CN109641854A - 整合应激通路的调节剂 - Google Patents

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L.石
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Abstract

本文提供可用于调节整合应激反应(ISR)和治疗相关疾病、病症和病状的化合物、组合物和方法。

Description

整合应激通路的调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年5月5日提交的美国申请号62/332,272的优先权，所述申请以引用的方式整体并入本文。
背景技术
在后生动物中，各种不同的应激信号在共同效应子(翻译起始因子eIF2α)的丝氨酸51处的单一磷酸化事件处聚集。此步骤在哺乳动物细胞中通过四种eIF2α激酶实施：响应于内质网(ER)中的未折叠蛋白的积聚的PERK、响应于氨基酸饥饿和UV光的GCN2、响应于病毒感染和代谢应激的PKR以及响应于血红素缺乏的HRI。信号传导通路的此集合被称为“整合应激反应”(ISR)，因为它们在相同的分子事件上聚集。eIF2α磷酸化引起翻译的减弱，其结果是允许细胞应对变化的应激(Wek，R.C.等人，Biochem Soc Trans(2006)34(Pt1)：7-11)。
eIF2(其包含三种亚基α、β和γ)结合GTP和引发剂Met-tRNA以形成三元复合物(eIF2-GTP-Met-tRNAi)，其进而与40S核糖体亚基缔合，从而扫描mRNA的5’UTR以选择起始AUG密码子。在其α亚基磷酸化之后，eIF2变成其GTP交换因子(GEF)eIF2B的竞争性抑制剂(Hinnebusch，A.G.和Lorsch，J.R.Cold Spring Harbor Perspect Biol(2012)4(10))。磷酸化的eIF2与eIF2B的紧密和非生产性结合阻止具有GTP的eIF2复合物的加载，从而阻断三元复合物的形成并减少翻译起始(Krishnamoorthy，T.等人，Mol Cell Biol(2001)21(15)：5018-5030)。因为eIF2B与eIF2相比较不丰富，所以总eIF2的仅一小部分的磷酸化对细胞中的eIF2B活性具有显著影响。
eIF2B是一种复杂的分子机器，由五种不同的亚基构成，eIF2B1到eIF2B5。eIF2B5催化GDP/GTP交换反应，并且与部分同源的亚基eIF2B3一起组成“催化核心”(Williams,D.D.等人,J Biol Chem(2001)276:24697-24703)。剩余的三种亚基(eIF2B1、eIF2B2和eIF2B4)彼此也是高度同源的并且形成为eIF2B的底物eIF2提供结合位点的“调节亚复合物”(Dev,K.等人,Mol Cell Biol(2010)30:5218-5233)。GDP与eIF2中的GTP的交换由其专用的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)eIF2B催化。eIF2B在细胞中作为十聚体(B12B22B32B42B52)或两个五聚体的二聚体存在(Gordiyenko,Y.等人,Nat Commun(2014)5:3902；Wortham,N.C.等人,FASEB J(2014)28:2225-2237)。分子诸如ISRIB与eIF2B二聚体相互作用并使eIF2B二聚体构象稳定化，从而增强固有的GEF活性并且使细胞对于eIF2α的磷酸化的细胞作用较不敏感(Sidrauski,C.等人,eLife(2015)e07314；Sekine,Y.等人,Science(2015)348:1027-1030)。由此，可调节eIF2B活性的小分子治疗剂可具有减弱UPR的PERK分支和总体ISR的潜力，并且因此可用于预防和/或治疗各种疾病，诸如神经变性疾病、脑白质营养不良、癌症、炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代谢性疾病。
发明内容
本发明的特征在于用于调节eIF2B(例如，eIF2B的活化)和减弱ISR信号传导通路的化合物、组合物和方法。在一些实施方案中，本发明的特征在于一种eIF2B调节剂(例如，eIF2B活化剂)，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。在其他实施方案中，本发明的特征在于使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体以用于治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症例如神经变性疾病、脑白质营养不良、癌症、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢性疾病或与eIF2B或ISR通路(例如，eIF2通路)中的组分的受损功能相关联的疾病或病症。
在一方面，本发明的特征在于一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中D是桥联的单环环烷基、桥联的单环杂环基或立方烷基，其中每个桥联的单环环烷基、桥联的单环杂环基或立方烷基任选地被1-4个RX取代；L1是C1-C6亚烷基、C1-C6亚烯基或2-7元杂亚烷基，其中每个C1-C6亚烷基、C1-C6亚烯基或2-7元杂亚烷基任选地被1-5个RX取代；R1和R2各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或甲硅烷氧基-C1-C6烷基；Q是C(O)或S(O)2；A和W各自独立地是苯基或5-6元杂芳基，其中每个苯基或5-6元杂芳基任选地被1-5个RY取代；每个RX独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、氧基、卤代基、氰基、–ORA、–NRBRC、–NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、–C(O)RD、–C(O)OH、–C(O)ORD、–SRE、–S(O)RD、–S(O)2RD和G2；每个RY独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、羟基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烯基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、氨基-C1-C6烷基、酰氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、甲硅烷氧基-C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烯基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、氧基、卤代基、氰基、-ORA、–NRBRC、–NRBC(O)RD、–C(O)NRBRC、–C(O)RD、–C(O)OH、–C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、–S(O)2RD、S(O)NRBRC、–NRBS(O)2RD、-OS(O)RD、–OS(O)2RD、RFS-C1-C6烷基、RDC(O)NRB-C1-C6烷基、(RB)(RC)N-C1-C6烷氧基、RDOC(O)NRB-C1-C6烷基、G1、G1-C1-C6烷基、G1-N(RB)、G1-C1-C6烯基、G1-O-、G1C(O)NRB-C1-C6烷基和G1-NRBC(O)；或者相邻原子上的2个RY基团与它们所附接的原子一起形成稠合苯基、3-7元稠和环烷基环、3-7元稠和杂环基环或5-6元稠和杂芳基环，每个任选地被1-5个RX取代；每个G1或G2独立地是3-7元环烷基、4-7元杂环基、芳基或5-6元杂芳基，其中每个3-7元环烷基、4-7元杂环基、芳基或5-6元杂芳基任选地被1-6个RZ取代；每个RZ独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基、氰基、氧基、–ORA、–NRBRC、–NRBC(O)RD、–C(O)NRBRC、–C(O)RD、–C(O)OH、–C(O)ORD和–S(O)2RD；RA在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、–ORA1、–C(O)NRBRC、–C(O)RD、–C(O)OH或–C(O)ORD；RB和RC中的每个独立地是氢、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、G1-C1-C6烷基、3-7元环烷基或4-7元杂环基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被1-6个RZ取代；或者RB和RC与它们所附接的原子一起形成3-7元环烷基或杂环基环，任选地被1-6个RZ取代；RD在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或卤代基-C1-C6烷基；每个RE独立地是氢、C1-C6烷基或卤代基-C1-C6烷基；每个RF独立地是氢、C1-C6烷基或卤代基；每个RA1是氢、C1-C6烷基、卤代基C1-C6烷基、3-7元环烷基或4-7元杂环基；m是1、3或5；并且t是0或1。
在一些实施方案中，D是任选地被1-4个RX取代的桥联的单环环烷基。在一些实施方案中，D是任选地被1-4个RX取代的桥联的4-6元环烷基。在一些实施方案中，D选自双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷或双环[2.1.1]己烷，其中的每个任选地被1-4个RX取代。在一些实施方案中，D选自双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.2]辛烷或双环[2.1.1]己烷，其中的每个任选地被1-4个RX取代。在一些实施方案中，D选自： 在一些实施方案中，D选自： 在一些实施方案中，D选自： 在一些实施方案中，D选自：在一些实施方案中，D被1个RX取代。在一些实施方案中，D被一个RX取代，并且RX是卤代基或-ORA(例如，氟、OH)。在一些实施方案中，D被0个RX取代。在一些实施方案中，D是
在一些实施方案中，L1是任选地被1-5个RX取代的2-7元杂亚烷基。在一些实施方案中，L1是被0个RX取代的2-7元杂亚烷基。在一些实施方案中，L1是CH2OCH2-*、CH2O-*，其中“-*”指示与A的附接点。在一些实施方案中，L1是CH2O-*，其中“-*”指示与A的附接点。
在一些实施方案中，Q是C(O)。在一些实施方案中，Q是S(O)2。
在一些实施方案中，t是1。在一些实施方案中，t是0。
在一些实施方案中，R1和R2中的每个独立地是氢或C1-C6烷基(例如，CH3)。在一些实施方案中，R1和R2中的每个独立地是氢。在一些实施方案中，R1和R2中的一个独立地是氢，并且R1和R2中的另一个独立地是C1-C6烷基(例如，CH3)。
在一些实施方案中，A是苯基并且W独立地是苯基或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，A和W各自独立地是苯基。在一些实施方案中，A是苯基并且W是5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，W是单环5-6元杂芳基。在一些实施方案中，W的相邻原子上的2个RY基团与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和环烷基或杂环基，任选地被1-5个RX取代，从而形成双环杂芳基。在一些实施方案中，W是10元杂芳基、9元杂芳基、6元杂芳基或5元杂芳基。在一些实施方案中，W是含有如化合价允许的氮、氧或硫的杂芳基。
在一些实施方案中，A和W各自独立地是任选地被1-5个RY取代的苯基或5-6元杂芳基，并且每个RY独立地是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、甲硅烷氧基-C1-C6烷基、卤代基、–ORA、环烷基、杂环基、–C(O)OH、–C(O)ORD或G1。在一些实施方案中，A和W中的每个独立地是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中的每个任选地被1-5个RY基团取代。
在一些实施方案中，A和W各自选自：
在一些实施方案中，A和W中的每个选自：
在一些实施方案中，A和W中的每个选自：
在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基或5-6元杂芳基，A和W中的每个任选地被1-5个RY取代，并且每个RY独立地是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、甲硅烷氧基-C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷氧基、卤代基、–ORA、–C(O)OH、–C(O)ORD或G1。在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中A和W各自任选地被1-5个RY取代。
在一些实施方案中，A是在一些实施方案中，A是
在一些实施方案中，W选自：
在一些实施方案中，W选自：
在一些实施方案中，每个RY独立地选自氯、氟、氧基、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CF3、CH2C(CH3)2OH、CH2SCH3、CH2CN、CH2CH2CN、CH2CH2C(CH3)2OH、CH2NHC(O)CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2OCH3、OCH(CH3)2、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2N(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2CH2OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、CH2N(CH3)2、CH2NHC(O)CH3、CH2NHC(O)OC(CH3)3、CH＝CHCH2OCH3、CH＝CHC(CH3)2OH、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCH2CH3、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2OCH3、NHS(O)2CH3、SCH3、SCH2CH3、SO2NH2、S(O)CH3、S(O)2CH3、G1、C(O)NHG1、N(CH3)CH2G1、NHG1、OG1、CH2G1、CH2CH2G1、CH2NHC(O)G1或CH＝CHG1。在一些实施方案中，每个RY独立地是氯、氟、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3或G1。
在一些实施方案中，A和W中的每个独立地被相邻原子上的2个RY取代，并且2个RY与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和杂环基环或5-6元杂芳基环，每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，2个RY与它们所附接的原子一起形成二氧戊环基、六氢嘧啶基、吡啶基或嘧啶基环，其中的每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，每个RX独立地是C1-C6烷基、氟、氯、氧基、OCH3、C(O)OCH3或G2。
在一些实施方案中，G1或G2是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。
在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。
在一些实施方案中，每个RZ独立地是ORA、C(O)RD、卤代基、卤代基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C(O)RD或C(O)ORD(例如，氟、氯、OH、OCH3、氧基、CH3、CHF2、CF3、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3)。在一些实施方案中，每个RZ独立地是ORA、C(O)RD、卤代基、卤代基C1-C6烷基、C1-C6烷基或C(O)ORD(例如，OH、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3)。
在一方面，本发明的特征在于一种式(I-a)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中D是桥联的单环环烷基、桥联的单环杂环基或立方烷基，其中每个桥联的单环环烷基、桥联的单环杂环基或立方烷基任选地被1-4个RX取代；L1是C1-C6亚烷基或2-7元杂亚烷基，其中每个C1-C6亚烷基或2-7元杂亚烷基任选地被1-5个RX取代；R1和R2各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或甲硅烷氧基-C1-C6烷基；A和W各自独立地是苯基或5-6元杂芳基，其中每个苯基或5-6元杂芳基任选地被1-5个RY取代；每个RX独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、氧基、卤代基、氰基、–ORA、–NRBRC、–NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、–C(O)RD、–C(O)OH、–C(O)ORD、–SRE、–S(O)RD和–S(O)2RD；每个RY独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、甲硅烷氧基-C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷氧基、氧基、卤代基、氰基、-ORA、–NRBRC、–NRBC(O)RD、–C(O)NRBRC、–C(O)RD、–C(O)OH、–C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、–S(O)2RD和G1；或者相邻原子上的2个RY基团与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和环烷基环、3-7元稠和杂环基环或5-6元稠和杂芳基环，每个任选地被1-5个RX取代；每个G1独立地是3-7元环烷基、4-7元杂环基、芳基或5-6元杂芳基，其中每个3-7元环烷基、4-7元杂环基、芳基或5-6元杂芳基任选地被1-3个RZ取代；每个RZ独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基、氰基、–ORA、–NRBRC、–NRBC(O)RD、–C(O)NRBRC、–C(O)RD、–C(O)OH、–C(O)ORD和–S(O)2RD；RA在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、–C(O)NRBRC、–C(O)RD、–C(O)OH或–C(O)ORD；RB和RC中的每个独立地是氢或C1-C6烷基；或者RB和RC与它们所附接的原子一起形成3-7元环烷基或杂环基环，任选地被1-3个RZ取代；RD在每次出现时独立地是C1-C6烷基或卤代基-C1-C6烷基；每个RE独立地是氢、C1-C6烷基或卤代基-C1-C6烷基；每个RF独立地是氢、C1-C6烷基或卤代基；m是1、3或5；并且t是0或1。
在一些实施方案中，D是任选地被1-4个RX取代的桥联的单环环烷基。在一些实施方案中，D是任选地被1-4个RX取代的桥联的4-6元环烷基。在一些实施方案中，D选自双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.2]辛烷或双环[2.1.1]己烷，其中的每个任选地被1-4个RX取代。在一些实施方案中，D选自：在一些实施方案中，D选自： 在一些实施方案中，D被1个RX取代。在一些实施方案中，D被一个RX取代，并且RX是-ORA(例如，OH)。在一些实施方案中，D被0个RX取代。在一些实施方案中，D是
在一些实施方案中，L1是任选地被1-5个RX取代的2-7元杂亚烷基。在一些实施方案中，L1是被0个RX取代的2-7元杂亚烷基。在一些实施方案中，L1是CH2O-*，其中“-*”指示与A的附接点。
在一些实施方案中，t是1。在一些实施方案中，t是0。
在一些实施方案中，R1和R2中的每个独立地是氢。
在一些实施方案中，A和W各自独立地是任选地被1-5个RY取代的苯基或5-6元杂芳基，并且每个RY独立地是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、甲硅烷氧基-C1-C6烷基、卤代基、–ORA、环烷基、杂环基、–C(O)OH、–C(O)ORD或G1。在一些实施方案中，A和W中的每个独立地是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中的每个任选地被1-5个RY基团取代。
在一些实施方案中，A和W中的每个选自：
在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基或5-6元杂芳基，A和W中的每个任选地被1-5个RY取代，并且每个RY独立地是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、甲硅烷氧基-C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷氧基、卤代基、–ORA、–C(O)OH、–C(O)ORD或G1。在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中A和W各自任选地被1-5个RY取代。
在一些实施方案中，A是
在一些实施方案中，W选自：
在一些实施方案中，每个RY独立地是氯、氟、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、OCH3、CH2OH、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、C(O)OH、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3或G1。
在一些实施方案中，A和W中的每个独立地被相邻原子上的2个RY取代，并且2个RY与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和杂环基环或5-6元杂芳基环，每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，2个RY与它们所附接的原子一起形成二氧戊环基、六氢嘧啶基、吡啶基或嘧啶基环，其中的每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，每个RX独立地是氟。
在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。在一些实施方案中，每个RZ独立地是ORA、C(O)RD、卤代基、卤代基C1-C6烷基、C1-C6烷基或C(O)ORD(例如，OH、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-b)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中D是双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷或双环[2.1.1]己烷，其中的每个任选地被1-4个RX取代；L1是CH2O-*，其中“-*”指示与A的附接点；R1和R2各自独立地是氢或C1-C6烷基；A是任选地被1-2个RY取代的苯基；W是苯基或5-6元杂芳基，其中每个苯基或5-6元杂芳基任选地被1-5个RY取代；每个RX独立地是C1-C6烷基、氟、氯、氧基、OCH3、C(O)OCH3或G2；每个RY独立地是氯、氟、氧基、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CF3、CH2C(CH3)2OH、CH2SCH3、CH2CN、CH2CH2CN、CH2CH2C(CH3)2OH、CH2NHC(O)CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2OCH3、OCH(CH3)2、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2N(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2CH2OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、CH2N(CH3)2、CH2NHC(O)CH3、CH2NHC(O)OC(CH3)3、CH＝CHCH2OCH3、CH＝CHC(CH3)2OH、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCH2CH3、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2OCH3、NHS(O)2CH3、SCH3、SCH2CH3、SO2NH2、S(O)CH3、S(O)2CH3、G1、C(O)NHG1、N(CH3)CH2G1、NHG1、OG1、CH2G1、CH2CH2G1、CH2NHC(O)G1或CH＝CHG1；或者相邻原子上的2个RY基团与它们所附接的原子一起形成5-7元稠和杂环基环、5-6元稠和杂芳基、5-6元稠和环烷基或稠和苯基，每个任选地被1-5个RX取代；并且G1和G2各自独立地是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代；每个RZ独立地是氟、氯、OH、OCH3、氧基、CH3、CHF2、CF3、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3；并且t是0或1。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-c)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、W、D和t中的每个如针对式(I)所定义。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-d)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、W、Q和t中的每个如针对式(I)所定义。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-d)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中W、Q和t中的每个如针对式(I)所定义。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-f)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中W和t中的每个如针对式(I)所定义。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-g)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A和W中的每个如针对式(I)所定义。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-h)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A和W中的每个如针对式(I)所定义。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-i)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、W、Q和t中的每个如针对式(I)所定义。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-j)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、W、Q和t中的每个如针对式(I)所定义。
在一些实施方案中，所述化合物选自表1中列出的任何化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施方案中，式(I)的化合物(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)或(I-j)的化合物)或其药学上可接受的盐配制为包含如前述权利要求中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体的药学上可接受的组合物。
在另一方面，本发明的特征在于一种治疗受试者的神经变性疾病、脑白质营养不良、癌症、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢性疾病或与eIF2B或ISR通路(例如，eIF2通路)中的组分的受损功能相关联的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体或其组合物。
在一些实施方案中，所述方法包括治疗神经变性疾病。在一些实施方案中，所述神经变性疾病包括白质消融性白质脑病、伴有CNS髓鞘形成不足的儿童共济失调、脑白质营养不良、脑白质病、髓鞘形成不足或脱髓鞘疾病、智力障碍综合征、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、肌萎缩性侧索硬化、克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)、额颞叶痴呆、格-施-沙病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、痴呆(例如，HIV相关痴呆或路易体痴呆)、库鲁病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、进行性核麻痹、τ蛋白病或朊病毒疾病。在一些实施方案中，所述神经变性疾病包括白质消融性白质脑病。在一些实施方案中，所述神经变性疾病包括精神病诸如广场恐怖症、阿尔茨海默氏病、神经性厌食症、健忘症、焦虑症、躁郁症、躯体变形性精神障碍、神经性贪食症、幽闭恐怖症、抑郁症、妄想症、第欧根尼综合征(Diogenessyndrome)、运动障碍、失眠、孟乔森综合征(Munchausen’s syndrome)、发作性睡病、自恋型人格障碍、强迫神经症、精神病、恐怖症、精神分裂症、季节性情感障碍、精神分裂样人格障碍、梦游、社交恐怖症、物质滥用、迟发性运动障碍、图雷特综合征(Tourette syndrome)或拔毛癖。在一些实施方案中，所述神经变性疾病包括具有认知障碍或认知衰退症状的疾病或病症诸如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、精神分裂症、孤独症、额颞叶痴呆、痴呆(例如，HIV相关痴呆或路易体痴呆)、年龄相关痴呆、慢性创伤性脑病、HIV诱导的神经认知障碍、HIV相关神经认知病症、缺氧性损伤(例如，早产儿脑损伤、慢性围产期缺氧症)、创伤性脑损伤或术后认知功能障碍。在一些实施方案中，所述神经变性疾病包括智力障碍综合征。在一些实施方案中，所述神经变性疾病包括轻度认知障碍。
在一些实施方案中，所述方法包括治疗癌症。在一些实施方案中，所述癌症包括胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤或分泌细胞癌症。在一些实施方案中，所述方法包括与用于增强记忆(例如，长期记忆)的化学治疗剂组合治疗癌症。
在一些实施方案中，所述方法包括治疗炎性疾病。在一些实施方案中，所述炎性疾病包括包括术后认知功能障碍、创伤性脑损伤、关节炎(例如，类风湿性关节炎、银屑病关节炎或幼年型特发性关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、糖尿病(例如，幼年型发作糖尿病或1型糖尿病)、吉-巴综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本氏脑炎(Hashimoto's encephalitis)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、强直性脊柱炎、银屑病、斯耶格伦氏综合征(Sjogren's syndrome)、血管炎、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、贝切特氏病(Behcet's disease)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病(Graves ophthalmopathy)、炎性肠病、艾迪生氏病(Addison'sdisease)、白癜风、哮喘(例如，过敏性哮喘)、寻常痤疮、腹腔疾病、慢性前列腺炎、盆腔炎、再灌注损伤、结节病、移植排斥、间质性膀胱炎或特应性皮炎。
在一些实施方案中，所述方法包括治疗肌肉骨骼疾病。在一些实施方案中，所述肌肉骨骼疾病包括肌营养不良、多发性硬化症、马里共济失调(Freidrich’s ataxia)、肌消耗病症(例如，肌肉萎缩、少肌症、恶病质)、包涵体肌病、进行性肌萎缩、运动神经元病、腕管综合征、上髁炎、肌腱炎、背痛、肌肉疼痛、肌肉酸痛、重复性劳损症或瘫痪。
在一些实施方案中，所述方法包括治疗代谢性疾病。在一些实施方案中，所述代谢性疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝纤维化、肥胖症、心脏病、动脉粥样硬化、关节炎、胱氨酸病、苯丙酮尿症、增生性视网膜病或卡-赛病(Kearns-Sayre disease)。
在另一方面，本发明的特征在于一种治疗受试者的与eIF2B活性或水平的调节(例如，降低)、eIF2α活性或水平的调节(例如，降低)、eIF2α磷酸化的调节(例如，增加)、磷酸化的eIF2α通路活性的调节(例如，增加)或ISR活性的调节(例如，增加)相关的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体或其组合物。在一些实施方案中，所述疾病可由与eIF2通路(例如，eIF2α信号传导通路或ISR通路)的成员相关的基因或蛋白质序列的突变引起。
在另一方面，本发明的特征在于一种治疗脑白质营养不良诸如白质消融性白质脑病(VWMD)或伴有中枢神经系统髓鞘形成不足的儿童共济失调的方法。在一些实施方案中，脑白质营养不良的特征在于tRNA合成酶中的氨基酸突变(例如，氨基酸缺失、氨基酸添加或氨基酸取代)。在一些实施方案中，施用式(I)的化合物增强患有脑白质营养不良诸如白质消融性白质脑病(VWMD)或伴有中枢神经系统髓鞘形成不足的儿童共济失调的受试者的eIF2B活性。
在另一方面，本发明的特征在于一种治疗与调节(例如，减少)蛋白质合成的基因或基因产物(例如，RNA或蛋白质)中的氨基酸突变(例如，氨基酸缺失、氨基酸添加或氨基酸取代)相关的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，施用式(I)的化合物增强受试者的突变体GEF复合物的残余GEF活性。
在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗受试者的神经变性疾病、脑白质营养不良、癌症、炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代谢性疾病的组合物，其中所述组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施方案中，所述神经变性疾病包括白质消融性白质脑病、伴有CNS髓鞘形成不足的儿童共济失调、脑白质营养不良、脑白质病、髓鞘形成不足或脱髓鞘疾病、智力障碍综合征、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、克-雅病、额颞叶痴呆、格-施-沙病、亨廷顿氏病、痴呆(例如，HIV相关痴呆或路易体痴呆)、库鲁病、帕金森氏病、进行性核麻痹、τ蛋白病或朊病毒疾病。在一些实施方案中，所述神经变性疾病包括白质消融性白质脑病。在一些实施方案中，所述神经变性疾病包括精神病诸如广场恐怖症、阿尔茨海默氏病、神经性厌食症、健忘症、焦虑症、躁郁症、躯体变形性精神障碍、神经性贪食症、幽闭恐怖症、抑郁症、妄想症、第欧根尼综合征、运动障碍、失眠、孟乔森综合征、发作性睡病、自恋型人格障碍、强迫神经症、精神病、恐怖症、精神分裂症、季节性情感障碍、精神分裂样人格障碍、梦游、社交恐怖症、物质滥用、迟发性运动障碍、图雷特综合征或拔毛癖。在一些实施方案中，所述神经变性疾病包括具有认知障碍或认知衰退症状的疾病或病症诸如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、精神分裂症、孤独症、额颞叶痴呆、痴呆(例如，HIV相关痴呆或路易体痴呆)、年龄相关痴呆、慢性创伤性脑病、HIV诱导的神经认知障碍、HIV相关神经认知病症、缺氧性损伤(例如，早产儿脑损伤、慢性围产期缺氧症)、创伤性脑损伤或术后认知功能障碍。在一些实施方案中，所述神经变性疾病包括智力障碍综合征。在一些实施方案中，所述神经变性疾病包括轻度认知障碍。
在一些实施方案中，所述癌症包括胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤或分泌细胞癌症。在一些实施方案中，所述方法包括与用于增强记忆(例如，长期记忆)的化学治疗剂组合治疗癌症。
在一些实施方案中，所述炎性疾病包括术后认知功能障碍、创伤性脑损伤、关节炎(例如，类风湿性关节炎、银屑病关节炎或幼年型特发性关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、糖尿病(例如，幼年型发作糖尿病或1型糖尿病)、吉-巴综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎、银屑病、斯耶格伦氏综合征、血管炎、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、贝切特氏病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病、炎性肠病、艾迪生氏病、白癜风、哮喘(例如，过敏性哮喘)、寻常痤疮、腹腔疾病、慢性前列腺炎、盆腔炎、再灌注损伤、结节病、移植排斥、间质性膀胱炎或特应性皮炎。
在一些实施方案中，所述肌肉骨骼疾病包括肌营养不良、多发性硬化症、马里共济失调、肌消耗病症(例如，肌肉萎缩、少肌症、恶病质)、包涵体肌病、进行性肌萎缩、运动神经元病、腕管综合征、上髁炎、肌腱炎、背痛、肌肉疼痛、肌肉酸痛、重复性劳损症或瘫痪。
在一些实施方案中，所述代谢性疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝纤维化、肥胖症、心脏病、动脉粥样硬化、关节炎、胱氨酸病、苯丙酮尿症、增生性视网膜病或卡-赛病。
在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗受试者的与eIF2B活性或水平的调节(例如，降低)、eIF2α活性或水平的调节(例如，降低)、eIF2α磷酸化的调节(例如，增加)、磷酸化的eIF2α通路活性的调节(例如，增加)或ISR活性的调节(例如，增加)相关的疾病或病症的组合物，其中所述组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。在一些实施方案中，所述疾病可由与eIF2通路(例如，eIF2α信号传导通路或ISR通路)的成员相关的基因或蛋白质序列的突变引起。
在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗脑白质营养不良诸如白质消融性白质脑病(VWMD)或伴有中枢神经系统髓鞘形成不足的儿童共济失调的组合物。在一些实施方案中，脑白质营养不良的特征在于tRNA合成酶中的氨基酸突变(例如，氨基酸缺失、氨基酸添加或氨基酸取代)。在一些实施方案中，包含式(I)的化合物的组合物增强患有脑白质营养不良诸如白质消融性白质脑病(VWMD)或伴有中枢神经系统髓鞘形成不足的儿童共济失调的受试者的eIF2B活性。
在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗与调节(例如，减少)蛋白质合成的基因或基因产物(例如，RNA或蛋白质)中的氨基酸突变(例如，氨基酸缺失、氨基酸添加或氨基酸取代)相关的疾病或病症的组合物。在一些实施方案中，包含式(I)的化合物的组合物增强受试者的突变体GEF复合物的残余GEF活性。
具体实施方式
本发明的特征在于化合物、组合物和方法，所述组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体以用于例如在eIF2B的调节(例如，活化)和ISR信号传导通路的减弱中使用。
定义
化学定义
具体官能团和化学术语的定义在以下更详细地描述。化学元素根据Handbook ofChemistry and Physics，第75版，内封面的CAS版元素周期表来识别并且具体官能团通常如其中所描述地来定义。另外，有机化学的一般原理以及具体官能部分和反应性描述于Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Smith和March,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley&Sons公司,NewYork,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers公司,NewYork,1989；以及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987。
本文所用的缩写具有其在化学和生物学领域中的常规含义。根据在化学领域已知的化学价的标准规则对本文列出的化学结构和化学式进行构建。
本文所述的化合物可包括一个或多个不对称中心，并且因此可以各种异构体形式例如对映体和/或非对映体存在。例如，本文所述的化合物可呈单独对映体、非对映体或几何异构体的形式，或者可呈立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可通过本领域技术人员已知的方法(包括手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐类的形成和结晶)从混合物分离异构体；或者可通过不对称合成制备优选的异构体。参见，例如Jacques等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions(WileyInterscience,New York,1981)；Wilen等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw–Hill,NY,1962)；以及Wilen,Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel编,Univ.of Notre DamePress,Notre Dame,IN 1972)。本发明另外涵盖作为基本上不含其他异构体的单独异构体以及可替代地作为各种异构体的混合物的本文所述的化合物。
如本文所用，纯对映体化合物基本上不含化合物的其他对映体或立体异构体(即，对映体过量)。换言之，“S”形式的化合物基本上不含“R”形式的化合物，并且因此呈对映体过量的“R”形式。术语“对映体纯的”或“纯对映体”表示化合物包含多于75重量％、多于80重量％、多于85重量％、多于90重量％、多于91重量％、多于92重量％、多于93重量％、多于94重量％、多于95重量％、多于96重量％、多于97重量％、多于98重量％、多于99重量％、多于99.5重量％或多于99.9重量％的对映体。在某些实施方案中，重量是基于化合物的所有对映体或立体异构体的总重量而言的。
在本文提供的组合物中，对映体纯的化合物可与其他活性或非活性成分一起存在。例如，包含对映体纯的R化合物的药物组合物可包含例如约90％的赋形剂和约10％的对映体纯的R化合物。在某些实施方案中，此类组合物中的对映体纯的R化合物可例如包含按化合物的总重量计至少约95重量％的R化合物和至多约5重量％的S化合物。例如，包含对映体纯的S化合物的药物组合物可包含例如约90％的赋形剂和约10％的对映体纯的S化合物。在某些实施方案中，此类组合物中的对映体纯的S化合物可例如包含按化合物的总重量计至少约95重量％的S化合物和至多约5重量％的R化合物。在某些实施方案中，活性成分可配制有很少或没有赋形剂或载体。
本文所述的化合物还可包含一个或多个同位素取代。例如，H可呈任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)和3H(T或氚)；C可呈任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可呈任何同位素形式，包括16O和18O等。
冠词“一(a/an)”可在本文中用来指代冠词的语法对象中的一个或多于一个(即，至少一个)。通过举例的方式，“类似物”意指一种类似物或多于一种类似物。
当列出一系列值时，它意图涵盖范围内的每个值和子范围。例如，”C1-C6烷基”意图涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。
以下术语意图具有与以下一起呈现的含义并且可用于理解本发明的描述和预期范围。
“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“C1-C20烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至12个碳原子(“C1-C12烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至8个碳原子(“C1-C8烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至5个碳原子(“C1-C5烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至3个碳原子(“C1-C3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至2个碳原子(“C1-C2烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有2至6个碳原子(“C2-C6烷基”)。C1-C6烷基基团的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊烷基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。烷基基团的另外实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。烷基基团的每个实例可以是独立地任选地取代的，即，未取代(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烷基”)；例如像被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。在某些实施方案中，烷基基团是未取代的C1–10烷基(例如，–CH3)。在某些实施方案中，烷基基团是取代的C1–6烷基。常见的烷基缩写包括Me(–CH3)、Et(–CH2CH3)、iPr(–CH(CH3)2)、nPr(–CH2CH2CH3)、n–Bu(–CH2CH2CH2CH3)或i–Bu(–CH2CH(CH3)2)。
术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的部分，除非另外说明，否则意指衍生自烷基的二价基团，所述烷基如–CH2CH2CH2CH2-所例示但不限于其。通常，烷基(或亚烷基)将具有1至24个碳原子，具有10或更少碳原子的那些基团在本发明中是优选的。术语“亚烯基”本身或作为另一个取代基的部分，除非另外说明，否则意指衍生自烯烃的二价基团。亚烷基基团可描述为例如C1-C6元亚烷基，其中术语“元”是指所述部分内的非氢原子。
“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳双键并且没有三键的直链或支链烃基的基团(“C2-C20烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至10个碳原子(“C2-C10烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至8个碳原子(“C2-C8烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至6个碳原子(“C2-C6烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至5个碳原子(“C2-C5烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至4个碳原子(“C2-C4烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至3个碳原子(“C2-C3烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2个碳原子(“C2烯基”)。一个或多个碳-碳双键可以是内部的(诸如在2-丁烯基中)或末端的(诸如在1-丁烯基中)。C2-C4烯基基团的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-C6烯基基团的实例包括前述C2–4烯基基团以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的另外实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。烯基基团的每个实例可以是独立地任选地取代的，即，未取代(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)，例如像被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。在某些实施方案中，烯基基团是未取代的C2-10烯基。在某些实施方案中，烯基基团是取代的C2–6烯基。
“芳基”是指具有在芳族环系统中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳族环系统(例如，具有环阵列中共有的6个、10个或14个π电子)的基团(“C6-C14芳基”)。在一些实施方案中，芳基基团具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基基团具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，诸如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基基团具有十四个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。芳基基团可描述为例如C6-C10元芳基，其中术语“元”是指所述部分内的非氢环原子。芳基基团包括但不限于苯基、萘基、茚基和四氢萘基。芳基基团的每个实例可以是独立地任选地取代的，即，未取代(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基基团是未取代的C6-C14芳基。在某些实施方案中，芳基基团是取代的C6-C14芳基。
在某些实施方案中，芳基被选自以下的一个或多个基团取代：卤代基、C1–C8烷基、卤代基-C1–C8烷基、卤氧基-C1–C8烷基、氰基、羟基、烷氧基C1–C8烷基和氨基。
代表性的取代芳基的实例包括以下
其中R56和R57中的一个可以是氢并且R56和R57中的至少一个各自独立地选自C1–C8烷基、卤代基-C1–C8烷基、4-10元杂环基、烷酰基、烷氧基-C1–C8烷基、杂芳氧基、烷氨基、芳氨基、杂芳基氨基、NR58COR59、NR58SOR59、NR58SO2R59、C(O)O烷基、C(O)O芳基、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S-烷基、S(O)-烷基、S(O)2-烷基、S-芳基、S(O)-芳基、S(O2)-芳基；或者R56和R57可连结以形成5至8个原子的环状环(饱和的或非饱和的)，任选地含有选自基团N、O或S的一个或多个杂原子。
具有稠合杂环基基团的其他代表性芳基基团包括以下：
其中每个W选自C(R66)2、NR66、O和S；并且每个Y选自羰基、NR66、O和S；并且R66独立地是氢、C1–C8烷基、C3–C10环烷基、4-10元杂环基、C6–C10芳基和5-10元杂芳基。
“亚芳基”和“亚杂芳基”独自或作为另一个取代基的部分分别意指衍生自芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基基团的非限制性实例包括吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、苯并噁二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二烷基、硫代十氢化萘基、吡咯并吡啶基、吲唑基、喹啉基、喹喔啉基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉基、苯并异唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、异喹啉基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、二唑基、三唑基、四唑基、苯并噻二唑基、异噻唑基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基或喹啉基。以上实例可以是取代的或未取代的，并且以上每个杂芳基实例的二价基团是亚杂芳基的非限制性实例。
“卤代基”或“卤素”独立地或作为另一个取代基的部分，除非另外说明，否则意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子。术语“卤化物”本身或作为另一个取代基的部分是指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物原子。在某些实施方案中，卤代基基团是氟或氯。
另外，术语诸如“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代基-C1-C6烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
术语“杂烷基”本身或与另一个术语组合，除非另外说明，否则意指非环状的稳定的直链或支链或它们的组合，其包括至少一个碳原子和选自由O、N、P、Si和S组成的组的至少一个杂原子，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季胺化。一个或多个杂原子O、N、P、S和Si可置于杂烷基基团的任何内部位置或烷基基团附接到分子的其余部分所处的位置处。示例性杂烷基基团包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3和-O-CH2-CH3。多至两个或三个杂原子可以是连续的，例如像-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。在叙述“杂烷基”，后面接着具体杂烷基基团诸如–CH2O、–NRBRC等的叙述的情况下，将理解，术语杂烷基和–CH2O或–NRBRC并不冗余或互相排斥。相反，叙述具体杂烷基基团以增加清晰性。因此，术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除具体杂烷基基团，诸如–CH2O、–NRBRC等。
相似地，术语“杂亚烷基”本身或作为另一个取代基的部分，除非另外说明，否则意指衍生自杂烷基的二价基团，所述杂烷基如–CH2O-和–CH2CH2O-所例示但不限于其。杂亚烷基基团可描述为例如2-7元杂亚烷基，其中术语“元”是指所述部分内的非氢原子。对于杂亚烷基基团，杂原子还可占据一个或两个链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。再另外，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，不通过连接基团的式书写的方向暗示连接基团的取向。例如，式-C(O)2R’-可表示-C(O)2R’-和–R’C(O)2-两者。
“杂芳基”是指具有在芳族环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环4n+2芳族环系统(例如，具有环阵列中共有的6个或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中，在化合价允许的情况下，附接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”还包括环系统，其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基基团稠合，其中附接点在芳基或杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员的数目表示稠合(芳基/杂芳基)环系统中的环成员的数目。双环杂芳基基团，其中一个环不含有杂原子(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，附接点可在任一环上，即，带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含有杂原子的环(例如，5-吲哚基)。杂芳基基团可描述为例如6-10元杂芳基，其中术语“元”是指所述部分内的非氢环原子。
在一些实施方案中，杂芳基基团是具有在芳族环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团是具有在芳族环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团是具有在芳族环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-3个环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-2个环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1个环杂原子。杂芳基基团的每个实例可以是独立地任选地取代的，即，未取代(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基基团是未取代的5-14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基基团是取代的5-14元杂芳基。
含有一个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于吡咯基、呋喃基和苯硫基。含有两个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有三个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有四个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于四唑基。含有一个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括但不限于吡啶基。含有两个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有三个或四个杂原子的示例性6元杂芳基基团分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的示例性7元杂芳基基团包括但不限于氮杂基、氧杂基和硫杂基。示例性5,6-双环杂芳基基团包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并苯硫基、苯并苯硫基、异苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基基团包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
代表性杂芳基的实例包括下式：
其中每个Y选自羰基、N、NR65、O和S；并且R65独立地是氢、C1–C8烷基、C3–C10环烷基、4-10元杂环基、C6–C10芳基和5-10元杂芳基。
“环烷基”是指在非芳族环系统中具有3至10个环碳原子(“C3-C10环烷基”)和零个杂原子的非芳族环状烃基的基团。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至8个环碳原子(“C3-C8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至6个环碳原子(“C3-C6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至6个环碳原子(“C3-C6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有5至10个环碳原子(“C5-C10环烷基”)。环烷基基团可描述为例如C4-C7元环烷基，其中术语“元”是指所述部分内的非氢环原子。示例性C3-C6环烷基基团包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-C8环烷基基团包括但不限于前述的C3-C6环烷基基团以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、立方烷基(C8)、双环[1.1.1]戊烷基(C5)、双环[2.2.2]辛基(C8)、双环[2.1.1]己基(C6)、双环[3.1.1]庚基(C7)等。示例性C3-C10环烷基基团包括但不限于前述的C3-C8环烷基基团以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢–1H–茚基(C9)、十氢化萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如前述实例所示，在某些实施方案中，环烷基基团是单环的(“单环环烷基”)或者含有稠合的、桥联的或螺环系统，诸如双环系统(“双环环烷基”)，并且可以是饱和的或者可以是部分非饱和的。“环烷基”还包括环系统，其中如上定义的环烷基环与一个或多个芳基基团稠合，其中附接点在环烷基环上，并且在此类情况下，碳的数目继续表示环烷基环系统中的碳的数目。环烷基基团的每个实例可以是独立地任选地取代的，即，未取代(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基基团是未取代的C3-C10环烷基。在某些实施方案中，环烷基基团是取代的C3-C10环烷基。
在一些实施方案中，“环烷基”是具有3至10个环碳原子的单环饱和环烷基基团(“C3-C10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至8个环碳原子(“C3-C8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至6个环碳原子(“C3-C6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有5至6个环碳原子(“C5-C6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有5至10个环碳原子(“C5-C10环烷基”)。C5-C6环烷基基团的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3-C6环烷基基团的实例包括前述的C5-C6环烷基基团以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-C8环烷基基团的实例包括前述的C3-C6环烷基基团以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另外规定，否则环烷基基团的每个实例独立地是未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基基团是未取代的C3-C10环烷基。在某些实施方案中，环烷基基团是取代的C3-C10环烷基。
“杂环基”或“杂环状”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳族环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3-10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基基团中，在化合价允许的情况下，附接点可以是碳或氮原子。杂环基基团可以是单环的(“单环杂环基”)或稠合的、桥联的或螺环系统，诸如双环系统(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或者可以是部分非饱和的。杂环基双环系统可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括环系统，其中如上定义的杂环基环与一个或多个环烷基基团稠合，其中附接点在环烷基或杂环基环上；或者包括环系统，其中如上定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠和，其中附接点在杂环基环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续表示杂环基环系统中的环成员的数目。杂环基基团可描述为例如3-7元杂环基，其中术语“元”是指在所述部分内的非氢环原子，即，碳、氮、氧、硫、硼、磷和硅。杂环基的每个实例可以是独立地任选地取代的，即，未取代(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基基团是未取代的3-10元杂环基。在某些实施方案中，杂环基基团是取代的3-10元杂环基。
在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有选自氮、氧和硫的1-3个环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有选自氮、氧和硫的1-2个环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有选自氮、氧和硫的一个环杂原子。
含有一个杂原子的示例性3元杂环基基团包括但不限于氮杂环丙烯基、环氧乙烷基、环硫乙烷基。含有一个杂原子的示例性4元杂环基基团包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有一个杂原子的示例性5元杂环基基团包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有两个杂原子的示例性5元杂环基基团包括但不限于二氧戊环基、氧硫杂环戊基、二硫杂环戊基和噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子的示例性5元杂环基基团包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性6元杂环基基团包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基。含有两个杂原子的示例性6元杂环基基团包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二噁烷基。含有两个杂原子的示例性6元杂环基基团包括但不限于三嗪烷基。含有一个杂原子的示例性7元杂环基基团包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有一个杂原子的示例性8元杂环基基团包括但不限于氮杂环辛基、氧杂环辛基和硫杂环辛基。与C6芳基环稠合的示例性5元杂环基基团(在本文中还称为5,6-双环杂环)包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉基等。与芳基环稠合的示例性6元杂环基基团(在本文中还称为6,6-双环杂环)包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
杂环基基团的具体实例在以下说明性实例中示出：
其中每个W”选自CR67、C(R67)2、NR67、O和S；并且每个Y”选自NR67、O和S；并且R67独立地是氢、C1–C8烷基、C3–C10环烷基、4-10元杂环基、C6–C10芳基和5-10元杂芳基。这些杂环基环可任选地被选自由以下组成的组的一个或多个基团取代：芳基、酰胺基、酰氧基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基(例如，酰氨基)、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、巯基、–S–烷基、–S–芳基、–S(O)–烷基、–S(O)–芳基、–S(O)2–烷基和–S(O)2–芳基。取代基团包括羰基或硫代羰基，其提供例如内酰胺和脲衍生物。
“含氮杂环基”基团意指含有至少一个氮原子的4至7元非芳族环状基团，例如但不限于吗啉、哌啶(例如，2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如，2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、氮杂环丁烷、吡咯烷酮、咪唑啉、咪唑啉酮、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪诸如N-甲基哌嗪。具体实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮和哌嗪酮。
“氨基”是指基团–NR70R71，其中R70和R71各自独立地是氢、C1–C8烷基、C3–C10环烷基、4-10元杂环基、C6–C10芳基和5-10元杂芳基。在一些实施方案中，氨基是指NH2。
“氰基”是指基团–CN。
“羟基”是指基团–OH。
如本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团是任选地取代的(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”环烷基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基基团)。一般来说，术语“取代的”，无论之前是否有“任选地”，均意指基团(例如，碳或氮原子)上存在的至少一个氢被可用取代基替换，所述可用取代基例如在取代之后产生稳定化合物的取代基，所述稳定化合物例如诸如通过重排、环化、消除或其他反应不自发地经历转化的化合物。除非另外指示，否则“取代的”基团在基团的一个或多个可取代的位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时，取代基在每个位置处相同或不同。设想术语“取代的”包括用有机化合物的所有可用的取代基进行的取代，诸如本文所述的引起稳定化合物的形成的任何取代基。本发明设想任何和所有此类组合以得到稳定化合物。出于本发明的目的，杂原子诸如氮可具有氢取代基和/或满足杂原子的化合价并引起稳定部分的形成的如本文所述的任何合适的取代基。
两个或更多个取代基可任选地连结以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基基团。据发现，此类所谓的成环取代基通常但不必须附接到环状基本结构。在一个实施方案中，成环取代基附接到基本结构的相邻成员。例如，两个成环取代基附接到环状基本结构的相邻成员形成稠环结构。在另一个实施方案中，成环取代基附接到基本结构的单个成员。例如，两个成环取代基附接到环状基本结构的单个成员形成螺环结构。在又一个实施方案中，成环取代基附接到基本结构的不相邻成员。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与阳离子季氨基团缔合的带负电基团，以便维持电子中性。示例性抗衡离子包括卤离子(例如，F–、Cl–、Br–、I–)、NO3 –、ClO4 –、OH–、H2PO4 –、HSO4 –、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)和羧酸根离子(例如，醋酸根、乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根等)。
术语“药学上可接受的盐”意在包括活性化合物的盐，所述活性化合物的盐根据本文所述的化合物上发现的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物含有相对酸性的官能度时，可通过纯净地或在合适的惰性溶剂中使此类化合物的中性形式与足量的期望碱接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或相似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能度时，可通过纯净地或在合适的惰性溶剂中使此类化合物的中性形式与足量的期望酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括的是氨基酸诸如精氨酸等的盐以及有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等人,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定化合物含有碱性和酸性官能度两者，其允许化合物转化成碱加成盐或酸加成盐。本领域技术人员已知的其他药学上可接受的载体适用于本发明。盐趋向于比对应的游离碱形式更易溶于水性溶剂或其他质子溶剂。在其他情况下，制剂可以是在第一缓冲液中，例如在4.5至5.5的pH范围下的1mM-50mM组氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露糖醇中的冻干粉末，其在使用之前与第二缓冲液组合。
因此，本发明的化合物可作为盐，诸如与药学上可接受的酸所成的盐存在。本发明包括此类盐。此类盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐，或它们的混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐以及与氨基酸诸如谷氨酸所成的盐。这些盐可通过本领域技术人员已知的方法制备。
化合物的中性形式优选地通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理特性诸如在极性溶剂中的溶解度上不同于各种盐形式。
除盐形式之外，本发明提供呈前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生理条件下容易经历化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。另外，可通过化学或生物化学方法在离体环境中将前药转化为本发明的化合物。例如，当放置在具有合适的酶或化学试剂的经皮贴剂贮库中时，前药可缓慢地转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式存在。一般来说，溶剂化形式等效于非溶剂化形式并且涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多晶型或无定形的形式存在。一般来说，所有物理形式对于本发明所设想的用途而言都是等效的并且旨在落入本发明的范围内。
如本文所用，术语“盐”是指本发明的方法中使用的化合物的酸盐或碱盐。可接受的盐的说明性实例是矿物酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(甲基碘、乙基碘等)盐。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、根据绝对立体化学将氨基酸定义为(R)-或(S)-或(D)-或(L)-的立体异构形式，并且各个异构体均涵盖在本发明的范围内。本发明的化合物不包括本领域中已知的太不稳定而无法合成和/或分离的那些。本发明意在包括呈外消旋和光学纯形式的化合物。具有光学活性的(R)-异构体和(S)-异构体或(D)-异构体和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。当本文所述的化合物含有烯烃键或其他几何不对称中心时，除非另外规定，否则预期所述化合物既包括E几何异构体又包括Z几何异构体。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同的原子数目和种类并且因此分子量相同，但在原子的结构布置或构型上有所不同的化合物。
如本文所用，术语“互变异构体”是指两种或更多种结构异构体中的一种，其以平衡形式存在并且容易从一种异构形式转化成另一种。
将对本领域技术人员显而易见的，本发明的某些化合物可以互变异构体形式存在，化合物的所有此类互变异构体形式在本发明的范围内。
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指治疗或改善损伤、疾病、病变或病状的任何成功现象，包括任何客观或主观参数，诸如减轻；缓解；削弱症状或使损伤、病变或病状更可被患者耐受；减慢退化或衰退的速率；使退化终点的致虚弱性较小；改善患者的身体或心理健康。症状的治疗或改善可基于客观或主观参数；包括身体检查、神经精神病学测验和/或精神病学评估的结果。例如，本文的某些方法治疗癌症(例如，胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、分泌细胞癌症)、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆)、脑白质营养不良(例如，白质消融性白质脑病、伴有CNS髓鞘形成不足的儿童共济失调)、术后认知功能障碍、创伤性脑损伤、智力障碍综合征、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、炎性疾病或与eIF2B或信号转导或信号传导通路包括ISR中的组分的受损功能和降低的eIF2通路活性)相关联的疾病或病症。例如，本文的某些方法通过降低或减少或预防癌症的发生、生长、转移或进展或减少癌症的症状来治疗癌症；通过改善心理健康、增加心理功能、减慢心理功能的降低、减少痴呆、延迟痴呆的发作、改善认知技能、减少认知技能的丧失、改善记忆、减少记忆的退化、减少神经变性的症状或延长存活来治疗神经变性；通过减少白质消融性白质脑病的症状或减少白质的损失或减少髓鞘的损失或增加髓鞘的量或增加白质的量来治疗白质消融性白质脑病；通过减少伴有CNS髓鞘形成不足的儿童共济失调的症状或增加髓鞘的水平或减少髓鞘的损失来治疗伴有CNS髓鞘形成不足的儿童共济失调；通过减少智力障碍综合征的症状来治疗智力障碍综合征、通过治疗炎性疾病的症状来治疗炎性疾病；通过治疗肌肉骨骼疾病的症状来治疗肌肉骨骼疾病；或通过治疗代谢性疾病的症状来治疗代谢性疾病。本文所述的疾病、病症或病状(例如，癌症、神经变性疾病、脑白质营养不良、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢性疾病或与eIF2B或信号转导通路包括eIF2通路、eIF2α磷酸化或ISR通路中的组分的受损功能相关联的病状或疾病)的症状是已知的，或者可通过本领域普通技术人员确定。术语“治疗”及其词形变化包括预防损伤、病变、病状或疾病(例如，预防本文所述的疾病、病症或病状的一种或多种症状的发展)。
“有效量”是足以达到说明的目的(例如，实现其施用的作用、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性或减少疾病或病状的一种或多种症状)的量。“有效量”的实例是足以促进疾病的一种或多种症状的治疗、预防或减少的量，其也可被称为“治疗有效量”。药物的“预防有效量”是在向受试者施用时将具有预期预防作用，例如预防或延迟损伤、疾病、病变或病状的发作(或复发)或降低损伤、疾病、病变或病状或其症状的发作(或复发)的可能性的药物的量。完全的预防作用并不一定由于施用一次剂量而出现，而可仅在施用一系列剂量之后才出现。因此，可以一次或多次施用来施用预防有效量。精确的量将取决于治疗目的，并且将由本领域技术人员使用已知技术来确定(参见，例如Lieberman,PharmaceuticalDosage Forms(1-3卷,1992)；Lloyd,The Art,Science and Technology ofPharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；以及Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,2003,Gennaro编,Lippincott,Williams&Wilkins)。
一种或多种症状的“减少”(以及此短语的语法等效物)意指一种或多种症状的严重程度或频率的降低，或一种或多种症状的消除。
在物质或物质活性或与疾病(例如，本文所述的疾病或病症，例如癌症、神经变性疾病、脑白质营养不良、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢性疾病或与eIF2B或信号转导通路包括eIF2通路、eIF2α磷酸化或ISR通路中的组分的受损功能相关联的疾病或病症)相关联的功能的情况下的术语“相关联的”或“与…相关联的”意指所述疾病(完全地或部分地)或所述疾病的症状(完全地或部分地)由所述物质或物质活性或功能导致。例如，与eIF2B的受损功能相关联的疾病或病状的症状可以是(完全地或部分地)由eIF2B活性的降低(例如，eIF2B活性或水平的降低、eIF2α磷酸化或磷酸化的eIF2α的活性的增加或降低的eIF2活性或磷酸化的eIF2α信号转导或ISR信号传导通路的活性的增加)导致的症状。如本文所用，如果是致病物质，则被描述为与疾病相关联的对象可以是疾病治疗的靶。例如，与eIF2活性或eIF2通路活性相关联的疾病可用有效于增加eIF2或eIF2通路的水平或活性或降低磷酸化的eIF2α活性或ISR通路的药剂(例如，如本文所述的化合物)治疗。例如，与磷酸化的eIF2α相关联的疾病可用有效于降低磷酸化的eIF2α或磷酸化的eIF2α的下游组分或效应子的活性水平的药剂(例如，如本文所述的化合物)治疗。例如，与eIF2α相关联的疾病可用有效于增加eIF2或eIF2下游组分或效应子的活性水平的药剂(例如，如本文所述的化合物)治疗。
“对照”或“对照实验”根据其简单普通的含义使用并且是指其中如平行实验中一样对实验的受试者或试剂进行处理，只是忽略实验的程序、试剂或变量的实验。在一些情况下，对照在评价实验效果时用作比较的标准。
“接触”根据其简单普通的含义使用并且是指允许至少两种不同的物质(例如，包括生物分子的化学化合物或细胞)变得足够近以反应、相互作用或物理碰触的过程。然而应认识到，所得的反应产物可由所添加的试剂之间的反应直接产生，或由来自一种或多种所添加的试剂的中间体产生，所述中间体可在反应混合物中产生。术语“接触”可包括允许两种物质反应、相互作用或物理碰触，其中所述两种物质可以是如本文所述的化合物以及蛋白质或酶(例如，eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分)。在一些实施方案中，接触包括允许本文所述的化合物与信号传导通路中涉及的蛋白质或酶(例如，eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分)相互作用。
如本文所定义，关于蛋白质-抑制剂(例如，拮抗剂)相互作用的术语“抑制(inhibition)”、“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibiting)”等意指相对于抑制剂不存在的情况下蛋白质的活性或功能负面地影响(例如，降低)蛋白质的活性或功能。在一些实施方案中，抑制是指疾病或疾病症状的减少。在一些实施方案中，抑制是指信号转导通路或信号传导通路的活性的降低。因此，抑制至少部分地包括部分地或完全地阻断刺激、降低、预防或延迟活化、或失活、脱敏或下调信号转导或酶活性或蛋白质的量。在一些实施方案中，抑制是指信号转导通路或信号传导通路(例如，eIF2B、eIF2α或eIF2通路、由eIF2α磷酸化活化的通路或ISR通路的组分)的活性的降低。因此，抑制可至少部分地包括部分地或完全地降低刺激、降低或减少活化或失活、脱敏或下调信号转导或酶活性或在疾病中增加的蛋白质(例如，eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分，其中每个与癌症、神经变性疾病、脑白质营养不良、炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代谢性疾病相关联)的量。抑制可至少部分地包括部分地或完全地降低刺激、降低或减少活化或灭活、脱敏或下调信号转导或酶活性或蛋白质(例如，eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分)的量，所述蛋白质可调节另一种蛋白质的水平或增加细胞存活(例如，降低磷酸化的eIF2α通路活性可增加与非疾病对照相比可具有或可不具有磷酸化的eIF2α通路活性增加的细胞的细胞存活，或者降低eIF2α通路活性可增加与非疾病对照相比可具有或可不具有eIF2α通路活性增加的细胞的细胞存活)。
如本文所定义，关于蛋白质-活化剂(例如，激动剂)相互作用的术语“活化(activation)”、“活化(activate)”、“活化(activating)”等意指相对于活化剂(例如，本文所述的化合物)不存在的情况下蛋白质的活性或功能积极地影响(例如，增加)蛋白质(例如，eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分)的活性或功能。在一些实施方案中，活化是指信号转导通路或信号传导通路(例如，eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分)的活性的增加。因此，活化可至少部分地包括部分地或完全地增加刺激、增加或允许活化或活化、敏化或上调信号转导或酶活性或在疾病中降低的蛋白质(例如，eIF2B、eIF2α或与癌症、神经变性疾病、脑白质营养不良、炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代谢性疾病相关联的eIF2通路或ISR通路的组分的水平)的量。活化可至少部分地包括部分地或完全地增加刺激、增加或允许活化或活化、敏化或上调信号转导或酶活性或蛋白质(例如，eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分)的量，所述蛋白质可调节另一种蛋白质的水平或增加细胞存活(例如，增加eIF2α活性可增加与非疾病对照相比可具有或可不具有eIF2α活性降低的细胞的细胞存活)。
术语“调节”是指靶分子水平或靶分子功能的增加或降低。在一些实施方案中，eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分的调节可引起与eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分相关联的疾病(例如，癌症、神经变性疾病、脑白质营养不良、炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代谢性疾病)或并非由eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分导致但可受益于eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分的调节(例如，降低eIF2B、eIF2α或eIF2通路的组分的水平或活性水平)的疾病的一种或多种症状的严重性的降低。
如本文所用的术语“调节剂”是指调节(例如，增加或降低)靶分子的水平或靶分子的功能。在实施方案中，eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分的调节剂是抗癌剂。在实施方案中，eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分的调节剂是神经保护剂。在实施方案中，eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分的调节剂是记忆增强剂。在实施方案中，eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分的调节剂是记忆增强剂(例如，长期记忆增强剂)。在实施方案中，eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分的调节剂是抗炎剂。在一些实施方案中，eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分的调节剂是疼痛缓解剂。
“患者”或“有需要的受试者是指患有或易患可通过施用如本文提供的化合物或药物组合物来治疗的疾病或病状的活生物体。非限制性实例包括人类、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、奶牛、鹿以及其他非哺乳动物。在一些实施方案中，患者是人类。在一些实施方案中，患者是驯养的动物。在一些实施方案中，患者是狗。在一些实施方案中，患者是鹦鹉。在一些实施方案中，患者是家畜动物。在一些实施方案中，患者是哺乳动物。在一些实施方案中，患者是猫。在一些实施方案中，患者是马。在一些实施方案中，患者是牛。在一些实施方案中，患者是犬科动物。在一些实施方案中，患者是猫科动物。在一些实施方案中，患者是猿。在一些实施方案中，患者是猴。在一些实施方案中，患者是小鼠。在一些实施方案中，患者是实验动物。在一些实施方案中，患者是大鼠。在一些实施方案中，患者是仓鼠。在一些实施方案中，患者是测试动物。在一些实施方案中，患者是新生动物。在一些实施方案中，患者是新生人类。在一些实施方案中，患者是新生哺乳动物。在一些实施方案中，患者是年长动物。在一些实施方案中，患者是年长人类。在一些实施方案中，患者是年长哺乳动物。在一些实施方案中，患者是老年患者。
“疾病”、“病症”或“病状”是指能够用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的患者或受试者的所处状态或健康情况。在一些实施方案中，本文所述的化合物和方法包括例如通过施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐减少或消除疾病、病症或病状的一种或多种症状。
如本文所用的术语“信号传导通路”是指细胞与任选地细胞外组分(例如，蛋白质、核酸、小分子、离子、脂质)之间的一系列相互作用，所述相互作用将一种组分的变化传递到一种或多种其他组分，这进而可将变化传递到另外的组分，所述事件任选地传播到其他信号传导通路组分。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指帮助向受试者施用活性剂并帮助受试者吸收并且可包含在本发明的组合物中而不对患者造成显著的不良毒理学作用的物质。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、常规盐水溶液、乳酸化的林格溶液、正常蔗糖、正常葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、香料、盐溶液(诸如林格溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物诸如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷以及色素等。此类制剂可予以杀菌并在需要时与助剂混合，所述助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲液、着色物质和/或芳香物质等，这些助剂与本发明的化合物无有害反应。本领域普通技术人员将认识到其他药物赋形剂也可用于本发明。
术语“制备”旨在包括配制具有包封材料作为载体的活性化合物，所述包封材料提供胶囊，其中具有或没有其他载体的活性组分被载体包围，所述载体由此与其缔合。相似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适用于口服施用的固体剂型。
如本文所用，术语“施用”意指向受试者口服施用、作为栓剂施用、局部接触、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌内、病灶内、鞘内、颅内、鼻内或皮下施用，或植入缓释装置，例如，小型渗透泵。通过任何途径进行施用，包括肠胃外和经粘膜(例如，经颊、经舌下、经上腭、经牙龈、经鼻、经阴道、经直肠或经皮)。肠胃外施用包括例如静脉内、肌内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、透皮贴剂等。“共施用”意指在一种或多种另外的疗法(例如，抗癌剂、化疗剂或神经变性疾病的治疗)的施用的同一时间处、刚好在所述施用之前或刚好在所述施用之后施用本文所述的组合物。本发明的化合物可单独施用或可共施用给患者。共施用意在包括单个地或组合地(多于一种化合物或药剂)同时或顺序地施用化合物。因此，在需要时，制剂也可与其他活性物质组合(例如，以减少代谢降解)。
如本文所用的术语“eIF2B”是指异源五聚体真核翻译起始因子2B。eIF2B由五种亚基构成：eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4和eIF2B5。eIF2B1是指与Entrez基因1967、OMIM606686、Uniprot Q14232和/或RefSeq(蛋白质)NP_001405相关联的蛋白质。eIF2B2是指与Entrez基因8892、OMIM 606454、Uniprot P49770和/或RefSeq(蛋白质)NP_055054相关联的蛋白质。eIF2B3是指与Entrez基因8891、OMIM 606273、Uniprot Q9NR50和/或RefSeq(蛋白质)NP_065098相关联的蛋白质。eIF2B4是指与Entrez基因8890、OMIM 606687、UniprotQ9UI10和/或RefSeq(蛋白质)NP_751945相关联的蛋白质。eIF2B5是指与Entrez基因8893、OMIM 603945、Uniprot Q13144和/或RefSeq(蛋白质)NP_003898相关联的蛋白质。
术语“eIF2alpha”、“eIF2a”或“eIF2α”是可互换的并且是指蛋白质“真核翻译起始因子2α亚基eIF2S1”。在实施方案中，“eIF2alpha”、“eIF2a”或“eIF2α”是指人类蛋白质。包括在术语eIF2alpha”、“eIF2a”或“eIF2α”中的是蛋白质的野生型和突变体形式。在实施方案中，“eIF2alpha”、“eIF2a”或“eIF2α”是指与Entrez基因1965、OMIM 603907、UniProtP05198和/或RefSeq(蛋白质)NP_004085相关联的蛋白质。在实施方案中，上方紧邻的参考数字是指已知为本申请的提交日期的蛋白质和相关核酸。
化合物
在一方面，本发明的特征在于式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中D是桥联的单环环烷基、桥联的单环杂环基或立方烷基，其中每个桥联的单环环烷基、桥联的单环杂环基或立方烷基任选地被1-4个RX取代；L1是C1-C6亚烷基、C1-C6亚烯基或2-7元杂亚烷基，其中每个C1-C6亚烷基、C1-C6亚烯基或2-7元杂亚烷基任选地被1-5个RX取代；R1和R2各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或甲硅烷氧基-C1-C6烷基；Q是C(O)或S(O)2；A和W各自独立地是苯基或5-6元杂芳基，其中每个苯基或5-6元杂芳基任选地被1-5个RY取代；每个RX独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、氧基、卤代基、氰基、–ORA、–NRBRC、–NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、–C(O)RD、–C(O)OH、–C(O)ORD、–SRE、–S(O)RD、–S(O)2RD和G2；每个RY独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、羟基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烯基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、氨基-C1-C6烷基、酰氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、甲硅烷氧基-C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烯基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、氧基、卤代基、氰基、-ORA、–NRBRC、–NRBC(O)RD、–C(O)NRBRC、–C(O)RD、–C(O)OH、–C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、–S(O)2RD、S(O)NRBRC、–NRBS(O)2RD、-OS(O)RD、–OS(O)2RD、RFS-C1-C6烷基、RDC(O)NRB-C1-C6烷基、(RB)(RC)N-C1-C6烷氧基、RDOC(O)NRB-C1-C6烷基、G1、G1-C1-C6烷基、G1-N(RB)、G1-C1-C6烯基、G1-O-、G1C(O)NRB-C1-C6烷基和G1-NRBC(O)；或者相邻原子上的2个RY基团与它们所附接的原子一起形成稠和苯基、3-7元稠和环烷基环、3-7元稠和杂环基环或5-6元稠和杂芳基环，每个任选地被1-5个RX取代；每个G1或G2独立地是3-7元环烷基、4-7元杂环基、芳基或5-6元杂芳基，其中每个3-7元环烷基、4-7元杂环基、芳基或5-6元杂芳基任选地被1-6个RZ取代；每个RZ独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基、氰基、氧基、–ORA、–NRBRC、–NRBC(O)RD、–C(O)NRBRC、–C(O)RD、–C(O)OH、–C(O)ORD和–S(O)2RD；RA在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、–ORA1、–C(O)NRBRC、–C(O)RD、–C(O)OH或–C(O)ORD；RB和RC中的每个独立地是氢、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、G1-C1-C6烷基、3-7元环烷基或4-7元杂环基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被1-6个RZ取代；或者RB和RC与它们所附接的原子一起形成3-7元环烷基或杂环基环，任选地被1-6个RZ取代；RD在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或卤代基-C1-C6烷基；每个RE独立地是氢、C1-C6烷基或卤代基-C1-C6烷基；每个RF独立地是氢、C1-C6烷基或卤代基；每个RA1是氢、C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、3-7元环烷基或4-7元杂环基；m是1、3或5；并且t是0或1。
在一些实施方案中，D是任选地被1-4个RX取代的桥联的单环环烷基。在一些实施方案中，D是任选地被1-4个RX取代的桥联的4-6元环烷基。在一些实施方案中，D选自双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷或双环[2.1.1]己烷，其中的每个任选地被1-4个RX取代。在一些实施方案中，D选自双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.2]辛烷或双环[2.1.1]己烷，其中的每个任选地被1-4个RX取代。在一些实施方案中，D选自： 在一些实施方案中，D选自： 在一些实施方案中，D选自： 在一些实施方案中，D选自：在一些实施方案中，D被1个RX取代。在一些实施方案中，D被一个RX取代，并且RX是卤代基或-ORA(例如，氟、OH)。在一些实施方案中，D被0个RX取代。在一些实施方案中，D是
在一些实施方案中，L1是任选地被1-5个RX取代的2-7元杂亚烷基。在一些实施方案中，L1是被0个RX取代的2-7元杂亚烷基。在一些实施方案中，L1是CH2OCH2-*、CH2O-*，其中“-*”指示与A的附接点。在一些实施方案中，L1是CH2O-*，其中“-*”指示与A的附接点。
在一些实施方案中，Q是C(O)。在一些实施方案中，Q是S(O)2。
在一些实施方案中，t是1。在一些实施方案中，t是0。
在一些实施方案中，R1和R2中的每个独立地是氢或C1-C6烷基(例如，CH3)。在一些实施方案中，R1和R2中的每个独立地是氢。在一些实施方案中，R1和R2中的一个独立地是氢，并且R1和R2中的另一个独立地是C1-C6烷基(例如，CH3)。
在一些实施方案中，A是苯基并且W独立地是苯基或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，A和W各自独立地是苯基。在一些实施方案中，A是苯基并且W是5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，W是单环5-6元杂芳基。在一些实施方案中，W的相邻原子上的2个RY基团与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和环烷基或杂环基，任选地被1-5个RX取代，从而形成双环杂芳基。在一些实施方案中，W是10元杂芳基、9元杂芳基、6元杂芳基或5元杂芳基。在一些实施方案中，W是含有如化合价允许的氮、氧或硫的杂芳基。
在一些实施方案中，A和W各自独立地是任选地被1-5个RY取代的苯基或5-6元杂芳基，并且每个RY独立地是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、甲硅烷氧基-C1-C6烷基、卤代基、–ORA、环烷基、杂环基、–C(O)OH、–C(O)ORD或G1。在一些实施方案中，A和W中的每个独立地是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中的每个任选地被1-5个RY基团取代。
在一些实施方案中，A和W各自选自：
在一些实施方案中，A和W中的每个选自：
在一些实施方案中，A和W中的每个选自：
在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基或5-6元杂芳基，A和W中的每个任选地被1-5个RY取代，并且每个RY独立地是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、甲硅烷氧基-C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷氧基、卤代基、–ORA、–C(O)OH、–C(O)ORD或G1。在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中A和W各自任选地被1-5个RY取代。
在一些实施方案中，A是在一些实施方案中，A是
在一些实施方案中，W选自：
在一些实施方案中，W选自：
在一些实施方案中，每个RY独立地选自氯、氟、氧基、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CF3、CH2C(CH3)2OH、CH2SCH3、CH2CN、CH2CH2CN、CH2CH2C(CH3)2OH、CH2NHC(O)CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2OCH3、OCH(CH3)2、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2N(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2CH2OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、CH2N(CH3)2、CH2NHC(O)CH3、CH2NHC(O)OC(CH3)3、CH＝CHCH2OCH3、CH＝CHC(CH3)2OH、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCH2CH3、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2OCH3、NHS(O)2CH3、SCH3、SCH2CH3、SO2NH2、S(O)CH3、S(O)2CH3、G1、C(O)NHG1、N(CH3)CH2G1、NHG1、OG1、CH2G1、CH2CH2G1、CH2NHC(O)G1或CH＝CHG1。在一些实施方案中，每个RY独立地是氯、氟、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3或G1。
在一些实施方案中，A和W中的每个独立地被相邻原子上的2个RY取代，并且2个RY与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和杂环基环或5-6元杂芳基环，每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，2个RY与它们所附接的原子一起形成二氧戊环基、六氢嘧啶基、吡啶基或嘧啶基环，其中的每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，每个RX独立地是C1-C6烷基、氟、氯、氧基、OCH3、C(O)OCH3或G2。
在一些实施方案中，G1或G2是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。
在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。
在一些实施方案中，每个RZ独立地是ORA、C(O)RD、卤代基、卤代基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C(O)RD或C(O)ORD(例如，氟、氯、OH、OCH3、氧基、CH3、CHF2、CF3、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3)。在一些实施方案中，每个RZ独立地是ORA、C(O)RD、卤代基、卤代基C1-C6烷基、C1-C6烷基或C(O)ORD(例如，OH、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3)。
在一方面，本发明的特征在于式(I-a)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中D是桥联的单环环烷基、桥联的单环杂环基或立方烷基，其中每个桥联的单环环烷基、桥联的单环杂环基或立方烷基任选地被1-4个RX取代；L1是C1-C6亚烷基或2-7元杂亚烷基，其中每个C1-C6亚烷基或2-7元杂亚烷基任选地被1-5个RX取代；R1和R2各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或甲硅烷氧基-C1-C6烷基；A和W各自独立地是苯基或5-6元杂芳基，其中每个苯基或5-6元杂芳基任选地被1-5个RY取代；每个RX独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、氧基、卤代基、氰基、–ORA、–NRBRC、–NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、–C(O)RD、–C(O)OH、–C(O)ORD、–SRE、–S(O)RD和–S(O)2RD；每个RY独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、甲硅烷氧基-C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷氧基、氧基、卤代基、氰基、-ORA、–NRBRC、–NRBC(O)RD、–C(O)NRBRC、–C(O)RD、–C(O)OH、–C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、–S(O)2RD和G1；或者相邻原子上的2个RY基团与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和环烷基环、3-7元稠和杂环基环或5-6元稠和杂芳基环，每个任选地被1-5个RX取代；每个G1独立地是3-7元环烷基、4-7元杂环基、芳基或5-6元杂芳基，其中每个3-7元环烷基、4-7元杂环基、芳基或5-6元杂芳基任选地被1-3个RZ取代；每个RZ独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基、氰基、–ORA、–NRBRC、–NRBC(O)RD、–C(O)NRBRC、–C(O)RD、–C(O)OH、–C(O)ORD和–S(O)2RD；RA在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、–C(O)NRBRC、–C(O)RD、–C(O)OH或–C(O)ORD；RB和RC中的每个独立地是氢或C1-C6烷基；或者RB和RC与它们所附接的原子一起形成3-7元环烷基或杂环基环，任选地被1-3个RZ取代；RD在每次出现时独立地是C1-C6烷基或卤代基-C1-C6烷基；每个RE独立地是氢、C1-C6烷基或卤代基-C1-C6烷基；每个RF独立地是氢、C1-C6烷基或卤代基；m是1、3或5；并且t是0或1。
在一些实施方案中，D是任选地被1-4个RX取代的桥联的单环环烷基。在一些实施方案中，D是任选地被1-4个RX取代的桥联的4-6元环烷基。在一些实施方案中，D选自双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.2]辛烷或双环[2.1.1]己烷，其中的每个任选地被1-4个RX取代。在一些实施方案中，D选自：在一些实施方案中，D选自： 在一些实施方案中，D被1个RX取代。在一些实施方案中，D被一个RX取代，并且RX是-ORA(例如，OH)。在一些实施方案中，D被0个RX取代。在一些实施方案中，D是
在一些实施方案中，L1是任选地被1-5个RX取代的2-7元杂亚烷基。在一些实施方案中，L1是被0个RX取代的2-7元杂亚烷基。在一些实施方案中，L1是CH2O-*，其中“-*”指示与A的附接点。
在一些实施方案中，t是1。在一些实施方案中，t是0。
在一些实施方案中，R1和R2中的每个独立地是氢。
在一些实施方案中，A和W各自独立地是任选地被1-5个RY取代的苯基或5-6元杂芳基，并且每个RY独立地是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、甲硅烷氧基-C1-C6烷基、卤代基、–ORA、环烷基、杂环基、–C(O)OH、–C(O)ORD或G1。在一些实施方案中，A和W中的每个独立地是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中的每个任选地被1-5个RY基团取代。在一些实施方案中，A和W中的每个选自：
在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基或5-6元杂芳基，A和W中的每个任选地被1-5个RY取代，并且每个RY独立地是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、甲硅烷氧基-C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷氧基、卤代基、–ORA、–C(O)OH、–C(O)ORD或G1。在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中A和W各自任选地被1-5个RY取代。
在一些实施方案中，A是
在一些实施方案中，W选自：
在一些实施方案中，每个RY独立地是氯、氟、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、OCH3、CH2OH、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、C(O)OH、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3或G1。
在一些实施方案中，A和W中的每个独立地被相邻原子上的2个RY取代，并且2个RY与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和杂环基环或5-6元杂芳基环，每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，2个RY与它们所附接的原子一起形成二氧戊环基、六氢嘧啶基、吡啶基或嘧啶基环，其中的每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，每个RX独立地是氟。
在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。在一些实施方案中，每个RZ独立地是ORA、C(O)RD、卤代基、卤代基C1-C6烷基、C1-C6烷基或C(O)ORD(例如，OH、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-b)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中D是双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷或双环[2.1.1]己烷，其中的每个任选地被1-4个RX取代；L1是CH2O-*，其中“-*”指示与A的附接点；R1和R2各自独立地是氢或C1-C6烷基；A是任选地被1-2个RY取代的苯基；W是苯基或5-6元杂芳基，其中每个苯基或5-6元杂芳基任选地被1-5个RY取代；每个RX独立地是C1-C6烷基、氟、氯、氧基、OCH3、C(O)OCH3或G2；每个RY独立地是氯、氟、氧基、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CF3、CH2C(CH3)2OH、CH2SCH3、CH2CN、CH2CH2CN、CH2CH2C(CH3)2OH、CH2NHC(O)CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2OCH3、OCH(CH3)2、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2N(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2CH2OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、CH2N(CH3)2、CH2NHC(O)CH3、CH2NHC(O)OC(CH3)3、CH＝CHCH2OCH3、CH＝CHC(CH3)2OH、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCH2CH3、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2OCH3、NHS(O)2CH3、SCH3、SCH2CH3、SO2NH2、S(O)CH3、S(O)2CH3、G1、C(O)NHG1、N(CH3)CH2G1、NHG1、OG1、CH2G1、CH2CH2G1、CH2NHC(O)G1或CH＝CHG1；或者相邻原子上的2个RY基团与它们所附接的原子一起形成5-7元稠和杂环基环、5-6元稠和杂芳基、5-6元稠和环烷基或稠和苯基，每个任选地被1-5个RX取代；并且G1和G2各自独立地是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代；每个RZ独立地是氟、氯、OH、OCH3、氧基、CH3、CHF2、CF3、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3；并且t是0或1。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-c)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中W、D、RY和t中的每个如针对式(I)所定义。
在一些实施方案中，D是任选地被1-4个RX取代的桥联的单环环烷基。在一些实施方案中，D是任选地被1-4个RX取代的桥联的4-6元环烷基。在一些实施方案中，D选自双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷或双环[2.1.1]己烷，其中的每个任选地被1-4个RX取代。在一些实施方案中，D选自双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.2]辛烷或双环[2.1.1]己烷，其中的每个任选地被1-4个RX取代。在一些实施方案中，D选自： 在一些实施方案中，D选自： 在一些实施方案中，D选自： 在一些实施方案中，D选自：在一些实施方案中，D被1个RX取代。在一些实施方案中，D被一个RX取代，并且RX是卤代基或-ORA(例如，氟、OH)。在一些实施方案中，D被0个RX取代。在一些实施方案中，D是
在一些实施方案中，t是1。在一些实施方案中，t是0。
在一些实施方案中，W是苯基或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，W是苯基。在一些实施方案中，W是5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，W是单环5-6元杂芳基。在一些实施方案中，W的相邻原子上的2个RY基团与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和环烷基或杂环基，任选地被1-5个RX取代，从而形成双环杂芳基。在一些实施方案中，W是10元杂芳基、9元杂芳基、6元杂芳基或5元杂芳基。在一些实施方案中，W是含有如化合价允许的氮、氧或硫的杂芳基。
在一些实施方案中，W独立地是任选地被1-5个RY取代的苯基或5-6元杂芳基，并且每个RY独立地是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、甲硅烷氧基-C1-C6烷基、卤代基、–ORA、环烷基、杂环基、–C(O)OH、–C(O)ORD或G1。在一些实施方案中，W是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中的每个任选地被1-5个RY基团取代。
在一些实施方案中，W选自：
在一些实施方案中，每个RY独立地选自氯、氟、氧基、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CF3、CH2C(CH3)2OH、CH2SCH3、CH2CN、CH2CH2CN、CH2CH2C(CH3)2OH、CH2NHC(O)CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2OCH3、OCH(CH3)2、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2N(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2CH2OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、CH2N(CH3)2、CH2NHC(O)CH3、CH2NHC(O)OC(CH3)3、CH＝CHCH2OCH3、CH＝CHC(CH3)2OH、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCH2CH3、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2OCH3、NHS(O)2CH3、SCH3、SCH2CH3、SO2NH2、S(O)CH3、S(O)2CH3、G1、C(O)NHG1、N(CH3)CH2G1、NHG1、OG1、CH2G1、CH2CH2G1、CH2NHC(O)G1或CH＝CHG1。
在一些实施方案中，每个RY独立地是氯、氟、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3或G1。
在一些实施方案中，每个RY独立地是氯、氟、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、OCH3、CH2OH、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、C(O)OH、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3或G1。
在一些实施方案中，W被相邻原子上的2个RY取代，并且2个RY与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和杂环基环或5-6元杂芳基环，每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，2个RY与它们所附接的原子一起形成二氧戊环基、六氢嘧啶基、吡啶基或嘧啶基环，其中的每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，每个RX独立地是氟。
在一些实施方案中，G1或G2是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。
在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。
在一些实施方案中，每个RZ独立地是ORA、C(O)RD、卤代基、卤代基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C(O)RD或C(O)ORD(例如，氟、氯、OH、OCH3、氧基、CH3、CHF2、CF3、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3)。在一些实施方案中，每个RZ独立地是ORA、C(O)RD、卤代基、卤代基C1-C6烷基、C1-C6烷基或C(O)ORD(例如，OH、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-d)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、W、Q和t中的每个如针对式(I)所定义。
在一些实施方案中，Q是C(O)。在一些实施方案中，Q是S(O)2。
在一些实施方案中，t是1。在一些实施方案中，t是0。
在一些实施方案中，A是苯基并且W独立地是苯基或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，A和W各自独立地是苯基。在一些实施方案中，A是苯基并且W是5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，W是单环5-6元杂芳基。在一些实施方案中，W的相邻原子上的2个RY基团与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和环烷基或杂环基，任选地被1-5个RX取代，从而形成双环杂芳基。在一些实施方案中，W是10元杂芳基、9元杂芳基、6元杂芳基或5元杂芳基。在一些实施方案中，W是含有如化合价允许的氮、氧或硫的杂芳基。
在一些实施方案中，A和W各自独立地是任选地被1-5个RY取代的苯基或5-6元杂芳基，并且每个RY独立地是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、甲硅烷氧基-C1-C6烷基、卤代基、–ORA、环烷基、杂环基、–C(O)OH、–C(O)ORD或G1。在一些实施方案中，A和W中的每个独立地是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中的每个任选地被1-5个RY基团取代。
在一些实施方案中，A和W各自选自： 在一些实施方案中，A和W中的每个选自：
在一些实施方案中，A和W中的每个选自：
在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基或5-6元杂芳基，A和W中的每个任选地被1-5个RY取代，并且每个RY独立地是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、甲硅烷氧基-C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷氧基、卤代基、–ORA、–C(O)OH、–C(O)ORD或G1。在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中A和W各自任选地被1-5个RY取代。
在一些实施方案中，A是在一些实施方案中，A是
在一些实施方案中，W选自： 在一些实施方案中，W选自：
在一些实施方案中，每个RY独立地选自氯、氟、氧基、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CF3、CH2C(CH3)2OH、CH2SCH3、CH2CN、CH2CH2CN、CH2CH2C(CH3)2OH、CH2NHC(O)CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2OCH3、OCH(CH3)2、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2N(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2CH2OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、CH2N(CH3)2、CH2NHC(O)CH3、CH2NHC(O)OC(CH3)3、CH＝CHCH2OCH3、CH＝CHC(CH3)2OH、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCH2CH3、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2OCH3、NHS(O)2CH3、SCH3、SCH2CH3、SO2NH2、S(O)CH3、S(O)2CH3、G1、C(O)NHG1、N(CH3)CH2G1、NHG1、OG1、CH2G1、CH2CH2G1、CH2NHC(O)G1或CH＝CHG1。在一些实施方案中，每个RY独立地是氯、氟、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3或G1。
在一些实施方案中，A和W中的每个独立地被相邻原子上的2个RY取代，并且2个RY与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和杂环基环或5-6元杂芳基环，每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，2个RY与它们所附接的原子一起形成二氧戊环基、六氢嘧啶基、吡啶基或嘧啶基环，其中的每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，每个RX独立地是C1-C6烷基、氟、氯、氧基、OCH3、C(O)OCH3或G2。
在一些实施方案中，G1或G2是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。
在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。
在一些实施方案中，每个RZ独立地是ORA、C(O)RD、卤代基、卤代基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C(O)RD或C(O)ORD(例如，氟、氯、OH、OCH3、氧基、CH3、CHF2、CF3、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3)。在一些实施方案中，每个RZ独立地是ORA、C(O)RD、卤代基、卤代基C1-C6烷基、C1-C6烷基或C(O)ORD(例如，OH、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-e)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中W、Q、RY和t中的每个如针对式(I)所定义。
在一些实施方案中，W是苯基或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，W是苯基。在一些实施方案中，W是5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，W的相邻原子上的2个RY基团与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和环烷基或杂环基，任选地被1-5个RX取代，从而形成双环杂芳基。在一些实施方案中，W是10元杂芳基、9元杂芳基、6元杂芳基或5元杂芳基。在一些实施方案中，W是含有如化合价允许的氮、氧或硫的杂芳基。
在一些实施方案中，W是任选地被1-5个RY取代的苯基或5-6元杂芳基，并且每个RY独立地是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、甲硅烷氧基-C1-C6烷基、卤代基、–ORA、环烷基、杂环基、–C(O)OH、–C(O)ORD或G1。在一些实施方案中，W是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中的每个任选地被1-5个RY基团取代。
在一些实施方案中，W选自： 在一些实施方案中，W是苯基或5-6元杂芳基，并且任选地被1-5个RY取代，其中每个RY独立地是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、甲硅烷氧基-C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷氧基、卤代基、–ORA、–C(O)OH、–C(O)ORD或G1。在一些实施方案中，W是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，任选地被1-5个RY取代。
在一些实施方案中，W选自：
在一些实施方案中，每个RY独立地选自氯、氟、氧基、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CF3、CH2C(CH3)2OH、CH2SCH3、CH2CN、CH2CH2CN、CH2CH2C(CH3)2OH、CH2NHC(O)CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2OCH3、OCH(CH3)2、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2N(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2CH2OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、CH2N(CH3)2、CH2NHC(O)CH3、CH2NHC(O)OC(CH3)3、CH＝CHCH2OCH3、CH＝CHC(CH3)2OH、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCH2CH3、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2OCH3、NHS(O)2CH3、SCH3、SCH2CH3、SO2NH2、S(O)CH3、S(O)2CH3、G1、C(O)NHG1、N(CH3)CH2G1、NHG1、OG1、CH2G1、CH2CH2G1、CH2NHC(O)G1或CH＝CHG1。在一些实施方案中，每个RY独立地是氯、氟、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3或G1。
在一些实施方案中，W被相邻原子上的2个RY取代，并且2个RY与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和杂环基环或5-6元杂芳基环，每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，2个RY与它们所附接的原子一起形成二氧戊环基、六氢嘧啶基、吡啶基或嘧啶基环，其中的每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，每个RX独立地是C1-C6烷基、氟、氯、氧基、OCH3、C(O)OCH3或G2。
在一些实施方案中，G1或G2是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。
在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。
在一些实施方案中，每个RZ独立地是ORA、C(O)RD、卤代基、卤代基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C(O)RD或C(O)ORD(例如，氟、氯、OH、OCH3、氧基、CH3、CHF2、CF3、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3)。在一些实施方案中，每个RZ独立地是ORA、C(O)RD、卤代基、卤代基C1-C6烷基、C1-C6烷基或C(O)ORD(例如，OH、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-f)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A和W中的每个如针对式(I)所定义。
在一些实施方案中，A是苯基并且W独立地是苯基或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，A和W各自独立地是苯基。在一些实施方案中，A是苯基并且W是5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，W是单环5-6元杂芳基。在一些实施方案中，W的相邻原子上的2个RY基团与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和环烷基或杂环基，任选地被1-5个RX取代，从而形成双环杂芳基。在一些实施方案中，W是10元杂芳基、9元杂芳基、6元杂芳基或5元杂芳基。在一些实施方案中，W是含有如化合价允许的氮、氧或硫的杂芳基。
在一些实施方案中，A和W各自独立地是任选地被1-5个RY取代的苯基或5-6元杂芳基，并且每个RY独立地是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、甲硅烷氧基-C1-C6烷基、卤代基、–ORA、环烷基、杂环基、–C(O)OH、–C(O)ORD或G1。在一些实施方案中，A和W中的每个独立地是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中的每个任选地被1-5个RY基团取代。
在一些实施方案中，A和W各自选自： 在一些实施方案中，A和W中的每个选自：
在一些实施方案中，A和W中的每个选自：
在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基或5-6元杂芳基，A和W中的每个任选地被1-5个RY取代，并且每个RY独立地是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、甲硅烷氧基-C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷氧基、卤代基、–ORA、–C(O)OH、–C(O)ORD或G1。在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中A和W各自任选地被1-5个RY取代。
在一些实施方案中，A是在一些实施方案中，A是
在一些实施方案中，W选自： 在一些实施方案中，W选自：
在一些实施方案中，每个RY独立地选自氯、氟、氧基、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CF3、CH2C(CH3)2OH、CH2SCH3、CH2CN、CH2CH2CN、CH2CH2C(CH3)2OH、CH2NHC(O)CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2OCH3、OCH(CH3)2、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2N(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2CH2OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、CH2N(CH3)2、CH2NHC(O)CH3、CH2NHC(O)OC(CH3)3、CH＝CHCH2OCH3、CH＝CHC(CH3)2OH、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCH2CH3、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2OCH3、NHS(O)2CH3、SCH3、SCH2CH3、SO2NH2、S(O)CH3、S(O)2CH3、G1、C(O)NHG1、N(CH3)CH2G1、NHG1、OG1、CH2G1、CH2CH2G1、CH2NHC(O)G1或CH＝CHG1。在一些实施方案中，每个RY独立地是氯、氟、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3或G1。
在一些实施方案中，A和W中的每个独立地被相邻原子上的2个RY取代，并且2个RY与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和杂环基环或5-6元杂芳基环，每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，2个RY与它们所附接的原子一起形成二氧戊环基、六氢嘧啶基、吡啶基或嘧啶基环，其中的每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，每个RX独立地是C1-C6烷基、氟、氯、氧基、OCH3、C(O)OCH3或G2。
在一些实施方案中，G1或G2是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。
在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。
在一些实施方案中，每个RZ独立地是ORA、C(O)RD、卤代基、卤代基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C(O)RD或C(O)ORD(例如，氟、氯、OH、OCH3、氧基、CH3、CHF2、CF3、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3)。在一些实施方案中，每个RZ独立地是ORA、C(O)RD、卤代基、卤代基C1-C6烷基、C1-C6烷基或C(O)ORD(例如，OH、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-g)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A和W中的每个如针对式(I)所定义。
在一些实施方案中，A是苯基并且W独立地是苯基或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，A和W各自独立地是苯基。在一些实施方案中，A是苯基并且W是5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，W是单环5-6元杂芳基。在一些实施方案中，W的相邻原子上的2个RY基团与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和环烷基或杂环基，任选地被1-5个RX取代，从而形成双环杂芳基。在一些实施方案中，W是10元杂芳基、9元杂芳基、6元杂芳基或5元杂芳基。在一些实施方案中，W是含有如化合价允许的氮、氧或硫的杂芳基。
在一些实施方案中，A和W各自独立地是任选地被1-5个RY取代的苯基或5-6元杂芳基，并且每个RY独立地是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、甲硅烷氧基-C1-C6烷基、卤代基、–ORA、环烷基、杂环基、–C(O)OH、–C(O)ORD或G1。在一些实施方案中，A和W中的每个独立地是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中的每个任选地被1-5个RY基团取代。
在一些实施方案中，A和W各自选自：
在一些实施方案中，A和W中的每个选自：
在一些实施方案中，A和W中的每个选自：
在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基或5-6元杂芳基，A和W中的每个任选地被1-5个RY取代，并且每个RY独立地是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、甲硅烷氧基-C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷氧基、卤代基、–ORA、–C(O)OH、–C(O)ORD或G1。在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中A和W各自任选地被1-5个RY取代。
在一些实施方案中，A是在一些实施方案中，A是
在一些实施方案中，W选自： 在一些实施方案中，W选自：
在一些实施方案中，每个RY独立地选自氯、氟、氧基、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CF3、CH2C(CH3)2OH、CH2SCH3、CH2CN、CH2CH2CN、CH2CH2C(CH3)2OH、CH2NHC(O)CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2OCH3、OCH(CH3)2、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2N(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2CH2OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、CH2N(CH3)2、CH2NHC(O)CH3、CH2NHC(O)OC(CH3)3、CH＝CHCH2OCH3、CH＝CHC(CH3)2OH、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCH2CH3、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2OCH3、NHS(O)2CH3、SCH3、SCH2CH3、SO2NH2、S(O)CH3、S(O)2CH3、G1、C(O)NHG1、N(CH3)CH2G1、NHG1、OG1、CH2G1、CH2CH2G1、CH2NHC(O)G1或CH＝CHG1。在一些实施方案中，每个RY独立地是氯、氟、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3或G1。
在一些实施方案中，A和W中的每个独立地被相邻原子上的2个RY取代，并且2个RY与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和杂环基环或5-6元杂芳基环，每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，2个RY与它们所附接的原子一起形成二氧戊环基、六氢嘧啶基、吡啶基或嘧啶基环，其中的每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，每个RX独立地是C1-C6烷基、氟、氯、氧基、OCH3、C(O)OCH3或G2。
在一些实施方案中，G1或G2是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。
在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。
在一些实施方案中，每个RZ独立地是ORA、C(O)RD、卤代基、卤代基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C(O)RD或C(O)ORD(例如，氟、氯、OH、OCH3、氧基、CH3、CHF2、CF3、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3)。在一些实施方案中，每个RZ独立地是ORA、C(O)RD、卤代基、卤代基C1-C6烷基、C1-C6烷基或C(O)ORD(例如，OH、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-h)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A和W中的每个如针对式(I)所定义。
在一些实施方案中，A是苯基并且W独立地是苯基或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，A和W各自独立地是苯基。在一些实施方案中，A是苯基并且W是5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，W是单环5-6元杂芳基。在一些实施方案中，W的相邻原子上的2个RY基团与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和环烷基或杂环基，任选地被1-5个RX取代，从而形成双环杂芳基。在一些实施方案中，W是10元杂芳基、9元杂芳基、6元杂芳基或5元杂芳基。在一些实施方案中，W是含有如化合价允许的氮、氧或硫的杂芳基。
在一些实施方案中，A和W各自独立地是任选地被1-5个RY取代的苯基或5-6元杂芳基，并且每个RY独立地是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、甲硅烷氧基-C1-C6烷基、卤代基、–ORA、环烷基、杂环基、–C(O)OH、–C(O)ORD或G1。在一些实施方案中，A和W中的每个独立地是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中的每个任选地被1-5个RY基团取代。
在一些实施方案中，A和W各自选自：
在一些实施方案中，A和W中的每个选自：
在一些实施方案中，A和W中的每个选自：
在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基或5-6元杂芳基，A和W中的每个任选地被1-5个RY取代，并且每个RY独立地是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、甲硅烷氧基-C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷氧基、卤代基、–ORA、–C(O)OH、–C(O)ORD或G1。在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中A和W各自任选地被1-5个RY取代。
在一些实施方案中，A是在一些实施方案中，A是
在一些实施方案中，W选自：
在一些实施方案中，W选自：
在一些实施方案中，每个RY独立地选自氯、氟、氧基、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CF3、CH2C(CH3)2OH、CH2SCH3、CH2CN、CH2CH2CN、CH2CH2C(CH3)2OH、CH2NHC(O)CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2OCH3、OCH(CH3)2、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2N(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2CH2OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、CH2N(CH3)2、CH2NHC(O)CH3、CH2NHC(O)OC(CH3)3、CH＝CHCH2OCH3、CH＝CHC(CH3)2OH、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCH2CH3、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2OCH3、NHS(O)2CH3、SCH3、SCH2CH3、SO2NH2、S(O)CH3、S(O)2CH3、G1、C(O)NHG1、N(CH3)CH2G1、NHG1、OG1、CH2G1、CH2CH2G1、CH2NHC(O)G1或CH＝CHG1。在一些实施方案中，每个RY独立地是氯、氟、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3或G1。
在一些实施方案中，A和W中的每个独立地被相邻原子上的2个RY取代，并且2个RY与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和杂环基环或5-6元杂芳基环，每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，2个RY与它们所附接的原子一起形成二氧戊环基、六氢嘧啶基、吡啶基或嘧啶基环，其中的每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，每个RX独立地是C1-C6烷基、氟、氯、氧基、OCH3、C(O)OCH3或G2。
在一些实施方案中，G1或G2是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。
在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。
在一些实施方案中，每个RZ独立地是ORA、C(O)RD、卤代基、卤代基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C(O)RD或C(O)ORD(例如，氟、氯、OH、OCH3、氧基、CH3、CHF2、CF3、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3)。在一些实施方案中，每个RZ独立地是ORA、C(O)RD、卤代基、卤代基C1-C6烷基、C1-C6烷基或C(O)ORD(例如，OH、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-i)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、W、Q和t中的每个如针对式(I)所定义。
在一些实施方案中，Q是C(O)。在一些实施方案中，Q是S(O)2。
在一些实施方案中，t是1。在一些实施方案中，t是0。
在一些实施方案中，A是苯基并且W独立地是苯基或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，A和W各自独立地是苯基。在一些实施方案中，A是苯基并且W是5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，W是单环5-6元杂芳基。在一些实施方案中，W的相邻原子上的2个RY基团与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和环烷基或杂环基，任选地被1-5个RX取代，从而形成双环杂芳基。在一些实施方案中，W是10元杂芳基、9元杂芳基、6元杂芳基或5元杂芳基。在一些实施方案中，W是含有如化合价允许的氮、氧或硫的杂芳基。
在一些实施方案中，A和W各自独立地是任选地被1-5个RY取代的苯基或5-6元杂芳基，并且每个RY独立地是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、甲硅烷氧基-C1-C6烷基、卤代基、–ORA、环烷基、杂环基、–C(O)OH、–C(O)ORD或G1。在一些实施方案中，A和W中的每个独立地是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中的每个任选地被1-5个RY基团取代。
在一些实施方案中，A和W各自选自：
在一些实施方案中，A和W中的每个选自：
在一些实施方案中，A和W中的每个选自：
在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基或5-6元杂芳基，A和W中的每个任选地被1-5个RY取代，并且每个RY独立地是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、甲硅烷氧基-C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷氧基、卤代基、–ORA、–C(O)OH、–C(O)ORD或G1。在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中A和W各自任选地被1-5个RY取代。
在一些实施方案中，A是在一些实施方案中，A是
在一些实施方案中，W选自：
在一些实施方案中，W选自：
在一些实施方案中，每个RY独立地选自氯、氟、氧基、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CF3、CH2C(CH3)2OH、CH2SCH3、CH2CN、CH2CH2CN、CH2CH2C(CH3)2OH、CH2NHC(O)CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2OCH3、OCH(CH3)2、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2N(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2CH2OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、CH2N(CH3)2、CH2NHC(O)CH3、CH2NHC(O)OC(CH3)3、CH＝CHCH2OCH3、CH＝CHC(CH3)2OH、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCH2CH3、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2OCH3、NHS(O)2CH3、SCH3、SCH2CH3、SO2NH2、S(O)CH3、S(O)2CH3、G1、C(O)NHG1、N(CH3)CH2G1、NHG1、OG1、CH2G1、CH2CH2G1、CH2NHC(O)G1或CH＝CHG1。在一些实施方案中，每个RY独立地是氯、氟、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3或G1。
在一些实施方案中，A和W中的每个独立地被相邻原子上的2个RY取代，并且2个RY与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和杂环基环或5-6元杂芳基环，每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，2个RY与它们所附接的原子一起形成二氧戊环基、六氢嘧啶基、吡啶基或嘧啶基环，其中的每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，每个RX独立地是C1-C6烷基、氟、氯、氧基、OCH3、C(O)OCH3或G2。
在一些实施方案中，G1或G2是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。
在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。
在一些实施方案中，每个RZ独立地是ORA、C(O)RD、卤代基、卤代基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C(O)RD或C(O)ORD(例如，氟、氯、OH、OCH3、氧基、CH3、CHF2、CF3、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3)。在一些实施方案中，每个RZ独立地是ORA、C(O)RD、卤代基、卤代基C1-C6烷基、C1-C6烷基或C(O)ORD(例如，OH、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-j)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、W、Q和t中的每个如针对式(I)所定义。
在一些实施方案中，Q是C(O)。在一些实施方案中，Q是S(O)2。
在一些实施方案中，t是1。在一些实施方案中，t是0。
在一些实施方案中，A是苯基并且W独立地是苯基或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，A和W各自独立地是苯基。在一些实施方案中，A是苯基并且W是5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，W是单环5-6元杂芳基。在一些实施方案中，W的相邻原子上的2个RY基团与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和环烷基或杂环基，任选地被1-5个RX取代，从而形成双环杂芳基。在一些实施方案中，W是10元杂芳基、9元杂芳基、6元杂芳基或5元杂芳基。在一些实施方案中，W是含有如化合价允许的氮、氧或硫的杂芳基。
在一些实施方案中，A和W各自独立地是任选地被1-5个RY取代的苯基或5-6元杂芳基，并且每个RY独立地是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、甲硅烷氧基-C1-C6烷基、卤代基、–ORA、环烷基、杂环基、–C(O)OH、–C(O)ORD或G1。在一些实施方案中，A和W中的每个独立地是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中的每个任选地被1-5个RY基团取代。
在一些实施方案中，A和W各自选自：
在一些实施方案中，A和W中的每个选自：
在一些实施方案中，A和W中的每个选自：
在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基或5-6元杂芳基，A和W中的每个任选地被1-5个RY取代，并且每个RY独立地是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、甲硅烷氧基-C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷氧基、卤代基、–ORA、–C(O)OH、–C(O)ORD或G1。在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中A和W各自任选地被1-5个RY取代。
在一些实施方案中，A是在一些实施方案中，A是
在一些实施方案中，W选自：
在一些实施方案中，W选自：
在一些实施方案中，每个RY独立地选自氯、氟、氧基、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CF3、CH2C(CH3)2OH、CH2SCH3、CH2CN、CH2CH2CN、CH2CH2C(CH3)2OH、CH2NHC(O)CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2OCH3、OCH(CH3)2、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2N(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2CH2OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、CH2N(CH3)2、CH2NHC(O)CH3、CH2NHC(O)OC(CH3)3、CH＝CHCH2OCH3、CH＝CHC(CH3)2OH、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCH2CH3、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2OCH3、NHS(O)2CH3、SCH3、SCH2CH3、SO2NH2、S(O)CH3、S(O)2CH3、G1、C(O)NHG1、N(CH3)CH2G1、NHG1、OG1、CH2G1、CH2CH2G1、CH2NHC(O)G1或CH＝CHG1。在一些实施方案中，每个RY独立地是氯、氟、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3或G1。
在一些实施方案中，A和W中的每个独立地被相邻原子上的2个RY取代，并且2个RY与它们所附接的原子一起形成3-7元稠和杂环基环或5-6元杂芳基环，每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，2个RY与它们所附接的原子一起形成二氧戊环基、六氢嘧啶基、吡啶基或嘧啶基环，其中的每个任选地被1-5个RX取代。在一些实施方案中，每个RX独立地是C1-C6烷基、氟、氯、氧基、OCH3、C(O)OCH3或G2。
在一些实施方案中，G1或G2是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。
在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。在一些实施方案中，G1是吡咯烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。
在一些实施方案中，每个RZ独立地是ORA、C(O)RD、卤代基、卤代基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C(O)RD或C(O)ORD(例如，氟、氯、OH、OCH3、氧基、CH3、CHF2、CF3、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3)。在一些实施方案中，每个RZ独立地是ORA、C(O)RD、卤代基、卤代基C1-C6烷基、C1-C6烷基或C(O)ORD(例如，OH、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)或(I-i)的化合物)或其药学上可接受的盐配制为包含如前述权利要求中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体的药学上可接受的组合物。
在一些实施方案中，所述化合物选自表1中列出的任何化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
表1：本发明的示例性化合物
制备示例性化合物的方法
结合以下合成方案和示出通过其可制备化合物的方式的方法可更好地理解本发明的化合物。本发明的化合物可通过各种合成程序制备。代表性合成程序在方案1-12中示出但不限于方案1-12。变量A、D、W、G1、L1、L2、R1和R2例如在发明内容中如在本文中详细定义。
方案1：用于合成本发明的示例性化合物的代表性方案。
如方案1所示，式(1-7)的化合物可由式(1-1)的化合物制备。可通过使用本领域技术人员已知的条件选择性地安装保护基团(PG1，例如叔丁氧基羰基或苄氧基羰基)将式(1-1)的化合物转化为式(1-2)的化合物。可在酰胺键形成条件下将式(1-2)的胺(也是可商购获得的)与式(1-3)的羧酸偶联以得到式(1-4)的酰胺。已知由羧酸和胺的化合物生成酰胺的条件的实例包括但不限于添加偶联剂诸如N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC、EDAC或EDCI)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、双(2-氧基-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)、N-[(二甲氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物或2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐或1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐或2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)或2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(HBTU)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦-2,4,6-三氧化物(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亚乙基氨基氧基)二甲氨基-吗啉代-碳六氟磷酸盐以及氟-N,N,N',N'-四甲基甲酰铵六氟磷酸盐。偶联剂可作为固体、溶液或作为与固体载体树脂结合的试剂添加。
除偶联剂以外，辅助偶联剂可促进偶联反应。经常用于偶联反应的辅助偶联剂包括但不限于(二甲氨基)吡啶(DMAP)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)和1-羟基苯并三唑(HOBT)。反应可任选地在碱(诸如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下实施。偶联反应可在溶剂中实施，所述溶剂诸如但不限于四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷和乙酸乙酯。可替代地，可通过与亚硫酰氯、PCl3、PCl5、氰尿酰氯或草酰氯反应将式(1-3)的羧酸转化为对应的酰基氯。与亚硫酰氯和草酰氯的反应可用N,N-二甲基甲酰胺在环境温度下在溶剂(诸如二氯甲烷)中催化。所得的酰基氯然后可任选地在碱(诸如叔胺碱诸如三乙胺或二异丙基乙胺或芳族碱诸如吡啶)的存在下在室温下在溶剂(诸如二氯甲烷)中与式(1-2)的胺反应以得到式(1-4)的酰胺。
式(1-4)的化合物可使用本领域技术人员已知的条件并且根据所使用的保护基团(PG1)去保护以得到式(1-5)的化合物。式(1-5)的化合物可在核芳族取代反应条件下与式(1-6)的化合物(其中LG1是离去基团，例如卤素或磺酸根)反应以得到式(1-7)的化合物。在化合物的亚组中，其中式(1-6)的W是6元含氮杂芳基，与碳相邻的环氮被LG1取代，式(1-5)的化合物可在碱(诸如叔丁醇钾)的存在下在环境温度下在溶剂(诸如四氢呋喃)中与式(1-6)的化合物反应以便也得到式(1-7)的化合物。可替代地，式(1-5)的化合物可在叔胺碱(诸如N,N-二异丙基乙胺)的存在下在高温下在溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺)中与式(1-6)的化合物反应以便也得到式(1-7)的化合物。式(1-7)的化合物代表式(I)的化合物。
方案2：用于合成本发明的示例性化合物的代表性方案
如方案2所示，式(2-2)的化合物可由式(1-5)的化合物制备。式(1-5)的化合物可在钯催化交叉偶联反应条件下与式(2-1)的化合物(其中LG2是离去基团，例如氯、溴、碘或磺酸根)反应以得到式(2-2)的化合物。钯交叉偶联反应条件的实例包括但不限于在溶剂中在惰性气氛下在溶剂(例如，二噁烷)中加热的钯催化剂(例如，三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、配体(例如，Xantphos)和碱(例如，碳酸钾)。
方案3：用于合成本发明的示例性化合物的代表性方案
如方案3所示，式(3-2)的化合物可由式(1-5)的化合物制备。式(1-5)的化合物可在方案1中所述的酰胺键形成反应条件下与式(3-1)的化合物反应以得到式(3-2)的化合物。式(1-5)的化合物也可与如方案1中所述的对应于式(3-1)的羧酸的酰基氯反应。式(3-2)的化合物代表式(I)的化合物。
方案4：用于合成本发明的示例性化合物的代表性方案
如方案4所示，式(4-5)的化合物可由式(4-1)的化合物制备。式(4-1)的化合物可在方案1中所述的酰胺键形成反应条件下与式(1-3)的化合物反应以得到式(4-2)的化合物。式(4-1)的化合物也可与如方案1中所述的对应于式(3-1)的羧酸的酰基氯反应以得到式(4-2)的化合物。式(4-2)的化合物的酯部分可在本领域技术人员已知的条件下水解以得到对应的羧酸。然后羧酸可在库尔修斯反应(Curtius reaction)条件下反应以得到式(4-3)的胺。式(4-3)的化合物中的酮部分可用还原剂(诸如硼氢化钠)在溶剂(诸如甲醇或二氯甲烷和甲醇的混合物)中还原以得到式(4-4)的化合物。式(4-4)的化合物可在方案1中所述的酰胺键形成反应条件下与式(3-1)的化合物反应以得到式(4-5)的化合物。式(4-5)的化合物代表式(I)的化合物。
方案5：用于合成本发明的示例性化合物的代表性方案
如方案5所示，式(5-3)和式(5-4)的化合物可由式(5-1)的化合物制备。式(5-1)的化合物(其中PG2是合适的胺保护基团)可在方案1中所述的酰胺键形成反应条件下与式(1-3)的化合物反应以得到式(5-2)的化合物。式(5-2)的化合物中的保护基团然后可在本领域技术人员已知的条件下去除，之后在方案1中所述的酰胺键形成反应条件下与式(3-1)的化合物形成显露的胺的酰胺键以得到式(5-3)的化合物。式(5-3)的化合物可用还原剂(诸如硼氢化钠)在溶剂(诸如甲醇或二氯甲烷和甲醇的混合物)中还原以得到式(5-4)的化合物。式(5-3)的化合物和式(5-4)的化合物代表式(I)的化合物。
方案6：用于合成本发明的示例性化合物的代表性方案
如方案6所示，式(6-3)的化合物和式(6-6)的化合物可由式(6-1)的化合物制备。式(6-1)的化合物可在叔胺碱诸如N,N-二异丙基乙胺和((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(V)的存在下与式(6-2)的化合物反应以得到式(6-3)的化合物。
式(6-1)的化合物还可在叔胺碱诸如N,N-二异丙基乙胺的存在下与1,1'-硫代羰基双(吡啶-2(1H)-酮)反应以得到式(6-4)的异硫氰酸酯。式(6-4)的化合物可与酮的烯醇化物CH3C(O)G1反应，并且然后用碘甲烷烷基化以得到式(6-5)的化合物。式(6-5)的化合物可与含水羟胺在加热的乙醇中反应以得到式(6-6)的化合物。
式(6-3)的化合物和式(6-6)的化合物代表式(I)的化合物。
方案7：用于合成本发明的示例性化合物的代表性方案
如方案7所示，式(6-4)的化合物可转化为式(7-1)的化合物。式(6-4)的化合物可与酰肼G1C(O)NHNH2在温热的二氯甲烷中反应，并且然后在室温下与酸诸如浓硫酸反应以得到式(7-1)的化合物。式(7-1)的化合物代表式(I)的化合物。
方案8：用于合成本发明的示例性化合物的代表性方案
如方案8所示，式(8-4)的化合物可由式(8-1)的化合物获得。式(8-1)的化合物可在方案1中所述的酰胺键形成反应条件下与式(3-1)的化合物反应以得到式(8-2)的化合物。式(8-2)的化合物可用R2a-LG2(其中LG2是离去基团，例如氯、溴、碘或磺酸根，并且R2a是任选地取代的C1-C6烷基)在碱(诸如氢化钠)的存在下在环境温度或接近环境温度下在合适的溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺)中烷基化以得到式(8-3)的化合物。式(8-3)的化合物的叔丁氧基羰基保护基团可在本领域技术人员已知的酸性条件下去除，并且然后暴露的胺可在第二步骤中与式(1-3)的化合物在方案1中所述的酰胺键形成反应条件下反应以得到式(8-4)的化合物。式(8-4)的化合物代表式(I)的化合物。
方案9：用于合成本发明的示例性化合物的代表性方案
如方案9所示。式(1-7)的化合物还可由式(9-1)的化合物制备。式(9-1)的化合物(其中PG1是合适的胺保护基团(PG1，例如叔丁氧基羰基或苄氧基羰基))可在交叉偶联反应条件下与式(1-6)的化合物(其中LG1是离去基团，例如卤素或磺酸根)反应以得到式(9-2)的化合物。式(9-2)的化合物可使用本领域技术人员已知的合适的条件去保护以暴露胺，胺随后在方案1中所述的酰胺键形成反应条件下与式(1-3)的化合物偶联以得到式(1-7)的化合物。式(1-7)的化合物代表式(I)的化合物。
方案10：用于合成本发明的示例性化合物的代表性方案
如方案10所示，式(10-4)的化合物可由式(10-1)的化合物制备。式(10-1)的化合物可在方案1中所述的酰胺键形成反应条件下与式(1-3)的化合物偶联以得到式(10-2)的化合物。式(10-2)的化合物可以两步法转化为式(10-3)的化合物。在第一步骤中，式(10-2)的酯可使用本领域技术人员已知的条件水解为对应的羧酸。羧酸可在库尔修斯反应条件下反应以得到式(10-3)的化合物。式(10-3)的化合物可在方案1中所述的酰胺键形成反应条件下与式(3-1)的化合物反应以得到式(10-4)的化合物。式(10-4)的化合物代表式(I)的化合物。
方案11：用于合成本发明的示例性化合物的代表性方案
如方案11所示，式(11-2)的磺酰胺可由式(1-5)的化合物制备。式(1-5)的化合物可在叔胺碱(诸如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺)的存在下在溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺)中在环境温度下与式(11-1)的磺酰氯反应以得到式(11-2)的化合物。式(11-2)的化合物代表式(I)的化合物。
方案12：用于合成本发明的示例性化合物的代表性方案。
如方案12所示，式(12-1)的化合物可转化为式(12-4)的化合物。式(12-1)的化合物可还原胺化为式(12-2)的化合物，其中R2a是任选地取代的C1-C6烷基。式(12-2)的化合物可在本领域技术人员已知的酸性条件处理以选择性地去除叔丁氧基羰基保护基团，并且然后使用在方案1中所述的酰胺键形成反应条件将暴露的胺与式(1-3)的化合物偶联以得到式(12-3)的化合物。可替代地，式(1-3)的羧酸的对应酰基氯也可如方案1中所述与胺偶联。式(12-3)的化合物的苄基保护基团可在催化氢化条件下去除，并且然后显露的胺可与式(3-1)的羧酸偶联以得到式(12-4)的化合物。式(12-4)的化合物还可通过使用也在方案1中所述的条件以对应的酰基氯与先前提及的显露的胺反应获得。式(12-4)的化合物代表式(I)的化合物。
药物组合物
本发明的特征在于包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体以有效量提供在药物组合物中。在一些实施方案中，有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，有效量是预防有效量。
本文所述的药物组合物可通过药理学领域中已知的任何方法制备。一般来说，此类制备方法包括以下步骤：使式(I)的化合物(“活性成分”)与载体和/或一种或多种其他辅助成分缔合，并且然后如果必要和/或希望，使产品成形和/或包装为所需的单剂量或多剂量单位。药物组合物可作为单一单位剂量和/或作为多个单一单位剂量大批量制备、包装和/或销售。如本文所用，“单位剂量”是包含预先确定的量的活性成分的药物组合物的个别量。活性成分的量通常等于将要向受试者施用的活性成分的剂量和/或这种剂量的合宜分数，例如像这种剂量的一半或三分之一。
本发明的药物组合物中的式(I)的化合物、药学上可接受的赋形剂和/或任何另外成分的相对量将根据所治疗的受试者的身份、尺寸和/或病状并且进一步根据待施用组合物的途径而改变。通过举例的方式，组合物可包含0.1％与100％(w/w)之间的式(I)的化合物。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指不破坏与其配制的化合物的药理活性的无毒载体、佐剂、稀释剂或媒介物。可用于本发明的药物组合物的制造的药学上可接受的赋形剂是药物配制领域中熟知的那些赋形剂中的任一种并且包括惰性稀释剂、分散剂和/或成粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。可用于本发明的药物组合物的制造的药学上可接受的赋形剂包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人类血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明的组合物可以口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入贮药库的方式施用。在一些实施方案中，所提供的化合物或组合物可静脉内和/或口服施用。
如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、眼内、玻璃体内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、腹膜内、病灶内以及颅内注射或输注技术。优选地，所述组合物口服、皮下、腹膜内或静脉内施用。本发明的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据本领域中已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，作为1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可采用水、林格溶液以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。
本发明的药学上可接受的组合物可以任何口服可接受的剂型进行口服施用，包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要用于口服使用的水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。在一些实施方案中，所提供的口服制剂配制成用于立即释放或持续释放/延迟释放。在一些实施方案中，组合物适用于经颊或经舌下施用，包括片剂、锭剂和软锭剂(pastilles)。式(I)的化合物还可呈微封装形式。
本发明的组合物可通过经皮、通过局部途径递送、配制为涂药棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、膏状物、油膏、糊状物、凝胶剂、涂剂、粉剂和气溶胶。口服制剂包括适用于患者摄取的片剂、丸剂、粉剂、糖锭剂、胶囊、液体、锭剂、扁囊剂、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。液体形式制剂包括溶液、悬浮液以及乳液，例如水或水/丙二醇溶液。本发明的组合物可另外包括用以提供持续释放和/或舒适度的组分。此类组分包括高分子量的阴离子高渗透性聚合物、凝胶多糖和精细分散的药物载体基质。这些组分更详细地在美国专利号4,911,920；5,403,841；5,212,162；以及4,861,760中讨论。这些专利的全部内容出于所有目的以引用的方式整体并入本文。本发明的组合物还可作为微球递送，以便在体内缓慢释放。例如，微球经由含有药物的微球的皮内注射施用，所述微球缓慢地皮下释放(参见Rao,J.Bio mater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995；作为可生物降解且可注射的凝胶制剂施用(参见，例如Gao Pharm.Res.12:857-863,1995)；或作为用于口服施用的微球施用(参见，例如Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。在另一个实施方案中，本发明组合物的制剂可通过使用与细胞膜融合或被内吞的脂质体来递送，即，通过采用连接到脂质体的受体配体，脂质体结合到细胞的表面膜蛋白受体，从而导致内吞。通过使用脂质体，尤其是在脂质体表面携带特异于靶细胞的受体配体或以其他方式针对特定器官的情况下，可在体内将本发明组合物的递送集中到靶细胞中。(参见，例如Al-Muhammed,J.Microenc apsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。本发明的组合物还可作为纳米颗粒递送。
可替代地，本发明的药学上可接受的组合物可呈用于直肠施用的栓剂形式施用。本发明的药学上可接受的组合物还可局部施用，尤其当治疗目标包括通过局部施加可容易地到达的区域或器官，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。可易于制备用于这些区域或器官中的每一个的合适的局部制剂。
在一些实施方案下，为了延长药物的作用，经常希望减慢皮下注射或肌内注射的药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶型或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率进而可取决于晶体大小和晶形。可替代地，通过将药物溶解或悬浮于油媒介物中来完成肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。
虽然本文提供的药物组合物的描述主要涉及适用于向人类施用的药物组合物，但是熟练的业内人士将理解此类组合物通常适用于向所有种类的动物施用。改变适用于向人类施用的药物组合物以便使得组合物适用于向各种动物施用是众所周知的，并且普通兽医药理学家可通过普通实验来设计和/或进行这种改变。
本文提供的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体)通常以剂量单位形式例如单一单位剂型配制，以用于施用的容易性和剂量的均一性。然而，将理解，本发明的组合物的总每日用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。对任何具体受试者或生物体的特定治疗有效剂量水平将取决于各种因素，所述因素包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的特定活性成分的活性；所采用的特定组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的特定活性成分的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗持续时间；与所采用的特定活性成分组合或同步使用的药物；以及医学领域中熟知的类似因素。
实现有效量所需的化合物的精确量将根据例如受试者的种类、年龄和总体状况、副作用或病症的严重性、一种或多种具体化合物的身份、施用模式等而随受试者变化。可一天三次、一天两次、一天一次、每隔一天、每三天、每周、每两周、每三周或每四周递送所需的剂量。在某些实施方案中，可使用多次施用(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次施用)递送所需的剂量。
在某些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体的用于一天施用一次或多次的有效量可包括约0.0001mg至约5000mg，例如约0.0001mg至约4000mg、约0.0001mg至约2000mg、约0.0001mg至约1000mg、约0.001mg至约1000mg、约0.01mg至约1000mg、约0.1mg至约1000mg、约1mg至约1000mg、约1mg至约100mg、约10mg至约1000mg或约100mg至约1000mg化合物/单位剂型。
在某些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体可在足以每天递送约0.001mg/kg至约1000mg/kg，例如约0.001mg/kg至约500mg/kg、约0.01mg/kg至约250mg/kg、约0.1mg/kg至约100mg/kg、约0.1mg/kg至约50mg/kg、约0.1mg/kg至约40mg/kg、约0.1mg/kg至约25mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg或约1mg/kg至约50mg/kg受试者体重的剂量水平下一天一次或多次施用，以获得所希望的治疗效果。
应理解，如本文所述的剂量范围为向成人施用所提供的药物组合物提供指导。例如向儿童或青少年施用的量可由医疗从业者或本领域技术人员确定，并且可低于向成年人施用的量或与向成年人施用的量相同。
还应理解，如本文所述的化合物或组合物，例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，可与一种或多种另外的药物药剂组合施用。所述化合物或组合物可与改善其生物可利用性、减少和/或改变其代谢、抑制其排泄和/或改变其在身体内的分布的另外的药物药剂组合施用。还应理解，所采用的疗法可实现针对相同病症的所需效果，并且/或者它可实现不同的效果。
所述化合物或组合物可与一种或多种另外的药物药剂同时施用、在一种或多种另外的药物药剂之前或之后施用，所述一种或多种另外的药物药剂可用作例如组合疗法。药物药剂包括治疗活性剂。药物药剂还包括预防活性剂。每种另外的药物药剂可在针对此药物药剂确定的剂量下和/或根据针对此药物药剂确定的时间表施用。另外的药物药剂还可与彼此和/或与本文所述的化合物或组合物一起以单一剂量施用或以不同的剂量单独施用。在方案中采用的特定组合将考虑发明性化合物与另外的药物药剂的相容性和/或待实现的所需治疗和/或预防效果。一般来说，预期组合使用的另外的药物药剂在不超过它们单独使用的水平下使用。在一些实施方案中，组合使用的水平将低于单独使用的那些水平。
示例性的另外的药物药剂包括但不限于抗增殖剂、抗癌剂、抗糖尿病剂、抗炎剂、免疫抑制剂和疼痛缓解剂。药物药剂包括小有机分子诸如药物化合物(例如，如在美国联邦法规(CFR)中提供的由美国食品药物管理局批准的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、连接到蛋白质的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。
本发明提供的药物组合物包括其中以治疗有效量(即，以对实现其预期目的有效的量)包含活性成分(例如，本文所述的化合物，包括实施方案或实例)的组合物。对于具体应用有效的实际量将尤其取决于正在治疗的病状。当在方法中施用以治疗疾病时，此类组合物将包含有效于实现所需结果的量的活性成分，所述所需结果例如调节靶分子(例如，eIF2B、eIF2或eIF2α信号转导通路的组分或磷酸化的eIF2α通路或ISR通路的组分)和/或减少、消除或减慢疾病症状(例如，癌症、神经变性疾病、脑白质营养不良、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢性疾病或与eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分的受损功能相关联的疾病或病症的症状)的进展。本发明的化合物的治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是在根据本文的详细公开的情况下。
向哺乳动物施用的剂量和频率(单剂量或多剂量)可根据各种因素而变化，所述各种因素例如哺乳动物是否患有另一种疾病，以及其施用途径；接受者的大小、年龄、性别、健康、体重、身体质量指数和饮食；正在治疗的疾病的症状(例如，癌症、神经变性疾病、脑白质营养不良、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢性疾病或与eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分的受损功能相关联的疾病或病症的症状)的性质和程度、同时治疗的种类、来自正在治疗的疾病的并发症或其他健康相关问题。其他治疗方案或药剂可与申请人的发明的方法和化合物结合使用。所建立剂量(例如，频率和持续时间)的调整和操纵完全在本领域技术人员的能力范围内。
对于本文所述的任何化合物，可由细胞培养测定来初始确定治疗有效量。目标浓度将是能够实现本文所述方法的一种或多种活性化合物的那些浓度，如使用本文所述或本领域已知的方法所测量的。
如本领域中熟知的，用于人类的治疗有效量也可由动物模型确定。例如，用于人类的剂量可被配制成实现已发现在动物中有效的浓度。可通过监测化合物有效性和向上或向下调整剂量来调整对于人类的剂量，如上文所述。基于以上所述方法和其他方法调整剂量以在人类中实现最大效力完全在普通技术人员的能力范围内。
剂量可根据患者的需要和所采用的化合物而变化。在本发明的上下文中，施用至患者的剂量应足以随着时间的推移在患者中实现有益的治疗反应。剂量的大小还将通过任何不良副作用的存在、性质和程度确定。具体情况的适当剂量的确定在从业医师的技能范围之内。一般来说，治疗以低于化合物最佳剂量的较小剂量开始。此后，小幅度增加剂量，直至在环境下达到最佳效果。剂量的量和间隔可逐渐调整以提供对正在治疗的特定临床指征有效的所施用化合物水平。这将提供与个体的疾病状态的严重程度相应的治疗方案。
利用本文所提供的教义，可规划出有效的预防性或治疗性治疗方案，其不导致显著的毒性并且对治疗特定患者表现出的临床症状仍是有效的。这种规划应涉及通过考虑以下因素而对活性化合物进行谨慎选择，所述因素诸如化合物效力、相对生物可利用性、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、所选药剂的优选施用模式和毒性特征。
本发明还涵盖试剂盒(例如，药物包)。发明性试剂盒可用于预防和/或治疗疾病(例如，癌症、神经变性疾病、脑白质营养不良、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢性疾病或本文所述的其他疾病或病症)。
所提供的试剂盒可包括发明性药物组合物或化合物和容器(例如，小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配器包装或其他合适的容器)。在一些实施方案中，所提供的试剂盒可任选地还包括第二容器，所述第二容器包含用于发明性药物组合物或化合物的稀释或悬浮的药物赋形剂。在一些实施方案中，将在所述容器和第二容器中提供的发明性药物组合物或化合物组合以形成一个单位剂型。
因此，在一方面，提供包括第一容器的试剂盒，所述第一容器包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体或其药物组合物。在某些实施方案中，所述试剂盒可用于预防和/或治疗受试者的增殖性疾病。在某些实施方案中，所述试剂盒包括用于将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体或其药物组合物施用给受试者以预防和/或治疗本文所述的疾病的说明书。
治疗方法
本发明的特征在于包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体的化合物、组合物和方法。在一些实施方案中，所述化合物、组合物和方法用于预防或治疗疾病、病症或病状。示例性疾病、病症或病状包括但不限于神经变性疾病、脑白质营养不良、癌症、炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代谢性疾病。
在一些实施方案中，所述疾病、病症或病状与eIF2B活性或水平、eIF2α活性或水平或eIF2通路或ISR通路的组分的调节(例如，降低)相关(例如，由其导致)。在一些实施方案中，所述疾病、病症或病状与调节与eIF2通路或ISR通路的组分相关的信号传导通路(例如，eIF2通路或ISR通路的组分的磷酸化)相关。在一些实施方案中，所述疾病、病症或病状与神经变性相关(例如，由其导致)。在一些实施方案中，所述疾病、病症或病状与神经细胞死亡或功能障碍相关(例如，由其导致)。在一些实施方案中，所述疾病、病症或病状与神经胶质细胞死亡或功能障碍相关(例如，由其导致)。在一些实施方案中，所述疾病、病症或病状与eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分的水平或活性增加相关(例如，由其导致)。在一些实施方案中，所述疾病、病症或病状与eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分的水平或活性降低相关(例如，由其导致)。
在一些实施方案中，所述疾病可由与eIF2通路的成员(例如，eIF2B、eIF2α或其他组分)相关的疾病或蛋白质序列的突变导致。示例性突变包括eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5亚基中的氨基酸突变。在一些实施方案中，特定蛋白质中的氨基酸突变(例如，氨基酸取代、添加或缺失)可导致影响蛋白质功能的结构变化，例如构象或空间变化。例如，在一些实施方案中，活性位点中和周围或接近于结合位点(例如，磷酸化位点、小分子结合位点或蛋白质结合位点)的氨基酸可突变，使得蛋白质的活性被影响。在一些情况下，氨基酸突变(例如，氨基酸取代、添加或缺失)可以是保守的，并且可基本上不影响蛋白质的结构和功能。例如，在某些情况下，用苏氨酸残基取代丝氨酸残基可不显著影响蛋白质的功能。在其他情况下，氨基酸突变可以是更剧烈的，诸如用大的非极性氨基酸(例如，苯丙氨酸或色氨酸)取代带电荷的氨基酸(例如，天冬氨酸或赖氨酸)，并且因此可对于蛋白质功能具有实质性影响。影响基因或蛋白质的功能的结构的突变的性质可易于使用本领域熟知的标准测序技术(例如，深测序技术)鉴定。在一些实施方案中，eIF2通路的成员中的突变可影响式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体的结合或活性，并且因此调节特定疾病、病症或病状或其症状的治疗。
在一些实施方案中，eIF2蛋白可包含在丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸残基处的氨基酸突变(例如，氨基酸取代、添加或缺失)。在一些实施方案中，eIF2蛋白可包含在丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸残基处的氨基酸取代。在一些实施方案中，eIF2蛋白可包含在丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸残基处的氨基酸添加。在一些实施方案中，eIF2蛋白可包含在丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸残基处的氨基酸缺失。
在一些实施方案中，eIF2蛋白可包含在eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5亚基中在丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸残基处的氨基酸突变(例如，氨基酸取代、添加或缺失)。在一些实施方案中，eIF2蛋白可包含在eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5亚基中在丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸残基处的氨基酸取代。在一些实施方案中，eIF2蛋白可包含在eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5亚基中在丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸残基处的氨基酸添加。在一些实施方案中，eIF2蛋白可包含在eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5亚基中在丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸残基处的氨基酸缺失。示例性突变包括V183F(eIF2B1亚基)、H341Q(eIF2B3)、I346T(eIF2B3)、R483W(eIF2B4)、R113H(eIF2B5)和R195H(eIF2B5)。
在一些实施方案中，eIF2通路的成员(例如，eIF2B蛋白亚基)中的氨基酸突变(例如，氨基酸取代、添加或缺失)可影响式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体的结合或活性，并且因此调节特定疾病、病症或病状或其症状的治疗。
神经变性疾病
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体用于治疗神经变性疾病。如本文所用，术语“神经变性疾病”是指受试者的神经系统的功能受损的疾病或病状。可用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的神经变性疾病的实例包括亚历山大氏病(Alexander's disease)、阿尔珀病(Alper'sdisease)、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、共济失调毛细血管扩张、巴藤病(Battendisease)(还称为斯皮尔梅伊尔-沃格特-斯耶格伦-巴藤病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease))、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病(Canavan disease)、科凯恩综合征(Cockayne syndrome)、皮质基底变性、克-雅病、额颞叶痴呆、格-施-沙综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、亨廷顿氏病、HIV相关痴呆、肯尼迪氏病(Kennedy'sdisease)、克腊伯氏病(Krabbe's disease)、库鲁病、路易体痴呆、马-约病(Machado-Joseph disease)(3型脊髓小脑性共济失调)、多系统萎缩症、发作性睡病、神经型疏螺旋体症(Neuroborreliosis)、帕金森氏病、佩-迈二氏病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、皮克氏病(Pick's disease)、原发性侧索硬化、朊病毒疾病、雷夫苏姆病(Refsum'sdisease)、桑德霍夫氏病(Sandhoffs disease)、谢耳德氏病(Schilder's disease)、继发于恶性贫血的脊髓亚急性联合变性、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调(具有变化特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、斯-理-奥病(Steele-Richardson-Olszewski disease)或脊髓痨。
在一些实施方案中，所述神经变性疾病包括白质消融性白质脑病、伴有CNS髓鞘形成不足的儿童共济失调、脑白质营养不良、脑白质病、髓鞘形成不足或脱髓鞘疾病、智力障碍综合征、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、克-雅病、额颞叶痴呆、格-施-沙病、亨廷顿氏病、痴呆(例如，HIV相关痴呆或路易体痴呆)、库鲁病、多发性硬化症、帕金森氏病或朊病毒疾病。
在一些实施方案中，所述神经变性疾病包括白质消融性白质脑病、伴有CNS髓鞘形成不足的儿童共济失调、脑白质营养不良、脑白质病、髓鞘形成不足或脱髓鞘疾病或智力障碍综合征。
在一些实施方案中，所述神经变性疾病包括精神病诸如广场恐怖症、阿尔茨海默氏病、神经性厌食症、健忘症、焦虑症、注意力缺陷障碍、躁郁症、躯体变形性精神障碍、神经性贪食症、幽闭恐怖症、抑郁症、妄想症、第欧根尼综合征、运动障碍、失眠、孟乔森综合征、发作性睡病、自恋型人格障碍、强迫神经症、精神病、恐怖症、精神分裂症、季节性情感障碍、精神分裂样人格障碍、梦游、社交恐怖症、物质滥用、迟发性运动障碍、图雷特综合征或拔毛癖。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体用于治疗白质消融性白质脑病。治疗白质消融性白质脑病的示例性方法包括但不限于在受试者中减少或消除白质消融性白质脑病的症状、减少白质的损失、减少髓鞘的损失、增加髓鞘的量或增加白质的量。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体用于治疗伴有CNS髓鞘形成不足的儿童共济失调。治疗伴有CNS髓鞘形成不足的儿童共济失调的示例性方法包括但不限于在受试者中减少或消除伴有CNS髓鞘形成不足的儿童共济失调的症状、增加髓鞘的水平或减少髓鞘的损失。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体用于治疗智力障碍综合征。治疗智力障碍综合征的示例性方法包括但不限于减少或消除智力障碍综合征的症状。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体用于治疗神经变性。治疗神经变性的示例性方法包括但不限于改善心理健康、增加心理功能、减慢心理功能的降低、减少痴呆、延迟痴呆的发作、改善认知技能、减少认知技能的丧失、改善记忆、减少记忆的退化或延长存活。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体用于治疗脑白质病或脱髓鞘疾病。示例性脑白质病包括但不限于进行性多病灶脑白质病、毒性脑白质病、伴有消融性白质的脑白质病、伴有神经轴索球形体的脑白质病、可逆性后部脑白质病综合征、高血压性脑白质病、伴有皮质下囊肿的巨脑性脑白质病、夏-马-图病(Charcot-Marie-Tooth disorder)和德维克氏病(Devic’s disease)。脑白质病可包括脱髓鞘疾病，其可以是遗传性的或获得性的。在一些实施方案中，获得性脱髓鞘疾病可以是炎性脱髓鞘疾病(例如，感染性炎性脱髓鞘疾病或非感染性炎性脱髓鞘疾病)、毒性脱髓鞘疾病、代谢性脱髓鞘疾病、缺氧性脱髓鞘疾病、创伤性脱髓鞘疾病或缺血性脱髓鞘疾病(例如，宾斯万格病(Binswanger’s disease))。治疗脑白质病或脱髓鞘疾病的示例性方法包括但不限于在受试者中减少或消除脑白质病或脱髓鞘疾病的症状、减少髓鞘的损失、增加髓鞘的量、减少白质的损失或在受试者中增加白质的量。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体用于治疗创伤性损伤或对于神经系统(例如，大脑)的毒素诱导的损伤。示例性创伤性脑损伤包括但不限于脑脓肿、震荡、局部缺血、脑出血、颅骨骨折、弥散性轴突损伤、闭锁综合症或涉及对神经系统或大脑的创伤性力或打击的导致器官或组织损坏的损伤。示例性的毒素诱导的脑损伤包括但不限于中毒性脑病、脑膜炎(例如，细菌性脑膜炎或病毒性脑膜炎)、脑膜脑炎、脑炎(例如，日本脑炎、东方型马脑炎、西尼罗脑炎)、格林-巴利综合征(Guillan-Barre syndrome)、西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham’s chorea)、狂犬病、麻风病、神经梅毒、朊病毒疾病或暴露于化学品(例如，砷、铅、甲苯、乙醇、锰、氟化物、二氯二苯三氯乙烷(DDT)、二氯二苯二氯乙烯(DDE)、四氯乙烯、多溴化联苯醚、杀虫剂、钠通道抑制剂、钾通道抑制剂、氯通道抑制剂、钙通道抑制剂或血脑屏障抑制剂)。
在其他实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体用于治疗改善受试者的记忆。已显示记忆诱导通过降低的eIF2α磷酸化而促进并且通过增加的eIF2α磷酸化而受损。翻译调节剂诸如本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物)可充当改善与记忆丧失相关联的人类病症(诸如阿尔茨海默氏病)和活化神经元中的UPR或ISR并且因此对于记忆巩固可具有负面影响的其他神经病症(诸如帕金森氏病、精神分裂症、肌萎缩性侧索硬化和朊病毒疾病)中的记忆的治疗剂。此外，eIF2γ中破坏复合物完整性的突变将人类中的智力障碍(智力障碍综合征或ID)与受损的翻译起始联系起来。因此，具有受损的eIF2功能的两种疾病ID和VWM显示出不同的表型，但是两者主要影响大脑并且损害学习。在一些实施方案中，所述疾病或病症是不令人满意的记忆(例如，工作记忆、长期记忆、短期记忆或记忆巩固)。
在再其他的实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体方面用于改善受试者的记忆(例如，工作记忆、长期记忆、短期记忆或记忆巩固)的方法。在一些实施方案中，所述受试者是人类。在一些实施方案中，所述受试者是非人类哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者是驯养的动物。在一些实施方案中，所述受试者是狗。在一些实施方案中，所述受试者是鸟。在一些实施方案中，所述受试者是马。在实施方案中，所述患者是牛。在一些实施方案中，所述受试者是灵长类动物。
癌症
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体用于治疗癌症。如本文所用，“癌症”是指人类癌症和癌、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病、黑素瘤等，包括实体和淋巴癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、睾丸癌、神经胶质瘤、食道癌、肝癌，包括肝癌、淋巴瘤，包括B-急性成淋巴细胞性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphomas)(例如、伯基特氏、小细胞和大细胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、白血病(包括AML、ALL和CML)和/或多发性骨髓瘤。在一些另外的情况下，“癌症”是指肺癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、胰腺癌、肉瘤、膀胱癌、骨癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、胃癌、肝癌、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、甲状腺癌、前列腺癌、转移性癌或癌。
如本文所用，术语“癌症”是指在哺乳动物中发现的所有类型的癌症、赘生物或恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、癌和肉瘤。可用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性癌症包括淋巴瘤、肉瘤、膀胱癌、骨癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、甲状腺癌、白血病、前列腺癌、乳腺癌(例如，ER阳性、ER阴性、化疗抗性、赫赛汀抗性、HER2阳性、多柔比星抗性、他莫昔芬抗性、导管癌、小叶癌、原发性、转移性)、卵巢癌、胰腺癌、肝癌(例如，肝细胞癌)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、腺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、类癌、肉瘤)、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤或黑素瘤。另外的实例包括甲状腺癌、内分泌系统癌症、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌或成神经管细胞瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、癌症、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌、膀胱癌、癌前皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食道癌、生殖泌尿道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺赘生物、甲状腺髓样癌症、甲状腺髓样癌、黑素瘤、结肠直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌、佩吉特乳头病、叶状肿瘤、小叶癌、导管癌、胰腺星状细胞癌、肝星状细胞癌或前列腺癌。
术语“白血病”是指造血器官的进行性、恶性疾病，并且通常通过白细胞及其前体在血液和骨髓中的异常增殖和生长来表征。通常根据(1)疾病的持续时间和特征—急性或慢性；(2)所涉及的细胞类型；骨髓(骨髓性)、淋巴(淋巴性)或单核细胞性；以及(3)血液中异常细胞数量的增加或非增加-白血病性或非白血病性(亚白血病性)在临床上对白血病进行分类。可用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性白血病包括例如急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、成人T-细胞白血病、非白血病性白血病、白血病性白血病、嗜碱性白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞白血病、皮肤白血病、干细胞性白血病、嗜酸细胞性白血病、格罗斯白血病、毛细胞性白血病、成血性白血病、成血细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞减少白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞白血病、淋巴性白血病、淋巴白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小原粒型白血病、单核细胞白血病、成髓细胞白血病、髓细胞白血病、骨髓性粒细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病，内格利白血病(Naegelileukemia)、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、李德尔细胞性白血病(Rieder cell leukemia)、希林氏性白血病(Schilling's leukemia)、干细胞白血病、亚白血病性白血病或未分化细胞性白血病。
术语“肉瘤”通常是指由类似胚胎结缔组织的物质组成并且通常由嵌入纤维状或同质物质中的紧密压靠的细胞构成的肿瘤。可用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、阿贝迈斯肉瘤(Abemethy's sarcoma)、脂肪性肉瘤、脂肪肉瘤、肺泡软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色肉瘤、绒毛膜癌、胚胎性肉瘤、维尔姆斯氏肿瘤肉瘤、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤文氏肉瘤、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金氏肉瘤、自发性多发性出血肉瘤、B细胞的成免疫细胞肉瘤、淋巴瘤、T-细胞的成免疫细胞肉瘤、詹森肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、肝星形细胞肉瘤、血管肉瘤、白色肉瘤、恶性间叶瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、骨网状细胞肉瘤、劳斯肉瘤(Rous sarcoma)、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤或毛细血管扩张性肉瘤。
采用术语“黑素瘤”意指起源于皮肤和其他器官的黑色素系统的肿瘤。可用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的黑素瘤包括例如肢端-雀斑样痣性黑素瘤、无黑色素性黑素瘤、良性幼年黑素瘤、克劳德曼黑素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑素瘤、哈-帕二氏黑素瘤(Harding-Passey melanoma)、幼年黑素瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、恶性黑素瘤、结节状黑素瘤、指甲下黑素瘤或浅表扩散性黑素瘤。
术语“癌”是指由趋于浸润周围组织并产生转移的上皮细胞组成的恶性的新生长。可用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性癌包括例如甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡细胞癌、腺泡癌、腺样囊性癌、腺囊癌、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌(basal cell carcinoma)、基底细胞癌(carcinomabasocellulare)、基底细胞样癌、鳞状基底细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、脑状癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶质性癌(colloid carcinoma)、粉刺状癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、圆柱细胞癌(cylindrical carcinoma)、柱状细胞癌(cylindrical cell carcinoma)、导管癌(duct carcinoma)、导管癌(ductal carcinoma)、硬癌(carcinoma durum)、胚胎性癌、髓样癌(encephaloid carcinoma)、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌、纤维癌、胶样癌(gelatiniforni carcinoma)、胶状癌(gelatinous carcinoma)、巨大细胞癌(giant cell carcinoma)、巨细胞癌(carcinomagigantocellulare)、腺癌(glandular carcinoma)、粒层细胞癌、发母质癌、多血癌、肝细胞癌、许特耳细胞癌(Hurthle cell carcinoma)、透明细胞癌、肾上腺样癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、侵蚀性溃疡、库尔契茨基细胞癌、大细胞癌、透镜状癌、豆状癌、脂瘤样癌、小叶癌、淋巴上皮癌(lymphoepithelial carcinoma)、髓样癌(carcinomamedullare)、髓样癌(medullary carcinoma)、黑色素癌、软癌、粘液癌(mucinouscarcinoma)、粘液癌(carcinoma muciparum)、粘液细胞癌(carcinoma mucocellulare)、粘液表皮样癌、粘液癌(carcinoma mucosum)、粘液癌(mucous carcinoma)、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌、骨样癌、乳头状癌、门静脉周癌、浸润前期癌、棘细胞癌、软糊状癌、肾脏的肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施耐德氏癌、硬癌(scirrhous carcinoma)、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、髓样癌(carcinoma spongiosum)、鳞癌、鳞状细胞癌、串癌(string carcinoma)、毛细管扩张性癌(carcinoma telangiectaticum)、毛细管扩张性癌(carcinoma telangiectode)、移行细胞癌、结节性皮癌(carcinoma tuberosum)、管状癌、结节性皮癌(tuberous carcinoma)、疣状癌或绒毛状癌。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体用于治疗胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、分泌细胞癌症。例如，本文中的某些方法通过降低或减少或预防癌症的发生、生长、转移或进展来治疗癌症。在一些实施方案中，本文所述的方法可用于通过减少或消除癌症的症状来治疗癌症。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体可用作组合物中的单一药剂或与组合物中的另一种药剂组合以治疗本文所述的癌症(例如，胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、分泌细胞癌症)。
炎性疾病
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体用于治疗炎性疾病。如本文所用，术语“炎性疾病”是指特征在于异常炎症(例如，与对照诸如未患有疾病的健康人相比增加的炎症水平)的疾病或病状。炎性疾病的实例包括术后认知功能障碍、关节炎(例如，类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年型特发性关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、幼年型发作糖尿病、1型糖尿病、吉-巴综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎、银屑病、斯耶格伦氏综合征、血管炎、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、贝切特氏病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病、炎性肠病、艾迪生氏病、白癜风、哮喘(例如，过敏性哮喘)、寻常痤疮、腹腔疾病、慢性前列腺炎、炎性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、结节病、移植排斥、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化和特应性皮炎。与炎症和炎性疾病(例如，异常表达是所述疾病的症状或病因或标记物)相关联的蛋白质包括白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、白介素-18(IL-18)、TNF-a(肿瘤坏死因子-α)和C-反应性蛋白(CRP)。
在一些实施方案中，所述炎性疾病包括术后认知功能障碍、关节炎(例如，类风湿性关节炎、银屑病关节炎或幼年型特发性关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、糖尿病(例如，幼年型发作糖尿病或1型糖尿病)、吉-巴综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎、银屑病、斯耶格伦氏综合征、血管炎、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、贝切特氏病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病、炎性肠病、艾迪生氏病、白癜风、哮喘(例如，过敏性哮喘)、寻常痤疮、腹腔疾病、慢性前列腺炎、盆腔炎、再灌注损伤、结节病、移植排斥、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化或特应性皮炎。
在一些实施方案中，所述炎性疾病包括术后认知功能障碍，其是指在手术之后认知功能(例如，记忆或执行功能(例如，工作记忆、推理、任务灵活性、处理速度或问题解决))的衰退。
在其他实施方案中，所述治疗方法是一种预防方法。例如，治疗术后认知功能障碍的方法可包括通过在手术之前施用本文所述的化合物来预防术后认知功能障碍或术后认知功能障碍的症状或降低术后认知功能障碍的症状的严重性。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体用于通过减少或消除疾病的症状来治疗炎性疾病(例如，本文所述的炎性疾病)。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体可用作组合物中的单一药剂或与组合物中的另一种药剂组合以治疗炎性疾病(例如，本文所述的炎性疾病)。
肌肉骨骼疾病
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体用于治疗肌肉骨骼疾病。如本文所用，术语“肌肉骨骼疾病”是指受试者的肌肉骨骼系统(例如，肌肉、韧带、肌腱、软骨或骨)的功能受损的疾病或病状。可用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体治疗的示例性肌肉骨骼疾病包括肌营养不良(例如，杜兴氏肌营养不良(Duchenne musculardystrophy)、贝克肌营养不良(Becker muscular dystrophy)、远端肌营养不良、先天性肌营养不良、艾-德肌营养不良(Emery-Dreifuss muscular dystrophy)、面肩胛肱型肌营养不良或肌强直性肌营养不良)、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、原发性侧索硬化、进行性肌萎缩、进行性延髓麻痹、假性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩、进行性脊延髓肌萎缩、脊髓强直、脊髓肌萎缩、重症肌无力、神经痛、纤维肌痛、马-约病、痉挛肌束震颤综合征、马里共济失调、肌消耗病症(例如，肌肉萎缩、少肌症、恶病质)、包涵体肌病、运动神经元病或瘫痪。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体用于通过减少或消除疾病的症状来治疗肌肉骨骼疾病(例如，本文所述的肌肉骨骼疾病)。在一些实施方案中，所述治疗方法包括治疗与肌肉骨骼疾病相关联的肌肉疼痛或肌肉僵硬.。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体可用作组合物中的单一药剂或与组合物中的另一种药剂组合以治疗肌肉骨骼疾病(例如，本文所述的肌肉骨骼疾病)。
代谢性疾病
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体用于治疗代谢性疾病。如本文所用，术语“代谢性疾病”是指影响受试者的代谢过程的疾病或病状。可用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体治疗的示例性代谢性疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝纤维化、肥胖症、心脏病、动脉粥样硬化、关节炎、胱氨酸病、糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病)、苯丙酮尿症、增生性视网膜病或卡-赛病。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体用于通过减少或消除疾病的症状来治疗代谢性疾病(例如，本文所述的代谢性疾病)。在一些实施方案中，所述治疗方法包括减少或消除包括以下的症状：高血压、高血糖水平、体重增加、疲劳、视力模糊、腹痛、胃肠胀气、便秘、腹泻、黄疸等。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体可用作组合物中的单一药剂或与组合物中的另一种药剂组合以治疗代谢性疾病(例如，本文所述的肌肉骨骼疾病)。
增加蛋白质产生的方法
在另一方面，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体可用于希望增加蛋白质产生输出的应用，诸如用于蛋白质产生的体外无细胞系统。
在一些实施方案中，本发明的特征在于一种增加细胞或体外表达细胞的蛋白质表达的方法，所述方法包括向所述细胞或表达系统施用有效量的化合物，其中所述化合物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。在一些实施方案中，所述方法是一种增加由细胞进行的蛋白质表达的方法，并且包括向所述细胞施用有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体)。在其他实施方案中，所述方法是一种增加由体外蛋白质表达系统进行的蛋白质表达的方法，并且包括向所述体外(例如，无细胞)蛋白质表达系统施用有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体)。
在一些实施方案中，本发明的特征在于一种增加特征在于异常或降低水平的蛋白质产生的疾病、病症或病状(例如，脑白质营养不良、脑白质病、髓鞘形成不足或脱髓鞘疾病、肌消耗疾病或少肌症)中的蛋白质表达的方法。
在一些实施方案中，本文列出的化合物提供为包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在所述方法的实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体与第二药剂(例如，治疗剂)共施用。在所述方法的其他实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体与第二药剂(例如，治疗剂)共施用，其以治疗有效量施用。在实施方案中，所述第二药剂是用于改善记忆的药剂。
组合疗法
在一方面，本发明的特征在于一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体以及第二药剂(例如，第二治疗剂)的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的第二药剂(例如，第二治疗剂)。在一些实施方案中，所述第二药剂是用于治疗癌症、神经变性疾病、脑白质营养不良、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢性疾病或与eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分的受损功能相关联的疾病或病症的药剂。
本文所述的化合物可用于与彼此、与已知可用于治疗癌症、神经变性疾病、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢性疾病或与eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分的受损功能相关联的疾病或病症的其他活性剂或与单独可无效但是可有助于活性剂的效力的辅助剂组合使用。
在一些实施方案中，共施用包括在第二活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用一种活性剂。共施用包括同时、大约同时(例如，在彼此的约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任何顺序依次施用两种活性剂。在一些实施方案中，共施用可通过共制剂(co-formulation)实现，即，制备一种包含两种活性剂的药物组合物。在其他实施方案中，活性剂可单独配制。在另一个实施方案中，活性剂和/或辅助剂可彼此连接或缀合。在一些实施方案中，本文所述的化合物可与针对以下的治疗组合：癌症、神经变性疾病、脑白质营养不良、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢性疾病或与eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分的受损功能相关联的疾病或病症。
在实施方案中，所述第二药剂是抗癌剂。在实施方案中，所述第二药剂是化疗剂。在实施方案中，所述第二药剂是用于改善记忆的药剂。在实施方案中，所述第二药剂是用于治疗神经变性疾病的药剂。在实施方案中，所述第二药剂是用于治疗脑白质营养不良的药剂。在实施方案中，所述第二药剂是用于治疗白质消融性白质脑病的药剂。在实施方案中，所述第二药剂是用于治疗伴有CNS髓鞘形成不足的儿童共济失调的药剂。在实施方案中，所述第二药剂是用于治疗智力障碍综合征的药剂。在实施方案中，所述第二药剂是用于治疗胰腺癌的药剂。在实施方案中，所述第二药剂是用于治疗乳腺癌的药剂。在实施方案中，所述第二药剂是用于治疗多发性骨髓瘤的药剂。在实施方案中，所述第二药剂是用于治疗骨髓瘤的药剂。在实施方案中，所述第二药剂是用于治疗分泌细胞癌症的药剂。在实施方案中，所述第二药剂是用于减少eIF2α磷酸化的药剂。在实施方案中，所述第二药剂是用于抑制由eIF2α磷酸化活化的通路的药剂。在实施方案中，所述第二药剂是用于抑制由eIF2α活化的通路的药剂。在实施方案中，所述第二药剂是用于抑制整合应激反应的药剂。在实施方案中，所述第二药剂是抗炎剂。在实施方案中，所述第二药剂是用于治疗术后认知功能障碍的药剂。在实施方案中，所述第二药剂是用于治疗创伤性脑损伤的药剂。在实施方案中，所述第二药剂是用于治疗肌肉骨骼疾病的药剂。在实施方案中，所述第二药剂是用于治疗代谢性疾病的药剂。在实施方案中，所述第二药剂是抗糖尿病剂。
抗癌剂
“抗癌剂”根据其简单普通的含义使用，并且是指具有抗肿瘤特性或抑制细胞生长或增殖的能力的组合物(例如，化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施方案中，抗癌剂是化疗剂。在一些实施方案中，抗癌剂是在治疗癌症的方法中具有用途的本文鉴定的药剂。在一些实施方案中，抗癌剂是由FDA或除USA之外的国家的相似管制机构所批准的用于治疗癌症的药剂。抗癌剂的实例包括但不限于MEK(例如，MEK1、MEK2或MEK1和MEK2)抑制剂(例如，XL518、CI-1040、PD035901、司美替尼/AZD6244、GSK1120212/曲美替尼、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、烷基化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、美法仑、二氯甲基二乙胺、乌拉莫司汀、噻替派、亚硝基脲、氮芥(例如，氮芥(mechloroethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑)、乙烯亚胺和甲基蜜胺(例如，六甲蜜胺、噻替派)、烷基磺酸酯(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲霉素)、三氮烯(达卡巴嗪)、抗代谢物(例如，5-硫唑嘌呤、甲酰四氢叶酸、卡培他滨、氟达拉滨、吉西他滨、培美曲塞、雷替曲塞、叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤、硫代鸟嘌呤、喷司他丁)等)、植物生物碱(例如，长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、足叶草毒素、紫杉醇、多西他赛等)、拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷(VP 16)、依托泊苷磷酸酯、替尼泊苷等)、抗肿瘤抗生素(例如，多柔比星、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、放线菌素、博来霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、普卡霉素等)、铂基化合物(例如，顺铂、奥沙利铂、卡铂)、蒽二酮(例如，米托蒽醌)、取代脲(例如，羟基脲)、甲基肼衍生物(例如，甲基苄肼)、肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦、氨鲁米特)、表鬼臼毒素(例如，依托泊苷)、抗生素(例如，柔红霉素、多柔比星、博来霉素)、酶(例如，左天冬酰胺酶)、丝裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂(例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素或LY294002、Syk抑制剂、mTOR抑制剂、抗体(例如，美罗华)、棉子酚、genasense、多酚E、Chlorofusin、全反式视黄酸(ATRA)、苔藓抑素、肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、全反式视黄酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼(Gleevec.RTM.)、格尔德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度、LY294002、硼替佐米、曲妥珠单抗、BAY 1 1-7082、PKC412,PD184352、20-epi-l、25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；安巴司丁；amidox；氨磷汀；氨基果糖酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背侧化形态形成蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；阿糖腺苷-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；奥沙那宁；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎毒素；氮杂酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卜酚；苯甲酰基星状孢子碱；β内酰胺衍生物；β-阿立新(beta-alethine)；β棒状霉素B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双吖丙啶基精胺；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布多替钛；丁硫氨酸亚砜胺；卡泊三醇；钙感光蛋白C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧胺三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨衍生的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；澳粟精胺；天蚕抗菌肽B；西曲瑞克；二氢卟酚；氯代喹喔啉磺胺；西卡前列素；顺-卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；克立霉素A；克立霉素B；考布他汀A4；考布他汀类似物；康纳京尼；卡那贝西汀816；克立那托；隐藻素8；隐藻素A衍生物；卡拉新A；环戊蒽醌；环普兰姆；西匹霉素；阿糖胞苷烷磷酯；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；地落瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B；地多西；二乙基降精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二噁霉素；二苯基螺莫司汀；二十二烷醇；多拉司琼；多西沙星；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡霉素SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀；类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；依托泊苷磷酸酯；依西美坦；法曲唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸氟代柔红霉素；福酚美克；福美司坦；福司曲星；福莫司汀；钆替沙林；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；调节蛋白；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘阿霉素；甘薯黑斑霉醇,4-；伊罗普拉；伊索格拉定；异苯加唑；异高软海绵素B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；片螺素-N三乙酸酯；兰乐肽；雷拉霉素；雷诺司替；硫酸香菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索利滨；勒托替康；镥替沙林；lysofylline；裂解肽；美坦辛；制甘糖酶素A；马立马司他；马丙考；乳腺丝氨酸蛋白酶抑制剂；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配双链RNA；米托唑酮；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；丝裂霉素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体；人类绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂质A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多重耐药基因抑制剂；基于多肿瘤抑制剂1的疗法；芥末抗癌剂；印度洋海绵B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-取代的苯酰胺；那法瑞林；那瑞替喷；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；尼鲁米特；纳他霉素；一氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；nitrullyn；06-苯甲基鸟嘌呤；奥曲肽；奥克恩；寡核苷酸；奥那司酮；奥坦西隆；奥坦西隆；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；厄诺霉素；帕诺明；棕榈酰根霉素；帕米磷酸；人参三醇；帕诺米芬；parabactin；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戊聚糖多硫酸钠；喷司他丁；喷卓唑；全氟溴烷；过磷酰胺；紫苏子醇；苯连氮霉素；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶血性链球菌制剂；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；普来司汀A；普来司汀B；纤溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；甲基丝裂霉素；强的松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡啶氧基化血红蛋白聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化瑞替普汀；依替膦酸铼186；根霉素；核酶；RII视黄酰胺；洛太米特；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；鲁滨吉隆B1；鲁泊塞；沙芬戈；saintopin；SarCNU；肌肉叶绿醇A；沙格司亭；Sdi1模拟物；司莫司汀；衰老衍生抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；索佛罗；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；穗霉素D；螺莫司汀；斯耐潘定；海绵抑制素1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；斯替皮米德；溶基质素抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆素；合成糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛碘莫司汀；他佐罗汀；替可加兰钠；替加氟；特洛拉吡啶；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十氧化物；四唑胺；噻立拉斯汀；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基初紫红素锡；替拉扎明；二氯二茂钛；托普升替；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；尿生殖窦衍生的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；变曲霉素B；载体系统，红细胞基因疗法；维拉雷琐；藜芦明；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；维萨汀；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；净司他丁斯酯，阿霉素，放线菌素，博来霉素，长春花碱，顺铂，阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿克达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；二霉素；阿美蒽醌乙酸酯；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；氨茴霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；双奈法德二甲磺酸酯；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；克立那托甲磺酸酯；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎呱宁；地扎呱宁甲磺酸酯；地吖醌；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；屈洛昔芬柠檬酸酯；丙酸甲雄烷酮；偶氮霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；依托泊苷磷酸酯；氯苯乙嘧胺；盐酸法曲唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；氟达拉滨磷酸酯；氟尿嘧啶；fluorocitabine；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白介素II(包括重组白介素II或rlL.sub.2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰乐肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马丙考；美登素；盐酸氮芥；乙酸甲地孕酮；乙酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美乌替派；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；丝林霉素；丝裂马菌素；丝裂霉素；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；亚磺酰吡啶；培门冬酶；佩里霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；过磷酰胺；哌血生；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；甲基丝裂霉素；松龙苯芥；盐酸甲基苄肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；洛太米特；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；稀疏霉素；盐酸螺旋锗；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链脲霉素；磺氯苯脲；他利霉索；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内脂；硫咪嘌呤；硫代鸟嘌呤；噻替派；噻唑呋啉；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲螺酮；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；尿烷亚胺；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸异长春碱；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星；使细胞在G2-M期停止和/或调解微管的形成或稳定性的药剂(例如，紫杉酚(即，紫杉醇))、泰索帝、包含紫杉烷骨架的化合物、厄布洛唑(即，R-55104)、多拉司它汀10(即，DLS-10和NSC-376128)、米伏布林羟乙基磺酸酯(即，作为CI-980)、长春新碱、NSC-639829、海绵内酯(即，作为NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，即E-7010)、Altorhyrtins(例如，Altorhyrtin A和Altorhyrtin C)、海绵抑制素(例如，海绵抑制素1、海绵抑制素2、海绵抑制素3、海绵抑制素4、海绵抑制素5、海绵抑制素6、海绵抑制素7、海绵抑制素8和海绵抑制素9)、盐酸西马多丁(即，LU-103793和SC-D-669356)、埃博霉素(例如，埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(即，脱氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(即，KOS-862、dEpoB和脱氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(即，BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(即，脱氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟埃博霉素、奥瑞斯他汀PE(即，NSC-654663)、Soblidotin(即，TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，即LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，即LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-1 12378(Aventis)、硫酸长春新碱、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，即WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(匈牙利科学院)、BSF-223651(BASF，即ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、隐藻素52(即，LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，即AVE-8063A和CS-39.HC1)、AC-7700(Ajinomoto，即AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl,和RPR-258062A)、Vitilevuamide、微管溶素A、Canadensol、矢车菊黄素(即，NSC-106969)、T-138067(Tularik，即T-67、TL-138067和TI-138067)、COBRA-1(帕克休斯研究院，即DDE-261和WHI-261)、H10(堪萨斯州立大学)、H16(堪萨斯州立大学)、Oncocidin A 1(即，BTO-956和DIME)、DDE-313(帕克休斯研究院)、Fijianolide B、络厘麦莱蒂、SPA-2(帕克休斯研究院)、SPA-1(帕克休斯研究院，即SPIKET-P)、3-IAABU(细胞骨架/西奈山医学院，即MF-569)、那可丁(还称为NSC-5366)、诺斯卡品、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、哈米特林、3-BAABU(细胞骨架/西奈山医学院，即MF-191)、TMPN(亚利桑那州立大学)、乙酰丙酮二茂钒、T-138026(Tularik)、Monsatrol、Inanocine(即，NSC-698666)、3-IAABE(细胞骨架/西奈山医学院)、A-204197(Abbott)、T-607(Tularik，即T-900607)、RPR-115781(Aventis)、软珊瑚醇(诸如去甲基软珊瑚醇、去乙酰软珊瑚醇、异软珊瑚醇A和Z-软珊瑚醇)、Caribaeoside、Caribaeolin、软海绵素B、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、含氯环肽A、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、根薯酮内酯A、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、戴佐斯他汀、(-)-苯基阿夕斯丁(即，NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、肌割蛋白B、D-43411(Zentaris，即D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(即，SPA-1 10，三氟乙酸盐)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、瑞伐斯他汀磷酸钠、BPR-OY-007(国家卫生研究院)以及SSR-25041 1(Sanofi)、类固醇(例如，地塞米松)、非那雄胺、芳香酶抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH)诸如戈舍瑞林或亮丙瑞林、肾上腺皮质类固醇(例如，强的松)、孕激素(例如，己酸羟基孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羟孕酮)、雌激素(例如，二乙基己烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素(例如，他莫昔芬)、雄激素(例如，丙酸睾酮、氟甲睾酮)、抗雄激素(例如，氟他胺)、免疫刺激剂(例如，卡介苗(BCG)、左旋咪唑、白介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如，抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR和抗VEGF单克隆抗体)、免疫毒素(例如，抗CD33单克隆抗体-加利车霉素缀合物、抗CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素缀合物等)、放射免疫疗法(例如，缀合到U11n、90Y或131I等的抗CD20单克隆抗体)、雷公藤内酯醇、高三尖杉酯碱、放线菌素、多柔比星、表柔比星、拓扑替康、伊曲康唑、长春地辛、西立伐他汀、长春新碱、脱氧腺苷、舍曲林、匹伐他汀、伊立替康、氯苯吩嗪、5-壬氧基色胺、维莫非尼、达拉菲尼、埃罗替尼、吉非替尼、EGFR抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)靶向疗法或治疗剂(例如，吉非替尼(IressaTM)、埃罗替尼(TarcevaTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、拉帕替尼(TykerbTM)、帕尼单抗(VectibixTM)、凡德他尼(CaprelsaTM)、阿法替尼/BIBW2992、CI-1033/卡奈替尼、来那替尼/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、达克替尼/PF299804、OSI-420/脱甲基埃罗替尼、AZD8931、AEE788、培利替尼/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、索拉非尼、伊马替尼、舒尼替尼、达沙替尼等。
“化疗剂(Chemotherapeutic)”或“化疗剂(chemotherapeutic agent)”根据其简单普通的含义使用，并且是指具有抗肿瘤特性或抑制细胞生长或增殖的能力的化学组合物或化合物。
另外，本文所述的化合物可与常规的免疫治疗剂共施用，所述免疫治疗剂包括但不限于免疫刺激剂(例如，卡介苗(BCG)、左旋咪唑、白介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如，抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR和抗VEGF单克隆抗体)、免疫毒素(例如，抗CD33单克隆抗体-加利车霉素缀合物、抗CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素缀合物等)以及放射免疫疗法(例如，缀合到mIn、90Y或131I等的抗CD20单克隆抗体)。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物可与常规放射治疗剂共施用，所述常规放射治疗剂包括但不限于放射性核素，诸如47Sc、64Cu、67Cu、89Sr、86Y、87Y、90Y、105Rh、mAg、mIn、117mSn、149Pm、153Sm、166Ho、177Lu、186Re、188Re、211At和212Bi，任选地缀合到针对肿瘤抗原的抗体。
另外的药剂
在一些实施方案中，用于与本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物)或其组合物组合使用的第二药剂是用于治疗神经变性疾病、脑白质营养不良、炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代谢性疾病的药剂。在一些实施方案中，用于与本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物)或其组合物组合使用的第二药剂是由FDA或除USA之外的国家的相似管制机构所批准的用于治疗本文所述的疾病、病症或病状的药剂。
在一些实施方案中，用于治疗神经变性疾病、脑白质营养不良、炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代谢性疾病的第二药剂包括但不限于抗精神病药物、抗抑郁药物、抗焦虑药物、镇痛剂、刺激剂、镇静剂、疼痛缓解剂、抗炎剂、苯并二氮杂、胆碱酯酶抑制剂、非类固醇抗炎药(NSAID)、皮质类固醇、MAO抑制剂、β-阻断剂、钙通道阻断剂、抗酸剂或其他药剂。示例性第二药剂可包括多奈哌齐、加兰他敏、雷司替明、美金刚胺、左旋多巴、多巴胺、普拉克索、罗匹尼洛、罗替戈汀、多沙普仑、奥沙西泮、喹硫平、司来吉兰、雷沙吉兰、恩他卡朋、苯扎托品、苯海索、利鲁唑、地西泮、利眠宁、劳拉西泮、阿普唑仑、丁螺环酮、吉吡隆、伊沙匹隆、羟嗪、普萘洛尔、羟嗪、咪达唑仑、三氟拉嗪、哌醋甲酯、阿托西汀、哌醋甲酯、佩默林、奋乃静、双丙戊酸钠、丙戊酸、舍曲林、氟西汀、西酞普兰、依地普仑、帕罗西汀、氟伏沙明、曲唑酮、去甲文拉法辛、度洛西汀、文拉法辛、阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、去甲丙咪嗪、丙米嗪、去甲替林、普罗替林、三甲丙咪嗪、马普替林、安非他酮、奈法唑酮、沃替西汀、锂、氯氮平、氟非那嗪、氟哌啶醇、帕潘立酮、洛沙平、替沃噻吨、匹莫齐特、硫利达嗪、利培酮、阿司匹林、布洛芬、萘普生、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸、来氟米特、二苯甲酰基甲烷、西洛他唑、己酮可可碱、度洛西汀、大麻素(例如，大麻隆)、二甲硅油、氢氧化镁铝、铝盐、钙盐、钠盐、镁盐、藻酸、阿卡波糖、阿必鲁泰、阿格列汀、二甲双胍、胰岛素、赖诺普利、阿替洛尔、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀等。
天然得到的药剂或补充剂也可与式(I)的化合物或其组合物结合使用，以治疗神经变性疾病、炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代谢性疾病。示例性的天然得到的药剂或补充剂包括ω-3脂肪酸、肉毒碱、胞磷胆碱、姜黄素、银杏、维生素E、维生素B(例如，维生素B5、维生素B6或维生素B12)、石杉碱甲、磷脂酰丝氨酸、迷迭香、咖啡因、褪黑激素、黄春菊、圣约翰草(St.John’s wort)、色氨酸等。
实施例
为了更充分地理解本文所述的发明，列出以下实施例。提供本申请中描述的合成和生物实施例以说明本文提供的化合物、药物组合物和方法，并且不以任何方式解释为限制其范围。
合成方案
本文提供的化合物可使用对于以下列出的特定合成方案的本领域技术人员熟知的修改由易于获得的起始材料制备。将了解到在给定典型或优选的方法条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，也可使用其他方法条件，除非另外说明。最佳反应条件可根据所使用的特定反应物或溶剂变化，但此类条件可由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。涉及制备本发明的示例性化合物的方法的一般方案另外在题为制备化合物的方法的部分中描述。
另外，如对本领域技术人员将显而易见的，可能需要常规保护基团以防止某些官能团进行不希望的反应。特定官能团的合适的保护基团以及用于保护和去保护的合适的条件的选择是本领域熟知的。例如，许多保护基团及其引入和去除描述于Greene等人,Protecting Groups in Organic Synthesis,第二版,Wiley,New York,1991和其中引用的参考文献中。
缩写
APCI对应大气压化学电离；DMSO对应二甲基亚砜；ESI对应电喷雾电离；HPLC对应高效液相色谱法；MS对应质谱法；并且NMR对应核磁共振。
实施例1：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酰胺(化合物100)
实施例1A：(4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯
将双环[2.2.2]辛烷-1,4-二胺二盐酸盐(PharmaBlock，CAS#2277-93-2，200mg，1.43mmol)溶解在甲醇(5mL)中。将溶液用50％氢氧化钠水溶液碱化。搅拌15分钟(轻微放热)之后，将混合物用水和盐水稀释并且用二氯甲烷(3 x 150mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液在减压下浓缩，以得到作为白色固体的游离碱。将此游离碱、双环[2.2.2]辛烷-1,4-二胺(176mg，1.255mmol)、二碳酸二叔丁酯(274mg，1.255mmol)和四氢呋喃(100mL)在环境温度下搅拌17小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物在乙酸乙酯与碳酸钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并过滤。将滤液在减压下浓缩以获得作为灰白色固体的标题中间体(258mg，86％产率)。1H NMR(甲醇-d4)δppm1.91-1.85(m,7H),1.65-1.60(m,2H),1.40(s,12H)；MS(DCI-NH3)m/z＝241(M+H)+。
实施例1B：(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯
将配备有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶填充有2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(234mg，1.144mmol)、(4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例1A，250mg，1.040mmol)和(535mg，1.248mmol)。将烧瓶内容物放置在干燥的氮气氛下，并且通过注射器引入N,N-二甲基甲酰胺(4mL)。然后将反应混合物在环境温度下搅拌，同时通过注射器逐滴添加N,N-二异丙基乙基胺(0.545mL，3.12mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌19小时。将反应混合物用水稀释(pH＝10)。通过过滤采集不可溶的米色固体，并且用水彻底冲洗。将材料在IntelliFlashTM-310(Isco40g硅胶柱，70:30至0:100庚烷/乙酸乙酯)上通过柱色谱法纯化以得到作为白色固体的标题中间体(69.5mg，15.65％产率)。1H NMR(CDCl3)δppm 7.31(t,J＝8.6Hz,1H),6.73(dd,J＝10.3,2.9Hz,1H),6.64(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),6.07(s,1H),4.32(s,1H),4.31(s,2H),2.05-1.91(m,12H),1.42(s,9H)；MS(+ESI)m/z＝426(M+H)+,m/z＝853(2M+H)+；MS(-ESI)m/z＝425(M-H)-。
实施例1C：N-(4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺盐酸盐
将配备有磁力搅拌棒的4mL小瓶填充有(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例1B，69mg，0.162mmol)。添加甲醇(1mL)，并且在环境温度下搅拌所得的溶液，同时通过注射器添加在二噁烷中的4M HCl(1.2mL，4.80mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌89小时。将挥发物在减压下去除以得到作为白色固体的标题中间体(58.3mg，99％产率)。1H NMR(甲醇-d4)δppm 7.36(t,J＝8.7Hz,1H),6.89(dd,J＝11.0,2.9Hz,1H),6.79(ddd,J＝9.0,2.9,1.3Hz,1H),4.43(s,2H),2.15-2.08(m,6H),1.94 1.87(m,6H)；MS(+ESI)m/z＝327(M+H)+；MS(-ESI)m/z＝325(M-H)-。
实施例1D：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酰胺
将配备有磁力搅拌棒的4mL小瓶填充有N-(4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺盐酸盐(实施例1C，28.2mg，0.078mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)吡嗪(Anichem，CAS#1196152-38-1，21.15mg，0.093mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.0542mL，0.310mmol)和二甲基甲酰胺(0.5mL)。用压力释放隔膜盖密封小瓶，并且将反应混合物在90℃下搅拌16.5小时。使反应混合物冷却至环境温度，并且移除隔膜盖。将小瓶内容物在乙酸乙酯与水之间分配。将水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤两次，然后干燥(MgSO4)并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到棕色油状物，将所述棕色油状物在IntelliFlashTM-310(Isco12g硅胶柱，100％庚烷至60:40庚烷/乙酸乙酯)上通过柱色谱法纯化。将含有标题化合物的级分合并，并且在减压下浓缩以得到作为白色固体的标题化合物，但是仍然存在污染物，所以运行第二柱(Practichem 2 x 4g硅胶柱，100％二氯甲烷至90:10二氯甲烷/乙酸乙酯)。将含有标题化合物的级分合并，并且在减压下浓缩以得到作为白色固体的标题化合物，将所述标题化合物在50℃下在真空烘箱中过夜干燥(3.5mg，9.5％产率)。1H NMR(CDCl3)δppm 8.28(s,1H),7.80(d,J＝1.4Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),6.74(dd,J＝10.3,2.8Hz,1H),6.66(ddd,J＝8.9,2.9,1.3Hz,1H),6.11(s,1H),4.71(s,1H),4.34(s,2H),2.19-2.05(m,12H)；MS(+ESI)m/z＝473(M+H)+；(-ESI)m/z＝471(M-H)-。
实施例2：2-(3,4-二氯苯氧基)-N-(3-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}双环-[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物101)
实施例2A：(3-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮下在环境温度下向2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(3.53g，15.98mmol)和(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(Pharmablock，3.2g，14.53mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液添加N,N-二异丙基乙基胺(12.69mL，72.6mmol)和氟-N,N,N',N'-四甲基甲酰铵六氟磷酸盐(8.28g，21.79mmol)。将所得的混合物搅拌、用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并减压浓缩。将残余物用甲基叔丁基醚(15mL)处理，并且在高真空下干燥以获得4.2g(72.3％)的作为黄色固体的标题化合物。MS(APCI)m/z 402(M+H)+。
实施例2B：N-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺盐酸盐
向在二氯甲烷(10mL)/甲醇(1mL)中的实施例2A(3.45g，15mmol)添加在二噁烷中的4N HCl(53.8mL，215mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1小时，并且然后浓缩以得到2.91g的作为白色固体的标题化合物(100％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.90(m,4H),7.55(d,J＝8,1H),7.22(d,J＝2,1H),6.98(dd,J＝8,2,1H),4.50(s,2H),2.23(s,6H)。MS(ESI+)m/z 301(M+H)+。
实施例2C：2-(3,4-二氯苯氧基)-N-(3-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}双环-[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
向N-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺盐酸盐(0.08g，0.237mmol，实施例2B)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL，6.46mmol)中的悬浮液添加N,N-二异丙基乙基胺(0.166mL，0.948mmol)，接着添加2-溴-5-(三氟甲基)吡嗪(0.065g，0.284mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。然后将它在50℃下减压浓缩。将残余物在用庚烷和乙酸乙酯(0％至100％)洗脱的硅胶(24g)上通过快速柱色谱法纯化以得到40mg的作为白色固体的标题化合物(35.9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.78(s,1H),8.59(s,1H),8.44(s,1H),7.99(s,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(d,J＝2.8Hz,1H),6.99(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.37(s,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-64.83；MS(ESI+)m/z 447(M+H)+。
实施例3：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物102)
实施例3A：(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(Aldlab Chemicals，2.01g，9.84mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(3.96mL，22.7mmol)，接着添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(3.02g，7.94mmol)。将此混合物在环境温度下搅拌5分钟，并且然后添加(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock，1.5g，7.57mmol)。使混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并用CH2Cl2(25mL)洗涤。将水层用CH2Cl2(3x 5mL)萃取，并且将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，10％乙酸乙酯/庚烷至80％乙酸乙酯/庚烷)纯化，以得到标题化合物(2.65g，6.89mmol，91％产率)。MS(ESI+)m/z 402(M+NH4)+。
实施例3B：N-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺盐酸盐
将实施例3A(1.20g，3.12mmol)和在二噁烷(10mL)中的4N HCl(在二噁烷中，4.68mL，18.71mmol)的混合物搅拌过夜。将固体过滤，用乙酸乙酯洗涤，并且真空烘箱干燥以得到标题化合物(0.985g，98％)。MS(ESI+)m/z 284.9(M+H)+。
实施例3C：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
向实施例3B(0.08g，0.249mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL，6.46mmol)中的悬浮液添加N,N-二异丙基乙基胺(0.174mL，0.996mmol)和2-溴-5-(三氟甲基)-吡嗪(0.068g，0.299mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜，并且然后将它在50℃下减压浓缩。将残余物在用庚烷和乙酸乙酯(0％至100％)洗脱的硅胶(12g)上通过快速柱色谱法纯化以得到40mg的作为白色固体的标题化合物(37.3％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.78(s,1H),8.59(s,1H),8.44(s,1H),7.99(s,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(d,J＝2.8Hz,1H),6.99(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.37(s,6H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-64.83,-114.06；MS(ESI+)m/z 447(M+H)+。
实施例4：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物103)
实施例4A：N-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺
在0℃下向实施例3A(9g，23.39mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液添加三氟乙酸(30mL，389mmol)。将混合物在环境温度下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物用水稀释(300mL)。将水相用NaHCO3调整至pH＝8，并且然后用二氯甲烷(4 x 150mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩，以获得6g(90％)的作为白色固体的标题化合物。MS(APCI)m/z 285(M+H)+
实施例4B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
向实施例4A(40mg，0.140mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6.43mg，7.02μmol，Pd2(dba)3)、Xantphos(8.13mg，0.014mmol)和2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(34.9mg，0.155mmol)，接着添加碳酸钾(58.3mg，0.421mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物在用庚烷和乙酸乙酯(0％至100％)洗脱的硅胶(12g)上通过快速柱色谱法纯化以得到25mg的作为白色固体的标题化合物(41.4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.74(s,1H),8.37-8.31(m,1H),7.97(s,1H),7.67(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.1,2.9,1.2Hz,1H),6.61(d,J＝8.9Hz,1H),4.49(s,2H),2.34(s,6H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-58.94,-113.65(dd,J＝11.3,8.9Hz)；MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
实施例5：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物104)
向实施例4A(40mg，0.140mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6.43mg，7.02μmol，Pd2(dba)3)、Xantphos(8.13mg，0.014mmol)和5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(34.9mg，0.155mmol)，接着添加碳酸钾(58.3mg，0.421mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物在用庚烷和乙酸乙酯(0％至100％)洗脱的硅胶(12g)上通过快速柱色谱法纯化以得到5mg的作为固体的标题化合物(8.28％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.81(s,1H),8.11(d,J＝2.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.17(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.51(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
实施例6：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(4-氯-3-氟苯基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物105)
实施例6A：2-(4-氯-3-氟苯基)噁唑-5-羧酸乙酯
将2-溴噁唑-5-羧酸乙酯(ArkPharm公司，1g，4.55mmol)、(4-氯-3-氟苯基)硼酸(Combi-Blocks，0.99g，5.68mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(Strem，0.133g，0.455mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(Strem，0.13g，0.23mmol)和碳酸钾(1.57g，11.4mmol)的混合物在压力管中脱气三次，每次用氮反冲洗。添加四氢呋喃(15mL)和水(3.0mL)，并且将混合物再次脱气三次，每次用氮反冲洗。将反应混合物升温至65℃并使其搅拌12小时。使混合物冷却至环境温度，添加无水Na2SO4，并且将混合物通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(SiO2，1％-50％乙酸乙酯/庚烷)纯化以得到标题化合物(0.41g，1.52mmol，34％产率)。MS(ESI+)m/z 270(M+H)+。
实施例6B：2-(4-氯-3-氟苯基)噁唑-5-羧酸
向实施例6A的产物(0.26g，0.96mmol)在甲醇(5mL)和水(2.5mL)中的溶液添加氢氧化钠(5M，1.93mL，9.64mmol)。使此混合物在环境温度下搅拌16小时。然后将混合物在减压下浓缩，并且将残余物溶解在水中。将溶液用浓HCl酸化，并且将所得的沉淀物通过过滤分离以得到标题化合物(0.21g，0.85mmol，88％产率)。MS(ESI+)m/z 240(M-H)+。
实施例6C：N-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺三氟乙酸盐
向在环境温度下的实施例3A的产物(0.79g，2.05mmol)在CH2Cl2(7mL)中的溶液添加三氟乙酸(3.16mL，41.1mmol)。使此混合物在环境温度下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩并与甲苯共沸以得到标题化合物(1.06g，2.07mmol，100％产率)，所述标题化合物不经纯化使用。MS(ESI+)m/z 285(M+H)+。
实施例6D：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(4-氯-3-氟苯基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺
向实施例6C的产物(0.11g，0.22mmol)和实施例6B的产物(0.062g，0.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.15mL，0.86mmol)，接着添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(0.086g，0.23mmol)。使此混合物在环境温度下搅拌16小时，并且然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭并用CH2Cl2(10mL)稀释。分离各层，并且将水层用CH2Cl2(3x 3mL)萃取。将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，75％乙酸乙酯/庚烷)纯化，以得到标题化合物(0.09g，0.18mmol，83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.29(s,1H),8.76(s,1H),8.11(dd,J＝9.9,1.9Hz,1H),7.98–7.92(m,1H),7.87(s,1H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.89–6.81(m,1H),4.48(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 508(M+H)+。
实施例7：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(4-氯-3-氟苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物106)
实施例7A：5-(4-氯-3-氟苯基)呋喃-2-羧酸乙酯
将乙基-5-溴呋喃-2-羧酸酯(Combi-Blocks，1.0g，4.6mmol)、(4-氯-3-氟苯基)硼酸(Combi-Blocks，1.0g，5.7mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(Strem，0.133g，0.457mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(Strem，0.13g，0.23mmol)和碳酸钾(1.6g，11.4mmol)的混合物在压力管中脱气三次，每次用氮反冲洗。添加四氢呋喃(15mL)和水(3.00mL)，并且将混合物再次脱气三次，每次用氮反冲洗。将反应混合物升温至65℃并使其搅拌12小时。使混合物冷却至环境温度，然后添加无水Na2SO4，并且将混合物通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(SiO2，1％-20％乙酸乙酯/庚烷)纯化以得到标题化合物(1.1g，4.1mmol，90％产率)。MS(ESI+)m/z 286(M+NH4)+。
实施例7B：5-(4-氯-3-氟苯基)呋喃-2-羧酸
向实施例7A的产物(1.1g，4.1mmol)在甲醇(15mL)和水(7.50mL)中的溶液添加氢氧化钠(8.2mL，40.9mmol)。使此混合物在环境温度下搅拌16小时，并且然后将混合物在减压下浓缩，并且将残余物溶解在水中。将溶液用浓HCl酸化，并且将所得的沉淀物通过过滤分离以得到标题化合物(0.98g，4.1mmol，99％产率)。MS(ESI+)m/z 258(M+NH4)+。
实施例7C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(4-氯-3-氟苯基)呋喃-2-甲酰胺
向实施例6C的产物(0.10g，0.25mmol)和实施例7B的产物(0.094g，0.31mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.18mL，1.0mmol)，接着添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(0.10g，0.26mmol)。使此混合物在环境温度下搅拌16小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭并用CH2Cl2(10mL)稀释。分离各层，并且将水层用CH2Cl2(3 x 3mL)萃取。将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过HPLC(Waters XBridgeTMC18 5μm OBDTM柱，50 x 100mm，流速90mL/分钟，甲醇在缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH 10)中20％-100％的梯度)纯化以得到标题化合物(0.08g，0.16mmol，63％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(s,1H),8.74(s,1H),8.03(dd,J＝10.7,2.0Hz,1H),7.78(ddd,J＝8.4,2.0,0.7Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4,7.7Hz,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.21(d,J＝3.6Hz,1H),7.14(d,J＝3.6Hz,1H),7.07(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 507(M-H)+。
实施例8：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物107)
实施例8A：2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑-5-羧酸乙酯
将乙基-2-溴噁唑-5-羧酸酯(0.50g，2.27mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(Combi-Blocks，0.78g，2.84mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(Strem，0.066g，0.23mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.065g,0.114mmol)和碳酸钾(0.79g，5.68mmol)的混合物在压力管中脱气三次，每次用氮反冲洗。添加四氢呋喃(7.5mL)和水(1.5mL)，并且将混合物再次脱气三次，每次用氮反冲洗。将反应混合物升温至65℃并使其搅拌12小时。使混合物冷却至环境温度，然后添加无水Na2SO4，并且将混合物通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(SiO2，1％-40％乙酸乙酯/庚烷)纯化以得到标题化合物(0.43g，1.50mmol，66％产率)。MS(ESI+)m/z 287(M+H)+。
实施例8B：2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑-5-羧酸
向实施例8A的产物(0.43g，1.50mmol)在甲醇(10mL)和水(5.0mL)中的溶液添加NaOH(5M，3.00mL，15.0mmol)。使此混合物在环境温度下搅拌16小时，然后将混合物在减压下浓缩并溶解在水中。将溶液用浓HCl酸化，并且将所得的沉淀物通过过滤分离以得到标题化合物(0.40g，1.55mmol，100％产率)。MS(ESI+)m/z 257(M-H)+。
实施例8C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,3-噁唑-5-甲酰胺
向实施例6C的产物(0.10g，0.195mmol)和实施例8B的产物(0.060g，0.23mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.136mL，0.78mmol)，接着添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(0.078g，0.21mmol)。使此混合物在环境温度下搅拌16小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)稀释。分离各层，并且将水层用乙酸乙酯(3 x 3mL)萃取。将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，75％乙酸乙酯/庚烷)纯化，以得到标题化合物(90mg，0.17mmol，88％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.42(d,J＝1.9Hz,1H),9.37(s,1H),8.76(s,1H),8.70(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.36(s,6H)；MS(ESI+)m/z 525(M+H)+。
实施例9N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(4-氯-3-氟苯基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(化合物108)
实施例9A：2-(4-氯-3-氟苯基)噁唑-4-羧酸乙酯
将2-溴噁唑-4-羧酸乙酯(Combi-Blocks，0.50g，2.27mmol)、(4-氯-3-氟苯基)硼酸(Combi-Blocks，0.50g，2.84mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(Strem，0.066g，0.227mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.065g，0.114mmol)和碳酸钾(0.79g，5.68mmol)的混合物在压力管中脱气三次，每次用氮反冲洗。添加四氢呋喃(7.5mL)和水(1.5mL)，并且将混合物再次脱气三次，每次用氮反冲洗。将反应混合物升温至65℃并使其搅拌12小时。使混合物冷却至环境温度，然后添加无水Na2SO4，并且将混合物通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，1％-40％乙酸乙酯/庚烷)纯化，以得到标题化合物(0.61g，2.26mmol，100％产率)。MS(ESI+)m/z270(M+H)+。
实施例9B：2-(4-氯-3-氟苯基)噁唑-4-羧酸
向实施例9A的产物(0.64g，2.37mmol)在甲醇(10mL)和水(5.00mL)中的溶液添加NaOH(5M，4.75mL，23.7mmol)。使此混合物在环境温度下搅拌16小时，并且然后将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在水中，并且将溶液用浓HCl酸化至pH 1，并且将所得的沉淀物通过过滤分离以得到标题化合物(0.60g，1.99mmol，84％产率)。MS(ESI+)m/z 240(M-H)+。
实施例9C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(4-氯-3-氟苯基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
向实施例6C的产物(0.16g，0.312mmol)和实施例9B的产物(0.113g，0.37mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.22mL，1.25mmol)，接着添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(0.13g，0.33mmol)。使此混合物在环境温度下搅拌16小时，然后将它用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)稀释。分离各层，并且将水层用乙酸乙酯(3 x 3mL)萃取。将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，75％乙酸乙酯/庚烷)纯化，以得到标题化合物(0.14g，0.28mmol，88％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.90(s,1H),8.72(s,1H),8.71(s,1H),7.95(dd,J＝9.9,1.8Hz,1H),7.90–7.76(m,2H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.33(s,6H)；MS(ESI+)m/z 508(M+H)+。
实施例10：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物109)
实施例10A：2-(2-甲基嘧啶-5-基)噁唑-5-羧酸乙酯
将2-溴噁唑-5-羧酸乙酯(0.50g，2.3mmol)、2-甲基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(0.625g，2.84mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(0.066g，0.23mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.065g，0.11mmol)和碳酸钾(0.79g，5.7mmol)的混合物在压力管中脱气三次，每次用氮反冲洗。添加四氢呋喃(7.5mL)和水(1.5mL)，并且将混合物再次脱气三次，每次用氮反冲洗。将反应混合物升温至65℃并搅拌16小时。使混合物冷却至环境温度，然后添加无水Na2SO4，并且将混合物通过硅藻土过滤。然后将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，1％-40％乙酸乙酯/庚烷)纯化，以得到标题化合物(0.295g，1.27mmol，56％产率)。MS(ESI+)m/z 234(M+H)+。
实施例10B：2-(2-甲基嘧啶-5-基)噁唑-5-羧酸
向实施例10A的产物(0.30g，1.27mmol)在甲醇(10mL)和水(5.0mL)中的溶液添加NaOH(5M，2.53mL，12.7mmol)。使此混合物在环境温度下搅拌16小时，并且然后将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在水中，将溶液用浓HCl酸化至pH 1，并且将所得的沉淀物通过过滤分离以得到标题化合物(0.10g，0.49mmol，39％产率)。MS(ESI+)m/z 206(M+H)+。
实施例10C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺
向实施例6C的产物(0.11g，0.22mmol)和实施例10B的产物(0.053g，0.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.15mL，0.89mmol)，接着添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(0.086g，0.23mmol)。使此混合物在环境温度下搅拌16小时，然后将它用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)稀释。分离各层，并且将水层用乙酸乙酯(3 x 3mL)萃取。将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，15％乙酸乙酯/庚烷至100％乙酸乙酯/庚烷至在乙酸乙酯中的10％甲醇)纯化，以得到标题化合物(90mg，0.19mmol，89％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.32(s,2H),9.30(s,1H),8.77(s,1H),7.92(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.73(s,3H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 472(M+H)+。
实施例11：2-(4-氯-3-氟苯基)-N-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环-[2.1.1]己烷-1-基}-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物110)
实施例11A：{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[2.1.1]己烷-1-基}氨基甲酸苄酯
如实施例197A中所述制备标题化合物，用2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(可从Aldrich商购获得)替换2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.47(s,1H),7.79(br s,1H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.40–7.29(m,5H),7.25(d,J＝2.9Hz,1H),6.98(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.99(s,2H),4.48(s,2H),2.11–2.00(m,2H),1.80–1.67(m,6H)；MS(ESI-)m/z 447(M-H)-。
实施例11B：N-(4-氨基双环[2.1.1]己烷-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺
将实施例11A的产物(0.3g，0.668mmol)溶解在三氟乙酸(1.0mL，13.0mmol)中，并且在80℃下在密封管中搅拌1小时。将反应混合物冷却至环境温度并且然后在真空中浓缩。将所得的残余物置于甲醇(3.0mL)中，通过玻璃微纤维粉过滤，并且通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM柱，30 x 100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH 10)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(0.15g，0.48mmol，71％产率)。MS(ESI+)m/z 315(M+H)+。
实施例11C：2-(4-氯-3-氟苯基)-N-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]-双环[2.1.1]己烷-1-基}-1,3-噁唑-5-甲酰胺
如实施例197C中所述制备标题化合物，用实施例6B的产物替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸，并且用实施例11B的产物替换实施例197B的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.05(s,1H),8.55(s,1H),8.13(dd,J＝9.9,1.9Hz,1H),7.98(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.84(t,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.8Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.19–2.12(m,2H),1.99–1.82(m,6H)；MS(ESI+)m/z 538/540(M+H)+。
实施例12：1-(4-氯苯基)-N-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[2.1.1]-己烷-1-基}5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物111)
实施例12A：1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将4-氯苯基肼硫酸盐(TCI Japan，2.29g，5.98mmol)悬浮在乙腈(50mL)中，并且添加三乙胺(0.83mL，5.98mmol)，接着添加2,4-二氧戊酸乙酯(Aldrich，0.84mL，5.98mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将所得的粗混合物在二氯甲烷(2 x 200mL)与碳酸钠水溶液(1.0M，200mL)之间分配。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，在庚烷中的3％-25％乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(0.46g，1.74mmol，29％产率)。MS(ESI+)m/z 265(M+H)+。
实施例12B：1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸
将实施例12A的产物(0.46g，1.738mmol)溶解在乙醇(30mL)中，添加氢氧化钠水溶液(2.5M，10mL)，并且将所得的混合物在环境温度下搅拌20分钟。将混合物在二氯甲烷(2 x100mL)与柠檬酸水溶液(10重量％，100mL)之间分配。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩以得到标题化合物(0.40g，1.70mmol，98％产率)。MS(ESI+)m/z 237(M+H)+。
实施例12C：1-(4-氯苯基)-N-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[2.1.1]-己烷-1-基}-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如实施例197C中所述制备标题化合物，用实施例12B的产物替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸，并且用实施例11B的产物替换197B的产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.51(s,1H),8.45(s,1H),7.66–7.60(m,4H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.26(d,J＝2.9Hz,1H),6.99(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),6.63(d,J＝0.9Hz,1H),4.50(s,2H),2.34–2.33(m,3H),2.12–2.07(m,2H),1.91–1.79(m,6H)；MS(ESI+)m/z533/535(M+H)+。
实施例13：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物112)
将N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、三乙胺(0.05mL，0.34mmol)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(58mg，0.152mmol，HATU)按顺次顺序添加到实施例12B的产物(29.3mg，0.124mmol)和实施例4A的产物(32mg，0.112mmol)的混合物。然后将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将所得的溶液通过玻璃微纤维粉过滤，并且通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBD柱，30×100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH 10)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(52mg，0.103mmol，92％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.75(s,1H),8.72(s,1H),7.67–7.60(m,4H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),6.63(d,J＝0.9Hz,1H),4.49(s,2H),2.34(d,J＝0.8Hz,3H),2.31(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 503(M+H)+。
实施例14：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(4-氯苯基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(化合物113)
如实施例13中所述制备标题化合物，用5-(4-氯苯基)异噁唑-3-羧酸(可从Enamine商购获得)替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.44(s,1H),8.76(s,1H),7.97–7.93(m,2H),7.66–7.61(m,2H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.37(s,1H),7.08(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z490(M+H)+。
实施例15：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物114)
如实施例13中所述制备标题化合物，用5-甲基吡嗪-2-羧酸(可从Alfa商购获得)替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.36(s,1H),9.01(d,J＝1.5Hz,1H),8.74(s,1H),8.59(dd,J＝1.4,0.7Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.59(s,3H),2.35(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 405(M+H)+。
实施例16：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物115)
如实施例13中所述制备标题化合物，用5-(三氟甲基)吡嗪-2-羧酸(可从Anichem商购获得)替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.70(s,1H),9.41–9.29(m,1H),9.22(dd,J＝1.4,0.6Hz,1H),8.75(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.38(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 459(M+H)+。
实施例17：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4,6-二甲氧基嘧啶-2-甲酰胺(化合物116)
如实施例13中所述制备标题化合物，用4,6-二甲氧基嘧啶-2-羧酸(可从ArkPharm商购获得)替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.15(s,1H),8.75(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),6.37(s,1H),4.50(s,2H),3.96(s,6H),2.36(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 451(M+H)+。
实施例18：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物117)
如实施例13中所述制备标题化合物，用5-(三氟甲氧基)吡啶甲酸(可从OakwoodChemical商购获得)替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.35(s,1H),8.74(s,1H),8.70(d,J＝2.6Hz,1H),8.17–8.10(m,1H),8.11–8.04(m,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),4.50(s,2H),2.36(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 474(M+H)+。
实施例19：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲酰胺(化合物118)
如实施例13中所述制备标题化合物，用4,6-二甲氧基嘧啶-5-羧酸(可从Pharmablock商购获得)替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.83(s,1H),8.74(s,1H),8.50(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),3.91(s,6H),2.28(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 451(M+H)+。
实施例20：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物119)
如实施例13中所述制备标题化合物，用吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸(可从Maybridge商购获得)替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.98(s,1H),8.74(s,1H),8.65(dq,J＝7.1,1.0Hz,1H),7.77(dt,J＝9.0,1.2Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.29(ddd,J＝9.0,6.7,1.1Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),7.03(td,J＝6.9,1.4Hz,1H),6.97(d,J＝0.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.51(s,2H),2.36(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 429(M+H)+。
实施例21：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物120)
如实施例13中所述制备标题化合物，用5-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸(可从ArkPharm商购获得)替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.50(s,1H),9.01(d,J＝2.1Hz,1H),8.75(s,1H),8.43(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),8.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.90–6.83(m,1H),4.50(s,2H),2.37(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 458(M+H)+。
实施例22：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(化合物121)
如实施例13中所述制备标题化合物，用2-甲基嘧啶-5-羧酸(可从Combi-Blocks商购获得)替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm9.32(s,1H),9.03(s,2H),8.76(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.67(s,3H),2.36(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 405(M+H)+。
实施例23：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(化合物122)
如实施例13中所述制备标题化合物，用吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸(可从Chem-Impex商购获得)替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.12(s,1H),9.11–9.08(m,1H),8.74(s,1H),8.64(dd,J＝4.0,1.7Hz,1H),7.51(t,J＝8.9Hz,1H),7.18(dd,J＝7.1,4.0Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),7.05(s,1H),6.89–6.84(m,1H),4.50(s,2H),2.36(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
实施例24：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物123)
如实施例13中所述制备标题化合物，用5-吡咯烷-1-基吡啶-2-羧酸(可从ArkPharm商购获得)替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.73(s,1H),8.71(s,1H),7.86(d,J＝2.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.97(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.1,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),3.35–3.32(m,4H),2.32(br s,6H),2.03–1.93(m,4H)；MS(ESI+)m/z459(M+H)+。
实施例25：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(化合物124)
如实施例13中所述制备标题化合物，用5-甲氧基吡嗪-2-羧酸(可从Ark Pharm商购获得)替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.17(s,1H),8.74(d,J＝1.4Hz,1H),8.73(s,1H),8.31(d,J＝1.4Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),3.99(s,3H),2.34(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 421(M+H)+。
实施例26：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(化合物125)
将实施例23的产物(54.5mg，0.127mmol)和氰基硼氢化钠(42mg，0.668mmol)与甲醇(2.0mL)合并，并且在环境温度下搅拌。一次性添加三氟乙酸(50μL，0.649mmol)。将所得的溶液搅拌30分钟并且然后真空浓缩。将所得的残余物通过制备型HPLC[Waters XBridgeTMC18 5μm OBDTM柱，50 x 100mm，流速90mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH 10)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(20mg，0.046mmol，36.4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.68(s,1H),8.29(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),6.18–6.14(m,1H),5.51(s,1H),4.48(s,2H),3.99(t,J＝6.1Hz,2H),3.19–3.11(m,2H),2.26(br s,6H),2.03–1.95(m,2H)；MS(ESI+)m/z 434(M+H)+。
实施例27：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(4,4-二氟环己基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物126)
实施例27A：2-(4,4-二氟环己基-1-烯-1-基)噁唑-5-羧酸乙酯
将2-溴噁唑-5-羧酸乙酯(Ark Pharm，0.26g，1.182mmol)、2-(4,4-二氟环己基-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷(Emolecules，0.288g，1.182mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(Aldrich，0.035g，0.118mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(Strem，0.034g，0.059mmol)和碳酸钾(0.408g，2.95mmol)的混合物在压力管中脱气三次，每次用氮反冲洗。然后添加四氢呋喃(5.0mL)和水(1.0mL)，并且将混合物再次脱气三次，每次用氮反冲洗。将反应混合物密封并在65℃下加热12小时。使混合物冷却至环境温度，然后添加无水硫酸钠，并且将混合物通过一包硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，1％-40％乙酸乙酯/庚烷)纯化，以得到标题化合物(0.255g，0.991mmol，84％产率)。MS(ESI+)m/z 258(M+H)+。
实施例27B：2-(4,4-二氟环己基)噁唑-5-羧酸
向微波小瓶(2mL)添加实施例27A的产物(36mg，0.140mmol)、钯碳(Aldrich，在湿支持物上的10重量％负载(干基)，(14.9mg，7.00μmol))、甲酸铵(70.6mg，1.120mmol)和乙醇(2mL)。将小瓶密封并在Initiator+微波反应器中加热，并在100℃下照射40分钟。打开小瓶，并且添加另外的甲酸铵(40mg，0.63mmol)和钯碳(Aldrich，10重量％负载(干燥)，11mg，10.34μmol)，并且将小瓶密封并再次在130℃下在微波反应器中照射40分钟。将所得的反应混合物通过一包硅藻土过滤，并且将滤液用另外的甲醇(5mL)洗涤。将NaOH溶液(2.5M，5mL)添加到滤液，并且将所得的溶液在环境温度下搅拌30分钟，并且然后在二氯甲烷(2 x 30mL)与柠檬酸水溶液(10％，50mL)之间分配。将所得的有机层合并，并且经无水硫酸钠干燥并真空浓缩以得到标题化合物(27mg，0.117mmol，83％产率)。MS(ESI-)m/z 230(M-H)-。
实施例27C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(4,4-二氟环己基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺
如实施例13中所述制备标题化合物，用实施例27B的产物替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.06(s,1H),8.72(s,1H),7.61(s,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.87–6.81(m,1H),4.47(s,2H),3.11–3.01(m,1H),2.30(br s,6H),2.13–1.85(m,6H),1.85–1.70(m,2H)；MS(ESI+)m/z 498(M+H)+。
实施例28：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物127)
向在0℃下的实施例3B(0.1g，0.292mmol)和3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪(0.061g，0.336mmol)在四氢呋喃(2.0mL)中的混合物逐滴添加2-甲基丙-2-醇钾(0.729mL，0.729mmol，四氢呋喃)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时并且然后浓缩。将残余物通过HPLC(在0.1％三氟乙酸/水中的10％～85％乙腈，在C18 5μmAXIATM柱(250mm×21.2mm)上在25mL/分钟下)纯化以得到49mg的作为黄色固体的标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.77(s,1H),8.31(s,1H),7.67(d,J＝9.4Hz,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.95(d,J＝9.4Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.38(s,6H)；MS(ESI+)m/z 431.0(M+H)+。
实施例29：4-[(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰氨基}双环[1.1.1]-戊烷-1-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物128)
实施例29A：2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-醇
在5-10分钟内向5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(5.75mL，42.2mmol)在四氢呋喃(80mL)中的冷溶液添加2.0M的异丙基氯化镁在四氢呋喃(28.1mL，56.1mmol)中的溶液，同时将温度维持在10℃-20℃的范围内。将反应混合物在同一温度下再搅拌15分钟，并且然后使其保持室温，继续过夜搅拌。将反应混合物用冰浴冷却，在2分钟内逐滴添加硼酸三异丙基酯(12.74mL，54.9mmol)，并且继续在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至10℃并且缓慢添加10％H2SO4溶液(50mL)，这引起轻微放热至20℃。在搅拌15分钟之后，将混合物在水与乙酸乙酯之间分配，并且将合并的有机提取物用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层分离、经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将残余物溶解在100mL的叔丁基甲基醚中并冷却至0℃。缓慢添加在水中的30％过氧化氢溶液(5.39mL，52.7mmol)，接着添加水(60mL)，并且过夜搅拌混合物，同时升温至环境温度。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤两次。将有机层用硫酸镁干燥并过滤。将滤液浓缩，并且将残余物在硅胶(在庚烷中的0％～50％乙酸乙酯)上纯化以得到6.43g的作为琥珀色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.75(s,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),6.75(d,J＝2.4Hz,1H),6.52(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H)；MS(ESI-)m/z 173.1(M-H)-。
实施例29B：2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)氧基)乙酸
向在环境温度下的实施例29A(3.0g，17.23mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液添加碳酸钾(4.76g，34.5mmol)和溴乙酸叔丁酯(2.91mL，19.82mmol)。将此混合物升温至65℃并使其搅拌1.5小时。使混合物冷却至环境温度并且然后在乙酸乙酯(50mL)与H2O(50mL)之间分配。分离各层，并且将水层用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩以得到5.5g的2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)氧基)乙酸叔丁酯，其不经进一步纯化使用。向2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)氧基)乙酸叔丁酯(5.0g，17.35mmol)在甲醇(60mL)和水(20.00mL)中的混合物添加NaOH(17.35mL，87mmol，5M水溶液)。使此混合物在环境温度下搅拌2小时，并且然后将它在减压下浓缩。将残余物溶解在水中，并且用1N HCl将pH调整至～1。通过过滤采集所得的固体以得到作为白色固体的标题化合物(3.28g，14.13mmol，81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.10(s,1H),7.30(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(d,J＝2.6Hz,1H),6.73(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),4.69(s,2H)。
实施例29C：N-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)氧基)乙酰胺盐酸盐
使用实施例2A-2B中所述的程序制备标题化合物，不同的是用实施例29B替换2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm(s,3H),8.88(s,1H),7.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.11(d,J＝2.5Hz,1H),6.73(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),4.44(s,2H),2.21(s,6H)。
实施例29D：4-[(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰氨基}双环[1.1.1]-戊烷-1-基)氨基甲酰基]苯甲酸
如实施例6D中所述制备标题化合物，不同的是用实施例29C替换实施例6C，并且用对苯二甲酸替换实施例6B。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.12(s,1H),9.17(s,1H),8.71(s,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,2H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.5Hz,1H),6.76(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),4.44(s,2H),2.33(s,6H).MS(ESI+)m/z 460.9(M+H)+。
实施例30：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物129)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.25(s,1H),8.73(s,1H),8.63(dt,J＝4.7,1.3Hz,1H),8.03–7.97(m,2H),7.64–7.56(m,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.35(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 390(M+H)+。
实施例31：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}吡啶-3-甲酰胺(化合物130)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.25(s,1H),8.74(s,1H),8.63(dt,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.02–7.98(m,2H),7.63–7.58(m,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.36(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 390(M+H)+。
实施例32：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物131)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.37(s,1H),9.02–9.00(m,1H),8.73(s,1H),8.61–8.58(m,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.8Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.59(s,3H),2.35(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 421(M+H)+。
实施例33：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物132)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.28(s,1H),8.78–8.75(m,2H),8.38(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.1,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.36(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 474(M+H)+。
实施例34：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物133)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.60(s,1H),9.36(s,2H),8.79(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.39(br s,6H)；MS(ESI-)m/z 457[M-H]-。
实施例35：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物134)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.62(s,1H),9.25(d,J＝1.4Hz,1H),8.99(d,J＝1.2Hz,1H),8.75(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.21(t,J＝54.0Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.8,1.1Hz,1H),4.50(s,2H),2.37(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 441(M+H)+。
实施例36：5-丁基-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物135)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.16(s,1H),8.73(s,1H),8.47–8.45(m,1H),7.93-7.90(m,1H),7.83–7.79(m,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.67(t,J＝7.7Hz,2H),2.35(br s,6H),1.63-1.52(m,2H),1.31(h,J＝7.3Hz,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 446(M+H)+。
实施例37：N-{3-[2-(4-氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物136)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.36(s,1H),9.01(d,J＝1.4Hz,1H),8.72(s,1H),8.61–8.58(m,1H),7.38–7.31(m,2H),7.01–6.95(m,2H),4.45(s,2H),2.59(s,3H),2.35(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 387(M+H)+。
实施例38：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-甲基哒嗪-3-甲酰胺(化合物137)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.70(s,1H),8.74(s,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.71(s,3H),2.37(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 405(M+H)+。
实施例39：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物138)
实施例39A：2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)噁唑-5-羧酸乙酯
将二甲氧基乙烷(10mL)和水(1mL)添加到在微波管中的2-溴噁唑-5-羧酸乙酯(Ark Pharm，334mg，1.52mmol)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(Combi-Blocks，319mg，1.52mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(89mg，0.12mmol)和碳酸钾(525mg，3.80mmol)的混合物。将管密封并脱气三次，每次用氮反冲洗。将管在Initiator+微波反应器中加热并在115℃下照射35分钟。打开密封，并且将反应混合物与硅胶(15g)合并，并且减压浓缩至自由流动的粉末。将粉末直接通过快速色谱法(SiO2，在庚烷中的15％-100％乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(0.24g，1.08mmol，71％产率)。MS(ESI+)m/z224(M+H)+。
实施例39B：2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)噁唑-5-羧酸
将实施例39A的产物(50mg，0.22mmol)溶解在乙醇(2mL)中。添加氢氧化钠水溶液(2.5M，1mL)，并且将所得的混合物在环境温度下搅拌5分钟。将混合物在二氯甲烷(4×30mL)、柠檬酸水溶液(10重量％，30mL)与NaH2PO4水溶液(0.5M，30mL)之间分配。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩以得到标题化合物(31mg，0.16mmol，71％产率)。MS(ESI+)m/z 196(M+H)+。
实施例39C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例13中描述，用实施例39B的产物替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.76–8.68(m,2H),8.52(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.1,2.9,1.2Hz,1H),6.81–6.76(m,1H),4.49(s,2H),4.30–4.24(m,2H),3.80(t,J＝5.4Hz,2H),2.50(d,J＝4.0Hz,2H),2.32(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 462(M+H)+。
实施例40：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(噁烷-4-基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物139)
实施例40A：2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噁唑-5-羧酸
反应和纯化条件在实施例27B中描述，用实施例39A的产物替换实施例27A的产物，以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 198(M+H)+。
实施例40B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(噁烷-4-基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例13中描述，用实施例40A的产物替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.71(s,1H),8.66(s,1H),8.47(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),3.88(dt,J＝11.6,3.6Hz,2H),3.45(td,J＝11.4,2.3Hz,2H),3.13(tt,J＝11.0,4.1Hz,1H),2.31(br s,6H),1.95–1.87(m,2H),1.80–1.67(m,2H)；MS(ESI+)m/z 464(M+H)+。
实施例41：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物140)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.13(s,1H),8.86(d,J＝2.3Hz,1H),8.75(s,1H),8.06(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.50(s,3H),2.34(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 404(M+H)+。
实施例42：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺(化合物141)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.04(s,1H),8.73(s,1H),8.27(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.97(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),7.54(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),3.90(s,3H),2.34(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
实施例43：N-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[2.1.1]己烷-1-基}-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物142)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.08(s,1H),9.02(d,J＝1.5Hz,1H),8.60–8.58(m,1H),8.52(s,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),6.99(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.50(s,2H),2.59(s,3H),2.17–2.11(m,2H),1.97–1.81(m,6H)；MS(ESI+)m/z 435(M+H)+。
实施例44：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-环丙基吡啶-2-甲酰胺(化合物143)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.13(s,1H),8.72(s,1H),8.44(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.89–7.83(m,1H),7.57(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.34(br s,6H),2.06(tt,J＝8.4,5.0Hz,1H),1.13–1.03(m,2H),0.84–0.78(m,2H)；MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
实施例45：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物144)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.35(s,1H),8.74(s,1H),8.71–8.68(m,1H),8.16–8.12(m,1H),8.10–8.05(m,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.35(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 490(M+H)+。
实施例46：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-乙基吡啶-2-甲酰胺(化合物145)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.17(s,1H),8.73(s,1H),8.48(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.95–7.90(m,1H),7.86–7.81(m,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.71(q,J＝7.6Hz,2H),2.35(br s,6H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 418(M+H)+。
实施例47：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物146)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.17(s,1H),8.73(s,1H),8.47–8.45(m,1H),7.92–7.87(m,1H),7.82–7.77(m,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.38(s,3H),2.35(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 404(M+H)+。
实施例48：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物147)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.29(s,1H),8.77(s,1H),8.76(dd,J＝2.5,0.7Hz,1H),8.38(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.39(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.36(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 490(M+H)+。
实施例49：2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物148)
实施例49A：2-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)噁唑-5-羧酸乙酯反应和纯化条件在实施例39A中描述，用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(Ark Pharm)替换3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯，以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 256(M+H)+。
实施例49B：2-(1-乙酰基哌啶-4-基)噁唑-5-羧酸乙酯
向微波小瓶(5mL)添加实施例49A的产物(36mg，0.140mmol)、钯碳(Aldrich，10重量％负载，9mg，8.5μmol)、甲酸铵(119mg，1.88mmol)和乙醇(4.5mL)。将小瓶密封并在Initiator+微波反应器中加热，并在120℃下照射20分钟。将所得的反应混合物通过一包硅藻土垫过滤。将滤饼用另外的乙醇(5mL)洗涤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 5μm柱，50×100mm，流速90mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH 10)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(79mg，0.314mmol，94％产率)。MS(ESI+)m/z 267(M+H)+。
实施例49C：2-(1-乙酰基哌啶-4-基)噁唑-5-羧酸，2氢氧化钠
将实施例49B的产物(78mg，0.29mmol)溶解在乙醇(1mL)中，添加氢氧化钠水溶液(2.5M，0.23mL)，并且将所得的混合物在环境温度下搅拌20分钟。将反应混合物在真空中浓缩以得到标题化合物(94mg，0.29mmol，100％产率)。MS(ESI+)m/z 249(M+H)+。
实施例49D：2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,3-噁唑-5-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例13中描述，用实施例49C的产物替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.05(s,1H),8.72(s,1H),7.61(s,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.29–4.19(m,1H),3.83–3.74(m,1H),3.30–3.26(m,1H),3.22–3.07(m,2H),2.83–2.74(m,1H),2.30(br s,6H),2.03–1.90(m,4H),1.72–1.60(m,1H),1.54(qd,J＝11.4,4.1Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 505(M+H)+。
实施例50：2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物149)
反应和纯化条件在实施例13中描述，用实施例49C的产物替换实施例12B的产物，并且用实施例2B的产物替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.05(s,1H),8.72(s,1H),7.61(s,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.25(d,J＝2.9Hz,1H),6.97(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),4.48(s,2H),4.47–4.42(m,1H),4.28–4.18(m,1H),3.84–3.75(m,1H),3.22–3.07(m,2H),2.85–2.73(m,1H),2.30(br s,6H),2.04–1.91(m,4H),1.76–1.59(m,1H),1.60–1.47(m,1H)；MS(ESI+)m/z 521(M+H)+。
实施例51：5-[5-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(化合物150)
实施例51A：2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噁唑-5-羧酸乙酯
反应和纯化条件在实施例39A中描述，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(AstaTech)替换3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯，以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 323(M+H)+。
实施例51B：5-[5-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
将实施例51A的产物(82mg，0.25mmol)溶解在乙醇(1mL)中，添加氢氧化钠水溶液(2.5M，0.51mL)，并且将所得的混合物在环境温度下搅拌3分钟。将反应混合物在真空中浓缩，并且按顺次顺序向所得的残余物添加实施例6C的产物(130mg，0.25mmol)、三乙胺(0.18mL，1.27mmol)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(126mg，0.33mmol，HATU)和N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。然后将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。将所得的混合物通过玻璃微纤维粉过滤，并且将滤液通过制备型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 5μm柱，50×100mm，流速70mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH 10)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(92mg，0.16mmol，64％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.16(s,1H),8.75(s,1H),7.74(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),7.05–6.98(m,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.25–4.19(m,2H),3.48(t,J＝5.6Hz,2H),2.40–2.29(m,8H),1.43(s,9H)；MS(ESI-)m/z 559[M-H]-。
实施例52：2-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物151)
将实施例49A的产物(28mg，0.11mmol)溶解在乙醇(1mL)中，并且添加氢氧化钠水溶液(2.5M，0.13mL)。在将混合物在环境温度下搅拌3分钟之后，添加HCl水溶液(1.0M，0.48mL)。将反应混合物在真空中浓缩，并且按顺次顺序向所得的残余物添加实施例6C的产物(54mg，0.11mmol)、三乙胺(0.09mL，0.64mmol)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(52mg，0.14mmol，HATU)和N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。然后将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。将所得的混合物通过玻璃微纤维粉过滤，并且将滤液通过制备型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 5μm柱，50×100mm，流速70mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH 10)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(15mg，0.03mmol，28％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,120℃)δppm8.62(s,1H),8.24(s,1H),7.64(s,1H),7.41(t,J＝8.8Hz,1H),6.99(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.88–6.81(m,2H),4.45(s,2H),4.19(q,J＝3.0Hz,2H),3.63(t,J＝5.8Hz,2H),2.61–2.52(m,2H),2.35(br s,6H),2.04(s,3H)；MS(ESI+)m/z 503(M+H)+。
实施例53：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物152)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.25(s,1H),8.73(s,1H),8.50(d,J＝2.8Hz,1H),8.07(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),7.91–7.79(m,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.44(t,J＝73.0Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.35(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 456(M+H)+。
实施例54：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物153)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.26(s,1H),8.74(s,1H),8.50(d,J＝2.8Hz,1H),8.07(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H),7.83(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(t,J＝73.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.50(s,2H),2.35(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 472(M+H)+。
实施例55：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(化合物154)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.04(s,1H),8.77(s,1H),8.64(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),8.11(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.51(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.90–6.84(m,2H),4.50(s,2H),3.90(s,3H),2.34(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
实施例56：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物155)
实施例56A：6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)烟酸叔丁酯
反应和纯化条件在实施例39A中描述，用6-溴烟酸叔丁酯(Combi-Blocks)替换2-溴噁唑-5-羧酸乙酯，以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 206[M-(叔丁基)]+。
实施例56B：6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)烟酸，三氟乙酸
将实施例56A的产物(120mg，0.46mmol)溶解在三氟乙酸(3mL，39mmol)中，并且在环境温度下搅拌20分钟并且然后在40℃下搅拌1小时。将所得的溶液在减压下浓缩以得到标题化合物(0.15g，0.47mmol，100％)。MS(ESI+)m/z 206(M+H)+。
实施例56C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例13中描述，用实施例56B的产物替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.16(s,1H),8.92(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),8.74(s,1H),8.14(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.66–7.58(m,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.90–6.87(m,1H),6.85(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.29–4.24(m,2H),3.81(t,J＝5.5Hz,2H),2.63–2.50(m,2H),2.33(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 472(M+H)+。
实施例57：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物156)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.23(s,1H),8.72(s,1H),8.61(dt,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.00–7.94(m,2H),7.61–7.55(m,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.25(d,J＝2.9Hz,1H),6.98(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.49(s,2H),2.34(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 406(M+H)+。
实施例58：6-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}吡啶-3-甲酰胺(化合物157)
实施例58A：6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)烟酸甲酯
向在环境温度下搅拌的2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醇(Ark Pharm，200mg，1.134mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液一次性添加氢化钠(在矿物油中的60％分散体，68mg，1.701mmol)。在5分钟之后，添加6-氟烟酸甲酯(Combi-Blocks，176mg，1.134mmol)。在反应搅拌5分钟之后，添加N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。在30分钟之后，将反应混合物在减压下浓缩并且置于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的溶剂混合物中。将所得的悬浮液通过玻璃微纤维粉过滤，并且将滤液通过制备型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 20μm柱，25×150mm，流速80mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH10)中20％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(0.11g，0.35mmol，31％产率)。MS(ESI+)m/z 312(M+H)+。
实施例58B：6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)烟酸
将实施例58A的产物(100mg，0.32mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并且添加氢氧化钠水溶液(2.5M，0.77mL)。将所得的混合物在环境温度下搅拌18小时，通过玻璃微纤维粉过滤，并且直接通过制备型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 20μm柱，25×150mm，流速80mL/分钟，乙腈在碳酸缓冲液(通过在即将使用之前将二氧化碳气体喷射鼓泡通过去离子水来制备)中的0％-100％梯度]纯化以得到标题化合物(42mg，0.14mmol，44％产率)。MS(ESI+)m/z298(M+H)+。
实施例58C：6-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}吡啶-3-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例13中描述，用实施例58B的产物替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.01(s,1H),8.74(s,1H),8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.89–6.83(m,2H),4.49(s,2H),4.38–4.34(m,2H),3.94–3.88(m,2H),2.33(s,6H),0.85(s,9H),0.04(s,6H)；MS(ESI+)m/z 564(M+H)+。
实施例59：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物158)
实施例59A：6-(2-羟基乙氧基)烟酸
实施例58B中的制备型HPLC纯化也得到此标题化合物。MS(ESI+)m/z 184(M+H)+。
实施例59B：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例13中描述，用实施例59A的产物替换实施例12B的产物，并且用实施例2B的产物替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.01(s,1H),8.74(s,1H),8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),4.84(br s,1H),4.51(s,2H),4.34–4.29(m,2H),3.74–3.68(m,2H),2.33(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 466(M+H)+。
实施例60：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物159)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.22(s,1H),8.73(s,1H),8.56(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),7.99–7.95(m,1H),7.92–7.88(m,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.48–5.41(m,1H),4.62(d,J＝3.8Hz,2H),4.49(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
实施例61：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物160)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.22(s,1H),8.73(s,1H),8.56(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),7.98–7.95(m,1H),7.92–7.87(m,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),6.99(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),5.46(br s,1H),4.62(s,2H),4.50(s,2H),2.35(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 436(M+H)+。
实施例62：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物161)
反应和纯化条件在实施例13中描述，用实施例59A的产物替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.01(s,1H),8.74(s,1H),8.61(dd,J＝2.6,0.7Hz,1H),8.09(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.89–6.84(m,2H),4.89–4.78(m,1H),4.49(s,2H),4.32(dd,J＝5.8,4.5Hz,2H),3.74–3.68(m,2H),2.33(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 450(M+H)+。
实施例63：5-甲基-N-[3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙酰氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物162)
实施例63A：2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁酯
将6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(Combi-Blocks，10g，60.1mmol)、碳酸钾(16.61g，120mmol)和溴乙酸叔丁酯(9.25mL，63.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物升温至65℃并使其搅拌16小时。将混合物冷却至环境温度并且用饱和NaHCO3水溶液(40mL)淬灭并用乙酸乙酯(40mL)和水(20mL)稀释。分离各层，并且将水层用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得的残余物通过柱色谱法(SiO2，15％-25％乙酸乙酯/庚烷)纯化，以得到标题化合物(16.2g，58.4mmol，97％产率)。MS(ESI+)m/z278(M+H)+。
实施例63B：2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
向在环境温度下的实施例63A的产物(16.2g，58.4mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液添加三氟乙酸(45.0mL，584mmol)。使此混合物在环境温度下搅拌4小时，并且然后在减压下浓缩并与甲苯共沸以得到固体，将所述固体从乙酸乙酯/庚烷沉淀以得到标题化合物(12.25g，55.4mmol，95％产率)。MS(DCI)m/z 239(M+NH4)+。
实施例63C：N-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)
将N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)、吡啶(1.0mL，12.36mmol)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(945mg，2.48mmol，HATU)按顺次顺序添加到5-甲基吡嗪-2-羧酸(Alfa，277mg，2.0mmol)和(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(Pharmablock，379mg，1.91mmol)。然后将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，并且然后在二氯甲烷(2×50mL)与碳酸钠水溶液(1.0M,100mL)之间分配。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将三氟乙酸(10mL,130mmol)添加到残余物，并且将所得的溶液在环境温度下搅拌1小时并真空浓缩。将残余物直接通过制备型HPLC[WatersXBridgeTM C18 5μm OBD柱，50×100mm，流速90mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物((0.71g，1.59mmol，83％产率)。MS(ESI+)m/z219(M+H)+。
实施例63D：5-甲基-N-[3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙酰氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]吡嗪-2-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例13中描述，用实施例63B的产物替换实施例12B的产物，并且用实施例63C的产物替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.37(s,1H),9.01(d,J＝1.4Hz,1H),8.83(s,1H),8.59(d,J＝1.4Hz,1H),8.47(d,J＝2.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.68(s,2H),2.59(s,3H),2.36(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 422(M+H)+。
实施例64：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物163)
实施例64A：2-(4-羟基环己-1-烯-1-基)噁唑-5-羧酸乙酯
反应和纯化条件在实施例39A中描述，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)环己-3-烯醇(Aurum Pharmatech)替换3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯，以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 238(M+H)+。
实施例64B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例51B中描述，用实施例64A的产物替换实施例51A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.08(s,1H),8.74(s,1H),7.68(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.9,1.1Hz,1H),6.84–6.80(m,1H),4.76(d,J＝4.0Hz,1H),4.49(s,2H),3.85–3.78(m,1H),2.61–2.53(m,1H),2.47(d,J＝7.5Hz,1H),2.43–2.34(m,1H),2.32(br s,6H),2.15–2.06(m,1H),1.86–1.79(m,1H),1.63–1.54(m,1H)；MS(ESI+)m/z 476(M+H)+。
实施例65：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物164)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.46(s,1H),9.15(d,J＝1.5Hz,1H),8.86(d,J＝2.5Hz,1H),8.74(br s,1H),8.72–8.70(m,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.36(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 407(M+H)+。
实施例66：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物165)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.22(s,1H),8.75(s,1H),7.97(t,J＝7.7Hz,1H),7.87–7.84(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),5.45(t,J＝5.7Hz,1H),4.64(d,J＝5.3Hz,2H),4.51(s,2H),2.37(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 436(M+H)+。
实施例67：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物166)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.22(s,1H),8.75(s,1H),7.97(t,J＝7.7Hz,1H),7.87–7.84(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),5.45(t,J＝5.7Hz,1H),4.64(d,J＝5.3Hz,2H),4.51(s,2H),2.37(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 436(M+H)+。
实施例68：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物167)
实施例68A：1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯
将4-氧代环己烷羧酸乙酯(11.70mL，73.4mmol)、乙烷-1,2-二醇(12.29mL，220mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1.397g，7.34mmol)在甲苯(200mL)中的混合物在120℃下用Dean-Stark分水器设备搅拌180分钟。将反应混合物用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺中和并且然后浓缩。将残余物在硅胶(在庚烷中的0％-30％乙酸乙酯)上纯化以得到12.77g的作为透明油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(s,4H),2.32(tt,J＝10.4,3.8Hz,1H),1.83–1.71(m,2H),1.66–1.57(m,1H),1.62–1.38(m,5H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例68B：8-乙酰基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯
在低于5℃下向在0℃下的二异丙基胺(5.19mL，36.4mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液缓慢添加正丁基锂。在搅拌30分钟之后，在氮下将溶液冷却至-78℃，并且缓慢添加实施例68A(6.0g，28.0mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液，并且将所得的混合物在同一温度下搅拌30分钟。然后缓慢添加乙酰氯(2.59mL，36.4mmol)以将温度维持在低于-60℃下，并且将混合物在-70℃下搅拌2小时。将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭，并且将水相用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并过滤。将滤液浓缩，并且将残余物在硅胶(在庚烷中的0％-70％乙酸乙酯)上纯化以得到6.78g的作为透明油状物的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 4.19–4.11(m,2H),3.85(s,4H),2.13(s,3H),2.10–2.01(m,2H),1.90(ddd,J＝13.9,9.6,4.6Hz,2H),1.54(th,J＝13.6,4.7Hz,4H),1.18(dd,J＝7.6,6.5Hz,3H)。
实施例68C：1-乙酰基-4-氧代环己烷-1-羧酸乙酯
将实施例68B(6.5g，25.4mmol)和HCl(21.13mL，127mmol)在丙酮(60mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。将挥发物在减压下去除，并且将残余物在水与二氯甲烷之间分配。将有机层用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并过滤。将滤液浓缩以得到5.46g的作为透明油状物的标题化合物，所述标题化合物不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm4.16(q,J＝7.1Hz,2H),2.17(s,3H),2.35 2.07(m,8H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例68D：4-(苄基氨基)-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯，盐酸
将实施例68C(9.7g，45.7mmol)、苄基胺(14.98mL，137mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.087g，0.457mmol)在甲苯(100mL)中的混合物在130℃下用Dean-Stark分水器设备搅拌过夜。将混合物浓缩，并且将残余物与乙酸乙酯(50mL)和3N HCl(100mL)的混合物一起搅拌30分钟。通过过滤采集沉淀物，用乙酸乙酯/庚烷的混合物洗涤，进行空气干燥以得到11.3g的作为HCl盐的标题化合物。将滤液用6N NaOH中和并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机层用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并过滤。将残余物在硅胶(在庚烷中的0％-70％乙酸乙酯)上纯化以得到另外0.77g的作为黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.73(t,J＝6.2Hz,2H),7.87–7.12(m,5H),4.09(m,4H),2.88(s,2H),2.08(dt,J＝20.7,13.4Hz,6H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 302.1(M+H)+。
实施例68E：4-氨基-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯，盐酸
向在50mL压力瓶中的实施例68D(11.2g的HCl盐，33.2mmol)在四氢呋喃(110mL)中的混合物添加湿的20％Pd(OH)2/C(2.2g，1.598mmol)，并且将反应在50psi氢气下在50℃下振荡22小时。将反应混合物冷却至环境温度，将固体通过过滤去除并用甲醇(1L)洗涤。将滤液和洗涤液浓缩以得到7.9g的作为浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.46(s,3H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),2.62(s,2H),2.17–2.05(m,2H),2.04–1.78(m,6H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例68F：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯
向实施例68E(7.8g，31.5mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(22.00mL，126mmol)和2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(7.41g，36.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的悬浮液添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(14.97g，39.4mmol)，并且将所得的棕色溶液在环境温度下搅拌16小时。添加水，并且将混合物搅拌15分钟。通过过滤采集沉淀物，用水洗涤并且进行空气干燥以得到12.1g的作为灰白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.87(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.79(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.45(s,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),2.73(s,2H),2.07(m,1H),2.01–1.84(m,6H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 398.0(M+H)+。
实施例68G：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
将实施例68F(11.37g，28.6mmol)和氢氧化钠(7.15mL，57.2mmol，8M溶液)在甲醇(100mL)中的悬浮液在环境温度下搅拌16小时。去除挥发物，并且将残余物用1N HCl酸化。通过过滤采集沉淀物并在真空烘箱中干燥以得到9.9g的作为白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.49(s,1H),7.86(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.83–6.74(m,1H),4.45(s,2H),2.71(s,2H),2.01–1.81(m,7H)；MS(ESI-)m/z 368.1(M-H)-。
实施例68H：N-(4-氨基-3-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺
将实施例68G(3.24g，8.76mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(2.84mL，13.14mmol)和三乙胺(3.66mL，26.3mmol)在甲苯(100mL)中的混合物在110℃下加热2小时。将溶液冷却至环境温度并且倒入到150mL的3N HCl溶液中。将混合物搅拌16小时以得到悬浮液。将沉淀物过滤，用乙酸乙酯洗涤，并且进行空气干燥以得到作为HCl盐作为白色固体的标题化合物(1.63g)。然后将滤液用固体碳酸氢钠碱化并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并过滤。将滤液浓缩并在硅胶(0％-10％甲醇/二氯甲烷)上纯化以得到作为游离碱的标题化合物(0.6g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.49(s,3H),8.08(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.01(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.79(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.90(s,2H),2.12–1.79(m,8H)。
实施例68I：N-(4-氨基-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺盐酸盐
将实施例68H(2.5g，6.63mmol)和硼氢化钠(1.254g，33.1mmol)在甲醇/二氯甲烷的1:1混合物(50mL)中的混合物搅拌24小时。去除挥发物，并且将残余物在水与二氯甲烷之间分配。将有机级分分离、干燥(MgSO4)并浓缩。然后将残余物用在二噁烷中的4N HCl处理。对悬浮液进行超声处理并浓缩。将残余物在真空下干燥以得到2.82g的作为浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.97(s,3H),7.72(s,1H),7.40(t,J＝8.9Hz,1H),6.95(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.74(ddd,J＝9.0,2.9,1.1Hz,1H),5.64(s,1H),4.41(s,2H),3.83(d,J＝9.1Hz,1H),2.24(td,J＝10.8,9.9,5.3Hz,1H),1.96–1.51(m,9H)；MS(ESI+)m/z 343.0(M+H)+。
实施例68J：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}吡啶-2-甲酰胺
将实施例68I(0.05g，0.109mmol)、吡啶甲酸(0.015g，0.126mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.076mL，0.438mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(0.062g，0.164mmol)处理，并且将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将挥发物在高真空下去除，并且将残余物通过HPLC(在具有5％-100％乙腈(A)和0.1％三氟乙酸水溶液(B)的线性梯度的C18(2)5μmAXIATM柱(250mm×21.2mm)上在25mL/分钟的流速下在约15分钟内执行。检测方法是在218nM和254nM的波长下的UV)以得到47mg的作为固体的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.56(d,J＝4.7Hz,1H),8.24(s,1H),8.01-7.89(m,2H),7.59-7.50(m,1H),7.54(s,1H),7.43(t,J＝8.9Hz,1H),6.97(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.77(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.40(s,2H),3.97(dt,J＝9.3,3.0Hz,1H),2.51-2.44(m,1H),2.32(ddd,J＝12.9,9.5,2.8Hz,1H),2.07-1.67(m,8H)；MS(ESI+)m/z 448.1(M+H)+。
实施例69：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺(化合物168)
标题化合物使用实施例68中所述的方法制备，用5-氟吡啶甲酸替换吡啶甲酸。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.58(d,J＝2.8Hz,1H),8.13 8.01(m,2H),7.86(td,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.51(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.78(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.29(s,1H),4.41(s,2H),4.00 3.91(m,1H),2.57 2.47(m,1H),2.31(ddd,J＝12.7,9.4,2.8Hz,1H),2.11 1.99(m,1H),2.001.74(m,6H),1.79 1.63(m,1H)；MS(ESI+)m/z 466.0(M+H)+。
实施例70：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物169)
标题化合物使用实施例68中所述的方法制备，用5-甲基吡啶甲酸替换吡啶甲酸1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.53 7.40(m,2H),7.00(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.78(ddd,J＝9.1,2.9,1.2Hz,1H),4.41(s,2H),3.95(ddd,J＝9.5,3.7,1.6Hz,1H),2.572.46(m,1H),2.33(s,3H),2.37 2.25(m,1H),2.10 1.99(m,1H),2.011.85(m,2H),1.80(tt,J＝9.5,4.6Hz,5H),1.69(dtd,J＝14.2,8.0,7.6,4.1Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 462.1(M+H)+。
实施例71：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-氰基吡啶-2-甲酰胺(化合物170)
标题化合物使用实施例68中所述的方法制备，用5-氰基吡啶甲酸替换吡啶甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.04(s,1H),8.47(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),8.23(s,1H),8.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),6.99(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.78(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.42(s,2H),3.98(ddd,J＝9.6,3.9,1.6Hz,1H),2.46-2.54(m,1H),2.32(ddd,J＝12.5,9.3,2.9Hz,1H),2.11 2.00(m,1H),2.01 1.86(m,2H),1.881.75(m,4H),1.80 1.65(m,1H)；MS(ESI+)m/z 472.9(M+H)+。
实施例72：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物171)
实施例72A：(E)-5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡嗪-2-羧酸甲酯
反应和纯化条件在实施例39A中描述，用(E)-2-(3-甲氧基丙烯基)-4,4,5,5-四甲基-(1,3,2)-二氧杂硼杂戊烷(Aldrich)替换3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯，并且用5-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(Ark Pharm)替换2-溴噁唑-5-羧酸乙酯，以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 209(M+H)+。
实施例72B：(E)-5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡嗪-2-羧酸
反应和纯化条件在实施例39B中描述，用实施例72A的产物替换实施例39A的产物，以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 195(M+H)+。
实施例72C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]吡嗪-2-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例13中描述，用实施例72B的产物替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.38(s,1H),9.06(d,J＝1.4Hz,1H),8.76(d,J＝1.4Hz,1H),8.74(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.11–7.03(m,2H),6.89–6.81(m,2H),4.49(s,2H),4.17(dd,J＝4.8,1.9Hz,2H),3.35(s,3H),2.36(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 461(M+H)+。
实施例73：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(3-甲氧基丙基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物172)
实施例73A：5-(3-甲氧基丙基)吡嗪-2-羧酸
向微波小瓶(2mL)添加实施例72A的产物(76mg，0.365mmol)、PtO2(15mg，0.053mmol)、甲酸铵(161mg，2.56mmol)和甲醇(1mL)。将小瓶密封并在Initiator+微波反应器中加热，并且在120℃下照射10分钟并且然后在100℃下照射1小时。将所得的反应混合物通过玻璃微纤维粉过滤，并且将滤液与NaOH(2.5M，0.44mL)一起搅拌10分钟。将所得的溶液直接通过制备型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 20μm柱，25×150mm，流速80mL/分钟，乙腈在碳酸缓冲液(通过在即将使用之前将二氧化碳气体喷射鼓泡通过去离子水来制备)中的0％-100％梯度]纯化以得到标题化合物(25mg，0.127mmol，35％产率)。MS(ESI+)m/z 197(M+H)+。
实施例73B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(3-甲氧基丙基)吡嗪-2-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例13中描述，用实施例73A的产物替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.37(s,1H),9.04(d,J＝1.4Hz,1H),8.74(s,1H),8.60(d,J＝1.5Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),3.36(t,J＝6.3Hz,2H),3.22(s,3H),2.94–2.89(m,2H),2.35(br s,6H),1.99–1.89(m,2H)；MS(ESI+)m/z 463(M+H)+。
实施例74：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-氰基吡啶-2-甲酰胺(化合物173)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.52(s,1H),9.10(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),8.74(s,1H),8.51(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),8.14(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.36(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 415(M+H)+。
实施例75：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-(甲氧基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物174)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.06(s,1H),8.74(s,1H),8.00(t,J＝7.7Hz,1H),7.92–7.88(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.57(s,2H),4.50(s,2H),3.39(s,3H),2.37(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 434(M+H)+。
实施例76：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物175)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.46(s,1H),9.15(d,J＝1.5Hz,1H),8.86(d,J＝2.5Hz,1H),8.74(s,1H),8.71(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.36(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 391(M+H)+。
实施例77：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物176)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.51(s,1H),8.93(d,J＝5.1Hz,1H),8.75(s,1H),8.22–8.19(m,1H),8.04–8.00(m,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.37(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 458(M+H)+。
实施例78：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-甲氧基吡啶-2-甲酰胺(化合物177)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.21(s,1H),8.73(s,1H),8.43(d,J＝5.7Hz,1H),7.53–7.47(m,2H),7.15(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),3.89(s,3H),2.35(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
实施例79：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物178)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.21(s,1H),8.73(s,1H),8.43(d,J＝5.7Hz,1H),7.53–7.47(m,2H),7.15(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),3.89(s,3H),2.35(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
实施例80：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物179)
实施例80A：4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酸叔丁酯
将密封管按顺次顺序填充有双(三-叔丁基膦)钯(0)(Strem，47.5mg，0.093mmol)、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(AK Scientific，204mg，1.86mmol)、碳酸铯(909mg，2.79mmol)、4-溴吡啶-2-羧酸叔丁酯(CombiBlocks，240mg，0.930mmol)和二噁烷(6.2mL)。将管密封并脱气三次，每次用氮反冲洗。将反应混合物在100℃下搅拌3小时。将小瓶冷却至环境温度，并且将反应混合物与硅胶(15g)合并，并且在减压下浓缩以得到自由流动的粉末。将粉末直接通过快速色谱法(SiO2，在庚烷中的10％-75％2-丙醇)纯化，以得到标题化合物(38mg，0.152mmol，16％产率)。
实施例80B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺
将三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)添加到实施例80A的产物(35mg，0.140mmol)，并且将混合物在40℃下搅拌1小时。将所得的反应混合物在减压下浓缩。按顺次顺序向所得的残余物添加N,N-二甲基甲酰胺(3mL)、三乙胺(0.117mL，0.84mmol)、实施例6C的产物(72mg，0.14mmol)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(64mg，0.168mmol，HATU)。然后将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。将所得的混合物通过玻璃微纤维粉过滤，并且将滤液通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM柱，30×100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH10)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(48mg，0.104mmol，75％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.04(s,1H),8.71(s,1H),8.12(dd,J＝5.5,0.5Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.94(dd,J＝2.5,0.5Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.47(dd,J＝5.6,2.5Hz,1H),5.77(d,J＝5.3Hz,1H),4.65–4.58(m,1H),4.49(s,2H),4.21–4.16(m,2H),3.68(ddd,J＝8.5,4.5,1.2Hz,2H),2.33(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 461(M+H)+。
实施例81：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(吗啉-4-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物180)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.08(s,1H),8.72(s,1H),8.21(d,J＝5.8Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.42(d,J＝2.7Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.99(dd,J＝5.9,2.7Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),3.74–3.70(m,4H),3.36–3.32(m,4H),2.33(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 475(M+H)+。
实施例82：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物181)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(s,1H),8.72(s,1H),8.10(d,J＝5.8Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.10–7.06(m,2H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.58(dd,J＝5.8,2.6Hz,1H),4.49(s,2H),3.30(d,J＝6.7Hz,4H),2.33(br s,6H),2.00–1.94(m,4H)；MS(ESI+)m/z 459(M+H)+。
实施例83：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-氰基吡啶-2-甲酰胺(化合物182)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.47(s,1H),8.88(dd,J＝4.9,0.9Hz,1H),8.74(s,1H),8.31(dd,J＝1.6,0.9Hz,1H),8.09(dd,J＝5.0,1.6Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.36(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 415(M+H)+。
实施例84：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-羟基吡啶-2-甲酰胺(化合物183)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.05(brs,1H),9.16–9.07(m,1H),8.71(s,1H),8.25(br s,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.35(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.94–6.80(m,2H),4.47(s,2H),2.32(br s,6H)；MS(ESI+)m/z406(M+H)+。
实施例85：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-羟基吡嗪-2-甲酰胺(化合物184)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 12.71(brs,1H),8.84(s,1H),8.70(s,1H),7.93(d,J＝1.2Hz,1H),7.91(br s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.31(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 407(M+H)+。
实施例86：N-{3-[2-(4-氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-[(丙-2-基)氧基]吡啶-2-甲酰胺(化合物185)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.01(s,1H),8.70(s,1H),8.22(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),7.93(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),7.53(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.01-6.95(m,2H),4.79(hept,J＝6.0Hz,1H),4.44(s,2H),2.33(br s,6H),1.31(d,J＝6.0Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
实施例87：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}吡啶-4-甲酰胺(化合物186)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.33(s,1H),8.78(s,1H),8.73–8.70(m,2H),7.75–7.72(m,2H),7.51(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.35(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 390(M+H)+。
实施例88：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}嘧啶-4-甲酰胺(化合物187)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.59(s,1H),9.32(d,J＝1.4Hz,1H),9.07(d,J＝5.1Hz,1H),8.76(s,1H),7.99(dd,J＝5.0,1.4Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.36(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 391(M+H)+。
实施例89：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}嘧啶-5-甲酰胺(化合物188)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.42(s,1H),9.31(s,1H),9.14(s,2H),8.79(s,1H),7.51(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.37(br s,6H)；MS(ESI+)m/z391(M+H)+。
实施例90：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物189)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(s,1H),8.72(s,1H),8.25–8.23(m,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.12–7.05(m,2H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.65(dd,J＝5.6,2.5Hz,1H),4.51–4.41(m,6H),2.33(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 481(M+H)+。
实施例91：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物190)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.06(s,1H),8.73(s,1H),8.14(d,J＝5.6Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.8,1.1Hz,1H),6.49(dd,J＝5.6,2.5Hz,1H),4.49(s,2H),4.36(tt,J＝6.2,3.9Hz,1H),4.16(ddd,J＝8.9,6.3,1.0Hz,2H),3.81–3.76(m,2H),3.26(s,3H),2.32(br s,6H)；MS(ESI+)m/z475(M+H)+。
实施例92：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(二氟甲基)苯甲酰胺(化合物191)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.15(s,1H),8.74(s,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,2H),7.67–7.60(m,2H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.22–6.93(m,2H),6.85(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.33(s,6H)；MS(ESI+)m/z439(M+H)+。
实施例93：{[2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}氨基甲酰基)吡啶-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(化合物192)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.24(s,1H),8.74(s,1H),8.54(d,J＝4.9Hz,1H),7.90–7.86(m,1H),7.57(t,J＝6.2Hz,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,1H),7.43(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.22(d,J＝6.2Hz,2H),2.35(br s,6H),1.40(s,9H)；MS(ESI+)m/z 519(M+H)+。
实施例94：4-(氨基甲基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物193)
将实施例93的产物(85mg，0.164mmol)溶解在三氟乙酸(0.5mL，6.5mmol)中并且在环境温度下搅拌30分钟。将所得的混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM柱，30×100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH 10)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(59mg，0.14mmol，86％产率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.54(dd,J＝5.0,0.8Hz,1H),8.04(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),7.52(ddd,J＝5.0,1.7,0.8Hz,1H),7.38(t,J＝8.7Hz,1H),6.94(dd,J＝10.9,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J＝8.9,2.9,1.3Hz,1H),4.49(s,2H),3.90(s,2H),2.50(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 419(M+H)+。
实施例95：4-(乙酰胺基甲基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物194)
反应和纯化条件在实施例13中描述，用乙酸替换实施例12B的产物，并且用实施例94的产物替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.24(s,1H),8.74(s,1H),8.55–8.50(m,2H),7.87(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.46–7.43(m,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.34(d,J＝6.0Hz,2H),2.35(br s,6H),1.92(s,3H)；MS(ESI+)m/z 461(M+H)+。
实施例96：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物195)
标题化合物使用实施例68中所述的方法制备，用5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸替换吡啶甲酸。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.26(d,J＝1.4Hz,1H),9.01(d,J＝1.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.58(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.21(t,J＝55.1Hz 1H),7.04(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.82(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.33(d,J＝5.2Hz,1H),4.46(s,2H),4.06(ddt,J＝9.0,5.2,2.7Hz,1H),2.54(d,J＝6.1Hz,1H),2.36(ddd,J＝12.8,9.5,2.9Hz,1H),2.14–2.05(m,1H),2.04–1.93(m,2H),1.96–1.76(m,5H)；MS(ESI+)m/z 499.1(M+H)+。
实施例97：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5,6-二甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物196)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.19(s,1H),8.81(s,1H),8.76(s,1H),7.51(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝8.8,2.8,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.56(s,6H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 419(M+H)+。
实施例98：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-乙基吡啶-2-甲酰胺(化合物197)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.18(s,1H),8.71(s,1H),8.48(dd,J＝4.9,0.8Hz,1H),7.84(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.43(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),2.69(q,J＝7.6Hz,2H),2.33(br s,6H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 418(M+H)+。
实施例99：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}苯甲酰胺(化合物198)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.00(s,1H),8.74(s,1H),7.87-7.79(m,2H),7.57-7.40(m,4H),7.09(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.34(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 389(M+H)+。
实施例100：4-氯-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}苯甲酰胺(化合物199)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(s,1H),8.75(s,1H),7.89–7.83(m,2H),7.55–7.47(m,3H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.33(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 423(M+H)+。
实施例101：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-[(1E)-3-羟基丙-1-烯-1-基]吡啶-2-甲酰胺(化合物200)
实施例101A：(E)-4-(3-羟基丙-1-烯-1-基)吡啶甲酸叔丁酯
反应和纯化条件在实施例39A中描述，用(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)-2-丙烯-1-醇(AniChem)替换3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯，并且用4-溴吡啶-2-羧酸叔丁酯(Aldrich)替换2-溴噁唑-5-羧酸乙酯，以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 236(M+H)+。
实施例101B：(E)-4-(3-羟基丙-1-烯-1-基)吡啶甲酸
将实施例101A的产物(26mg，0.11mmol)溶解在三氟乙酸(2.0mL，26mmol)中并且在环境温度下搅拌18小时。将所得的溶液在减压下浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC[YMCTriArtTM C18 Hybrid 20μm柱，25×150mm，流速80mL/分钟，乙腈在碳酸缓冲液(通过在即将使用之前将二氧化碳气体喷射鼓泡通过去离子水来制备)中的0％-100％梯度]纯化以得到标题化合物(15mg，0.084mmol，76％产率)。MS(ESI+)m/z 180(M+H)+。
实施例101C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-[(1E)-3-羟基丙-1-烯-1-基]吡啶-2-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例13中描述，用实施例101B的产物替换实施例12B的产物，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.56–8.52(m,1H),8.09(d,J＝1.7Hz,1H),7.58(dd,J＝5.2,1.8Hz,1H),7.38(t,J＝8.7Hz,1H),6.94(dd,J＝11.0,2.9Hz,1H),6.85–6.69(m,3H),4.50(s,2H),4.31(dd,J＝4.6,1.7Hz,2H),2.51(br s,6H)；MS(ESI+)m/z446(M+H)+。
实施例102：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物201)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.63(s,1H),9.26–9.24(m,1H),9.01–8.98(m,1H),8.76(s,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.21(t,J＝54.0Hz,1H),7.00(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.37(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 457(M+H)+。
实施例103：N-{3-[2-(4-氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物202)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.63(s,1H),9.26–9.24(m,1H),9.01–8.98(m,1H),8.75(s,1H),7.37–7.33(m,2H),7.21(t,J＝54.0Hz,1H),7.01–6.96(m,2H),4.45(s,2H),2.37(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 423(M+H)+。
实施例104：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物203)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.47(s,1H),9.13–9.12(m,1H),8.78(s,1H),8.46–8.43(m,1H),8.04(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),7.51(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.37(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 458(M+H)+。
实施例105：2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}氨基甲酰基)吡啶-4-羧酸乙酯(化合物204)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.43(s,1H),8.84(dd,J＝4.9,0.9Hz,1H),8.75(s,1H),8.38(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),8.03(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),2.36(br s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 462(M+H)+。
实施例106：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物205)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.44(s,1H),11.18(s,1H),8.73(s,1H),8.63(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),2.32(s,6H)；MS(ESI+)m/z 446(M+H)+。
实施例107：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(氰基甲基)苯甲酰胺(化合物206)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.04(s,1H),8.71(s,1H),7.50–7.41(m,4H),7.38(td,J＝7.1,2.1Hz,1H),7.05(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.46(s,2H),4.07(s,2H),2.30(s,6H)；MS(ESI+)m/z428(M+H)+。
实施例108：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-(二氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物207)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.37(s,1H),9.06–9.02(m,1H),8.77(s,1H),8.34(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),7.01(s,1H),6.85(ddd,J＝9.0,3.0,1.3Hz,1H),4.48(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 440(M+H)+。
实施例109：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基))乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(化合物208)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.88(s,1H),8.70(s,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,2H),7.52–7.41(m,3H),7.05(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),5.06(s,1H),4.46(s,2H),2.29(s,6H),1.39(s,6H)；MS(ESI+)m/z 447(M+H)+。
实施例110：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-氰基苯甲酰胺(化合物209)
将4mL小瓶填充有搅拌棒、实施例68I(47.74mg，0.13mmol)在N,N-二甲基乙酰胺中的500μL溶液、具有3-氰基苯甲酸(20.58mg，0.14mmol)在1000μL的N,N-二甲基乙酰胺中的溶液的395.7μL等分式样的0.35mmol预称重小瓶、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(57.4mg，0.15mmol)在N,N-二甲基乙酰胺中的500μL溶液和三乙胺(53.01μL，0.38mmol)。将其封盖并放置以在室温下搅拌1小时。完成之后，将混合物浓缩至干燥并溶解在1.4mL的二甲基亚砜/甲醇(1:1v/v)中。将粗材料通过HPLC纯化(HPLC在具有10％-100％乙腈(A)在0.1％三氟乙酸水溶液(B)中的梯度的C8(2)5μmAXIATM柱(30mm×75mm)上在50mL/分钟的流速下执行)纯化以得到17.1mg的作为固体的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.20(t,J＝1.6Hz,1H),8.10–8.03(m,1H),7.96(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.74–7.58(m,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.44(s,2H),4.35–4.27(m,1H),2.34(ddd,J＝12.7,9.4,2.7Hz,1H),2.07(ddt,J＝31.7,19.4,8.6Hz,3H),2.00–1.79(m,5H),1.77(dt,J＝13.3,2.8Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 472.1(M+H)+。
实施例111：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-4-氰基苯甲酰胺(化合物210)
标题化合物使用实施例110中所述的方法制备，用4-氰基苯甲酸替换3-氰基苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.91(s,4H),7.73(s,1H),7.60(s,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.44(s,2H),4.33–4.25(m,1H),2.34(ddd,J＝12.7,9.4,2.7Hz,1H),2.16–1.72(m,9H)；MS(ESI+)m/z472.1(M+H)+。
实施例112：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(化合物211)
标题化合物使用实施例110中所述的方法制备，用2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-羧酸替换3-氰基苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.41–7.28(m,2H),7.02(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.07(s,2H),4.44(s,2H),4.22–4.14(m,1H),2.33(ddd,J＝12.6,9.3,2.8Hz,1H),2.15–1.98(m,1H),1.99–1.71(m,8H)；MS(ESI+)m/z 491.1(M+H)+。
实施例113：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物212)
标题化合物使用实施例110中所述的方法制备，用1,3-噻唑-4-羧酸替换3-氰基苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.44(s,2H),4.00(ddd,J＝9.5,3.8,1.5Hz,1H),2.48(dd,J＝13.2,7.2Hz,1H),2.36(ddd,J＝12.5,9.4,2.7Hz,1H),2.13–1.90(m,4H),1.84(dt,J＝16.5,6.1Hz,4H)；MS(ESI+)m/z454.1(M+H)+。
实施例114：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物213)
标题化合物使用实施例110中所述的方法制备，用1,3-噻唑-5-羧酸替换3-氰基苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.15(d,J＝0.6Hz,1H),8.46(d,J＝0.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.60(s,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.43(s,2H),4.28(d,J＝7.6Hz,1H),2.36–2.27(m,1H),2.14–2.01(m,2H),1.95(td,J＝12.1,11.3,5.6Hz,1H),1.85(s,3H),1.84–1.71(m,2H)；MS(ESI+)m/z454.1(M+H)+。
实施例115：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物214)
标题化合物使用实施例110中所述的方法制备，用1H-吡唑-4-羧酸替换3-氰基苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.03(s,2H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.43(s,2H),4.19–4.11(m,1H),2.36–2.26(m,1H),2.13–2.03(m,1H),2.05–1.93(m,2H),1.91–1.70(m,6H)；MS(ESI+)m/z 437.1(M+H)+。
实施例116：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物215)
标题化合物使用实施例110中所述的方法制备，用1,2-噁唑-5-羧酸替换3-氰基苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.67(d,J＝1.9Hz,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.06–6.97(m,2H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.44(s,2H),4.28–4.20(m,1H),2.34(ddd,J＝12.8,9.5,2.9Hz,1H),2.12–1.73(m,9H)；MS(ESI+)m/z 438.1(M+H)+。
实施例117：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-甲酰胺(化合物216)
标题化合物使用实施例110中所述的方法制备，用3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-羧酸替换3-氰基苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.43(s,2H),4.23–4.15(m,1H),2.45(s,3H),2.41–2.27(m,1H),2.25(s,3H),2.08–1.94(m,4H),1.96–1.73(m,5H).；MS(ESI+)m/z466.1(M+H)+。
实施例118：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}吡啶-3-甲酰胺(化合物217)
标题化合物使用实施例110中所述的方法制备，用烟酸替换3-氰基苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.02(d,J＝2.0Hz,1H),8.84–8.74(m,1H),8.53–8.40(m,1H),7.77(ddd,J＝8.1,5.2,0.8Hz,1H),7.48(t,J＝8.8Hz,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.44(s,2H),4.39–4.30(m,1H),2.34(ddd,J＝13.0,9.3,2.5Hz,1H),2.21–2.03(m,3H),2.03–1.73(m,6H)；MS(ESI+)m/z 448.1(M+H)+。
实施例119：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}吡啶-4-甲酰胺(化合物218)
标题化合物使用实施例110中所述的方法制备，用异烟酸替换3-氰基苯甲酸。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89–8.77(m,2H),8.06–7.93(m,2H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.45(d,J＝7.9Hz,2H),4.39–4.31(m,1H),2.40–2.29(m,1H),2.18–1.76(m,9H)；MS(ESI+)m/z448.1(M+H)+。
实施例120：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物219)
标题化合物使用实施例110中所述的方法制备，用吡嗪-2-羧酸替换3-氰基苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.16(d,J＝1.5Hz,1H),8.86(d,J＝2.5Hz,1H),8.70(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.44(s,2H),4.11–4.03(m,1H),2.53–2.38(m,1H),2.37(td,J＝9.6,9.2,4.7Hz,1H),2.13–2.03(m,1H),2.08–1.92(m,2H),1.86(p,J＝9.6,8.4Hz,5H)；MS(ESI+)m/z 449.1(M+H)+。
实施例121：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物220)
标题化合物使用实施例110中所述的方法制备，用5-甲基吡嗪-2-羧酸替换3-氰基苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.01(d,J＝1.3Hz,1H),8.57(d,J＝1.4Hz,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.87–6.80(m,1H),4.44(s,2H),4.05(m,1H),2.58(s,3H),2.36(m,1H),2.07(d,J＝10.9Hz,1H),1.96(m,2H),1.86(d,J＝9.8Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 463.1(M+H)+。
实施例122：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物221)
标题化合物使用实施例110中所述的方法制备，用5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸替换3-氰基苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.08(s,1H),7.73–7.44(m,8H),7.02(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.44(s,2H),4.17(d,J＝7.8Hz,1H),2.45(s,3H),2.36–2.27(m,1H),2.13–1.99(m,2H),1.96(d,J＝16.1Hz,2H),1.94–1.72(m,5H)。
MS(ESI+)m/z 527.1(M+H)+。
实施例123：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(化合物222)
标题化合物使用实施例110中所述的方法制备，用4-氧代-4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-3-羧酸替换3-氰基苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.56(s,1H),8.12(s,1H),7.60(s,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.44(s,2H),4.24(d,J＝8.3Hz,1H),2.93(t,J＝6.2Hz,2H),2.60–2.53(m,4H),2.37–2.26(m,1H),2.11(q,J＝6.7Hz,4H),1.91–1.71(m,5H)；MS(ESI+)m/z 505.1(M+H)+。
实施例124：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}喹喔啉-2-甲酰胺(化合物223)
标题化合物使用实施例110中所述的方法制备，用喹喔啉-2-羧酸替换3-氰基苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.46(s,1H),8.29–8.16(m,2H),8.06–7.94(m,2H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.03(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.46(s,2H),4.22–4.14(m,1H),2.52–2.35(m,2H),2.17–2.05(m,1H),2.08–1.99(m,2H),1.93(dq,J＝21.1,12.9,10.5Hz,5H)；MS(ESI+)m/z499.1(M+H)+。
实施例125：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物224)
标题化合物使用实施例110中所述的方法制备，用1H-吡唑-5-羧酸替换3-氰基苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.78(s,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.02(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.63(s,1H),4.44(s,2H),3.96(m,1H),2.45(s,1H),2.35(td,J＝11.7,10.6,5.3Hz,1H),1.95–1.73(m,8H)；MS(ESI+)m/z437.1(M+H)+。
实施例126：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(化合物225)
标题化合物使用实施例110中所述的方法制备，用4-(三氟甲氧基)苯甲酸替换3-氰基苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.92–7.84(m,2H),7.59(d,J＝7.1Hz,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.46–7.38(m,2H),7.02(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.44(s,2H),4.26(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),2.34(ddd,J＝12.6,9.3,2.9Hz,1H),2.09–1.99(m,5H),2.00–1.72(m,4H)；MS(ESI+)m/z 531.0(M+H)+。
实施例127：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}嘧啶-4-甲酰胺(化合物226)
标题化合物使用实施例110中所述的方法制备，用嘧啶-4-羧酸替换3-氰基苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(d,J＝1.4Hz,1H),9.06(d,J＝5.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.01(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.44(s,2H),4.06(d,J＝6.7Hz,1H),2.52–2.33(m,2H),2.13–2.03(m,1H),2.05–1.91(m,2H),1.90–1.75(m,6H)；MS(ESI+)m/z 449.1(M+H)+。
实施例128：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}哒嗪-3-甲酰胺(化合物227)
标题化合物使用实施例110中所述的方法制备，用哒嗪-3-羧酸替换3-氰基苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.38(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),8.20(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.91(dd,J＝8.5,5.0Hz,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.03(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.45(s,2H),4.15–4.06(m,1H),2.53–2.44(m,1H),2.39(ddd,J＝12.7,9.5,2.8Hz,1H),2.11(q,J＝11.3,10.4Hz,1H),2.02(dd,J＝20.3,8.6Hz,2H),1.87(t,J＝8.1Hz,5H)；MS(ESI+)m/z449.1(M+H)+。
实施例129：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物228)
标题化合物使用实施例110中所述的方法制备，用6-甲基吡啶-3-羧酸替换3-氰基苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.98–8.93(m,1H),8.51(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.81–7.74(m,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.44(s,2H),4.40–4.31(m,1H),2.69(s,3H),2.39–2.29(m,1H),2.25–2.15(m,1H),2.14–1.74(m,8H)；MS(ESI+)m/z 462.1(M+H)+。
实施例130：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物229)
实施例130A：4-(苄基氨基)-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸盐酸盐
将68D(20.7g，61.3mmol)和25％氢氧化钠水溶液(49.0mL，306mmol)在甲醇(200mL)和水(200mL)中的混合物在环境温度下搅拌24小时。将混合物浓缩，并且将残余物用1N HCl酸化。通过过滤采集沉淀物，用水洗涤并且进行空气干燥以得到16.4g的作为黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.70(s,1H),9.67(s,2H),7.62(dd,J＝7.5,2.0Hz,2H),7.43(d,J＝6.6Hz,3H),4.13(s,2H),2.87(s,2H),2.08(tdq,J＝14.4,10.8,5.8,5.0Hz,8H)。
实施例130B：1-氨基-4-(苄基氨基)双环[2.2.2]辛烷-2-酮，三氟乙酸
向实施例130A(5.0g，16.14mmol)和草酰氯(24.21mL，48.4mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物添加N,N-二甲基甲酰胺(0.250mL，3.23mmol)，并且将悬浮液在环境温度下搅拌14小时。将混合物浓缩，并且将残余物用乙醚/庚烷研磨。通过过滤采集沉淀物并干燥以得到4.99g的作为浅黄色固体的粗产物，所述粗产物不经进一步纯化而在下一步骤中使用。向在0℃下的叠氮化钠(0.832g，12.80mmol)在二噁烷(10mL)和水(10mL)中的混合物添加粗4-(苄基氨基)-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-碳酰氯(0.934g，3.2mmol)在二噁烷(30mL)中的悬浮液，并且将透明的橙色溶液在环境温度下搅拌30分钟。去除挥发物以得到作为浅白色固体的粗材料，将所述粗材料用50mL的甲苯悬浮并在65℃下加热2小时以转化为异氰酸酯。然后小心添加3N HCl(40mL)，并且将混合物在100℃下搅拌3小时。将挥发物在减压下去除，并且将残余物与甲醇一起搅拌并且将无机盐通过过滤去除。将滤液浓缩，并且将残余物通过HPLC(在C18 10μm(250mm×50mm)柱上的在0.1％三氟乙酸/水中的0％～60％乙腈，在50mL/分钟的流速下)纯化以得到550mg的作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.47(s,2H),8.59(s,3H),7.55–7.39(m,5H),4.18(s,2H),3.01(s,2H),2.28–2.09(m,6H),1.96(td,J＝12.6,12.0,7.0Hz,2H)；MS(ESI+)m/z245.1(M+H)+。
实施例130C：N-[4-(苄基氨基)-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺
将实施例130B(0.66g，0.699mmol)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.179g，0.873mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.610mL，3.49mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(0.398g，1.048mmol)处理，并且将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟。将反应混合物在水与二氯甲烷之间分配。将有机层浓缩，并且将残余物通过HPLC(在C1810μm(250mm×50mm)柱上的在0.1％三氟乙酸/水中的15％～100％乙腈，在50mL/分钟的流速下)纯化以得到0.34g的作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.23(d,J＝6.6Hz,2H),7.84(s,1H),7.55–7.39(m,6H),7.09(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.59(s,2H),4.17(t,J＝5.6Hz,2H),2.90(d,J＝3.7Hz,2H),2.50–2.36(m,2H),2.23–2.09(m,2H),2.13–1.95(m,4H)；MS(ESI+)m/z 431.2(M+H)+。
实施例130D：N-(4-氨基-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺，三氟乙酸
在环境温度下在氩气下向Pd(OH)2(2.7g，3.85mmol)在四氢呋喃(500mL)中的混合物添加实施例130C(10g，22.05mmol)，并且将反应混合物在50psi下在H2下搅拌7.5小时。添加甲醇(1000mL)，并且将混合物通过硅藻土垫过滤。将滤饼用甲醇(1000mL)洗涤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC(在250mm×80mm-C1810μm柱上的在0.075％三氟乙酸/水中的10％-80％乙腈，经30分钟，在80mL/分钟的流速下)纯化以得到作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.49(s,3H),7.81(s,1H),7.49(t,J＝8.8Hz,1H),7.08(dd,J＝11.3,2.6Hz,1H),6.85(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),4.58(s,2H),2.73(s,2H),2.38(t,J＝9.1Hz,2H),1.95(d,J＝8.3Hz,6H)。
实施例130E：N-(4-氨基-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺，三氟乙酸
将实施例130D(2.7g，6.01mmol)和硼氢化钠(0.455g，12.02mmol)在甲醇(40mL)中的悬浮液在环境温度下搅拌48小时。将溶剂去除，并且将残余物通过HPLC(在C18 10μm(250mm×50mm)柱上的在0.1％三氟乙酸/水中的20％～100％乙腈，在50mL/分钟的流速下)纯化以得到1.75g的作为灰白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.86(s,3H),7.44(t,J＝8.9Hz,1H),7.34(s,1H),7.01(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.79(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.26(s,1H),4.44(s,2H),4.10(d,J＝9.2Hz,1H),3.13(s,1H),2.17–1.48(m,8H)；MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)+。
实施例130F：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
将实施例130E(0.05g，0.146mmol)、5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸(0.029g，0.168mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.102mL，0.583mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(0.083g，0.219mmol)处理，并且将反应在环境温度下搅拌30分钟。将挥发物在高真空下去除，并且将残余物通过HPLC(在C18 5μm(250mm×21.2mm)柱上的在0.1％三氟乙酸/水中的10％～95％乙腈，在25mL/分钟的流速下)纯化以得到43mg的作为固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.19(d,J＝1.4Hz,1H),8.94(d,J＝1.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝6.0Hz,1H),7.16(m,1H),7.076.98(m,1H),6.80(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.13(d,J＝4.4Hz,1H),4.44(s,2H),4.08(ddd,J＝9.9,5.4,3.1Hz,1H),2.39(ddd,J＝12.6,9.5,2.5Hz,1H),2.13 2.01(m,2H),1.95(q,J＝4.8,2.6Hz,1H),1.94 1.76(m,6H)；MS(ESI+)m/z 499.1(M+H)+。
实施例131：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺(化合物230)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用5-氟吡啶甲酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.56(d,J＝2.8Hz,1H),8.03(dd,J＝8.7,4.7Hz,1H),7.85(td,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.27(s,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.80(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.11(d,J＝4.4Hz,1H),4.44(s,2H),4.13–4.02(m,1H),2.37(ddd,J＝12.5,9.5,2.2Hz,1H),2.14–1.77(m,9H)；MS(ESI+)m/z 466.0(M+H)+。
实施例132：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-4-氟苯甲酰胺(化合物231)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用4-氟苯甲酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.88–7.75(m,2H),7.68(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.27–7.14(m,3H),7.02(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.80(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.07(d,J＝4.4Hz,1H),4.44(s,2H),4.12–3.99(m,1H),2.34(ddd,J＝12.6,9.5,2.3Hz,1H),2.03–1.73(m,9H)；MS(ESI+)m/z 465.1(M+H)+。
实施例133：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-[(丙-2-基)氧基]苯甲酰胺(化合物232)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.81(s,1H),8.72(s,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,2H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.9Hz,2H),6.84(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.67(p,J＝6.0Hz,1H),4.47(s,2H),2.29(s,6H),1.25(d,J＝6.0Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 447(M+H)+。
实施例134：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(二氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物233)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.39(s,1H),8.86–8.79(m,1H),8.72(s,1H),8.23–8.08(m,2H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.38–7.09(m,1H),7.11–7.02(m,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 440(M+H)+。
实施例135：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(化合物234)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.05(s,1H),8.72(s,1H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.72(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.47(dt,J＝8.9,4.6Hz,2H),7.05(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.46(s,2H),2.30(s,6H)；MS(ESI+)m/z 469(M+H)+。
实施例136：N-{(2R)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物235)
通过实施例96的手性制备型SFC(超临界流体色谱法)分离标题化合物作为从柱洗脱的第一峰。制备型SFC在SuperChromTM软件控制下运行的THAR/Waters SFC 80系统上执行。制备型SFC系统配备有8向制备柱开关、CO2泵、改性剂泵、自动背压调节器(ABPR)、UV检测器和6位置级分采集器。流动相包含由加压至350psi的全干非鉴定CO2的杜瓦瓶供应的超临界CO2和在70g/分钟的流速下的甲醇的改性剂。所述柱在环境温度下并且将背压调节器设定为维持100巴。将样品在15mg/mL的浓度下溶解在甲醇/二氯甲烷(1:1)的混合物中。将样品以2mL(30mg)注射加载到改性剂流中。流动相等度地保持在35％甲醇:CO2下。级分采集是时间触发的。所述仪器装配有具有21mm i.d.×250mm长度尺寸的具有5μm颗粒的OJ-H柱。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.24(d,J＝1.4Hz,1H),8.98(d,J＝1.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.55(s,1H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.18(m,1H),7.01(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.80(ddd,J＝8.9,2.9,1.1Hz,1H),5.30(d,J＝5.1Hz,1H),4.43(s,2H),4.06–4.00(m,1H),2.34(ddd,J＝12.9,9.4,2.9Hz,1H),2.11–2.03(m,1H),2.02–1.89(m,2H),1.83–1.74(m,5H)；MS(ESI+)m/z 499.1(M+H)+。X射线晶体学确认指定的立体化学。
实施例137：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物236)
使用实施例136中所述的方法通过实施例96的手性制备型SFC分离标题化合物作为从柱洗脱的第二峰。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.24(d,J＝1.4Hz,1H),8.98(d,J＝1.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.55(s,1H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.18(m,1H),7.01(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.80(ddd,J＝8.9,2.9,1.1Hz,1H),5.30(d,J＝5.2Hz,1H),4.43(s,2H),4.06–4.00(m,1H),2.34(ddd,J＝12.9,9.5,2.9Hz,1H),2.11–2.03(m,1H),2.02–1.91(m,2H),1.89–1.74(m,5H)；MS(ESI+)m/z 499.1(M+H)+。
实施例138：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-[(氧杂环丁烷-3-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物237)
实施例138A：6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)烟酸甲酯
在15分钟内通过注射器泵向在0℃下的6-氟烟酸甲基酯(Combi-Blocks，0.5g，3.22mmol)和氧杂环丁烷-3-醇(Combi-Blocks，0.23mL，3.6mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾(6.45mL，6.45mmol)(1M，在四氢呋喃中)。使材料升温至环境温度并使其搅拌3小时。将材料用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(5mL)稀释。分离各层，并且将水层用乙酸乙酯(3×3mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，2％乙酸乙酯/庚烷至40％乙酸乙酯/庚烷)纯化，以得到标题化合物(0.15g，0.72mmol，22％产率)。MS(ESI+)m/z 210(M+H)+。
实施例138B：6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)烟酸
向实施例138A的产物(0.148g，0.71mmol)在甲醇(4.0mL)和水(2.0mL)中的溶液添加NaOH(0.48g，6.0mmol)。使此混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后将混合物在减压下浓缩并溶解在水中。将溶液用浓HCl酸化至pH～6，并且然后将有机物用CH2Cl2(3×5mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩以得到标题化合物(75mg，0.38mmol，54％产率)。MS(ESI+)m/z 196(M+H)+。
实施例138C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-[(氧杂环丁烷-3-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺
向实施例6C的产物(0.14g，0.35mmol)和实施例138B的产物(0.072g，0.37mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.25mL，1.40mmol)，接着添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(HATU，0.15g，0.39mmol)。使此混合物在环境温度下搅拌2小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)稀释。分离各层，并且将水层用乙酸乙酯(3×3mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，75％乙酸乙酯/庚烷)纯化，以得到标题化合物(0.12g，0.26mmol，74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.00(s,1H),8.71(s,1H),8.53(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),8.10(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.93(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.58(tt,J＝6.2,5.1Hz,1H),4.86(ddd,J＝7.2,6.2,1.0Hz,2H),4.52(ddd,J＝7.5,5.0,0.9Hz,2H),4.45(s,2H),2.29(s,6H)；MS(ESI+)m/z 462(M+H)+。
实施例139：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物238)
将2,4-二甲基噻唑-5-羧酸(17mg，0.11mmol)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(HATU，93mg，0.25mmol)混合在0.5mL的N,N-二甲基乙酰胺中。添加实施例4A的产物(28mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(69μL，0.39mmol)。将反应在环境温度下搅拌16小时，然后通过反相色谱法纯化：C8(2)5μmAXIATM柱(50mm×30mm)。在40mL/分钟的流速下使用CH3CN(A)和在H2O中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度(0-0.5分钟5％A，0.5-6.5分钟线性梯度5％-100％A，6.5-8.5分钟100％A，8.5-9.0分钟线性梯度100％-5％A，9.0-10.0分钟5％A)以产生标题化合物(19mg，45％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.61(s,3H),2.49(s,3H),2.32(s,6H)；MS(ESI+)m/z 424(M+H)+。
实施例140：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(化合物239)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.42(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.35(d,J＝1.8Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.08(s,2H),4.49(s,2H),2.33(s,6H)；MS(ESI+)m/z 433(M+H)+。
实施例141：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺(化合物240)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.18(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.12–7.02(m,2H),6.93(t,J＝7.9Hz,1H),6.88(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.10(s,2H),4.49(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 433(M+H)+。
实施例142：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物241)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.1,2.9,1.2Hz,1H),6.59(d,J＝0.7Hz,1H),4.48(s,2H),3.94(s,3H),2.33(s,6H),2.14(s,3H)；MS(ESI+)m/z 407(M+H)+。
实施例143：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(甲氧基甲基)呋喃-2-甲酰胺(化合物242)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.14–7.01(m,2H),6.87(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),6.57(d,J＝3.4Hz,1H),4.48(s,2H),4.39(s,2H),3.26(s,3H),2.32(s,6H)；MS(ESI+)m/z 423(M+H)+。
实施例144：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(化合物243)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.49(s,1H),8.11–8.00(m,1H),7.65(dt,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.42–7.29(m,2H),7.08(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.88(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 429(M+H)+。
实施例145：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-环丙基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物244)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.59–7.39(m,1H),7.06(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,3.0,1.2Hz,1H),6.75(s,1H),4.48(s,2H),3.72(s,2H),2.33(s,6H),2.13–2.00(m,1H),1.11–1.02(m,2H),0.85–0.73(m,2H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
实施例146：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(丙-2-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(化合物245)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.40(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝8.9,2.8,1.1Hz,1H),4.48(s,2H),3.11(hept,J＝6.9Hz,1H),2.32(s,6H),1.28(d,J＝7.0Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 422(M+H)+。
实施例147：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物246)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.06(d,J＝0.7Hz,1H),7.81(d,J＝0.7Hz,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),3.84(s,3H),2.30(s,6H)；MS(ESI+)m/z393(M+H)+。
实施例148：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-乙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(化合物247)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.52(t,J＝1.0Hz,1H),4.48(s,2H),2.80(qd,J＝7.6,0.9Hz,2H),2.34(s,6H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 408(M+H)+。
实施例149：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-环丙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺(化合物248)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.32(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.06(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.1Hz,1H),4.48(s,2H),2.31(s,6H),2.13(tt,J＝8.4,4.9Hz,1H),1.24–1.01(m,2H),1.01–0.91(m,2H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
实施例150：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲酰胺(化合物249)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.37(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.06(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.44(s,3H),2.31(s,6H)；MS(ESI+)m/z 394(M+H)+。
实施例151：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-乙基呋喃-2-甲酰胺(化合物250)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.99(d,J＝3.4Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.24(dt,J＝3.4,1.0Hz,1H),4.48(s,2H),2.73–2.60(m,2H),2.31(s,6H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 407(M+H)+。
实施例152：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺(化合物251)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.39(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.06(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.79(q,J＝7.6Hz,2H),2.32(s,6H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z408(M+H)+。
实施例153：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物252)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.11(d,J＝0.7Hz,1H),7.82(d,J＝0.8Hz,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.13(q,J＝7.3Hz,2H),2.30(s,6H),1.36(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 407(M+H)+。
实施例154：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-甲氧基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物253)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.75(s,1H),4.48(s,2H),3.94(s,3H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 410(M+H)+。
实施例155：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物254)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.65(s,1H),4.49(s,2H),3.95(s,2H),2.33(s,6H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 421(M+H)+。
实施例156：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(丙-2-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(化合物255)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),6.51(d,J＝0.9Hz,1H),4.48(s,2H),3.12(qd,J＝6.9,0.9Hz,1H),2.33(s,6H),1.26(d,J＝6.9Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 422(M+H)+。
实施例157：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(化合物256)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.06(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.43(s,1H),4.48(s,2H),2.33(s,6H),2.19(tt,J＝8.4,5.0Hz,1H),1.18–1.03(m,2H),0.96–0.78(m,2H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
实施例158：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物257)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.37(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.06(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.44(s,3H),2.31(s,6H)；MS(ESI+)m/z 394(M+H)+。
实施例159：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物258)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.54(dt,J＝6.9,1.2Hz,1H),8.45(s,1H),7.88–7.80(m,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.38–7.24(m,1H),7.08(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.88(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.40(s,6H)；MS(ESI+)m/z 429(M+H)+。
实施例160：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酰胺(化合物259)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),6.36(d,J＝0.9Hz,1H),4.48(s,2H),4.20–3.96(m,2H),2.85(t,J＝7.3Hz,2H),2.59–2.54(m,2H),2.30(s,6H)；MS(ESI+)m/z 419(M+H)+。
实施例161：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物260)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.74–8.70(m,2H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),5.41(s,2H),4.49(s,2H),3.24(s,3H),2.31(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 423(M+H)+。
实施例162：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}嘧啶-4-甲酰胺(化合物261)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.58(s,1H),9.31(d,J＝1.4Hz,1H),9.06(d,J＝5.1Hz,1H),8.76(s,1H),7.99(dd,J＝5.0,1.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.36(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 407(M+H)+。
实施例163：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺(化合物262)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.25(s,1H),8.74(s,1H),8.62(dd,J＝2.9,0.6Hz,1H),8.08(ddd,J＝8.7,4.7,0.6Hz,1H),7.90(td,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.35(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 408(M+H)+。
实施例164：N2-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-N4-(3,3-二氟环丁基)吡啶-2,4-二甲酰胺(化合物263)
实施例164A：2-((3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酰基)异烟酸
反应条件在实施例39B中描述，用实施例105的产物替换实施例39A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm9.39(s,1H),8.81(d,J＝4.9Hz,1H),8.75(s,1H),8.37(d,J＝1.2Hz,1H),8.00(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.87(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),4.50(s,2H),2.36(s,6H)；MS(ESI+)m/z434(M+H)+。
实施例164B：N2-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-N4-(3,3-二氟环丁基)吡啶-2,4-二甲酰胺
反应和纯化条件在实施例13中描述，用实施例164A的产物替换实施例12B的产物，并且用3,3-二氟环丁胺盐酸盐(PharmaBlock)替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。1HNMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.36(s,1H),9.29(d,J＝6.6Hz,1H),8.76(dd,J＝5.0,0.8Hz,1H),8.73(s,1H),8.41(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),7.93(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.31–4.22(m,1H),3.01–2.89(m,2H),2.83–2.69(m,2H),2.35(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 523(M+H)+。
实施例165：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-{[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物264)
实施例165A：{3-[2-(4-氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}氨基甲酸叔丁酯
向(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock，1.1g，5.55mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液添加三乙胺(2.320mL，16.64mmol)，接着添加4-氯苯氧基乙酰氯(0.87mL，5.6mmol)。使混合物在环境温度下搅拌4小时。将所得的固体通过过滤分离以得到标题化合物(2.0g，5.45mmol，98％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(s,1H),7.51(s,1H),7.37–7.30(m,2H),7.00–6.93(m,2H),4.42(s,2H),2.13(s,6H),1.37(s,9H),1.17(t,J＝7.3Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 367(M+H)+。
实施例165B：N-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺三氟乙酸盐
向在环境温度下的实施例165A的产物(2g，5.45mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液添加三氟乙酸(8.40mL，109mmol)。使此混合物在环境温度下搅拌2小时，然后在减压下浓缩并与甲苯共沸以得到标题化合物(1.5g，3.9mmol，72％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.84(s,1H),8.66(s,3H),7.38–7.31(m,2H),7.01–6.94(m,2H),4.45(s,2H),2.24(s,6H)；MS(ESI+)m/z 267(M+H)+。
实施例165C：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-{[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
将实施例165B的产物(100mg，0.26mmol)、5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(Combi-Blocks，25.8mg，0.131mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.092mL，0.525mmol)用((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(V)(69.7mg，0.158mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时并且然后在减压下浓缩。将残余物通过HPLC(C18(2)5μmAXIATM柱，250mm×21.2mm，流速25mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸水溶液)中10％-90％的梯度)纯化以得到标题化合物(17mg，0.038mmol，15％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.88–7.77(m,3H),7.66–7.58(m,2H),7.40–7.31(m,2H),7.03–6.94(m,2H),4.46(s,2H),2.33(s,6H)；MS(APCI+)m/z 446(M+H)+。
实施例166：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-{[5-(4-氯苯基)-1,2-噁唑-3-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物265)
实施例166A：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-异硫氰酸基双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
将在二氯甲烷(0.5mL)中的实施例165B的产物(200mg，0.53mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.092mL，0.525mmol)逐滴用1,1'-硫代羰基双(吡啶-2(1H)-酮)(122mg，0.525mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液处理，在环境温度下搅拌2小时并且然后在减压下浓缩。通过快速色谱法(硅胶，30％乙酸乙酯/庚烷)进行的纯化得到标题化合物(158mg，0.51mmol，97％产率)。MS(APCI+)m/z 309(M+H)+。
实施例166B：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-{[(1Z)-3-(4-氯苯基)-1-(甲基硫烷基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
向在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的1-(4-氯苯基)乙酮(0.033mL，0.256mmol)添加氢化钠(10.2mg，0.26mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌30分钟。逐滴添加实施例166A的产物(0.079g，0.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)中的溶液，并且将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。添加碘甲烷(0.28mmol，0.018mL)，并且使反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩以得到标题化合物(0.12g，0.25mmol，98％产率)，所述标题化合物不经纯化或表征使用。
实施例166C：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-{[5-(4-氯苯基)-1,2-噁唑-3-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
将在乙醇(1mL)中的实施例166B的产物(0.12g，0.25mmol)用羟胺的50％水溶液(0.066mL，1.0mmol)处理。将反应在100℃下搅拌2小时并且然后在减压下浓缩。将残余物通过HPLC( C18(2)5μmAXIATM柱，250mm×21.2mm，流速25mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸水溶液)中10％-90％的梯度)纯化以得到标题化合物(22mg，0.050mmol，20％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.69(s,1H),7.85–7.75(m,2H),7.58–7.47(m,2H),7.37–7.28(m,2H),7.11(s,1H),7.01–6.92(m,2H),6.42(s,1H),4.43(s,2H),2.25(s,6H)；MS(APCI+)m/z 445(M+H)+。
实施例167：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-环丙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物266)
将5-环丙基吡嗪-2-羧酸(AniChem，20mg，0.122mmol)与二氯甲烷(1mL)一起搅拌，并且添加草酰氯(在二氯甲烷中的2.0M溶液，0.61mL)，接着添加一滴N,N-二甲基甲酰胺。在环境温度下搅拌5分钟后，将反应混合物在减压下浓缩，并且向得到的残余物添加实施例4A的产物(35mg，0.12mmol)的吡啶(1mL)溶液。将所得的混合物在环境温度下搅拌30分钟并且在减压下浓缩。将残余物置于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，通过玻璃微纤维粉过滤，并且然后通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM柱，30×100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH 10)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(16mg，0.037mmol，31％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.32(s,1H),8.94(d,J＝1.4Hz,1H),8.74(s,1H),8.66(d,J＝1.4Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.38–2.29(m,7H),1.17–1.09(m,2H),1.07–1.00(m,2H)；MS(ESI+)m/z 431(M+H)+。
实施例168：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(呋喃-2-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物267)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.25(s,1H),8.94(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.74(s,1H),8.24(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),8.03(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.91–7.89(m,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝3.4Hz,1H),7.08(dd,J＝11.5,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.70(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),4.49(s,2H),2.36(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 456(M+H)+。
实施例169：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-甲基嘧啶-2-甲酰胺(化合物268)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.34(s,1H),8.79–8.77(m,2H),8.75(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.38–2.32(m,9H)；MS(ESI+)m/z 405(M+H)+。
实施例170：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(乙氨基)吡啶-2-甲酰胺(化合物269)
实施例170A：5-(乙氨基)吡啶甲酸乙酯
将乙胺(2.0M，在四氢呋喃中，6mL)和5-氟吡啶-2-羧酸乙酯(FluoroChem，150mg，0.887mmol)在20mL微波管中合并。将所述管在Initiator+微波反应器中加热，并且在120℃下照射30分钟，然后在180℃下照射一小时并在200℃下照射30分钟。将所得的反应混合物在减压下浓缩。将残余物置于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，通过玻璃微纤维粉过滤，并且通过制备型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 20μm柱，25×150mm，流速80mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三乙胺)中3％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(86mg，0.443mmol，50％产率)。MS(ESI+)m/z 217(M+Na)+。
实施例170B：5-(乙氨基)吡啶甲酸，三氟乙酸
反应条件在实施例49C中描述，用实施例170A的产物替换实施例49B的产物，以提供标题化合物的钠盐，所述钠盐进一步通过制备型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 20μm柱，25×150mm，流速80mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸)中3％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物。MS(DCI)m/z 184(M+NH4)+。
实施例170C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(乙氨基)吡啶-2-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例13中描述，用实施例170B的产物替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.72(s,1H),8.71(s,1H),7.91(dd,J＝2.8,0.6Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.95(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.48(t,J＝5.3Hz,1H),4.49(s,2H),3.11(qd,J＝7.1,5.2Hz,2H),2.31(br s,6H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 433(M+H)+。
实施例171：N2-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-N5-乙基吡啶-2,5-二甲酰胺(化合物270)
实施例171A：5-(乙基氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯
反应和纯化条件在实施例167中描述，用6-(甲氧基羰基)盐酸(Combi-Blocks)替换5-环丙基吡嗪-2-羧酸，并且用乙胺替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 209(M+H)+。
实施例171B：N2-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-N5-乙基吡啶-2,5-二甲酰胺
反应和纯化条件在实施例52中描述，用实施例171A的产物替换实施例49A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,120℃)δppm 9.36(s,1H),8.97(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),8.79(t,J＝5.5Hz,1H),8.72(s,1H),8.33(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),8.05(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.06(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.8,1.1Hz,1H),4.48(s,2H),3.37–3.23(m,2H),2.34(br s,6H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 461(M+H)+。
实施例172：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-{[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物271)
将4-氯苯甲酰肼(0.038g，0.220mmol)和实施例166A的产物(0.068g，0.220mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液在50℃下搅拌3小时，并且逐滴添加浓硫酸(0.24mL，4.40mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭并用二氯甲烷(2×5mL)萃取。将有机层经硅藻土干燥、过滤并减压浓缩。残余物通过HPLC(C18(2)5μmAXIATM柱，250mm×21.2mm，流速25mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸水溶液)中20％-100％的梯度)进行的纯化得到标题化合物(60mg，0.13mmol，59％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.84(s,1H),8.79(s,1H),7.83–7.77(m,2H),7.57–7.50(m,2H),7.38–7.30(m,2H),7.02–6.93(m,2H),4.46(s,2H),2.35(s,6H)；MS(APCI+)m/z 461(M+H)+。
实施例173：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-甲基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(化合物272)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用5-甲基异噁唑-3-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.82(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.25(s,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.80(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),6.43(s,1H),5.08(d,J＝4.3Hz,1H),4.44(s,2H),4.03(dd,J＝8.9,4.3Hz,1H),2.40(s,3H),2.32(ddd,J＝12.3,9.5,2.2Hz,1H),2.12–1.74(m,9H)；MS(ESI+)m/z 452.1(M+H)+。
实施例174：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-甲基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(化合物273)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.24(s,1H),8.70(s,1H),7.46(t,J＝8.9Hz,1H),7.04(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.82(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),6.46(d,J＝0.9Hz,1H),4.45(s,2H),2.41(d,J＝0.9Hz,3H),2.28(s,6H)；MS(ESI+)m/z 394(M+H)+。
实施例175：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(化合物274)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用3-甲氧基吡嗪-2-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.25(d,J＝2.7Hz,1H),8.13(d,J＝2.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.25(s,1H),7.03(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.80(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),5.07(s,1H),4.44(s,2H),4.09–4.00(m,1H),3.88(s,3H),3.13(s,1H),2.51(s,1H),2.32(ddd,J＝13.2,9.5,2.2Hz,1H),2.14–1.99(m,1H),2.03–1.90(m,1H),1.85(dddd,J＝19.0,11.6,7.5,3.1Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 479.2(M+H)+。
实施例176：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物275)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.87(s,1H),8.68(s,1H),8.48(s,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),6.34(s,1H),4.46(s,2H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),2.27(s,6H),1.16(td,J＝7.4,3.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 407(M+H)+。
实施例177：2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}氨基甲酰基)吡啶-4-羧酸(化合物276)
反应条件在实施例39B中描述，用实施例105的产物替换实施例39A的产物，以提供标题化合物的钠盐，所述钠盐进一步通过HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 20μm柱，25×150mm，流速80mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.39(s,1H),8.81(d,J＝4.9Hz,1H),8.75(s,1H),8.37(d,J＝1.2Hz,1H),8.00(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.87(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),4.50(s,2H),2.36(s,6H)；MS(ESI+)m/z 434(M+H)+。
实施例178：N-{3-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物277)
实施例178A：N-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰胺
反应和纯化条件在实施例63C中描述，用(3,4-二氟苯氧基)乙酸(Combi-Blocks)替换5-甲基吡嗪-2-羧酸，并且针对制备型HPLC用先前所述的pH 10缓冲液替换0.1％三氟乙酸缓冲液，以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 269(M+H)+。实施例178B：N-{3-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例13中描述，用6-(三氟甲氧基)烟酸(Oakwood)替换实施例12B的产物，并且用实施例178A的产物替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.28(s,1H),8.77–8.75(m,1H),8.74(s,1H),8.38(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.43–7.33(m,2H),7.10(ddd,J＝12.6,6.7,3.1Hz,1H),6.84–6.77(m,1H),4.46(s,2H),2.36(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 458(M+H)+。
实施例179：5-(二氟甲基)-N-{3-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物278)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.62(s,1H),9.26–9.23(m,1H),9.01–8.98(m,1H),8.73(s,1H),7.43–7.33(m,1H),7.21(t,J＝54.0Hz,1H),7.14–7.07(m,1H),6.84–6.78(m,1H),4.46(s,2H),2.38(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 425(M+H)+。
实施例180：4-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}氨基甲酰基)吡啶-2-羧酸乙酯(化合物279)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.54(s,1H),8.86(dd,J＝5.0,0.8Hz,1H),8.77(s,1H),8.41(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),7.98(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),2.37(br s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 462(M+H)+。
实施例181：4-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}氨基甲酰基)吡啶-2-羧酸(化合物280)
将实施例180的产物(84mg，0.18mmol)溶解在甲醇(2mL)中。添加氢氧化钠水溶液(2.5M，0.29mL)，并且将所得的混合物在环境温度下搅拌10分钟。向所得的悬浮液添加HCl溶液(3.0M，在二噁烷中，0.273mL)，并且将所得的透明溶液通过微纤维粉过滤并且通过制备型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 20μm柱，25×150mm，流速80mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.54(s,1H),8.84(d,J＝4.9Hz,1H),8.77(s,1H),8.44–8.42(m,1H),7.96(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.36(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 434(M+H)+。
实施例182：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(2-羟基乙基)吡啶-2-甲酰胺(化合物281)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.20(s,1H),8.74(s,1H),8.49(dd,J＝4.9,0.8Hz,1H),7.90–7.86(m,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.46(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.73(t,J＝5.1Hz,1H),4.51(s,2H),3.70–3.63(m,2H),2.82(t,J＝6.4Hz,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 450(M+H)+。
实施例183：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(2-羟基乙基)吡啶-2-甲酰胺(化合物282)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.21(s,1H),8.73(s,1H),8.49(d,J＝5.0Hz,1H),7.90–7.86(m,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.46(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),7.08(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),3.67(t,J＝6.4Hz,2H),2.82(t,J＝6.4Hz,2H),2.35(br s,6H)；MS(ESI+)m/z434(M+H)+。
实施例184：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-[(E)-2-环丙基乙烯基]吡啶-2-甲酰胺(化合物283)
实施例184A：(E)-5-(2-环丙基乙烯基)吡啶甲酸叔丁酯
反应和纯化条件在实施例39A中描述，用(E)-2-环丙基乙烯基硼酸频哪醇酯(Aldrich)替换3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯，并且用5-溴吡啶甲酸叔丁酯(Combi-Blocks)替换2-溴噁唑-5-羧酸酯，以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 268(M+Na)+。
实施例184B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-[(E)-2-环丙基乙烯基]吡啶-2-甲酰胺
将实施例184A的产物(20mg，0.082mmol)溶解在三氟乙酸(1mL，13mmol)中并且在环境温度下搅拌10分钟。将反应混合物在真空中浓缩，并且按顺次顺序向所得的残余物添加实施例6C的产物(42mg，0.08mmol)、三乙胺(0.068mL，0.49mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(33mg，0.09mmol，HATU)。将混合物在环境温度下搅拌30分钟。将所得的溶液通过玻璃微纤维粉过滤，并且通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM柱，30×100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH 10)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(23mg，0.05mmol，62％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm9.16(s,1H),8.74(s,1H),8.55(d,J＝2.2Hz,1H),7.97–7.93(m,1H),7.91–7.88(m,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.1Hz,1H),6.58(d,J＝15.9Hz,1H),6.14(dd,J＝15.9,9.3Hz,1H),4.49(s,2H),2.34(br s,6H),1.68–1.60(m,1H),0.91–0.81(m,2H),0.63–0.55(m,2H)；MS(ESI+)m/z 456(M+H)+。
实施例185：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-{[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物284)
将实施例165B的产物(50mg，0.13mmol)、5-氯-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑(29.7mg，0.14mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.069mL，0.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)溶液在90℃下搅拌2小时并且在减压下浓缩。残余物通过HPLC( C18(2)5μmAXIATM柱，250mm×21.2mm，流速25mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸水溶液)中10％-80％的梯度)进行的纯化得到标题化合物(23mg，0.052mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.39(s,1H),8.80(s,1H),7.95–7.86(m,2H),7.63–7.55(m,2H),7.40–7.25(m,2H),7.03–6.94(m,2H),4.46(s,2H),2.36(s,6H)；MS(APCI+)m/z446(M+H)+。
实施例186：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物285)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(s,1H),8.72(s,1H),8.12(s,1H),7.46(t,J＝8.9Hz,1H),7.04(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.82(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.45(s,2H),2.61(s,3H),2.28(s,6H)；MS(ESI+)m/z 410(M+H)+。
实施例187：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3,5-二甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物286)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用3,5-二甲基吡嗪-2-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.35(s,1H),7.95(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.29(s,1H),7.07(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),5.12(d,J＝4.4Hz,1H),4.48(s,2H),4.09(dq,J＝9.5,3.3Hz,1H),2.62(s,3H),2.49(s,3H),2.39(ddd,J＝12.1,9.4,2.2Hz,1H),2.18–2.07(m,1H),2.09–1.99(m,1H),2.01–1.80(m,7H)；MS(ESI+)m/z477.1(M+H)+。
实施例188：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-{[5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物287)
实施例188A：3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑
将5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(0.25g，1.29mmol)在浓盐酸(2.0mL，64.4mmol)中的溶液在冰浴中冷却并用亚硝酸钠(0.18g，2.6mmol)在水(0.5mL)中的溶液处理。将反应在浴中搅拌1小时，并且然后在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取并用水(2×10mL)洗涤。将有机层经硅藻土干燥、过滤并减压浓缩以获得标题化合物(30mg，0.14mmol，11％产率)。MS(APCI+)m/z 216(M+H)+。
实施例188B：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-{[5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺三氟乙酸盐
将实施例165B的产物(50mg，0.13mmol)、实施例188A的产物(30mg，0.14mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.069mL，0.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)溶液在100℃下搅拌24小时并且然后使其冷却至环境温度并在减压下浓缩。残余物通过HPLC(C18(2)5μmAXIATM柱，250mm×21.2mm，流速25mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸水溶液)中10％-90％的梯度)进行的纯化得到标题化合物(12mg，0.21mmol，16％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.86(s,1H),7.98(s,2H),7.65(s,2H),7.39–7.32(m,2H),7.02–6.95(m,2H),4.47(s,2H),2.48–2.44(m,6H)；MS(APCI+)m/z446(M+H)+。
实施例189：N4-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-N2-(2-羟基乙基)吡啶-2,4-二甲酰胺(化合物288)
反应和纯化条件在实施例167中描述，用实施例181的产物替换5-环丙基吡嗪-2-羧酸，并且用乙醇胺替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.56(s,1H),8.81–8.69(m,3H),8.43(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),7.94(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.81(br s,1H),4.50(s,2H),3.54(t,J＝6.1Hz,2H),3.40(q,J＝6.1Hz,2H),2.36(brs,6H)；MS(ESI+)m/z 477(M+H)+。
实施例190：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(2-环丙基乙基)吡啶-2-甲酰胺(化合物289)
实施例190A：5-(2-环丙基乙基)吡啶甲酸叔丁酯:(E)-5-(2-环丙基乙烯基)吡啶甲酸叔丁酯(3:1)
将密封管(5mL)填充有实施例184A的产物(50mg，0.204mmol)、钯碳(Aldrich，10重量％-湿支持物，1mg，0.47μmol)、甲酸铵(90mg，1.43mmol)和乙醇(4.0mL)。将管密封并在45℃下搅拌1小时，并且然后在100℃下搅拌1小时并在90℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却至环境温度，通过微纤维粉过滤，在减压下浓缩，并且将所得的残余物通过快速色谱法(SiO2，在庚烷中的10％-30％乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物(32mg，3:1混合物，0.13mmol，64％产率)。MS(ESI+)m/z 190,192(M-(叔丁基))+。
实施例190B：5-(2-环丙基乙基)吡啶甲酸，0.15三乙胺
将实施例190A的产物(32mg，0.13mmol)溶解在三氟乙酸(1mL，13mmol)中并且在50℃下搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩，置于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，通过玻璃微纤维粉过滤，并且通过制备型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 5μm柱，50×100mm，流速90mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三乙胺)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(16mg，0.08mmol，61％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.47(d,J＝2.1Hz,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.71(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),2.76–2.69(m,2H),2.62(q,J＝7.1Hz,0.9H,三乙胺),1.54–1.44(m,2H),1.00(t,J＝7.2Hz,1.3H,三乙胺),0.73–0.62(m,1H),0.43–0.32(m,2H),0.06–-0.02(m,2H)；MS(ESI+)m/z 192(M+H)+。
实施例190C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(2-环丙基乙基)吡啶-2-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例13中描述，用实施例190B的产物替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.17(s,1H),8.73(s,1H),8.47(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),7.91(dd,J＝7.9,0.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.79–2.72(m,2H),2.34(br s,6H),1.50(q,J＝7.2Hz,2H),0.72–0.61(m,1H),0.41–0.34(m,2H),0.06–-0.01(m,2H)；MS(ESI+)m/z 458(M+H)+。
实施例191：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-乙基-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物290)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.61(s,1H),7.34(t,J＝8.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.78(dd,J＝10.3,2.8Hz,1H),6.70(ddd,J＝9.0,2.9,1.3Hz,1H),6.58(s,1H),4.43(s,2H),2.86(q,J＝7.6Hz,2H),2.58(s,6H),1.39(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 408(M+H)+。
实施例192：5-(2-环丙基乙基)-N-{3-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物291)
反应和纯化条件在实施例13中描述，用实施例190B的产物替换实施例12B的产物，并且用实施例178A的产物替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.16(s,1H),8.70(s,1H),8.49–8.45(m,1H),7.93–7.88(m,1H),7.84–7.79(m,1H),7.41–7.31(m,1H),7.09(ddd,J＝12.5,6.7,2.9Hz,1H),6.83–6.77(m,1H),4.45(s,2H),2.76(t,J＝7.6Hz,2H),2.34(br s,6H),1.50(q,J＝7.3Hz,2H),0.72–0.61(m,1H),0.41–0.34(m,2H),0.05–-0.02(m,2H)；MS(ESI+)m/z 442(M+H)+。
实施例193：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-乙基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物292)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.15(s,1H),8.75(s,1H),8.20(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.32(s,6H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 424(M+H)+。
实施例194：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-丙基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物293)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.15(s,1H),8.75(s,1H),8.20(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.93(t,J＝7.4Hz,2H),2.32(s,6H),1.73(h,J＝7.3Hz,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 438(M+H)+。
实施例195：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-乙基-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物294)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.73(s,1H),8.69(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.93(q,J＝7.5Hz,2H),2.50(s,3H),2.30(s,6H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 438(M+H)+。
实施例196：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物295)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.46(s,1H),8.75(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.88(s,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.32(s,6H),2.28(s,3H)；MS(ESI+)m/z 394(M+H)+。
实施例197：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[2.1.1]己烷-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物296)
实施例197A：{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[2.1.1]己烷-1-基}氨基甲酸苄酯
将N,N-二甲基甲酰胺(9.9mL)、三乙胺(0.97mL，6.93mmol)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(0.489g，1.29mmol，HATU)按顺次顺序添加到(4-氨基双环[2.1.1]己烷-1-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(MacroChem，0.28g，0.99mmol)和2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(Aldlab Chemicals，0.223g，1.09mmol)的混合物。然后将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将所得的溶液通过玻璃微纤维粉过滤，并且通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBD柱，30×100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH 10)中20％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(0.36g，0.83mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.45(s,1H),7.77(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.39–7.28(m,5H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.99(s,2H),4.47(s,2H),2.14–1.95(m,2H),1.83–1.65(m,6H)；MS(DCI)m/z 450(M+NH4)+。
实施例197B：N-(4-氨基双环[2.1.1]己烷-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺三氟乙酸盐
将实施例197A的产物(110mg，0.254mmol)溶解在三氟乙酸(2.0mL，26.0mmol)中，并且在80℃下在密封管中搅拌3小时。将反应混合物冷却至环境温度并且然后在真空中浓缩。将所得的残余物置于甲醇(3.0mL)中，通过玻璃微纤维粉过滤，并且通过制备型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 20μm柱，50×150mm，流速130mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸)中3％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(95mg，0.230mmol，91％产率)。MS(ESI+)m/z 299(M+H)+。
实施例197C：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[2.1.1]己烷-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
将N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、三乙胺(0.081mL，0.58mmol)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(48mg，0.126mmol，HATU)按顺次顺序添加到实施例197B的产物(40mg，0.097mmol)和5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸(Manchester，16.9mg，0.097mmol)的混合物。然后将反应混合物在环境温度下搅拌0.5小时。将所得的溶液通过玻璃微纤维粉过滤，并且通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBD柱，30×100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH 10)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(39mg，0.086mmol，88％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.34(s,1H),9.31–9.22(m,1H),8.99(s,1H),8.53(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.21(t,J＝54.0Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,3.0,1.1Hz,1H),4.49(s,2H),2.18–2.12(m,2H),1.99–1.80(m,6H)；MS(ESI+)m/z 455(M+H)+。
实施例198：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[2.1.1]己烷-1-基}-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物297)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.05(s,1H),8.68(dt,J＝2.8,0.7Hz,1H),8.50(s,1H),8.14–8.10(m,1H),8.08–8.02(m,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝8.8,2.8,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),2.17–2.07(m,2H),1.97–1.77(m,6H)；MS(ESI+)m/z 488(M+H)+。
实施例199：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[2.1.1]己烷-1-基}-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物298)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(s,1H),8.77(dd,J＝2.6,0.7Hz,1H),8.52(s,1H),8.39(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.20–2.11(m,2H),1.97–1.81(m,6H)；MS(ESI+)m/z 488(M+H)+。
实施例200：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物299)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.05(s,1H),8.73(s,1H),8.29(d,J＝2.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.8,1.1Hz,1H),4.49(s,2H),4.27–4.22(m,2H),3.72–3.66(m,2H),3.31(s,3H),2.34(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 464(M+H)+。
实施例201：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物300)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.32(s,1H),8.70(s,1H),8.59(d,J＝5.6Hz,1H),7.69(d,J＝2.5Hz,1H),7.55(t,J＝72.5Hz,1H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.41-7.34(m,1H),7.05(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.1Hz,1H),4.46(s,2H),2.32(s,6H)；MS(ESI+)m/z 456(M+H)+。
实施例202：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物301)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 8.84(s,0H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.44–7.34(m,3H),7.15–7.04(m,2H),6.88(ddd,J＝8.9,2.9,1.1Hz,1H),4.49(s,2H),3.80(s,3H),2.36(s,6H)；MS(ESI+)m/z 419(M+H)+。
实施例203：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(化合物302)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 8.95(s,1H),7.57–7.36(m,3H),7.07(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),6.88(dt,J＝8.9,1.8Hz,1H),4.49(s,2H),3.80(d,J＝2.5Hz,6H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 449(M+H)+。
实施例204：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3,5-二甲氧基苯甲酰胺(化合物303)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 7.50(t,J＝8.8Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.99(d,J＝2.2Hz,2H),6.92–6.83(m,1H),6.64(t,J＝2.3Hz,1H),4.49(s,2H),3.78(s,6H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 449(M+H)+。
实施例205：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}呋喃-2-甲酰胺(化合物304)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 7.78(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),7.49(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝3.5Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.91–6.84(m,1H),6.62(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),4.49(s,2H),2.33(s,6H)；MS(ESI+)m/z 379(M+H)+。
实施例206：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}呋喃-3-甲酰胺(化合物305)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 8.13(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),7.70(t,J＝1.8Hz,1H),7.49(t,J＝8.8Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.1,3.0,1.1Hz,1H),6.81(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),4.49(s,2H),2.32(s,6H)；MS(ESI+)m/z 379(M+H)+。
实施例207：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}噻吩-3-甲酰胺(化合物306)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 8.14–8.04(m,1H),7.57(dd,J＝5.1,2.9Hz,1H),7.53–7.43(m,2H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.88(dt,J＝9.0,1.8Hz,1H),4.49(s,2H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 395(M+H)+。
实施例208：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物307)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.90–6.82(m,2H),6.79–6.71(m,1H),6.08(dd,J＝3.6,2.6Hz,1H),4.47(s,2H),2.30(s,6H)；MS(ESI+)m/z 395(M+NH4)+。
实施例209：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物308)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 9.13(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.1Hz,1H),4.49(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 396(M+H)+。
实施例210：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物309)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 9.20(s,1H),8.42(s,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.87(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),4.49(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 396(M+H)+。
实施例211：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物310)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 8.01(s,2H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.1Hz,1H),4.48(s,2H),2.32(s,6H)；MS(ESI+)m/z 379(M+H)+。
实施例212：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物311)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 8.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),7.03(d,J＝1.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝8.8,3.0,1.1Hz,1H),4.49(s,2H),2.36(s,6H)；MS(ESI+)m/z 380(M+H)+。
实施例213：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-甲酰胺(化合物312)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 8.75(s,1H),8.53(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.47(s,3H),2.31(s,6H),2.26(s,3H)；MS(ESI+)m/z 408(M+H)+。
实施例214：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物313)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(ddd,J＝8.2,6.9,1.1Hz,1H),7.14–6.99(m,3H),6.88(ddd,J＝9.0,3.0,1.1Hz,1H),4.50(s,2H),2.38(s,6H)；MS(ESI+)m/z 428(M+H)+。
实施例215：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-8-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物314)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 9.08(d,J＝7.2Hz,1H),8.96(s,1H),7.73(s,1H),7.56–7.45(m,2H),7.08(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.88(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.50(s,2H),2.56(s,3H),2.39(s,6H)；MS(ESI+)m/z 471(M+H)+。
实施例216：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(化合物315)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 10.24(s,1H),8.19(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.87(dt,J＝8.8,1.7Hz,1H),4.49(s,2H),2.94(t,J＝6.2Hz,2H),2.57(t,J＝6.5Hz,2H),2.35(s,6H),2.14–2.03(m,2H)；MS(ESI+)m/z 447(M+H)+。
实施例217：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-丙氧基苯甲酰胺(化合物316)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 8.83(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.97(d,J＝8.9Hz,2H),6.88(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),3.98(t,J＝6.5Hz,2H),2.33(s,6H),1.74(h,J＝7.1Hz,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 447(M+H)+。
实施例218：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物317)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.56–7.45(m,3H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.08(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.88(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),4.50(s,2H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 429(M+H)+。
实施例219：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1H-吲唑-3-甲酰胺(化合物318)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 8.22–8.10(m,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.44(ddd,J＝8.3,6.8,1.1Hz,1H),7.27(dd,J＝8.1,7.0Hz,1H),7.08(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.88(ddd,J＝8.9,2.9,1.1Hz,1H),4.50(s,2H),2.39(s,6H)；MS(ESI+)m/z 429(M+H)+。
实施例220：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物319)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 9.36(s,1H),8.86(s,1H),7.56(d,J＝9.1Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.47–7.45(m,1H),7.27(d,J＝2.6Hz,1H),7.08(t,J＝3.3Hz,1H),7.06(dd,J＝2.7,1.6Hz,1H),6.93–6.83(m,1H),4.49(s,2H),3.80(s,3H),2.36(s,6H)；MS(ESI+)m/z 459(M+H)+。
实施例221：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物320)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 7.74(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.87(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),6.68(d,J＝2.3Hz,1H),4.48(s,2H),2.33(s,6H)；MS(ESI+)m/z 379(M+H)+。
实施例222：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(化合物321)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 7.98–7.90(m,2H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.88(dt,J＝9.0,1.8Hz,1H),4.49(s,2H),2.36(s,6H)；MS(ESI+)m/z 473(M+H)+。
实施例223：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-羟基吡啶-3-甲酰胺(化合物322)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 7.99(d,J＝2.7Hz,1H),7.86(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),7.49(t,J＝8.8Hz,1H),7.07(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.87(d,J＝9.8Hz,1H),6.39(d,J＝9.6Hz,1H),4.48(s,2H),2.31(s,6H)；MS(ESI+)m/z 406(M+H)+。
实施例224：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-乙基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物323)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.42(s,1H),8.72(s,1H),7.47(t,J＝8.8Hz,1H),7.04(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.92(s,1H),6.82(dt,J＝8.9,1.8Hz,1H),4.46(s,2H),2.64(q,J＝7.6Hz,2H),2.29(s,6H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 408(M+H)+。
实施例225：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[2.1.1]己烷-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物324)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.20(s,1H),8.50(s,1H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.87(s,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.46(s,2H),2.26(s,3H),2.13–2.03(m,2H),1.91–1.76(m,6H)；MS(ESI+)m/z 408(M+H)+。
实施例226：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-氨磺酰基吡啶-3-甲酰胺(化合物325)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.43(s,1H),9.06(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),8.78(s,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),8.01(dd,J＝8.1,0.8Hz,1H),7.57(br s,2H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 469(M+H)+。
实施例227：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物326)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用3-甲基-1,2-噁唑-5-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.06(s,1H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.04(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.89–6.77(m,2H),5.09(d,J＝4.4Hz,1H),4.45(s,2H),4.09–4.01(m,1H),2.33(s,1H),2.25(s,3H),2.07(dd,J＝11.9,8.7Hz,1H),2.03–1.92(m,1H),1.95–1.76(m,7H)；MS(ESI+)m/z 452.1(M+H)+。
实施例228：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-环丙基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物327)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用3-环丙基-1,2-噁唑-5-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.02(s,1H),7.46(t,J＝8.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.04(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.81(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.74(s,1H),5.09(d,J＝4.4Hz,1H),4.45(s,2H),4.05(dt,J＝9.0,4.0Hz,1H),2.32(td,J＝11.2,10.4,5.1Hz,1H),2.13–1.96(m,3H),1.87(dq,J＝18.7,7.6,6.2Hz,7H),1.06–0.95(m,2H),0.81–0.72(m,2H)；MS(ESI+)m/z 478.1(M+H)+。
实施例229：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺(化合物328)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用2,1-苯并噁唑-3-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.48(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(d,J＝9.1Hz,1H),7.50–7.39(m,2H),7.30–7.16(m,2H),7.03(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.85–6.76(m,1H),5.11(s,1H),4.45(s,2H),4.12 4.–03(m,1H),2.40(ddd,J＝12.5,9.4,2.6Hz,1H),2.13–1.76(m,9H)；MS(ESI+)m/z 488.1(M+H)+。
实施例230：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物329)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.87(s,1H),8.76(s,1H),7.51(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.53(s,1H),4.49(s,2H),3.94(s,3H),2.31(s,6H),1.84(tt,J＝8.4,5.0Hz,1H),0.93–0.81(m,2H),0.65–0.55(m,2H)；MS(ESI+)m/z 433(M+H)+。
实施例231：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物330)
标题化合物使用实施例68中所述的方法制备，用3-甲基-1,2-噁唑-5-羧酸替换吡啶甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.64(s,1H),7.53–7.39(m,2H),6.99(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(s,1H),6.78(dt,J＝8.9,1.8Hz,1H),5.08(d,J＝4.5Hz,1H),4.40(s,2H),4.19–4.05(m,1H),2.28(td,J＝9.7,4.7Hz,1H),2.24(s,3H),2.06(ddd,J＝12.6,10.5,5.2Hz,1H),2.00–1.69(m,8H)；MS(ESI+)m/z 452.1(M+H)+。
实施例232：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-环丙基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物331)
标题化合物使用实施例68中所述的方法制备，用3-环丙基-1,2-噁唑-5-羧酸替换吡啶甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.60(s,1H),7.53–7.39(m,2H),6.98(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.77(ddd,J＝9.0,2.9,1.1Hz,1H),6.73(s,1H),5.06(d,J＝4.6Hz,1H),4.40(s,2H),4.14(dt,J＝8.6,3.9Hz,1H),2.26(ddd,J＝12.7,9.5,2.9Hz,1H),2.10–1.69(m,9H),1.05–0.94(m,2H),0.79–0.68(m,2H)；MS(ESI+)m/z 478.1(M+H)+。
实施例233：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺(化合物332)
标题化合物使用实施例68中所述的方法制备，用2,1-苯并噁唑-3-羧酸替换吡啶甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.02(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,2H),7.21(dd,J＝8.9,6.4Hz,1H),6.99(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.78(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),4.41(s,2H),4.24(dd,J＝9.7,3.1Hz,1H),2.32(dd,J＝22.7,2.8Hz,1H),2.17(ddd,J＝12.7,10.3,5.4Hz,1H),2.08–1.88(m,4H),1.90–1.73(m,4H)；MS(ESI+)m/z 488.1(M+H)+。
实施例234：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[2.1.1]己烷-1-基}-4-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物333)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.92(s,1H),8.51(d,J＝5.0Hz,1H),8.48(s,1H),7.94(d,J＝1.6Hz,1H),7.50–7.43(m,2H),7.05(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.85–6.80(m,1H),5.50(t,J＝5.6Hz,1H),4.58(d,J＝5.3Hz,2H),4.46(s,2H),2.16–2.08(m,2H),1.93–1.75(m,6H)；MS(ESI+)m/z 434(M+H)+。
实施例235：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-丙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物334)
实施例235A：5-丙基吡嗪-2-羧酸甲酯
将20mL密封管填充有5-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(Ark Pharm，4.0g，1.84mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.025g，0.028mmol)、三(2-呋喃基)膦(0.026g，0.111mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(4.6mL)。将管用氮气流吹扫2分钟，密封并在环境温度下搅拌。通过套管针在2分钟内逐滴添加丙基溴化锌(II)(0.5M，在四氢呋喃中，5.16mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时并且然后用水(0.5mL)淬灭。将所得的混合物在减压下短暂浓缩以去除大部分四氢呋喃溶剂。将所得的溶液通过玻璃微纤维粉过滤并且直接通过反相快速色谱法[150gGold C18柱，流速110mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸)中5％-100％的梯度]纯化以得到作为浅黄色浆状物的标题化合物(0.33g，1.83mmol，99％产率)。MS(ESI+)m/z 181(M+H)+。
实施例235B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-丙基吡嗪-2-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例52中描述，用实施例235A的产物替换实施例49A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.37(s,1H),9.06–9.04(m,1H),8.74(s,1H),8.61–8.58(m,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.90–6.82(m,1H),4.49(s,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.35(s,6H),1.74(h,J＝7.4Hz,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 433(M+H)+。
实施例236：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(2-氰基乙基)吡啶-2-甲酰胺(化合物335)
实施例236A：5-(2-氰基乙基)吡啶甲酸叔丁酯
将20mL密封管填充有三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.049g，0.053mmol)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(Strem，0.037g，0.127mmol)、5-溴吡啶甲酸叔丁酯(Combi-Blocks，0.456g，1.767mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(8.8mL)。将管用氮气流吹扫2分钟，密封并在环境温度下搅拌。通过套管针在2分钟内逐滴添加2-氰基乙基溴化锌(0.5M，在四氢呋喃中，4.77mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌6小时并且然后在75℃下搅拌18小时。将反应冷却至环境温度并用水(0.5mL)淬灭，并且将所得的混合物在减压下短暂浓缩以去除大部分四氢呋喃溶剂。将所得的溶液通过玻璃微纤维粉过滤并且直接通过反相快速色谱法[150gGold C18柱，流速110mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(0.15g，0.65mmol，37％产率)。MS(ESI+)m/z 233(M+H)+。
实施例236B：5-(2-氰基乙基)吡啶甲酸
反应和纯化条件在实施例190B中描述，用实施例236A的产物替换实施例190A的产物，并且针对制备型HPLC用0.1％三氟乙酸缓冲液替换0.1％三乙胺缓冲液，以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 177(M+H)+。
实施例236C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(2-氰基乙基)吡啶-2-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例13中描述，用实施例236B的产物替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.22(s,1H),8.71(s,1H),8.55(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),7.97–7.93(m,1H),7.93–7.88(m,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),3.01–2.96(m,2H),2.90–2.85(m,2H),2.33(s,6H)；MS(ESI+)m/z443(M+H)+。
实施例237：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[2.1.1]己烷-1-基}-5-(2-氰基乙基)吡啶-2-甲酰胺(化合物336)
反应和纯化条件在实施例197C中描述，用实施例236B的产物替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.83(s,1H),8.75(s,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),2.54(s,3H),2.31(s,6H)；MS(ESI+)m/z 395(M+H)+。
实施例238：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[2.1.1]己烷-1-基}-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物337)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.99(s,1H),8.54(s,1H),8.50(d,J＝2.8Hz,1H),8.11–8.04(m,1H),7.83(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.44(t,J＝73.0Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.17–2.07(m,2H),1.96–1.78(m,6H)；MS(ESI+)m/z470(M+H)+。
实施例239：3-叔丁基-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物338)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.88(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.73(s,1H),4.49(s,2H),3.96(s,3H),2.33(s,6H),1.23(s,9H)；MS(ESI+)m/z 449(M+H)+。
实施例240：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-苯基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物339)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 8.26(s,1H),8.13–8.03(m,2H),7.58–7.53(m,3H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.88(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.40(s,6H)；MS(ESI+)m/z 472(M+H)+。
实施例241：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物340)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 7.81–7.72(m,2H),7.50(t,J＝8.8Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4,7.1Hz,2H),7.39–7.32(m,1H),7.24(s,1H),7.08(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.88(ddd,J＝9.0,2.8,1.1Hz,1H),4.50(s,2H),4.09(s,3H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 469(M+H)+。
实施例242：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-甲酰胺(化合物341)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.27(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.88(ddd,J＝9.0,2.9,1.1Hz,1H),4.49(s,2H),2.33(s,6H),2.13(s,3H)；MS(ESI+)m/z 444(M+H)+。
实施例243：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酰胺(化合物342)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 9.43(s,1H),8.88(s,1H),8.40(s,1H),8.23(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.88(ddd,J＝9.0,2.8,1.1Hz,1H),4.50(s,2H),3.52(s,3H),2.38(s,6H)；MS(ESI+)m/z 470(M+H)+。
实施例244：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物343)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 7.77(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),6.62(d,J＝2.3Hz,1H),4.49(s,2H),4.10(t,J＝6.9Hz,2H),2.33(s,6H),1.80(h,J＝7.2Hz,2H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 421(M+H)+。
实施例245：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-苯基-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物344)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 8.18–8.08(m,2H),7.86(s,1H),7.67–7.56(m,3H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.88(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.38(s,6H)；MS(ESI+)m/z 456(M+H)+。
实施例246：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物345)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 7.62–7.45(m,6H),7.08(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.88(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),6.77(s,1H),4.49(s,2H),3.90(s,3H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 469(M+H)+。
实施例247：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺(化合物346)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 8.10(dt,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.86(dt,J＝8.5,0.8Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.5,7.1,1.2Hz,1H),7.56–7.46(m,2H),7.08(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.88(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.41(s,6H)；MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
实施例248：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,3-苯并噁唑-2-甲酰胺(化合物347)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 8.05–7.92(m,1H),7.92–7.81(m,1H),7.61–7.55(m,1H),7.55–7.47(m,2H),7.08(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.88(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.39(s,6H)；MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
实施例249：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-(2-甲基丙基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物348)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.92(s,1H),6.87(ddd,J＝9.1,3.0,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.34(s,6H),1.94(dp,J＝13.5,7.1,6.6Hz,1H),1.23(dd,J＝6.7,5.7Hz,2H),0.90(dd,J＝6.6,3.7Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 436(M+H)+。
实施例250：N-{4-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物349)
实施例250A：N-(4-氨基-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰胺盐酸盐
标题化合物使用实施例68F-68I中所述的方法制备，用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸替换2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.00(s,3H),7.74(s,1H),7.35(dt,J＝10.6,9.3Hz,1H),7.04(ddd,J＝12.7,6.7,3.1Hz,1H),6.75(dtd,J＝8.5,3.3,1.6Hz,1H),5.62(s,1H),4.43(s,2H),3.85(dt,J＝9.3,2.4Hz,1H),2.32(ddd,J＝12.9,9.5,3.0Hz,1H),2.08–1.92(m,2H),1.85(tt,J＝13.6,6.9Hz,5H),1.68(ddt,J＝11.5,7.2,3.5Hz,1H),1.59(ddt,J＝14.4,10.3,2.2Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 327.3(M+H)+。
实施例250B：N-{4-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
标题化合物使用实施例68中所述的方法制备，用实施例250A替换实施例68I，并且用5-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸替换吡啶甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.02–8.96(m,1H),8.38(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(s,1H),7.32(dt,J＝10.6,9.3Hz,1H),7.01(ddd,J＝12.7,6.7,3.0Hz,1H),6.73(dtd,J＝8.6,3.3,1.7Hz,1H),5.22(s,1H),4.38(s,2H),3.99(ddd,J＝9.6,3.8,1.5Hz,1H),2.57–2.47(m,1H),2.32(ddd,J＝12.8,9.4,2.8Hz,1H),2.12–2.01(m,1H),2.02–1.67(m,7H)；MS(ESI+)m/z 500.1(M+H)+。
实施例251：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-(丙-2-基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物350)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.42(s,1H),8.73(s,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.99(s,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),3.03(p,J＝6.9Hz,1H),2.30(s,6H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 422(M+H)+。
实施例252：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-乙氧基苯甲酰胺(化合物351)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δppm 8.88(s,1H),8.79(s,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,2H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.08(q,J＝7.0Hz,2H),2.33(s,6H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 433(M+H)+。
实施例253：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(二氟甲基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物352)
实施例253A：(3-{[5-(二氟甲基)吡嗪-2-羰基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯
反应和纯化条件在实施例13中描述，用5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸(Ark Pharm)替换实施例12B的产物，并且用(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock)替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 299(M-(叔丁基))+。
实施例253B：(3-{[5-(二氟甲基)吡嗪-2-羰基](甲基)氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯
向在N,N-二甲基乙酰胺(3mL)中的实施例253A的产物(103mg，0.291mmol)一次性添加氢化钠(在矿物油中的60％分散体，15.4mg，0.385mmol)，接着添加四氢呋喃(2mL)。在环境温度下搅拌5分钟之后，一次性添加甲基碘(0.029mL，0.465mmol)。在1小时之后，将反应用水(1mL)淬灭，并且将所得的溶液在减压下短暂浓缩，直至剩下小于4mL的体积为止。然后将混合物通过玻璃微纤维粉过滤，并且通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μmOBDTM柱，30×100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH 10)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(64mg，0.17mmol，60％产率)。MS(ESI+)m/z 369(M+H)+。
实施例253C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(二氟甲基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例184B中描述，用实施例253B的产物替换实施例184A的产物，并且用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(Aldlab Chemicals)替换实施例6C的产物，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6,120℃)δppm 8.91–8.90(m,1H),8.85(d,J＝1.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.39(t,J＝8.8Hz,1H),7.05(t,J＝54.2Hz,1H),6.95(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),6.80(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.41(s,2H),2.99(s,3H),2.16(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 455(M+H)+。
实施例254：3-叔丁基-N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物353)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用3-叔丁基-1,2-噁唑-5-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.03(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.04(s,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.80(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),5.09(d,J＝4.4Hz,1H),4.44(s,2H),4.10–3.99(m,1H),2.31(ddd,J＝12.4,9.1,1.8Hz,1H),2.05–1.82(m,9H),1.24(s,9H)；MS(ESI+)m/z 494.2(M+H)+。
实施例255：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(化合物354)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.61(s,1H),7.34(t,J＝8.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.78(dd,J＝10.3,2.8Hz,1H),6.70(ddd,J＝9.0,2.9,1.3Hz,1H),6.58(s,1H),4.43(s,2H),2.86(q,J＝7.6Hz,2H),2.58(s,6H),1.39(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 408(M+H)+。
实施例256：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-N,3-二甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物355)
实施例256A：{3-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-羰基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}氨基甲酸叔丁酯
反应和纯化条件在实施例13中描述，用3-甲基异噁唑-5-羧酸(Alfa Aesar)替换实施例12B的产物，并且用(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock)替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 330(M+Na)+。
实施例256B：{3-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-羰基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}氨基甲酸叔丁酯
反应和纯化条件在实施例253B中描述，用实施例256A的产物替换实施例253A的产物，以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 344(M+Na)+。
实施例256C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-N,3-二甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例184B中描述，用实施例256B的产物替换实施例184A的产物，并且用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(Aldlab Chemicals)替换实施例6C的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,90℃)δppm 8.41(s,1H),7.43(t,J＝8.8Hz,1H),7.00(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),6.64(s,1H),4.44(s,2H),2.98(s,3H),2.28(s,3H),2.26(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 408(M+H)+。
实施例257：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[2.1.1]己烷-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物356)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.98(s,1H),8.63(dt,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.52(s,1H),8.04–7.95(m,2H),7.60(ddd,J＝6.8,4.7,2.4Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.21–2.08(m,2H),1.98–1.81(m,6H)；MS(ESI+)m/z 404(M+H)+。
实施例258：N-{(3R)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物357)
使用实施例136中所述的方法通过实施例227的手性制备型SFC分离标题化合物作为从柱洗脱的第一峰。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.06(s,1H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.04(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.89–6.77(m,2H),5.10(d,J＝4.4Hz,1H),4.45(s,2H),4.09–4.01(m,1H),3.30(d,J＝1.4Hz,2H),2.33(t,J＝11.3Hz,1H),2.25(s,3H),2.13–1.90(m,2H),1.94–1.76(m,4H)；MS(ESI+)m/z 452.1(M+H)+。
实施例259：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物358)
使用实施例136中所述的方法通过实施例227的手性制备型SFC分离标题化合物作为从柱洗脱的第二峰。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.06(s,1H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.04(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.89–6.77(m,2H),5.10(d,J＝4.4Hz,1H),4.45(s,2H),4.05(dd,J＝9.3,4.5Hz,1H),2.32(dd,J＝12.7,9.6Hz,1H),2.25(s,3H),2.13–1.83(m,5H),1.88–1.76(m,2H)；MS(ESI+)m/z 452.1(M+H)+。
实施例260：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物359)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.85(s,1H),8.73(s,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.57(s,1H),4.47(s,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),2.29(s,6H),2.13(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 421(M+H)+。
实施例261：N-{3-[(1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺(化合物360)
反应和纯化条件在实施例264中描述，用2-氯苯并[d]噁唑替换2-氯-4-苯基嘧啶，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.79(s,1H),8.76(s,1H),7.51(t,J＝8Hz,1H),7.38(d,J＝8Hz,1H),7.31(d,J＝8Hz,1H),7.14(ddd,J＝8,7,1Hz,1H),7.09(dd,J＝9,3Hz,1H),7.02(ddd,J＝8,7,1Hz,1H),6.87(br d,J＝8Hz,1H),4.52(s,2H),2.36(s,6H)；MS(ESI+)m/z 402(M+H)+。
实施例262：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物361)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.68(d,J＝2.3Hz,1H),7.44(t,J＝8.9Hz,1H),7.25(s,1H),7.15–6.97(m,2H),6.83–6.73(m,1H),6.52(d,J＝2.3Hz,1H),4.43(s,2H),4.04(dd,J＝9.6,3.0Hz,1H),3.82(s,3H),2.33(ddd,J＝12.4,9.5,2.3Hz,1H),2.04–1.77(m,9H)；MS(ESI+)m/z 451.1(M+H)+。
实施例263：N-(3-{[(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰基](甲基)氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(二氟甲基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物362)
实施例263A：(3-(5-(二氟甲基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
实施例253B中的制备型HPLC纯化也得到此标题化合物。MS(ESI+)m/z 405(M+Na)+。
实施例263B：N-(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-甲基乙酰氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(二氟甲基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例184B中描述，用实施例263A的产物替换实施例184A的产物，并且用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(Aldlab Chemicals)替换实施例6C的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,120℃)δppm 8.91–8.89(m,1H),8.86–8.85(m,1H),7.37(t,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝54.2Hz,1H),6.92(dd,J＝11.5,2.6Hz,1H),6.77(ddd,J＝9.0,2.9,1.3Hz,1H),4.72(s,2H),2.99(s,3H),2.84(s,3H),2.30(s,6H)；MS(ESI+)m/z 469(M+H)+。
实施例264：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(4-苯基嘧啶-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物363)
将实施例6C的产物(40mg，0.100mmol)、2-氯-4-苯基嘧啶(23mg，0.120mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(49.3mg，0.381mmol)在二甲基亚砜(0.5mL)中的混合物在70℃下加热3天。将所得的溶液通过玻璃微纤维粉过滤，并且通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C185μm OBDTM柱，30×100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(0.01g，0.023mmol，23％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm8.76(s,1H),8.38(d,J＝7Hz,1H),8.12(m,2H),7.98(br s,1H),7.54(m,3H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.24(d,J＝7Hz,1H),7.10(dd,J＝9,3Hz,1H),6.88(br d,J＝8Hz,1H),4.51(s,2H),2.39(s,6H).)；MS(ESI+)m/z 439(M+H)+。
实施例265：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物364)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.90(s,1H),8.76(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.70(d,J＝0.5Hz,1H),4.49(s,2H),3.97(s,3H),2.85(p,J＝6.9Hz,1H),2.31(s,6H),1.23–1.13(m,6H)；MS(ESI+)m/z 435(M+H)+。
实施例266：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物365)
实施例266A：3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
通过注射器泵在40分钟内向在0℃下的3-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(Bellen Chem；1g，5.95mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液逐滴添加在CH2Cl2(5mL)中的双(2-甲氧基乙基)氨基硫-三氟化物(3.29mL，17.8mmol)。使混合物在0℃下搅拌20分钟，然后去除冰浴，并且使混合物升温至环境温度。然后使混合物再搅拌90分钟并且通过在1小时内缓慢添加通过注射器泵添加的饱和NaHCO3水溶液(25mL)淬灭。将混合物用CH2Cl2(15mL)稀释，然后分离各层，并且将水层用CH2Cl2(3×7mL)萃取。将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，50％乙酸乙酯/庚烷)纯化，以得到标题化合物(1.01g，5.31mmol，89％产率)。MS(ESI+)m/z 191(M+H)+。
实施例266B：3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
向实施例266A的产物(1g，5.26mmol)在甲醇(20mL)和水(10.0mL)中的溶液添加NaOH(2.52g，31.6mmol)。使此混合物在环境温度下搅拌90分钟，并且然后将混合物在减压下浓缩并溶解在水中。将溶液用浓HCl酸化至pH～3，并且将所得的沉淀物通过过滤分离以得到标题化合物(0.61g，3.5mmol，66％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.28–6.64(m,2H),4.08(s,3H),3.31(s,1H)。
实施例266C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
向实施例4A的产物(0.145g，0.509mmol)和实施例266B的产物(0.099g，0.56mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物添加三乙胺(0.28mL，2.04mmol)，接着添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(HATU，0.213g，0.560mmol)。使此混合物在环境温度下搅拌14小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)稀释。分离各层，并且将水层用乙酸乙酯(3×3mL)萃取。将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，75％乙酸乙酯/庚烷)纯化，以得到标题化合物(0.18g，0.41mmol，80％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm9.14(s,1H),8.76(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.17–6.82(m,4H),4.49(s,2H),4.08(d,J＝0.9Hz,3H),2.33(s,6H)；MS(ESI+)m/z 443(M+H)+。
实施例267：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-氰基苯甲酰胺(化合物366)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.23(s,1H),8.75(s,1H),8.23(td,J＝1.6,0.5Hz,1H),8.12(ddd,J＝8.0,1.8,1.2Hz,1H),7.98(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.67(td,J＝7.8,0.6Hz,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.33(s,6H)；MS(ESI+)m/z 414(M+H)+。
实施例268：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物367)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.55(s,1H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),2.33(s,6H),2.20(s,3H)；MS(ESI+)m/z 394(M+H)+。
实施例269：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物368)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.08(s,1H),8.74(s,1H),8.44-8.40(m,1H),7.73(ddd,J＝7.8,1.7,0.8Hz,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,1H),7.44(dd,J＝7.8,4.6Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.52(s,3H),2.34(s,6H)；MS(DCI)m/z 404(M+H)+。
实施例270：N-{3-[(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺(化合物369)
反应和纯化条件在实施例264中描述，用2,5-二氯苯并噁唑替换2-氯-4-苯基嘧啶，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.97(s,1H),8.82(s,1H),7.51(t,J＝8,1H),7.39(d,J＝8Hz,1H),7.35(d,J＝3Hz,1H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),7.04(dd,J＝8,3Hz,1H),6.87(br d,J＝8Hz,1H),4.52(s,2H),2.36(s,6H)；MS(ESI+)m/z436(M+H)+。
实施例271：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物370)
反应和纯化条件在实施例264中描述，用2-氯-4-(4-氯苯基)嘧啶替换2-氯-4-苯基嘧啶，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.77(s,1H),8.40(d,J＝7Hz,1H),8.13(d,J＝8Hz,2H),7.97(s,1H),7.60(d,J＝8Hz,2H),7.51(t,J＝8Hz,1H),7.23(d,J＝7Hz,1H),7.10(dd,J＝9,3Hz,1H),6.88(br d,J＝8Hz,1H),4.51(s,2H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 473(M+H)+。
实施例272：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-氰基-3-氟苯甲酰胺(化合物371)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.34(s,1H),8.75(s,1H),8.04(dd,J＝8.1,6.6Hz,1H),7.87(dd,J＝10.2,1.5Hz,1H),7.81(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.33(s,6H)；MS(ESI+)m/z 432(M+H)+。
实施例273：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-氟双环[2.2.2]辛烷-1-基}-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物372)
实施例273A：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯
向实施例68F的产物(350mg，0.88mmol)在CH2Cl2(5mL)和水(5mL)中的溶液添加四氢硼酸钠(36.6mg，0.97mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时。将溶液用盐水和饱和NaHCO3水溶液处理并用CH2Cl2(2×)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物在12g硅胶柱上使用以庚烷/乙酸乙酯(5:5至4:6)洗脱的IsoleraTM One快速系统纯化以获得标题化合物(0.223g，0.56mmol，63％产率)。MS(ESI+)m/z 399.9(M+H)+。
实施例273B：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-氟双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯
向在℃下的实施例273A的产物(185.0mg，0.463mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液添加二乙基氨基硫三氟化物(DAST，0.122mL，0.925mmol)。在1小时之后，将反应混合物升温至室温并搅拌5小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用CH2Cl2(2×)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物在12g柱上使用以庚烷/乙酸乙酯(6:4)洗脱的IsoleraTM One快速系统纯化以获得标题化合物(0.124g，0.31mmol，67％产率)。MS(ESI+)m/z 402.2(M+H)+。
实施例273C：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-氟双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
向实施例273B的产物(0.120g，0.30mmol)在甲醇(1.5mL)和四氢呋喃(1.5mL)中的溶液添加氢氧化锂(0.021g，0.90mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将混合物搅拌16小时。蒸发大部分挥发物。将剩余的溶液用1mL水稀释并用2.5N HCl处理，直至出现白色悬浮液为止。通过过滤采集悬浮液，用水洗涤并进行真空烘箱干燥以获得标题化合物(88.9mg，0.24mmol，80％产率)。MS(ESI+)m/z 374.1(M+H)+。
实施例273D：N-(4-氨基-3-氟双环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺
向实施例273C的产物(1.00g，2.68mmol)在甲苯(40mL)中的悬浮液添加三乙胺(0.93mL，6.69mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.87mL，4.01mmol)。将混合物在110℃下加热1小时。在冷却之后，将反应混合物用3N HCl(40mL)处理并搅拌16小时。通过过滤采集有机层中的悬浮液并且然后用水和乙醚洗涤。将固体悬浮在饱和NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机层用盐水洗涤、经无水MgSO4干燥并浓缩以获得粗标题化合物(0.393g，1.14mmol，43％产率)。粗标题化合物不经进一步纯化而用于下一步骤中。MS(ESI+)m/z 345.2(M+H)+。
实施例273E：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-氟双环[2.2.2]辛烷-1-基}-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺
将实施例273D的产物(50.0mg，0.16mmol)、6-(三氟甲基)烟酸(30.5mg，0.16mmol)、N-[(二甲氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物(HATU，66.2mg，0.17mmol)和三乙胺(0.030mL，0.22mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的混合物搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液和盐水处理并用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机层经无水MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物使用10％至95％乙腈:0.1％三氟乙酸水溶液的梯度在30分钟内在18mL/分钟的流速下通过在ZorbaxRx-C18柱(250×21.2mm，7μm粒度)上执行的反相HPLC纯化以获得标题化合物(23.5mg，0.045mmol，28％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.12–8.99(m,1H),8.41(d,J＝7.9Hz,2H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.04(dd,J＝11.5,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.7,1.1Hz,1H),5.51(dd,J＝54.1,8.7Hz,1H),4.49(s,2H),2.44–1.73(m,10H)；MS(ESI+)m/z 518.2(M+H)+。
实施例274：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-氟双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物373)
反应在实施例273E中描述，用5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸替换6-(三氟甲基)烟酸，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.25(d,J＝1.4Hz,1H),9.01(d,J＝1.3Hz,1H),8.21(s,1H),7.72(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.21(t,J＝54.0Hz,1H),7.04(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.82(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.47(dd,J＝54.4,8.9Hz,1H),4.47(s,2H),2.46–1.71(m,10H)；MS(ESI+)m/z501.1(M+H)+。
实施例275：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-氟双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物374)
反应在实施例273E中描述，用3-甲基异噁唑-5-羧酸替换6-(三氟甲基)烟酸，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.27(s,1H),7.69(s,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.03(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.93(s,1H),6.82(dt,J＝9.1,1.9Hz,1H),5.44(dd,J＝54.1,8.6Hz,1H),4.46(s,2H),2.47–2.32(m,1H),2.28(s,3H),2.25–1.54(m,9H)；MS(ESI+)m/z 454.1(M+H)+。
实施例276：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物375)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.01(s,1H),8.77(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.42(s,3H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 395(M+H)+。
实施例277：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物376)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.62(s,1H),9.25(d,J＝1.4Hz,1H),9.01–8.99(m,1H),8.74(s,1H),7.37–7.05(m,3H),6.78(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),4.46(s,2H),2.38(s,6H)；MS(ESI+)m/z 469(M+H)+。
实施例278：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物377)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.47(s,1H),8.74(s,1H),7.33(d,J＝8.9Hz,1H),7.14(d,J＝2.5Hz,1H),6.89(s,1H),6.78(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),4.45(s,2H),2.33(s,6H),2.29(s,3H)；MS(ESI+)m/z 422(M+H)+。
实施例279：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物378)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.33(s,1H),8.70(s,1H),8.68(d,J＝2.6Hz,1H),8.15–8.09(m,1H),8.09–8.03(m,1H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(d,J＝2.6Hz,1H),6.76(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),4.44(s,2H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 502(M+H)+。
实施例280：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物379)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.27(s,1H),8.74–8.72(m,2H),8.35(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.36(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.6Hz,1H),6.76(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),4.44(s,2H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 502(M+H)+。
实施例281：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-(三氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物380)
实施例281A：(E)-2,2,2-三氟乙醛肟
在0℃下向盐酸羟胺(3.70g，53.3mmol)和2,2,2-三氟-1-甲氧基乙醇(6.3g，48.4mmol)在水(20mL)和甲醇(25mL)中的溶液添加NaOH水溶液(50重量％，9mL，48.4mmol)。然后使反应混合物升温至20℃，同时搅拌超过16小时。添加庚烷(50mL)，并且分离各层。然后将水层通过添加盐酸(6M水溶液，30mL)酸化并且然后用二乙醚(2×100mL)萃取。将有机萃取物合并，并且经无水Na2SO4干燥、过滤并在大气压下浓缩以得到标题化合物(20g，91％产率，25％纯度)，所述标题化合物不经进一步纯化而在下一步骤中使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.42(q,J＝4.28Hz,1H),11.18(br s,1H)。
实施例281B：(Z)-2,2,2-三氟-N-羟基亚氨乙基溴化物
在0℃下向实施例281A(16g，35.4mmol，25％纯度)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(150mL)中的溶液分次添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(9.45g，53.1mmol)。然后使反应混合物升温至20℃，同时搅拌超过16小时。将反应混合物用水(1000mL)稀释并用甲基叔丁基醚(3×350mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(3×200mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩以得到标题化合物(9.5g，80％产率，57％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.78(brs,1H)。
实施例281C：(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲醇
将实施例281B(7.5g，22.3mmol，57％纯度)和丙-2-炔-1-醇(3.75g，66.8mmol)在甲苯(50mL)中合并。在20℃下通过注射器泵在16小时内将Na2CO3(4.72g，44.5mmol)在水(75mL)中的溶液逐滴添加到搅拌的反应混合物。添加庚烷(100mL)，并且将反应混合物用甲基叔丁基醚(3×150mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以得到标题化合物(16g，65％产率，15％纯度)，所述标题化合物不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.82(d,J＝6.14Hz,2H),6.53(s,1H)。
实施例281D：3-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸
在0℃下向实施例281C(16g，14.36mmol)在丙酮(120mL)中的溶液逐滴添加Jone氏试剂(Jone’s reagent)(55mL，14.4mmol)。将混合物在20℃下再搅拌12小时。然后将甲醇(50mL)添加到混合物，并且将混合物搅拌1小时。将混合物用水(500mL)稀释并且用乙酸乙酯(5×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(3×100mL)萃取。然后将水层用HCl(2N)酸化至pH＝1并且用乙酸乙酯(5×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以得到粗产物。将此材料通过反相快速柱色谱法(Snap C18柱，400g，流速70mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.05％三氟乙酸)中0％-100％的梯度)纯化。将所得的溶液(2.5L)在减压下浓缩，直至大部分乙腈被蒸发。将剩余的大部分含水混合物用乙酸乙酯(4×200mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(920mg，4.93mmol，34％产率，97％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.31(s,1H),10.03(br s,1H)。
实施例281E：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-(三氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.77(s,1H),8.76(s,1H),7.63(s,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.06(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 448(M+H)+。
实施例282：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物381)
实施例282A：2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶
将2,4-二氯嘧啶(149mg，1mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)-1H-吡唑(208mg，1.000mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(57.8mg，0.050mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.25mL)中的混合物在100℃下加热18小时。在冷却至环境温度之后，将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(40mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物在用庚烷中的10％至100％乙酸乙酯洗脱的硅胶(40g)上纯化以得到标题化合物(120mg，0.617mmol，62％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(d,J＝8Hz,1H),8.55(s,1H),8.18(s,1H),7.75(d,J＝8Hz,1H),3.92(s,3H)；MS(ESI+)m/z 195(M+H)+。
实施例282B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
反应和纯化条件在实施例264中描述，用实施例282A的产物替换2-氯-4-苯基嘧啶，以得到标题化合物(0.016g，0.036mmol，16％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.75(s,1H),8.36(s,1H),8.24(d,J＝7Hz,1H),8.04(s,2H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.09(dd,J＝9,3Hz,1H),6.96(d,J＝7Hz,1H),6.88(br d,J＝8Hz,1H),4.50(s,2H),3.91(s,3H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 443(M+H)+。
实施例283：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-({4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基])嘧啶-2-基}氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]乙酰胺(化合物382)
实施例283A：2-氯-4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶
反应和纯化条件在实施例282A中描述，用1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)-1H-吡唑替换1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)-1H-吡唑，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.12(s,1H),8.76(d,J＝8Hz,1H),8.50(s,1H),7.94(d,J＝8Hz,1H),7.(t,J＝60Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 231(M+H)+。
实施例283B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-({4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]乙酰胺
反应和纯化条件在实施例264中描述，用实施例283A替换2-氯-4-苯基嘧啶，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.86(s,1H),8.75(s,1H),8.35(s,1H),8.32(d,J＝7Hz,1H),8.00(br s,1H),7.0(t,J＝60Hz,1H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),7.06(d,J＝7Hz,1H),6.88(br d,J＝8Hz,1H),4.50(s,2H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 479(M+H)+。
实施例284：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(4-乙氧基-6-甲基嘧啶-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物383)
反应和纯化条件在实施例264中描述，用2-氯-4-乙氧基-6-甲基-嘧啶替换2-氯-4-苯基嘧啶，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.94(brs,1H),8.80(s,1H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),6.87(br d,J＝8Hz,1H),6.24(br s,1H),4.50(s,2H),4.42(m,2H),3.91(s,3H),2.38(s,6H),2.27(s,3H),1.34(t,J＝8Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 421(M+H)+。
实施例285：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(7-氯喹啉-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物384)
实施例285A：{3-[(7-氯喹啉-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}氨基甲酸叔丁酯
将(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock，800.0mg，4.04mmol)、4-溴-7-氯喹啉(979mg，4.04mmol)、(R)-(+)-(1,1′-联萘-2,2′-二基)双(二苯基膦)((R)-BINAP，201mg，0.323mmol)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2，36.2mg，0.161mmol)和K3PO4(2141mg，10.09mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的混合物脱气并在85℃下加热16小时。将反应混合物用水和盐水处理并用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机层经无水MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物在120g硅胶柱上使用以庚烷/乙酸乙酯(2:8至1:9)洗脱的IsoleraTM One快速系统纯化以获得标题化合物(0.640g，1.78mmol，44％产率)。MS(ESI+)m/z 360.2(M+H)+。
实施例285B：N1-(7-氯喹啉-4-基)双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺盐酸盐将实施例285A的产物(0.63g，1.75mmol)和三氟乙酸(1.35mL，17.5mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物搅拌3小时。将反应混合物浓缩。将浓缩物溶解在5mL甲醇中并用在乙醚(5mL)中的2N HCl处理。将所得的悬浮液用乙醚稀释并搅拌15分钟。将固体过滤、用乙醚洗涤并进行真空烘箱干燥以获得标题化合物(0.521g，1.56mmol，89％产率)。MS(ESI+)m/z 260.2(M+H)+。
实施例285C：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(7-氯喹啉-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺
将实施例285B的产物(45.0mg，0.135mmol)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(30.4mg，0.15mmol)、N-[(二甲氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物(HATU，61.7mg，0.162mmol)和三乙胺(0.075mL，0.54mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的混合物搅拌4小时。将反应混合物用水和盐水处理并用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机层浓缩并通过反相HPLC纯化(参见实施例273E中的方案)以获得作为三氟乙酸盐的标题化合物(52.4mg，0.096mmol，69％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.75(s,1H),8.96(s,1H),8.59(t,J＝8.2Hz,2H),8.00(d,J＝2.1Hz,1H),7.83(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),7.51(t,J＝8.9Hz,1H),7.16–7.03(m,2H),6.88(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),4.55(s,2H),2.59(s,6H)；MS(ESI+)m/z 446.2(M+H)+。
实施例286：N-{3-[(7-氯喹啉-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙酰胺(化合物385)
反应在实施例285C中描述，用2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸替换2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.76(s,1H),9.05(s,1H),8.59(t,J＝8.1Hz,2H),8.49(d,J＝2.8Hz,1H),8.00(d,J＝2.1Hz,1H),7.94–7.77(m,2H),7.61(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.11(d,J＝7.1Hz,1H),4.74(s,2H),2.60(s,6H)；MS(ESI+)m/z 463.1(M+H)+。
实施例287：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基))乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(化合物386)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.99(s,1H),8.75(s,1H),7.92(t,J＝1.9Hz,1H),7.66(ddd,J＝7.7,1.8,1.2Hz,1H),7.62(ddd,J＝7.8,1.9,1.1Hz,1H),7.51(t,J＝8.9Hz,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.09(s,1H),4.50(s,2H),2.34(s,6H),1.45(s,6H)；MS(ESI+)m/z 432(M+H)+。
实施例288：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-甲酰胺(化合物387)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.80(s,1H),8.70(s,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.37–7.30(m,2H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.25(td,J＝5.2,3.7Hz,4H),2.29(s,6H)；MS(ESI+)m/z 447(M+H)+。
实施例289：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物388)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.98(s,1H),8.76(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.43(d,J＝2.1Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.88–6.84(m,2H),4.49(s,2H),4.03(s,3H),2.33(s,6H)；MS(ESI+)m/z 393(M+H)+。
实施例290：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物389)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.71(s,1H),8.59(s,1H),7.75(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.1,2.9,1.2Hz,1H),6.58(d,J＝2.3Hz,1H),4.48(s,2H),3.88(s,3H),2.29(s,6H)；MS(ESI+)m/z 393(M+H)+。
实施例291：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(环丙基氨基)吡啶-2-甲酰胺(化合物390)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.00(s,1H),8.73(s,1H),8.08(d,J＝5.6Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.73(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),4.49(s,2H),2.46–2.39(m,1H),2.33(s,6H),0.79–0.71(m,2H),0.46–0.38(m,2H)；MS(ESI+)m/z 445(M+H)+。
实施例292：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-{[(环丙烷羰基)氨基]甲基}吡啶-2-甲酰胺(化合物391)
反应和纯化条件在实施例13中描述，用环丙烷羧酸替换12B的产物，并且用实施例94的产物替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.21(s,1H),8.73–8.68(m,2H),8.52(dd,J＝4.9,0.8Hz,1H),7.88–7.84(m,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.42(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.36(d,J＝6.0Hz,2H),2.33(s,6H),1.63(p,J＝6.2Hz,1H),0.71–0.67(m,4H)；MS(ESI+)m/z 487(M+H)+。
实施例293：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-(4-氯苯基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物392)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.59(s,1H),8.74(s,1H),7.95–7.86(m,2H),7.62–7.54(m,3H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.46(s,2H),2.32(s,6H)；MS(ESI+)m/z 490(M+H)+。
实施例294：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物393)
向实施例4A(60mg，0.21mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液添加N,N-二异丙基乙基胺(0.18mL，1.05mmol)和2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(37.8mg，0.22mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌72小时。然后将混合物通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μmOBDTM柱，30×100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(36mg，0.098mmol，47％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.73(s,1H),8.26(s,1H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),2.28(s,3H),2.24(s,6H)；MS(ESI+)m/z 367(M+H)+。
实施例295：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物394)
反应和纯化条件在实施例264中描述，用4-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪替换2-氯-4-苯基嘧啶，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.77(s,1H),8.00(s,1H),7.83(d,J＝6Hz,1H),7.51(t,J＝8Hz,1H),7.24(d,J＝6Hz,1H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),6.87(br d,J＝8Hz,1H),6.70(s,1H),4.51(s,2H),2.41(s,6H),2.35(s,3H)；MS(ESI+)m/z 416(M+H)+。
实施例296：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物395)
实施例296A：N-{3-[(6-溴吡嗪-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺
向实施例4A的产物(100mg，0.35mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液添加2,6-二溴吡嗪(251mg，1.05mmol)、Pd2(dba)3(16.1mg，0.018mmol)、xantphos(20.3mg，0.035mmol)和碳酸钾(146mg，1.05mmol)。将反应混合物在80℃下加热18小时，并且然后用乙酸乙酯(10mL)和水稀释。将分离的有机层在减压下浓缩，并且将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，庚烷:乙酸乙酯0％～100％)纯化以得到标题化合物(80mg，0.18mmol，52％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.74(s,1H),8.21(s,1H),7.86(s,1H),7.83(s,1H),7.48(t,J＝8.8Hz,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.31(s,6H)；MS(ESI+)m/z 442(M+H)+。
实施例296B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
向实施例296A的产物(70mg，0.16mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液添加(4-氯苯基)硼酸(24.8mg，0.16mmol)、Pd(Ph3P)4(18.3mg，0.016mmol)、碳酸钾(65.7mg，0.475mmol)和水(0.2mL)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)和水稀释。将分离的有机层在减压下浓缩，并且将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，庚烷:乙酸乙酯0％～100％)、接着通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM柱，30×100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(45mg，0.095mmol，60％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.77(s,1H),8.34(s,1H),8.07-8.00(m,2H),7.91(s,1H),7.85(s,1H),7.55-7.51(m,2H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),4.47(s,2H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 473(M+H)+。
实施例297：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺(化合物396)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.17(s,1H),8.77(s,1H),8.20(d,J＝2.2Hz,1H),8.10(d,J＝9.6Hz,1H),8.04(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.55–7.42(m,2H),7.09(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.56(d,J＝9.6Hz,1H),4.50(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 457(M+H)+。
实施例298：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-(2-甲氧基苯基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物397)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用3-(2-甲氧基苯基)-1,2-噁唑-5-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.20(s,1H),7.71(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.52–7.40(m,2H),7.36(s,1H),7.28(s,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.08–6.98(m,2H),6.80(ddd,J＝8.9,2.9,1.1Hz,1H),5.14(d,J＝4.4Hz,1H),4.44(s,2H),4.10–4.02(m,1H),3.85(s,3H),2.35(ddd,J＝11.9,9.3,2.1Hz,1H),2.12–1.97(m,2H),1.98–1.74(m,7H)；MS(ESI+)m/z544.2(M+H)+。
实施例299：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[6-(4-氯苯基)吡啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物398)
实施例299A：N-{3-[(6-溴吡啶-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺
反应和纯化条件在实施例296A中描述，用2,6-二溴吡啶替换2,6-二溴吡嗪，以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 397(M+H)+。
实施例299B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[6-(4-氯苯基)吡啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
反应和纯化条件在实施例296B中描述，用实施例299A的产物替换实施例296A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.75(s,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,2H),7.53-7.45(m,4H),7.13(d,J＝7.4Hz,1H),7.07(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),6.51(d,J＝8.3Hz,1H),4.49(s,2H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 472(M+H)+。
实施例300：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物399)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.89(s,1H),8.72(s,1H),7.33(d,J＝8.9Hz,1H),7.15(d,J＝2.5Hz,1H),6.78(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),6.67(s,1H),4.45(s,2H),3.96(s,3H),2.55–2.51(m,2H),2.31(s,6H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 449(M+H)+。
实施例301：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物400)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.25(s,1H),8.71(s,1H),8.63(dt,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.03–7.97(m,2H),7.63–7.57(m,1H),7.33(d,J＝9.0Hz,1H),7.15(d,J＝2.6Hz,1H),6.78(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),4.46(s,2H),2.36(s,6H)；MS(ESI+)m/z 418(M+H)+。
实施例302：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物401)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.22(s,1H),8.71(s,1H),8.54(dd,J＝4.9,0.8Hz,1H),7.97(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),7.53–7.50(m,1H),7.33(d,J＝8.9Hz,1H),7.15(d,J＝2.6Hz,1H),6.78(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),5.54(t,J＝5.7Hz,1H),4.62(d,J＝5.5Hz,2H),4.46(s,2H),2.36(s,6H)；MS(ESI+)m/z 448(M+H)+。
实施例303：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-氧代-1λ5-吡啶-3-甲酰胺(化合物402)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.33(s,1H),8.78(s,1H),8.56(t,J＝1.7Hz,1H),8.34(ddd,J＝6.4,1.8,0.9Hz,1H),7.71(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.54–7.48(m,2H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.8,1.1Hz,1H),4.50(s,2H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 406(M+H)+。
实施例304：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-氧代-1λ5-吡啶-2-甲酰胺(化合物403)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.63(s,1H),8.77(s,1H),8.44–8.38(m,1H),8.20–8.14(m,1H),7.64–7.55(m,2H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.46(s,2H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 406(M+H)+。
实施例305：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物404)
反应和纯化条件在实施例294中描述，用2-溴-5-苯基-1,3,4-噁二唑替换2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.77(s,1H),8.68(s,1H),7.83-7.73(m,2H),7.56-7.42(m,4H),7.05(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),2.30(s,6H)；MS(ESI+)m/z 429(M+H)+。
实施例306：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺(化合物405)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.12(s,1H),8.72(s,1H),7.76(d,J＝7.0Hz,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝8.9,2.9,1.1Hz,1H),6.75(d,J＝1.9Hz,1H),6.49(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),4.47(s,2H),3.89(q,J＝7.1Hz,2H),2.29(s,6H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z434(M+H)+。
实施例307：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(化合物406)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.21(s,1H),8.73(s,1H),7.54(s,1H),7.46(t,J＝8.9Hz,1H),7.04(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.82(ddd,J＝8.9,3.1,1.1Hz,1H),4.45(s,2H),3.04(p,J＝6.9Hz,1H),2.30(s,6H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 438(M+H)+。
实施例308：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺(化合物407)
实施例308A：N-[(3S)-4-氨基-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺三氟乙酸盐
通过实施例68I的手性制备型SFC分离标题化合物作为从柱洗脱的第二峰，接着进行反相HPLC纯化，以得到作为三氟乙酸盐的标题化合物。制备型SFC(超临界流体色谱法)使用IC，300×50mm I.D.，10μm柱在Thar200制备型SFC(SFC-5)系统上执行。将柱在38℃下加热，并且将背压调节器设定为维持100巴。流动相A是CO2，并且流动相B是异丙醇(0.1％NH4OH)。将洗脱液在200mL/分钟的流速下等度保持在流动相B的45％下。级分采集用设定在220nm下的UV监测波长进行时间触发。制备型HPLC使用 C18(2)10μmAXIATM柱(250mm×80mm)柱在Gilson281半制备型HPLC系统上执行。在80mL/分钟的流速下使用乙腈(A)和0.075％三氟乙酸水溶液(B)的梯度。在约30分钟内使用约30％A至约100％A的线性梯度。检测方法是在220nM和254nM的波长下的UV。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δppm 7.36(t,J＝8.77Hz,1H),6.89(dd,J＝10.74,2.85Hz,1H),6.79(br d,J＝9.21Hz,1H),4.43(s,2H),3.94(br d,J＝8.33Hz,1H),2.55(br t,J＝12.50Hz,1H),2.35–1.84(m,8H),1.83–1.58(m,2H)；MS(ESI+)m/z 343.0(M+H)+。
实施例308B：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺
将实施例380A(75mg，0.164mmol)、2-氧代-2H-色烯-6-羧酸(37.5mg，0.197mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.143mL，0.821mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(94mg，0.246mmol)处理，并且将反应混合物在环境温度下搅拌16分钟。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过HPLC(在C18 10μm(250mm×50mm)柱上的在0.1％三氟乙酸/水中的25％～100％乙腈，在50mL/分钟的流速下)纯化以得到52mg的作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.14–8.03(m,2H),7.96(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.65(d,J＝25.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.53–7.38(m,3H),7.00(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.78(dd,J＝9.2,2.9Hz,1H),6.52(d,J＝9.6Hz,1H),5.09(s,1H),4.41(s,2H),4.22(dd,J＝9.7,2.8Hz,1H),2.28(ddd,J＝12.6,9.3,2.9Hz,1H),2.10–1.70(m,9H)；MS(ESI+)m/z515.1(M+H)+。
实施例309：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-环己基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物408)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用3-环己基-1,2-噁唑-5-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.04(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.80(ddd,J＝9.0,2.9,1.1Hz,1H),5.09(d,J＝4.4Hz,1H),4.44(s,2H),4.04(dt,J＝8.7,3.8Hz,1H),2.76–2.64(m,1H),2.31(ddd,J＝12.5,9.8,1.9Hz,1H),2.11–1.59(m,13H),1.45–1.15(m,5H)；MS(ESI+)m/z 520.2(M+H)+。
实施例310：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-(2,6-二氟苯基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物409)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用3-(2,6-二氟苯基)-1,2-噁唑-5-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.31(s,1H),7.63(tt,J＝8.5,6.5Hz,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.38–7.25(m,4H),7.03(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.80(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.11(d,J＝4.4Hz,1H),4.45(s,2H),4.11–4.02(m,1H),2.35(ddd,J＝12.4,9.6,2.0Hz,1H),2.14–1.75(m,9H)；MS(ESI+)m/z 550.1(M+H)+。
实施例311：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-[(4-氯苯基)甲基]-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物410)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用3-[(4-氯苯基)甲基]-1,2-噁唑-5-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.07(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.40–7.32(m,2H),7.31–7.22(m,3H),7.02(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.87–6.75(m,2H),5.08(d,J＝4.4Hz,1H),4.43(s,2H),4.05(dt,J＝14.4,5.2Hz,1H),4.00(s,2H),2.28(ddd,J＝12.4,9.6,2.2Hz,1H),2.10–1.97(m,1H),1.99–1.86(m,1H),1.90–1.73(m,7H)；MS(ESI+)m/z 562.2(M+H)+。
实施例312：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-羟基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物411)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用3-羟基-1,2-噁唑-5-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.58(s,1H),7.98(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.25(s,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.80(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.51(s,1H),5.08(s,1H),4.44(s,2H),4.03(dd,J＝9.6,3.0Hz,1H),2.30(ddd,J＝12.0,9.5,2.1Hz,1H),2.11–1.73(m,9H)；MS(ESI+)m/z 454.2(M+H)+。
实施例313：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-4-甲基-4H-咪唑并[4,5-c][1,2]噁唑-3-甲酰胺(化合物412)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用4-甲基-4H-咪唑并[4,5-c][1,2]噁唑-3-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.34(s,2H),8.21(s,2H),7.45(t,J＝8.9Hz,2H),7.26(s,2H),7.03(dd,J＝11.4,2.8Hz,2H),6.80(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,2H),5.72(s,1H),5.09(s,2H),4.44(s,4H),4.05(dd,J＝9.5,3.2Hz,2H),3.87(s,3H),3.76(s,5H),3.13(s,2H),2.35(ddd,J＝12.6,9.5,2.6Hz,2H),2.05(ddd,J＝13.4,11.1,5.4Hz,4H),2.00–1.87(m,6H),1.91–1.74(m,8H)；MS(ESI+)m/z492.2(M+H)+。
实施例314：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物413)
标题化合物使用实施例308中所述的方法制备，用3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸替换2-氧代-2H-色烯-6-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.57–7.40(m,2H),7.09(d,J＝5.5Hz,1H),7.04–6.93(m,1H),6.97(t,J＝54.0Hz,1H),6.85–6.74(m,1H),4.41(s,2H),4.25(dd,J＝9.7,2.8Hz,1H),3.99(s,3H),2.26(ddd,J＝12.6,9.5,2.6Hz,1H),2.14–1.68(m,9H)；MS(ESI+)m/z 501.1(M+H)+。
实施例315：3-氯-N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物414)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用3-氯-1,2-噁唑-5-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.28(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.32(s,1H),7.26(s,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.80(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.10(s,1H),4.44(s,2H),4.05(dd,J＝9.7,3.0Hz,1H),2.31(ddd,J＝12.0,9.3,2.2Hz,1H),2.09–1.77(m,9H)；MS(ESI+)m/z 472.1(M+H)+。
实施例316：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[4-(4-氯苯基)吡啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物415)
实施例316A：N-{3-[(4-溴吡啶-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺
反应和纯化条件在实施例296A中描述，用2,4-二溴吡啶替换2,6-二溴吡嗪，以得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.75(s,1H),7.90(d,J＝5.5Hz,2H),7.52-7.47(m,2H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),6.74(dd,J＝5.4,1.7Hz,1H),6.67(d,J＝1.7Hz,1H),4.49(s,2H),2.30(s,6H)；MS(ESI+)m/z 441(M+H)+。
实施例316B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[4-(4-氯苯基)吡啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
反应和纯化条件在实施例296B中描述，用实施例316A的产物替换实施例296A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.80(s,1H),8.06(d,J＝6.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.5,2.9Hz,2H),6.90(s,1H),6.83(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),4.48(s,2H),2.39(s,6H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-74.08,-114.08；MS(ESI+)m/z 472(M+H)+。
实施例317：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[5-氯-6-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物416)
反应和纯化条件在实施例264中描述，用4,5-二氯-2-(2,2,2-三氟乙基)哒嗪-3(2H)-酮替换2-氯-4-苯基嘧啶，以得到作为主要产物(第一级分)的标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.82(s,1H),8.11(s,1H),7.59(s,1H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),6.86(br d,J＝8Hz,1H),4.89(q,J＝8Hz,2H),4.50(s,2H),2.44(s,6H)；MS(ESI+)m/z 495(M+H)+。
实施例318：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[5-氯-3-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢哒嗪-4-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物417)
反应和纯化条件在实施例264中描述，用4,5-二氯-2-(2,2,2-三氟乙基)哒嗪-3(2H)-酮替换2-氯-4-苯基嘧啶，以得到作为次要产物(第二级分)的标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.73(s,1H),7.84(s,1H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.11(s,1H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),6.85(br d,J＝8Hz,1H),4.89(q,J＝8Hz,2H),4.48(s,2H),2.42(s,6H)；MS(ESI+)m/z 495(M+H)+。
实施例319：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)吡啶-4-甲酰胺(化合物418)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.32(s,1H),8.75–8.70(m,3H),7.75–7.72(m,2H),7.33(d,J＝8.9Hz,1H),7.15(d,J＝2.6Hz,1H),6.78(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),4.46(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 418(M+H)+。
实施例320：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-(羟基甲基)苯甲酰胺(化合物419)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.97(s,1H),8.71(s,1H),7.77–7.74(m,1H),7.65(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.44–7.40(m,1H),7.38–7.33(m,1H),7.05(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.24(t,J＝4.3Hz,1H),4.50(d,J＝3.7Hz,2H),4.46(s,2H),2.29(s,6H)；MS(ESI+)m/z 419(M+H)+。
实施例321：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-[(环丁基甲基)(甲基)氨基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物420)
实施例321A：5-((环丁基甲基)(甲基)氨基)吡嗪-2-羧酸甲酯
将二噁烷(10mL)添加到在密封管中的5-二溴吡嗪-2-羧酸甲酯(Ark Pharm，400mg，1.84mmol)、(环丁基甲基)甲基胺盐酸盐(ChemBridge，238mg，2.4mmol)、双(三-叔丁基膦)钯(0)(Strem，94mg，0.184mmol)和碳酸铯(1.2g，3.69mmol)的混合物。将管密封并脱气三次，每次用氮反冲洗。将反应混合物在95℃下搅拌18小时，冷却至环境温度，并且通过一包硅藻土垫过滤。将滤饼进一步用另外的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)冲洗，并且将所得的滤液通过玻璃微纤维粉过滤，并且通过制备型HPLC[YMC TriArtTM Hybrid C18 20μm柱，50×150mm，流速100mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH 10)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(78mg，0.33mmol，18％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.61(d,J＝1.4Hz,1H),8.17(d,J＝1.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.66(d,J＝7.3Hz,2H),3.11(s,3H),2.68–2.57(m,1H),2.01–1.89(m,2H),1.86–1.66(m,4H)。
实施例321B：5-((环丁基甲基)(甲基)氨基)吡嗪-2-羧酸
反应和纯化条件在实施例181中描述，用实施例321A的产物替换实施例180的产物，以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 244(M+Na)+。
实施例321C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-[(环丁基甲基)(甲基)氨基]吡嗪-2-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例13中描述，用实施例321B的产物替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.74(s,1H),8.70(s,1H),8.53(d,J＝1.3Hz,1H),8.01(d,J＝1.5Hz,1H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.46(s,2H),3.64(d,J＝7.2Hz,2H),3.09(s,3H),2.62(hept,J＝7.6Hz,1H),2.30(s,6H),1.99–1.89(m,2H),1.86–1.67(m,4H)；MS(ESI+)m/z 488(M+H)+。
实施例322：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物421)
反应和纯化条件在实施例294中描述，用2-溴-5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑替换2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.76(s,1H),8.73(s,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.46(t,J＝8.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),2.30(s,6H)；MS(ESI+)m/z 464(M+H)+。
实施例323：2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]-N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物422)
实施例323A：{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}氨基甲酸叔丁酯
将4-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪(141mg，0.84mmol)、(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(283mg，1.428mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(244mg，1.890mmol)在二甲基亚砜(0.5mL)中的混合物在65℃下搅拌6天。将所得的溶液通过玻璃微纤维粉过滤，并且通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM柱，50×100mm，流速90mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH 10)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(0.161g，0.489mmol，58％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm7.94(s,1H),7.82(d,J＝6Hz,1H),7.55(br s,1H),7.22(d,J＝6Hz,1H),6.68(s,1H),2.35(s,3H),2.28(s,6H),1.40(s,9H)；MS(ESI+)m/z 330(M+H)+。
实施例323B：N1-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺，三氟乙酸
将实施例323A的产物(144mg，0.437mmol)和三氟乙酸(997mg，8.74mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩以得到标题化合物(0.25g，0.438mmol，100％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.76(br s,3H),8.31(brs,1H),7.89(d,J＝6Hz,1H),7.24(d,J＝6Hz,1H),6.73(s,1H),2.41(s,6H),2.37(s,3H)；MS(ESI+)m/z 230(M+H)+。
实施例323C：2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]-N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺
向实施例323B的产物(0.036g，0.063mmol)、实施例29B的产物(0.015g，0.063mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.073g，0.568mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物添加1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(0.031g，0.082mmol，HATU)。将混合物在环境温度下搅拌0.5小时。将所得的溶液通过玻璃微纤维粉过滤，并且通过制备型HPLC[Waters XBridgeTMC18 5μm OBDTM柱，30×100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(0.031g，0.056mmol，88％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.80(s,1H),8.70(br s,1H),7.92(d,J＝6Hz,1H),7.34(d,J＝8Hz,1H),7.23(d,J＝6Hz,1H),7.16(d,J＝3Hz,1H),6.86(br s,1H),6.78(dd,J＝8,3Hz,1H),4.48(s,2H),2.48(s,6H),2.38(s,3H)；MS(ESI+)m/z 444(M+H)+。
实施例324：N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酰胺(化合物423)
反应和纯化条件在实施例323中描述，用2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙酸替换2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)氧基)乙酸，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.85(s,1H),8.82(br s,1H),7.94(d,J＝6Hz,1H),7.35(d,J＝8Hz,2H),7.25(d,J＝6Hz,1H),7.08(br d,J＝8Hz,2H),6.90(s,1H),4.52(s,2H),2.49(s,6H),2.40(s,3H)；MS(ESI+)m/z 448(M+H)+。
实施例325：N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酰胺(化合物424)
反应和纯化条件在实施例323中描述，用2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙酸替换2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)氧基)乙酸，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.87(s,1H),8.77(br s,1H),7.94(d,J＝6Hz,1H),7.46(t,J＝8Hz,1H),7.25(d,J＝6Hz,1H),7.03(m,3H),6.88(s,1H),4.55(s,2H),2.49(s,6H),2.40(s,3H)；MS(ESI+)m/z 448(M+H)+。
实施例326：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(二氟甲基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(化合物425)
实施例326A：5-(二氟甲基)噻唑-2-羧酸乙酯
将在CH2Cl2(54mL)中的二乙基氨基硫三氟化物(DAST，13.7mL，104mmol)添加到2-乙基噻唑-5-甲醛(Enamine，9g，52.0mmol)在CH2Cl2(91mL)中的溶液，并且将混合物在17℃下搅拌3小时。将反应混合物缓慢地用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩以得到标题化合物(19.8g，50.7mmol，49％产率)，所述标题化合物继续进行纯化或表征。
实施例326B：5-(二氟甲基)噻唑-2-羧酸钾
向在0℃下的实施例326A的产物(0.4g，2.05mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液分次添加三甲基硅醇钾(0.28g，2.15mmol)，并且使混合物在20℃下搅拌4小时。然后将混合物在减压下浓缩以得到标题化合物(0.47g，2.03mmol，80％产率)。MS(ESI+)m/z 180(M+H)+。
实施例326C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(二氟甲基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺
向实施例4A的产物(0.13g，0.46mmol)和实施例326B的产物(0.105g，0.48mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物添加三乙胺(0.48mL，3.42mmol)，接着添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(HATU，0.19g，0.50mmol)。使此混合物在环境温度下搅拌16小时，并且然后在饱和NaHCO3水溶液(20mL)与乙酸乙酯(20mL)之间分配。分离各层，并且将水层用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥、过滤、减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，75％乙酸乙酯/庚烷)纯化，以得到标题化合物(0.11g，0.26mmol，54％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.66(s,1H),8.73(s,1H),8.30(t,J＝2.1Hz,1H),7.60–7.24(m,2H),7.05(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.82(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.46(s,2H),2.31(s,6H)；MS(ESI+)m/z 446(M+H)+。
实施例327：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物426)
反应和纯化条件在实施例264中描述，用7-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶替换2-氯-4-苯基嘧啶，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.82(s,1H),8.57(br s,1H),8.53(s,1H),7.47(t,J＝8Hz,1H),7.06(dd,J＝9,3Hz,1H),6.84(br d,J＝8Hz,1H),4.48(s,2H),4.18(s,3H),2.47(s,6H),2.38(s,3H)；MS(ESI+)m/z 431(M+H)+。
实施例328：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物427)
实施例328A：N-{3-[(2-溴嘧啶-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺
反应和纯化条件在实施例296A中描述，用2,4-二溴嘧啶替换2,6-二溴吡嗪，以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 442(M+H)+。
实施例328B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
反应和纯化条件在实施例296B中描述，用实施例328A的产物替换实施例296A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.91(s,1H),8.82(s,1H),8.30-8.17(m,3H),7.63(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),6.56(s,1H),4.50(s,2H),2.44(s,6H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-74.33,-114.08；MS(ESI+)m/z 473(M+H)+。
实施例329：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物428)
反应和纯化条件在实施例294中描述，用5,7-二氯咪唑并[1,2-c]嘧啶替换2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.41(s,1H),8.82(s,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.17(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.44(s,6H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-74.32,-114.09；MS(ESI+)m/z 436(M+H)+。
实施例330：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物429)
实施例330A：2-氯-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶
反应和纯化条件在实施例282A中描述，用1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)-1H-吡唑替换1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)-1H-吡唑，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(d,J＝6Hz,1H),8.53(s,1H),7.67(d,J＝6Hz,1H),3.86(s,3H),2.48(s,3H)；MS(ESI+)m/z 209(M+H)+。
实施例330B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
反应和纯化条件在实施例264中描述，用实施例330A替换2-氯-4-苯基嘧啶，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.78(s,1H),8.34(s,1H),8.23(br s,1H),8.22(d,J＝6Hz,1H),7.51(t,J＝8,1H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),6.92(d,J＝6Hz,1H),6.88(br d,J＝8Hz,1H),4.51(s,2H),3.82(s,3H),2.48(s,3H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 457(M+H)+
实施例331：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-[(1E)-3-羟基-3-甲基丁-1-烯-1-基]吡啶-2-甲酰胺(化合物430)
实施例331A：(E)-4-(3-羟基-3-甲基丁-1-烯-1-基)吡啶甲酸甲酯
反应和纯化条件在实施例39A中描述，用(E)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)丁-3-烯-2-醇(Ark Pharm)替换3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯，用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Aldrich，0.1eq)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(Aldrich，0.2eq)替换[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)，并且用4-溴吡啶甲酸甲酯(Combi-Blocks)替换2-溴噁唑-5-羧酸乙酯，以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 222(M+H)+。
实施例331B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-[(1E)-3-羟基-3-甲基丁-1-烯-1-基]吡啶-2-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例51B中描述，用实施例331A的产物替换实施例51A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.23(s,1H),8.74(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),7.97(d,J＝1.7Hz,1H),7.60(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),6.80(d,J＝16.0Hz,1H),6.60(d,J＝16.0Hz,1H),4.88(s,1H),4.49(s,2H),2.35(s,6H),1.29(s,6H)；MS(ESI+)m/z474(M+H)+。
实施例332：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物431)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.47(s,1H),8.76(s,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.89(s,1H),4.51(s,2H),2.33(s,6H),2.29(s,3H)；MS(ESI+)m/z 410(M+H)+。
实施例333：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(3-羟基-3-甲基丁基)吡啶-2-甲酰胺(化合物432)
实施例333A：4-(3-羟基-3-甲基丁基)吡啶甲酸甲酯，甲酸
将微波管(20mL)填充有实施例331A的产物(66mg，0.30mmol)、钯碳(Aldrich，10重量％湿支持物，20mg，9.4μmol)、甲酸铵(90mg，1.43mmol)和甲醇(8.0mL)。将所述管密封并在Initiator+微波反应器中加热，并在110℃下照射30分钟。将反应混合物冷却至环境温度、通过微纤维粉过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物(85mg，0.31mmol，定量)。MS(ESI+)m/z 222(M+H)+。
实施例333B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(3-羟基-3-甲基丁基)吡啶-2-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例51B中描述，用实施例333A的产物替换实施例51A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.18(s,1H),8.71(s,1H),8.46(dd,J＝5.0,0.8Hz,1H),7.83(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.42(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.31(s,1H),2.75–2.66(m,2H),2.33(s,6H),1.68–1.58(m,2H),1.13(s,6H)；MS(ESI+)m/z476(M+H)+。
实施例334：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(3-羟基-3-甲基丁基)吡啶-2-甲酰胺(化合物433)
反应和纯化条件在实施例51B中描述，用实施例333A的产物替换实施例51A的产物，并且用实施例2B的产物替换实施例6C的产物，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.20(s,1H),8.73(s,1H),8.48(dd,J＝4.9,0.8Hz,1H),7.85(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.44(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),4.32(s,1H),2.76–2.67(m,2H),2.35(s,6H),1.69–1.61(m,2H),1.14(s,6H)；MS(ESI+)m/z 492(M+H)+。
实施例335：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物434)
向实施例4A的产物在二噁烷(1mL)中的溶液添加1-氯吡咯并[1,2-a]吡嗪(64.3mg，0.421mmol)、乙酸钯(II)(7.89mg，0.035mmol)、xantphos(20.3mg，0.035mmol)和碳酸钾(146mg，1.05mmol)。将反应混合物在80℃下加热18小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物用快速柱色谱法(SiO2，庚烷:乙酸乙酯0％～100％)、接着通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM柱，30×100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(8mg，0.020mmol，6％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.92(s,1H),7.88(d,J＝5.7Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),7.52(d,J＝4.3Hz,1H),7.47(t,J＝8.8Hz,1H),7.05(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),7.00(d,J＝5.7Hz,1H),6.87-6.81(m,2H),4.51(s,2H),2.57(s,6H)；MS(ESI+)m/z 401(M+H)+。
实施例336：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物435)
反应和纯化条件在实施例264中描述，用4-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶替换2-氯-4-苯基嘧啶，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.78(s,1H),8.30(s,1H),7.68(s,1H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.09(dd,J＝9,3Hz,1H),6.87(br d,J＝8Hz,1H),4.51(s,2H),3.81(s,3H),2.55(s,3H),2.47(s,6H)；MS(ESI+)m/z 431(M+H)+。
实施例337：2-(3,4-二氟苯氧基)-N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物436)
反应和纯化条件在实施例323中描述，用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸替换2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)氧基)乙酸，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.80(s,1H),8.74(br s,1H),7.93(d,J＝6Hz,1H),7.38(q,J＝8Hz,1H),7.23(d,J＝6Hz,1H),7.11(m,1H),6.88(br s,1H),6.82(m,1H),4.48(s,2H),2.47(s,6H),2.38(s,3H)；MS(ESI+)m/z 400(M+H)+。
实施例338：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物437)
标题化合物使用实施例130F中所述的方法制备，用3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.84(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.25(s,1H),7.11–6.98(m,2H),6.95(s,1H),6.84–6.76(m,1H),5.08(d,J＝4.3Hz,1H),4.44(s,2H),4.08–3.96(m,1H),3.99(s,3H),2.32(ddd,J＝12.3,9.1,2.0Hz,1H),2.10–1.75(m,9H)；MS(ESI+)m/z 501.1(M+H)+。
实施例339：2-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]-N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物438)
反应和纯化条件在实施例323中描述，用2-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)乙酸替换2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)氧基)乙酸，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.81(s,1H),8.77(br s,1H),7.93(d,J＝6Hz,1H),7.23(d,J＝6Hz,1H),7.15(d,J＝8Hz,2H),7.10(t,J＝74Hz,1H),7.01(d,J＝8Hz,2H),6.88(s,1H),4.46(s,2H),2.47(s,6H),2.38(s,3H)；MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
实施例340：2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]-N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物439)
反应和纯化条件在实施例323中描述，用2-(3-(二氟甲氧基)苯氧基)乙酸替换2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)氧基)乙酸，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.82(s,1H),8.70(br s,1H),7.93(d,J＝6Hz,1H),7.35(t,J＝8Hz,1H),7.24(t,J＝74Hz,1H),7.23(d,J＝6Hz,1H),6.82(m,4H),4.49(s,2H),2.48(s,6H),2.38(s,3H)；MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
实施例341：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物440)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.21(s,1H),8.77(s,1H),8.68(d,J＝2.4Hz,1H),8.29(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.77(t,J＝72.4Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 456(M+H)+。
实施例342：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物441)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.85(s,1H),8.71(s,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.24(d,J＝2.9Hz,1H),6.96(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),6.57(s,1H),4.47(s,2H),3.91(s,3H),2.28(s,6H),2.10(s,3H)；MS(ESI+)m/z 423(M+H)+。
实施例343：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物442)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.85(s,1H),8.69(s,1H),7.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.11(d,J＝2.5Hz,1H),6.74(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.57(s,1H),4.42(s,2H),3.91(s,3H),2.28(s,6H),2.10(s,3H)；MS(ESI+)m/z 435(M+H)+。
实施例344：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(二氟甲基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物443)
实施例344A：2-(二氟甲基)噻唑-5-羧酸甲酯
通过注射器泵在30分钟内向在-10℃下的2-甲酰基噻唑-5-羧酸甲酯(Pharmablock，0.50g，2.92mmol)在二氯甲烷(11.7mL)中的溶液添加双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(Aldrich，1.62mL，8.76mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。在添加期间将内部温度维持在-5℃与0℃之间。然后使混合物在30分钟的时间段内升温至环境温度并且使其在环境温度下再搅拌2小时。将反应通过在1小时内通过注射器泵添加饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭。将所得的混合物与二氯甲烷(5mL)合并。分离各层，并且将有机层在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，在庚烷中的10％-50％乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(0.11g，0.569mmol，20％产率)。MS(ESI+)m/z 194(M+H)+。
实施例344B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(二氟甲基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例52中描述，用实施例344A的产物替换实施例49A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.48(s,1H),8.77(s,1H),8.50-8.48(m,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.34(t,J＝54.0Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.9,1.1Hz,1H),4.50(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 446(M+H)+。
实施例345：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物444)
实施例345A：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯
将4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯盐酸盐(Prime Organics，0.25g，1.14mmol)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.28g，1.36mmol)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亚乙基氨基氧基)二甲氨基-吗啉代-碳六氟磷酸盐(COMU，0.63g，1.48mmol)和三乙胺(0.48mL，3.44mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯(7mL)稀释、用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并且通过柱色谱法(SiO2，20-60％乙酸乙酯/庚烷)纯化以得到标题化合物(0.33g，0.90mmol，79％产率)。MS(APCI+)m/z370(M+H)+。
实施例345B：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
将实施例345A的产物(0.33g，0.90mmol)和1M氢氧化钠水溶液(1.0mL，1.00mmol)在四氢呋喃(2mL)和甲醇(1mL)中的混合物搅拌1小时，并且然后添加另外1M氢氧化钠水溶液(0.5mL，0.50mmol)。将混合物在40℃下搅拌2小时并且然后在减压下浓缩。将残余物用水(5mL)稀释。将此混合物用二氯甲烷洗涤，并且然后将水层用1N HCl(1.7mL)酸化。将含水级分用乙酸乙酯(2×5mL)萃取，并且将合并的有机级分用盐水(5mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到标题化合物(0.30g，0.85mmol，95％产率)。MS(APCI+)m/z 356(M+H)+。
实施例345C：N-(4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺
向在环境温度下的实施例345B的产物(0.30g，0.85mmol)和三乙胺(0.35mL，2.51mmol)在甲苯(3.0mL)中的混合物添加二苯基磷酰叠氮化物(0.28mL，1.3mmol)。然后将混合物缓慢加热至105℃并且搅拌1小时并且然后冷却至环境温度。添加2M盐酸(3mL)。将混合物搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(5mL)稀释并且用饱和1N NaOH水溶液(4mL)中和。分离各层，并且将有机层用盐水(5mL)洗涤并在减压下浓缩以得到白色固体，通过过滤采集所述白色固体并用甲基叔丁基醚洗涤。所述材料含有～1:1标题化合物:二苯基磷酸氢酯，因此将固体用1N HCl(2mL)的混合物酸化并用水(5mL)稀释。将此材料用甲基叔丁基醚(5mL)洗涤并且然后用1N NaOH(3mL)碱化。将水层用乙酸乙酯(2×5mL)萃取，并且将合并的有机级分用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤并在减压下浓缩以得到标题化合物(0.12g，0.36mmol，43％产率)。MS(APCI+)m/z 327(M+H)+。
实施例345D：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺
将实施例345C的产物(0.12g，0.36mmol)、3-甲基异噁唑-5-羧酸(0.060g，0.47mmol)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亚乙基氨基氧基)二甲氨基-吗啉代-碳(0.202g，0.47mmol)和三乙胺(0.075mL，0.54mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.1mL)中的溶液搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，并且将有机层用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤并且然后在减压下浓缩。将残余物吸附到二氧化硅上并且通过柱色谱法(SiO2，5％CH3OH/CH2Cl2)纯化以得到材料，将所述材料用甲基叔丁基醚研磨并且通过柱色谱法(SiO2，15％乙酸乙酯/CH2Cl2至3％CH3OH/CH2Cl2)纯化。将仍然不纯的材料用乙酸乙酯(5mL)稀释、用1NNaOH(3mL)和盐水(3mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并且通过柱色谱法(SiO2，3％CH3OH/CH2Cl2)纯化。将所得材料用甲基叔丁基醚研磨以得到标题化合物(0.032g，0.072mmol，20％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.05(s,1H),7.52–7.44(m,2H),7.02(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.87(s,1H),6.81(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.44(s,2H),2.26(s,3H),2.03–1.96(m,6H),1.96–1.88(m,6H)；MS(ESI+)m/z 436(M+H)+。
实施例346：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物445)
反应和纯化条件在实施例294中描述，用8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪替换2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.18(s,1H),8.74(s,1H),8.72(s,1H),7.78(d,J＝4.7Hz,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.30(d,J＝4.7Hz,1H),7.07(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.40(s,6H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
实施例347：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物446)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.55(s,1H),7.50–7.40(m,2H),7.23(s,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.80(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),4.43(s,2H),4.02(dd,J＝9.6,3.1Hz,1H),2.53(s,3H),2.38(s,3H),2.30–2.27(m,1H),2.11–1.73(m,9H)；MS(ESI+)m/z 482.2(M+H)+。
实施例348：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物447)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.55(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.24(s,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.80(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.54(s,1H),4.44(s,2H),4.02(dd,J＝9.6,3.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.13(s,1H),2.30(ddd,J＝12.2,9.4,2.2Hz,1H),2.11(s,3H),2.07–1.73(m,9H)；MS(ESI+)m/z 465.2(M+H)+。
实施例349：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物448)
反应和纯化条件在实施例264中描述，用8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪替换2-氯-4-苯基嘧啶，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.74(s,1H),8.57(s,1H),8.48(s,1H),8.19(d,J＝6Hz,1H),7.60(d,J＝6Hz,1H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.09(dd,J＝9,3Hz,1H),6.87(br d,J＝8Hz,1H),4.51(s,2H),2.47(s,6H)；MS(ESI+)m/z 403(M+H)+。
实施例350：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(吡咯烷-1-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物449)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.68(s,1H),8.65(s,1H),7.75(s,1H),7.46(t,J＝8.9Hz,1H),7.04(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.82(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.45(s,2H),3.38–3.31(m,4H),2.25(s,6H),1.98–1.91(m,4H)；MS(ESI+)m/z 465(M+H)+。
实施例351：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-甲酰胺(化合物450)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.33(s,1H),8.73(s,1H),7.60–7.57(m,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.43(d,J＝0.9Hz,3H),2.32(s,6H)；MS(ESI+)m/z 410(M+H)+。
实施例352：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物451)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用6-(三氟甲氧基)吡啶-3-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.69(d,J＝2.4Hz,1H),8.31(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.29(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(dt,J＝8.9,1.9Hz,1H),4.48(s,2H),4.09(dd,J＝9.9,3.1Hz,1H),2.38(ddd,J＝13.8,10.1,3.0Hz,1H),2.17–2.00(m,2H),2.01–1.80(m,7H)；MS(ESI+)m/z 532.1(M+H)+。
实施例353：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-(羟基甲基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物452)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.93(s,1H),8.73(s,1H),7.86(d,J＝1.9Hz,1H),7.61(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.14(t,J＝4.8Hz,1H),4.51(d,J＝4.1Hz,2H),4.49(s,2H),2.32(s,6H),2.27(s,3H)；MS(ESI+)m/z 433(M+H)+。
实施例354：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(羟基甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物453)
反应和纯化条件在实施例52中描述，用5-(羟基甲基)烟酸乙酯(Ark Pharm)替换实施例49A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.24(s,1H),8.86(d,J＝2.1Hz,1H),8.76(s,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(t,J＝2.2Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.43(br s,1H),4.58(br s,2H),4.50(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
实施例355：5-(三氟甲氧基)-N-[3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙酰氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]吡啶-2-甲酰胺(化合物454)
实施例355A：2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
反应和纯化条件在实施例29B中描述，用6-(三氟甲基)吡啶-3-醇替换实施例29A的产物，以得到标题化合物。MS(DCI)m/z 239(M+NH4)+。
实施例355B：[3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙酰氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯
反应和纯化条件在实施例13中描述，用实施例355A的产物替换实施例12B的产物，并且用(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(Pharmablock)替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 402(M+H)+。
实施例355C：5-(三氟甲氧基)-N-[3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙酰氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]吡啶-2-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例184B中描述，用实施例355B的产物替换实施例184A的产物，并且用5-(三氟甲氧基)吡啶甲酸(Ark Pharm)替换实施例6C的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.36(s,1H),8.83(s,1H),8.71–8.68(m,1H),8.48(d,J＝2.8Hz,1H),8.16–8.11(m,1H),8.10–8.05(m,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.62–7.54(m,1H),4.68(s,2H),2.36(s,6H)；MS(ESI+)m/z 491(M+H)+。
实施例356：5-(二氟甲基)-N-[3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙酰氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物455)
反应和纯化条件在实施例184B中描述，用实施例355B的产物替换实施例184A的产物，并且用5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸(Ark Pharm)替换实施例6C的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.62(s,1H),9.27–9.23(m,1H),9.01–8.99(m,1H),8.85(s,1H),8.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.60–7.55(m,1H),7.21(t,J＝53.9Hz,1H),4.68(s,2H),2.38(s,6H)；MS(ESI+)m/z 458(M+H)+。
实施例357：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}吡啶-3-甲酰胺(化合物456)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.22(s,1H),8.99–8.96(m,1H),8.76(s,1H),8.70(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.17(dt,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.0,4.9,0.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 406(M+H)+。
实施例358：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物457)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.23(s,1H),8.99(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),8.74(s,1H),8.70(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.17(ddd,J＝8.0,2.3,1.7Hz,1H),7.50(ddd,J＝7.9,4.8,0.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(d,J＝2.5Hz,1H),6.79(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),4.46(s,2H),2.36(s,6H)；MS(ESI+)m/z 418(M+H)+。
实施例359：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物458)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.20(s,1H),8.74(s,1H),8.69(dd,J＝2.5,0.7Hz,1H),8.30(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.77(t,J＝72.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.9Hz,1H),7.17(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),7.15(d,J＝2.5Hz,1H),6.78(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),4.46(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 484(M+H)+。
实施例360：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物459)
实施例360A：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯将1-肼基-2-甲基丙-2-醇(ChemBridge，0.48g，4.61mmol)溶解在乙腈(50mL)中，并且添加三乙胺(0.64mL，4.61mmol)，接着添加2,4-二氧戊酸乙酯(Aldrich，0.647mL，4.61mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时并且然后在减压下浓缩。将所得的残余物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，通过玻璃微纤维粉过滤，并且通过制备型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid20μm柱，25×250mm，流速70mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH 10)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(0.23g，1.02mmol，22％产率)。MS(ESI+)m/z 227(M+H)+。
实施例360B：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸·4氢氧化钠
将实施例360A的产物(29mg，0.13mmol)溶解在乙醇(3mL)中。添加氢氧化钠水溶液(2.5M，0.205mL)，并且将所得的混合物在55℃下搅拌1小时并使其在环境温度下搅拌18小时。将混合物在真空中浓缩以获得标题化合物(48mg，0.13mmol，100％产率)。MS(DCI)m/z199(M+H)+。
实施例360C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例13中描述，用实施例360B的产物替换实施例12B的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.71(s,1H),8.45(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),6.38–6.37(m,1H),4.66(s,1H),4.48(s,2H),3.95(s,2H),2.30(s,6H),2.29–2.29(m,3H),1.10(s,6H)；MS(ESI+)m/z 465(M+H)+。
实施例361：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物460)
反应和纯化条件在实施例13中描述，用实施例360B的产物替换实施例12B的产物，并且用实施例2B的产物替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.71(s,1H),8.46(s,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),6.99(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.38(d,J＝0.9Hz,1H),4.67(s,1H),4.49(s,2H),3.95(s,2H),2.30(s,6H),2.30–2.29(m,3H),1.10(s,6H)；MS(ESI+)m/z 481(M+H)+。
实施例362：N-{4-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰氨基]-3-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物461)
实施例362A：1-氨基-4-(苄基氨基)双环[2.2.2]辛烷-2-酮，盐酸向实施例130A的产物(10.01g，32.3mmol)在甲苯(100mL)中的悬浮液添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦2,4,6-三氧化物(22mL，37.0mmol)、三甲基甲硅烷基叠氮化物(5.0mL，37.7mmol)和三乙胺(11.5mL，83mmol)的50％乙酸乙酯溶液。将混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后在85℃下加热2小时并且添加3N盐酸水溶液(86mL，258mmol)。将混合物在85℃下再搅拌90分钟并且在减压下浓缩。将所得的材料与乙腈(150mL)一起搅拌以使白色固体沉淀，通过过滤采集所述白色固体、用乙腈(30mL)和CH2Cl2(25mL)洗涤并进行过真空干燥以获得作为HCl盐的标题化合物(6.24g，19.7mmol，61％产率)。MS(APCI+)m/z 245.0(M+H)+。
实施例362B：N-[4-(苄基氨基)-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-基]-2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰胺
将实施例362A的产物(0.250g，0.788mmol)、2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸(0.156g，0.827mmol)、N-[(二甲氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物(HATU，0.449g，1.182mmol)和三乙胺(0.549mL，3.94mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物搅拌1小时。向反应混合物添加水。将所得的悬浮液搅拌30分钟，用水和乙醚冲洗并且在12g硅胶柱上使用以庚烷/乙酸乙酯(4:6至2:8)洗脱的IsoleraTM One快速系统纯化以获得标题化合物(0.18g，0.435mmol，55％产率)。MS(ESI+)m/z 415.2(M+H)+。
实施例362C：N-(4-氨基-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰胺，三氟乙酸
在20mL BarnsteadC反应器中向实施例362B的产物(0.175g，0.422mmol)在四氢呋喃(4mL)中的混合物添加20％Pd(OH)2/C(0.105mg，0.381μmol，51％在水中)。将混合物在25℃下用50psi氢气搅拌17.7小时。过滤反应混合物。将滤液浓缩，并且将残余物使用5％至100％乙腈:0.1％三氟乙酸水溶液的梯度在15分钟内在50mL/分钟的流速下通过在C18(2)AXIATM柱(250×50mm，10μm粒度)上执行的HPLC纯化以获得标题化合物(98.5mg，0.23mmol，55％产率)。MS(ESI+)m/z 325.1(M+H)+。
实施例362D：N-{4-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰氨基]-3-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺
将实施例362C的产物(95.0mg，0.217mmol)、3-甲基异噁唑-5-羧酸(33.1mg,0.260mmol)、N-[(二甲氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物(HATU，124mg，0.325mmol)和三乙胺(0.106mL，0.759mmol)在四氢呋喃(4mL)中的混合物搅拌3小时。将反应混合物用盐水淬灭并用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机层经无水MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化(参见实施例273E中的方案)以获得标题化合物(60.3mg，0.14mmol，64％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.51(s,1H),7.71(s,1H),7.37(dt,J＝10.6,9.3Hz,1H),7.10(ddd,J＝12.6,6.7,3.1Hz,1H),6.93(s,1H),6.81(dtd,J＝8.6,3.3,1.7Hz,1H),4.54(s,2H),2.95(s,2H),2.49–2.37(m,2H),2.28(s,3H),2.14(t,J＝8.3Hz,4H),1.87(dt,J＝12.9,8.2Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 434.2(M+H)+。
实施例363：N-{4-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物462)
将实施例362D的产物(55.1mg，0.127mmol)和硼氢化钠(7.21mg，0.191mmol)在CH2Cl2(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中的混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩并且通过反相HPLC纯化(参见实施例273E中的方案)以获得标题化合物(38.2mg，0.088mmol，69％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.08(s,1H),7.36(dt,J＝10.5,9.3Hz,1H),7.25(s,1H),7.08(ddd,J＝12.7,6.7,3.1Hz,1H),6.88(s,1H),6.78(dtd,J＝9.1,3.2,1.7Hz,1H),5.13(d,J＝4.4Hz,1H),4.44(s,2H),4.11–4.00(m,1H),2.35(ddd,J＝11.8,9.5,1.9Hz,1H),2.27(s,3H),2.16–1.79(m,9H)；MS(ESI+)m/z 436.1(M+H)+。
实施例364：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物463)
反应和纯化条件在实施例264中描述，用8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪替换2-氯-4-苯基嘧啶，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.82(s,1H),7.88(d,J＝6Hz,1H),7.79(s,1H),7.51(t,J＝8Hz,1H),7.32(d,J＝6Hz,1H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),6.87(br d,J＝8Hz,1H),4.52(s,2H),2.46(s,6H),2.38(s,3H)；MS(ESI+)m/z 416(M+H)+。
实施例365：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(3R)-3-羟基-4-[([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氨基]双环[2.2.2]辛烷-1-基}乙酰胺(化合物464)
实施例365A：N-[(3R)-4-氨基-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺，三氟乙酸
使用实施例308A中所述的方法通过实施例68I的手性制备型SFC分离标题化合物作为从柱洗脱的第一峰。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.36(t,J＝8.77Hz,1H),6.89(dd,J＝10.74,2.85Hz,1H),6.83–6.74(m,1H),,4.43(s,2H),3.94(br d,J＝8.33Hz,1H),2.55(br t,J＝12.50Hz,1H),2.32–1.86(m,8H),1.82–1.58(m,2H)；MS(ESI+)m/z 343.0(M+H)+
实施例365B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(3R)-3-羟基-4-[([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氨基]双环[2.2.2]辛烷-1-基}乙酰胺
向实施例365A的产物(70mg，0.153mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液添加8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(35.5mg，0.230mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.080mL，0.460mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌4天，并且然后通过制备型HPLC[WatersXBridgeTMC18 5μm OBDTM柱，30×100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(15mg，0.026mmol，17％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.17(s,1H),7.75(d,J＝4.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.23(d,J＝4.9Hz,1H),7.00(dd,J＝11.4,2.9Hz,2H),6.79(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.42(s,2H),4.17-4.14(m,2H),2.64-2.50(m,1H),2.35(ddd,J＝12.8,9.4,2.9Hz,1H),2.27-2.13(m,1H),2.04-1.77(m,8H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-75.00,-114.17；MS(ESI+)m/z 461(M+H)+。
实施例366：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(3-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物465)
反应和纯化条件在实施例264中描述，用8-氯-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪替换2-氯-4-苯基嘧啶，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.74(s,1H),8.63(s,1H),7.65(d,J＝6Hz,1H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.32(d,J＝6Hz,1H),7.09(dd,J＝9,3Hz,1H),6.87(br d,J＝8Hz,1H),4.51(s,2H),2.63(s,3H),2.41(s,6H)；MS(ESI+)m/z417(M+H)+。
实施例367：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物466)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.62(s,1H),7.58(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.29(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.08(s,1H),4.48(s,2H),4.13–4.05(m,1H),2.40(ddd,J＝12.4,9.5,2.3Hz,1H),2.18–2.03(m,2H),2.05–1.78(m,7H)；MS(ESI+)m/z 521.9(M+H)+。
实施例368：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲酰胺(化合物467)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用2-甲基-1,3-噁唑-4-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.40(s,1H),7.54(t,J＝8.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.26(s,1H),7.10(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.95–6.87(m,1H),6.01(s,1H),4.53(s,2H),4.18(m,1H),2.49(s,3H),2.43(d,J＝2.3Hz,1H),2.18–2.02(m,2H),2.05–1.97(m,1H),1.93(ddd,J＝19.6,8.9,2.5Hz,5H)；MS(ESI+)m/z 452.0(M+H)+。
实施例369：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物468)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.91(s,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.35(s,1H),4.47(s,2H),4.06(dd,J＝9.7,3.1Hz,1H),3.74(s,3H),2.36(ddd,J＝12.3,9.4,2.1Hz,1H),2.24(s,3H),2.15–2.02(m,1H),2.05–1.80(m,8H)；MS(ESI+)m/z 465.1(M+H)+。
实施例370：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲酰胺(化合物469)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.28(s,1H),8.71(s,1H),7.67(d,J＝1.2Hz,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),2.48(s,3H),2.30(s,6H)；MS(ESI+)m/z 410(M+H)+。
实施例371：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-甲酰胺(化合物470)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.19(s,1H),8.72(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.39(d,J＝0.8Hz,3H),2.31(d,J＝0.9Hz,3H),2.31(s,6H)；MS(ESI+)m/z 424(M+H)+。
实施例372：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物471)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用2-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.20(s,1H),7.80(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.27(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.10–4.02(m,1H),2.63(s,3H),2.34(ddd,J＝12.6,9.4,2.2Hz,1H),2.16–2.01(m,1H),2.04–1.78(m,8H)；MS(ESI+)m/z 468.0(M+H)+。
实施例373：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2,5-二甲基-1,3-噁唑-4-甲酰胺(化合物472)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用2,5-二甲基-1,3-噁唑-4-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.27(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.94(s,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.07(ddd,J＝9.6,3.2,1.2Hz,1H),2.48(s,3H),2.36(s,3H),2.40–2.31(m,1H),2.13 1.96(m,2H),1.99–1.90(m,1H),1.86(dtdd,J＝17.6,14.6,8.5,6.2Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 466.0(M+H)+。
实施例374：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物473)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.02(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.29(d,J＝10.5Hz,2H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.13–4.04(m,1H),2.68(s,3H),2.39(ddd,J＝12.7,9.6,2.2Hz,1H),2.16–2.06(m,1H),2.08–1.99(m,1H),2.01–1.86(m,4H),1.90–1.79(m,3H)；MS(ESI+)m/z467.9(M+H)+。
实施例375：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-4,5-二甲基呋喃-2-甲酰胺(化合物474)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用4,5-二甲基呋喃-2-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.17(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.87–6.80(m,2H),5.05(s,1H),4.47(s,2H),4.08 4.02(m,1H),2.34(ddd,J＝12.6,9.3,2.3Hz,1H),2.21(s,3H),2.14–2.05(m,1H),2.05–1.98(m,1H),2.01–1.76(m,11H)；MS(ESI+)m/z 465.0(M+H)+。
实施例376：5-(二氟甲基)-N-(3-{2-[4-(二氟甲基)-3-氟苯氧基]乙酰氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物475)
实施例376A：2-(4-(二氟甲基)-3-氟苯氧基)乙酸叔丁酯
通过注射器泵在30分钟内向在-10℃下的2-氟-4-羟基苯甲醛(Combi-Blocks，0.96g，6.85mmol)在二氯甲烷(27.4mL)中的溶液添加在二氯甲烷(5mL)中的双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(Aldrich，3.79mL，20.56mmol)。在添加过程中将内部温度维持在-5℃与0℃之间。在1小时的时间段内使混合物升温至环境温度并使其在环境温度下搅拌18小时。将反应通过在1小时内通过注射器泵添加饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)淬灭。在环境温度下持续搅拌所得的混合物。在搅拌18小时之后，分离各层，并且将有机层经硫酸钠干燥、在真空中干燥并且直接通过柱色谱法(SiO2，在庚烷中的10％-50％乙酸乙酯)纯化以得到粗苯酚中间体。将含有粗苯酚中间体的级分浓缩，并且将残余物与N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、庚烷(10mL)和乙酸乙酯(20mL)合并并且在环境温度下搅拌。顺次添加碳酸钾(0.947g，6.85mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.506mL，3.43mmol)，并且将所得的混合物在环境温度下搅拌18小时。然后将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物在二氯甲烷(2×50mL)与水(100mL)之间分配。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 20μm柱，25×250mm，流速70mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH 10)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(12mg，0.043mmol，0.6％产率)。MS(DCI)m/z 294(M+H)+。
实施例376B：(3-{[5-(二氟甲基)吡嗪-2-羰基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯
反应和纯化条件在实施例13中描述，用5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸(Manchester)替换实施例12B的产物，并且用(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(Pharmablock)替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 299(M+H)+。
实施例376C：5-(二氟甲基)-N-(3-{2-[4-(二氟甲基)-3-氟苯氧基]乙酰氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
1-基)吡啶-2-甲酰胺
将三氟乙酸(1mL，13.0mmol)添加到实施例376A的产物(11mg，0.04mmol)和实施例376B的产物(17mg，0.048mmol)的混合物，并且将混合物在环境温度下搅拌30分钟。将所得的反应混合物在减压下浓缩。按顺次顺序向所得的残余物添加N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、三乙胺(0.055mL，0.40mmol)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(16.4mg，0.043mmol，HATU)。然后将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，通过玻璃微纤维粉过滤，并且通过制备型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 20μm柱，25×150mm，流速80mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH 10)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(3.5mg，0.008mmol，19％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.41–9.39(m,1H),8.84(d,J＝1.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.56(t,J＝8.3Hz,1H),6.99–6.60(m,5H),4.47(s,2H),1.75–1.58(m,6H)；MS(ESI+)m/z 457(M+H)+。
实施例377：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(1-羟基乙基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物476)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.13(s,1H),8.75(s,1H),8.22(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),6.24(br s,1H),4.93–4.85(m,1H),4.49(s,2H),2.32(s,6H),1.43(d,J＝6.5Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 440(M+H)+。
实施例378：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[2.1.1]己烷-1-基}吡啶-3-甲酰胺(化合物477)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.99(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),8.97(s,1H),8.69(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.52(s,1H),8.17(ddd,J＝8.0,2.3,1.7Hz,1H),7.53–7.46(m,2H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.19–2.10(m,2H),1.94–1.82(m,6H)；MS(ESI+)m/z 404(M+H)+。
实施例379：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-甲酰胺(化合物478)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.36(s,1H),8.73(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.14–7.01(m,2H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.36(d,J＝1.2Hz,3H),2.31(s,6H)；MS(ESI+)m/z 394(M+H)+。
实施例380：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物479)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.99(s,1H),8.77(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.80(q,J＝7.6Hz,2H),2.34(s,6H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 409(M+H)+。
实施例381：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物480)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用5-(三氟甲氧基)吡啶-2-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.69(d,J＝2.6Hz,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,1H),8.06(ddd,J＝8.7,2.6,1.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.30(s,1H),7.07(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.13(s,1H),4.48(s,2H),4.15–4.07(m,1H),2.47–2.36(m,1H),2.19–2.04(m,2H),1.99–1.81(m,7H)；MS(ESI+)m/z 532.0(M+H)+。
实施例382：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(1H-1,2,4-三唑并-1-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物481)
实施例382A：4-(1H-1,2,4-三唑并-1-基)吡啶甲酸，2氯化钠
将4-氟吡啶甲酸甲酯(Combi-Blocks，210mg，1.354mmol)、1,2,4-三唑(Aldrich，112mg，1.624mmol)和碳酸钾(561mg，4.06mmol)与二甲基亚砜(5.0mL)合并，并且将混合物在75℃下搅拌18小时。将所得的反应混合物通过玻璃微纤维粉过滤并且通过制备型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 20μm柱，25×250mm，流速70mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH 10)中5％-100％的梯度]纯化。将含有粗甲酯的级分合并并在减压下浓缩，并且向所得的残余物添加甲醇(5mL)和NaOH水溶液(2.5M，0.54mL)。将所得的悬浮液在环境温度下搅拌30分钟并且然后在真空中浓缩。向所得的白色粉末添加HCl水溶液(2.5M，2.71mL)，并且将透明溶液在真空中浓缩以得到标题化合物(0.25g，0.728mmol，54％产率)。MS(ESI+)m/z 191(M+H)+。
实施例382B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(1H-1,2,4-三唑并-1-基)吡啶-2-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例13中描述，用实施例382A的产物替换实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物替换实施例4A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.65(s,1H),9.41(s,1H),8.78(dd,J＝5.4,0.7Hz,1H),8.75(s,1H),8.50–8.47(m,1H),8.38(s,1H),8.11(dd,J＝5.4,2.2Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.38(s,6H)；MS(ESI+)m/z 457(M+H)+。
实施例383：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}喹喔啉-2-甲酰胺(化合物482)
在环境温度下向实施例4A的产物(25mg，0.088mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液添加喹喔啉-2-羧酸(16.8mg，0.097mmol)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(36.7mg，0.097mmol，HATU)和N,N-二异丙基乙基胺(0.046mL，0.26mmol)。将反应混合物搅拌3小时，并且然后通过制备型HPLC[WatersXBridgeTM C18 5μm OBDTM柱，30×100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(30mg，0.068mmol，77％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.57(s,1H),9.40(s,1H),8.74(s,1H),8.21-8.10(m,2H),7.96(ddd,J＝5.5,4.6,3.2Hz,2H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),2.38(s,6H)；MS(ESI+)m/z 440(M+H)+。
实施例384：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2-氟苯甲酰胺(化合物483)
向实施例308A的产物(45.7mg，0.10mmol)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(39.9mg，0.105mmol，HATU)和2-氟苯甲酸(14.01mg，0.100mmol)的混合物添加在N,N-二甲基甲酰胺(0.9mL)中的N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(78mg，0.600mmol)。将混合物在环境温度下搅拌0.5小时。将所得的溶液通过玻璃微纤维粉过滤，并且通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM柱，30×100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(0.039g，0.084mmol，84％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.62(dt,J＝2,7Hz,1H),7.52(m,3H),7.49(t,J＝8Hz,1H),7.27(d,J＝7Hz,1H),7.24(m,1H),7.04(dd,J＝9,3Hz,1H),6.82(br d,J＝8Hz,1H),5.16(br s,1H),4.45(s,2H),4.08(m,1H),2.23-2.36(m,2H),1.78-2.02(m,8H)；MS(ESI+)m/z 465(M+H)+。
实施例385：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}苯甲酰胺(化合物484)
反应和纯化条件在实施例384中描述，用苯甲酸替换2-氟苯甲酸，以得到标题化合物(0.030g，0.067mmol，67％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.77(dd,J＝2,7Hz,2H),7.54(s,1H),7.42-7.52(m,5H),7.04(dd,J＝9,3Hz,1H),6.82(br d,J＝8Hz,1H),4.45(s,2H),4.19(m,1H),2.32(m,1H),2.14(m,1H),1.76-2.06(m,8H)；MS(ESI+)m/z 447(M+H)+。
实施例386：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物485)
使用实施例136中所述的方法通过实施例348的手性制备型SFC分离标题化合物作为从柱洗脱的第二峰。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.57(s,1H),7.42(t,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),6.99(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.78(ddd,J＝9.0,2.9,1.1Hz,1H),6.50(s,1H),5.16(d,J＝4.2Hz,1H),4.41(s,2H),3.83(s,3H),2.31(ddd,J＝12.3,9.5,2.3Hz,1H),2.07(s,3H),2.05–1.89(m,2H),1.92–1.71(m,7H)；MS(ESI+)m/z 465.2(M+H)+。
实施例387：N-{(3R)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物486)
使用实施例136中所述的方法通过实施例348的手性制备型SFC分离标题化合物作为从柱洗脱的第一峰。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.57(s,1H),7.42(t,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),6.99(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),6.78(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),6.50(s,1H),5.15(d,J＝4.1Hz,1H),4.41(s,2H),4.03(d,J＝9.8Hz,1H),3.83(s,3H),2.36–2.25(m,1H),2.07(s,3H),1.93(ddd,J＝34.0,14.0,6.3Hz,4H),1.87–1.76(m,5H)；MS(ESI+)m/z 465.2(M+H)+。
实施例388：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(化合物487)
实施例388A：5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸，三氟乙酸
将5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯(1.0g，6.45mmol)和氢氧化钠(1.702mL，32.2mmol)在四氢呋喃(30mL)中的混合物在环境温度下搅拌16小时。去除挥发物，并且将残余物用1N HCl溶液酸化。将水在高真空下去除，并且将粗残余物通过HPLC(在C18 10μm(250mm×50mm)柱上的在0.1％三氟乙酸/水中的0％～70％乙腈，在50mL/分钟的流速下)纯化以得到460mg的作为白色固体的标题化合物。
实施例388B：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将实施例130D(71mg，0.188mmol)、实施例388A(56.7mg，0.235mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.164mL，0.941mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(107mg，0.282mmol)处理，并且将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。将挥发物去除，并且将残余物通过HPLC(在C18 10μm(250mm×50mm)柱上的在0.1％三氟乙酸/水中的20％～100％乙腈，在50mL/分钟的流速下)纯化以得到40mg的作为固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.88(s,1H),7.69(s,1H),7.46(t,J＝8.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.82(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),4.54(s,2H),2.92(s,2H),2.46–2.33(m,2H),2.32(s,3H),2.11(t,J＝8.3Hz,4H),1.84(dt,J＝11.5,8.1Hz,2H)；MS(ESI+)m/z450.1(M+H)+。
实施例388C：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，三氟乙酸
将实施例388B(0.038g，0.084mmol)和四氢硼酸钠(9.59mg，0.253mmol)在二氯甲烷(1.0mL)和甲醇(1mL)中的混合物在环境温度下搅拌2小时。将挥发物去除，并且将残余物通过HPLC(在C18 10μm(250mm×50mm)柱上的在0.1％三氟乙酸/水中的20％～100％乙腈，在50mL/分钟的流速下)纯化以得到31mg的作为固体的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.53–7.44(m,2H),7.29(s,1H),7.06(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.84(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),4.48(s,2H),4.08(dd,J＝9.6,3.0Hz,1H),2.57–2.47(m,4H),2.40(m,1H),2.35(s,3H),2.15–2.05(m,1H),2.07–1.95(m,1H),1.98–1.78(m,7H)；MS(ESI+)m/z 452.1(M+H)+。
实施例389：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-氟苯甲酰胺(化合物488)
反应和纯化条件在实施例384中描述，用3-氟苯甲酸替换2-氟苯甲酸，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.56-7.66(m,2H),7.50(m,4H),7.35(m,1H),7.04(dd,J＝9,3Hz,1H),6.82(br d,J＝8Hz,1H),4.46(s,2H),4.24(m,1H),2.32(m,1H),1.70-2.10(m,9H)；MS(ESI+)m/z 465(M+H)+。
实施例390：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-4-氟苯甲酰胺(化合物489)
反应和纯化条件在实施例384中描述，用4-氟苯甲酸替换2-氟苯甲酸，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.85(dd,J＝6,8Hz,2H),7.52(s,1H),7.48(t,J＝8,1H),7.45(s,1H),7.25(t,J＝8Hz,2H),7.03(dd,J＝9,3Hz,1H),6.81(br d,J＝8Hz,1H),4.44(s,2H),4.20(m,1H),2.30(m,1H),1.72-2.12(m,9H)；MS(ESI+)m/z465(M+H)+。
实施例391：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(异喹啉-5-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物490)
实施例391A：{3-[(异喹啉-5-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}氨基甲酸叔丁酯
将(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock，0.875g，4.41mmol)、5-溴异喹啉(0.900g，4.33mmol)和六个HPMC催化剂胶囊(115mg负载/胶囊，具有1重量％的烯丙基Pd、4重量％的cBRIDP和95重量％的KOtBu)在水(12mL)中的混合物脱气并在50℃下搅拌2小时。将反应混合物用盐水和饱和Na2SO4水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机层经无水MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物在80g柱上使用以庚烷/乙酸乙酯(4:6至3:7)洗脱的IsoleraTM One快速系统纯化以获得标题化合物(0.262g，0.81mmol，19％产率)。HPMC：(羟基丙基)甲基纤维素。cBRIDP：二叔丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-环丙基)膦。MS(ESI+)m/z 326.2(M+H)+。
实施例391B：N1-(异喹啉-5-基)双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺，盐酸将实施例391A的产物(0.231g，0.710mmol)和三氟乙酸(0.547mL，7.10mmol)在CH2Cl2(4mL)中的混合物搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物溶解在3mL的甲醇中。将溶液用在乙醚中的3mL的2M HCl处理，用5mL乙醚稀释并搅拌15分钟。通过过滤采集固体、用乙醚洗涤并进行真空烘箱干燥以获得标题化合物(0.172g，0.57mmol，81％产率)。MS(ESI+)m/z 226.1(M+H)+。
实施例391C：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(异喹啉-5-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺
将实施例391B的产物(0.171g，0.573mmol)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.135g，0.66mmol)、N-[(二甲氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物(HATU，0.283g，0.745mmol)和三乙胺(0.400mL，2.87mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物搅拌2小时。向反应混合物添加水。将所得的悬浮液用盐水和饱和NaHCO3水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机层用盐水洗涤、经无水MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物在12g硅胶柱上使用以庚烷/乙酸乙酯(1:9)至100％乙酸乙酯洗脱的IsoleraTM One快速系统纯化以获得标题化合物(0.171g，0.42mmol，72％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.13(d,J＝0.9Hz,1H),8.81(s,1H),8.39(d,J＝6.0Hz,1H),8.07(dt,J＝6.2,0.9Hz,1H),7.58–7.42(m,2H),7.32(dt,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.10(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),7.05–6.95(m,2H),6.88(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.53(s,2H),2.43(s,6H)；MS(ESI+)m/z 412.2(M+H)+。
实施例392：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物491)
向实施例391C的产物(30.0mg，0.073mmol)在甲醇(1mL)中的悬浮液添加甲基碘(0.027mL，0.44mmol)。将反应混合物搅拌3小时，并且添加CH2Cl2(0.5mL)以将悬浮液变为溶液。将溶液搅拌16小时。添加额外的甲基碘(0.1mL)，并且将混合物加热至40℃，持续6小时。将反应混合物在减压下浓缩。将浓缩物悬浮在甲醇(1.5mL)中并用硼氢化钠(8.27mg，0.22mmol)处理。将溶液搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相HPLC纯化(参见实施例273E中的方案)以获得作为三氟乙酸盐的标题化合物(13.2mg，0.025mmol，34％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.85(s,1H),8.74(s,1H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.13–6.98(m,2H),6.88–6.69(m,2H),6.43(d,J＝7.6Hz,1H),4.46(s,2H),4.37-4.30(m,1H),4.21-4.12(m,1H),3.73–3.62(m,1H),3.30-3.21(m,1H),2.88(s,3H),2.74–2.61(m,2H),2.29(s,6H)；MS(ESI+)m/z 430.2(M+H)+。
实施例393：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(2-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物492)
反应和纯化条件在实施例264中描述，用4-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶替换2-氯-4-苯基嘧啶，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 11.05(br s,1H),10.52(br s,1H),8.97(s,1H),8.83(s,1H),7.52(d,J＝6Hz,1H),7.51(t,J＝8Hz,1H),7.12(d,J＝6Hz,1H),7.09(dd,J＝9,3Hz,1H),6.87(br d,J＝8Hz,1H),4.56(s,2H),4.18(s,3H),2.63(s,6H)；MS(ESI+)m/z 416(M+H)+。
实施例394：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物493)
反应和纯化条件在实施例264中描述，用7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶替换2-氯-4-苯基嘧啶，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 11.36(br s,1H),10.70(br s,1H),8.94(s,1H),8.52(s,1H),7.51(t,J＝8Hz,1H),7.35(d,J＝6Hz,1H),7.19(d,J＝6Hz,1H),7.09(dd,J＝9,3Hz,1H),6.87(br d,J＝8Hz,1H),4.55(s,2H),4.25(s,3H),2.60(s,6H)；MS(ESI+)m/z 416(M+H)+。
实施例395：2-(3,4-二氯苯氧基)-N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物494)
在环境温度下向实施例323B的产物(30mg，0.087mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液添加2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(21.3mg，0.096mmol)、N-[(二甲氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物(36.5mg，0.096mmol，HATU)和N,N-二异丙基乙基胺(0.076mL，0.437mmol)。将反应混合物搅拌1小时，并且然后通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM柱，30×100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(25mg，0.046mmol，52％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.80(s,1H),7.90(d,J＝5.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.23(d,J＝4.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.83(s,1H),4.52(s,2H),2.45(s,6H),2.38(s,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-74.55；MS(ESI+)m/z 432(M+H)+。
实施例396：N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(3,4,5-三氟苯氧基)乙酰胺(化合物495)
反应和纯化条件在实施例395中描述，用2-(3,4,5-三氟苯氧基)乙酸替换2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.79(s,1H),7.91(d,J＝5.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),7.04-6.97(m,2H),6.85(s,1H),4.51(s,2H),2.46(s,6H),2.38(s,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-74.62,-134.63(dd,J＝22.5,9.9Hz),-171.61(tt,J＝22.6,5.9Hz)；MS(ESI+)m/z 432(M+H)+。
实施例397：2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物496)
反应和纯化条件在实施例395中描述，用2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙酸替换2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.06(s,1H),8.83(s,1H),7.92(d,J＝5.2Hz,1H),7.46(t,J＝9.0Hz,1H),7.19(d,J＝5.2Hz,1H),7.10(dd,J＝12.3,2.9Hz,1H),6.91(s,1H),6.87(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.46(s,6H),2.35(s,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-58.49(d,J＝5.1Hz),-74.69,-127.56,-127.71(m)；MS(ESI+)m/z 466(M+H)+。
实施例398：N-{(3R)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物497)
实施例398A：N-[(2R)-4-氨基-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺，盐酸
通过实施例130E的手性制备型SFC分离标题化合物作为从柱洗脱的第二峰，接着进行反相HPLC纯化，以得到作为盐酸盐的产物。制备型SFC(超临界流体色谱法)使用IC-H，250×30mm I.D.，5μm柱在Thar200制备型SFC(SFC-5)系统上执行。所述柱在38℃下，并且将背压调节器设定为维持100巴。流动相A是CO2，并且流动相B是异丙醇(0.1％氢氧化铵)。将洗脱液在75mL/分钟的流速下等度保持在流动相B的40％下。级分采集用设定在220nm下的UV监测波长进行时间触发。制备型HPLC使用C18柱在Gilson281半制备型HPLC系统上执行。在50mL/分钟的流速下使用乙腈(A)和0.05％盐酸水溶液(B)的梯度。在约50分钟内使用约30％A至约100％A的线性梯度。检测方法是在220nM和254nM的波长下的UV。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.37(t,J＝8.55Hz,1H),6.93(dd,J＝10.96,2.63Hz,1H),6.82(dd,J＝8.99,1.53Hz,1H),4.37(br d,J＝8.77Hz,1H),4.48(s,2H),2.40–2.26(m,1H),2.25–2.08(m,3H),2.06–1.63(m,7H)；MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)+。X射线晶体学确认指定的立体化学。
实施例398B：N-{(3R)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺
将实施例398A(32mg，0.070mmol)、2,5-二甲基噻唑-4-羧酸(13.76mg，0.088mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.061mL，0.350mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(40.0mg，0.105mmol)处理，并且将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。将挥发物去除，并且将残余物通过HPLC(在C18 10μm(250mm×50mm)柱上的在0.1％三氟乙酸/水中的20％～100％乙腈，在50mL/分钟的流速下)纯化以得到21mg的作为固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝7.7Hz,2H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.08(dd,J＝9.6,3.0Hz,1H),2.64(s,3H),2.57(s,3H),2.37(ddd,J＝12.5,9.7,1.8Hz,1H),2.16–2.00(m,2H),2.02–1.90(m,1H),1.86(dd,J＝15.8,6.0Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 482.0(M+H)+。
实施例399：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物498)
实施例399A：4-氟-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
将4-氟-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸盐酸盐(0.54g，3mmol)和硫酸(0.35g，3.60mmol)在甲醇(3mL)中的混合物在60℃下搅拌18小时。然后添加0.3N NaOH水溶液(23mL)。将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤、然后经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得的固体在用庚烷中的70％至100％乙酸乙酯洗脱的硅胶(40g)上通过快速柱色谱法纯化以得到标题化合物(0.48g，3mmol，100％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 13.4(br s,1H),3.85(s,3H),2.19(s,3H)；MS(ESI+)m/z 159(M+H)+。
实施例399B：4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
将实施例399A(237mg，1.5mmol)和硫酸二甲酯(212mg，1.680mmol)在甲苯(1mL)中的混合物在80℃下搅拌4小时。将混合物在减压下浓缩，并且将所得的产物在用庚烷中的20％至50％乙酸乙酯洗脱的硅胶(40g)上通过快速柱色谱法纯化以得到标题化合物(0.103g，0.598mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.04(s,3H),3.92(s,3H),2.23(s,3H)；MS(ESI+)m/z 173(M+H)+。
实施例399C：4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸
向实施例399B(240mg，1.394mmol)在甲醇(8mL)中的混合物添加3N NaOH溶液(2.32mL)。将混合物在环境温度下搅拌18小时。然后将混合物冷却至环境温度，并且添加2NHCl水溶液(3.5mL)。将混合物在减压下浓缩，并且然后将乙酸乙酯(80mL)添加到所得的固体。将材料过滤，并且将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(0.218g，1.379mmol，99％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.07(s,3H),2.25(s,3H)；MS(ESI+)m/z 159(M+H)+。
实施例399D：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例384中描述，用实施例399C替换2-氟苯甲酸，以得到标题化合物(0.047g，0.097mmol，81％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.55(s,1H),7.48(t,J＝8Hz,1H),7.11(d,J＝5Hz,1H),7.03(dd,J＝9,3Hz,1H),6.81(br d,J＝8Hz,1H),5.20(br s,1H),4.45(s,2H),4.04(m,1H),3.86(s,3H),2.33(m,2H),2.12(s,3H),1.80-1.98(m,8H)；MS(ESI+)m/z 483(M+H)+。
实施例400：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物499)
反应和纯化条件在实施例383中描述，用实施例399C的产物替换喹喔啉-2-羧酸，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.75(s,1H),8.69(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),3.84(s,3H),2.32(s,6H),2.13(s,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-114.07,-169.72；MS(ESI+)m/z 442(M+H)+。
实施例401：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物500)
在环境温度下向实施例2B的产物(25mg，0.088mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液添加实施例399C(14.44mg，0.091mmol)、N-[(二甲氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物(34.7mg，0.091mmol，HATU)和N,N-二异丙基乙基胺(0.043mL，0.249mmol)。将反应混合物搅拌3小时，并且然后通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM柱，30×100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(27mg，0.061mmol，74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.71(s,1H),8.65(s,1H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),7.24(d,J＝2.9Hz,1H),6.96(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.46(s,2H),3.81(s,3H),2.29(s,6H),2.09(s,3H)；MS(ESI+)m/z 482(M+CH3CN)+。
实施例402：4-乙酰基-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物501)
反应和纯化条件在实施例52中描述，用4-乙酰基吡啶甲酸乙酯(J&W Pharmlab)替换实施例49A的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.39(s,1H),8.85(dd,J＝5.0,0.9Hz,1H),8.74(s,1H),8.35(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),8.01(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.67(s,3H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z432(M+H)+。
实施例403：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2-丙基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物502)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用2-丙基-1,3-噻唑-4-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.06(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝1.6Hz,2H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.93–6.80(m,2H),4.48(s,2H),4.08(dd,J＝9.7,3.0Hz,1H),2.96(t,J＝7.6Hz,2H),2.39(ddd,J＝12.6,9.5,2.2Hz,1H),2.16–2.03(m,2H),2.07–1.88(m,3H),1.93–1.84(m,4H),1.74(h,J＝7.4Hz,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI+)m/z496.1(M+H)+。
实施例404：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物503)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.29(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.14(d,J＝4.4Hz,1H),4.47(s,2H),4.08(dt,J＝8.5,3.6Hz,1H),2.41(m,4H),2.09(dd,J＝12.1,8.7Hz,1H),2.06–1.95(m,1H),1.89(dddd,J＝20.7,12.6,9.9,4.0Hz,7H)；MS(ESI+)m/z 453.1(M+H)+。
实施例405：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物504)标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用2-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.08(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.1,2.9,1.2Hz,1H),5.13(s,1H),4.48(s,2H),4.12–4.04(m,1H),2.54(s,3H),2.42–2.30(m,1H),2.16–1.79(m,9H)；MS(ESI+)m/z 536.0(M+H)+。
实施例406：4-乙酰氨基-N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物505)标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用4-乙酰氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.42(s,1H),7.53–7.44(m,2H),7.28(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.07(dd,J＝9.7,3.0Hz,1H),3.79(s,3H),2.29(td,J＝10.0,9.4,4.9Hz,1H),2.09(ddd,J＝12.2,10.5,4.8Hz,1H),2.04(s,3H),2.00(s,3H),1.99–1.91(m,3H),1.94–1.79(m,3H),1.83–1.70(m,2H)；MS(ESI+)m/z 522.1(M+H)+。
实施例407：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物506)
反应和纯化条件在实施例384中描述，用1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸替换2-氟苯甲酸，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.52(s,1H),7.48(t,J＝8Hz,1H),7.27(s,1H),7.03(dd,J＝9,3Hz,1H),6.81(br d,J＝8Hz,1H),6.56(s,1H),4.45(s,2H),4.18(m,1H),3.90(s,3H),2.30(m,1H),2.13(s,3H),1.75-2.10(m,9H)；MS(ESI+)m/z 465(M+H)+。
实施例408：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-氟苯甲酰胺(化合物507)
反应和纯化条件在实施例6D中描述，用2-氟苯甲酸替换实施例6B，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.80(s,1H),8.75(s,1H),7.50(m,2H),7.49(t,J＝8Hz,1H),7.25(m,2H),7.07(dd,J＝9,3Hz,1H),6.85(br d,J＝8Hz,1H),4.47(s,2H),2.25(s,6H)；MS(ESI+)m/z 407(M+H)+。
实施例409：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-氟苯甲酰胺(化合物508)
反应和纯化条件在实施例6D中描述，用3-氟苯甲酸替换实施例6B，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(s,1H),8.70(s,1H),7.70(br d,J＝6Hz,1H),,7.62(br d,J＝8Hz,1H),7.50(m,1H),7.49(t,J＝8Hz,1H),7.32(m,1H),7.07(dd,J＝9,3Hz,1H),6.84(br d,J＝8Hz,1H),4.47(s,2H),2.26(s,6H)；MS(ESI+)m/z407(M+H)+。
实施例410：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2,3-二氟苯甲酰胺(化合物509)
反应和纯化条件在实施例6D中描述，用2,3-二氟苯甲酸替换实施例6B，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm9.08(s,1H),8.75(s,1H),7.55(m,1H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.36(m,1H),7.26(m,1H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),6.86(br d,J＝8Hz,1H),4.50(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 425(M+H)+。
实施例411：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2,5-二氟苯甲酰胺(化合物510)
反应和纯化条件在实施例6D中描述，用2,5-二氟苯甲酸替换实施例6B，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm9.00(s,1H),8.75(s,1H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.38(m,3H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),6.86(br d,J＝8Hz,1H),4.50(s,2H),2.23(s,6H)；MS(ESI+)m/z 425(M+H)+。
实施例412：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2,4-二氟苯甲酰胺(化合物511)
反应和纯化条件在实施例6D中描述，用2,4-二氟苯甲酸替换实施例6B，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm8.91(s,1H),8.75(s,1H),7.65(m,1H),7.50(t,J＝8Hz,1H),),7.33(dt,J＝8,3Hz,1H),7.15(dt,J＝8,3Hz,1H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),6.86(br d,J＝8Hz,1H),4.50(s,2H),2.33(s,6H)；MS(ESI+)m/z 425(M+H)+。
实施例413：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2,6-二氟苯甲酰胺(化合物512)
反应和纯化条件在实施例6D中描述，用2,6-二氟苯甲酸替换实施例6B，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm9.28(s,1H),8.75(s,1H),7.51(m,1H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.16(m,2H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),6.86(br d,J＝8Hz,1H),4.50(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 425(M+H)+。
实施例414：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3,5-二氟苯甲酰胺(化合物513)
反应和纯化条件在实施例6D中描述，用3,5-二氟苯甲酸替换实施例6B，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm9.20(s,1H),8.75(s,1H),7.55(m,2H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.46(m,1H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),6.86(br d,J＝8Hz,1H),4.50(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 425(M+H)+。
实施例415：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3,4-二氟苯甲酰胺(化合物514)
反应和纯化条件在实施例6D中描述，用3,4-二氟苯甲酸替换实施例6B，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm9.13(s,1H),8.75(s,1H),7.78(ddd,J＝7,9,3Hz,1H),7.75(m,1H),7.55(m,1H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),6.86(br d,J＝8Hz,1H),4.50(s,2H),2.35(s,6H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 425(M+H)+。
实施例416：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-乙基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物515)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用3-乙基-1,2-噁唑-5-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.08(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.83(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),5.11(s,1H),4.48(s,2H),4.07(dd,J＝9.8,3.1Hz,1H),2.66(q,J＝7.6Hz,2H),2.35(ddd,J＝12.5,9.4,2.2Hz,1H),2.14–2.01(m,1H),2.05–1.88(m,3H),1.86(tq,J＝9.3,3.7Hz,4H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 466.1(M+H)+。
实施例417：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(化合物516)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.49(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.29(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.48(d,J＝0.8Hz,2H),4.08(ddd,J＝9.4,3.3,1.4Hz,1H),2.55(s,3H),2.40–2.31(m,1H),2.14–1.79(m,9H)；MS(ESI+)m/z 453.1(M+H)+。
实施例418：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物517)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用实施例399C替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.55(d,J＝1.6Hz,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.08(ddd,J＝9.5,3.3,1.2Hz,1H),3.79(s,3H),2.34(ddd,J＝13.0,9.5,2.3Hz,1H),2.14(d,J＝6.3Hz,1H),2.11(s,3H),2.11–2.04(m,1H),2.06–1.95(m,1H),1.98–1.78(m,6H)；MS(ESI+)m/z 483.1(M+H)+。
实施例419：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-氟-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物185)
反应和纯化条件在实施例6D中描述，用2-氟-4-甲氧基苯甲酸替换实施例6B，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.74(s,1H),8.62(d,J＝3Hz,1H),7.58(t,J＝8Hz,1H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),6.82-6.90(m,3H),4.50(s,2H),3.82(s,3),2.32(s,6H)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+。
实施例420：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-氟-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物519)
反应和纯化条件在实施例6D中描述，用2-氟-3-甲氧基苯甲酸替换实施例6B，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.91(s,1H),8.75(s,1H),7.50(t,J＝8Hz,1H),1H7.25(dt,J＝2,8Hz,1H),7.15(dt,J＝2,8Hz,1H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),7.04(m,1H),6.86(br d,J＝8Hz,1H),4.50(s,2H),3.85(s,3H),2.32(s,6H)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+。
实施例421：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺(化合物520)
反应和纯化条件在实施例6D中描述，用2-氟-5-甲氧基苯甲酸替换实施例6B，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.86(s,1H),8.74(s,1H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.19(t,J＝8Hz,1H),7.02-7.10(m,3H),6.86(br d,J＝8Hz,1H),4.50(s,2H),3.76(s,3H),2.33(s,6H)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+。
实施例422：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}苯甲酰胺(化合物521)
反应和纯化条件在实施例6D中描述，用苯甲酸替换实施例6B，并且用实施例2B替换实施例6C，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.01(s,1H),8.75(s,1H),7.84(d,J＝8Hz,2H),7.43-7.58(m,4H),7.27(d,J＝3Hz,1H),6.99(dd,J＝8,3Hz,1H),4.50(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 405(M+H)+。
实施例423：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2-环丙基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物522)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用2-环丙基-1,3-噻唑-4-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.94(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.26(d,J＝18.0Hz,2H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),5.08(s,1H),4.48(s,2H),4.08(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),2.40(dddd,J＝20.9,15.7,8.8,3.6Hz,2H),2.14–2.05(m,1H),2.07–1.94(m,1H),1.98–1.80(m,7H),1.17–1.08(m,2H),1.02–0.93(m,2H)；MS(ESI+)m/z 494.2(M+H)+。
实施例424：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2-(甲氧基甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物523)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用2-(甲氧基甲基)-1,3-噻唑-4-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.20(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.34(s,1H),7.28(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.72(s,2H),4.48(s,2H),4.13–4.04(m,1H),3.41(s,3H),2.39(ddd,J＝12.3,9.4,2.2Hz,1H),2.18–2.02(m,2H),2.04–1.79(m,7H)；MS(ESI+)m/z 498.1(M+H)+。
实施例425：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(1-羟基乙基)吡啶-2-甲酰胺(化合物524)
按顺次顺序向4mL小瓶中添加叔丁醇钠(0.401mg，4.17μmol)、甲苯(2mL)、实施例402的产物(36mg，0.083mmol)和频哪醇硼烷(0.013mL，0.092mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。将水(1mL)和甲醇(1mL)添加到反应混合物，并且将所得的混合物在真空中浓缩。然后将残余物置于水(0.5mL)、甲醇(1mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的溶剂混合物中。将所得的溶液通过玻璃微纤维粉过滤，并且通过制备型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid20μm柱，25×250mm，流速70mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH 10)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(25mg，0.058mmol，69％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.21(s,1H),8.73(s,1H),8.54(dd,J＝5.0,0.8Hz,1H),8.01–7.97(m,1H),7.56–7.53(m,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.51(br s,1H),4.81(q,J＝7.1Hz,1H),4.49(s,2H),2.35(s,6H),1.33(d,J＝6.5Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 434(M+H)+。
实施例426：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物525)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.19(s,1H),8.73(s,1H),8.47(dd,J＝4.9,0.7Hz,1H),7.85–7.82(m,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.42(ddd,J＝4.9,1.8,0.8Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.40(d,J＝0.8Hz,3H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 404(M+H)+。
实施例427：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物526)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.19(s,1H),8.73(s,1H),8.47(d,J＝4.9Hz,1H),7.85–7.81(m,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.45–7.40(m,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),6.99(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.50(s,2H),2.40(s,3H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
实施例428：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物5227)
反应和纯化条件在实施例6D中描述，用4-氟-2-甲氧基苯甲酸替换实施例6B，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.75(s,1H),8.49(s,1H),7.75(dd,J＝9,8Hz,1H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),7.04(dd,J＝9,3Hz,1H),6.90(m,2H),4.50(s,2H),3.90(s,3H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+。
实施例429：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺(化合物528)
反应和纯化条件在实施例6D中描述，用2-氟-6-甲氧基苯甲酸替换实施例6B，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.92(s,1H),8.75(s,1H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.36(m,1H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),6.85-6.95(m,3H),4.50(s,2H),3.86(s,3H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+。
实施例430：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物529)
反应和纯化条件在实施例6D中描述，用2-甲氧基苯甲酸替换实施例6B，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.75(s,1H),8.53(s,1H),7.67(dd,J＝8,2Hz,1H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.45(m,1H),7.12(t,J＝8Hz,1H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),7.00(t,J＝8Hz,1H),6.87(br d,J＝8Hz,1H),4.50(s,2H),3.87(s,3H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 419(M+H)+。
实施例431：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物530)
反应和纯化条件在实施例6D中描述，用3-氟-4-甲氧基苯甲酸替换实施例6B，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.95(s,1H),8.75(s,1H),7.69(m,2H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.22(t,J＝8Hz,1H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),6.87(br d,J＝8Hz,1H),4.50(s,2H),3.87(s,3H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+。
实施例432：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物531)
反应和纯化条件在实施例6D中描述，用4-氟-3-甲氧基苯甲酸替换实施例6B，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.05(s,1H),8.75(s,1H),7.60(dd,J＝8,2Hz,1H),7.50(t,J＝8,1H),7.46(m,1H),7.28(dd,J＝8,9Hz,1H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),6.86(br d,J＝8Hz,1H),4.50(s,2H),3.88(s,3H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+。
实施例433：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(二甲氨基)苯甲酰胺(化合物532)
反应和纯化条件在实施例6D中描述，用2-(二甲氨基)苯甲酸替换实施例6B，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.58(s,1H),8.78(s,1H),6.78(br d,J＝8Hz,1H),7.58(m,2H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.31(m,1H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),6.87(brd,J＝8Hz,1H),4.50(s,2H),2.96(s,6H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 432(M+H)+。
实施例434：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物533)
反应和纯化条件在实施例6D中描述，用4-甲氧基苯甲酸替换实施例6B，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm8.87(s,1H),8.75(s,1H),7.82(d,J＝8Hz,2H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),7.00(d,J＝8Hz,2H),6.87(br d,J＝8Hz,1H),4.50(s,2H),3.82(s,3H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 419(M+H)+。
实施例435：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-(二甲氨基)苯甲酰胺(化合物534)
反应和纯化条件在实施例6D中描述，用3-(二甲氨基)苯甲酸替换实施例6B，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.88(s,1H),8.73(s,1H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.24(t,J＝8Hz,1H),7.05-7.15(m,3H),6.86(m,2H),4.50(s,2H),2.94(s,6H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 432(M+H)+。
实施例436：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-甲基苯甲酰胺(化合物535)
将3-甲基苯甲酸(27mg，0.20mmol)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(HATU，84mg，0.22mmol)在0.5mL的N,N-二甲基乙酰胺中混合。添加在0.5mL N,N-二甲基乙酰胺中的实施例4A的产物(38mg，0.13mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(70μL，0.40mmol)。将反应在室温下搅拌16小时，然后通过反相色谱法纯化：C8(2)5μmAXIATM柱(50mm×30mm)。在40mL/分钟的流速下使用乙腈(A)和在H2O中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度(0-0.5分钟5％A，0.5-6.5分钟线性梯度5％-100％A，6.5-8.5分钟100％A，8.5-9.0分钟线性梯度100％-5％A，9.0-10.0分钟5％A)以产生标题化合物(43mg，81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.65–7.53(m,2H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.37–7.30(m,2H),7.06(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.1,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),2.36–2.29(m,9H)；MS(ESI+)m/z 403(M+H)+。
实施例437：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(二甲氨基)苯甲酰胺(化合物536)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.73–7.61(m,2H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.73–6.65(m,2H),4.48(s,2H),2.97(s,6H),2.32(s,6H)；MS(ESI+)m/z 432(M+H)+。
实施例438：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2,5-二甲基呋喃-3-甲酰胺(化合物537)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.38(d,J＝1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.43(s,3H),2.30(s,6H),2.20(s,3H)；MS(ESI+)m/z 407(M+H)+。
实施例439：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-乙氧基苯甲酰胺(化合物538)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.71(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.56–7.34(m,2H),7.18–6.97(m,3H),6.88(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.15(q,J＝6.9Hz,2H),2.34(s,6H),1.38(t,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI+)m/z433(M+H)+。
实施例440：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物539)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.05(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.69(s,3H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 410(M+H)+。
实施例441：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物540)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.44(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),7.32(ddd,J＝9.1,7.9,3.3Hz,1H),7.16(dd,J＝9.2,4.3Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.88(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),3.86(s,3H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+。
实施例442：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物541)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.85(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.73(s,3H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 410(M+H)+。
实施例443：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-[(二甲氨基)甲基]苯甲酰胺(化合物542)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.73(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.67–7.56(m,3H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.88(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),4.28(s,2H),2.77(s,6H),2.40(s,6H)；MS(ESI+)m/z 446(M+H)+。
实施例444：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-(二乙氨基)苯甲酰胺(化合物543)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.80–7.67(m,2H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,2H),7.07(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.88(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),3.56(q,J＝7.1Hz,4H),2.37(s,6H),1.03(t,J＝7.1Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 460(M+H)+。
实施例445：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(三氟甲基)呋喃-3-甲酰胺(化合物544)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.41(d,J＝0.8Hz,1H),7.56–7.40(m,2H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.33(s,6H)；MS(ESI+)m/z 447(M+H)+。
实施例446：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-甲基呋喃-2-甲酰胺(化合物545)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.61(d,J＝1.7Hz,1H),7.49(t,J＝8.8Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.49(d,J＝1.7Hz,1H),4.48(s,2H),2.31(s,6H),2.26(s,3H)；MS(ESI+)m/z393(M+H)+。
实施例447：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-[(二甲氨基)甲基]苯甲酰胺(化合物546)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.18(s,1H),8.84(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.93–6.77(m,1H),4.49(s,2H),4.28(s,2H),2.71(s,6H),2.36(s,6H)；MS(ESI+)m/z 446(M+H)+。
实施例448：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物547)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.50(t,J＝8.8Hz,1H),7.37(ddd,J＝11.6,8.2,1.7Hz,1H),7.29(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.20–7.14(m,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.88(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),3.87(d,J＝1.4Hz,3H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+。
实施例449：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-甲氧基噻吩-2-甲酰胺(化合物548)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.70(d,J＝5.5Hz,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.18–6.98(m,2H),6.87(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),3.96(s,3H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 425(M+H)+。
实施例450：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲酰胺(化合物549)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.57–7.40(m,3H),7.16(dd,J＝8.8,1.0Hz,1H),7.12–7.00(m,2H),6.87(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.40(dd,J＝5.6,4.0Hz,2H),3.60–3.45(m,2H),2.91(s,6H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 476(M+H)+。
实施例451：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺(化合物550)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.57–7.23(m,5H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.88(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.52(s,2H),4.49(s,2H),3.29(s,3H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 433(M+H)+。
实施例452：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-乙氧基噻吩-2-甲酰胺(化合物551)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.70(d,J＝5.5Hz,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.17–6.99(m,2H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),2.34(s,6H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 439(M+H)+。
实施例453：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(甲氧基甲基)苯甲酰胺(化合物552)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.86–7.72(m,2H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.43–7.32(m,2H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.88(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.46(s,2H),3.31(s,3H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 433(M+H)+。
实施例454：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-[(二甲氨基)甲基]苯甲酰胺(化合物553)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.00–7.78(m,2H),7.66(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.88(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),4.32(s,2H),2.75(s,6H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 446(M+H)+。
实施例455：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-乙基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物554)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.07(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),3.01(q,J＝7.6Hz,2H),2.35(s,6H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ESI+)m/z424(M+H)+。
实施例456：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-甲基呋喃-2-甲酰胺(化合物555)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.49(t,J＝8.8Hz,1H),7.06(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.98(d,J＝3.4Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.24(dt,J＝3.4,1.0Hz,1H),4.48(s,2H),2.31(d,J＝2.1Hz,9H)；MS(ESI+)m/z393(M+H)+。
实施例457：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-甲基呋喃-3-甲酰胺(化合物556)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.55–7.35(m,2H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.80(d,J＝2.1Hz,1H),4.48(s,2H),2.53(p,J＝1.9Hz,3H),2.32(s,6H)；MS(ESI+)m/z 393(M+H)+。
实施例458：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-甲氧基噻吩-3-甲酰胺(化合物557)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.98(d,J＝3.6Hz,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝8.8,2.8,1.1Hz,1H),6.73(d,J＝3.6Hz,1H),4.48(s,2H),3.86(s,3H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z425(M+H)+。
实施例459：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物558)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.01(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.57(s,3H),2.33(s,6H)；MS(ESI+)m/z 410(M+H)+。
实施例460：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物559)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.81(s,1H),8.72(s,1H),8.05(s,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),6.99(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.50(s,2H),2.69(s,3H),2.32(s,6H)；MS(ESI+)m/z 426(M+H)+。
实施例461：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2-氟苯甲酰胺(化合物560)
在环境温度下向实施例473A的产物(20mg，0.053mmol)在二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液添加2-氟苯甲酸(8.1mg，0.058mmol)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(HATU，22.0mg，0.058mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.037mL，0.211mmol)。将反应混合物搅拌1小时，并且然后通过制备型HPLC[WatersXBridgeTM C18 5μm OBDTM柱，30×100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(20mg，0.043mmol，82％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.53-7.43(m,3H),7.30-7.17(m,3H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.48(s,2H),4.07(dd,J＝9.6,3.0Hz,1H),2.36(ddd,J＝12.6,9.6,2.2Hz,1H),2.14-1.79(m,9H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-114.03,-115.07；MS(ESI+)m/z 465(M+H)+。
实施例462：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-甲酰胺(化合物561)
实施例462A：2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-羧酸乙酯
向在20mL压力管中的4-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪(200mg，1.19mmol)、1,4-双(二苯基膦)丁烷-氯化钯(II)(Pd(dppb)Cl2，18.6mg，0.029mmol)和三乙胺(0.16mL，1.17mmol)的混合物添加乙醇(8mL)。将混合物用氮脱气，接着用一氧化碳脱气。在一氧化碳气氛(60psi)下，将混合物升温至120℃，持续24.5小时。使反应混合物冷却至环境温度并通过硅藻土。将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(186mg，0.9mmol，76％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.94(dd,J＝4.5,1.0Hz,1H),8.00(d,J＝4.5Hz,1H),7.06(d,J＝0.8Hz,1H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 206(M+H)+。
实施例462B：2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-羧酸
向实施例462A(180mg，0.88mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液添加氢氧化锂(84mg，3.51mmol)和水(0.75mL)。将混合物在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并且然后用6N HCl(水溶液)酸化至pH＝3。将溶液在减压下浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM柱，30×100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(60mg，0.34mmol，39％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.90(dd,J＝4.6,0.9Hz,1H),7.98(d,J＝4.6Hz,1H),7.06(s,1H),2.50(s,3H)。
实施例462C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-甲酰胺
反应和纯化条件在实施例383中描述，用实施例462B的产物替换喹喔啉-2-羧酸，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.42(s,1H),8.87(dd,J＝4.6,1.0Hz,1H),8.75(s,1H),7.88(d,J＝4.6Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.19(s,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.49(s,3H),2.38(s,6H)；MS(ESI+)m/z 444(M+H)+。
实施例463：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-甲酰胺(化合物562)
反应和纯化条件在实施例401中描述，用实施例462B的产物替换实施例399C的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.42(s,1H),8.87(dd,J＝4.5,1.0Hz,1H),8.76(s,1H),7.88(d,J＝4.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.19(s,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.49(s,3H),2.38(s,6H)；MS(ESI+)m/z 460(M+H)+。
实施例464：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物563)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.59(s,1H),8.75(s,1H),8.56(d,J＝1.3Hz,1H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.46(s,2H),2.32(s,6H)；MS(ESI+)m/z 464(M+H)+。
实施例465：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-甲基-1,2-噻唑-5-甲酰胺(化合物564)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.35(s,1H),8.75(s,1H),7.63(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.43(s,3H),2.32(s,6H)；MS(ESI+)m/z 410(M+H)+。
实施例466：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物565)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.39(s,1H),7.28(s,1H),7.20(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.09(s,1H),4.48(s,2H),4.07(ddd,J＝9.5,3.3,1.3Hz,1H),4.00(d,J＝0.9Hz,3H),2.37(ddd,J＝12.5,9.4,2.5Hz,1H),2.15–1.79(m,9H)；MS(ESI+)m/z 519.1(M+H)+。
实施例467：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-(三氟甲基)呋喃-3-甲酰胺(化合物566)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用5-(三氟甲氧基)呋喃-3-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.35(s,1H),7.56–7.48(m,2H),7.39(t,J＝8.9Hz,1H),7.18(s,1H),6.97(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.74(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.39(s,2H),3.98(dd,J＝9.6,3.1Hz,1H),2.26(ddd,J＝12.4,9.5,2.2Hz,1H),2.07–1.93(m,1H),1.98–1.86(m,1H),1.90–1.82(m,1H),1.86–1.68(m,6H)；MS(ESI+)m/z 505.0(M+H)+。
实施例468：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物567)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.60(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.02(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.80(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.44(s,2H),4.09–4.01(m,1H),2.75(q,J＝7.5Hz,2H),2.32(ddd,J＝12.7,9.6,1.8Hz,1H),2.03(ddd,J＝18.3,11.0,7.9Hz,2H),1.87(dtd,J＝23.3,13.5,12.2,5.9Hz,7H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 467.0(M+H)+。
实施例469：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(甲氧基甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物568)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.26(s,1H),8.91(d,J＝2.2Hz,1H),8.75(s,1H),8.64(d,J＝2.1Hz,1H),8.13(t,J＝2.2Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.54–4.45(m,4H),3.33(s,3H),2.35(s,6H)；MS(APCI)m/z 434(M+H)+。
实施例470：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(甲氧基甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物569)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.31(s,1H),8.94(d,J＝2.2Hz,1H),8.76(s,1H),8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(t,J＝2.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.52(s,2H),4.51(s,2H),3.34(s,3H),2.35(s,6H)；MS(APCI)m/z 450(M+H)+。
实施例471：N-{3-[2-(4-氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物570)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.28(s,1H),8.76(dd,J＝2.6,0.7Hz,1H),8.75(s,1H),8.38(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),7.37–7.33(m,2H),7.01–6.96(m,2H),4.45(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 456(M+H)+。
实施例472：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[2.1.1]己烷-1-基}-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物571)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(s,1H),8.49(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),6.68(s,1H),4.49(s,2H),3.95(s,3H),2.57–2.50(m,2H),2.15–2.07(m,2H),1.90–1.78(m,6H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 435(M+H)+。
实施例473：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物572)
实施例473A：N-[(2S)-4-氨基-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺，盐酸
使用实施例398A中所述的方法通过实施例130E的手性制备型SFC分离标题化合物作为从柱洗脱的第一峰，接着进行制备型HPLC以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.36(t,J＝8.71Hz,1H),6.91(dd,J＝10.91,2.76Hz,1H),6.80(dd,J＝8.82,1.32Hz,1H),4.45(s,2H),4.28(br d,J＝8.60Hz,1H),2.22–1.98(m,4H),1.90(td,J＝11.74,4.30Hz,1H),1.82–1.49(m,8H)；MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)+。
实施例473B：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺
将实施例473A(40.0mg，0.105mmol)、2-甲基噻唑-4-羧酸(17.36mg，0.121mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.064mL，0.369mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(50.1mg，0.132mmol)处理，并且将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。将挥发物去除，并且将残余物通过HPLC(在C18 10μm(250mm×50mm)柱上的在0.1％三氟乙酸/水中的20％～100％乙腈，在50mL/分钟的流速下)纯化以得到37mg的作为固体的产物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.03(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.30(d,J＝13.7Hz,2H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(d,J＝0.9Hz,2H),4.08(ddd,J＝9.5,3.3,1.3Hz,1H),2.68(s,3H),2.39(ddd,J＝12.7,9.4,2.3Hz,1H),2.17–2.00(m,2H),2.00–1.92(m,1H),1.95–1.80(m,6H)；MS(ESI+)m/z 468.0(M+H)+。
实施例474：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物573)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.16(s,1H),8.71(s,1H),8.50(s,1H),7.71(s,1H),7.46(t,J＝8.9Hz,1H),7.04(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.82(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.45(s,2H),2.28(s,6H)；MS(APCI)m/z 380(M+H)+。
实施例475：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[2.1.1]己烷-1-基}-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物574)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.94(s,1H),8.69(dd,J＝2.5,0.7Hz,1H),8.51(s,1H),8.30(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.77(t,J＝72.4Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.16(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.21–2.08(m,2H),1.93–1.81(m,6H)；MS(ESI+)m/z 470(M+H)+。
实施例476：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物575)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-羧酸替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.61(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.80(ddd,J＝9.1,2.9,1.2Hz,1H),5.10(d,J＝4.1Hz,1H),4.44(s,2H),4.05(d,J＝9.4Hz,1H),2.37(m,4H),2.12–1.75(m,7H)；MS(ESI+)m/z 453.1(M+H)+。
实施例477：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-甲氧基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物576)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用3-甲氧基-1,2-噁唑-5-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.08(s,1H),7.49(t,J＝8.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.87–6.74(m,2H),4.47(s,2H),4.07(dd,J＝9.5,3.1Hz,1H),3.92(s,3H),2.39–2.28(m,1H),2.15–2.03(m,1H),2.07–1.98(m,1H),2.00–1.82(m,6H),1.86–1.78(m,1H)；MS(ESI+)m/z 468.0(M+H)+。
实施例478：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-(丙-2-基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物577)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用3-(丙-2-基)-1,2-噁唑-5-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.07(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.106.98–(m,2H),6.83(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),5.10(s,1H),4.48(s,2H),4.07(dd,J＝9.6,3.1Hz,1H),3.03(p,J＝6.9Hz,1H),2.35(ddd,J＝12.5,9.5,1.9Hz,1H),2.16–1.95(m,2H),2.00–1.93(m,2H),1.87(tdd,J＝12.1,7.2,3.5Hz,5H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 480.1(M+H)+。
实施例479：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-甲基-1,2-噻唑-5-甲酰胺(化合物578)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用3-甲基-1,2-噻唑-5-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.03(s,1H),7.72(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.12–4.04(m,1H),2.43(s,3H),2.40–2.30(m,1H),2.16–1.79(m,9H)；MS(ESI+)m/z 468.0(M+H)+。
实施例480：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物579)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.49(t,J＝8.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.11–6.99(m,2H),6.84(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),5.05(q,J＝9.0Hz,2H),4.48(s,2H),4.12–4.04(m,1H),2.38(ddd,J＝12.5,9.4,2.3Hz,1H),2.18–1.77(m,9H)；MS(ESI+)m/z 546.2(M+H)+。
实施例481：{[2-({3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}氨基甲酰基)吡啶-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(化合物580)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.23(s,1H),8.73(s,1H),8.54(d,J＝4.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.60–7.52(m,2H),7.43(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),6.99(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.50(s,2H),4.22(d,J＝6.2Hz,2H),2.35(s,6H),1.40(s,9H)；MS(ESI+)m/z 535(M+H)+。
实施例482：3-叔丁基-N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物581)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用3-叔丁基-1,2-噁唑-5-羧酸替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.07(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.30(s,1H),7.06(d,J＝12.8Hz,2H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.11–4.03(m,1H),2.40–2.29(m,1H),2.16–2.03(m,1H),2.02(s,2H),1.89(dq,J＝24.1,10.9,9.1Hz,6H),1.28(s,9H)；MS(ESI+)m/z 494.1(M+H)+。
实施例483：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物582)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.21(s,1H),8.77(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.12(s,3H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 461(M+H)+。
实施例484：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-环丙基-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物583)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.98(s,1H),8.74(s,1H),7.55(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.31(s,6H),2.18–2.08(m,1H),1.12–0.99(m,4H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
实施例485：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物584)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.89(s,1H),8.74(s,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),6.67(s,1H),4.50(s,2H),3.96(s,3H),2.55–2.49(m,2H),2.31(s,6H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+。
实施例486：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物585)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.14(s,1H),8.74(s,1H),8.16(s,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),6.99(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.50(s,2H),2.65(s,3H),2.31(s,6H)；MS(ESI+)m/z 426(M+H)+。
实施例487：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}喹啉-2-甲酰胺(化合物586)
反应和纯化条件在实施例383中描述，用喹啉-2-羧酸替换喹喔啉-2-羧酸，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.40(s,1H),8.77(s,1H),8.56(d,J＝8.5Hz,1H),8.19-8.13(m,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),8.08(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.88(ddd,J＝8.5,6.8,1.5Hz,1H),7.72(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.51(t,J＝8.9Hz,1H),7.10(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.88(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.51(s,2H),2.42(s,6H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-114.07；MS(ESI+)m/z 440(M+H)+。
实施例488：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}喹啉-3-甲酰胺(化合物587)
反应和纯化条件在实施例383中描述，用喹啉-3-羧酸替换喹喔啉-2-羧酸，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.42(s,1H),9.28(d,J＝2.2Hz,1H),8.87(d,J＝2.2Hz,1H),8.79(s,1H),8.14-8.05(m,2H),7.90(ddd,J＝8.5,6.8,1.4Hz,1H),7.72(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.51(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.88(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.51(s,2H),2.40(s,6H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-74.90,-114.06；MS(ESI+)m/z 440(M+H)+。
实施例489：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物588)
反应和纯化条件在实施例384中描述，用吡啶甲酸替换2-氟苯甲酸，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.60(br d,J＝7Hz,1H),8.26(s,1H),7.97(m,2H),7.58(m,1H),7.54(s,1H),7.48(t,J＝8Hz,1H),7.02(dd,J＝9,3Hz,1H),6.81(br d,J＝8Hz,1H),5.32(br s,1H),4.43(s,2H),3.98(m,1H),2.53(m,1H),2.32(m,1H),1.65-2.10(m,8H)；MS(ESI+)m/z 448(M+H)+。
实施例490：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物589)
反应和纯化条件在实施例384中描述，用5-甲基吡啶甲酸替换2-氟苯甲酸，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm8.41(s,1H),8.21(s,1H),7.90(d,J＝8Hz,1H),7.76(d,J＝8Hz,1H),7.53(s,1H),7.48(t,J＝8Hz,1H),7.02(dd,J＝9,3Hz,1H),6.81(brd,J＝8Hz,1H),4.43(s,2H),3.95(m,1H),2.53(m,1H),2.35(s,3H),2.28(m,1H),1.65-2.10(m,8H)；MS(ESI+)m/z 462(M+H)+。
实施例491：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-环丙基-1,3-噻唑-2-甲酰胺(化合物590)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.15(s,1H),8.71(s,1H),7.53(s,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),2.31(s,6H),2.14–2.03(m,1H),0.97–0.82(m,4H)；MS(ESI+)m/z 436(M+H)+。
实施例492：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}噻吩-3-甲酰胺(化合物591)
在4mL小瓶中，添加溶解在N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的噻吩-3-羧酸溶液(9mg，0.07mmol)，接着添加溶解在N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)溶液(35mg，0.09mmol)，接着添加39μL的纯N,N-二异丙基乙基胺。然后添加溶解在N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的实施例130E(21.7mg，0.06mmol)的溶液，并且将反应在室温下振荡30分钟。然后将反应混合物通过反相HPLC纯化(以下所述的三氟乙酸方法)，以获得标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.08(dd,J＝3.0,1.3Hz,1H),7.57–7.42(m,3H),7.05(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.10(ddd,J＝9.5,3.2,1.3Hz,1H),2.46–2.35(m,1H),2.14–1.81(m,9H)；MS(ESI+)m/z 453.0(M+H)+。
反相HPLC方法：在50mL/分钟的流速下使用乙腈(A)和0.1％三氟乙酸水溶液(B)的梯度(0-0.5分钟5％A，0.5-8.5分钟线性梯度05％-100％A，8.7-10.7分钟100％A，10.7-11分钟线性梯度100％-05％A)。将样品注入在1.5mL的二甲基亚砜:甲醇(1:1)中。使用由以下模块组成的Agilent 1100系列纯化系统：具有API-电喷雾源的Agilent1100系列LC/MSD SL质谱仪；两个Agilent 1100系列制备泵；Agilent1100系列等度泵；具有制备(0.3mm)流动池的Agilent 1100系列二极管阵列检测器；Agilent有源分离器、IFC-PAL级分采集器/自动进样器。质谱仪的补充泵使用3:1甲醇:含0.1％甲酸的水，流速为1mL/分钟。当目标质量的萃取离子色谱图(EIC)超过方法中指定的阈值时，将自动触发级分采集。使用AgilentChemstation(Rev B.10.03)、Agilent A2Prep和Leap FractPal软件控制系统，使用定制的Chemstation宏进行数据导出。
实施例493：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物592)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用1,3-噻唑-4-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(t,J＝8.8Hz,1H),7.05(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.13(ddd,J＝9.3,3.2,1.2Hz,1H),2.43(ddd,J＝12.4,9.4,2.3Hz,1H),2.07(tt,J＝11.1,6.2Hz,2H),2.03–1.91(m,3H),1.95–1.80(m,4H)；MS(ESI+)m/z 454.0(M+H)+。
实施例494：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物593)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用1,3-噻唑-5-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.15(s,1H),8.45(s,1H),7.48(t,J＝8.8Hz,1H),7.05(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.1,2.9,1.1Hz,1H),4.47(s,2H),4.11(ddd,J＝9.5,3.2,1.3Hz,1H),2.39(ddd,J＝12.3,9.4,2.4Hz,1H),2.18–1.79(m,5H),1.92(s,4H)；MS(ESI+)m/z 453.0(M+H)+。
实施例495：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物594)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.66(dd,J＝7.1,1.2Hz,1H),7.76(dt,J＝9.1,1.2Hz,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.29(ddd,J＝9.0,6.7,1.0Hz,1H),7.10–6.99(m,2H),6.97(d,J＝0.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.17–4.09(m,1H),2.45(ddd,J＝12.5,9.5,2.4Hz,1H),2.16–2.04(m,2H),2.07–1.92(m,4H),1.97–1.79(m,3H)；MS(ESI+)m/z 487.1(M+H)+。
实施例496：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物595)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.56(dt,J＝7.0,1.1Hz,1H),8.67(s,1H),8.00–7.88(m,2H),7.55–7.43(m,2H),7.05(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.15(ddd,J＝9.5,3.2,1.4Hz,1H),2.45(ddd,J＝12.6,9.4,2.6Hz,1H),2.18–2.04(m,2H),2.07–1.78(m,7H)；MS(ESI+)m/z 487.1(M+H)+。
实施例497：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物596)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用1-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.76–8.67(m,1H),8.56(s,1H),8.16(dt,J＝8.9,1.3Hz,1H),7.58–7.39(m,2H),7.18–7.01(m,2H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.12(ddd,J＝9.5,3.2,1.4Hz,1H),2.45(ddd,J＝12.6,9.5,2.6Hz,1H),2.13–1.77(m,9H)；MS(ESI+)m/z 487.1(M+H)+。
实施例498：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物597)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.58(q,J＝1.4Hz,1H),8.52(s,1H),7.73–7.62(m,2H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.15(ddd,J＝9.5,3.1,1.3Hz,1H),2.44(td,J＝10.3,9.9,4.8Hz,1H),2.37(d,J＝1.2Hz,3H),2.14–2.00(m,2H),2.02–1.82(m,7H)；MS(ESI+)m/z501.1(M+H)+。
实施例499：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物598)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.67(d,J＝7.0Hz,1H),8.56(s,1H),7.57(s,1H),7.49(t,J＝8.8Hz,1H),7.25(dd,J＝7.0,1.5Hz,1H),7.05(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.15(ddd,J＝9.5,3.1,1.3Hz,1H),2.52–2.38(m,4H),2.16–2.00(m,2H),2.05–1.93(m,5H),1.93(dd,J＝6.6,4.0Hz,1H),1.93–1.82(m,1H)；MS(ESI+)m/z 501.1(M+H)+。
实施例500：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物599)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.62–8.51(m,2H),7.58–7.44(m,2H),7.22(t,J＝6.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.9,1.1Hz,1H),4.48(s,2H),4.20–4.11(m,1H),2.56(s,3H),2.45(ddd,J＝12.6,9.5,2.5Hz,1H),2.15–2.05(m,2H),2.10–1.81(m,7H)；MS(ESI+)m/z 501.1(M+H)+。
实施例501：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物600)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.88(t,J＝3.3Hz,1H),8.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.74(dd,J＝10.0,5.1Hz,1H),7.64(ddd,J＝10.2,8.3,2.4Hz,1H),7.54–7.43(m,1H),7.05(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.99–6.81(m,1H),4.48(s,2H),4.18–4.10(m,1H),2.44(dd,J＝13.2,10.0Hz,1H),2.11–1.84(m,9H)；MS(ESI+)m/z 505.1(M+H)+。
实施例502：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物601)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.78(dt,J＝6.9,1.2Hz,1H),8.62(s,1H),7.85–7.74(m,2H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.35(ddd,J＝6.8,5.7,2.3Hz,1H),7.05(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.15(ddd,J＝9.5,3.2,1.3Hz,1H),2.44(ddd,J＝12.6,9.5,2.4Hz,1H),2.16–1.83(m,9H)；MS(ESI+)m/z 487.1(M+H)+。
实施例503：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物602)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.41(d,J＝2.1Hz,1H),7.05(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.89–6.75(m,2H),4.47(s,2H),4.10(ddd,J＝9.4,3.2,1.3Hz,1H),3.97(s,3H),2.45–2.33(m,1H),2.13–1.88(m,4H),1.93–1.77(m,5H)；MS(ESI+)m/z 451.1(M+H)+。
实施例504：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物603)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.51(d,J＝0.6Hz,1H),4.47(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),4.14–4.05(m,1H),2.37(ddd,J＝13.1,9.4,2.2Hz,1H),2.14(s,3H),2.11–1.77(m,9H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 479.1(M+H)+。
实施例505：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-甲基-1,2-噁唑-4-甲酰胺(化合物604)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用5-甲基-1,2-噁唑-4-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.84(d,J＝0.8Hz,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.13–4.05(m,1H),2.58(s,3H),2.33(m,1H),2.10–1.80(m,9H)；MS(ESI+)m/z 452.0(M+H)+。
实施例506：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-4-甲酰胺(化合物605)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用3-甲基-1,2-噁唑-4-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.16(d,J＝0.7Hz,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.14–4.05(m,1H),2.42–2.33(m,1H),2.34(s,3H),2.11–1.91(m,2H),1.95–1.77(m,7H)；MS(ESI+)m/z 452.1(M+H)+。
实施例507：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-乙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(化合物606)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用5-乙基-1,2-噁唑-3-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.49(d,J＝0.9Hz,1H),4.47(s,2H),4.10(ddd,J＝9.7,3.4,1.3Hz,1H),2.79(qd,J＝7.5,0.9Hz,2H),2.38(ddd,J＝12.2,9.4,2.1Hz,1H),2.12–1.78(m,9H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 466.1(M+H)+。
实施例508：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2-(丙-2-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(化合物607)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用2-(丙-2-基)-1,3-噁唑-4-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.38(s,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.15–4.07(m,1H),3.20–3.02(m,1H),2.45–2.33(m,1H),2.13–1.96(m,2H),2.01–1.78(m,7H),1.27(d,J＝6.9Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 480.1(M+H)+。
实施例509：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物608)
反应和纯化条件在实施例383中描述，用1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸替换喹喔啉-2-羧酸，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.19(s,1H),8.96(d,J＝2.1Hz,1H),8.76(s,1H),8.69(d,J＝2.1Hz,1H),8.28(s,1H),7.51(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
实施例510：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物609)
反应和纯化条件在实施例294中描述，用5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶替换2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.74(s,1H),8.48(dd,J＝7.5,0.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.79(d,J＝2.1Hz,1H),7.50(td,J＝8.9,3.7Hz,1H),7.08(dt,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(dtd,J＝9.0,2.6,1.2Hz,1H),6.20(d,J＝7.6Hz,1H),6.01(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),4.51(s,2H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 402(M+H)+。
实施例511：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物610)
反应和纯化条件在实施例294中描述，用5-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶替换2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.75(s,1H),8.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.66(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.87(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),6.13(d,J＝7.6Hz,1H),4.50(s,2H),2.40(s,6H),2.09(s,3H)；MS(ESI+)m/z 416(M+H)+。
实施例512：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}噻吩-2-甲酰胺(化合物611)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用噻吩-2-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.78(dd,J＝3.8,1.2Hz,1H),7.72–7.66(m,2H),7.49(t,J＝8.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.13–7.03(m,2H),6.84(ddd,J＝9.0,3.0,1.2Hz,1H),5.11(s,1H),4.48(s,2H),4.08(d,J＝8.4Hz,1H),2.37(ddd,J＝12.6,9.5,2.5Hz,1H),2.10(dd,J＝11.9,8.4Hz,1H),2.08–1.99(m,1H),2.00–1.79(m,7H)；MS(ESI+)m/z 452.9(M+H)+。
实施例513：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4,5-二甲基呋喃-2-甲酰胺(化合物612)
反应和纯化条件在实施例6D中描述，用4,5-二甲基呋喃-2-羧酸替换实施例6B，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.71(s,1H),8.66(s,1H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.07(dd,J＝9,3Hz,1H),6.85(m,2H),4.48(s,2H),2.29(s,6H),2.03(s,3H),1.93(s,3H)；MS(ESI+)m/z 407(M+H)+。
实施例514：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-甲基呋喃-2-甲酰胺(化合物613)
反应和纯化条件在实施例6D中描述，用4-甲基呋喃-2-羧酸替换实施例6B，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.83(s,1H),8.72(s,1H),7.55(s,1H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.08(dd,J＝9,3Hz,1H),6.95(s,1H),6.85(br d,J＝8Hz,1H),4.50(s,2H),2.30(s,6H),2.00(s,3H)；MS(ESI+)m/z 393(M+H)+。
实施例515：2-环丙基-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物614)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.99(s,1H),8.74(s,1H),7.58–7.53(m,2H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),6.99(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.50(s,2H),2.30(s,6H),2.14(tt,J＝8.3,4.9Hz,1H),1.12–1.05(m,2H),1.04–1.00(m,2H)；MS(ESI+)m/z 436(M+H)+。
实施例516：4-(氨基甲基)-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物615)
反应和纯化条件在实施例94中描述，用实施例481的产物替换实施例93的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.19(s,1H),8.73(s,1H),8.51(d,J＝4.9Hz,1H),7.99(d,J＝1.6Hz,1H),7.59–7.51(m,2H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),6.99(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.50(s,2H),3.81(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 435(M+H)+。
实施例517：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[2.1.1]己烷-1-基}-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲酰胺(化合物616)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.02(s,1H),8.50(s,1H),7.72–7.65(m,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.54–2.45(m,3H),2.18–2.04(m,2H),1.93–1.78(m,6H)；MS(ESI+)m/z 425(M+H)+。
实施例518：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-甲基-1,2-噻唑-5-甲酰胺(化合物617)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.36(s,1H),8.76(s,1H),7.63(s,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),6.99(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.50(s,2H),2.44(s,3H),2.33(s,6H)；MS(ESI+)m/z 426(M+H)+。
实施例519：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-乙基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物618)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用3-乙基-1,2-噁唑-5-羧酸替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.01(s,1H),7.42(t,J＝8.9Hz,1H),7.21(s,1H),6.99(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.89(s,1H),6.77(ddd,J＝9.0,2.9,1.1Hz,1H),5.04(s,1H),4.41(s,2H),4.00(dd,J＝9.6,3.1Hz,1H),2.59(q,J＝7.6Hz,2H),2.28(ddd,J＝12.4,9.4,2.2Hz,1H),2.09–1.96(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.91–1.77(m,5H),1.78(d,J＝8.8Hz,2H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 466.1(M+H)+。
实施例520：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2-(甲氧基甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物619)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用2-(甲氧基甲基)-1,3-噻唑-4-羧酸替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.16(s,1H),7.45(t,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.25(s,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.80(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.07(s,1H),4.68(s,2H),4.44(s,2H),4.05(dd,J＝9.6,3.0Hz,1H),3.38(s,3H),2.36(ddd,J＝12.5,9.5,2.2Hz,1H),2.05(ddt,J＝18.3,11.5,6.3Hz,2H),2.00–1.75(m,7H)；MS(ESI+)m/z 498.1(M+H)+。
实施例521：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物620)
向实施例509的产物(25mg，0.058mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中的溶液添加甲基碘(0.06mL，0.116mmol)和K2CO3(24.1mg，0.174mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌3小时，然后用制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM柱，30×100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(20mg，0.045mmol，77％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.23(s,1H),9.00(d,J＝2.1Hz,1H),8.77(s,1H),8.70(d,J＝2.1Hz,1H),8.29(s,1H),7.51(t,J＝8.9Hz,1H),7.13-7.06(m,1H),6.90-6.83(m,1H),4.50(s,2H),4.09(s,3H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 444(M+H)+。
实施例522：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物621)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用5-甲基噻吩-2-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.57–7.44(m,2H),7.05(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.89–6.76(m,2H),4.47(s,2H),4.13–4.05(m,1H),2.43(d,J＝1.1Hz,3H),2.41–2.32(m,1H),2.10–1.82(m,9H)；MS(ESI+)m/z 467.1(M+H)+。
实施例523：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-4-甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物622)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用4-甲基噻吩-2-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.57(d,J＝1.4Hz,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.27(t,J＝1.3Hz,1H),7.05(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.14–4.05(m,1H),2.38(ddd,J＝12.7,9.5,2.4Hz,1H),2.20(d,J＝1.0Hz,3H),2.11–1.99(m,2H),2.02–1.93(m,1H),1.95–1.83(m,5H),1.83(t,J＝2.6Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 467.0(M+H)+。
实施例524：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-(二氟甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物623)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用5-(二氟甲基)噻吩-2-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.75(dt,J＝3.7,1.6Hz,1H),7.53–7.36(m,2H),7.25(t,J＝52.0Hz,1H),7.05(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.19–4.07(m,1H),2.45–2.36(m,1H),2.11–1.79(m,9H)；MS(ESI+)m/z503.1(M+H)+。
实施例525：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-甲基呋喃-2-甲酰胺(化合物624)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用5-甲基呋喃-2-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.96(d,J＝3.4Hz,1H),6.85(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),6.20(dd,J＝3.4,1.1Hz,1H),4.47(s,2H),4.13–4.05(m,1H),3.74(s,1H),2.43–2.28(m,4H),2.11–1.93(m,2H),1.93–1.77(m,7H)；MS(ESI+)m/z 451.1(M+H)+。
实施例526：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺(化合物625)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用5-(三氟甲基)呋喃-2-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.32–7.23(m,2H),7.05(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.11(dt,J＝9.6,1.9Hz,1H),3.74(s,1H),3.18(s,1H),2.44–2.35(m,1H),2.11–1.78(m,9H)；MS(ESI+)m/z 505.0(M+H)+。
实施例527：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物626)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.08(s,1H),7.79(d,J＝0.7Hz,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.30(s,1H),7.21(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.91–6.79(m,1H),5.14–5.08(m,1H),4.48(s,2H),4.04(d,J＝9.0Hz,1H),3.81(s,3H),2.34(ddd,J＝13.3,9.5,2.1Hz,1H),2.16–2.02(m,1H),2.05–1.86(m,2H),1.89–1.77(m,7H)；MS(ESI+)m/z451.2(M+H)+。
实施例528：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酰胺(化合物627)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.81(d,J＝2.3Hz,1H),8.69(d,J＝2.3Hz,1H),8.33(s,1H),7.49(t,J＝8.8Hz,1H),7.05(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.18–4.10(m,1H),2.44(ddd,J＝12.6,9.3,2.6Hz,1H),2.10–1.88(m,9H)；MS(ESI+)m/z 505.1(M+H)+。
实施例529：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物628)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用2-噁唑-5-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.66(d,J＝1.9Hz,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.09–6.98(m,2H),6.85(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.11(ddd,J＝9.4,3.3,1.3Hz,1H),2.44–2.33(m,1H),2.11–1.77(m,9H)；MS(ESI+)m/z 438.0(M+H)+。
实施例530：2-叔丁基-N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1,3-噁唑-4-甲酰胺(化合物629)
标题化合物使用实施例492中所述的方法制备，用2-叔丁基-1,3-噁唑-4-羧酸替换噻吩-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.39(s,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.15–4.07(m,1H),2.44–2.34(m,1H),2.13–1.89(m,5H),1.92–1.75(m,4H),1.33(s,9H)；MS(ESI+)m/z494.1(M+H)+。
实施例531：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物630)
将实施例130D(0.14g，0.154mmol)、3-甲基异噁唑-5-羧酸(0.024g，0.192mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.094mL，0.539mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的悬浮液用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(0.088g，0.231mmol)处理，并且将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将挥发物在高真空下去除，并且将残余物通过HPLC(在C18 5μm(250mm x 21.2mm)柱上的在0.1％三氟乙酸/水中的10％～95％乙腈，在25mL/分钟的流速下)纯化以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.51(s,1H),7.73(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.93(s,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.58(s,2H),2.95(s,2H),2.44(dt,J＝13.1,9.2Hz,2H),2.28(s,3H),2.14(t,J＝8.3Hz,4H),1.93–1.83(m,2H)；MS(ESI+)m/z 450.1(M+H)+。
实施例532：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物631)
反应和纯化条件在实施例383中描述，用吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸替换喹喔啉-2-羧酸，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.50(s,1H),9.26(dd,J＝7.2,0.8Hz,1H),8.75(s,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.56-7.46(m,2H),7.09(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.89-6.85(m,2H),4.50(s,2H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
实施例533：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-(二氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物632)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用实施例555F的产物替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.34(s,1H),7.53–7.44(m,1H),7.40(s,1H),7.33(t,J＝52Hz,1H),7.30(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,3.0,1.2Hz,1H),5.08(s,1H),4.48(s,2H),4.10(dd,J＝9.6,3.1Hz,1H),2.37(ddd,J＝12.5,9.5,2.2Hz,1H),2.08(ddd,J＝20.5,11.1,8.0Hz,2H),1.98(d,J＝7.8Hz,1H),1.89(dtdd,J＝13.2,9.5,7.1,4.5Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 488.1(M+H)+。
实施例534：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物633)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2-噁唑-5-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.28(s,1H),8.20(s,1H),7.91(d,J＝0.8Hz,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.30(d,J＝5.8Hz,2H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.1,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.09(ddd,J＝9.5,3.2,1.4Hz,1H),3.90(s,3H),2.37(ddd,J＝12.5,9.3,2.5Hz,1H),2.16–2.01(m,2H),2.00–1.89(m,4H),1.92–1.81(m,3H)；MS(ESI+)m/z 518.2(M+H)+。
实施例535：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(化合物634)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用1,2,5-噁二唑-3-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 14.33(s,1H),7.71(s,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.05(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.10–4.03(m,1H),2.30(ddd,J＝13.1,9.4,2.2Hz,1H),2.07(ddd,J＝13.1,11.1,4.5Hz,1H),2.02–1.94(m,1H),1.97–1.89(m,1H),1.90(dt,J＝5.7,2.3Hz,1H),1.90–1.76(m,5H)；MS(ESI+)m/z 439.1(M+H)+。
实施例536：N-[(3S)-4-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰氨基}-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基]-3-氟苯甲酰胺(化合物635)
实施例536A:(2S)-1-氨基-4-(苄基氨基)双环[2.2.2]辛烷-2-醇，盐酸
将实施例362A的产物(0.56g，1.77mmol)、MgSO4(1M，90μL)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，50mg/mL，224μL)在11mL磷酸钾缓冲液(120mM，pH＝7.0)和5.6mL异丙醇中混合。向此溶液添加溶解在5.4mL的相同磷酸钾缓冲液中的Codexis KRED P02C2酶(50.4mg)。将反应在30℃下搅拌过夜。将挥发性组分(异丙醇)和一部分水在真空中去除。将剩余的含水级分用饱和NaOH水溶液调整至pH＝10.5并冻干。将所得的粉末用乙酸乙酯(2×25mL)浆化、过滤，并且将固体用乙酸乙酯洗涤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物溶解在甲醇(～10mL)中并且用在1,4-二噁烷(3mL)中的3N HCl处理。将溶液搅拌5分钟并浓缩。将浓缩物在丙酮浆化并过滤。将滤液在减压下浓缩，并且将所得的固体在真空中干燥以获得标题化合物(0.46g，82％产率)。MS(ESI+)m/z 247.3(M+H)+。
实施例536B：N-[(2S)-4-(苄基氨基)-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基]-2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺
将实施例29B的产物(0.62g，2.67mmol)、三乙胺(0.68mL，4.85mmol)和N-[(二甲氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物(HATU，1.014g，2.67mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液搅拌10分钟并且逐滴添加到实施例536A的产物(0.39g，1.21mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的悬浮液。将反应混合物搅拌1小时并且用2.5M氢氧化钠(2.91mL，7.27mmol)处理。将混合物搅拌3小时、用盐水淬灭并用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机层用盐水洗涤、经无水MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物在40g硅胶柱上使用以CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(18:1:0.1)洗脱的IsoleraTM One快速系统纯化以获得标题化合物(0.48g，1.04mmol，86％产率)。MS(ESI+)m/z461.2(M+H)+。
实施例536C：N-[(2S)-4-氨基-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基]-2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺
将在四氢呋喃(5.3mL)中的实施例536B的产物(400mg，0.87mmol)添加到在用氩气吹扫的20mL BarnsteadC反应器中的20％Pd(OH)2/C(83mg，0.060mmol，51％在水中)。将混合物在50psi氢气下在25℃下搅拌19小时。将混合物过滤并减压浓缩。将浓缩物在12g硅胶柱上使用以CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(9:1:0.1)洗脱的IsoleraTM One快速系统纯化以获得标题化合物(0.216g，0.58mmol，67％产率)。MS(ESI+)m/z 371.1(M+H)+。
实施例536D：N-[(3S)-4-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰氨基}-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基]-3-氟苯甲酰胺
向实施例536C的产物(52.0mg，0.140mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物添加三乙胺(0.039mL，0.281mmol)、3-氟苯甲酸(21.64mg，0.154mmol)和N-[(二甲氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物(HATU，80mg，0.211mmol)。将混合物搅拌2小时。将反应混合物用盐水淬灭并用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机层在减压下浓缩，并且将残余物通过反相HPLC纯化(参见实施例273E中的方案)以获得标题化合物(33.2mg，0.067mmol，48％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.74(s,1H),7.63–7.49(m,2H),7.44(td,J＝8.0,5.8Hz,1H),7.30(dd,J＝11.7,8.7Hz,2H),7.21(s,1H),7.10(d,J＝2.5Hz,1H),6.72(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),5.09(s,brd,1H),4.41(s,2H),4.03(dd,J＝9.8,3.2Hz,1H),2.35(ddd,J＝12.4,9.6,2.2Hz,1H),2.17–1.72(m,9H)；MS(ESI+)m/z 493.0(M+H)+。
实施例537：N-[(3S)-4-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰氨基}-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基]-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物636)
反应在实施例536D中描述，用3-甲基异噁唑-5-羧酸替换3-氟苯甲酸，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.05(s,1H),7.28(d,J＝8.9Hz,1H),7.21(s,1H),7.09(d,J＝2.6Hz,1H),6.84(s,1H),6.71(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),5.11(d,J＝4.5Hz,1H),4.40(s,2H),4.04(dq,J＝13.1,4.5,3.8Hz,1H),2.32(ddd,J＝12.4,9.7,2.0Hz,1H),2.23(s,3H),2.13–1.76(m,9H)；MS(ESI+)m/z 480.1(M+H)+。
实施例538：N-[(3S)-4-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰氨基}-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基]-4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物637)
反应在实施例536D中描述，用4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸替换3-氟苯甲酸，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.52(d,J＝1.7Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(s,1H),7.09(d,J＝2.5Hz,1H),6.71(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),4.40(s,2H),4.03(dd,J＝9.7,3.1Hz,1H),3.76(s,3H),2.31(ddd,J＝12.4,9.6,2.1Hz,1H),2.07(s,3H),2.11–1.76(m,9H)；MS(ESI+)m/z 511.2(M+H)+。
实施例539：N-[(3S)-4-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰氨基}-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基]-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物638)
反应在实施例536D中描述，用5-甲基吡嗪-2-羧酸替换3-氟苯甲酸，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.96(d,J＝1.5Hz,1H),8.53(d,J＝1.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.28(d,J＝8.9Hz,1H),7.23(s,1H),7.10(d,J＝2.5Hz,1H),6.72(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),5.12(d,J＝4.5Hz,1H),4.41(s,2H),4.11–3.92(m,1H),2.54(s,3H),2.38(td,J＝10.7,10.0,5.2Hz,1H),2.18–1.75(m,9H)；MS(ESI+)m/z 491.1(M+H)+。
实施例540：2-(4-氟苯氧基)-N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物639)
反应和纯化条件在实施例323中描述，用2-(4-氟苯氧基)乙酸替换2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)氧基)乙酸，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.78(br s,2H),7.94(d,J＝6Hz,1H),7.23(d,J＝6Hz,1H),7.15(m,2H),7.00(m,2H),6.88(br s,1H),4.45(s,2H),2.47(s,6H),2.38(s,3H)；MS(ESI+)m/z 382(M+H)+。
实施例541：2-(3-氟苯氧基)-N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物640)
反应和纯化条件在实施例323中描述，用2-(3-氟苯氧基)乙酸替换2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)氧基)乙酸，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.80(br s,2H),7.94(d,J＝6Hz,1H),7.36(q,J＝8Hz,1H),7.23(d,J＝6Hz,1H),6.80-6.90(m,4H),4.50(s,2H),2.47(s,6H),2.38(s,3H)；MS(ESI+)m/z 382(M+H)+。
实施例542：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物641)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.20(s,1H),8.74(s,1H),8.65(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 464(M+H)+。
实施例543：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-(丙-2-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物642)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.12(s,1H),8.89(d,J＝2.2Hz,1H),8.75(s,1H),8.09(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝8.9,2.9,1.1Hz,1H),4.50(s,2H),3.06(hept,J＝6.9Hz,1H),2.35(s,6H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 432(M+H)+。
实施例544：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-(丙-2-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物643)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.12(s,1H),8.89(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.75(s,1H),8.09(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),3.06(hept,J＝7.0Hz,1H),2.34(s,6H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 448(M+H)+。
实施例545：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物644)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.16(s,1H),8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.75(s,1H),8.54(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),8.01–7.98(m,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.37–2.33(m,9H)；MS(ESI+)m/z 404(M+H)+。
实施例546：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物645)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.16(s,1H),8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.75(s,1H),8.55–8.53(m,1H),8.01–7.97(m,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.36–2.32(m,9H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
实施例547：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物646)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.62(s,1H),8.78(s,1H),8.62–8.58(m,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.36(s,6H)；MS(ESI+)m/z 497(M+NH4)+。
实施例548：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[2.1.1]己烷-1-基}-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物647)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.37(s,1H),8.66–8.61(m,1H),8.54(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.21–2.13(m,2H),1.96–1.83(m,6H)；MS(ESI+)m/z 495(M+NH4)+。
实施例549：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物648)
反应和纯化条件在实施例383中描述，用1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸替换喹喔啉-2-羧酸，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.02(s,1H),8.76(s,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,2H),7.27(ddd,J＝8.3,6.9,1.2Hz,1H),7.15-7.05(m,3H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),3.98(s,3H),2.36(s,6H)；MS(ESI+)m/z 442(M+H)+。
实施例550：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[5-(二氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物649)
实施例550A：2-氯-5-(二氟甲基)吡嗪
向5-氯吡嗪-2-甲醛(500mg，3.51mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液添加(二乙氨基)二氟锍四氟硼酸盐(2.0g，8.77mmol)和三乙胺三氢氟化物(0.57mL，3.51mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取。将有机层经无水MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，庚烷:乙酸乙酯0％～65％)进行的残余物的纯化得到标题(200mg，1.22mmol，35％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.00-8.93(m,1H),8.86(q,J＝1.1Hz,1H),7.17(t,J＝54.0Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 186(M+Na)+。
实施例550B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[5-(二氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
反应和纯化条件在实施例294中描述，用实施例550A的产物替换2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.77(s,1H),8.35-8.22(m,2H),7.97(d,J＝1.5Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),7.01-6.70(m,2H),4.51(s,2H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 413(M+H)+。
实施例551：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物650)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.27(s,1H),8.93(s,1H),8.74(s,2H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.58(s,3H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 405(M+H)+。
实施例552：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物651)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.91(s,1H),8.75(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),6.27(s,1H),4.49(s,2H),3.89(s,3H),3.75(s,3H),2.32(s,6H)；MS(ESI+)m/z 423(M+H)+。
实施例553：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物652)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用5-(三氟甲基)吡嗪-2-羧酸替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.29(d,J＝1.3Hz,1H),9.20(d,J＝1.2Hz,1H),8.11(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.30(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.14(d,J＝4.4Hz,1H),4.48(s,2H),4.15–4.08(m,1H),2.43(td,J＝9.9,9.5,4.8Hz,1H),2.11(td,J＝13.7,12.3,8.3Hz,2H),2.04–1.80(m,7H)；MS(ESI+)m/z 517.1(M+H)+。
实施例554：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-环丙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物653)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用5-环丙基吡嗪-2-羧酸替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.93(d,J＝1.4Hz,1H),8.63(d,J＝1.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.30(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.11(s,1H),4.48(s,2H),4.10(ddd,J＝9.6,3.3,1.4Hz,1H),2.41(ddd,J＝12.6,9.4,2.6Hz,1H),2.32(tt,J＝8.1,4.7Hz,1H),2.17–2.08(m,1H),2.11-2.04(m,1H),2.02–1.81(m,7H),1.17–1.08(m,2H),1.02(dt,J＝4.6,3.1Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 489.2(M+H)+。
实施例555：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-(二氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物654)
实施例555A：2,2-二甲氧基乙醛肟
在20℃下向盐酸羟胺(2.0g，28.8mmol)在水(20mL)中的溶液添加NaHCO3(3.87g，46.1mmol)在水(20mL)中的溶液，然后在20℃下添加2,2-二甲氧基乙醛(5g，28.8mmol)在2-甲氧基-2-甲基丙烷(30mL)中的溶液，并且将所得的溶液在20℃下搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并且将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩以得到标题化合物(3.5g，26.4，92％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.71(s,1H),7.37(d,J＝5.26Hz,1H),4.86(d,J＝5.26Hz,1H),3.37-3.44(m,6H)。
实施例555B：N-羟基-2,2-二甲氧基亚氨乙基氯化物
在0℃下向实施例555A的产物(3.5g，26.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液添加N-氯代琥珀酰亚胺(NCS，4.24g，31.7mmol)。然后使反应混合物升温至20℃，同时搅拌超过16小时。将反应混合物用水(150mL)稀释并用CH2Cl2(3×200mL)萃取。将合并的有机级分用盐水(3×200mL)洗涤、过滤并减压浓缩以得到标题化合物(3.3g，19.3mmol，73％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.58(s,1H),4.91(s,1H),3.42(s,6H)。
实施例555C：3-(二甲氧基甲基)异噁唑-5-羧酸甲酯
向在5℃下的丙炔酸甲酯(3.15g，37.5mmol)在甲苯(100mL)中的溶液添加实施例555B的产物(3.2g，18.75mmol)。然后在5℃下逐滴N,N-二异丙基乙基胺(3.60mL，20.6mmol)，并且使混合物升温至环境温度并搅拌12小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚和乙酸乙酯(100:1至50:1))纯化以得到标题化合物(2.2g，10.4mmol，55％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.01(s,1H),5.53(s,1H),3.98(s,3H),3.43(s,6H)。
实施例555D：3-甲酰基异噁唑-5-羧酸甲酯
将实施例555C的产物(2.1g，9.92mmol)在三氟乙酸(30mL)和水(3mL)中的混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物用水(100mL)稀释并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将合并的有机级分用饱和NaHCO3水溶液洗涤(仔细地)、用盐水(100mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.98-10.23(m,1H),5.23(s,1H),3.94(s,3H),3.35(s,2H)。
实施例555E：3-(二氟甲基)异噁唑-5-羧酸甲酯
向在-40℃下的在N2下的实施例555D的产物(1.05g，6.43mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液添加二乙基氨基硫三氟化物(DAST，1.7mL，12.9mmol)，并且使所得的溶液升温至20℃并搅拌12小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并且分离各层。将有机级分用盐水(100mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以得到标题化合物(1.0g，5.1mmol，79％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.15(s,1H),6.66-6.99(m,1H),3.98-4.03(m,3H)。
实施例555F：3-(二氟甲基)异噁唑-5-羧酸
在0℃下向实施例555E的产物(0.95g，4.8mmol)在四氢呋喃(20mL)、甲醇(5mL)和水(5mL)中的溶液添加LiOH(0.23g，9.7mmol)，并且将所得的溶液在20℃下搅拌2小时。将材料在减压下浓缩，并且将残余物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(50mL)萃取。通过添加HCl水溶液(0.5M)将水层调整至pH＝1，并且将所得的混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将乙酸乙酯萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以得到标题化合物(0.73g，4.4mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.50(s,1H),7.18-7.47(m,1H)。
实施例555G：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-(二氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺
向实施例4A的产物(0.1g，0.35mmol)和实施例555F的产物(0.057g，0.35mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物添加三乙胺(0.20mL，1.41mmol)，接着添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(HATU，0.147g，0.386mmol)。使此混合物在环境温度下搅拌16小时，并且然后用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释。分离各层，并且将水层用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，75％乙酸乙酯/庚烷)纯化，并且然后通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM柱，50×100mm，流速90mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1％三氟乙酸)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(0.07g，0.16mmol，46％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.68(s,1H),8.77(s,1H),7.61–7.14(m,3H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
实施例556：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-环丙基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物655)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.72(s,1H),8.70(s,1H),7.95(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.47–2.37(m,1H),2.32(s,6H),1.17–1.10(m,2H),1.08–1.01(m,2H)；MS(ESI+)m/z 436(M+H)+。
实施例557：2-({4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}氨基甲酰基)苯甲酸(化合物656)
将实施例130E(200mg，0.527mmol)、N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺(139mg，0.633mmol)和碳酸钾(200mg，1.450mmol)在水(3mL)中的混合物在环境温度下搅拌16小时。添加乙腈(3mL)和过量的N-乙基-N-异丙基丙-2-胺，并且将混合物在50℃下再搅拌48小时。将挥发物去除，并且将残余物通过HPLC(在C18 5μm(250mm x 21.2mm)柱上的在0.1％三氟乙酸/水中的20％～100％乙腈，在25mL/分钟的流速下)纯化以得到30mg的作为白色固体的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.83(s,1H),7.78–7.71(m,1H),7.59–7.41(m,3H),7.40–7.24(m,4H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.07(s,1H),4.47(s,2H),4.08–4.00(m,1H),2.36(ddd,J＝13.3,9.4,2.1Hz,1H),2.17–2.00(m,1H),2.03–1.89(m,1H),1.93–1.77(m,7H)；MS(ESI+)m/z 491.2(M+H)+。
实施例558：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(化合物657)
标题化合物使用实施例130中所述的方法制备，用1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸替换5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.35(s,1H),7.29(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.8,1.1Hz,1H),4.48(s,2H),4.07(dd,J＝9.6,3.1Hz,1H),3.80(s,3H),2.40(s,4H),2.13 2.01(m,1H),1.97–1.81(m,8H)；MS(ESI+)m/z 466.2(M+H)+。
实施例559：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,5-二氮杂萘-2-甲酰胺(化合物658)
反应和纯化条件在实施例383中描述，用1,5-二氮杂萘-2-羧酸替换喹喔啉-2-羧酸，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.49(s,1H),9.12(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.79(s,1H),8.61(d,J＝8.7Hz,1H),8.54(dt,J＝8.5,1.2Hz,1H),8.35(d,J＝8.7Hz,1H),7.91(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.51(t,J＝8.9Hz,1H),7.10(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.88(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.52(s,2H),2.43(s,6H)；MS(ESI+)m/z 441(M+H)+。
实施例560：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,6-二氮杂萘-2-甲酰胺(化合物659)
反应和纯化条件在实施例383中描述，用1,6-二氮杂萘-2-羧酸替换喹喔啉-2-羧酸，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.58(d,J＝2.6Hz,2H),8.86(d,J＝6.0Hz,1H),8.82(d,J＝8.5Hz,1H),8.78(s,1H),8.28(d,J＝8.5Hz,1H),8.07(d,J＝6.0Hz,1H),7.51(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.88(dt,J＝9.1,1.8Hz,1H),4.51(s,2H),2.42(s,6H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-74.91,-114.11MS(ESI+)m/z 442(M+H)+。
实施例561：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}异喹啉-3-甲酰胺(化合物660)
反应和纯化条件在实施例383中描述，用异喹啉-3-羧酸替换喹喔啉-2-羧酸，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.58(d,J＝2.6Hz,2H),8.86(d,J＝6.0Hz,1H),8.82(d,J＝8.5Hz,1H),8.78(s,1H),8.28(d,J＝8.5Hz,1H),8.07(d,J＝6.0Hz,1H),7.51(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.88(dt,J＝9.1,1.8Hz,1H),4.51(s,2H),2.42(s,6H)；MS(ESI+)m/z 440(M+H)+。
实施例562：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(5-氯吡啶-2-磺酰基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物661)
向实施例3B(60.0mg，0.187mmol)和5-氯吡啶-2-磺酰氯(43.6mg，0.205mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液添加三乙胺(0.065mL，0.467mmol)。将混合物搅拌2小时、用饱和NaHCO3和盐水淬灭并用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机层浓缩，并且将残余物通过反相HPLC纯化(参见实施例273E中的方案)以获得标题化合物(26.7mg，31％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.05(s,1H),8.85(dd,J＝2.5,0.7Hz,1H),8.65(s,1H),8.24(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.00(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),7.48(t,J＝8.8Hz,1H),7.03(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.81(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.42(s,2H),1.96(s,6H)；MS(ESI+)m/z460.3(M+H)+。
实施例563：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(4-甲苯-1-磺酰基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物662)
反应在实施例562中描述，用对甲苯磺酰氯替换5-氯吡啶-2-磺酰氯，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(s,1H),8.59(s,1H),7.75–7.65(m,2H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.04(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.82(dt,J＝8.9,1.8Hz,1H),4.43(s,2H),2.53(p,J＝1.9Hz,3H),1.94(s,6H)；MS(ESI+)m/z 439.0[M+H]+。
实施例564：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-3-羟基-4-{[4-(三氟甲基)苯-1-磺酰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-基]乙酰胺(化合物663)
实施例564A：N-[(3S)-4-氨基-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺盐酸盐
将实施例308A(4.5g，9.85mmol)和盐酸(4N，在1,4-二噁烷中，10.0mL，40.0mmol)在乙醚(100mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将挥发物去除，并且将残余物用CH2Cl2/CH3OH/庚烷研磨以得到标题化合物(3.2g，86％)。MS(ESI+)m/z 343.2(M+H)+。
实施例564B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-3-羟基-4-{[4-(三氟甲基)苯-1-磺酰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-基]乙酰胺
向实施例564A(55.0mg，0.145mmol)和4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(35.5mg，0.145mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液添加三乙胺(0.051mL，0.363mmol)。将混合物搅拌3小时、用盐水处理并用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化(参见实施例273E中的方案)以获得标题化合物(34.0mg，43％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.04(d,J＝8.2Hz,2H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(dd,J＝17.9,9.3Hz,3H),6.99(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.78(ddd,J＝9.0,2.9,1.1Hz,1H),4.39(s,2H),3.78(dt,J＝9.3,2.0Hz,1H),2.22(ddd,J＝12.8,9.4,3.0Hz,1H),1.89–1.50(m,9H)；MS(ESI+)m/z 567.9(M+NH4)+。
实施例565：5-氯-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物664)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.18(s,1H),8.64(s,1H),8.50(s,1H),7.90(d,J＝0.7Hz,1H),7.42(t,J＝8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.78(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.41(s,2H),2.35(d,J＝0.6Hz,3H),2.26(s,6H)；MS(ESI+)m/z 438(M+H)+。
实施例566：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-4-(二氟甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物665)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用实施例567B替换实施例473A，并且用4-(二氟甲基)噻吩-2-羧酸替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm7.91(s,1H),7.78(dd,J＝3.8,1.8Hz,1H),7.55-7.40(m,2H),7.28(t,J＝52.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.15(s,0H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.12-4.04(m,1H),2.36(ddd,J＝12.3,9.4,2.2Hz,1H),2.17-1.95(m,3H),1.99-1.84(m,5H),1.89-1.79(m,1H)；MS(ESI+)m/z 502.6(M+H)+。
实施例567：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物666)
实施例567A：N-(4-氨基-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺盐酸盐
将实施例130D(7g，15.39mmol)和NaBH4(0.582g，15.39mmol)在甲醇(200mL)和二氯甲烷(200mL)的混合物中的混合物在20℃下搅拌12小时。将溶液浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(在SNAP C18(20-35μm，800g)柱上的在具有0.05％HCl的水中的5％～100％乙腈，在200mL/分钟的流速下)纯化以获得标题化合物(5.0g，83％)。MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)+。
实施例567B：N-[(2S)-4-氨基-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺
通过手性制备型SFC(参见实施例398A中的SFC方案)分离标题化合物作为从柱洗脱的第一峰。MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)+。
实施例567C：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物666)
向实施例567B(55.0mg，0.160mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物添加三乙胺(0.034mL，0.241mmol)、5-甲基吡嗪-2-羧酸(24.38mg，0.176mmol)和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亚乙基氨基氧基)二甲氨基-吗啉代-碳六氟磷酸盐(COMU，82mg，0.193mmol)。将混合物搅拌4小时。将反应混合物用盐水和饱和NaHCO3淬灭并用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机层浓缩并通过反相HPLC纯化(参见实施例273E中的方案)以获得标题化合物(36.7mg，49％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.98(d,J＝1.4Hz,1H),8.54(d,J＝1.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.04(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.82(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.46(s,2H),4.08(ddd,J＝9.5,3.3,1.4Hz,1H),2.56(s,3H),2.40(ddd,J＝12.6,9.5,2.7Hz,1H),2.15–1.76(m,9H)；MS(ESI+)m/z 463.1(M+H)+。
实施例568：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}喹喔啉-2-甲酰胺(化合物667)
向实施例567B(40.0mg，0.117mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.102mL，0.583mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的混合物添加喹喔啉-2-碳酰氯(49.4mg，0.257mmol)，并且将反应在环境温度下搅拌30分钟。将挥发物去除，并且将残余物通过HPLC(在C1810μm(250mm×50mm)柱上的在0.1％三氟乙酸/水中的20％～100％乙腈，在50mL/分钟的流速下)纯化以得到35mg的作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.42(s,1H),8.26-8.13(m,2H),8.12(s,1H),7.98(tt,J＝5.9,4.6Hz,2H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.32(s,1H),7.07(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),5.16(d,J＝4.4Hz,1H),4.50(s,2H),4.19-4.04(m,2H),3.17(d,J＝5.0Hz,1H),2.51-2.43(m,1H),2.16(td,J＝9.7,9.2,3.7Hz,2H),2.07-1.94(m,6H),1.98-1.83(m,1H)；MS(ESI+)m/z498.6(M+NH4-H2O)+。
实施例569：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-乙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(化合物668)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用实施例567B替换实施例473A，并且用5-乙基异噁唑-3-羧酸替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.86(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.50(s,1H),5.11(s,1H),4.47(s,2H),4.10 4.04(m,1H),2.82 2.74(m,2H),2.35(ddd,J＝12.6,9.3,2.5Hz,1H),2.14 2.04(m,1H),2.07 1.99(m,1H),1.981.79(m,7H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 466.1(M+H)+。
实施例570：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,8-二氮杂萘-2-甲酰胺(化合物669)
反应和纯化条件在实施例383中描述，用1,8-二氮杂萘-2-羧酸(20.19mg，0.116mmol)替换喹喔啉-2-羧酸(16.82mg，0.097mmol)，以得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.54(s,1H),9.21(dd,J＝4.2,2.0Hz,1H),8.79(s,1H),8.69(d,J＝8.4Hz,1H),8.59(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),8.23(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),7.51(t,J＝8.9Hz,1H),7.10(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.91-6.85(m,1H),4.51(s,2H),2.42(s,6H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-74.70,-114.15；MS(ESI+)m/z 441(M+H)+。
实施例571：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物670)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用实施例567B替换实施例473A，并且用吡嗪-2-羧酸替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.14(d,J＝1.5Hz,1H),8.86(d,J＝2.5Hz,1H),8.72 8.67(m,1H),7.95(d,J＝3.6Hz,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.30(s,1H),7.10 7.03(m,1H),6.87 6.79(m,1H),5.14(d,J＝4.4Hz,1H),4.48(d,J＝0.9Hz,2H),4.15 4.07(m,1H),2.42(ddd,J＝12.7,9.5,2.6Hz,1H),2.17 2.05(m,2H),2.02 1.82(m,7H)；MS(ESI+)m/z 449.0(M+H)+。
实施例572：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-(二氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物671)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用实施例567B替换实施例473A，并且用实施例555F替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.33(s,1H),7.537.44(m,1H),7.40(s,1H),7.33(t,J＝52.0Hz,1H),7.32(d,J＝15.2Hz,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.09(s,1H),4.48(s,2H),4.09(dd,J＝9.6,3.1Hz,1H),2.36(ddd,J＝12.5,9.7,1.8Hz,1H),2.10(dd,J＝12.0,8.7Hz,1H),2.03(d,J＝10.7Hz,1H),2.01 1.79(m,7H)；MS(ESI+)m/z 488.1(M+H)+。
实施例573：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5,6-二甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物672)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用实施例567B替换实施例473A，并且用5,6-二甲基吡嗪-2-羧酸替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.80(s,1H),7.76(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.30(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.15-4.06(m,1H),2.55(d,J＝3.6Hz,6H),2.41(ddd,J＝12.5,9.5,2.3Hz,1H),2.19-2.01(m,2H),2.03-1.81(m,7H)；MS(ESI+)m/z477.2(M+H)+。
实施例574：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(化合物673)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用实施例567B替换实施例473A，并且用实施例388A替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.53 7.43(m,2H),7.28(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.12 4.04(m,1H),2.43 2.32(m,1H),2.35(s,3H),2.17 1.98(m,2H),2.00 1.78(m,7H)；MS(ESI+)m/z 452.2(M+H)+。
实施例575：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-乙基-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物674)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.05(s,1H),8.74(s,1H),7.61(s,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),6.99(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.50(s,2H),2.79(q,J＝7.6Hz,2H),2.31(s,6H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 424(M+H)+。
实施例576：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物675)
反应和纯化条件在实施例52中描述，用2-甲基噁唑-5-羧酸甲酯(Combi-Blocks)替换实施例49A的产物，用甲醇替换乙醇，并且用实施例2B的产物替换实施例6C的产物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.05(s,1H),8.73(s,1H),7.59(s,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),6.99(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.50(s,2H),2.46(s,3H),2.30(s,6H)；MS(ESI+)m/z 451(M+H)+。
实施例577：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物676)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.20(s,1H),8.73(s,1H),8.65(s,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.50(s,2H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 480(M+H)+。
实施例578：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-甲基-1,2-噻唑-3-甲酰胺(化合物677)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(s,1H),8.72(s,1H),7.57–7.43(m,2H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.3Hz,1H),4.49(s,2H),2.59(d,J＝1.0Hz,3H),2.31(s,6H)；MS(ESI+)m/z 410(M+H)+。
实施例579：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(3-甲基吡嗪-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物678)
向实施例4A(50mg，0.176mmol)在二噁烷(0.8mL)中的溶液添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3，8.0mg，8.78μmol)、xantphos(10.2mg，0.018mmol)和2-氯-3-甲基吡嗪(24.8mg，0.193mmol)。添加碳酸钾(72.8mg，0.527mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并且将固体用乙腈(3×2mL)洗涤。将滤液和洗涤液在减压下浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC( C8(2)5μmAXIATM柱(30mm×75mm)；使用乙腈(A)和0.1％三氟乙酸水溶液(B)的梯度，在50mL/分钟的流速下(0-1.0分钟5％A，1.0-8.5分钟线性梯度5％-100％A，8.5-11.5分钟100％A，11.5-12.0分钟线性梯度95％-5％A)纯化以得到标题化合物(50mg，0.13mmol，76％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.72(s,1H),7.93(dd,J＝2.9,0.8Hz,1H),7.65(d,J＝2.9Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.36(s,6H),2.30(s,3H)；MS(ESI+)m/z 377(M+H)+。
实施例580：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-甲基-1,2-噻唑-5-甲酰胺(化合物679)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用实施例567B替换实施例473A，并且用3-甲基异噻唑-5-羧酸替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.03(s,1H),7.72(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),5.11(s,1H),4.48(s,2H),4.12 4.04(m,1H),2.43(s,3H),2.35(td,J＝9.8,4.7Hz,1H),2.16 2.03(m,1H),2.071.87(m,4H),1.91 1.79(m,4H)；MS(ESI+)m/z 468.0(M+H)+。
实施例581：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-4-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物680)
将实施例473A(55.0mg，0.145mmol)、三乙胺(0.051mL，0.363mmol)、4-(羟基甲基)吡啶甲酸(28.9mg，0.189mmol)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(71.7mg，0.189mmol，HATU)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物搅拌2小时。将反应混合物用盐水和饱和NaHCO3淬灭并用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机层浓缩，并且将残余物通过反相HPLC纯化(参见实施例273E中的方案)以获得标题化合物(36.7mg，49％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.07(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),7.60–7.50(m,1H),7.37(t,J＝8.8Hz,1H),6.93(dd,J＝10.9,2.8Hz,1H),6.82(ddd,J＝8.9,2.9,1.3Hz,1H),4.72(t,J＝0.9Hz,2H),4.51–4.42(m,2H),4.32(ddd,J＝9.4,3.3,1.5Hz,1H),2.70–2.54(m,1H),2.29–1.89(m,9H)；MS(ESI+)m/z 478.2(M+H)+。
实施例582：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-氟苯甲酰胺(化合物681)
向实施例567B(55.0mg，0.160mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物添加三乙胺(0.036mL，0.257mmol)、3-氟苯甲酸(24.73mg，0.176mmol)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(HATU，79mg，0.209mmol)。将混合物搅拌1小时。将反应混合物用盐水和饱和NaHCO3淬灭并用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机层浓缩，并且将残余物通过反相HPLC纯化(参见实施例273E中的方案)以获得标题化合物(42.5mg，57％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.78(s,1H),7.62(dt,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.57(ddd,J＝10.1,2.6,1.5Hz,1H),7.52–7.44(m,2H),7.34(tdd,J＝8.3,2.7,1.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),5.10(d,J＝4.4Hz,1H),4.52–4.43(m,2H),4.08(dt,J＝11.0,3.6Hz,1H),2.38(ddd,J＝12.5,9.4,2.5Hz,1H),2.16–2.00(m,2H),2.00–1.79(m,7H)；MS(ESI+)m/z 465.1(M+H)+。
实施例583：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物682)
反应在实施例582中描述，用5-(三氟甲氧基)吡啶甲酸替换3-氟苯甲酸，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.70(d,J＝2.6Hz,1H),8.17–8.10(m,1H),8.06(ddq,J＝8.6,2.3,1.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.30(s,1H),7.07(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.13(s,1H),4.49(s,2H),4.17–4.05(m,1H),2.42(ddd,J＝12.6,9.5,2.5Hz,1H),2.18–2.04(m,2H),2.03–1.79(m,7H)；MS(ESI+)m/z 532.3(M+H)+。
实施例584：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1,2-噻唑-5-甲酰胺(化合物683)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用实施例567B替换实施例473A，并且用异噻唑-5-羧酸替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.61(d,J＝1.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.29(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.08(ddd,J＝9.5,3.3,1.2Hz,1H),2.37(ddd,J＝12.5,9.4,2.2Hz,1H),2.17 2.05(m,1H),2.08 2.00(m,1H),2.01 1.87(m,5H),1.86(dt,J＝11.4,3.5Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 454.0(M+H)+。
实施例585：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物684)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.91(s,1H),8.75(s,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.14–7.06(m,2H),6.86(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.47(s,3H),2.43(s,3H),2.32(s,6H)；MS(APCI+)m/z 418(M+H)+。
实施例586：4-氯-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-氟苯甲酰胺(化合物685)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.18(s,1H),8.75(s,1H),7.89–7.79(m,1H),7.74–7.68(m,2H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 457/459(M+H)+。
实施例587：5-氯-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物686)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.33(s,1H),8.75(s,1H),8.67(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),8.13(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),8.01(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 424(M+H)+。
实施例588：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物687)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.90(s,1H),8.74(s,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.50(s,2H),2.47(s,3H),2.43(s,3H),2.32(s,6H)；MS(APCI+)m/z 434(M+H)+。
实施例589：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(6-甲基吡嗪-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物688)
反应和纯化条件在实施例579中描述，用2-溴-6-甲基吡嗪(33.4mg，0.193mmol)替换2-氯-3-甲基吡嗪(24.8mg，0.193mmol)，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.73(s,1H),7.72(s,1H),7.63(s,1H),7.60(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.33(s,6H),2.27(s,3H)；MS(ESI+)m/z 377(M+H)+。
实施例590：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}吲嗪-2-甲酰胺(化合物689)
反应和纯化条件在实施例383中描述，用吲嗪-2-羧酸(18.7mg，0.116mmol)替换喹喔啉-2-羧酸(16.8mg，0.097mmol)，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.72(d,J＝11.1Hz,2H),8.25(dq,J＝7.1,1.1Hz,1H),7.93(dd,J＝1.7,0.7Hz,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,1H),7.42(dq,J＝9.2,1.1Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.77(t,J＝1.3Hz,1H),6.71(ddd,J＝9.1,6.5,1.1Hz,1H),6.58(td,J＝6.8,1.3Hz,1H),4.50(s,2H),2.33(s,6H)；MS(ESI+)m/z 428(M+H)+。
实施例591：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(化合物690)
反应和纯化条件在实施例383中描述，用吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(18.9mg，0.116mmol)替换喹喔啉-2-羧酸(16.8mg，0.097mmol)，以得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.52(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),9.30(s,1H),8.90(d,J＝2.2Hz,1H),8.79(s,1H),8.37(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.82(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
实施例592：5-氯-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物691)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.32(s,1H),8.73(s,1H),8.67(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),8.12(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.00(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),6.99(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.50(s,2H),2.35(s,6H)；MS(APCI+)m/z 440/442(M+H)+。
实施例593：4-氯-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-氟苯甲酰胺(化合物692)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.20(s,1H),8.77(s,1H),7.83(ddd,J＝10.3,1.6,0.8Hz,1H),7.74–7.69(m,2H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.34(s,6H)；MS(APCI+)m/z 441(M+H)+。
实施例594：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物693)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.07(s,1H),8.74(s,1H),8.67(d,J＝2.1Hz,1H),7.93–7.88(m,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.50(s,2H),2.46(s,3H),2.34(s,6H),2.28(s,3H)；MS(ESI+)m/z 434(M+H)+。
实施例595：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-乙基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物694)
实施例595A：N-[(2S)-4-(苄基氨基)-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基]-2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺
向在0℃下的实施例536A(1.159g，3.63mmol)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(1.519g，4.00mmol，HATU)和三乙胺(1.70mL，12.20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的悬浮液添加2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(0.8435g，3.82mmol)。将混合物升温至室温并搅拌40分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释、用1N NaOH和盐水洗涤、经Na2SO4干燥并浓缩。对残余物进行色谱分离(10％-20％CH3OH/CH2Cl2，在40g硅胶柱上)以获得标题化合物(1.341g，82％)。MS(APCI+)m/z449.1(M+H)+。
实施例595B：N-[(2S)-4-氨基-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基]-2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺盐酸盐
将在四氢呋喃(40.9mL)中的实施例595A(1.4695g，3.27mmol)添加到在250mL压力瓶中的20％Pd(OH)2/碳(0.293g，1.063mmol，51％在水中)和在二噁烷中的4M HCl(0.981mL，3.92mmol)并在50psi氢气下震荡16小时。将压力瓶放空并且添加另外的20％Pd(OH)2/碳(0.900g，3.27mmol，51％在水中)。将反应在50psi氢气下震荡17小时、放空并过滤。将滤液浓缩。将浓缩物用叔丁基甲基醚(MTBE，6mL)研磨，并且通过过滤采集固体。将材料用饱和NaHCO3稀释并且用在CH2Cl2中的～5％CH3OH萃取。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。对残余物进行色谱分离(具有2％三乙胺的在CH2Cl2中的5％CH3OH，在24g硅胶柱上)以得到0.54g不纯的材料，将所述不纯的材料通过制备型HPLC进一步纯化(参见实施例273E中的方案)。将标题化合物的三氟乙酸盐用在乙醚(2mL)中的2M HCl和乙醚(2mL)处理。将悬浮液搅拌15分钟、通过过滤采集、用乙醚洗涤并且进行真空烘箱干燥以获得标题化合物。MS(ESI+)m/z 359.2(M+H)+。
实施例595C：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-乙基-1,2-噁唑-5-甲酰胺
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用实施例595B替换实施例473A，并且用3-乙基异噁唑-5-羧酸替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.05(s,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.27 7.18(m,2H),6.97 6.89(m,2H),5.08(d,J＝4.4Hz,1H),4.45(s,2H),4.04(dt,J＝8.2,4.3Hz,1H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),2.31(ddd,J＝12.2,9.4,2.0Hz,1H),2.13 1.75(m,7H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 482.1(M+H)+。
实施例596：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1,2-噻唑-3-甲酰胺(化合物685)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用实施例567B替换实施例473A，并且用异噻唑-5-羧酸替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.61(d,J＝1.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.29(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.08(ddd,J＝9.5,3.3,1.2Hz,1H),2.37(ddd,J＝12.5,9.4,2.2Hz,1H),2.17 2.05(m,1H),2.08 2.00(m,1H),2.01 1.87(m,5H),1.86(dt,J＝11.4,3.5Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 454.0(M+H)+。
实施例597：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-乙基吡啶-2-甲酰胺(化合物696)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.20(s,1H),8.73(s,1H),8.50(dd,J＝4.9,0.7Hz,1H),7.86(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.48–7.43(m,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.71(q,J＝7.6Hz,2H),2.35(s,6H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(APCI+)m/z 434(M+H)+。
实施例598：4-环丙基-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,3-噻唑-2-甲酰胺(化合物697)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.17(s,1H),8.73(s,1H),7.57–7.53(m,2H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),6.99(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.50(s,2H),2.33(s,6H),2.12(tt,J＝8.2,5.0Hz,1H),0.97–0.86(m,4H)；MS(ESI+)m/z452(M+H)+。
实施例599：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-乙基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物698)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.16(s,1H),8.76(s,1H),8.20(s,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.50(s,2H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.32(s,6H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 440(M+H)+。
实施例600：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-乙基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物699)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.79(s,1H),8.71(s,1H),8.08(s,1H),7.33(d,J＝8.9Hz,1H),7.15(d,J＝2.6Hz,1H),6.78(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),4.45(s,2H),3.01(q,J＝7.5Hz,2H),2.33(s,6H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 452(M+H)+。
实施例601：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-乙基吡啶-2-甲酰胺(化合物700)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.19(s,1H),8.74(s,1H),8.51–8.43(m,1H),7.94–7.90(m,1H),7.85–7.82(m,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.71(q,J＝7.6Hz,2H),2.35(s,6H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 434(M+H)+。
实施例602：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物701)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用实施例595B替换实施例473A。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.03(s,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.31(d,J＝9.8Hz,2H),7.24(d,J＝2.9Hz,1H),6.97(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),5.12(s,1H),4.49(s,2H),4.12 4.05(m,1H),2.68(s,3H),2.39(ddd,J＝12.2,9.4,2.3Hz,1H),2.14 1.98(m,2H),1.95(dd,J＝15.3,5.0Hz,1H),1.94 1.80(m,6H)；MS(ESI+)m/z 484.1(M+H)+。
实施例603：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(化合物702)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用实施例595B替换实施例473A，并且用实施例388A替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.58 7.48(m,2H),7.29(s,1H),7.24(d,J＝2.9Hz,1H),6.97(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.49(s,2H),4.114.04(m,1H),2.42 2.35(m,1H),2.35(s,3H),2.15 1.93(m,2H),1.97 1.80(m,7H)；MS(ESI+)m/z 468.2(M+H)+。
实施例604：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物703)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用实施例595B替换实施例473A，并且用5-(二氟甲基)吡嗪-2-羧酸替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm9.23(d,J＝1.4Hz,1H),8.98(d,J＝1.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.27 7.19(m,1H),7.21(t,J＝52.0Hz,1H),6.98(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),5.15(d,J＝4.4Hz,1H),4.50(s,2H),4.15 4.07(m,1H),2.43(ddd,J＝12.5,9.4,2.6Hz,1H),2.11(td,J＝13.9,12.5,8.6Hz,2H),2.02 1.83(m,7H)；MS(ESI+)m/z 515.2(M+H)+。
实施例605：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-(三氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物704)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用实施例567B替换实施例473A，并且用实施例281D替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.40(s,1H),7.65(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.02(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.80(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),5.11(d,J＝4.3Hz,1H),4.44(s,2H),4.06(d,J＝9.3Hz,1H),2.382.27(m,1H),2.04(ddd,J＝19.9,10.7,7.7Hz,2H),1.97 1.85(m,3H),1.89 1.76(m,4H)；MS(ESI+)m/z 506.0(M+H)+。
实施例606：5-叔丁基-N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物705)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用实施例567B替换实施例473A，并且用5-(叔丁基)吡嗪-2-羧酸替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.00(d,J＝1.4Hz,1H),8.72(d,J＝1.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.03(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.80(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.11(d,J＝4.2Hz,1H),4.45(s,2H),4.11 4.03(m,1H),2.44 2.33(m,1H),2.15 1.99(m,2H),1.99 1.77(m,7H),1.33(s,9H)；MS(ESI+)m/z 505.2(M+H)+。
实施例607：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-N,3-二甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物706)
实施例607A:(S)-(4-(苄基氨基)-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯
将实施例362A(2.50g)、MgSO4(1M，200μL)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，50mg)在50mL磷酸钾缓冲液(120mM，pH＝7.0)和25mL异丙醇中混合。向此溶液添加溶解在25mL的相同磷酸钾缓冲液中的Codexis KRED P02C2酶(200mg)。将反应搅拌过夜。将混浊的水溶液用50％重量/重量氢氧化钠水溶液调整至pH>11。向此混合物添加在100mL的乙酸乙酯中的2.58g(11.58mmol，1.5当量)的二碳酸二叔丁酯。将两相溶液搅拌2小时，并且在反应进行时进行监测。常规检查水层以维持pH>10。在2小时，添加额外的0.42mg(0.25当量)二碳酸二叔丁酯，并且将反应再放置一小时。分离两层。将水层用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层合并、用盐水(30mL)洗涤并在真空中浓缩。将残余物在乙酸乙酯/庚烷中沉淀以获得标题化合物(1.30g，48％)。MS(APCI+)m/z 347.4(M+H)+。
实施例607B：(S)-(4-(苄基(甲基)氨基)-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯
向实施例607A的产物(1.00g，2.89mmol)在CH2Cl2(25mL)中的混合物添加乙酸(0.496mL，8.66mmol)、甲醛(37％在水中)(0.901mL，11.55mmol)和大孔氰基硼氢化物树脂(2.32g，5.77mmol，在来自的固体支持物上的试剂，2.49mmol/g)。将反应混合物搅拌3小时并过滤。将滤液浓缩、用乙酸乙酯处理并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤、浓缩并在40g柱上使用以CH2Cl2/CH3OH(95:5)洗脱的IsoleraTMOne快速系统纯化以获得标题化合物(0.599g，58％)。MS(ESI+)m/z 361.3(M+H)+。
实施例607C：(S)-1-氨基-4-(苄基(甲基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-2-醇，2盐酸
将实施例607B(0.520g，1.442mmol)和三氟乙酸(1.11mL，14.42mmol)在CH2Cl2(8mL)中的混合物搅拌6小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物溶解在CH3OH(5mL)中。向所得的溶液添加在乙醚中的2N HCl(4mL)，并且将混合物搅拌15分钟并浓缩。将浓缩物悬浮在乙醚中，并且将混合物搅拌15分钟。通过过滤采集固体、用乙醚洗涤并进行真空烘箱干燥以获得标题化合物(0.415g，86％)。MS(ESI+)m/z 261.3(M+H)+。
实施例607D：N-{(2S)-4-[苄基(甲基)氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺
将实施例607C(0.409g，1.227mmol)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(0.980g，2.58mmol，HATU)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.527g，2.58mmol)和三乙胺(0.684mL，4.91mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物搅拌4小时。将反应混合物用盐水淬灭并用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将浓缩物溶解在CH3OH(2mL)和四氢呋喃(2mL)中并用2.5M氢氧化钠(1.96mL，4.91mmol)处理。将混合物搅拌2小时、用盐水淬灭并用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机层用水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物在12g硅胶柱上使用以庚烷/乙酸乙酯(1:9)洗脱的IsoleraTM One快速系统纯化以获得标题化合物(0.205g，37％)。MS(ESI+)m/z 447.2(M+H)+。
实施例607E：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羟基-4-(甲基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-基]乙酰胺，盐酸
向在20mL BarnsteadC反应器中的在甲醇(3mL)中的实施例607D的产物(150mg，0.336mmol)和在二噁烷中的4M HCl(0.252mL，1.007mmol)添加20％Pd(OH)2/碳(65mg，0.047mmol，51％在水中)。将反应器用氩气吹扫。将混合物在50psi氢气下在25℃下以1600RPM搅拌。在1.6小时之后将反应器放空。将反应物过滤，并且将滤液浓缩以获得标题化合物(0.125g，95％)，所述标题化合物不经进一步纯化而在下一步骤中使用。MS(ESI+)m/z 357.2(M+H)+。
实施例607F：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-N,3-二甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺
将实施例607E(30.0mg，0.076mmol)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(HATU，34.8mg，0.092mmol)、3-甲基异噁唑-5-羧酸(11.63mg，0.092mmol)和三乙胺(0.032mL，0.229mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物搅拌2小时。将反应用盐水淬灭并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤、浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化(参见实施例273E中的方案)以获得标题化合物(8.5mg，24％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.66(s,1H),5.16(s,1H),4.48(s,2H),4.13–4.04(m,1H),2.84(s,3H),2.49–2.44(m,1H),2.26(s,3H),2.21–1.76(m,9H)；MS(ESI+)m/z 466.1(M+H)+。
实施例608：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[2.1.1]己烷-1-基}-3-甲氧基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物707)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.22(s,1H),8.52(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),6.78(s,1H),4.49(s,2H),3.93(s,3H),2.17–2.07(m,2H),1.94–1.79(m,6H)；MS(APCI+)m/z 424(M+H)+。
实施例609：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-乙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物708)
实施例609A：5-乙基吡嗪-2-羧酸甲酯
将锌粉(964mg，14.75mmol)充入到氮气填充的密封管(4mL)。顺次添加N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)和三甲基氯硅烷(0.306mL，2.40mmol)，并且将混合物在环境温度下剧烈搅拌30分钟并且然后在70℃加热块上在减压下浓缩30分钟。将小瓶冷却至环境温度，并且将碘乙烷(0.194mL，2.40mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.17mL)中的溶液添加到活化的锌。将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟，并且然后用吸管直接转移到塑料注射器，并且通过玻璃微纤维注射器过滤器过滤到含有在N,N-二甲基甲酰胺(0.88mL)中的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(25.3mg，0.028mmol)、三(2-呋喃基)膦(25.7mg，0.111mmol)和5-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(400mg，1.843mmol)的密封管(20mL)中。将所得的混合物在环境温度下搅拌2小时。打开所述管，并且将反应混合物与甲醇(3mL)和硅胶(15g)合并。将混合物在减压下浓缩以得到自由流动的粉末。将粉末直接通过快速色谱法(SiO2，在庚烷中的10％-35％乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(156mg，0.94mmol，51％产率)。MS(ESI+)m/z 167(M+H)+。
实施例609B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-乙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物708)
反应和纯化条件在实施例52中描述，用实施例609A的产物替换实施例49A的产物，并且用甲醇替换乙醇，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.36(s,1H),9.04(d,J＝1.4Hz,1H),8.74(s,1H),8.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.90(q,J＝7.6Hz,2H),2.36(s,6H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 419(M+H)+。
实施例610：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-甲氧基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物709)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.47(s,1H),8.75(s,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),6.99(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.77(s,1H),4.50(s,2H),3.93(s,3H),2.32(s,6H)；MS(APCI+)m/z 467(M+CH3CN+H)+。
实施例611：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[2.1.1]己烷-1-基}-3-甲基-1,2-噻唑-5-甲酰胺(化合物710)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(s,1H),8.52(s,1H),7.68(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.44(s,3H),2.16–2.10(m,2H),1.91–1.80(m,6H)；MS(ESI+)m/z 424(M+H)+。
实施例612：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-乙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物711)
反应和纯化条件在实施例52中描述，用实施例609A的产物替换实施例49A的产物，用实施例2B的产物替换实施例6C的产物，并且用甲醇替换乙醇，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.36(s,1H),9.04(d,J＝1.5Hz,1H),8.74(s,1H),8.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.90(q,J＝7.5Hz,2H),2.36(s,6H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 435(M+H)+。
实施例613：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[2.1.1]己烷-1-基}-5-乙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物712)
反应和纯化条件在实施例52中描述，用实施例609A的产物替换实施例49A的产物，用实施例197B的产物替换实施例6C的产物，并且用甲醇替换乙醇，以得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.08(s,1H),9.05(d,J＝1.4Hz,1H),8.60(d,J＝1.4Hz,1H),8.52(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.90(q,J＝7.6Hz,2H),2.18–2.05(m,2H),1.98–1.77(m,6H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 433(M+H)+。
实施例614：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物713)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.70(s,1H),8.57(s,1H),7.74(d,J＝2.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),6.99(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),6.58(d,J＝2.3Hz,1H),4.49(s,2H),3.88(s,3H),2.29(s,6H)；MS(ESI+)m/z 409(M+H)+。
实施例615：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(6-环丙基吡嗪-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物714)
反应和纯化条件在实施例579中描述，用2-溴-6-环丙基吡嗪(52.4mg，0.263mmol)替换2-氯-3-甲基吡嗪(24.8mg，0.193mmol)，以得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.73(s,1H),7.72(s,1H),7.62(s,1H),7.61(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.28(s,6H),1.95(tt,J＝8.0,4.7Hz,1H),0.94-0.90(m,2H),0.86(dt,J＝4.4,2.8Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 403(M+H)+。
实施例616：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(羟基甲基)吡啶-4-甲酰胺(化合物715)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,甲醇-d4)δppm 8.69(d,J＝5.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.91–7.82(m,1H),7.43(d,J＝8.9Hz,1H),7.19(d,J＝2.9Hz,1H),7.03–6.90(m,1H),4.87(s,2H),4.50(s,2H),2.50(d,J＝0.6Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 436(M+H)+。
实施例617：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物716)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.35(s,1H),8.73(s,1H),8.63(dd,J＝5.6,0.5Hz,1H),7.79–7.38(m,4H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.36(s,6H)；MS(ESI+)m/z 472(M+H)+。
实施例618：2-环丙基-N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物717)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.99(s,1H),8.72(s,1H),7.55(s,1H),7.33(d,J＝8.9Hz,1H),7.14(d,J＝2.6Hz,1H),6.77(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),4.45(s,2H),2.31(s,6H),2.14(tt,J＝8.3,4.9Hz,1H),1.12–0.98(m,4H)；MS(ESI+)m/z 448(M+H)+。
实施例619：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-(羟基甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物718)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.21(s,1H),8.93–8.89(m,1H),8.77(s,1H),8.22(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.58(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.51(t,J＝8.9Hz,1H),7.23–6.97(m,2H),6.87(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.62(s,2H),4.50(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
实施例620：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-(羟基甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物719)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.21(s,1H),8.91(d,J＝2.1Hz,1H),8.75(s,1H),8.24(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.63(s,2H),4.51(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 436(M+H)+。
实施例621：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物720)
向实施例4A(30mg，0.105mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.5mL)中的溶液添加5-溴吡嗪-2-腈(23.26mg，0.126mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.055mL，0.316mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜，并且然后使混合物冷却至环境温度。将混合物直接通过制备型HPLC(C8(2)5μmAXIATM柱(30mm×75mm)；使用乙腈(A)和0.1％三氟乙酸水溶液(B)的梯度，在50mL/分钟的流速下(0-1.0分钟5％A，1.0-8.5分钟线性梯度5％-100％A，8.5-11.5分钟100％A，11.5-12.0分钟线性梯度95％-5％A)纯化以得到标题化合物(25mg，0.064mmol，61％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.86(s,1H),8.79(s,1H),8.53(d,J＝1.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 388(M+H)+。
实施例622：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物721)
向实施例296A(50mg，0.113mmol)和吗啉(0.015mL，0.170mmol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液添加xantphos(6.6mg，0.011mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3，5.2mg，5.66μmol)。添加碳酸钾(46.9mg，0.340mmol)，并且将反应混合物在80℃下搅拌过夜。使混合物冷却至环境温度并且添加乙酸乙酯(10mL)和水(2mL)。分离各层，并且将有机层经无水MgSO4干燥。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM柱，30×100mm，流速40mL/分钟，乙腈在含水缓冲液(0.1％三氟乙酸)中5％-100％的梯度]纯化以得到标题化合物(27mg，0.060mmol，53％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.49(s,1H),8.83(s,1H),7.80-7.74(m,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.12(d,J＝7.1Hz,1H),4.50(s,2H),3.71(dd,J＝16.0,5.1Hz,8H),2.40(s,6H)；MS(ESI+)m/z 448(M+H)+。
实施例623：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物722)
反应和纯化条件在实施例579中描述，用4-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(27.0mg，0.176mmol)替换2-氯-3-甲基吡嗪(24.83mg，0.193mmol)，以得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.81(s,1H),8.01(d,J＝4.9Hz,1H),7.98-7.92(m,1H),7.51(t,J＝8.9Hz,1H),7.31(d,J＝4.9Hz,1H),7.12-7.02(m,2H),6.87(ddd,J＝9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.52(s,2H),2.46(s,6H)；MS(ESI+)m/z 402(M+H)+。
实施例624：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物723)
反应和纯化条件在实施例383中描述，用噻吩并[2,3-b]吡啶-5-羧酸(20.8mg，0.116mmol)替换喹喔啉-2-羧酸(16.8mg，0.097mmol)，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.30(s,1H),8.97(d,J＝2.1Hz,1H),8.77(s,1H),8.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.98(d,J＝6.0Hz,1H),7.55(d,J＝6.0Hz,1H),7.51(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.51(s,2H),2.38(s,6H)；MS(ESI+)m/z 446(M+H)+。
实施例625：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物724)
反应和纯化条件在实施例383中描述，用1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(17.1mg，0.105mmol)替换喹喔啉-2-羧酸(16.8mg，0.097mmol)，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.98(s,1H),8.72(s,1H),8.31(d,J＝2.6Hz,1H),7.84(t,J＝58.8Hz,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),6.84(d,J＝2.6Hz,1H),4.49(s,2H),2.32(s,6H)；MS(ESI+)m/z 429(M+H)+。
实施例626：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(吡嗪-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物725)
反应和纯化条件在实施例579中描述，用2-氯吡嗪(0.017mL，0.193mmol)替换2-氯-3-甲基吡嗪(24.83mg，0.193mmol)，以得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.77(s,1H),8.00(dd,J＝2.8,1.5Hz,1H),7.92(d,J＝1.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.74(d,J＝2.8Hz,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 363(M+H)+。
实施例627：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物726)
反应和纯化条件在实施例383中描述，用4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(24.2mg，0.193mmol)替换喹喔啉-2-羧酸(16.8mg，0.097mmol)，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 11.00(t,J＝2.8Hz,1H),8.72(s,1H),8.38(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.8,1.1Hz,1H),6.62(p,J＝1.1Hz,1H),6.56(t,J＝2.1Hz,1H),4.49(s,2H),2.29(s,6H),2.00(s,3H)；MS(ESI+)m/z 392(M+H)+。
实施例628：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物727)
反应在实施例582中描述，用吡啶甲酸替换3-氟苯甲酸，以得到标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.61(dt,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.05–7.93(m,3H),7.59(ddd,J＝6.9,4.8,2.1Hz,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.30(s,1H),7.07(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),5.13(s,1H,brd),4.49(s,2H),4.16–4.02(m,1H),2.42(ddd,J＝12.6,9.5,2.5Hz,1H),2.17–2.05(m,2H),2.03–1.85(m,7H)；MS(ESI+)m/z 447.9(M+H)+。
实施例629：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物728)
反应在实施例582中描述，用5-(三氟甲基)吡啶甲酸替换3-氟苯甲酸，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.04–8.94(m,1H),8.41(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),8.20(t,J＝7.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.07(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.15(s,1H,brd),4.49(s,2H),4.12(dd,J＝9.6,3.1Hz,1H),2.43(ddd,J＝12.4,9.5,2.2Hz,1H),2.19–1.82(m,9H)；MS(ESI+)m/z 516.2(M+H)+。
实施例630：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物729)
反应在实施例582中描述，用5-甲基吡啶甲酸替换3-氟苯甲酸，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.49–8.31(m,1H),7.95–7.84(m,2H),7.79(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.29(s,1H),7.07(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.16–4.04(m,1H),2.47–2.28(m,4H),2.18–1.76(m,9H)；MS(ESI+)m/z 462.2(M+H)+。
实施例631：5-氯-N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物730)
反应在实施例582中描述，用5-氯吡啶甲酸替换3-氟苯甲酸，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.96(d,J＝1.4Hz,1H),8.82(d,J＝1.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.30(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),5.14(d,J＝4.4Hz,1H),4.53–4.48(s,2H),4.16–4.01(m,1H),2.42(ddd,J＝12.5,9.4,2.6Hz,1H),2.17–2.04(m,2H),2.03–1.80(m,7H)；MS(ESI+)m/z 483.1(M+H)+。
实施例632：2-(3,4-二氟苯氧基)-N-(3-{[5-(吡啶-3-基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物731)
实施例632A：(3-{[5-(吡啶-3-基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯，三氟乙酸
反应和纯化条件在实施例323A中描述，用2-溴-5-(吡啶-3-基)吡嗪替换4-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪，以得到标题化合物(0.221g，0.473mmol，41％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.25(br s,1H),8.79(s,1H),8.67(m,2H),8.18(s,1H),8.04(s,1H),7.79(dd,J＝8,6Hz,1H),7.59(br s,1H),2.26(s,6H),1.38(s,9H),1.40(s,9H)；MS(ESI+)m/z 354(M+H)+。
实施例632B：N1-[5-(吡啶-3-基)吡嗪-2-基]双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺，三氟乙酸
反应和纯化条件在实施例323B中描述，用实施例632A替换实施例323A，以得到标题化合物(0.268g，0.45mmol，100％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.34(s,1H),8.89(m,1H),8.88(d,J＝2Hz,1H),8.84(br s,2H),8.80(br d,J＝6Hz,1H),8.46(br s,1H),8.11(d,J＝2Hz,1H),7.98(dd,J＝8,6Hz,1H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 254(M+H)+。
实施例632C：2-(3,4-二氟苯氧基)-N-(3-{[5-(吡啶-3-基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺，三氟乙酸
反应和纯化条件在实施例323C中描述，用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸替换实施例29B，并且用实施例632B替换实施例323B，以得到标题化合物(0.040g，0.086mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.82(d,J＝2Hz,1H),8.76(s,1H),8.70(m,2H),8.25(s,1H),8.07(d,J＝2Hz,1H),7.82(dd,J＝8Hz,6,1H),7.37(q,J＝8Hz,1H),7.09(m,1H),6.82(m,1H),4.47(s,2H),2.40(s,6H)；MS(ESI+)m/z 424(M+H)+。
实施例633：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物732)
反应和纯化条件在实施例384中描述，用吡嗪-2-羧酸替换2-氟苯甲酸，以得到标题化合物(0.035g，0.078mmol，78％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.17(d,J＝2Hz,1H),8.87(d,J＝3Hz,1H),8.68(dd,J＝3,2Hz,1H),8.11(s,1H),7.55(s,1H),7.47(t,J＝8Hz,1H),7.02(dd,J＝9,3Hz,1H),6.81(br d,J＝8Hz,1H),5.32(m,1H),4.43(s,2H),4.02(m,1H),2.53(m,1H),2.35(m,1H),1.72-2.10(m,8H)；MS(ESI+)m/z 449(M+H)+。
实施例634：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物733)
反应和纯化条件在实施例384中描述，用5-甲基吡嗪-2-羧酸替换2-氟苯甲酸，以得到标题化合物(0.040g，0.086mmol，86％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.02(d,J＝2Hz,1H),8.57(m,1H),8.06(s,1H),7.56(s,1H),7.48(t,J＝8Hz,1H),7.03(dd,J＝9,3Hz,1H),6.82(br d,J＝8Hz,1H),5.34(d,J＝6Hz,1H),4.45(s,2H),4.02(m,1H),2.58(s,3H),2.53(m,1H),2.35(m,1H),1.72-2.12(m,8H)；MS(ESI+)m/z 463(M+H)+。
实施例635：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物734)
反应和纯化条件在实施例384中描述，用6-甲基吡嗪-2-羧酸替换2-氟苯甲酸，以得到标题化合物(0.040g，0.086mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.96(s,1H),8.75(s,1H),8.08(s,1H),7.58(s,1H),7.49(t,J＝8Hz,1H),7.03(dd,J＝9,3Hz,1H),6.82(br d,J＝8Hz,1H),4.45(s,2H),4.03(m,1H),2.57(s,3H),2.53(m,1H),2.35(m,1H),1.75-2.12(m,8H)；MS(ESI+)m/z 463(M+H)+。
实施例636：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物735)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用实施例595B替换实施例473A，并且用5-甲基吡嗪-2-羧酸替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.96(d,J＝1.4Hz,1H),8.53(d,J＝1.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.21(d,J＝2.9Hz,1H),6.94(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),5.09(s,1H),4.46(s,2H),4.06(dd,J＝9.7,2.9Hz,1H),2.54(s,3H),2.38(ddd,J＝12.3,9.5,2.3Hz,1H),2.07(td,J＝10.9,7.4Hz,2H),1.99 1.86(m,5H),1.90 1.78(m,2H)；MS(ESI+)m/z 479.1(M+H)+。
实施例637：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物736)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.05(s,1H),8.76(s,1H),8.49–8.43(m,2H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.30–7.26(m,2H),7.00(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.36–2.34(m,3H),2.33(s,6H)；MS(APCI+)m/z 420(M+H)+。
实施例638：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物737)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.29(s,1H),9.00–8.91(m,1H),8.77–8.74(m,2H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.58(d,J＝0.6Hz,3H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 421(M+H)+。
实施例639：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-4-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物738)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.04(s,1H),8.75(s,1H),8.49–8.43(m,2H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.28(dt,J＝5.0,0.8Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.35(s,3H),2.33(s,6H)；MS(APCI+)m/z 404(M+H)+。
实施例640：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物739)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.99(s,1H),8.75(s,1H),8.48(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H),7.69(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.25(ddd,J＝7.6,4.9,0.6Hz,1H),7.00(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.50(s,3H),2.33(s,6H)；MS(APCI+)m/z 420(M+H)+。
实施例641：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-苯基-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物740)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.27(s,1H),8.77(s,1H),8.17–8.08(m,2H),7.85(s,1H),7.62–7.53(m,4H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.36(s,6H)；MS(APCI+)m/z 472(M+H)+。
实施例642：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-(羟基甲基)吡啶-4-甲酰胺(化合物741)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 9.46(s,1H),8.81(s,1H),8.70(d,J＝5.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.88(d,J＝5.6Hz,1H),7.38(t,J＝8.7Hz,1H),6.94(dd,J＝11.0,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J＝8.9,2.8,1.3Hz,1H),4.88(s,2H),4.49(s,2H),2.50(s,6H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
实施例643：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-苯基-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物742)
使用以上所述的方法制备标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.27(s,1H),8.75(s,1H),8.15–8.10(m,2H),7.86(s,1H),7.62–7.56(m,3H),7.34(d,J＝8.9Hz,1H),7.16(d,J＝2.6Hz,1H),6.79(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),4.47(s,2H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 484(M+H)+。
实施例644：2-(3,4-二氟苯氧基)-N-(3-{[6-(吡啶-3-基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物743)
反应和纯化条件在实施例632中描述，用2-溴-6-(吡啶-3-基)吡嗪替换2-溴-5-(吡啶-3-基)吡嗪，以得到标题化合物(0.035g，0.065mmol，81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.32(br s,1H),8.78(m,2H),8.67(br d,J＝8Hz,1H),8.50(s,1H),8.08(brs,1H),7.97(s,1H),7.79(dd,J＝8,6Hz,1H),7.37(q,J＝8Hz,1H),7.12(m,1H),6.82(m,1H),4.50(s,2H),2.43(s,6H)；MS(ESI+)m/z 424(M+H)+。
实施例645：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[6-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物744)
反应和纯化条件在实施例579中描述，用4-(6-溴吡嗪-2-基)吗啉(51.4mg，0.211mmol)替换2-氯-3-甲基吡嗪(24.8mg，0.193mmol)，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.75(s,1H),7.84(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.44(s,1H),7.21(s,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),5.75(s,1H),3.71(dd,J＝5.8,4.0Hz,4H),3.47(t,J＝4.9Hz,4H),2.32(s,6H)；MS(ESI+)m/z 447(M+H)+。
实施例646：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(6-氰基吡嗪-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物745)
反应和纯化条件在实施例579中描述，用6-溴吡嗪-2-腈(38.8mg，0.211mmol)替换2-氯-3-甲基吡嗪(24.8mg，0.193mmol)，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm8.77(s,1H),8.49(s,1H),8.25(s,1H),8.16(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 388(M+H)+。
实施例647：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物746)
反应和纯化条件在实施例383中描述，用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸(31.3mg，0.193mmol)替换喹喔啉-2-羧酸(16.82mg，0.097mmol)，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.88(s,1H),9.02(s,1H),8.75(s,1H),8.70(d,J＝2.1Hz,1H),8.42(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),7.55(dd,J＝3.5,2.5Hz,1H),7.51(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.55(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),4.50(s,2H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 429(M+H)+。
实施例648：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物747)
反应和纯化条件在实施例621中描述，用2-氯-6-(三氟甲基)吡嗪(24.0mg，0.132mmol)替换5-溴吡嗪-2-腈(23.3mg，0.126mmol)，以得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.78(s,1H),8.46(s,1H),8.19-8.15(m,2H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),2.36(s,6H)；MS(ESI+)m/z 431(M+H)+。
实施例649：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(化合物748)
反应和纯化条件在实施例383中描述，用2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(15.56mg，0.088mmol)替换喹喔啉-2-羧酸(16.82mg，0.097mmol)，以得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.36(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),9.24(s,1H),8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.77(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝8.9,2.9,1.2Hz,1H),6.61(t,J＝0.7Hz,1H),4.50(s,2H),2.45(s,3H),2.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 444(M+H)+。
实施例650：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}喹唑啉-2-甲酰胺(化合物749)
反应和纯化条件在实施例383中描述，用喹唑啉-2-羧酸(16.8mg，0.097mmol)替换喹喔啉-2-羧酸(16.8mg，0.097mmol)，以得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm9.75(s,1H),9.54(s,1H),8.79(s,1H),8.28(dt,J＝8.1,1.1Hz,1H),8.18-8.10(m,2H),7.89(ddd,J＝8.1,6.1,1.9Hz,1H),7.51(t,J＝8.9Hz,1H),7.10(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),6.88(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.52(s,2H),2.41(s,6H)；MS(ESI+)m/z 441(M+H)+。
实施例651：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(化合物750)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用实施例567B替换实施例473A，并且用5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.79(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.29-7.21(m,2H),7.03(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.81(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.45(s,2H),4.07(ddd,J＝9.5,3.3,1.4Hz,1H),2.72(d,J＝0.9Hz,3H),2.57(s,3H),2.39(ddd,J＝12.2,9.4,2.4Hz,1H),2.15-2.02(m,2H),2.00-1.77(m,7H)；MS(ESI+)m/z 517.2(M+H)+。
实施例652：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-2-环丙基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物751)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用实施例567B替换实施例473A，并且用2-环丙基噻唑-4-羧酸替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.63-7.44(m,3H),7.29(s,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.10(s,1H),4.48(s,2H),4.13-4.05(m,1H),2.39(ddd,J＝12.5,9.5,2.2Hz,1H),2.17-2.08(m,1H),2.12-2.04(m,1H),2.09-1.89(m,4H),1.93-1.79(m,4H),0.97-0.78(m,4H)；MS(ESI+)m/z 494.1(M+H)+。
实施例653：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-(二氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物752)
反应在实施例582中描述，用5-(二氟甲基)吡啶甲酸替换3-氟苯甲酸，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.82(dq,J＝2.2,1.2Hz,1H),8.20(ddt,J＝8.0,2.0,1.0Hz,1H),8.13(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.48(q,J＝8.7Hz,1H),7.38–7.11(m,2H),7.07(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.51–4.47(m,2H),4.11(ddd,J＝9.5,3.2,1.4Hz,1H),2.43(ddd,J＝12.6,9.4,2.6Hz,1H),2.12(dqd,J＝12.9,6.5,5.8,3.7Hz,2H),2.03–1.81(m,7H)；MS(ESI+)m/z 498.2(M+H)+。
实施例654：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物753)
反应在实施例582中描述，用5-(羟基甲基)吡啶甲酸替换3-氟苯甲酸，以得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.53(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),7.97(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.95–7.87(m,2H),7.48(q,J＝8.8Hz,1H),7.30(s,1H),7.07(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.61(s,2H),4.49(s,2H),4.15–4.07(m,1H),2.42(ddd,J＝12.6,9.5,2.5Hz,1H),2.17–2.04(m,2H),2.03–1.82(m,7H)；MS(ESI+)m/z 478.2(M+H)+。
实施例655：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-乙基吡啶-2-甲酰胺(化合物754)
反应在实施例582中描述，用5-乙基吡啶甲酸替换3-氟苯甲酸，以得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.47(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),7.97–7.87(m,2H),7.86–7.79(m,1H),7.48(q,J＝8.8Hz,1H),7.30(s,1H),7.07(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.10(ddd,J＝9.5,3.2,1.3Hz,1H),2.69(q,J＝7.6Hz,2H),2.41(ddd,J＝12.5,9.4,2.4Hz,1H),2.16–2.04(m,2H),2.02–1.82(m,7H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 476.3(M+H)+。
实施例656：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物755)
反应和纯化条件在实施例579中描述，用5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(39.9mg，0.176mmol)替换2-氯-3-甲基吡嗪(24.8mg，0.193mmol)，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.84(s,1H),8.35(s,2H),7.71(s,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,1H),7.09(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.52(s,2H),2.39(s,6H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-67.28,-114.09；MS(ESI+)m/z 431(M+H)+。
实施例657：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(6-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-基}乙酰胺(化合物756)
反应和纯化条件在实施例579中描述，用2-溴-6-甲氧基吡嗪(49.8mg，0.263mmol)替换2-氯-3-甲基吡嗪(24.8mg，0.193mmol)，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.74(s,1H),7.75(s,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.37(s,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),3.82(s,3H),2.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z 393(M+H)+。
实施例658：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(化合物757)
反应和纯化条件在实施例579中描述，用2-氯-4-(三氟甲基))吡啶(0.027mL，0.211mmol)替换2-氯-3-甲基吡嗪(24.8mg，0.193mmol)，以得到标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.75(s,1H),8.28-8.21(m,1H),7.50(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J＝9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.80(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),6.74(dt,J＝1.7,0.8Hz,1H),4.50(s,2H),2.34(s,6H)；MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
实施例659：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-(二氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物758)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用实施例595B替换实施例473A，并且用实施例555F替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.29(s,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.37(s,1H),7.29(t,J＝52.0Hz,1H),7.20(d,J＝4.4Hz,1H),6.93(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),5.10(d,J＝4.4Hz,1H),4.45(s,2H),4.05(dq,J＝6.6,2.9,1.9Hz,1H),2.32(ddd,J＝12.1,9.6,1.9Hz,1H),2.13 1.76(m,9H)；MS(ESI+)m/z 504.0(M+H)+。
实施例660：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰氨基]-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物759)
标题化合物使用实施例473中所述的方法制备，用实施例595B替换实施例473A，并且用3-甲基异噁唑-5-羧酸替换2-甲基噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.05(s,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.27 7.18(m,2H),6.93(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),6.84(s,1H),5.08(s,1H),4.45(s,2H),4.03(d,J＝8.0Hz,1H),2.31(ddd,J＝12.4,9.5,2.1Hz,1H),2.23(s,3H),2.12 1.75(m,9H)；MS(ESI+)m/z 468.1(M+H)+。
下表中的化合物使用以上所述的方法制备。
实施例868：示例性化合物在白质消融性白质脑病(VWMD)的体外模型中的活性
为了在细胞环境中测试本发明的示例性化合物，首先构建稳定的VWMD细胞系。如Sidrauski等人(eLife 2013)所述，通过将人类全长ATF4 5’-UTR(NCBI登录号BC022088.2)融合在缺乏起始甲硫氨酸的荧火虫荧光素酶(FLuc)编码序列前部来制备ATF4报道基因。使用标准方法将构建体用于产生重组逆转录病毒，并且将所得的病毒上清液用于转导HEK293T细胞，然后随后用嘌呤霉素选择所述HEK293T细胞以生成稳定的细胞系。
将携带ATF4荧光素酶报道基因的HEK293T细胞以30,000个细胞/孔铺板在聚赖氨酸涂覆的384孔板(Greiner Bio-one)上。第二天用1μg/mL衣霉素和200nM的式(I)的化合物处理细胞7小时。使用如制造商指定的One Glo(Promega)测量发光。将细胞维持在具有L-谷氨酰胺的DMEM中，所述DMEM增补有10％热灭活的FBS(Gibco)和抗生素-抗真菌溶液(Gibco)。
以下表2概述使用ATF4-Luc测定获得的本发明的示例性化合物的EC50数据。在此表中，“A”表示小于50nM的EC50；“B”表示在50nM与250nM之间的EC50；“C”表示在250nM与1μM之间EC50；“D”表示在1μM与2μM之间的EC50；“E”表示大于2μM的EC50；并且“F”指示数据不可用。
表2：ATF4-Luc测定中的本发明的示例性化合物的EC50值。
通过使用具有OFP报道基因试剂盒的Gene Art CRISPR核酸酶载体(ThermoFisher；参见以下表3)将VWMD突变引入到HEK293T ATF4-Fluc稳定细胞系的基因组中。使用CRISPR设计工具(http://crispr.mit.edu)设计指导RNA并连接到CRISPR OFP核酸酶载体中。为了获得在基因组中并入VWMD点突变的同源定向修复(HDR)，通过含有感兴趣的特定突变的整合DNA技术合成150bp ssDNA超寡聚物。除VWMD突变之外，ssDNA HDR模板还包含对CRISPR gRNA序列的PAM位点的沉默突变(以避免进一步的Cas9切割)和突变的每一侧上的75bp的同源性。
根据制造商的说明书，使用脂质转染胺3000(ThermoFisher)或SF细胞系4D-nucleofector X试剂盒(Lonza)，用500ng的CRISPR OFP核酸酶载体和1uL的10μM ssDNAHDR模板转染HEK293T ATF4-Fluc细胞。在恢复2-3天之后，针对FACS Aria II(BDBiosciences)上的阳性OFP表达将单细胞分选到96孔板的孔中并且使其恢复1-2周。
通过用PureLink基因组DNA试剂盒(ThermoFisher)收获基因组DNA、在编辑位点附近扩增约500bp的基因座并且对扩增子进行测序，针对CRISPR编辑和HDR测量所得的克隆。通过TA克隆(Invitrogen)和扩增子的测序进一步检查在预期的CRISPR编辑位点附近显示模糊色谱信号的克隆，从而在克隆中产生每个等位基因的序列。获得的典型克隆对于VWMD点突变是半合子的，其中一个或两个等位基因携带所需的突变，并且剩余的等位基因被敲除(被编辑以产生提前终止密码子)。
表3：引入到eIF2B中的示例性VWMD点突变
等效物和范围
在权利要求中，除非相反指示或另外从上下文明显看出，否则冠词诸如“一个(a)”、“一种(an)”以及“所述(the)”可意指一个或多于一个。除非相反指示或另外从上下文明显看出，否则如果一个、多于一个或所有组成员出现于、被用于或以其他方式关联于给定的产品或过程，那么认为包括在组的一个或多个成员之间的“或”的权利要求或描述得到了满足。本发明包括其中恰有组中的一个成员出现于、被用于或以其他方式关联于给定的产品或过程的实施方案。本发明包括其中多于一个或所有的组成员存在于、被用于或以其他方式关联于给定的产品或过程的实施方案。
此外，本发明包括所有的变化、组合和排列，其中一个或多个限制、要素、条款以及描述性术语，从所列出的权利要求中的一个或多个被引入到另一权利要求。例如，任何附属在另一权利要求的权利要求可被修改以包括在任一其他属于同一基本权利要求的权利要求中所见的一个或多个限制。在要素被呈现为列表例如以Markush组格式时，所述要素的每个子组也被公开，并且任何一个或多个要素可从所述组移除。应理解，一般来说，在本发明或本发明的方面被称作包含特定要素和/或特征的情况下，本发明或本发明方面的某些实施方案由此类要素和/或特征组成或者基本上由此类要素和/或特征组成。为简单起见，那些实施方案在本文中并非都具体陈述。还应注意，术语“包含”和“含有”旨在为开放的并且容许包括另外的要素或步骤。在给出范围时，端点被包括在内。此外，除非另外指示或另外从上下文和本领域普通技术人员的理解显而易见，否则在本发明的不同实施方案中，表述为范围的值可假定为任何特定值或所述范围内的子范围，到所述范围的下限的单位的十分之一，除非在上下文中另有明确规定。
本申请涉及各个授权的专利、公布的专利申请、期刊文章和其他公布，所有这些以引用的方式并入本文。如果并入的参考文献中的任一个与本说明书之间存在冲突，则以本说明书为准。另外，在现有技术内的本发明的任何具体实施方案可从任何一个或多个权利要求中明确排除。因为认为此类实施方案为本领域普通技术人员所已知的，即使本文没有明确阐述排除，也可排除它们。无论是否与现有技术的存在相关，本发明的任何具体实施方案都可出于任何原因从任何权利要求中排除。
本领域技术人员将认识到或仅仅使用常规实验即能够确定本文所描述的具体实施方案的许多等同形式。本文所述的本发明的实施方案的范围并不旨在限于以上描述，而是如所附权利要求书所阐述。本领域普通技术人员将理解，在不偏离如以下权利要求书中定义的本发明的精神或范围的情况下，可对本说明书做出各种改变和修改。

Claims (52)

1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中：
D是桥联的单环环烷基、桥联的单环杂环基或立方烷基，其中每个桥联的单环环烷基、桥联的单环杂环基或立方烷基任选地被1-4个RX取代；
L1是C1-C6亚烷基、C1-C6亚烯基或2-7元杂亚烷基，其中每个C1-C6亚烷基、C1-C6亚烯基或2-7元杂亚烷基任选地被1-5个RX取代；
R1和R2各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或甲硅烷氧基-C1-C6烷基；
Q是C(O)或S(O)2；
A和W各自独立地是苯基或5-6元杂芳基，其中每个苯基或5-6元杂芳基任选地被1-5个RY取代；
每个RX独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、氧基、卤代基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、-S(O)2RD和G2；
每个RY独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、羟基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烯基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷氧基、氨基-C1-C6烷基、酰氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、甲硅烷氧基-C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烯基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、氧基、卤代基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、-S(O)2RD、S(O)NRBRC、-NRBS(O)2RD、-OS(O)RD、-OS(O)2RD、RFS-C1-C6烷基、RDC(O)NRB-C1-C6烷基、(RB)(RC)N-C1-C6烷氧基、RDOC(O)NRB-C1-C6烷基、G1、G1-C1-C6烷基、G1-N(RB)、G1-C1-C6烯基、G1-O-、G1C(O)NRB-C1-C6烷基和G1-NRBC(O)；或者
相邻原子上的2个RY基团与它们所附接的原子一起形成稠和苯基、3-7元稠和环烷基环、3-7元稠和杂环基环或5-6元稠和杂芳基环，每个任选地被1-5个RX取代；
每个G1或G2独立地是3-7元环烷基、4-7元杂环基、芳基或5-6元杂芳基，其中每个3-7元环烷基、4-7元杂环基、芳基或5-6元杂芳基任选地被1-6个RZ取代；
每个RZ独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、卤代基、氰基、氧基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD和-S(O)2RD；
RA在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、-ORA1、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH或-C(O)ORD；
RB和RC中的每个独立地是氢、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、G1-C1-C6烷基、3-7元环烷基或4-7元杂环基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被1-6个RZ取代；或者
RB和RC与它们所附接的原子一起形成3-7元环烷基或杂环基环，任选地被1-6个RZ取代；
RD在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或卤代基-C1-C6烷基；
每个RE独立地是氢、C1-C6烷基或卤代基-C1-C6烷基；
每个RF独立地是氢、C1-C6烷基或卤代基；
每个RA1是氢、C1-C6烷基、卤代基-C1-C6烷基、3-7元环烷基或4-7元杂环基；
m是1、3或5；并且
t是0或1。
2.如权利要求1所述的化合物，其中D是任选地被1-4个RX取代的桥联的单环环烷基。
3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中D是任选地被1-4个RX取代的桥联的4-6元环烷基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中D选自双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷或双环[2.1.1]己烷，其中的每个任选地被1-4个RX取代。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中D选自：
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中D选自：
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中D被1个RX取代。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中D被一个RX取代，并且RX是-ORA(例如，OH)。
9.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中D被0个RX取代。
10.如权利要求1-6和9中任一项所述的化合物，其中D是
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中L1是任选地被1-5个RX取代的2-7元杂亚烷基。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中L1是被0个RX取代的2-7元杂亚烷基。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中L1是CH2O-*，其中“-*”指示与A的附接点。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中t是1。
15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中t是0。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R1和R2中的每个独立地是氢。
17.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R1和R2中的一个独立地是氢，并且R1和R2中的另一个独立地是C1-C6烷基(例如，CH3)。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中Q是C(O)。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中A是苯基并且W是苯基或5-6元杂芳基，其中每个苯基或5-6元杂芳基任选被1-5个RY取代。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中A和W中的每个选自：
21.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中A和W中的每个独立地是苯基，其中每个任选地被1-5个RY取代。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中A是
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中W选自：
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中每个RY独立地是氯、氟、氧基、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CF3、CH2C(CH3)2OH、CH2SCH3、CH2CN、CH2CH2CN、CH2CH2C(CH3)2OH、CH2NHC(O)CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2OCH3、OCH(CH3)2、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2N(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2CH2OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、CH2N(CH3)2、CH2NHC(O)CH3、CH2NHC(O)OC(CH3)3、CH＝CHCH2OCH3、CH＝CHC(CH3)2OH、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCH2CH3、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2OCH3、NHS(O)2CH3、SCH3、SCH2CH3、SO2NH2、S(O)CH3、S(O)2CH3、G1、C(O)NHG1、N(CH3)CH2G1、NHG1、OG1、CH2G1、CH2CH2G1、CH2NHC(O)G1或CH＝CHG1。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中A和W中的每个独立地被相邻原子上的2个RY取代，并且所述2个RY与它们所附接的原子一起形成5-7元稠和杂环基环、5-6元稠和杂芳基环、5-6元稠和环烷基或稠和苯基，每个任选地被1-5个RX取代。
26.如权利要求23所述的化合物，其中所述2个RY与它们所附接的原子一起形成二氧戊环基、六氢嘧啶基、吡啶基或嘧啶基环，其中的每个任选地被1-5个RX取代。
27.如权利要求25-26中任一项所述的化合物，其中每个RX独立地是C1-C6烷基、氟、氯、氧基、OCH3、C(O)OCH3或G2。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中G1是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代。
29.如权利要求28所述的化合物，其中每个RZ独立地是ORA、C(O)RD、卤代基、卤代基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C(O)RD或C(O)ORD(例如，氟、氯、OH、OCH3、氧基、CH3、CHF2、CF3、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3)。
30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(I-b)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中：
D是双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷或双环[2.1.1]己烷，其中的每个任选地被1-4个RX取代；
L1是CH2O-*，其中“-*”指示与A的附接点；
R1和R2各自独立地是氢或C1-C6烷基；
A是任选地被1-2个RY取代的苯基；
W是苯基或5-6元杂芳基，其中每个苯基或5-6元杂芳基任选地被1-5个RY取代；
每个RX独立地是C1-C6烷基、氟、氯、氧基、OCH3、C(O)OCH3或G2；
每个RY独立地是氯、氟、氧基、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH＝CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CF3、CH2C(CH3)2OH、CH2SCH3、CH2CN、CH2CH2CN、CH2CH2C(CH3)2OH、CH2NHC(O)CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2OCH3、OCH(CH3)2、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2N(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2CH2OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、CH2N(CH3)2、CH2NHC(O)CH3、CH2NHC(O)OC(CH3)3、CH＝CHCH2OCH3、CH＝CHC(CH3)2OH、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCH2CH3、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2OCH3、NHS(O)2CH3、SCH3、SCH2CH3、SO2NH2、S(O)CH3、S(O)2CH3、G1、C(O)NHG1、N(CH3)CH2G1、NHG1、OG1、CH2G1、CH2CH2G1、CH2NHC(O)G1或CH＝CHG1；或者
相邻原子上的2个RY基团与它们所附接的原子一起形成5-7元稠和杂环基环、5-6元稠和杂芳基、5-6元稠和环烷基或稠和苯基，每个任选地被1-5个RX取代；并且
G1和G2各自独立地是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吗啉基、呋喃基、三唑基、氧杂环丁烷基或吡嗪基，其中的每个任选地被1-5个RZ取代；
每个RZ独立地是氟、氯、OH、OCH3、氧基、CH3、CHF2、CF3、C(O)CH3或C(O)OC(CH3)3；并且
t是0或1。
31.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(I-c)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、W、D和t中的每个如针对式(I)所定义。
32.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(I-d)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、W、Q和t中的每个如针对式(I)所定义。
33.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(I-e)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中W、Q和t中的每个如针对式(I)所定义。
34.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(I-f)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中W和t中的每个如针对式(I)所定义。
35.如权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(I-g)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A和W中的每个如针对式(I)所定义。
36.如权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(I-h)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A和W中的每个如针对式(I)所定义。
37.如权利要求1-6、9和11-30中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(I-i)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、W、Q和t中的每个如针对式(I)所定义。
38.如权利要求1-6、9和11-28中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(I-j)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、W、Q和t中的每个如针对式(I)所定义。
39.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表1中列出的任何化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
40.一种药学上可接受的组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
41.一种用于治疗受试者的神经变性疾病、脑白质营养不良、癌症、炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代谢性疾病的组合物，其中组合物包含如前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
42.如权利要求41所述的组合物，其中所述神经变性疾病包括脑白质营养不良、脑白质病、髓鞘形成不足或脱髓鞘疾病、智力障碍综合征、认知障碍、神经胶质细胞功能障碍或脑损伤(例如，创伤性脑损伤或毒素诱导的脑损伤)。
43.如权利要求41或42中任一项所述的组合物，其中所述神经变性疾病包括白质消融性白质脑病、伴有CNS髓鞘形成不足的儿童共济失调、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、克-雅病、额颞叶痴呆、格-施-沙病、亨廷顿氏病、痴呆(例如，HIV相关痴呆或路易体痴呆)、库鲁病、多发性硬化症、帕金森氏病或朊病毒疾病。
44.如权利要求41-43中任一项所述的组合物，其中所述神经变性疾病包括白质消融性白质脑病。
45.如权利要求41所述的组合物，其中所述癌症包括胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤或分泌细胞癌症。
46.如权利要求41所述的组合物，其中所述炎性疾病包括术后认知功能障碍、关节炎(例如，类风湿性关节炎、银屑病关节炎或幼年型特发性关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、糖尿病(例如，幼年型发作糖尿病或1型糖尿病)、吉-巴综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎、银屑病、斯耶格伦氏综合征、血管炎、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、贝切特氏病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病、炎性肠病、艾迪生氏病、白癜风、哮喘(例如，过敏性哮喘)、寻常痤疮、腹腔疾病、慢性前列腺炎、盆腔炎、再灌注损伤、结节病、移植排斥、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化或特应性皮炎。
47.如权利要求41所述的组合物，其中所述肌肉骨骼疾病包括肌营养不良(例如，杜兴氏肌营养不良、贝克肌营养不良、远端肌营养不良、先天性肌营养不良、艾-德肌营养不良、面肩胛肱型肌营养不良或肌强直性肌营养不良)、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、原发性侧索硬化、进行性肌萎缩、进行性延髓麻痹、假性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩、进行性脊延髓肌萎缩、脊髓强直、脊髓肌萎缩、重症肌无力、神经痛、纤维肌痛、马-约病、痉挛肌柬震颤综合征、马里共济失调、肌消耗病症(例如，肌肉萎缩、少肌症、恶病质)、包涵体肌病、运动神经元病或瘫痪。
48.如权利要求41所述的化合物，其中所述代谢性疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝纤维化、肥胖症、心脏病、动脉粥样硬化、关节炎、胱氨酸病、糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病)、苯丙酮尿症、增生性视网膜病或卡-赛病。
49.如权利要求41-48中任一项所述的组合物，其包括与第二药剂(例如，用于治疗癌症、神经变性疾病、脑白质营养不良、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢性疾病或与eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的组分的受损功能相关联的疾病或病症的药剂)组合向受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体或其组合物。
50.一种用于治疗与eIF2B活性或水平、eIF2α活性或水平或eIF2通路或ISR通路的组分的活性或水平的调节相关的疾病的组合物，其中所述组合物包含如前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
51.如权利要求50所述的组合物，其中所述调节包括增加eIF2B活性或水平、增加eIF2α活性或水平或增加eIF2通路或ISR通路的组分的活性或水平。
52.如权利要求50所述的组合物，其中所述疾病能够由与eIF2通路(例如，eIF2α信号传导通路)的成员相关的基因或蛋白质序列的突变引起。
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