JP2019530649A5 - - Google Patents
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Description
別の態様では、本発明は、タンパク質合成をモジュレートする(例えば、減少させる)遺伝子または遺伝子産物(例えば、RNAまたはタンパク質)におけるアミノ酸変異(例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換)に関連する疾患または障害を処置する際に使用するための組成物に関する。一部の実施形態では、式(I)の化合物を含む組成物は、対象において、変異GEF複合体の残留GEF活性を増強する。
[本発明1001]
式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体[式中、
Dは、架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルであり、ここで、各架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルは、1〜4個のR X で任意選択で置換されており;
L 1 は、C 1 〜C 6 アルキレン、C 1 〜C 6 アルケニレン、または2〜7員のヘテロアルキレンであり、ここで、各C 1 〜C 6 アルキレン、C 1 〜C 6 アルケニレン、または2〜7員のヘテロアルキレンは、1〜5個のR X で任意選択で置換されており;
R 1 及びR 2 はそれぞれ独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ−C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシ−C 1 〜C 6 アルキル、またはシリルオキシ−C 1 〜C 6 アルキルであり;
Qは、C(O)またはS(O) 2 であり;
A及びWはそれぞれ独立に、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールは、1〜5個のR Y で任意選択で置換されており;
各R X は、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシ−C 1 〜C 6 アルキル、ハロ−C 1 〜C 6 アルキル、アミノ−C 1 〜C 6 アルキル、シアノ−C 1 〜C 6 アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−OR A 、−NR B R C 、−NR B C(O)R D 、−C(O)NR B R C 、−C(O)R D 、−C(O)OH、−C(O)OR D 、−SR E 、−S(O)R D 、−S(O) 2 R D 、及びG 2 からなる群から独立に選択され;
各R Y は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルケニル、ヒドロキシ−C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシ−C 1 〜C 6 アルケニル、ハロ−C 1 〜C 6 アルキル、ハロ−C 1 〜C 6 アルコキシ、アミノ−C 1 〜C 6 アルキル、アミド−C 1 〜C 6 アルキル、シアノ−C 1 〜C 6 アルキル、シロキシ−C 1 〜C 6 アルコキシ、ヒドロキシル−C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ−C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ−C 1 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 アルコキシ−C 1 〜C 6 アルコキシ、オキソ、ハロ、シアノ、−OR A 、−NR B R C 、−NR B C(O)R D 、−C(O)NR B R C 、−C(O)R D 、−C(O)OH、−C(O)OR D 、−S(R F ) m 、−S(O)R D 、−S(O) 2 R D 、S(O)NR B R C 、−NR B S(O) 2 R D 、−OS(O)R D 、−OS(O) 2 R D 、R F S−C 1 〜C 6 アルキル、R D C(O)NR B −C 1 〜C 6 アルキル、(R B )(R C )N−C 1 〜C 6 アルコキシ、R D OC(O)NR B −C 1 〜C 6 アルキル、G 1 、G 1 −C 1 〜C 6 アルキル、G 1 −N(R B )、G 1 −C 1 〜C 6 アルケニル、G 1 −O−、G 1 C(O)NR B −C 1 〜C 6 アルキル、及びG 1 −NR B C(O)からなる群から独立に選択されるか;または
隣接する原子上の2個のR Y 基は、それらが結合している原子と一緒に、それぞれ1〜5個のR X で任意選択で置換されている縮合フェニル、3〜7員の縮合シクロアルキル環、3〜7員の縮合ヘテロシクリル環、または5〜6員の縮合ヘテロアリール環を形成しており;
各G 1 またはG 2 は独立に、3〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各3〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールは、1〜6個のR Z で任意選択で置換されており;
各R Z は、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシ−C 1 〜C 6 アルキル、ハロ−C 1 〜C 6 アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−OR A 、−NR B R C 、−NR B C(O)R D 、−C(O)NR B R C 、−C(O)R D 、−C(O)OH、−C(O)OR D 、及び−S(O) 2 R D からなる群から独立に選択され;
R A は出現する毎に独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ−C 1 〜C 6 アルキル、−ORA 1 、−C(O)NR B R C 、−C(O)R D 、−C(O)OH、または−C(O)OR D であり;
R B 及びR C のそれぞれは独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシ−C 1 〜C 6 アルキル、G 1 −C 1 〜C 6 アルキル、3〜7員のシクロアルキル、または4〜7員のヘテロシクリルであり、ここで、各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、1〜6個のR Z で任意選択で置換されているか;または
R B 及びR C は、それらが結合している原子と一緒に、1〜6個のR Z で任意選択で置換されている3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成しており;
R D は出現する毎に独立に、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ−C 1 〜C 6 アルキル、またはハロ−C 1 〜C 6 アルキルであり;
各R E は独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキル、またはハロ−C 1 〜C 6 アルキルであり;
各R F は独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキル、またはハロであり;
各RA 1 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ−C 1 〜C 6 アルキル、3〜7員のシクロアルキル、または4〜7員のヘテロシクリルであり;
mは、1、3、または5であり;
tは、0または1である]。
[本発明1002]
Dが、1〜4個のR X で任意選択で置換されている架橋単環式シクロアルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Dが、1〜4個のR X で任意選択で置換されている架橋4〜6員のシクロアルキルである、本発明1001〜1002のいずれかの化合物。
[本発明1004]
Dが、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、またはビシクロ[2.1.1]ヘキサンから選択され、これらがそれぞれ、1〜4個のR X で任意選択で置換されている、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Dが、
から選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
Dが、
から選択される、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
Dが、1個のR X で置換されている、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
Dが、1個のR X で置換されており、R X が、−OR A (例えば、OH)である、本発明1001〜1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
Dが、0個のR X で置換されている、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1010]
Dが、
である、本発明1001〜1006及び1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
L 1 が、1〜5個のR X により任意選択で置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである、本発明1001〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1012]
L 1 が、0個のR X により置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである、本発明1001〜1011のいずれかの化合物。
[本発明1013]
L 1 が、CH 2 O− * であり、ここで、「− * 」が、Aへの結合点を示す、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
tが、1である、本発明1001〜1013のいずれかの化合物。
[本発明1015]
tが、0である、本発明1001〜1013のいずれかの化合物。
[本発明1016]
R 1 及びR 2 のそれぞれが独立に、水素である、本発明1001〜1015のいずれかの化合物。
[本発明1017]
R 1 及びR 2 の一方が独立に、水素であり、R 1 及びR 2 の他方が独立に、C 1 〜C 6 アルキル(例えば、CH 3 )である、本発明1001〜1015のいずれかの化合物。
[本発明1018]
Qが、C(O)である、本発明1001〜1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
Aが、フェニルであり、Wが、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールが、1〜5個のR Y で任意選択で置換されている、本発明1001〜1018のいずれかの化合物。
[本発明1020]
A及びWのそれぞれが、
から選択される、本発明1001〜1019のいずれかの化合物。
[本発明1021]
A及びWのそれぞれが独立に、それぞれ1〜5個のR Y で任意選択で置換されているフェニルである、本発明1001〜1019のいずれかの化合物。
[本発明1022]
Aが、
である、本発明1001〜1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
Wが、
から選択される、本発明1001〜1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
各R Y が独立に、クロロ、フルオロ、オキソ、CN、OH、CF 3 、CHF 2 、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 、CH=CHCH 2 OH、CH 2 CH 2 OH、CH 2 NH 2 、NHCH 3 、CH 2 NHC(O)CH 3 、N(CH 2 CH 3 ) 2 、CH2N(CH 3 ) 2 、C(CH 3 ) 2 OH、CH(CH 3 ) 2 、CH 2 CH 2 CH 3 、C(CH 3 ) 3 、CH 2 CH(CH 3 ) 2 、CH 2 CH 2 OH、CH(OH)CH 3 、CH 2 CH 2 CH 2 OCH 3 、CH 2 CF 3 、CH 2 C(CH 3 ) 2 OH、CH 2 SCH 3 、CH 2 CN、CH 2 CH 2 CN、CH 2 CH 2 C(CH 3 ) 2 OH、CH 2 NHC(O)CH 3 、OCH 3 、OCH 2 CH 3 、OCH 2 CH 2 CH 3 、OCH 2 CH 2 OCH 3 、OCH(CH 3 ) 2 、OCF 3 、OCH 2 CF 3 、OCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 、CH 2 OH、CH 2 OCH 3 、OCH 2 CH 2 OH、OCHF 2 、OCF 3 、OCH 3 、CH 2 OH、C(O)OH、C(O)CH 3 、C(O)OCH 3 、C(O)NH 2 、C(O)NHCH 2 CH 2 CH 2 OH、CH 2 CN、C(O)OCH 2 CH 3 、C(O)NHCH 2 CH 3 、OCH 2 CH 2 OSi(CH 3 ) 2 C(CH 3 ) 3 、CH 2 N(CH 3 ) 2 、CH 2 NHC(O)CH 3 、CH 2 NHC(O)OC(CH 3 ) 3 、CH=CHCH 2 OCH 3 、CH=CHC(CH 3 ) 2 OH、N(CH 3 ) 2 、N(CH 2 CH 3 ) 2 、NHCH 2 CH 3 、NHC(O)CH 3 、NHC(O)CH 2 OCH 3 、NHS(O) 2 CH 3 、SCH 3 、SCH 2 CH 3 、SO 2 NH 2 、S(O)CH 3 、S(O) 2 CH 3 、G 1 、C(O)NHG 1 、N(CH 3 )CH 2 G 1 、NHG 1 、OG 1 、CH 2 G 1 、CH 2 CH 2 G 1 、CH 2 NHC(O)G 1 、またはCH=CHG 1 である、本発明1001〜1023のいずれかの化合物。
[本発明1025]
A及びWのそれぞれが独立に、隣接する原子上で2個のR Y で置換されており、前記2個のR Y が、それらが結合している原子と一緒に、それぞれ1〜5個のR X で任意選択で置換されている5〜7員の縮合ヘテロシクリル環、5〜6員の縮合ヘテロアリール環、5〜6員の縮合シクロアルキル、または縮合フェニルを形成している、本発明1001〜1024のいずれかの化合物。
[本発明1026]
前記2個のR Y が、それらが結合している原子と一緒に、ジオキソラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピリジル、またはピリミジニル環を形成しており、これらがそれぞれ、1〜5個のR X で任意選択で置換されている、本発明1023の化合物。
[本発明1027]
各R X が独立に、C 1 〜C 6 アルキル、フルオロ、クロロ、オキソ、OCH 3 、C(O)OCH 3 、またはG 2 である、本発明1025〜1026のいずれかの化合物。
[本発明1028]
G 1 が、ピロリジニル、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、モルフィリノ、フラニル、トリアゾリル、オキセタニル、またはピラジニルであり、これらがそれぞれ、1〜5個のR Z で任意選択で置換されている、本発明1001〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1029]
各R Z が独立に、OR A 、C(O)R D 、ハロ、ハロC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキル、C(O)R D 、またはC(O)OR D (例えば、フルオロ、クロロ、OH、OCH 3 、オキソ、CH 3 、CHF 2 、CF 3 、C(O)CH 3 またはC(O)OC(CH 3 ) 3 )である、本発明1028の化合物。
[本発明1030]
式(I)の化合物が、式(I−b)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1029のいずれかの化合物
[式中、
Dは、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、またはビシクロ[2.1.1]ヘキサンであり、これらはそれぞれ、1〜4個のR X で任意選択で置換されており;
L 1 は、CH 2 O− * であり、ここで、「− * 」は、Aへの結合点を示し;
R 1 及びR 2 はそれぞれ独立に、水素またはC 1 〜C 6 アルキルであり;
Aは、1〜2個のR Y で任意選択で置換されているフェニルであり;
Wは、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールは、1〜5個のR Y で任意選択で置換されており;
各R X は独立に、C 1 〜C 6 アルキル、フルオロ、クロロ、オキソ、OCH 3 、C(O)OCH 3 、またはG 2 であり;
各R Y は独立に、クロロ、フルオロ、オキソ、CN、OH、CF 3 、CHF 2 、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 、CH=CHCH 2 OH、CH 2 CH 2 OH、CH 2 NH 2 、NHCH 3 、CH 2 NHC(O)CH 3 、N(CH 2 CH 3 ) 2 、CH2N(CH 3 ) 2 、C(CH 3 ) 2 OH、CH(CH 3 ) 2 、CH 2 CH 2 CH 3 、C(CH 3 ) 3 、CH 2 CH(CH 3 ) 2 、CH 2 CH 2 OH、CH(OH)CH 3 、CH 2 CH 2 CH 2 OCH 3 、CH 2 CF 3 、CH 2 C(CH 3 ) 2 OH、CH 2 SCH 3 、CH 2 CN、CH 2 CH 2 CN、CH 2 CH 2 C(CH 3 ) 2 OH、CH 2 NHC(O)CH 3 、OCH 3 、OCH 2 CH 3 、OCH 2 CH 2 CH 3 、OCH 2 CH 2 OCH 3 、OCH(CH 3 ) 2 、OCF 3 、OCH 2 CF 3 、OCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 、CH 2 OH、CH 2 OCH 3 、OCH 2 CH 2 OH、OCHF 2 、OCF 3 、OCH 3 、CH 2 OH、C(O)OH、C(O)CH 3 、C(O)OCH 3 、C(O)NH 2 、C(O)NHCH 2 CH 2 CH 2 OH、CH 2 CN、C(O)OCH 2 CH 3 、C(O)NHCH 2 CH 3 、OCH 2 CH 2 OSi(CH 3 ) 2 C(CH 3 ) 3 、CH 2 N(CH 3 ) 2 、CH 2 NHC(O)CH 3 、CH 2 NHC(O)OC(CH 3 ) 3 、CH=CHCH 2 OCH 3 、CH=CHC(CH 3 ) 2 OH、N(CH 3 ) 2 、N(CH 2 CH 3 ) 2 、NHCH 2 CH 3 、NHC(O)CH 3 、NHC(O)CH 2 OCH 3 、NHS(O) 2 CH 3 、SCH 3 、SCH 2 CH 3 、SO 2 NH 2 、S(O)CH 3 、S(O) 2 CH 3 、G 1 、C(O)NHG 1 、N(CH 3 )CH 2 G 1 、NHG 1 、OG 1 、CH 2 G 1 、CH 2 CH 2 G 1 、CH 2 NHC(O)G 1 、またはCH=CHG 1 であるか;または
隣接する原子上の2個のR Y 基は、それらが結合している原子と一緒に、それぞれ1〜5個のR X で任意選択で置換されている5〜7員の縮合ヘテロシクリル環、5〜6員の縮合ヘテロアリール、5〜6員の縮合シクロアルキル、または縮合フェニルを形成しており;
G 1 及びG 2 はそれぞれ独立に、ピロリジニル、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、モルフィリノ、フラニル、トリアゾリル、オキセタニル、またはピラジニルであり、これらはそれぞれ、1〜5個のR Z で任意選択で置換されており;
各R Z は独立に、フルオロ、クロロ、OH、OCH 3 、オキソ、CH 3 、CHF 2 、CF 3 、C(O)CH 3 またはC(O)OC(CH 3 ) 3 であり;
tは、0または1である]。
[本発明1031]
式(I)の化合物が、式の化合物(I−c):
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、A、W、D、及びtのそれぞれが、式(I)についてのとおりに定義される、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1032]
式(I)の化合物が、式(I−d)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、A、W、Q、及びtのそれぞれが、式(I)についてのとおりに定義される、本発明1001〜1030のいずれかの化合物。
[本発明1033]
式(I)の化合物が、式(I−e)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、W、Q、及びtのそれぞれが、式(I)についてのとおりに定義される、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1034]
式(I)の化合物が、式(I−f)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、W及びtのそれぞれが、式(I)についてのとおりに定義される、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1035]
式(I)の化合物が、式(I−g)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、A及びWのそれぞれが、式(I)についてのとおりに定義される、本発明1001〜1031のいずれかの化合物。
[本発明1036]
式(I)の化合物が、式(I−h)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、A及びWのそれぞれが、式(I)についてのとおりに定義される、本発明1001〜1031のいずれかの化合物。
[本発明1037]
式(I)の化合物が、式(I−i)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、A、W、Q、及びtのそれぞれが、式(I)についてのとおりに定義される、本発明1001〜1006、1009、及び1011〜1030のいずれかの化合物。
[本発明1038]
式(I)の化合物が、式(I−j)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、A、W、Q、及びtのそれぞれが、式(I)についてのとおりに定義される、本発明1001〜1006、1009、及び1011〜1028のいずれかの化合物。
[本発明1039]
表1に記載のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体から選択される、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1040]
先行本発明のいずれかの化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物。
[本発明1041]
先行本発明のいずれかの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、対象において、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置する際に使用するための組成物。
[本発明1042]
前記神経変性疾患が、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、認知障害、神経膠細胞機能不全、または脳損傷(例えば、外傷性脳損傷または毒素誘発性脳損傷)を含む、本発明1041の組成物。
[本発明1043]
前記神経変性疾患が、白質消失病、CNSミエリン形成不全を伴う小児期運動失調、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン−シュトラウスラー−シャインカー病、ハンチントン病、認知症(例えば、HIV関連認知症またはレビー小体型認知症)、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む、本発明1041または1042のいずれかの組成物。
[本発明1044]
前記神経変性疾患が白質消失病を含む、本発明1041〜1043のいずれかの組成物。
[本発明1045]
前記がんが、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む、本発明1041の組成物。
[本発明1046]
前記炎症性疾患が、手術後認知機能不全、関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、または若年性特発性関節炎)、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、糖尿病(例えば、若年発症型糖尿病または1型糖尿病)、ギラン−バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、脈管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息(例えば、アレルギー性喘息)、尋常性ざそう、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む、本発明1041の組成物。
[本発明1047]
前記筋骨格疾患が、筋ジストロフィー(例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、エメリー−ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、または緊張性筋ジストロフィー)、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋委縮症、進行性球麻痺、偽性延髄麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋委縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マチャド−ジョセフ病、有痛性痙縮−線維束性収縮症候群、フリードライヒ運動失調、筋消耗障害(例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質)、封入体筋障害、運動ニューロン疾患、または麻痺を含む、本発明1041の組成物。
[本発明1048]
前記代謝性疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、肝臓線維症、肥満、心疾患、アテローム硬化症、関節炎、シスチン蓄積症、糖尿病(例えば、I型糖尿病、II型糖尿病、または妊娠性糖尿病)フェニルケトン尿症、増殖性網膜障害、またはカーンズ−セイヤ病を含む、本発明1041の組成物。
[本発明1049]
対象に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいはその組成物を、第2の薬剤(例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはeIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分の機能減少と関連する疾患または障害を処置するための薬剤)と組み合わせて投与することを含む、本発明1041〜1048のいずれかの組成物。
[本発明1050]
先行本発明のいずれかの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、eIF2B活性もしくはレベル、eIF2α活性もしくはレベル、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分の活性もしくはレベルのモジュレーションと関連する疾患を処置する際に使用するための組成物。
[本発明1051]
前記モジュレーションが、eIF2B活性もしくはレベルの上昇、eIF2α活性もしくはレベルの上昇、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分の活性もしくはレベルの上昇を含む、本発明1050の組成物。
[本発明1052]
前記疾患が、eIF2経路(例えば、eIF2αシグナル伝達経路)のメンバーに関する遺伝子またはタンパク質配列に対する変異に起因し得る、本発明1050の組成物。
[本発明1001]
式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体[式中、
Dは、架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルであり、ここで、各架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルは、1〜4個のR X で任意選択で置換されており;
L 1 は、C 1 〜C 6 アルキレン、C 1 〜C 6 アルケニレン、または2〜7員のヘテロアルキレンであり、ここで、各C 1 〜C 6 アルキレン、C 1 〜C 6 アルケニレン、または2〜7員のヘテロアルキレンは、1〜5個のR X で任意選択で置換されており;
R 1 及びR 2 はそれぞれ独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ−C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシ−C 1 〜C 6 アルキル、またはシリルオキシ−C 1 〜C 6 アルキルであり;
Qは、C(O)またはS(O) 2 であり;
A及びWはそれぞれ独立に、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールは、1〜5個のR Y で任意選択で置換されており;
各R X は、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシ−C 1 〜C 6 アルキル、ハロ−C 1 〜C 6 アルキル、アミノ−C 1 〜C 6 アルキル、シアノ−C 1 〜C 6 アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−OR A 、−NR B R C 、−NR B C(O)R D 、−C(O)NR B R C 、−C(O)R D 、−C(O)OH、−C(O)OR D 、−SR E 、−S(O)R D 、−S(O) 2 R D 、及びG 2 からなる群から独立に選択され;
各R Y は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルケニル、ヒドロキシ−C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシ−C 1 〜C 6 アルケニル、ハロ−C 1 〜C 6 アルキル、ハロ−C 1 〜C 6 アルコキシ、アミノ−C 1 〜C 6 アルキル、アミド−C 1 〜C 6 アルキル、シアノ−C 1 〜C 6 アルキル、シロキシ−C 1 〜C 6 アルコキシ、ヒドロキシル−C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ−C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ−C 1 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 アルコキシ−C 1 〜C 6 アルコキシ、オキソ、ハロ、シアノ、−OR A 、−NR B R C 、−NR B C(O)R D 、−C(O)NR B R C 、−C(O)R D 、−C(O)OH、−C(O)OR D 、−S(R F ) m 、−S(O)R D 、−S(O) 2 R D 、S(O)NR B R C 、−NR B S(O) 2 R D 、−OS(O)R D 、−OS(O) 2 R D 、R F S−C 1 〜C 6 アルキル、R D C(O)NR B −C 1 〜C 6 アルキル、(R B )(R C )N−C 1 〜C 6 アルコキシ、R D OC(O)NR B −C 1 〜C 6 アルキル、G 1 、G 1 −C 1 〜C 6 アルキル、G 1 −N(R B )、G 1 −C 1 〜C 6 アルケニル、G 1 −O−、G 1 C(O)NR B −C 1 〜C 6 アルキル、及びG 1 −NR B C(O)からなる群から独立に選択されるか;または
隣接する原子上の2個のR Y 基は、それらが結合している原子と一緒に、それぞれ1〜5個のR X で任意選択で置換されている縮合フェニル、3〜7員の縮合シクロアルキル環、3〜7員の縮合ヘテロシクリル環、または5〜6員の縮合ヘテロアリール環を形成しており;
各G 1 またはG 2 は独立に、3〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各3〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールは、1〜6個のR Z で任意選択で置換されており;
各R Z は、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシ−C 1 〜C 6 アルキル、ハロ−C 1 〜C 6 アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−OR A 、−NR B R C 、−NR B C(O)R D 、−C(O)NR B R C 、−C(O)R D 、−C(O)OH、−C(O)OR D 、及び−S(O) 2 R D からなる群から独立に選択され;
R A は出現する毎に独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ−C 1 〜C 6 アルキル、−ORA 1 、−C(O)NR B R C 、−C(O)R D 、−C(O)OH、または−C(O)OR D であり;
R B 及びR C のそれぞれは独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシ−C 1 〜C 6 アルキル、G 1 −C 1 〜C 6 アルキル、3〜7員のシクロアルキル、または4〜7員のヘテロシクリルであり、ここで、各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、1〜6個のR Z で任意選択で置換されているか;または
R B 及びR C は、それらが結合している原子と一緒に、1〜6個のR Z で任意選択で置換されている3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成しており;
R D は出現する毎に独立に、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ−C 1 〜C 6 アルキル、またはハロ−C 1 〜C 6 アルキルであり;
各R E は独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキル、またはハロ−C 1 〜C 6 アルキルであり;
各R F は独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキル、またはハロであり;
各RA 1 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ−C 1 〜C 6 アルキル、3〜7員のシクロアルキル、または4〜7員のヘテロシクリルであり;
mは、1、3、または5であり;
tは、0または1である]。
[本発明1002]
Dが、1〜4個のR X で任意選択で置換されている架橋単環式シクロアルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Dが、1〜4個のR X で任意選択で置換されている架橋4〜6員のシクロアルキルである、本発明1001〜1002のいずれかの化合物。
[本発明1004]
Dが、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、またはビシクロ[2.1.1]ヘキサンから選択され、これらがそれぞれ、1〜4個のR X で任意選択で置換されている、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Dが、
から選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
Dが、
から選択される、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
Dが、1個のR X で置換されている、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
Dが、1個のR X で置換されており、R X が、−OR A (例えば、OH)である、本発明1001〜1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
Dが、0個のR X で置換されている、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1010]
Dが、
である、本発明1001〜1006及び1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
L 1 が、1〜5個のR X により任意選択で置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである、本発明1001〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1012]
L 1 が、0個のR X により置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである、本発明1001〜1011のいずれかの化合物。
[本発明1013]
L 1 が、CH 2 O− * であり、ここで、「− * 」が、Aへの結合点を示す、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
tが、1である、本発明1001〜1013のいずれかの化合物。
[本発明1015]
tが、0である、本発明1001〜1013のいずれかの化合物。
[本発明1016]
R 1 及びR 2 のそれぞれが独立に、水素である、本発明1001〜1015のいずれかの化合物。
[本発明1017]
R 1 及びR 2 の一方が独立に、水素であり、R 1 及びR 2 の他方が独立に、C 1 〜C 6 アルキル(例えば、CH 3 )である、本発明1001〜1015のいずれかの化合物。
[本発明1018]
Qが、C(O)である、本発明1001〜1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
Aが、フェニルであり、Wが、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールが、1〜5個のR Y で任意選択で置換されている、本発明1001〜1018のいずれかの化合物。
[本発明1020]
A及びWのそれぞれが、
から選択される、本発明1001〜1019のいずれかの化合物。
[本発明1021]
A及びWのそれぞれが独立に、それぞれ1〜5個のR Y で任意選択で置換されているフェニルである、本発明1001〜1019のいずれかの化合物。
[本発明1022]
Aが、
である、本発明1001〜1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
Wが、
から選択される、本発明1001〜1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
各R Y が独立に、クロロ、フルオロ、オキソ、CN、OH、CF 3 、CHF 2 、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 、CH=CHCH 2 OH、CH 2 CH 2 OH、CH 2 NH 2 、NHCH 3 、CH 2 NHC(O)CH 3 、N(CH 2 CH 3 ) 2 、CH2N(CH 3 ) 2 、C(CH 3 ) 2 OH、CH(CH 3 ) 2 、CH 2 CH 2 CH 3 、C(CH 3 ) 3 、CH 2 CH(CH 3 ) 2 、CH 2 CH 2 OH、CH(OH)CH 3 、CH 2 CH 2 CH 2 OCH 3 、CH 2 CF 3 、CH 2 C(CH 3 ) 2 OH、CH 2 SCH 3 、CH 2 CN、CH 2 CH 2 CN、CH 2 CH 2 C(CH 3 ) 2 OH、CH 2 NHC(O)CH 3 、OCH 3 、OCH 2 CH 3 、OCH 2 CH 2 CH 3 、OCH 2 CH 2 OCH 3 、OCH(CH 3 ) 2 、OCF 3 、OCH 2 CF 3 、OCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 、CH 2 OH、CH 2 OCH 3 、OCH 2 CH 2 OH、OCHF 2 、OCF 3 、OCH 3 、CH 2 OH、C(O)OH、C(O)CH 3 、C(O)OCH 3 、C(O)NH 2 、C(O)NHCH 2 CH 2 CH 2 OH、CH 2 CN、C(O)OCH 2 CH 3 、C(O)NHCH 2 CH 3 、OCH 2 CH 2 OSi(CH 3 ) 2 C(CH 3 ) 3 、CH 2 N(CH 3 ) 2 、CH 2 NHC(O)CH 3 、CH 2 NHC(O)OC(CH 3 ) 3 、CH=CHCH 2 OCH 3 、CH=CHC(CH 3 ) 2 OH、N(CH 3 ) 2 、N(CH 2 CH 3 ) 2 、NHCH 2 CH 3 、NHC(O)CH 3 、NHC(O)CH 2 OCH 3 、NHS(O) 2 CH 3 、SCH 3 、SCH 2 CH 3 、SO 2 NH 2 、S(O)CH 3 、S(O) 2 CH 3 、G 1 、C(O)NHG 1 、N(CH 3 )CH 2 G 1 、NHG 1 、OG 1 、CH 2 G 1 、CH 2 CH 2 G 1 、CH 2 NHC(O)G 1 、またはCH=CHG 1 である、本発明1001〜1023のいずれかの化合物。
[本発明1025]
A及びWのそれぞれが独立に、隣接する原子上で2個のR Y で置換されており、前記2個のR Y が、それらが結合している原子と一緒に、それぞれ1〜5個のR X で任意選択で置換されている5〜7員の縮合ヘテロシクリル環、5〜6員の縮合ヘテロアリール環、5〜6員の縮合シクロアルキル、または縮合フェニルを形成している、本発明1001〜1024のいずれかの化合物。
[本発明1026]
前記2個のR Y が、それらが結合している原子と一緒に、ジオキソラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピリジル、またはピリミジニル環を形成しており、これらがそれぞれ、1〜5個のR X で任意選択で置換されている、本発明1023の化合物。
[本発明1027]
各R X が独立に、C 1 〜C 6 アルキル、フルオロ、クロロ、オキソ、OCH 3 、C(O)OCH 3 、またはG 2 である、本発明1025〜1026のいずれかの化合物。
[本発明1028]
G 1 が、ピロリジニル、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、モルフィリノ、フラニル、トリアゾリル、オキセタニル、またはピラジニルであり、これらがそれぞれ、1〜5個のR Z で任意選択で置換されている、本発明1001〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1029]
各R Z が独立に、OR A 、C(O)R D 、ハロ、ハロC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキル、C(O)R D 、またはC(O)OR D (例えば、フルオロ、クロロ、OH、OCH 3 、オキソ、CH 3 、CHF 2 、CF 3 、C(O)CH 3 またはC(O)OC(CH 3 ) 3 )である、本発明1028の化合物。
[本発明1030]
式(I)の化合物が、式(I−b)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1029のいずれかの化合物
[式中、
Dは、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、またはビシクロ[2.1.1]ヘキサンであり、これらはそれぞれ、1〜4個のR X で任意選択で置換されており;
L 1 は、CH 2 O− * であり、ここで、「− * 」は、Aへの結合点を示し;
R 1 及びR 2 はそれぞれ独立に、水素またはC 1 〜C 6 アルキルであり;
Aは、1〜2個のR Y で任意選択で置換されているフェニルであり;
Wは、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールは、1〜5個のR Y で任意選択で置換されており;
各R X は独立に、C 1 〜C 6 アルキル、フルオロ、クロロ、オキソ、OCH 3 、C(O)OCH 3 、またはG 2 であり;
各R Y は独立に、クロロ、フルオロ、オキソ、CN、OH、CF 3 、CHF 2 、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 、CH=CHCH 2 OH、CH 2 CH 2 OH、CH 2 NH 2 、NHCH 3 、CH 2 NHC(O)CH 3 、N(CH 2 CH 3 ) 2 、CH2N(CH 3 ) 2 、C(CH 3 ) 2 OH、CH(CH 3 ) 2 、CH 2 CH 2 CH 3 、C(CH 3 ) 3 、CH 2 CH(CH 3 ) 2 、CH 2 CH 2 OH、CH(OH)CH 3 、CH 2 CH 2 CH 2 OCH 3 、CH 2 CF 3 、CH 2 C(CH 3 ) 2 OH、CH 2 SCH 3 、CH 2 CN、CH 2 CH 2 CN、CH 2 CH 2 C(CH 3 ) 2 OH、CH 2 NHC(O)CH 3 、OCH 3 、OCH 2 CH 3 、OCH 2 CH 2 CH 3 、OCH 2 CH 2 OCH 3 、OCH(CH 3 ) 2 、OCF 3 、OCH 2 CF 3 、OCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 、CH 2 OH、CH 2 OCH 3 、OCH 2 CH 2 OH、OCHF 2 、OCF 3 、OCH 3 、CH 2 OH、C(O)OH、C(O)CH 3 、C(O)OCH 3 、C(O)NH 2 、C(O)NHCH 2 CH 2 CH 2 OH、CH 2 CN、C(O)OCH 2 CH 3 、C(O)NHCH 2 CH 3 、OCH 2 CH 2 OSi(CH 3 ) 2 C(CH 3 ) 3 、CH 2 N(CH 3 ) 2 、CH 2 NHC(O)CH 3 、CH 2 NHC(O)OC(CH 3 ) 3 、CH=CHCH 2 OCH 3 、CH=CHC(CH 3 ) 2 OH、N(CH 3 ) 2 、N(CH 2 CH 3 ) 2 、NHCH 2 CH 3 、NHC(O)CH 3 、NHC(O)CH 2 OCH 3 、NHS(O) 2 CH 3 、SCH 3 、SCH 2 CH 3 、SO 2 NH 2 、S(O)CH 3 、S(O) 2 CH 3 、G 1 、C(O)NHG 1 、N(CH 3 )CH 2 G 1 、NHG 1 、OG 1 、CH 2 G 1 、CH 2 CH 2 G 1 、CH 2 NHC(O)G 1 、またはCH=CHG 1 であるか;または
隣接する原子上の2個のR Y 基は、それらが結合している原子と一緒に、それぞれ1〜5個のR X で任意選択で置換されている5〜7員の縮合ヘテロシクリル環、5〜6員の縮合ヘテロアリール、5〜6員の縮合シクロアルキル、または縮合フェニルを形成しており;
G 1 及びG 2 はそれぞれ独立に、ピロリジニル、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、モルフィリノ、フラニル、トリアゾリル、オキセタニル、またはピラジニルであり、これらはそれぞれ、1〜5個のR Z で任意選択で置換されており;
各R Z は独立に、フルオロ、クロロ、OH、OCH 3 、オキソ、CH 3 、CHF 2 、CF 3 、C(O)CH 3 またはC(O)OC(CH 3 ) 3 であり;
tは、0または1である]。
[本発明1031]
式(I)の化合物が、式の化合物(I−c):
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、A、W、D、及びtのそれぞれが、式(I)についてのとおりに定義される、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1032]
式(I)の化合物が、式(I−d)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、A、W、Q、及びtのそれぞれが、式(I)についてのとおりに定義される、本発明1001〜1030のいずれかの化合物。
[本発明1033]
式(I)の化合物が、式(I−e)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、W、Q、及びtのそれぞれが、式(I)についてのとおりに定義される、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1034]
式(I)の化合物が、式(I−f)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、W及びtのそれぞれが、式(I)についてのとおりに定義される、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1035]
式(I)の化合物が、式(I−g)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、A及びWのそれぞれが、式(I)についてのとおりに定義される、本発明1001〜1031のいずれかの化合物。
[本発明1036]
式(I)の化合物が、式(I−h)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、A及びWのそれぞれが、式(I)についてのとおりに定義される、本発明1001〜1031のいずれかの化合物。
[本発明1037]
式(I)の化合物が、式(I−i)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、A、W、Q、及びtのそれぞれが、式(I)についてのとおりに定義される、本発明1001〜1006、1009、及び1011〜1030のいずれかの化合物。
[本発明1038]
式(I)の化合物が、式(I−j)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、A、W、Q、及びtのそれぞれが、式(I)についてのとおりに定義される、本発明1001〜1006、1009、及び1011〜1028のいずれかの化合物。
[本発明1039]
表1に記載のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体から選択される、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1040]
先行本発明のいずれかの化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物。
[本発明1041]
先行本発明のいずれかの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、対象において、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置する際に使用するための組成物。
[本発明1042]
前記神経変性疾患が、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、認知障害、神経膠細胞機能不全、または脳損傷(例えば、外傷性脳損傷または毒素誘発性脳損傷)を含む、本発明1041の組成物。
[本発明1043]
前記神経変性疾患が、白質消失病、CNSミエリン形成不全を伴う小児期運動失調、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン−シュトラウスラー−シャインカー病、ハンチントン病、認知症(例えば、HIV関連認知症またはレビー小体型認知症)、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む、本発明1041または1042のいずれかの組成物。
[本発明1044]
前記神経変性疾患が白質消失病を含む、本発明1041〜1043のいずれかの組成物。
[本発明1045]
前記がんが、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む、本発明1041の組成物。
[本発明1046]
前記炎症性疾患が、手術後認知機能不全、関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、または若年性特発性関節炎)、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、糖尿病(例えば、若年発症型糖尿病または1型糖尿病)、ギラン−バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、脈管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息(例えば、アレルギー性喘息)、尋常性ざそう、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む、本発明1041の組成物。
[本発明1047]
前記筋骨格疾患が、筋ジストロフィー(例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、エメリー−ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、または緊張性筋ジストロフィー)、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋委縮症、進行性球麻痺、偽性延髄麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋委縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マチャド−ジョセフ病、有痛性痙縮−線維束性収縮症候群、フリードライヒ運動失調、筋消耗障害(例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質)、封入体筋障害、運動ニューロン疾患、または麻痺を含む、本発明1041の組成物。
[本発明1048]
前記代謝性疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、肝臓線維症、肥満、心疾患、アテローム硬化症、関節炎、シスチン蓄積症、糖尿病(例えば、I型糖尿病、II型糖尿病、または妊娠性糖尿病)フェニルケトン尿症、増殖性網膜障害、またはカーンズ−セイヤ病を含む、本発明1041の組成物。
[本発明1049]
対象に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいはその組成物を、第2の薬剤(例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはeIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分の機能減少と関連する疾患または障害を処置するための薬剤)と組み合わせて投与することを含む、本発明1041〜1048のいずれかの組成物。
[本発明1050]
先行本発明のいずれかの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、eIF2B活性もしくはレベル、eIF2α活性もしくはレベル、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分の活性もしくはレベルのモジュレーションと関連する疾患を処置する際に使用するための組成物。
[本発明1051]
前記モジュレーションが、eIF2B活性もしくはレベルの上昇、eIF2α活性もしくはレベルの上昇、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分の活性もしくはレベルの上昇を含む、本発明1050の組成物。
[本発明1052]
前記疾患が、eIF2経路(例えば、eIF2αシグナル伝達経路)のメンバーに関する遺伝子またはタンパク質配列に対する変異に起因し得る、本発明1050の組成物。
Claims (28)
- 式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体
[式中、
Dは、
からなる群から選択され;
L1は、CH 2 O− * であり、ここで、「− * 」は、Aへの結合点を示し;
R1及びR2はそれぞれ独立に、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、C(O)またはS(O)2であり;
Aはフェニルであり、及びWは、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールは、1〜5個のRYで任意選択で置換されており;
各RXは、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−SRE、−S(O)RD、−S(O)2RD、及びG2からなる群から独立に選択され;
各RYは、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルケニル、ハロ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルコキシ、アミノ−C1〜C6アルキル、アミド−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、シロキシ−C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシル−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ、オキソ、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−S(RF)m、−S(O)RD、−S(O)2RD、S(O)NRBRC、−NRBS(O)2RD、−OS(O)RD、−OS(O)2RD、RFS−C1〜C6アルキル、RDC(O)NRB−C1〜C6アルキル、(RB)(RC)N−C1〜C6アルコキシ、RDOC(O)NRB−C1〜C6アルキル、G1、G1−C1〜C6アルキル、G1−N(RB)、G1−C1〜C6アルケニ
ル、G1−O−、G1C(O)NRB−C1〜C6アルキル、及びG1−NRBC(O)からなる群から独立に選択されるか;または
隣接する原子上の2個のRY基は、それらが結合している原子と一緒に、それぞれ1〜5個のRXで任意選択で置換されている縮合フェニル、3〜7員の縮合シクロアルキル環、3〜7員の縮合ヘテロシクリル環、または5〜6員の縮合ヘテロアリール環を形成しており;
各G1またはG2は独立に、3〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各3〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールは、1〜6個のRZで任意選択で置換されており;
各RZは、−ORA 、−C(O)RD、ハロ、ハロ−C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキル、及び−C(O)ORD からなる群から独立に選択され;
RAは出現する毎に独立に、水素、C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、−ORA1、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、または−C(O)ORDであり;
RB及びRCのそれぞれは独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、G1−C1〜C6アルキル、3〜7員のシクロアルキル、または4〜7員のヘテロシクリルであり、ここで、各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、1〜6個のRZで任意選択で置換されているか;または
RB及びRCは、それらが結合している原子と一緒に、1〜6個のRZで任意選択で置換されている3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成しており;
RDは出現する毎に独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、またはハロ−C1〜C6アルキルであり;
各REは独立に、水素、C1〜C6アルキル、またはハロ−C1〜C6アルキルであり;
各RFは独立に、水素、C1〜C6アルキル、またはハロであり;
各RA1は、水素、C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、3〜7員のシクロアルキル、または4〜7員のヘテロシクリルであり;及び
mは、1、3、または5であり;及び
tは、0または1である]。 - Dが、1個のRXで置換されており、及びRXが、−OHである、請求項1に記載の化合物。
- Dが、0個のRXで置換されている、請求項1に記載の化合物。
- tが、1である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- tが、0である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1及びR2のそれぞれが独立に、水素である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1及びR2の一方が独立に、水素であり、R1及びR2の他方が独立に、CH3 である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- Qが、C(O)である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 各RYが独立に、クロロ、フルオロ、オキソ、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH=CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CF3、CH2C(CH3)2OH、CH2SCH3、CH2CN、CH2CH2CN、CH2CH2C(CH3)2OH、CH2NHC(O)CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2OCH3、OCH(CH3)2、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2N(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2CH2OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、CH2N(CH3)2、CH2NHC(O)CH3、CH2NHC(O)OC(CH3)3、CH=CHCH2OCH3、CH=CHC(CH3)2OH、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCH2CH3、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2OCH3、NHS(O)2CH3、SCH3、SCH2CH3、SO2NH2、S(O)CH3、S(O)2CH3、G1、C(O)NHG1、N(CH3)CH2G1、NHG1、OG1、CH2G1、CH2CH2G1、CH2NHC(O)G1、及びCH=CHG1 からなる群から選択されるか、または
隣接する原子上の2個のR Y が、それらが結合している原子と一緒に、それぞれ1〜5個のR X で任意選択で置換されている5〜7員の縮合ヘテロシクリル環、5〜6員の縮合ヘテロアリール環、5〜6員の縮合シクロアルキル、または縮合フェニルを形成している、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記2個のRYが、それらが結合している原子と一緒に、ジオキソラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピリジル、またはピリミジニル環を形成しており、これらがそれぞれ、1〜5個のRXで任意選択で置換されている、請求項12に記載の化合物。
- 各RXが独立に、C1〜C6アルキル、フルオロ、クロロ、オキソ、OCH3、C(O)OCH3、またはG2である、請求項12または13に記載の化合物。
- G1が、ピロリジニル、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、モルフィリノ、フラニル、トリアゾリル、オキセタニル、またはピラジニルであり、これらがそれぞれ、1〜5個のRZで任意選択で置換されている、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 各RZが独立に、フルオロ、クロロ、OH、OCH3、オキソ、CH3、CHF2、CF3、C(O)CH3またはC(O)OC(CH3)3 である、請求項15に記載の化合物。
- 式(I−b)の化合物:
式(I−b)
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体
[式中、
Dは、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、またはビシクロ[2.1.1]ヘキサンであり、これらはそれぞれ、1〜4個のRXで任意選択で置換されており;
L1は、CH2O−*であり、ここで、「−*」は、Aへの結合点を示し;
R1及びR2はそれぞれ独立に、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Aは、1〜2個のRYで任意選択で置換されているフェニルであり;
Wは、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールは、1〜5個のRYで任意選択で置換されており;
各RXは独立に、C1〜C6アルキル、フルオロ、クロロ、オキソ、OCH3、C(O)OCH3、またはG2であり;
各RYは独立に、クロロ、フルオロ、オキソ、CN、OH、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH=CHCH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、NHCH3、CH2NHC(O)CH3、N(CH2CH3)2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2OH、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CF3、CH2C(CH3)2OH、CH2SCH3、CH2CN、CH2CH2CN、CH2CH2C(CH3)2OH、CH2NHC(O)CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2OCH3、OCH(CH3)2、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2N(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、OCF3、OCH3、CH2OH、C(O)OH、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2CH2OH、CH2CN、C(O)OCH2CH3、C(O)NHCH2CH3、OCH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、CH2N(CH3)2、CH2NHC(O)CH3、CH2NHC(O)OC(CH3)3、CH=CHCH2OCH3、CH=CHC(CH3)2OH、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCH2CH3、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2OCH3、NHS(O)2CH3、SCH3、SCH2CH3、SO2NH2、S(O)CH3、S(O)2CH3、G1、C(O)NHG1、N(CH3)CH2G1、NHG1、OG1、CH2G1、CH2CH2G1、CH2NHC(O)G1、またはCH=CHG1であるか;または
隣接する原子上の2個のRY基は、それらが結合している原子と一緒に、それぞれ1〜5個のRXで任意選択で置換されている5〜7員の縮合ヘテロシクリル環、5〜6員の縮合ヘテロアリール、5〜6員の縮合シクロアルキル、または縮合フェニルを形成しており;
G1及びG2はそれぞれ独立に、ピロリジニル、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、モルフィリノ、フラニル、トリアゾリル、オキセタニル、またはピラジニルであり、これらはそれぞれ、1〜5個のRZで任意選択で置換されており;
各RZは独立に、フルオロ、クロロ、OH、OCH3、オキソ、CH3、CHF2、CF3、C(O)CH3またはC(O)OC(CH3)3であり;及び
tは、0または1である]。 - 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、それを必要とする対象において、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置する際に使用するための組成物。
- 前記神経変性疾患が、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、認知障害、神経膠細胞機能不全、外傷性脳損傷または毒素誘発性脳損傷を含む、請求項20に記載の組成物。
- 前記神経変性疾患が、白質消失病、CNSミエリン形成不全を伴う小児期運動失調、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン−シュトラウスラー−シャインカー病、ハンチントン病、HIV関連認知症、レビー小体型認知症、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む、請求項20または21に記載の組成物。
- 前記神経変性疾患が白質消失病を含む、請求項20〜22のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記がんが、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む、請求項20に記載の組成物。
- 前記炎症性疾患が、手術後認知機能不全、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、若年発症型糖尿病、1型糖尿病、ギラン−バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、脈管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、尋常性ざそう、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む、請求項20に記載の組成物。
- 前記筋骨格疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、エメリー−ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、緊張性筋ジストロフィー、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋委縮症、進行性球麻痺、偽性延髄麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋委縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マチャド−ジョセフ病、有痛性痙縮−線維束性収縮症候群、フリードライヒ運動失調、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質、封入体筋障害、運動ニューロン疾患、または麻痺を含む、請求項20に記載の組成物。
- 前記代謝性疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、肝臓線維症、肥満、心疾患、アテローム硬化症、関節炎、シスチン蓄積症、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病、フェニルケトン尿症、増殖性網膜障害、またはカーンズ−セイヤ病を含む、請求項20に記載の組成物。
- がんを処置するための薬剤、神経変性疾患を処置するための薬剤、白質ジストロフィーを処置するための薬剤、炎症性疾患を処置するための薬剤、筋骨格疾患を処置するための薬剤、代謝性疾患を処置するための薬剤、及びeIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分の機能減少と関連する疾患または障害を処置するための薬剤からなる群から選択される第2の薬剤と組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項20〜27のいずれか一項に記載の組成物。
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