RU2010129929A - Производные 5-оксо-3-пирролидинкарбоксамида в качестве модуляторов р2х7 - Google Patents

Производные 5-оксо-3-пирролидинкарбоксамида в качестве модуляторов р2х7 Download PDF

Info

Publication number
RU2010129929A
RU2010129929A RU2010129929/04A RU2010129929A RU2010129929A RU 2010129929 A RU2010129929 A RU 2010129929A RU 2010129929/04 A RU2010129929/04 A RU 2010129929/04A RU 2010129929 A RU2010129929 A RU 2010129929A RU 2010129929 A RU2010129929 A RU 2010129929A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hydrogen
methyl
alkyl
represents hydrogen
chloro
Prior art date
Application number
RU2010129929/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Джон Грэхэм Энтони СТИДМАН (GB)
Джон Грэхэм Энтони СТИДМАН
Дэрил Саймон УОЛТЕР (GB)
Дэрил Саймон Уолтер
Original Assignee
Глэксо Груп Лимитед (GB)
Глэксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0724623A external-priority patent/GB0724623D0/en
Priority claimed from GB0800839A external-priority patent/GB0800839D0/en
Application filed by Глэксо Груп Лимитед (GB), Глэксо Груп Лимитед filed Critical Глэксо Груп Лимитед (GB)
Publication of RU2010129929A publication Critical patent/RU2010129929A/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

1. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль: ! ! где ! R1 представляет C1-4 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С3-6 циклоалкил, С3-6 циклоалкилметил-, фенил-Х- или гетероарил, любой из которых может быть необязательно замещен C1-6 алкилом, CF3, -O-C1-6 алкилом, CN или 1, 2 или 3 атомами галогена; ! Х представляет -(CR12R13)n-; ! R12 и R13 представляет водород или C1-6 алкил; ! n представляет целое число, выбранное из 0-2; ! R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют водород, фтор или метил; и ! R7, R8, R9, R10 и R11 независимо представляют водород, галоген, циано, C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С3-6 циклоалкил, где любая из указанных C1-6 алкильной, С2-6 алкенильной, С2-6 алкинильной или С3-6 циклоалкильной групп может быть необязательно замещена 1, 2 или 3 атомами галогена, ! так что, по меньшей мере, два из R7, R8, R9, R10 и R11 представляет группу, отличную от водорода, и, по меньшей мере, один из R7 и R11 представляет группу, отличную от водорода. ! 2. Композиция по п.1, где ! R1 представляет C1-4 алкил или С3-5 циклоалкил; ! каждый из R2, R3, R4, R5 и R6 представляет водород; ! R7 представляет водород, фтор, хлор, метил или -CF3; ! R8 представляет водород или -CF3; ! R9 представляет водород, фтор или хлор; ! R10 представляет водород, фтор, хлор или -CF3; и !R11 представляет водород, фтор, хлор, метил или -CF3; ! так что, по меньшей мере, два из R7, R8, R9, R10 и R11 представляют группу, отличную от водорода, и, по меньшей мере, один из R7 и R11 представляет группу, отличную от водорода. ! 3. Композиция по п.2, где ! R1 представляет метил, этил, изобутил или циклопропил; ! R7 представляет хлор; ! R10 представляет водород; и ! R11 представляет водород. ! 4. Соединение формулы (IA) или его фармацевти

Claims (18)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000001
где
R1 представляет C1-4 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С3-6 циклоалкил, С3-6 циклоалкилметил-, фенил-Х- или гетероарил, любой из которых может быть необязательно замещен C1-6 алкилом, CF3, -O-C1-6 алкилом, CN или 1, 2 или 3 атомами галогена;
Х представляет -(CR12R13)n-;
R12 и R13 представляет водород или C1-6 алкил;
n представляет целое число, выбранное из 0-2;
R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют водород, фтор или метил; и
R7, R8, R9, R10 и R11 независимо представляют водород, галоген, циано, C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С3-6 циклоалкил, где любая из указанных C1-6 алкильной, С2-6 алкенильной, С2-6 алкинильной или С3-6 циклоалкильной групп может быть необязательно замещена 1, 2 или 3 атомами галогена,
так что, по меньшей мере, два из R7, R8, R9, R10 и R11 представляет группу, отличную от водорода, и, по меньшей мере, один из R7 и R11 представляет группу, отличную от водорода.
2. Композиция по п.1, где
R1 представляет C1-4 алкил или С3-5 циклоалкил;
каждый из R2, R3, R4, R5 и R6 представляет водород;
R7 представляет водород, фтор, хлор, метил или -CF3;
R8 представляет водород или -CF3;
R9 представляет водород, фтор или хлор;
R10 представляет водород, фтор, хлор или -CF3; и
R11 представляет водород, фтор, хлор, метил или -CF3;
так что, по меньшей мере, два из R7, R8, R9, R10 и R11 представляют группу, отличную от водорода, и, по меньшей мере, один из R7 и R11 представляет группу, отличную от водорода.
3. Композиция по п.2, где
R1 представляет метил, этил, изобутил или циклопропил;
R7 представляет хлор;
R10 представляет водород; и
R11 представляет водород.
4. Соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000002
где
R1 представляет С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С3-6 циклоалкил, С3-6 циклоалкилметил-, фенил-Х- или гетероарил, любой из которых может быть необязательно замещен C1-6 алкилом, CF3, -O-C1-6 алкилом, CN или 1, 2 или 3 атомами галогена; или R1 представляет C1-4 алкил,
Х представляет -(CR12R13)n-;
R12 и R13 представляют водород или C1-6 алкил;
n представляет целое число, выбранное из 0-2;
R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют водород, фтор или метил; и
R7, R8, R9, R10 и R11 независимо представляют водород, галоген, циано, C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С3-6 циклоалкил, где любая из указанных C1-6 алкильной, С2-6 алкенильной, С2-6 алкинильной или С3-6 циклоалкильной групп может быть необязательно замещена 1, 2 или 3 атомами галогена,
так что, по меньшей мере, два из R7, R8, R9, R10 и R11 представляют группу, отличную от водорода, и, по меньшей мере, один из R7 и R11 представляет группу, отличную от водорода, при условии, что соединение формулы (IA) не представляет собой N-[(2,4-дихлорфенил)метил]-5-оксо-1-(фенилметил)-3-пирролидинкарбоксамид.
5. Соединение или соль по п.4, где R1 представляет C1-4 алкил или С3-5 циклоалкил.
6. Соединение или соль по п.5, где R1 представляет метил, этил, изобутил или циклопропил.
7. Соединение или соль по пп.4, 5 или 6, где каждый из R2, R3, R4, R5 и R6 представляет водород.
8. Соединение или соль по пп.4, 5 или 6, где R7 представляет водород, галоген или C1-6 алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена;
R8 представляет водород или C1-6 алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена;
R9 представляет водород или галоген;
R10 представляет водород, галоген или C1-6 алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена; и
R11 представляет водород, галоген или C1-6 алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена;
так что, по меньшей мере, два из R7, R8, R9, R10 и R11 представляют группу, отличную от водорода, и, по меньшей мере, один из R7 и R11 представляет группу, отличную от водорода.
9. Соединение или соль по п.7, где
R7 представляет водород, галоген или C1-6 алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена;
R8 представляет водород или C1-6 алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена;
R9 представляет водород или галоген;
R10 представляет водород, галоген или C1-6 алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена; и
R11 представляет водород, галоген или C1-6 алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена;
так что, по меньшей мере, два из R7, R8, R9, R10 и R11 представляют группу, отличную от водорода, и, по меньшей мере, один из R7 и R11 представляет группу, отличную от водорода.
10. Соединение или соль по п.8, где
R7 представляет водород, фтор, хлор, метил или -CF3;
R8 представляет водород или -CF3;
R9 представляет водород, фтор или хлор;
R10 представляет водород, фтор, хлор или -CF3; и
R11 представляет водород, фтор, хлор, метил или -CF3;
так что, по меньшей мере, два из R7, R8, R9, R10 и R11 представляют группу, отличную от водорода, и, по меньшей мере, один из R7 и R11 представляет группу, отличную от водорода.
11. Соединение или соль по п.9, где
R7 представляет водород, фтор, хлор, метил или -CF3;
R8 представляет водород или -CF3;
R9 представляет водород, фтор или хлор;
R10 представляет водород, фтор, хлор или -CF3; и
R11 представляет водород, фтор, хлор, метил или -CF3;
так что, по меньшей мере, два из R7, R8, R9, R10 и R11 представляют группу, отличную от водорода, и, по меньшей мере, один из R7 и R11 представляет группу, отличную от водорода.
12. Соединение формулы (IA) по п.4, которое выбрано из группы, состоящей из:
N-[(2-[хлор-4-фторфенил)метил]-5-оксо-1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-пирролидинкарбоксамида;
N-[(2-[хлор-4-фторфенил)метил]-1-циклопропил-5-оксо-3-пирролидинкарбоксамида;
1-циклопропил-N-[(2,4-дихлорфенил)метил]-5-оксо-3-пирролидинкарбоксамида;
N-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-циклопропил-5-оксо-3-пирролидинкарбоксамида;
N-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-метил-5-оксо-3-пирролидинкарбоксамида;
N-[(2,4-дихлорфенил)метил]-1-метил-5-оксо-3-пирролидинкарбоксамида;
N-[(2,4-дихлорфенил)метил]-1-этил-5-оксо-3-пирролидинкарбоксамида;
N-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-этил-5-оксо-3-пирролидинкарбоксамида;
N-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-(2-метилпропил)-5-оксо-3-пирролидинкарбоксамида;
N-[(2,4-дихлорфенил)метил]-1-(2-метилпропил)-5-оксо-3-пирролидинкарбоксамида; и
N-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-5-оксо-1-(фенилметил)-3-пирролидинкарбоксамида;
или их фармацевтически приемлемой соли.
13. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в любом из пп.4-11, и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
14. Применение соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.4-11 в терапии.
15. Способ лечения человека или животного, страдающего от боли, воспаления или нейродегенеративного заболевания, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-3 или соединения или его фармацевтически приемлемой солипо любому из пп.4-11.
16. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-3 или соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.4-11 для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения боли, воспаления или нейродегенеративного заболевания.
17. Применение по п.16, где лекарственное средство предназначено для лечения или предотвращения боли при воспалении, невропатической боли, висцеральной боли, ревматоидного артрита или остеоартрита.
18. Применение по п.16, где лекарственное средство предназначено для лечения или предотвращения дегенеративной деменции, включая старческую деменцию, деменцию с тельцами Леви, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, хорею Хантингтона, болезнь Паркинсона и болезнь Крейтцфельда-Якоба, боковой амиотрофический склероз (ALS) или заболевание двигательных нейронов; сосудистой деменции, включая деменцию вследствие множественных инфарктов мозга; или легкого когнитивного нарушения (MCI), включая MCI, связанное со старением, такое как связанное с возрастом нарушение памяти.
RU2010129929/04A 2007-12-18 2008-12-17 Производные 5-оксо-3-пирролидинкарбоксамида в качестве модуляторов р2х7 RU2010129929A (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0724623.4 2007-12-18
GB0724623A GB0724623D0 (en) 2007-12-18 2007-12-18 Novel compounds
GB0800839.3 2008-01-17
GB0800839A GB0800839D0 (en) 2008-01-17 2008-01-17 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2010129929A true RU2010129929A (ru) 2012-01-27

Family

ID=40795940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010129929/04A RU2010129929A (ru) 2007-12-18 2008-12-17 Производные 5-оксо-3-пирролидинкарбоксамида в качестве модуляторов р2х7

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20100292295A1 (ru)
EP (1) EP2231153A2 (ru)
JP (1) JP2011506554A (ru)
KR (1) KR20100099178A (ru)
CN (1) CN101945655A (ru)
AU (1) AU2008337506A1 (ru)
BR (1) BRPI0822058A2 (ru)
CA (1) CA2709821A1 (ru)
RU (1) RU2010129929A (ru)
WO (1) WO2009077559A2 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2783236C (en) * 2009-12-08 2020-03-10 Vanderbilt University Improved methods and compositions for vein harvest and autografting
US20130195919A1 (en) 2010-03-05 2013-08-01 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
ES2574840T3 (es) 2011-07-22 2016-06-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amidas heterocíclicas como antagonistas de receptores p2x7
PL2804865T3 (pl) 2012-01-20 2016-06-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Heterocykliczne pochodne amidowe jako antagoniści receptora p2x7
KR20150005526A (ko) 2012-03-09 2015-01-14 엥스띠뛰 파스퇴르 오브 상하이, 차이니즈 아카데미 오브 사이언시스 바이러스 질환을 치료하기 위한 성분 및 방법
CN104812749B (zh) 2012-12-12 2016-12-14 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物
JP6295270B2 (ja) 2012-12-18 2018-03-14 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドIdorsia Pharmaceuticals Ltd P2x7受容体アンタゴニストとしてのインドールカルボキサミド誘導体
CA2897459C (en) 2013-01-22 2021-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
JP6282016B2 (ja) * 2013-01-22 2018-02-21 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドIdorsia Pharmaceuticals Ltd P2x7受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体
WO2019185868A1 (en) * 2018-03-29 2019-10-03 Centre National De La Recherche Scientifique P2rx7 modulators in therapy
AU2022244044A1 (en) 2021-03-22 2023-09-14 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolidin-2-ones, salts thereof and their use as herbicidally active substances
WO2022268520A1 (de) 2021-06-21 2022-12-29 Bayer Aktiengesellschaft Verwendung von substituierten pyrrolidinonen oder deren salzen zur steigerung der stresstoleranz in pflanzen.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100298285A1 (en) * 2006-03-16 2010-11-25 Kelly Michael G Biclycloheteroaryl Compounds as P2x7 Modulators and Uses Thereof
MX2009000117A (es) * 2006-07-06 2009-01-23 Glaxo Group Ltd N-fenilmetil-5-oxo-prolin-2-amidas sustituidas como antagonistas de receptores p2x7 y sus metodos de uso.
GB0705882D0 (en) * 2007-03-27 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009077559A3 (en) 2009-09-24
AU2008337506A1 (en) 2009-06-25
KR20100099178A (ko) 2010-09-10
CA2709821A1 (en) 2009-06-25
EP2231153A2 (en) 2010-09-29
CN101945655A (zh) 2011-01-12
BRPI0822058A2 (pt) 2015-06-23
US20100292295A1 (en) 2010-11-18
WO2009077559A2 (en) 2009-06-25
JP2011506554A (ja) 2011-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2010129929A (ru) Производные 5-оксо-3-пирролидинкарбоксамида в качестве модуляторов р2х7
HRP20120505T1 (hr) Supstituirani n fenilmetil oksoprolin amidi kao antagonisti receptora p x i postupci njihove upotrebe
RU2526201C2 (ru) Способ лечения артрита
JP2013502431A5 (ru)
RU2010129967A (ru) Изотиазолидин-1, 1-диоксидные производные и тетрагидро2н-1, 2-тиазин-1, 1-диоксидные производные как модуляторы р2х7
JOP20190257A1 (ar) مركبات أريل غير متجانسة ثنائية الحلقة مندمجة 6-6 واستخدامها كمثبطات lats
HRP20180199T1 (hr) Urea derivati ili njihove farmakološki prihvatljive soli korisni kao agonisti formil peptidnom receptoru-sličnom i (fprl-1)
EA201391263A1 (ru) Комбинированные терапии гематологических опухолей
RU2018110647A (ru) Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения заболеваний
RU2012110246A (ru) Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобного рецептора
JP2018514544A5 (ru)
NZ739211A (en) 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
UA109698C2 (xx) Похідні азаіндазолу або діазаіндазолу як медикамент
MX2016016384A (es) Pirrolo[2,3-c]piridinas como agentes de formacion de imagenes para ovillos neurofibrilares.
EA201071298A1 (ru) Соединение 3-аминокарбазола, фармацевтическая композиция, его содержащая, и способ их получения
JP2010522709A5 (ru)
JP2014506907A5 (ru)
PH12020552092A1 (en) Tetrahydro-1h-pyrazino[2,1-a]isoindolylquinoline compounds for the treatment of autoimmune disease
JP2019516739A5 (ru)
HRP20171515T1 (hr) Spojevi fenoksietilpiperidina
RU2007116987A (ru) Новые соединения
EA201492010A1 (ru) Применение высокой дозы лахинимода для лечения рассеянного склероза
JP2019529460A5 (ru)
RU2016131875A (ru) Производные n-фениллактама, способные стимулировать нейрогенез, и их применение при лечении заболеваний нервной системы
RU2009103300A (ru) Производные 2-бензоилимидазопиридинов, их получение и их применение в терапии