安息香酸を実施例6Bの代わりに用いる実施例6Dに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.86 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.02 − 7.10 (m, 3H), 6.86 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.33 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+。
安息香酸を実施例6Bの代わりに、及び実施例2Bを実施例6Cの代わりに用いる実施例6Dに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.43 − 7.58 (m, 4H), 7.27 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 405 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.08 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 2.40 (dddd, J = 20.9, 15.7, 8.8, 3.6 Hz, 2H), 2.14 − 2.05 (m, 1H), 2.07 − 1.94 (m, 1H), 1.98 − 1.80 (m, 7H), 1.17 − 1.08 (m, 2H), 1.02 − 0.93 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 494.2 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、2−(メトキシメチル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.20 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.13 − 4.04 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.39 (ddd, J = 12.3, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 2.18 − 2.02 (m, 2H), 2.04 − 1.79 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 498.1 (M+H)+。
4mLバイアルに、ナトリウムtert−ブトキシド(0.401mg、4.17μmol)、トルエン(2mL)、実施例402の生成物(36mg、0.083mmol)及びピナコールボラン(0.013mL、0.092mmol)を順番に添加した。反応混合物を周囲温度で4時間にわたって撹拌した。水(1mL)及びメタノール(1mL)を、反応混合物に添加し、得られた混合物を真空中で濃縮した。次いで、残渣を水(0.5mL)、メタノール(1mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)の溶媒ミックスに入れた。得られた溶液を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18 Hybrid 20μmカラム、25×250mm、流速70mL/分、緩衝液(0.025M炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(25mg、0.058mmol、収率69%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 8.01 − 7.97 (m, 1H), 7.56 − 7.53 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.51 (br s, 1H), 4.81 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 434 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.85 − 7.82 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.40 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.85 − 7.81 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 − 7.40 (m, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+。
4−フルオロ−2−メトキシ安息香酸を実施例6Bの代わりに用いる実施例6Dに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9, 8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+。
2−フルオロ−6−メトキシ安息香酸を実施例6Bの代わりに用いる実施例6Dに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.85 − 6.95 (m, 3H), 4.50 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+。
2−メトキシ安息香酸を実施例6Bの代わりに用いる実施例6Dに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.87 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 419 (M+H)+。
3−フルオロ−4−メトキシ安息香酸を実施例6Bの代わりに用いる実施例6Dに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.87 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+。
4−フルオロ−3−メトキシ安息香酸を実施例6Bの代わりに用いる実施例6Dに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.60 (dd, J =8, 2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 8, 9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.86 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+。
2−(ジメチルアミノ)安息香酸を実施例6Bの代わりに用いる実施例6Dに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.58 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 6.78 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.87 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 432 (M+H)+。
4−メトキシ安息香酸を実施例6Bの代わりに用いる実施例6Dに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.87 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.87 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 419 (M+H)+。
3−(ジメチルアミノ)安息香酸を実施例6Bの代わりに用いる実施例6Dに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.88 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.05 − 7.15 (m, 3H), 6.86 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 432 (M+H)+。
3−メチル安息香酸(27mg、0.20mmol)及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU、84mg、0.22mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド0.5mL中で混合した。N,N−ジメチルアセトアミド0.5mL中の実施例4Aの生成物(38mg、0.13mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(70μL、0.40mmol)を添加した。反応物を室温で16時間にわたって撹拌し、その後、逆相クロマトグラフィー:Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム(50mm×30mm)により精製した。H2O(B)中のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸の勾配を40mL/分の流速で使用して(0〜0.5分は5%A、0.5〜6.5分は直線勾配5〜100%A、6.5〜8.5分は100%A、8.5〜9.0分は直線勾配100〜5%A、9.0〜10.0分は5%A)、標題化合物(43mg、81%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.65 − 7.53 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 − 7.30 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.1, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.36 − 2.29 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 403 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.73 − 7.61 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.73 − 6.65 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.32 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 432 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.20 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.71 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.56 − 7.34 (m, 2H), 7.18 − 6.97 (m, 3H), 6.88 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 433 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 410 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 9.1, 7.9, 3.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.85 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 410 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.73 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.67 − 7.56 (m, 3H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.40 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 446 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.80 − 7.67 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.56 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 6H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 6H);MS (ESI+) m/z 460 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 − 7.40 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.33 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 447 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.26 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 393 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.93 − 6.77 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.36 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 446 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 11.6, 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.20 − 7.14 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.87 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 − 6.98 (m, 2H), 6.87 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.57 − 7.40 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 1H), 7.12 − 7.00 (m, 2H), 6.87 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 5.6, 4.0 Hz, 2H), 3.60 − 3.45 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 476 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.57 − 7.23 (m, 5H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 433 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 − 6.99 (m, 2H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 439 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.86 − 7.72 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 − 7.32 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 433 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.00 − 7.78 (m, 2H), 7.66 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 446 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.01 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 424 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.24 (dt, J = 3.4, 1.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.31 (d, J = 2.1 Hz, 9H);MS (ESI+) m/z 393 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.55 − 7.35 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.53 (p, J = 1.9 Hz, 3H), 2.32 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 393 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.8, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.01 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.33 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 410 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.81 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.32 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+。
ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の実施例473Aの生成物(20mg、0.053mmol)の溶液に、2−フルオロ安息香酸(8.1mg、0.058mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU、22.0mg、0.058mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.037mL、0.211mmol)を周囲温度で添加した。反応混合物を1時間にわたって撹拌し、次いで、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流速40mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリル5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(20mg、0.043mmol、収率82%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 − 7.43 (m, 3H), 7.30 − 7.17 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.07 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 12.6, 9.6, 2.2 Hz, 1H), 2.14 − 1.79 (m, 9H);19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −114.03, −115.07;MS (ESI+) m/z 465 (M+H)+。
実施例462A:エチル2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−カルボキシラート
20mL圧力管内の4−クロロ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピラジン(200mg、1.19mmol)、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン−パラジウム(II)クロリド(Pd(dppb)Cl2、18.6mg、0.029mmol)、及びトリエチルアミン(0.16mL、1.17mmol)の混合物に、エタノール(8mL)を添加した。混合物を窒素で、続いて、一酸化炭素で脱気した。一酸化炭素(60psi)の雰囲気下で、混合物を24.5時間にわたって120℃に加温した。反応混合物を周囲温度に冷却し、珪藻土に通した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物(186mg、0.9mmol、収率76%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.94 (dd, J = 4.5, 1.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 206 (M+H)+。
テトラヒドロフラン(3mL)中の実施例462A(180mg、0.88mmol)の溶液に、水酸化リチウム(84mg、3.51mmol)及び水(0.75mL)を添加した。混合物を周囲温度で18時間にわたって撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、次いで、6N HCl(水溶液)でpH=3に酸性化した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流速40mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(60mg、0.34mmol、収率39%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.90 (dd, J = 4.6, 0.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 2.50 (s, 3H)。
実施例462Bの生成物をキノキサリン−2−カルボン酸の代わりに用いる実施例383に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 4.6, 1.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.38 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+。
実施例462Bの生成物を実施例399Cの生成物の代わりに用いる実施例401に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 4.5, 1.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.38 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 460 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.59 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.32 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 464 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 410 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.07 (ddd, J = 9.5, 3.3, 1.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.37 (ddd, J = 12.5, 9.4, 2.5 Hz, 1H), 2.15 − 1.79 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 519.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、5−(トリフルオロメチル)フラン−3−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.35 (s, 1H), 7.56 − 7.48 (m, 2H), 7.39 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.98 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 2.26 (ddd, J = 12.4, 9.5, 2.2 Hz, 1H), 2.07 − 1.93 (m, 1H), 1.98 − 1.86 (m, 1H), 1.90 − 1.82 (m, 1H), 1.86 − 1.68 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 505.0 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.09 − 4.01 (m, 1H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 (ddd, J = 12.7, 9.6, 1.8 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J = 18.3, 11.0, 7.9 Hz, 2H), 1.87 (dtd, J = 23.3, 13.5, 12.2, 5.9 Hz, 7H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 467.0 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.26 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.54 − 4.45 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.35 (s, 6H);MS (APCI) m/z 434 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.31 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.35 (s, 6H);MS (APCI) m/z 450 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.28 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.37 − 7.33 (m, 2H), 7.01 − 6.96 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.57 − 2.50 (m, 2H), 2.15 − 2.07 (m, 2H), 1.90 − 1.78 (m, 6H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+。
実施例473A:N−[(2S)−4−アミノ−2−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル]−2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド、塩酸
標題化合物を実施例130Eのキラル分取SFCにより、カラムから溶離する第1のピークとして、続いて、実施例398Aに記載の方法を使用して分取HPLCにより単離して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz,メタノール−d4) δ ppm 7.36 (t, J=8.71 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=10.91, 2.76 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.82, 1.32 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.28 (br d, J = 8.60 Hz, 1H), 2.22 − 1.98 (m, 4H), 1.90 (td, J = 11.74, 4.30 Hz, 1H), 1.82 − 1.49 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 343.1 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の実施例473A(40.0mg、0.105mmol)、2−メチルチアゾール−4−カルボン酸(17.36mg、0.121mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.064mL、0.369mmol)の混合物を2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(50.1mg、0.132mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で30分間にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)C18 10μm(250mm×50mm)カラム上で、50mL/分の流速で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中20〜100%アセトニトリル)により精製して、生成物37mgを固体として得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 4.08 (ddd, J = 9.5, 3.3, 1.3 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.39 (ddd, J = 12.7, 9.4, 2.3 Hz, 1H), 2.17 − 2.00 (m, 2H), 2.00 − 1.92 (m, 1H), 1.95 − 1.80 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 468.0 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.16 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.28 (s, 6H);MS (APCI) m/z 380 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.21 − 2.08 (m, 2H), 1.93 − 1.81 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボン酸を2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 9.1, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.37 (m, 4H), 2.12 − 1.75 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 453.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、3−メトキシ−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 − 6.74 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.07 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.39 − 2.28 (m, 1H), 2.15 − 2.03 (m, 1H), 2.07 − 1.98 (m, 1H), 2.00 − 1.82 (m, 6H), 1.86 − 1.78 (m, 1H);MS (ESI+) m/z 468.0 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、3−(プロパン−2−イル)−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 6.98 − (m, 2H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.07 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 3.03 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J = 12.5, 9.5, 1.9 Hz, 1H), 2.16 − 1.95 (m, 2H), 2.00 − 1.93 (m, 2H), 1.87 (tdd, J = 12.1, 7.2, 3.5 Hz, 5H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H);MS (ESI+) m/z 480.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、3−メチル−1,2−チアゾール−5−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.12 − 4.04 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.40 − 2.30 (m, 1H), 2.16 − 1.79 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 468.0 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.11 − 6.99 (m, 2H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.05 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.12 − 4.04 (m, 1H), 2.38 (ddd, J = 12.5, 9.4, 2.3 Hz, 1H), 2.18 − 1.77 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 546.2 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.23 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 − 7.52 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.22 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.40 (s, 9H);MS (ESI+) m/z 535 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、3−tert−ブチル−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸を2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.11 − 4.03 (m, 1H), 2.40 − 2.29 (m, 1H), 2.16 − 2.03 (m, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.89 (dq, J = 24.1, 10.9, 9.1 Hz, 6H), 1.28 (s, 9H);MS (ESI+) m/z 494.1 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.18 − 2.08 (m, 1H), 1.12 − 0.99 (m, 4H);MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.55 − 2.49 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.14 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.31 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+。
キノリン−2−カルボン酸をキノキサリン−2−カルボン酸の代わりに用いる実施例383に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.40 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 − 8.13 (m, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.5, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.42 (s, 6H);19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −114.07;MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+。
キノリン−3−カルボン酸をキノキサリン−2−カルボン酸の代わりに用いる実施例383に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.42 (s, 1H), 9.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.14 − 8.05 (m, 2H), 7.90 (ddd, J = 8.5, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.40 (s, 6H);19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −74.90,−114.06;MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+。
ピコリン酸を2−フルオロ安息香酸の代わりに用いる実施例384に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.60 (br d, J = 7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.81 (br d, J = 8 Hz, 1H), 5.32 (br s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.98 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.65 − 2.10 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+。
5−メチルピコリン酸を2−フルオロ安息香酸の代わりに用いる実施例384に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.81 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.65 − 2.10 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.14 − 2.03 (m, 1H), 0.97 − 0.82 (m, 4H);MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+。
4mLバイアルに、N,N−ジメチルアセトアミド(0.5mL)に溶解させたチオフェン−3−カルボン酸(9mg、0.07mmol)の溶液を、続いて、N,N−ジメチルアセトアミド(0.5mL)に溶解させた2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(35mg、0.09mmol)の溶液を、続いて、無溶媒N,N−ジイソプロピルエチルアミン39μLを添加した。次いで、N,N−ジメチルアセトアミド(0.5mL)に溶解させた実施例130E(21.7mg、0.06mmol)の溶液を添加し、反応物を室温で30分間にわたって振盪した。次いで、反応混合物を、逆相HPLC(下記のトリフルオロ酢酸法)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.08 (dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.57 − 7.42 (m, 3H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.10 (ddd, J = 9.5, 3.2, 1.3 Hz, 1H), 2.46 − 2.35 (m, 1H), 2.14 − 1.81 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 453.0 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、1,3−チアゾール−4−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.13 (ddd, J = 9.3, 3.2, 1.2 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 12.4, 9.4, 2.3 Hz, 1H), 2.07 (tt, J = 11.1, 6.2 Hz, 2H), 2.03 − 1.91 (m, 3H), 1.95 − 1.80 (m, 4H);MS (ESI+) m/z 454.0 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、1,3−チアゾール−5−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.1, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.11 (ddd, J = 9.5, 3.2, 1.3 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.3, 9.4, 2.4 Hz, 1H), 2.18 − 1.79 (m, 5H), 1.92 (s, 4H);MS (ESI+) m/z 453.0 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.66 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 9.1, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 9.0, 6.7, 1.0 Hz, 1H), 7.10 − 6.99 (m, 2H), 6.97 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.17 − 4.09 (m, 1H), 2.45 (ddd, J = 12.5, 9.5, 2.4 Hz, 1H), 2.16 − 2.04 (m, 2H), 2.07 − 1.92 (m, 4H), 1.97 − 1.79 (m, 3H);MS (ESI+) m/z 487.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.56 (dt, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.00 − 7.88 (m, 2H), 7.55 − 7.43 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.15 (ddd, J = 9.5, 3.2, 1.4 Hz, 1H), 2.45 (ddd, J = 12.6, 9.4, 2.6 Hz, 1H), 2.18 − 2.04 (m, 2H), 2.07 − 1.78 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 487.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、1−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.76 − 8.67 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.16 (dt, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 7.58 − 7.39 (m, 2H), 7.18 − 7.01 (m, 2H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.12 (ddd, J = 9.5, 3.2, 1.4 Hz, 1H), 2.45 (ddd, J = 12.6, 9.5, 2.6 Hz, 1H), 2.13 − 1.77 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 487.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.58 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.73 − 7.62 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.15 (ddd, J = 9.5, 3.1, 1.3 Hz, 1H), 2.44 (td, J = 10.3, 9.9, 4.8 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.14 − 2.00 (m, 2H), 2.02 − 1.82 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 501.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.15 (ddd, J = 9.5, 3.1, 1.3 Hz, 1H), 2.52 − 2.38 (m, 4H), 2.16 − 2.00 (m, 2H), 2.05 − 1.93 (m, 5H), 1.93 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 1H), 1.93 − 1.82 (m, 1H);MS (ESI+) m/z 501.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、8−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.62 − 8.51 (m, 2H), 7.58 − 7.44 (m, 2H), 7.22 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.20 − 4.11 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.45 (ddd, J = 12.6, 9.5, 2.5 Hz, 1H), 2.15 − 2.05 (m, 2H), 2.10 − 1.81 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 501.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.88 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 10.2, 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.54 − 7.43 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.99 − 6.81 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.18 − 4.10 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 13.2, 10.0 Hz, 1H), 2.11 − 1.84 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 505.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.78 (dt, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.85 − 7.74 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 6.8, 5.7, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.15 (ddd, J = 9.5, 3.2, 1.3 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 12.6, 9.5, 2.4 Hz, 1H), 2.16 − 1.83 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 487.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.89 − 6.75 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.10 (ddd, J = 9.4, 3.2, 1.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.45 − 2.33 (m, 1H), 2.13 − 1.88 (m, 4H), 1.93 − 1.77 (m, 5H);MS (ESI+) m/z 451.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.14 − 4.05 (m, 1H), 2.37 (ddd, J = 13.1, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.11 − 1.77 (m, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 479.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、5−メチル−1,2−オキサゾール−4−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.13 − 4.05 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.10 − 1.80 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 452.0 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、3−メチル−1,2−オキサゾール−4−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.16 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.14 − 4.05 (m, 1H), 2.42 − 2.33 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.11 − 1.91 (m, 2H), 1.95 − 1.77 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 452.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、5−エチル−1,2−オキサゾール−3−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.10 (ddd, J = 9.7, 3.4, 1.3 Hz, 1H), 2.79 (qd, J = 7.5, 0.9 Hz, 2H), 2.38 (ddd, J = 12.2, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 2.12 − 1.78 (m, 9H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 466.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、2−(プロパン−2−イル)−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.38 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.15 − 4.07 (m, 1H), 3.20 − 3.02 (m, 1H), 2.45 − 2.33 (m, 1H), 2.13 − 1.96 (m, 2H), 2.01 − 1.78 (m, 7H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H);MS (ESI+) m/z 480.1 (M+H)+。
1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸をキノキサリン−2−カルボン酸の代わりに用いる実施例383に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+。
5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールの代わりに用いる実施例294に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 8.9, 3.7 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (dtd, J = 9.0, 2.6, 1.2 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+。
5−クロロ−3−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールの代わりに用いる実施例294に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.09 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、チオフェン−2−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.78 (dd, J = 3.8, 1.2 Hz, 1H), 7.72 − 7.66 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 − 7.03 (m, 2H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 3.0, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.6, 9.5, 2.5 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 11.9, 8.4 Hz, 1H), 2.08 − 1.99 (m, 1H), 2.00 − 1.79 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 452.9 (M+H)+。
4,5−ジメチルフラン−2−カルボン酸を実施例6Bの代わりに用いる実施例6Dに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.85 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.93 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+。
4−メチルフラン−2−カルボン酸を実施例6Bの代わりに用いる実施例6Dに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.83 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.00 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 393 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.58 − 7.53 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.14 (tt, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 1.12 − 1.05 (m, 2H), 1.04 − 1.00 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+。
実施例481の生成物を実施例93の生成物の代わりに用いる実施例94に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 − 7.51 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.02 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.72 − 7.65 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.54 − 2.45 (m, 3H), 2.18 − 2.04 (m, 2H), 1.93 − 1.78 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.36 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.33 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、3−エチル−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸を2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 (ddd, J = 12.4, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 2.09 − 1.96 (m, 1H), 1.99 − 1.88 (m, 1H), 1.91 − 1.77 (m, 5H), 1.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 466.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、2−(メトキシメチル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸を2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.36 (ddd, J = 12.5, 9.5, 2.2 Hz, 1H), 2.05 (ddt, J = 18.3, 11.5, 6.3 Hz, 2H), 2.00 − 1.75 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 498.1 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)中の実施例509の生成物(25mg、0.058mmol)の溶液に、ヨウ化メチル(0.06mL、0.116mmol)及びK2CO3(24.1mg、0.174mmol)を添加した。反応混合物を3時間にわたって60℃で撹拌し、次いで、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流速40mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]で精製して、標題化合物(20mg、0.045mmol、収率77%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.23 (s, 1H), 9.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 − 7.06 (m, 1H), 6.90 − 6.83 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.57 − 7.44 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.89 − 6.76 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.13 − 4.05 (m, 1H), 2.43 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.41 − 2.32 (m, 1H), 2.10 − 1.82 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 467.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、4−メチルチオフェン−2−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.14 − 4.05 (m, 1H), 2.38 (ddd, J = 12.7, 9.5, 2.4 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.11 − 1.99 (m, 2H), 2.02 − 1.93 (m, 1H), 1.95 − 1.83 (m, 5H), 1.83 (t, J = 2.6 Hz, 1H);MS (ESI+) m/z 467.0 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、5−(ジフルオロメチル)チオフェン−2−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.75 (dt, J = 3.7, 1.6 Hz, 1H), 7.53 − 7.36 (m, 2H), 7.25 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.19 − 4.07 (m, 1H), 2.45 − 2.36 (m, 1H), 2.11 − 1.79 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 503.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、5−メチルフラン−2−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 3.4, 1.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.13 − 4.05 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 2.43 − 2.28 (m, 4H), 2.11 − 1.93 (m, 2H), 1.93 − 1.77 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 451.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、5−(トリフルオロメチル)フラン−2−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 − 7.23 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.11 (dt, J = 9.6, 1.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.44 − 2.35 (m, 1H), 2.11 − 1.78 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 505.0 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.79 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.91 − 6.79 (m, 1H), 5.14 − 5.08 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.34 (ddd, J = 13.3, 9.5, 2.1 Hz, 1H), 2.16 − 2.02 (m, 1H), 2.05 − 1.86 (m, 2H), 1.89 − 1.77 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 451.2 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、チエノ[2,3−b]ピラジン−6−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.18 − 4.10 (m, 1H), 2.44 (ddd, J = 12.6, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 2.10 − 1.88 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 505.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、2−オキサゾール−5−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 − 6.98 (m, 2H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.11 (ddd, J = 9.4, 3.3, 1.3 Hz, 1H), 2.44 − 2.33 (m, 1H), 2.11 − 1.77 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 438.0 (M+H)+。
標題化合物を、実施例492に記載の方法を使用して、2−tert−ブチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸をチオフェン−3−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.39 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.15 − 4.07 (m, 1H), 2.44 − 2.34 (m, 1H), 2.13 − 1.89 (m, 5H), 1.92 − 1.75 (m, 4H), 1.33 (s, 9H);MS (ESI+) m/z 494.1 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の実施例130D(0.14g、0.154mmol)、3−メチルイソオキサゾール−5−カルボン酸(0.024g、0.192mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.094mL、0.539mmol)の懸濁液を、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(0.088g、0.231mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で16時間にわたって撹拌した。揮発性物質を高真空下で除去し、残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)C18 5μm(250mm×21.2mm)カラム上で、25mL/分の流速で、0.1%トリフルオロ酢酸/水中10〜95%アセトニトリル)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.51 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.44 (dt, J = 13.1, 9.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (t, J = 8.3 Hz, 4H), 1.93 − 1.83 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 450.1 (M+H)+。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸をキノキサリン−2−カルボン酸の代わりに用いる実施例383に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.50 (s, 1H), 9.26 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 − 7.46 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.89 − 6.85 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、実施例555Fの生成物を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.34 (s, 1H), 7.53 − 7.44 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (t, J = 52 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 3.0, 1.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.10 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.5, 9.5, 2.2 Hz, 1H), 2.08 (ddd, J = 20.5, 11.1, 8.0 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.89 (dtdd, J = 13.2, 9.5, 7.1, 4.5 Hz, 6H);MS (ESI+) m/z 488.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.1, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.09 (ddd, J = 9.5, 3.2, 1.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.37 (ddd, J = 12.5, 9.3, 2.5 Hz, 1H), 2.16 − 2.01 (m, 2H), 2.00 − 1.89 (m, 4H), 1.92 − 1.81 (m, 3H);MS (ESI+) m/z 518.2 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 14.33 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.10 − 4.03 (m, 1H), 2.30 (ddd, J = 13.1, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J = 13.1, 11.1, 4.5 Hz, 1H), 2.02 − 1.94 (m, 1H), 1.97 − 1.89 (m, 1H), 1.90 (dt, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 1.90 − 1.76 (m, 5H);MS (ESI+) m/z 439.1 (M+H)+。
実施例536A:(2S)−1−アミノ−4−(ベンジルアミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オール、塩酸
実施例362Aの生成物(0.56g、1.77mmol)、MgSO4(1M、90μL)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスファート(NADPH、50mg/mL、224μL)をリン酸カリウム緩衝液(120mM、pH=7.0)11mL及びイソプロパノール5.6mL中で混合した。この溶液に、同じリン酸カリウム緩衝液5.4mLに溶解させたCodexis KRED P02C2酵素(50.4mg)を添加した。反応物を30℃で終夜撹拌した。揮発性成分(イソプロパノール)及び水の一部を真空中で除去した。残りの水性画分を飽和NaOH水溶液でpH=10.5に調節し、凍結乾燥させた。得られた粉末を酢酸エチル(2×25mL)でスラリー化し、濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。濃縮物をメタノール(約10mL)に溶解させ、1,4−ジオキサン中3N HCl(3mL)で処理した。溶液を5分間にわたって撹拌し、濃縮した。濃縮物をアセトン中でスラリー化し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体を真空中で乾燥させて、標題生成物(0.46g、収率82%)を得た。MS (ESI+) m/z 247.3 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の実施例29Bの生成物(0.62g、2.67mmol)、トリエチルアミン(0.68mL、4.85mmol)、及びN−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートN−オキシド(HATU、1.014g、2.67mmol)の溶液を10分間にわたって撹拌し、N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の実施例536Aの生成物(0.39g、1.21mmol)の懸濁液に滴下添加した。反応混合物を1時間にわたって撹拌し、2.5M水酸化ナトリウム(2.91mL、7.27mmol)で処理した。混合物を3時間にわたって撹拌し、ブラインでクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を40gシリカゲルカラム上でBiotage(登録商標)Isolera(商標)Oneフラッシュシステムを使用して、CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(18:1:0.1)で溶離して精製して、標題化合物(0.48g、1.04mmol、収率86%)を得た。MS (ESI+) m/z 461.2 (M+H)+。
テトラヒドロフラン(5.3mL)中の実施例536Bの生成物(400mg、0.87mmol)を、アルゴンでパージされた20mLBarnstead Hastelloy(登録商標)C反応器内の20%Pd(OH)2/C(83mg、0.060mmol、水中51%)に添加した。混合物を水素50psi下で25℃で19時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を12gシリカゲルカラム上でBiotage(登録商標)Isolera(商標)Oneフラッシュシステムを使用して、CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(9:1:0.1)で溶離して精製して、標題化合物(0.216g、0.58mmol、収率67%)を得た。MS (ESI+) m/z 371.1 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の実施例536Cの生成物(52.0mg、0.140mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.039mL、0.281mmol)、3−フルオロ安息香酸(21.64mg、0.154mmol)及びN−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートN−オキシド(HATU、80mg、0.211mmol)を添加した。混合物を2時間にわたって撹拌した。反応混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLC(実施例273Eのプロトコルを参照されたい)により精製して、標題化合物(33.2mg、0.067mmol、収率48%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.63 − 7.49 (m, 2H), 7.44 (td, J = 8.0, 5.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 11.7, 8.7 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.09 (s, brd, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 9.8, 3.2 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J = 12.4, 9.6, 2.2 Hz, 1H), 2.17 − 1.72 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 493.0 (M+H)+。
3−メチルイソオキサゾール−5−カルボン酸を3−フルオロ安息香酸の代わりに用いる実施例536Dに記載の反応により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.04 (dq, J = 13.1, 4.5, 3.8 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.4, 9.7, 2.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.13 − 1.76 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 480.1 (M+H)+。
4−フルオロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を3−フルオロ安息香酸の代わりに用いる実施例536Dに記載の反応により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.31 (ddd, J = 12.4, 9.6, 2.1 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.11 − 1.76 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 511.2 (M+H)+。
5−メチルピラジン−2−カルボン酸を3−フルオロ安息香酸の代わりに用いる実施例536Dに記載の反応により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.11 − 3.92 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (td, J = 10.7, 10.0, 5.2 Hz, 1H), 2.18 − 1.75 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 491.1 (M+H)+。
2−(4−フルオロフェノキシ)酢酸を2−((2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)オキシ)酢酸の代わりに用いる実施例323に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.78 (br s, 2H), 7.94 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6 Hz, 1H), 7. 15 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.88 (br s, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.38 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 382 (M+H)+。
2−(3−フルオロフェノキシ)酢酸を2−((2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)オキシ)酢酸の代わりに用いるに実施例323記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.80 (br s, 2H), 7.94 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.36 (q, J = 8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.80 − 6.90 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.38 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 382 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 464 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.06 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.35 (s, 6H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H);MS (ESI+) m/z 432 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.89 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.06 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H);MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.16 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.01 − 7.98 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.37 − 2.33 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.16 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.55 − 8.53 (m, 1H), 8.01 − 7.97 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.36 − 2.32 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.62 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 − 8.58 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.36 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 497 (M+NH4)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.37 (s, 1H), 8.66 − 8.61 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.21 − 2.13 (m, 2H), 1.96 − 1.83 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 495 (M+NH4)+。
1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸をキノキサリン−2−カルボン酸の代わりに用いる実施例383に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.02 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.15 − 7.05 (m, 3H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.36 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+。
実施例550A:2−クロロ−5−(ジフルオロメチル)ピラジン
CH2Cl2(10mL)中の5−クロロピラジン−2−カルボアルデヒド(500mg、3.51mmol)の溶液に、(ジエチルアミノ)ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボラート(2.0g、8.77mmol)及びトリエチルアミントリヒドロフルオリド(0.57mL、3.51mmol)を添加した。反応混合物を18時間にわたって周囲温度で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル0〜65%)により精製して、標題(200mg、1.22mmol、収率35%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.00 − 8.93 (m, 1H), 8.86 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 54.0 Hz, 1H);MS (ESI+) m/z 186 (M+Na)+。
実施例550Aの生成物を2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールの代わりに用いる実施例294に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.35 − 8.22 (m, 2H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 7.01 − 6.70 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.27 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 405 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.32 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 423 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸を2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.15 − 4.08 (m, 1H), 2.43 (td, J = 9.9, 9.5, 4.8 Hz, 1H), 2.11 (td, J = 13.7, 12.3, 8.3 Hz, 2H), 2.04 − 1.80 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 517.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、5−シクロプロピルピラジン−2−カルボン酸を2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.10 (ddd, J = 9.6, 3.3, 1.4 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 12.6, 9.4, 2.6 Hz, 1H), 2.32 (tt, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.17 − 2.08 (m, 1H), 2.11 − 2.04 (m, 1H), 2.02 − 1.81 (m, 7H), 1.17 − 1.08 (m, 2H), 1.02 (dt, J = 4.6, 3.1 Hz, 2H);MS (ESI+) m/z 489.2 (M+H)+。
実施例555A:2,2−ジメトキシアセトアルデヒドオキシム
水(20mL)中のヒドロキシルアミン、塩酸の溶液に(2.0g、28.8mmol)、水(20mL)中のNaHCO3(3.87g、46.1mmol)の溶液を20℃で添加し、次いで、2−メトキシ−2−メチルプロパン(30mL)中の2,2−ジメトキシアセトアルデヒド(5g、28.8mmol)の溶液を20℃で添加し、得られた溶液を12時間にわたって20℃で撹拌した。混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(3.5g、26.4、収率92%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.37 (d, J=5.26 Hz, 1H), 4.86 (d, J=5.26 Hz, 1H), 3.37−3.44 (m, 6H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の実施例555Aの生成物(3.5g、26.4mmol)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(NCS、4.24g、31.7mmol)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を撹拌しながら16時間かけて20℃に加温した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、CH2Cl2(3×200mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(3×200mL)で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(3.3g、19.3mmol、収率73%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.58 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.42 (s, 6H)。
トルエン(100mL)中のプロピオール酸メチル(3.15g、37.5mmol)の溶液に5℃で、実施例555Bの生成物(3.2g、18.75mmol)を添加した。次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.60mL、20.6mmol)を5℃で滴下添加し、混合物を周囲温度に加温し、12時間にわたって撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより(SiO2、石油エーテル及び酢酸エチル(100:1から50:1))により精製して、標題化合物(2.2g、10.4mmol、収率55%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.01 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.43 (s, 6H)。
トリフルオロ酢酸(30mL)及び水(3mL)中の実施例555Cの生成物(2.1g、9.92mmol)の混合物を12時間にわたって20℃で撹拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機画分を飽和NaHCO3水溶液で(慎重に)洗浄し、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.98−10.23 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.35 (s, 2H)。
CH2Cl2(50mL)中の実施例555Dの生成物(1.05g、6.43mmol)の溶液に−40℃でN2下で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST、1.7mL、12.9mmol)を添加し、得られた溶液を20℃に加温し、12時間にわたって撹拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、層を分離した。有機画分をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物(1.0g、5.1mmol、収率79%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15 (s, 1H), 6.66−6.99 (m, 1H), 3.98−4.03 (m, 3H)。
テトラヒドロフラン(20mL)、メタノール(5mL)及び水(5mL)中の実施例555Eの生成物(0.95g、4.8mmol)の溶液に、LiOH(0.23g、9.7mmol)を0℃で添加し、得られた溶液を2時間にわたって20℃で撹拌した。物質を減圧下で濃縮し、残渣を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(50mL)で抽出した。水層をHCl水溶液(0.5M)の添加によりpH=1に調節し、得られた混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物(0.73g、4.4mmol、収率91%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.50 (s, 1H), 7.18−7.47 (m, 1H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の実施例4Aの生成物(0.1g、0.35mmol)及び実施例555Fの生成物(0.057g、0.35mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.20mL、1.41mmol)を、続いて、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(HATU、0.147g、0.386mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間にわたって撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液(20mL)及び酢酸エチル(20mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、75%酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、次いで、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、50×100mm、流速90mL/分、緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(0.07g、0.16mmol、収率46%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.68 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.61 − 7.14 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.47 − 2.37 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 1.17 − 1.10 (m, 2H), 1.08 − 1.01 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+。
水(3mL)中の実施例130E(200mg、0.527mmol)、N−カルボエトキシフタルイミド(139mg、0.633mmol)及び炭酸カリウム(200mg、1.450mmol)の混合物を周囲温度で16時間にわたって撹拌した。アセトニトリル(3mL)及び過剰のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを添加し、混合物を50℃でさらに48時間にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)C18 5μm(250mm×21.2mm)カラム上で、25mL/分の流速で0.1%トリフルオロ酢酸/水中の20〜100%アセトニトリル)により精製して、生成物30mgを白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 7.78 − 7.71 (m, 1H), 7.59 − 7.41 (m, 3H), 7.40 − 7.24 (m, 4H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.08 − 4.00 (m, 1H), 2.36 (ddd, J = 13.3, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 2.17 − 2.00 (m, 1H), 2.03 − 1.89 (m, 1H), 1.93 − 1.77 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 491.2 (M+H)+。
標題化合物を、実施例130に記載の方法を使用して、1,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸を5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.07 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.40 (s, 4H), 2.13 2.01 (m, 1H), 1.97 − 1.81 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 466.2 (M+H)+。
1,5−ナフチリジン−2−カルボン酸をキノキサリン−2−カルボン酸の代わりに用いる実施例383に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.49 (s, 1H), 9.12 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.43 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+。
1,6−ナフチリジン−2−カルボン酸をキノキサリン−2−カルボン酸の代わりに用いる実施例383に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.58 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 8.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (dt, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.42 (s, 6H);19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −74.91, −114.11 MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+。
イソキノリン−3−カルボン酸をキノキサリン−2−カルボン酸の代わりに用いる実施例383に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.58 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 8.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (dt, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.42 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の実施例3B(60.0mg、0.187mmol)及び5−クロロピリジン−2−スルホニルクロリド(43.6mg、0.205mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.065mL、0.467mmol)を添加した。混合物を2時間にわたって撹拌し、飽和NaHCO3及びブラインでクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を逆相HPLC(実施例273Eのプロトコルを参照されたい)により精製して、標題化合物(26.7mg、31%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 1.96 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 460.3 (M+H)+。
p−トルエンスルホニルクロリドを5−クロロピリジン−2−スルホニルクロリドの代わりに用いる実施例562に記載の反応により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.75 − 7.65 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (dt, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.53 (p, J = 1.9 Hz, 3H), 1.94 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 439.0 [M+H]+。
実施例564A:N−[(3S)−4−アミノ−3−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル]−2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミドヒドロクロリド
エーテル(100mL)中の実施例308A(4.5g、9.85mmol)及び塩化水素(1,4−ジオキサン中4N、10.0mL、40.0mmol)の混合物を室温で16時間にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をCH2Cl2/CH3OH/ヘキサンで摩砕して、標題化合物(3.2g、86%)を得た。MS (ESI+) m/z 343.2 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の実施例564A(55.0mg、0.145mmol)及び4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(35.5mg、0.145mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.051mL、0.363mmol)を添加した。混合物を3時間にわたって撹拌し、ブラインで処理し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(実施例273Eのプロトコルを参照されたい)により精製して、標題化合物(34.0mg、43%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 17.9, 9.3 Hz, 3H), 6.99 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.78 (dt, J = 9.3, 2.0 Hz, 1H), 2.22 (ddd, J = 12.8, 9.4, 3.0 Hz, 1H), 1.89 − 1.50 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 567.9 (M+NH4)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.35 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.26 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、実施例567Bを実施例473Aの代わりに、及び4−(ジフルオロメチル)チオフェン−2−カルボン酸を2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 3.8, 1.8 Hz, 1H), 7.55 − 7.40 (m, 2H), 7.28 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (s, 0H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.12 − 4.04 (m, 1H), 2.36 (ddd, J = 12.3, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 2.17 − 1.95 (m, 3H), 1.99 − 1.84 (m, 5H), 1.89 − 1.79 (m, 1H);MS (ESI+) m/z 502.6 (M+H)+。
実施例567A:N−(4−アミノ−2−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミドヒドロクロリド
メタノール(200mL)及び塩化メチレン(200mL)の混合物中の実施例130D(7g、15.39mmol)及びNaBH4(0.582g、15.39mmol)の混合物を20℃で12時間にわたって撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を分取HPLC(SNAP C18(20〜35μm、800g)カラム上で、200mL/分の流速で、0.05%HClを含む水中5〜100%アセトニトリル)により精製して、標題化合物(5.0g、83%)を得た。MS (ESI+) m/z 343.1 (M+H)+。
標題化合物をキラル分取SFC(実施例398Aのプロトコルを参照されたい)により、カラムから溶離する第1のピークとして単離した。MS (ESI+) m/z 343.1 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の実施例567B(55.0mg、0.160mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.034mL、0.241mmol)、5−メチルピラジン−2−カルボン酸(24.38mg、0.176mmol)及び(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート(COMU,82mg、0.193mmol)を添加した。混合物を4時間にわたって撹拌した。反応混合物をブライン及び飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、逆相HPLC(実施例273Eのプロトコルを参照されたい)により精製して、標題化合物(36.7mg、49%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.08 (ddd, J = 9.5, 3.3, 1.4 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (ddd, J = 12.6, 9.5, 2.7 Hz, 1H), 2.15 − 1.76 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 463.1 (M+H)+。
ジクロロメタン(1.5mL)中の実施例567B(40.0mg、0.117mmol)、及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.102mL、0.583mmol)の混合物に、キノキサリン−2−カルボニルクロリド(49.4mg、0.257mmol)を添加し、反応物を周囲温度で30分間にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)C18 10μm(250mm×50mm)カラム上で、50mL/分の流速で0.1%トリフルオロ酢酸/水中20〜100%アセトニトリル)により精製して、標題化合物35mgを白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.26 − 8.13 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (tt, J = 5.9, 4.6 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.19 − 4.04 (m, 2H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.51 − 2.43 (m, 1H), 2.16 (td, J = 9.7, 9.2, 3.7 Hz, 2H), 2.07 − 1.94 (m, 6H), 1.98 − 1.83 (m, 1H);MS (ESI+) m/z 498.6 (M+NH4−H2O)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、実施例567Bを実施例473Aの代わりに、及び5−エチルイソオキサゾール−3−カルボン酸を2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.86 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.10 4.04 (m, 1H), 2.82 2.74 (m, 2H), 2.35 (ddd, J = 12.6, 9.3, 2.5 Hz, 1H), 2.14 2.04 (m, 1H), 2.07 1.99 (m, 1H), 1.98 1.79 (m, 7H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 466.1 (M+H)+。
1,8−ナフチリジン−2−カルボン酸(20.19mg、0.116mmol)をキノキサリン−2−カルボン酸(16.82mg、0.097mmol)の代わりに用いる実施例383に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.54 (s, 1H), 9.21 (dd, J = 4.2, 2.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.91 − 6.85 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.42 (s, 6H);19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm−74.70, −114.15;MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、実施例567Bを実施例473Aの代わりに、及びピラジン−2−カルボン酸を2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.72 8.67 (m, 1H), 7.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.10 7.03 (m, 1H), 6.87 6.79 (m, 1H), 5.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 4.15 4.07 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 12.7, 9.5, 2.6 Hz, 1H), 2.17 2.05 (m, 2H), 2.02 1.82 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 449.0 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、実施例567Bを実施例473Aの代わりに、及び実施例555Fを2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.33 (s, 1H), 7.53 7.44 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.09 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 12.5, 9.7, 1.8 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 12.0, 8.7 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.01 1.79 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 488.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、実施例567Bを実施例473Aの代わりに、及び5,6−ジメチルピラジン−2−カルボン酸を2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.80 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.15 − 4.06 (m, 1H), 2.55 (d, J = 3.6 Hz, 6H), 2.41 (ddd, J = 12.5, 9.5, 2.3 Hz, 1H), 2.19 − 2.01 (m, 2H), 2.03 − 1.81 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 477.2 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、実施例567Bを実施例473Aの代わりに、及び実施例388Aを2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.53 7.43 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.12 4.04 (m, 1H), 2.43 2.32 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 1.98 (m, 2H), 2.00 1.78 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 452.2 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.79 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 424 (M+H)+。
メチル2−メチルオキサゾール−5−カルボキシラート(Combi−Blocks)を実施例49Aの生成物の代わりに、メタノールをエタノールの代わりに、及び実施例2Bの生成物を実施例6Cの生成物の代わりに用いる実施例52に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.57 − 7.43 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.59 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.31 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 410 (M+H)+。
ジオキサン(0.8mL)中の実施例4A(50mg、0.176mmol)の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3、8.0mg、8.78μmol)、キサントホス(10.2mg、0.018mmol)及び2−クロロ−3−メチルピラジン(24.8mg、0.193mmol)を添加した。次いで、炭酸カリウム(72.8mg、0.527mmol)を添加した。反応混合物を終夜、80℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をアセトニトリル(3×2mL)で洗浄した。濾液及び洗浄液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム(30mm×75mm)により;水(B)中のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸の勾配を50mL/分の流速(0〜1.0分は5%A、1.0〜8.5分は直線勾配5〜100%A、8.5〜11.5分は100%A、11.5〜12.0分は直線勾配95〜5%A)で使用して精製して、標題化合物(50mg、0.13mmol、収率76%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.9, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.30 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 377 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、実施例567Bを実施例473Aの代わりに、及び3−メチルイソチアゾール−5−カルボン酸を2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.12 4.04 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (td, J = 9.8, 4.7 Hz, 1H), 2.16 2.03 (m, 1H), 2.07 1.87 (m, 4H), 1.91 1.79 (m, 4H);MS (ESI+) m/z 468.0 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の実施例473A(55.0mg、0.145mmol)、トリエチルアミン(0.051mL、0.363mmol)、4−(ヒドロキシメチル)ピコリン酸(28.9mg、0.189mmol)及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート、71.7mg、0.189mmol、HATU)の混合物を2時間にわたって撹拌した。反応混合物をブライン及び飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を逆相HPLC(実施例273Eのプロトコルを参照されたい)により精製して、標題化合物(36.7mg、49%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.60 − 7.50 (m, 1H), 7.37 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 10.9, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 0.9 Hz, 2H), 4.51 − 4.42 (m, 2H), 4.32 (ddd, J = 9.4, 3.3, 1.5 Hz, 1H), 2.70 − 2.54 (m, 1H), 2.29 − 1.89 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 478.2 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の実施例567B(55.0mg、0.160mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.036mL、0.257mmol)、3−フルオロ安息香酸(24.73mg、0.176mmol)及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU、79mg、0.209mmol)を添加した。混合物を1時間にわたって撹拌した。反応混合物をブライン及び飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を逆相HPLC(実施例273Eのプロトコルを参照されたい)により精製して、標題化合物(42.5mg、57%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.62 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 10.1, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.52 − 7.44 (m, 2H), 7.34 (tdd, J = 8.3, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.52 − 4.43 (m, 2H), 4.08 (dt, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 12.5, 9.4, 2.5 Hz, 1H), 2.16 − 2.00 (m, 2H), 2.00 − 1.79 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 465.1 (M+H)+。
5−(トリフルオロメトキシ)ピコリン酸を3−フルオロ安息香酸の代わりに用いる実施例582に記載の反応により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 − 8.10 (m, 1H), 8.06 (ddq, J = 8.6, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.17 − 4.05 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 12.6, 9.5, 2.5 Hz, 1H), 2.18 − 2.04 (m, 2H), 2.03 − 1.79 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 532.3 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、実施例567Bを実施例473Aの代わりに、及びイソチアゾール−5−カルボン酸を2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.08 (ddd, J = 9.5, 3.3, 1.2 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.5, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 2.17 2.05 (m, 1H), 2.08 2.00 (m, 1H), 2.01 1.87 (m, 5H), 1.86 (dt, J = 11.4, 3.5 Hz, 2H);MS (ESI+) m/z 454.0 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 − 7.06 (m, 2H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 6H);MS (APCI+) m/z 418 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.89 − 7.79 (m, 1H), 7.74 − 7.68 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 457/459 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 424 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 6H);MS (APCI+) m/z 434 (M+H)+。
2−ブロモ−6−メチルピラジン(33.4mg、0.193mmol)を2−クロロ−3−メチルピラジン(24.8mg、0.193mmol)の代わりに用いる実施例579に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.27 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 377 (M+H)+。
インドリジン−2−カルボン酸(18.7mg、0.116mmol)をキノキサリン−2−カルボン酸(16.8mg、0.097mmol)の代わりに用いる実施例383に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.72 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 8.25 (dq, J = 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dq, J = 9.2, 1.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 6.71 (ddd, J = 9.1, 6.5, 1.1 Hz, 1H), 6.58 (td, J = 6.8, 1.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.33 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 428 (M+H)+。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸(18.9mg、0.116mmol)をキノキサリン−2−カルボン酸(16.8mg、0.097mmol)の代わりに用いる実施例383に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.52 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.32 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (APCI+) m/z 440/442 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.83 (ddd, J = 10.3, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.74 − 7.69 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.34 (s, 6H);MS (APCI+) m/z 441 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.07 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 − 7.88 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.28 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 434 (M+H)+。
実施例595A:N−[(2S)−4−(ベンジルアミノ)−2−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル]−2−(3,4−ジクロロフェノキシ)アセトアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(12mL)中の実施例536A(1.159g、3.63mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(1.519g、4.00mmol、HATU)、及びトリエチルアミン(1.70mL、12.20mmol)の懸濁液に0℃で、2−(3,4−ジクロロフェノキシ)酢酸(0.8435g、3.82mmol)を添加した。混合物を室温に加温し、40分間にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOH及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー処理して(40g RediSep(登録商標)シリカカラム上で10〜20%CH3OH/CH2Cl2)、標題化合物(1.341g、82%)を得た。MS (APCI+) m/z 449.1 (M+H)+。
テトラヒドロフラン(40.9mL)中の実施例595A(1.4695g、3.27mmol)を、250mL圧力ボトル内の20%Pd(OH)2/炭素(0.293g、1.063mmol、水中51%)及びジオキサン中4M HCl(0.981mL、3.92mmol)に添加し、16時間にわたって水素50psi下で振盪した。圧力ボトルをベントし、さらなる20%Pd(OH)2/炭素(0.900g、3.27mmol、水中51%)を添加した。反応物を水素50psi下で17時間にわたって振盪し、ベントし、濾過した。濾液を濃縮した。濃縮物をtert−ブチルメチルエーテル(MTBE、6mL)で摩砕し、固体を濾取した。この物質を飽和NaHCO3で希釈し、CH2Cl2中の約5%CH3OHで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー処理して(24gシリカカラム上で、2%トリエチルアミンを含むCH2Cl2中の5%CH3OH)、不純な物質0.54gを得、これを分取HPLC(実施例273Eのプロトコルを参照されたい)によりさらに精製した。標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、エーテル(2mL)及びエーテル(2mL)中の2M HClで処理した。懸濁液を15分間にわたって撹拌し、濾取し、エーテルで洗浄し、真空炉乾燥させて、標題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 359.2 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、実施例595Bを実施例473Aの代わりに、及び3−エチルイソオキサゾール−5−カルボン酸を2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 7.18 (m, 2H), 6.97 6.89 (m, 2H), 5.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.04 (dt, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (ddd, J = 12.2, 9.4, 2.0 Hz, 1H), 2.13 1.75 (m, 7H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 482.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、実施例567Bを実施例473Aの代わりに、及びイソチアゾール−5−カルボン酸を2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.08 (ddd, J = 9.5, 3.3, 1.2 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.5, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 2.17 2.05 (m, 1H), 2.08 2.00 (m, 1H), 2.01 1.87 (m, 5H), 1.86 (dt, J = 11.4, 3.5 Hz, 2H);MS (ESI+) m/z 454.0 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.48 − 7.43 (m, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (APCI+) m/z 434 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.57 − 7.53 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.12 (tt, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 0.97 − 0.86 (m, 4H);MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.16 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.98 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.01 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.51 − 8.43 (m, 1H), 7.94 − 7.90 (m, 1H), 7.85 − 7.82 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 434 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、実施例595Bを実施例473Aの代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.12 4.05 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.39 (ddd, J = 12.2, 9.4, 2.3 Hz, 1H), 2.14 1.98 (m, 2H), 1.95 (dd, J = 15.3, 5.0 Hz, 1H), 1.94 1.80 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 484.1 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、実施例595Bを実施例473Aの代わりに、及び実施例388Aを2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.58 7.48 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.11 4.04 (m, 1H), 2.42 2.35 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.15 1.93 (m, 2H), 1.97 1.80 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 468.2 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、実施例595Bを実施例473Aの代わりに、及び5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸を2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.27 7.19 (m, 1H), 7.21 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.15 4.07 (m, 1H), 2.43 (ddd, J = 12.5, 9.4, 2.6 Hz, 1H), 2.11 (td, J = 13.9, 12.5, 8.6 Hz, 2H), 2.02 1.83 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 515.2 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、実施例567Bを実施例473Aの代わりに、及び実施例281Dを2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.40 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.38 2.27 (m, 1H), 2.04 (ddd, J = 19.9, 10.7, 7.7 Hz, 2H), 1.97 1.85 (m, 3H), 1.89 1.76 (m, 4H);MS (ESI+) m/z 506.0 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、実施例567Bを実施例473Aの代わりに、及び5−(tert−ブチル)ピラジン−2−カルボン酸を2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.11 4.03 (m, 1H), 2.44 2.33 (m, 1H), 2.15 1.99 (m, 2H), 1.99 1.77 (m, 7H), 1.33 (s, 9H);MS (ESI+) m/z 505.2 (M+H)+。
実施例607A:tert−ブチル(S)−(4−(ベンジルアミノ)−2−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)カルバマート
実施例362A(2.50g)、MgSO4(1M、200μL)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスファート(NADPH、50mg)をリン酸カリウム緩衝液50mL(120mM、pH=7.0)及びイソプロパノール25mL中で混合した。この溶液に、同じリン酸カリウム緩衝液25mLに溶解させたCodexis KRED P02C2酵素(200mg)を添加した。反応物を終夜撹拌した。濁った水溶液を50重量/重量%水酸化ナトリウム水溶液でpH>11に調節した。この混合物に、酢酸エチル100mL中の二炭酸ジ−tert−ブチル2.58g(11.58mmol、1.5当量)を添加した。二相溶液を2時間にわたって撹拌し、反応の進行をモニターした。水層をルーチン的にチェックして、pH>10を維持した。2時間目に、追加の二炭酸ジ−tert−ブチル0.42mg(0.25当量)を添加し、反応をさらに1時間進めた。2層を分離した。水層を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン中で沈殿させて、標題化合物(1.30g、48%)を得た。MS (APCI+) m/z 347.4 (M+H)+。
CH2Cl2(25mL)中の実施例607Aの生成物(1.00g、2.89mmol)の混合物に、酢酸(0.496mL、8.66mmol)、ホルムアルデヒド(水中37%)(0.901mL、11.55mmol)、及びマクロ孔質シアノ水素化ホウ素樹脂(2.32g、5.77mmol、Biotage(登録商標)からの固体支持体上の試薬、2.49mmol/g)を添加した。反応混合物を3時間にわたって撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチルで処理し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、40gカラム上でBiotage(登録商標)Isolera(商標)Oneフラッシュシステムを使用して、CH2Cl2/CH3OH(95:5)で溶離して精製して、標題化合物(0.599g、58%)を得た。MS (ESI+) m/z 361.3 (M+H)+。
CH2Cl2(8mL)中の実施例607B(0.520g、1.442mmol)及びトリフルオロ酢酸(1.11mL、14.42mmol)の混合物を6時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、CH3OH(5mL)に溶解させた。得られた溶液に、エーテル中の2N HCl(4mL)を添加し、混合物を15分間にわたって撹拌し、濃縮した。濃縮物をエーテルに懸濁させ、混合物を15分間にわたって撹拌した。固体を濾取し、エーテルで洗浄し、真空炉乾燥させて、標題化合物(0.415g、86%)を得た。MS (ESI+) m/z 261.3 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の実施例607C(0.409g、1.227mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(0.980g、2.58mmol、HATU)、2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸(0.527g、2.58mmol)、及びトリエチルアミン(0.684mL、4.91mmol)の混合物を4時間にわたって撹拌した。反応混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をCH3OH(2mL)及びテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させ、2.5M水酸化ナトリウム(1.96mL、4.91mmol)で処理した。混合物を2時間にわたって撹拌し、ブラインでクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を12gシリカカラム上でBiotage(登録商標)Isolera(商標)Oneフラッシュシステムを使用して、ヘプタン/酢酸エチル(1:9)で溶離して精製して、標題化合物(0.205g、37%)を得た。MS (ESI+) m/z 447.2 (M+H)+。
20mL Barnstead Hastelloy(登録商標)C反応器内のメタノール(3mL)及びジオキサン中4M HCl(0.252mL、1.007mmol)中の実施例607Dの生成物(150mg、0.336mmol)に、20%Pd(OH)2/炭素(65mg、0.047mmol、水中51%)を添加した。反応器をアルゴンでパージした。混合物を1600RPMで水素50psi下で、25℃で撹拌した。1.6時間後に反応器をベントした。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物(0.125g、95%)を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。MS (ESI+) m/z 357.2 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の実施例607E(30.0mg、0.076mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU、34.8mg、0.092mmol)、3−メチルイソオキサゾール−5−カルボン酸(11.63mg、0.092mmol)、及びトリエチルアミン(0.032mL、0.229mmol)の混合物を2時間にわたって撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(実施例273Eのプロトコルを参照されたい)により精製して、標題化合物(8.5mg、24%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.13 − 4.04 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.49 − 2.44 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.21 − 1.76 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 466.1 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.22 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.17 − 2.07 (m, 2H), 1.94 − 1.79 (m, 6H);MS (APCI+) m/z 424 (M+H)+。
実施例609A:メチル5−エチルピラジン−2−カルボキシラート
亜鉛粉末(964mg、14.75mmol)を、窒素充填した密閉管(4mL)に装入した。N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)及びトリメチルクロロシラン(0.306mL、2.40mmol)を順に添加し、混合物を30分間にわたって周囲温度で激しく撹拌し、次いで、70℃の加熱ブロック上で、減圧下で、30分間にわたって濃縮した。バイアルを周囲温度に冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド(1.17mL)中のヨードエタン(0.194mL、2.40mmol)の溶液を活性化亜鉛に添加した。反応混合物を周囲温度で15分間にわたって撹拌し、次いで、そのまま、ピペットでプラスチック製シリンジに移し、ガラスマイクロファイバーシリンジフィルターを通して、N,N−ジメチルホルムアミド(0.88mL)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(25.3mg、0.028mmol)、トリ(2−フリル)ホスフィン(25.7mg、0.111mmol)、及びメチル5−ブロモピラジン−2−カルボキシラート(400mg、1.843mmol)を含有する密閉管(20mL)に濾過した。得られた混合物を周囲温度で2時間にわたって撹拌した。管を開放し、反応混合物をメタノール(3mL)及びシリカゲル(15g)と合わせた。混合物を減圧下で濃縮して、自由流動性粉末を得た。粉末をそのまま、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中10〜35%酢酸エチル)により精製して、標題化合物(156mg、0.94mmol、収率51%)を得た。MS (ESI+) m/z 167 (M+H)+。
実施例609Aの生成物を実施例49Aの生成物の代わりに、及びメタノールをエタノールの代わりに用いる実施例52に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.36 (s, 1H), 9.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 419 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.47 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.32 (s, 6H);MS (APCI+) m/z 467 (M+CH3CN+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.16 − 2.10 (m, 2H), 1.91 − 1.80 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 424 (M+H)+。
実施例609Aの生成物を実施例49Aの生成物の代わりに、実施例2Bの生成物を実施例6Cの生成物の代わりに、及びメタノールをエタノールの代わりに用いる実施例52に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.36 (s, 1H), 9.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.90 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+。
実施例609Aの生成物を実施例49Aの生成物の代わりに、実施例197Bの生成物を実施例6Cの生成物の代わりに、及びメタノールをエタノールの代わりに用いる実施例52に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.08 (s, 1H), 9.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.18 − 2.05 (m, 2H), 1.98 − 1.77 (m, 6H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 433 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.29 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 409 (M+H)+。
2−ブロモ−6−シクロプロピルピラジン(52.4mg、0.263mmol)を2−クロロ−3−メチルピラジン(24.8mg、0.193mmol)の代わりに用いる実施例579に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.95 (tt, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 0.94 − 0.90 (m, 2H), 0.86 (dt, J = 4.4, 2.8 Hz, 2H);MS (ESI+) m/z 403 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz,メタノール−d4) δ ppm 8.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 − 7.82 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.03 − 6.90 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.50 (d, J = 0.6 Hz, 6H);MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 5.6, 0.5 Hz, 1H), 7.79 − 7.38 (m, 4H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.36 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 472 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.14 (tt, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 1.12 − 0.98 (m, 4H);MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.93 − 8.89 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 − 6.97 (m, 2H), 6.87 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(0.5mL)中の実施例4A(30mg、0.105mmol)の溶液に、5−ブロモピラジン−2−カルボニトリル(23.26mg、0.126mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.055mL、0.316mmol)を添加した。反応混合物を終夜、80℃で撹拌し、次いで、混合物を周囲温度に冷却した。混合物をそのまま、分取HPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム(30mm×75mm);水(B)中のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸の勾配を50mL/分の流速(0〜1.0分は5%A、1.0〜8.5分は直線勾配5〜100%A、8.5〜11.5分は100%A、11.5〜12.0分は直線勾配95〜5%A)で使用した)により精製して、標題化合物(25mg、0.064mmol、収率61%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.86 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 388 (M+H)+。
ジオキサン(0.5mL)中の実施例296A(50mg、0.113mmol)及びモルホリン(0.015mL、0.170mmol)の溶液に、キサントホス(6.6mg、0.011mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3、5.2mg、5.66μmol)を添加した。炭酸カリウム(46.9mg、0.340mmol)を添加し、反応混合物を終夜、80℃で撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(10mL)及び水(2mL)を添加した。層を分離し、有機層を無水MgSO4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流速40mL/分、水性緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの5〜100%勾配]により精製して、標題化合物(27mg、0.060mmol、収率53%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.80 − 7.74 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.71 (dd, J = 16.0, 5.1 Hz, 8H), 2.40 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+。
4−クロロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(27.0mg、0.176mmol)を2−クロロ−3−メチルピラジン(24.83mg、0.193mmol)の代わりに用いる実施例579に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.81 (s, 1H), 8.01 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.98 − 7.92 (m, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.12 − 7.02 (m, 2H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.46 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+。
チエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸(20.8mg、0.116mmol)をキノキサリン−2−カルボン酸(16.8mg、0.097mmol)の代わりに用いる実施例383に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.30 (s, 1H), 8.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.38 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 446 (M+H)+。
1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(17.1mg、0.105mmol)をキノキサリン−2−カルボン酸(16.8mg、0.097mmol)の代わりに用いる実施例383に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 58.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.32 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 429 (M+H)+。
2−クロロピラジン(0.017mL、0.193mmol)を2−クロロ−3−メチルピラジン(24.83mg、0.193mmol)の代わりに用いる実施例579に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 363 (M+H)+。
4−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(24.2mg、0.193mmol)をキノキサリン−2−カルボン酸(16.8mg、0.097mmol)の代わりに用いる実施例383に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 11.00 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.62 (p, J = 1.1 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.00 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 392 (M+H)+。
ピコリン酸を3−フルオロ安息香酸の代わりに用いる実施例582に記載の反応により、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.61 (dt, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.05 − 7.93 (m, 3H), 7.59 (ddd, J = 6.9, 4.8, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H, brd), 4.49 (s, 2H), 4.16 − 4.02 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 12.6, 9.5, 2.5 Hz, 1H), 2.17 − 2.05 (m, 2H), 2.03 − 1.85 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 447.9 (M+H)+。
5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸を3−フルオロ安息香酸の代わりに用いる実施例582に記載の反応により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.04 − 8.94 (m, 1H), 8.41 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H, brd), 4.49 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 12.4, 9.5, 2.2 Hz, 1H), 2.19 − 1.82 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 516.2 (M+H)+。
5−メチルピコリン酸を3−フルオロ安息香酸の代わりに用いる実施例582に記載の反応により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.49 − 8.31 (m, 1H), 7.95 − 7.84 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.16 − 4.04 (m, 1H), 2.47 − 2.28 (m, 4H), 2.18 − 1.76 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 462.2 (M+H)+。
5−クロロピコリン酸を3−フルオロ安息香酸の代わりに用いる実施例582に記載の反応により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.53 − 4.48 (s, 2H), 4.16 − 4.01 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 12.5, 9.4, 2.6 Hz, 1H), 2.17 − 2.04 (m, 2H), 2.03 − 1.80 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 483.1 (M+H)+。
実施例632A:tert−ブチル(3−{[5−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル]アミノ}ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバマート、トリフルオロ酢酸
2−ブロモ−5−(ピリジン−3−イル)ピラジンを4−クロロ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピラジンの代わりに用いる実施例323Aに記載の反応及び精製条件により、標題化合物(0.221g、0.473mmol、収率41%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.25 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.67 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8, 6 Hz, 1H), 7.59 (br s, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.40 (s, 9H);MS (ESI+) m/z 354 (M+H)+。
実施例632Aを実施例323Aの代わりに用いる実施例323Bに記載の反応及び精製条件により、標題化合物(0.268g、0.45mmol、収率100%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.34 (s, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.84 (br s, 2H), 8.80 (br d, J = 6 Hz, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8, 6 Hz, 1H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 254 (M+H)+。
2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)酢酸を実施例29Bの代わりに、及び実施例632Bを実施例323Bの代わりに用いる実施例323Cに記載の反応及び精製条件により、標題化合物(0.040g、0.086mmol、収率80%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8 Hz, 6, 1H), 7.37 (q, J = 8 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.40 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 424 (M+H)+。
ピラジン−2−カルボン酸を2−フルオロ安息香酸の代わりに用いる実施例384に記載の反応及び精製条件により、標題化合物(0.035g、0.078mmol、収率78%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.17 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.81 (br d, J = 8 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.72 − 2.10 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 449 (M+H)+。
5−メチルピラジン−2−カルボン酸を2−フルオロ安息香酸の代わりに用いる実施例384に記載の反応及び精製条件により、標題化合物(0.040g、0.086mmol、収率86%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.02 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.82 (br d, J = 8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.72 − 2.12 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 463 (M+H)+。
6−メチルピラジン−2−カルボン酸を2−フルオロ安息香酸の代わりに用いる実施例384に記載の反応及び精製条件により、標題化合物(0.040g、0.086mmol、収率80%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.96 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.82 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.75 − 2.12 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 463 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、実施例595Bを実施例473Aの代わりに、及び5−メチルピラジン−2−カルボン酸を2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (ddd, J = 12.3, 9.5, 2.3 Hz, 1H), 2.07 (td, J = 10.9, 7.4 Hz, 2H), 1.99 1.86 (m, 5H), 1.90 1.78 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 479.1 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.49 − 8.43 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 − 7.26 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.36 − 2.34 (m, 3H), 2.33 (s, 6H);MS (APCI+) m/z 420 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.29 (s, 1H), 9.00 − 8.91 (m, 1H), 8.77 − 8.74 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.58 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 421 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.04 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.49 − 8.43 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (dt, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 6H);MS (APCI+) m/z 404 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 7.6, 4.9, 0.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (s, 6H);MS (APCI+) m/z 420 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.27 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.17 − 8.08 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.62 − 7.53 (m, 4H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.36 (s, 6H);MS (APCI+) m/z 472 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (500 MHz,メタノール−d4) δ ppm 9.46 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 11.0, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.50 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+。
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.27 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 − 8.10 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.62 − 7.56 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+。
2−ブロモ−6−(ピリジン−3−イル)ピラジンを2−ブロモ−5−(ピリジン−3−イル)ピラジンの代わりに用いる実施例632に記載の反応及び精製条件により、標題化合物(0.035g、0.065mmol、収率81%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.32 (br s, 1H), 8.78 (m, 2H), 8.67 (br d, J = 8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8, 6 Hz, 1H), 7.37 (q, J = 8 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.43 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 424 (M+H)+。
4−(6−ブロモピラジン−2−イル)モルホリン(51.4mg、0.211mmol)を2−クロロ−3−メチルピラジン(24.8mg、0.193mmol)の代わりに用いる実施例579に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 5.8, 4.0 Hz, 4H), 3.47 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.32 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 447 (M+H)+。
6−ブロモピラジン−2−カルボニトリル(38.8mg、0.211mmol)を2−クロロ−3−メチルピラジン(24.8mg、0.193mmol)の代わりに用いる実施例579に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 388 (M+H)+。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸(31.3mg、0.193mmol)をキノキサリン−2−カルボン酸(16.82mg、0.097mmol)の代わりに用いる実施例383に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 11.88 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 3.5, 2.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 429 (M+H)+。
2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピラジン(24.0mg、0.132mmol)を5−ブロモピラジン−2−カルボニトリル(23.3mg、0.126mmol)の代わりに用いる実施例621に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 − 8.15 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.36 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 431 (M+H)+。
2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸(15.56mg、0.088mmol)をキノキサリン−2−カルボン酸(16.82mg、0.097mmol)の代わりに用いる実施例383に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.36 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+。
キナゾリン−2−カルボン酸(16.8mg、0.097mmol)をキノキサリン−2−カルボン酸(16.8mg、0.097mmol)の代わりに用いる実施例383に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.75 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.28 (dt, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 8.18 − 8.10 (m, 2H), 7.89 (ddd, J = 8.1, 6.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.41 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、実施例567Bを実施例473Aの代わりに、及び5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸を2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 − 7.21 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.07 (ddd, J = 9.5, 3.3, 1.4 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.39 (ddd, J = 12.2, 9.4, 2.4 Hz, 1H), 2.15 − 2.02 (m, 2H), 2.00 − 1.77 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 517.2 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、実施例567Bを実施例473Aの代わりに、及び2−シクロプロピルチアゾール−4−カルボン酸を2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.63 − 7.44 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.13 − 4.05 (m, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.5, 9.5, 2.2 Hz, 1H), 2.17 − 2.08 (m, 1H), 2.12 − 2.04 (m, 1H), 2.09 − 1.89 (m, 4H), 1.93 − 1.79 (m, 4H), 0.97 − 0.78 (m, 4H);MS (ESI+) m/z 494.1 (M+H)+。
5−(ジフルオロメチル)ピコリン酸を3−フルオロ安息香酸の代わりに用いる実施例582に記載の反応により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.82 (dq, J = 2.2, 1.2 Hz, 1H), 8.20 (ddt, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 − 7.11 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.51 − 4.47 (m, 2H), 4.11 (ddd, J = 9.5, 3.2, 1.4 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 12.6, 9.4, 2.6 Hz, 1H), 2.12 (dqd, J = 12.9, 6.5, 5.8, 3.7 Hz, 2H), 2.03 − 1.81 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 498.2 (M+H)+。
5−(ヒドロキシメチル)ピコリン酸を3−フルオロ安息香酸の代わりに用いる実施例582に記載の反応により、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.53 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.95 − 7.87 (m, 2H), 7.48 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.15 − 4.07 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 12.6, 9.5, 2.5 Hz, 1H), 2.17 − 2.04 (m, 2H), 2.03 − 1.82 (m, 7H);MS (ESI+) m/z 478.2 (M+H)+。
5−エチルピコリン酸を3−フルオロ安息香酸の代わりに用いる実施例582に記載の反応により、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.47 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 7.97 − 7.87 (m, 2H), 7.86 − 7.79 (m, 1H), 7.48 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.10 (ddd, J = 9.5, 3.2, 1.3 Hz, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 (ddd, J = 12.5, 9.4, 2.4 Hz, 1H), 2.16 − 2.04 (m, 2H), 2.02 − 1.82 (m, 7H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 476.3 (M+H)+。
5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(39.9mg、0.176mmol)を2−クロロ−3−メチルピラジン(24.8mg、0.193mmol)の代わりに用いる実施例579に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.39 (s, 6H);19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −67.28, −114.09;MS (ESI+) m/z 431 (M+H)+。
2−ブロモ−6−メトキシピラジン(49.8mg、0.263mmol)を2−クロロ−3−メチルピラジン(24.8mg、0.193mmol)の代わりに用いる実施例579に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 393 (M+H)+。
2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.027mL、0.211mmol)を2−クロロ−3−メチルピラジン(24.8mg、0.193mmol)の代わりに用いる実施例579に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.28 − 8.21 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.74 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、実施例595Bを実施例473Aの代わりに、及び実施例555Fを2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.29 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.05 (dq, J = 6.6, 2.9, 1.9 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.1, 9.6, 1.9 Hz, 1H), 2.13 1.76 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 504.0 (M+H)+。
標題化合物を、実施例473に記載の方法を使用して、実施例595Bを実施例473Aの代わりに、及び3−メチルイソオキサゾール−5−カルボン酸を2−メチルチアゾール−4−カルボン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 7.18 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.31 (ddd, J = 12.4, 9.5, 2.1 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.12 1.75 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 468.1 (M+H)+。
細胞状況において本発明の例示化合物を試験するために、安定なVWMD細胞系を初めに構築した。Sidrauski et al(eLife 2013)に記載されているとおりに、イニシエーターメチオニンを欠いたホタルルシフェラーゼ(FLuc)コード配列の前にヒト全長ATF4 5’−UTR(NCBI Accession No. BC022088.2)を融合することにより、ATF4レポーターを調製した。この構築物を使用して、標準的な方法を使用して組換えレトロウイルスを生成し、得られたウイルス上清を使用して、HEK293T細胞に形質導入し、続いて、そのHEK293T細胞を、安定な細胞系を生成するためにピューロマイシンで選択した。
請求項において、冠詞、例えば、「a」、「an」、及び「the」は、反対に示されていない限り、または別段に文脈から明らかでない限り、1つ、または1つより多くを意味し得る。群の1つまたは複数のメンバー間に「または」を含む請求項または記述は、反対に示されていない限り、または別段に文脈から明らかでない限り、1つ、1つより多く、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する場合に、満たされるとみなされる。本発明は、群の正確に1つのメンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する実施形態を含む。本発明は、1つより多い、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する実施形態を含む。
Claims (52)
- 式(I)の化合物:
[式中、
Dは、架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルであり、ここで、各架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルは、1〜4個のRXで任意選択で置換されており;
L1は、C1〜C6アルキレン、C1〜C6アルケニレン、または2〜7員のヘテロアルキレンであり、ここで、各C1〜C6アルキレン、C1〜C6アルケニレン、または2〜7員のヘテロアルキレンは、1〜5個のRXで任意選択で置換されており;
R1及びR2はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、またはシリルオキシ−C1〜C6アルキルであり;
Qは、C(O)またはS(O)2であり;
A及びWはそれぞれ独立に、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールは、1〜5個のRYで任意選択で置換されており;
各RXは、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−SRE、−S(O)RD、−S(O)2RD、及びG2からなる群から独立に選択され;
各RYは、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルケニル、ハロ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルコキシ、アミノ−C1〜C6アルキル、アミド−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、シロキシ−C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシル−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ、オキソ、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−S(RF)m、−S(O)RD、−S(O)2RD、S(O)NRBRC、−NRBS(O)2RD、−OS(O)RD、−OS(O)2RD、RFS−C1〜C6アルキル、RDC(O)NRB−C1〜C6アルキル、(RB)(RC)N−C1〜C6アルコキシ、RDOC(O)NRB−C1〜C6アルキル、G1、G1−C1〜C6アルキル、G1−N(RB)、G1−C1〜C6アルケニル、G1−O−、G1C(O)NRB−C1〜C6アルキル、及びG1−NRBC(O)からなる群から独立に選択されるか;または
隣接する原子上の2個のRY基は、それらが結合している原子と一緒に、それぞれ1〜5個のRXで任意選択で置換されている縮合フェニル、3〜7員の縮合シクロアルキル環、3〜7員の縮合ヘテロシクリル環、または5〜6員の縮合ヘテロアリール環を形成しており;
各G1またはG2は独立に、3〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各3〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールは、1〜6個のRZで任意選択で置換されており;
各RZは、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、及び−S(O)2RDからなる群から独立に選択され;
RAは出現する毎に独立に、水素、C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、−ORA1、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、または−C(O)ORDであり;
RB及びRCのそれぞれは独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、G1−C1〜C6アルキル、3〜7員のシクロアルキル、または4〜7員のヘテロシクリルであり、ここで、各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、1〜6個のRZで任意選択で置換されているか;または
RB及びRCは、それらが結合している原子と一緒に、1〜6個のRZで任意選択で置換されている3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成しており;
RDは出現する毎に独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、またはハロ−C1〜C6アルキルであり;
各REは独立に、水素、C1〜C6アルキル、またはハロ−C1〜C6アルキルであり;
各RFは独立に、水素、C1〜C6アルキル、またはハロであり;
各RA1は、水素、C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、3〜7員のシクロアルキル、または4〜7員のヘテロシクリルであり;
mは、1、3、または5であり;
tは、0または1である]。 - Dが、1〜4個のRXで任意選択で置換されている架橋単環式シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Dが、1〜4個のRXで任意選択で置換されている架橋4〜6員のシクロアルキルである、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- Dが、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、またはビシクロ[2.1.1]ヘキサンから選択され、これらがそれぞれ、1〜4個のRXで任意選択で置換されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Dが、1個のRXで置換されている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- Dが、1個のRXで置換されており、RXが、−ORA(例えば、OH)である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Dが、0個のRXで置換されている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- L1が、1〜5個のRXにより任意選択で置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- L1が、0個のRXにより置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- L1が、CH2O−*であり、ここで、「−*」が、Aへの結合点を示す、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- tが、1である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- tが、0である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R1及びR2のそれぞれが独立に、水素である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R1及びR2の一方が独立に、水素であり、R1及びR2の他方が独立に、C1〜C6アルキル(例えば、CH3)である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが、C(O)である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、フェニルであり、Wが、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールが、1〜5個のRYで任意選択で置換されている、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- A及びWのそれぞれが独立に、それぞれ1〜5個のRYで任意選択で置換されているフェニルである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- 各RYが独立に、クロロ、フルオロ、オキソ、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH=CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CF3、CH2C(CH3)2OH、CH2SCH3、CH2CN、CH2CH2CN、CH2CH2C(CH3)2OH、CH2NHC(O)CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2OCH3、OCH(CH3)2、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2N(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2CH2OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、CH2N(CH3)2、CH2NHC(O)CH3、CH2NHC(O)OC(CH3)3、CH=CHCH2OCH3、CH=CHC(CH3)2OH、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCH2CH3、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2OCH3、NHS(O)2CH3、SCH3、SCH2CH3、SO2NH2、S(O)CH3、S(O)2CH3、G1、C(O)NHG1、N(CH3)CH2G1、NHG1、OG1、CH2G1、CH2CH2G1、CH2NHC(O)G1、またはCH=CHG1である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- A及びWのそれぞれが独立に、隣接する原子上で2個のRYで置換されており、前記2個のRYが、それらが結合している原子と一緒に、それぞれ1〜5個のRXで任意選択で置換されている5〜7員の縮合ヘテロシクリル環、5〜6員の縮合ヘテロアリール環、5〜6員の縮合シクロアルキル、または縮合フェニルを形成している、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記2個のRYが、それらが結合している原子と一緒に、ジオキソラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピリジル、またはピリミジニル環を形成しており、これらがそれぞれ、1〜5個のRXで任意選択で置換されている、請求項23に記載の化合物。
- 各RXが独立に、C1〜C6アルキル、フルオロ、クロロ、オキソ、OCH3、C(O)OCH3、またはG2である、請求項25〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- G1が、ピロリジニル、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、モルフィリノ、フラニル、トリアゾリル、オキセタニル、またはピラジニルであり、これらがそれぞれ、1〜5個のRZで任意選択で置換されている、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- 各RZが独立に、ORA、C(O)RD、ハロ、ハロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル、C(O)RD、またはC(O)ORD(例えば、フルオロ、クロロ、OH、OCH3、オキソ、CH3、CHF2、CF3、C(O)CH3またはC(O)OC(CH3)3)である、請求項28に記載の化合物。
- 式(I)の化合物が、式(I−b)の化合物:
[式中、
Dは、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、またはビシクロ[2.1.1]ヘキサンであり、これらはそれぞれ、1〜4個のRXで任意選択で置換されており;
L1は、CH2O−*であり、ここで、「−*」は、Aへの結合点を示し;
R1及びR2はそれぞれ独立に、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Aは、1〜2個のRYで任意選択で置換されているフェニルであり;
Wは、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールは、1〜5個のRYで任意選択で置換されており;
各RXは独立に、C1〜C6アルキル、フルオロ、クロロ、オキソ、OCH3、C(O)OCH3、またはG2であり;
各RYは独立に、クロロ、フルオロ、オキソ、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH=CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CF3、CH2C(CH3)2OH、CH2SCH3、CH2CN、CH2CH2CN、CH2CH2C(CH3)2OH、CH2NHC(O)CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2OCH3、OCH(CH3)2、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2N(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2CH2OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、CH2N(CH3)2、CH2NHC(O)CH3、CH2NHC(O)OC(CH3)3、CH=CHCH2OCH3、CH=CHC(CH3)2OH、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCH2CH3、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2OCH3、NHS(O)2CH3、SCH3、SCH2CH3、SO2NH2、S(O)CH3、S(O)2CH3、G1、C(O)NHG1、N(CH3)CH2G1、NHG1、OG1、CH2G1、CH2CH2G1、CH2NHC(O)G1、またはCH=CHG1であるか;または
隣接する原子上の2個のRY基は、それらが結合している原子と一緒に、それぞれ1〜5個のRXで任意選択で置換されている5〜7員の縮合ヘテロシクリル環、5〜6員の縮合ヘテロアリール、5〜6員の縮合シクロアルキル、または縮合フェニルを形成しており;
G1及びG2はそれぞれ独立に、ピロリジニル、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、モルフィリノ、フラニル、トリアゾリル、オキセタニル、またはピラジニルであり、これらはそれぞれ、1〜5個のRZで任意選択で置換されており;
各RZは独立に、フルオロ、クロロ、OH、OCH3、オキソ、CH3、CHF2、CF3、C(O)CH3またはC(O)OC(CH3)3であり;
tは、0または1である]。 - 表1に記載のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- 先行請求項のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物。
- 先行請求項のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、対象において、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置する際に使用するための組成物。
- 前記神経変性疾患が、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、認知障害、神経膠細胞機能不全、または脳損傷(例えば、外傷性脳損傷または毒素誘発性脳損傷)を含む、請求項41に記載の組成物。
- 前記神経変性疾患が、白質消失病、CNSミエリン形成不全を伴う小児期運動失調、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン−シュトラウスラー−シャインカー病、ハンチントン病、認知症(例えば、HIV関連認知症またはレビー小体型認知症)、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む、請求項41または42のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記神経変性疾患が白質消失病を含む、請求項41〜43のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記がんが、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む、請求項41に記載の組成物。
- 前記炎症性疾患が、手術後認知機能不全、関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、または若年性特発性関節炎)、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、糖尿病(例えば、若年発症型糖尿病または1型糖尿病)、ギラン−バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、脈管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息(例えば、アレルギー性喘息)、尋常性ざそう、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む、請求項41に記載の組成物。
- 前記筋骨格疾患が、筋ジストロフィー(例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、エメリー−ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、または緊張性筋ジストロフィー)、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋委縮症、進行性球麻痺、偽性延髄麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋委縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マチャド−ジョセフ病、有痛性痙縮−線維束性収縮症候群、フリードライヒ運動失調、筋消耗障害(例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質)、封入体筋障害、運動ニューロン疾患、または麻痺を含む、請求項41に記載の組成物。
- 前記代謝性疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、肝臓線維症、肥満、心疾患、アテローム硬化症、関節炎、シスチン蓄積症、糖尿病(例えば、I型糖尿病、II型糖尿病、または妊娠性糖尿病)フェニルケトン尿症、増殖性網膜障害、またはカーンズ−セイヤ病を含む、請求項41に記載の組成物。
- 対象に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいはその組成物を、第2の薬剤(例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはeIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分の機能減少と関連する疾患または障害を処置するための薬剤)と組み合わせて投与することを含む、請求項41〜48のいずれか1項に記載の組成物。
- 先行請求項のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、eIF2B活性もしくはレベル、eIF2α活性もしくはレベル、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分の活性もしくはレベルのモジュレーションと関連する疾患を処置する際に使用するための組成物。
- 前記モジュレーションが、eIF2B活性もしくはレベルの上昇、eIF2α活性もしくはレベルの上昇、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分の活性もしくはレベルの上昇を含む、請求項50に記載の組成物。
- 前記疾患が、eIF2経路(例えば、eIF2αシグナル伝達経路)のメンバーに関する遺伝子またはタンパク質配列に対する変異に起因し得る、請求項50に記載の組成物。
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