JP3994008B2 - プリン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、プリン誘導体に関する。更に特定的には、本発明は、N−[(プリン−2−イル)メチル]スルホンアミド誘導体並びにこのような誘導体の調製のための方法、調製に使用される中間体、それを含む組成物及び使用に関する。
【0002】
これらの誘導体は、ヒトアデノシンA2a受容体の選択的、官能性アゴニストであり、そして特に気管の疾患の治療における抗炎症剤として使用することができる。
【0003】
アデノシンは、哺乳動物の中間代謝において中心的役割を有する、偏在する分子である。独立的には、アデノシンは多表面受容体として作用して、各種の反応を生ずる。アデノシン受容体の分類は、少なくとも四つのサブタイプ:A1、A2a、A2b及びA3の存在を明らかにした。ヒト好中球の表面のアデノシンA2受容体の刺激は、ある範囲の好中球の機能を強力に阻害することが報告されている。活性化された好中球は、他の炎症媒介体中でも、反応性酸素種、例えばスーパーオキシドアニオンラジカル(O2 -.)及び顆粒産物、例えばヒト好中球エラスターゼの放出によって肺の組織を損傷することができる。更に、活性化された好中球は、ロイコトリエンB4(LTB4)のようなアラキドン酸塩産物の新たな合成及び放出の両方を行う。LTB4は、炎症の中心に更なる好中球を集合させ、これによって放出されたO2-及びHNEが、肺の細胞外マトリックスに逆に影響する強力な走化性誘起作用物質である。これらの反応(O2-.及びLTB4/HNE放出並びに細胞付着)の多くを媒介するA2受容体サブタイプは、A2aとして確認されている。他の影響を媒介するA2のサブタイプ(A2a又はA2b)は、確認されないままである。
【0004】
A2a受容体における選択的アゴニスト活性は、他のサブタイプとの相互反応が動物モデル及びヒトの組織の研究において肺に有害な効果を伴なうために、非選択的アデノシン受容体アゴニストの使用よりも大きい治療的利益を提供すると考えられる。例えば、喘息患者は、アデノシンの吸入により刺激された場合、気管支狭窄を起こすが、しかし非喘息患者ではない。この反応は、少なくとも部分的にA1受容体サブタイプの活性化による。A1受容体の活性化は、更に好中球の走化性及び内皮細胞への付着を促進し、従って肺の損傷を促進する。更に、呼吸器疾患の多くの患者は、β2−アゴニストを同時処方されるものであり、イソプレナリン及びアデニル酸シクラーゼと弱く結合したアデノシン受容体間の動物実験において、負の相互作用が示されている。ヒトマスト細胞の脱顆粒は、アデノシンA2b受容体の活性化によって促進され、従ってA2bに対する選択性が更に好都合である。
【0005】
本発明のプリン誘導体が、好中球の機能を阻害し、そしてアデノシンA2a受容体の選択的アゴニストであることが驚くべきことに見出された。これらは、更にアデノシンA3受容体においてアンタゴニスト活性を有することができる。本発明の化合物は、アデノシンA2a受容体アゴニストが適用されるいかなる疾患の治療に対しても使用することができる。これらは、白血球(例えば好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、マクロファージ)誘導の組織の損傷が関係する疾患を治療するために使用することができる。これらは、成人性呼吸困難症候群(ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎のような気管の疾患の治療における抗炎症剤として有用である。本発明の化合物は、更に敗血病性ショック、男性勃起機能障害、高血圧、癲癇、脳虚血、末梢血管性疾患、虚血後再潅流損傷、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、潰瘍性腸炎、ヘリコバクター・ピロリ(Heliobacter pylori)性胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ性胃炎、胃腸管に対する非ステロイド系抗炎症剤誘導損傷又は精神病性疾患の治療、又は創傷の治癒に使用することができる。
【0006】
従って、本発明は、以下の式:
【0007】
【化14】
の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは溶媒和物を提供し、
式中:R1は、水素又は所望によりフェニル及びナフチルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基によって置換されているC1〜C6アルキルであり、前記フェニル及びナフチルは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ又はシアノによって所望により置換され;
Aは、結合又はC1〜C3アルキレンであり;
R2は、(i)水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル又はナフチルであり、前記C3〜C7シクロアルキル、フェニル又はナフチルは、C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R3R3N−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、C2〜C5アルカノイル、ハロ、−OR3、シアノ、−COOR3、C3〜C7シクロアルキル、−S(O)mR4、NR3R3、−SO2NR3R3、−CONR3R3、−NR3COR4又は−NR3SO2R4によって所望により置換され、但し、Aが結合である場合、R2は、水素ではないことを条件とするか、
又は(ii)AがC2〜C3アルキレンである場合、−NR8R9、−OR3、−COOR3、−OCOR4、−SO2R4、−CN、−SO2NR3R3、−NR3COR4又は−CONR3R3であるか、
又は(iii)オキソ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R3R3N−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、フルオロ−(C2〜C5)−アルカノイル、ハロ、シアノ、−OR5、R6、−COR5、−NR5R5、−COOR5、−S(O)mR6、−SO2NR5R5、−CONR5R5、−NR5SO2R6又は−NR5COR6によって所望によりC−置換され、そしてC1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R3R3N−(C2〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C2〜C5)−アルカノイル、R6、−COR5、−COOR5、−S(O)mR6、−SO2NR5R5又は−CONR5R5によって所望によりN−置換されている、1〜4個の環の窒素原子、又は1若しくは2個の窒素及び1個の酸素若しくは1個の硫黄の環の原子のいずれかを有する、C−結合の4〜11員の一又は二環の複素環であり;
R3は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル又はフェニルであり;
R4は、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル又はフェニルであり;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はhetであり;
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はhetであり;
mは、0、1又は2であり;
R5及びR6の定義中で使用された“het”は、それぞれがC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノ又はハロによって所望により置換されている、C−結合のピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゾリル又はキノキサリニルを意味し;
R7は、メチル、エチル又はシクロプロピルメチルであり;そして
R8及びR9は、これらが結合している窒素原子と一緒に選択されて、それぞれが、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R3R3N−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルキル、−CONR3R3、−COOR3又はC2〜C5アルカノイルによって環の炭素原子において所望により置換され、そしてフルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、ハロ、−OR3、シアノ、−S(O)mR4、−NR3R3、−SO2NR3R3、−NR3COR4又は−NR3SO2R4によって、環の窒素原子に隣接していない環の炭素原子において所望により置換され、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル又はテトラヒドロイソキノリニルを表わし、そして前記ピペラジン−1−イル及びホモピペラジン−1−イルは、C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C2〜C6)−アルキル、R3R3N−(C2〜C6)アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルキル、C2〜C5アルカノイル、−COOR4、C3〜C8シクロアルキル、−SO2R4、−SO2NR3R3又は−CONR3R3によって、Aに結合していない環の窒素原子において所望により置換されているR8及びR9であるか、
又は、R8は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、そしてR9は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フルオロ−(C1〜C6)−アルキル、−CONR3R3、−COOR4、C2〜C5アルカノイル又は−SO2NR3R3であるか、のいずれかである。
【0008】
上記の定義において、ハロは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、そして必要な数の炭素原子を含むアルキル、アルケニル、アルカノイル及びアルコキシ基は、非分枝又は分枝鎖であることができる。上記のR2の(iii)の部分において定義されている複素環は、芳香族であるか、又は完全に若しくは部分的に飽和していることができる。R2の定義において使用された‘C−結合’及び“het”の表現は、その基が、隣接する原子に環の炭素原子によって結合していることを意味する。アルキルの例は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル及びt−ブチルを含む。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、sec−ブトキシ及びt−ブトキシを含む。アルキレンの例は、メチレン、1,1−エチレン、1,2−エチレン、1,3−プロピレン及び1,2−プロピレンを含む。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【0009】
式(I)の化合物の医薬として許容可能な塩は、その酸付加及び塩基塩を含む。
適当な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成され、そして例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩及びパモエート塩である。
【0010】
適当な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成され、そして例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩及びジエタノールアミン塩である。
【0011】
適当な塩の報告については、Berge et al,J.Pharm.Sci.,1977,66,1−19を参照されたい。
式(I)の化合物の医薬として許容可能な溶媒和物は、その水和物を含む。
【0012】
式(I)の化合物の本発明の範囲に更に含まれるものは、その多形体である。
式(I)の化合物は、一つ又はそれ以上の更なる不斉炭素原子を含むことができ、そして従って二つ又はそれ以上の立体異性型で存在する。本発明は、式(I)の化合物の個々の立体異性体を、その混合物と共に含む。
【0013】
ジアステレオ異性体の分離は、慣用的な技術によって、例えば式(I)の化合物又はその適当な塩若しくは誘導体の立体異性体の混合物の、分別結晶化、クロマトグラフィー又はH.P.L.C.によって達成することができる。式(I)の化合物の個々の鏡像異性体は、更に対応する光学的に純粋な中間体から、又は対応するラセミ体のH.P.L.C.によるような適当なキラル支持体を使用した分割によって、又は対応するラセミ体と適当な光学的に活性な適宜に選択される酸又は塩基との反応によって形成される、ジアステレオ異性体の塩の分別結晶化によって調製することができる。
【0014】
好ましくはR1は、1又は2個のフェニル基によって所望により置換されたC1〜C6アルキルであり、前記フェニル基は、C1〜C6アルコキシによって所望により置換されている。
【0015】
好ましくはR1は、1又は2個のフェニル基によって置換されたC1〜C6アルキルであり、前記フェニル基は、C1〜C6アルコキシによって所望により置換されている。
【0016】
好ましくはR1は、1又は2個のフェニル基によって置換されたC1〜C4アルキルであり、前記フェニル基は、C1〜C4アルコキシによって所望により置換されている。
【0017】
好ましくはR1は、1又は2個のフェニル基によって置換されたC1〜C2アルキルであり、前記フェニル基は、C1〜C4アルコキシによって所望により置換されている。
【0018】
好ましくはR1は、ジフェニルエチル又は(メトキシフェニル)メチルである。
好ましくはR1は、2,2−ジフェニルエチル又は(4−メトキシフェニル)メチルである。
【0019】
好ましくはR1は、2,2−ジフェニルエチルである。
好ましくはAは、結合である。
好ましくはAは、C1〜C3アルキレンである。
【0020】
好ましくはAは、C2〜C3アルキレンである。
好ましくはAは、C2アルキレンである。
好ましくはAは、−CH2CH2−である。
【0021】
好ましくはR2は、C1〜C6アルキル、フェニル、ナフチル又は−NR8R9であり、前記−NR8R9は好ましくはピペリジン−1−イルであり、そして前記フェニルは、フェニルによって所望により置換されている。
【0022】
好ましくはR2は、C1〜C4アルキル、フェニル、ナフチル又はピペリジン−1−イルであり、前記フェニルは、フェニルによって所望により置換されている。
好ましくはR2は、メチル、n−プロピル、イソプロピル、2−メチルプロプ−1−イル、フェニル、ナフチル又はピペリジン−1−イルであり、前記フェニルは、フェニルによって所望により置換されている。
【0023】
好ましくはR2は、メチル、n−プロピル、イソプロピル、2−メチルプロプ−1−イル、フェニル、4−フェニルフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル又はピペリジン−1−イルである。
【0024】
好ましくは−A−R2は、メチル、n−プロピル、イソプロピル、2−メチルプロプ−1−イル、フェニル、4−フェニルフェニル、フェニルメチル、1−ナフチル、2−ナフチル又は2−(ピペリジン−1−イル)エチルである。
【0025】
好ましくはR7は、エチルである。
式(I)の化合物の好ましい例は、本明細書中の、いかなる医薬として許容可能なその塩をも含む、以下の実施例の部の化合物を含む。
【0026】
全ての式(I)の化合物は、以下に提供される一般的方法に記載される方法のような慣用的な経路によって、又は実施例の部に記載される特定的な方法によって、又はこれらと同様な方法によって調製することができる。本発明は、更に式(I)の化合物を調製するためのこれらの方法のいずれか一つ又はそれ以上を、これらにおいて使用される新奇な中間体に加えて包含する。記載される一般的方法において、R1、R2、R7及びAは、他に明記されない限り、先に定義された通りである。
【0027】
全ての式(I)の化合物は、以下の式:
【0028】
【化15】
の化合物の脱保護によって調製することができ、式中、P1及びP2は、同一又は異なっていることができる適当な保護基を示し、又はP1及びP2は、所望により同一保護基の一部を形成することができる。適当な保護基の例は、当業者にとって明白であるものである[例えば‘Protecting Groups in Organic Synthesis(Second Edition)’,Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts,John Wiley and Sons,1991を参照されたい]。好ましい個々の保護基は、シリル(アリール及びアルキルから独立に選択される三つの基で置換されている)、アルカノイル及びアロイルである。P1及びP2が、P1及びP2が一緒に選択されて、同一保護基の一部を形成している場合の好ましい保護基は、C1〜C6アルキレンである。特に好ましい別個の保護基は、ベンゾイル及びアセチルである。P1及びP2が、P1及びP2が一緒に選択されて、同一保護基の一部を形成している場合の好ましい保護基は、ジメチルメチレンである。脱保護を達成するために使用される条件の例は、当技術において公知である[例えば‘Protecting Groups in Organic Synthesis(Second Edition)’,Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts,John Wiley and Sons,1991を参照されたい]。P1及びP2が両方ともベンゾイルである場合の典型的な方法において、保護基は、式(II)の化合物の、メタノールのような適当な溶媒中の溶液を、炭酸カリウムのような塩基で、典型的には室温で処理することによって除去することができる。P1及びP2が一緒に選択されたジメチルメチレンである場合の典型的な方法において、脱保護は、適当な酸、例えば塩酸のような無機酸の水溶液の存在中で行うことができる。ある場合には、保護基P1及びP2の特質並びにその除去に対する利用可能な方法にもよるが、前の反応工程に続いて、式(II)の化合物を単離せずに、これらをin situで脱保護することが好都合であることができる。P1及びP2が一緒に選択されたジメチルメチレンである場合の典型的な方法において、式(II)の化合物は、エタノールのような適当な溶媒中で塩酸を使用して、20〜100℃の温度でin situで脱保護される。
【0029】
保護基P1及びP2は、一つの工程で一緒に、又はいずれかの順序で連続して除去することができる。
式(II)の化合物は、スキーム1に示した経路によって調製することができ、このときXは脱離基、好ましくは塩素であり、そしてAcはアセチルである。
【0030】
【化16】
【0031】
【化17】
式(II)の化合物は、式(III)の化合物の、式(IV)の化合物のシリル誘導体との既知の方法による反応によって調製することができる。典型的な方法において、式(IV)の化合物を、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチレンシラザン中の懸濁液として、窒素雰囲気下で溶液が形成されるまで加熱する。混合物を、乾燥状態まで濃縮し、そして残留物の適当な溶媒(例えばアセトニトリル)中の溶液を、式(III)の化合物及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルで処理して、式(II)の化合物を得る。式(IV)の化合物は、式(V)の化合物の加水分解によって調製することができる。典型的には、式(V)の化合物を、エタノールのような適当な溶媒中に溶解し、そして塩酸のような酸で処理する。反応は、0〜100℃、好ましくは20〜50℃で行うことができる。式(V)の化合物は、式(VI)の化合物の式(VII)の化合物によるスルホニル化によって調製することができる。典型的な方法において、式(VI)の化合物の、ジクロロメタンのような適当な不活性溶媒中の溶液を、スルホニル化剤で処理する。トリエチルアミンのような酸受容体を、所望により加えることができる。式(VI)の化合物は、式(VIII)の化合物の還元によって調製することができる。還元は、いかなる適当な水素化物還元剤によってでも、又は水素化によって行うことができる。典型的な方法において、式(VIII)の化合物の、エタノールのような適当な溶媒中の溶液を、アンモニアガスで飽和し、Pearlmannの触媒のような適当な水素化触媒で処理し、そして水素で、好ましくは414kPa(60psi)に加圧する。式(VIII)の化合物は、式(IX)の化合物を、シアン化カリウムのようなシアンアニオンの供給源と反応させることによって調製することができる。反応は、典型的にはN,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で高温で行われる。式(IX)の化合物は、式(X)の化合物の酸化によって調製することができる。典型的な方法において、過酸化一硫酸カリウムの水溶液を、式(X)の化合物及び炭酸水素ナトリウムの、水及びアセトンの混合物のような適当な溶媒中の溶液に加える。式(X)の化合物は、式(XI)の化合物中の塩素をチオメトキシドで置換することによって調製することができる。典型的には、反応は、N,N−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で、高温で、そして窒素のブランケット中で行われる。チオメトキシドは、ナトリウムチオメトキシドのようなアルカリ金属塩の形で使用することができる。式(XI)の化合物は、式(XII)の化合物の適当な第一アミンとの反応によって調製することができる。典型的には、ジクロロプリン(XII)の、イソプロピルアルコールのような適当な溶媒中の溶液を、このようなアミンで処理し、そして好ましくは還流下で加熱する。N−エチル−N−イソプロピル−2−プロパンアミンのような酸受容体を、所望により加えることができる。化合物(XII)は、2,6−ジクロロ−9H−プリン(XIII)の2,3−ジヒドロピランとの、酢酸エチルのような適当な溶媒中の、そして4−トルエンスルホン酸のような酸触媒の存在中の、通常高温での反応によって調製することができる。
【0032】
式(II)の化合物は、更に式(XIV)の化合物のアミンの、式(VII)のスルホニル化剤とのスキーム2に示すような反応によって調製することができ、このときXは、脱離基、好ましくは塩素であり、Acはアセチルであり、そしてP1及びP2は、上記で定義した通りである。
【0033】
【化18】
典型的な方法において、式(XIV)の化合物のジクロロメタンのような適当な不活性溶媒中の溶液を、式(VII)の化合物で処理する。トリエチルアミンのような酸受容体を所望により加えることができる。一緒に選択されたP1及びP2がジメチルメチレンである式(XIV)の化合物は、例えば式(XV)の化合物の還元によって調製することができる。還元は、いかなる適当な水素化物還元剤によっても、又は水素化によっても行うことができる。一緒に選択されたP1及びP2がジメチルメチレンである典型的な方法において、式(XV)の化合物のエタノールのような適当な溶媒中の溶液を、アンモニアガスで飽和し、木炭上の5w/w%のパラジウムのような適当な水素化触媒で処理し、そして水素で、好ましくは約1034kPa(150psi)に加圧する。式(XV)の化合物は、式(III)の化合物の、式(XVI)の化合物との既知の方法による反応によって調製することができる。典型的な方法において、式(XVI)の化合物、式(III)の化合物及びヨウ素の混合物を、減圧下で約150℃で加熱する。後者の工程で使用される条件に関して、式(XV)の化合物の保護基P1及びP2を変更することが適当であることができる。別の適当な保護基は、当業者にとって公知である[例えば‘Protecting Groups in Organic Synthesis(Second Edition)’,Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts,John Wiley and Sons,1991]。典型的な事例において、式(XV)の化合物のP1及びP2が両方ともベンゾイルである場合、これらの保護基は、次の工程で使用される還元条件に対して攻撃を受けやすいことがあり得る。このような場合、P1及びP2の両方がベンゾイルである式(XV)の化合物の、エタノールのような適当な溶媒中の溶液を、アンモニアで飽和して、P1及びP2がHで置換された式(XV)の化合物を得ることができ、その後、これは更に適当な官能基で再保護することができる。例えば、P1及びP2がHで置換された式(XV)の化合物を、アセトンに溶解し、そして得られた溶液を2,2−ジメトキシプロパン及び10−カンフルスルホン酸で処理して、一緒に選択されたP1及びP2がジメチルメチレンである式(XV)の化合物を得ることができる。式(XVI)の化合物は、式(VIII)の化合物の加水分解によって調製することができる。典型的には、式(VIII)の化合物を、エタノールのような適当な溶媒に溶解し、そして塩酸のような酸で処理する。
【0034】
スキーム1及び2で使用された式(III)に化合物は、スキーム3に示すように調製することができ、このときAcはアセチルであり、そしてP1及びP2は、上記で定義した通りである。
【0035】
【化19】
式(III)の化合物は、式(XVII)の化合物の、酢酸、無水酢酸及び塩酸のような強酸の混合物による処理によって、好ましくは冷却(典型的には−10℃)しながら調製することができる。式(XVII)の化合物は、式(XVIII)の酸から、例えば酸塩化物としての酸の活性化、及びこの活性化中間体の適当な第一アミンによる処理によって調製することができる。典型的な方法において、式(XVIII)の化合物を適当な不活性溶媒(例えばジクロロメタン)中に溶解し、そして塩化オキサリル及び触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドで処理する。過剰の溶媒及び試薬を減圧下の蒸発によって除去した後、残留物を無水のジクロロメタンのような適当な溶媒中に溶解し、そして適当な第一アミンで処理する。後者の工程において使用される条件に関して、式(XVII)の化合物の保護基P1及びP2を変換することが適当なことである得る。別の適当な保護基は、当業者にとって公知である[例えば‘Protecting Groups in Organic Synthesis(Second Edition)’,Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts,John Wiley and Sons,1991]。典型的な事例において、一緒に選択されたP1及びP2がジメチルメチレンである式(XVII)の化合物の、メタノールのような適当な溶媒中の溶液を、パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウムのような酸で処理して、P1及びP2の両方がHで置換された式(XVII)の化合物を得ることができ、これはその後他の官能基で再保護することができる。例えば、P1及びP2が両方ともHで置換されている式(XVII)の化合物を、ジクロロメタンのような適当な溶媒中に溶解し、そして得られた溶液をピリジン及び塩化ベンゾイルのような酸受容体で処理して、P1及びP2がそれぞれベンゾイルである式(XVII)の化合物を得ることができる。式(XVIII)の化合物は当技術において既知である(例えばJ.Amer.Chem.Soc.,1958,80,5168を参照されたい)。
【0036】
全ての式(I)の化合物は、更に式(XIX)の化合物の式(VII)の化合物によるスルホニル化によって、スキーム4に示すように調製することができ、このときXは脱離基、好ましくはClであり、そしてP1及びP2は、先に定義した通りである。
【0037】
【化20】
典型的な方法において、式(XIX)の化合物のジクロロメタンのような適当な不活性溶媒中の溶液を、式(VII)のスルホニル化剤で処理する。トリエチルアミンのような酸受容体を、所望により加えることができる。式(XIX)の化合物は、式(XIV)の化合物の脱保護によって調製することができる。脱保護を達成するために使用される条件の例は、当技術において公知である[例えば‘Protecting Groups in Organic Synthesis(Second Edition)’,Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts,John Wiley and Sons,1991を参照されたい]。典型的な方法において、P1及びP2が両方ともベンゾイルである場合、保護基は、式(II)の化合物のメタノールのような適当な溶媒中の溶液を、炭酸カリウムのような塩基で、典型的には室温で処理することによって除去することができる。一緒に選択されたP1及びP2がジメチルメチレンである典型的な方法において、脱保護は、適当な酸の存在中で、例えば塩酸のような無機酸の水溶液中で行うことができる。
【0038】
Aが−CH2CH2−であり、そしてR2が−NR8R9である式(I)の化合物は、更に式(XIX)の化合物の、塩化2−クロロエタンスルホニルとの反応によって、以下の式:
【0039】
【化21】
の中間体を得ることによって調製することができる。
【0040】
次いで式(XX)の中間体を、以下の式:
R8R9NH (XXI)
の化合物で処理して、式(I)の化合物が得られ、このときR8及びR9は、上記で定義した通りである。二つの工程は、式(XX)の中間体の単離を伴なって又は伴なわずに行うことができる。式(XX)の中間体が単離されない典型的な方法において、式(XIX)の化合物の、アセトニトリルのような適当な溶媒中の溶液を、塩化クロロエタンスルホニル及びピリジンのような塩基で処理する。実質的に完全な反応が行われた時点(薄層クロマトグラフィーにより判定されるように)で、式(XXI)の化合物を加え、そして反応混合物を好ましくは還流下で加熱する。式(XXI)の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当業者にとって公知の技術によって容易に調製されるかのいずれかである。
【0041】
式(I)の化合物は、更に慣用的な官能基相互転換技術を使用して相互転換することができる。
先に記載した方法において使用される全ての反応及び新奇な出発物質の調製は、慣用的であり、そして適当な試薬及び反応条件、並びに所望する産物を単離するための方法は、先に記載した文献並びに以下の実施例及び調製例の部を参照して、当業者にとって公知であるものである。
【0042】
式(I)の化合物の医薬として許容可能な塩は、式(I)の化合物の溶液及び所望の適宜に選択される塩又は塩基を一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させ、そして濾過によって収集することができるか、又は溶媒の蒸発によって回収することができる。
【0043】
式(I)の化合物の抗炎症特性は、A2a受容体アゴニスト活性を示す好中球の機能を阻害するその活性によって証明される。これは、fMPLによって活性化された、好中球からのスーパーオキシドの生産が測定されたアッセイ中の化合物の分布を測定することによって評価される。好中球を、ヒト末梢血からデキストラン沈降、それに続くFicoll−Hypaque溶液による遠心分離を使用して単離した。顆粒球ペレット中のいかなる汚染赤血球も、氷冷蒸留水による溶菌によって除去した。好中球からのスーパーオキシドの生産を、開始剤的濃度のサイトカラシンBの存在中でfMLPによって誘導した。アデノシンデアミナーゼをアッセイに含めて、スーパーオキシドの生産を抑制することができるいかなる内在的に生産されたアデノシンも除去した。fMLP誘導の反応に対する化合物の効果を、アッセイ緩衝液中のシトクロムCの減少から比色的にモニターした。化合物の効力は、fMLPに対する対照反応と比較した50%阻害を与える濃度(IC50)によって評価した。
【0044】
式(I)の化合物は、単独で投与することができるが、しかし一般的には意図する投与の経路及び標準的な製薬の慣例に関して選択される、適当な医薬的賦形剤、希釈剤又は担体との混合物として投与されるものである。
【0045】
例えば、式(I)の化合物は、芳香又は甘味剤を含むことができる、錠剤、カプセル、オビュール剤(ovules)、エリキシル剤、溶液又は懸濁液の形態で、即時−、遅延−、継続−、パルス−又は制御放出の適用に対して、経口的に、鼻腔的に又は舌下的に投与することができる。
【0046】
このような錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム及びグリシンのような賦形剤、デンプン(好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン)、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウム及びある種の複合ケイ酸塩のような崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような粒状化結合剤を含むことができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクのような滑剤を含むことができる。
【0047】
同様な形の固形組成物は、更にゼラチンカプセルの充填物として使用することができる。これに関する好ましい賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液及び/又はエリキシル剤に対して、式(I)の化合物は、各種の甘味又は芳香剤、着色物質又は染料と、乳化及び/又は懸濁剤と、並びに水、エタノール、プロピレングリコール又はグリセリン及びこれらの混合物のような希釈剤と混合することができる。
【0048】
式(I)の化合物は、更に非経口的に、例えば静脈、動脈、腹膜、鞘内、心室内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下的に投与することができ、又はこれらは、注入技術によって投与することができる。これらは、他の物質、例えば溶液を血液と等張にする充分な塩又はグルコースを含む、滅菌水溶液の形で最良に使用される。水溶液は、必要な場合適当に緩衝(好ましくは3〜9のpHに)されなければならない。滅菌条件下の適当な非経口製剤の調製は、当業者にとって公知の標準的な調剤技術によって容易に達成される。
【0049】
ヒトの患者に対する経口及び非経口投与において、式(I)の化合物の一日当たりの投与量水準は、通常0.01〜100mg/kg、好ましくは0.1〜100mg/kg(一回又は分割投与で)であるものである。
【0050】
従って式(I)の化合物の錠剤又はカプセルは、5〜500mgの活性化合物を、一度に適宜に一個又は二個若しくはそれ以上で投与するために含むことができる。医師は、いかなる場合も、いかなる個々の患者に対して最適なものであり、そして特定の患者の年齢、体重及び反応によって変化するものである実際の投与量を決定するものである。上記の投与量は、平均的事例の例示である。もちろん、より高い又はより低い投与量の範囲が利益を有する個々の場合があり得て、そしてこれは、本発明の範囲内である。
【0051】
式(I)の化合物は、更に鼻腔的に又は吸入によって投与することができ、そして乾燥粉末吸入器、又は加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー若しくはネブライザーからのエアゾール噴霧供与の形態で、適当な加圧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA134A[商標])若しくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA227EA[商標])のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の適当なガスの使用を伴なって、又は伴なわずに都合よく放出される。加圧エアゾールの場合、投与量単位は、計量された量を放出するための弁を設置することによって決定することができる。加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー又はネブライザーは、例えばエタノール及び加圧剤の混合物を溶媒として使用する、活性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができ、更に滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを含むことができる。吸入器又は通気器で使用するためのカプセル及びカートリッジ(例えばゼラチンから製造)は、式(I)の化合物及びラクトース又はデンプンのような適当な散剤基剤の粉末混合物を含んで調剤することができる。
【0052】
エアゾール又は乾燥散剤製剤は、好ましくはそれぞれの計量された投与量又は“一吹き”が、20〜4000μgの式(I)の化合物を、患者に対して放出するために含むように設備される。エアゾールによる全体の一日当たり投与量は、20μg〜20mgの範囲であるものであり、これは、一回投与で、更に一般的には一日にわたって分割した投与量で投与することができる。
【0053】
別の方法として、式(I)の化合物は、座薬又は膣座薬の形で投与することができ、又はこれらは、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏又は散布剤の形で局所的に適用することができる。式(I)の化合物は、更に例えば皮膚貼布の使用によって、経皮的に投与することができる。
【0054】
皮膚に対する局所的な投与において、式(I)の化合物は、例えば次のもの:鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水の一つ又はそれ以上の混合物中に懸濁又は溶解された活性化合物を含む適当な軟膏として調剤することができる。別の方法として、これらは、例えば次のもの:鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート(polysorbate)60、セチルエステルワックス、セテアリル(cetearyl)アルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の一つ又はそれ以上の混合物中に懸濁又は溶解した、適当なローション剤又はクリーム剤として調剤することができる。
【0055】
式(I)の化合物は、更にシクロデキストリンとの組み合わせで使用することができる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接又は非包摂複合体を形成することで知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子の溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティー及び/又は安定性特性を変化させることができる。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般的に殆んどの投与剤形及び投与経路に対して有用である。薬剤との直接複合体化とは別の方法として、シクロデキストリンは、補助添加剤、例えば担体、希釈剤又は溶解剤として使用することができる。アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンが、最も一般的に使用され、そして適当な例は、国際特許出願公開WO−A−91/11172、WO−A−94/02518及びWO−A−98/55148に記載されている。
【0056】
治療に対する本明細書中に全ての引用は、治療的、緩和的及び予防的治療を含むことは認識されるべきである。
従って、本発明は:
(i)式(I)の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは溶媒和物;
(ii)式(I)の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは溶媒和物の調製のための方法;
(iii)式(I)の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは溶媒和物を、医薬として許容可能な賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物;
(iv)製剤として使用するための式(I)の化合物又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物;
(v)A2a受容体アゴニストが適用される疾患を治療する製剤の製造のための、式(I)の化合物又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物の使用;
(vi)抗炎症剤の製造のための、式(I)の化合物又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物の使用;
(vii)呼吸器系疾患の治療のための製剤の製造のための、式(I)の化合物又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物の使用;
(viii)疾患が成人性呼吸困難症候群(ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選択される(vii)における使用;
(ix)敗血病性ショック、男性勃起機能障害、高血圧、癲癇、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再潅流損傷、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、潰瘍性腸炎、Heliobacter pylori性胃炎、非Heliobacter pylori性胃炎、胃腸管に対する非ステロイド系抗炎症剤誘導損傷又は精神病性疾患の治療、又は創傷の治癒のための製剤の製造のための、式(I)の化合物又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物の使用;
(x)A2a受容体アゴニストが適用される疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の治療の方法であって、前記哺乳動物を、有効な量の式(I)の化合物で又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物で治療することを含む方法;
(xi)炎症性の疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の治療の方法であって、前記哺乳動物を、有効な量の式(I)の化合物で又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物で治療することを含む方法;
(xii)呼吸器系の疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の治療の方法であって、前記哺乳動物を、有効な量の式(I)の化合物で又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物で治療することを含む方法;
(xiii)疾患が、成人性呼吸困難症候群(ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選択される、(xii)に記載の方法;
(xiv)敗血病性ショック、男性勃起機能障害、高血圧、癲癇、脳虚血、末梢血管性疾患、虚血後再潅流損傷、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸炎、ヘリコバクター・ピロリ性胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ性胃炎、胃腸管に対する非ステロイド系抗炎症剤誘導損傷又は精神病性疾患を治療し、又は創傷を治癒するための、ヒトを含む哺乳動物の治療の方法であって、前記哺乳動物を、有効な量の式(I)の化合物で又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物で治療することを含む方法;および
(xv)本明細書中で開示されたある種の新規な中間体;
を提供する。
【0057】
以下の実施例は、式(I)の化合物の調製を例示する:−
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、全ての事例において提案した構造と一致した。特徴的化学シフト(δ)は、テトラメチルシランからの間隔パーツパーミリオンで与えられ、主要ピークの意味に対する慣用的な略語:例えばs、単一線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br、ブロードを使用する。質量スペクトル(m/z)は、サーモスプレーイオン化法で記録された。通常の溶媒に対して次の略語が使用されている:CDCl3、ジュウテロクロロホルム;DMSO、ジメチルスルホキシド。TBDMSの略語は、tert−ブチルメチルシリルを意味し、psiは平方インチ当たりのポンドを意味し、そしてEtは、エチルを意味する。薄層クロマトグラフィー(TLC)が使用される場合、これはシリカゲル60 F254プレートを使用したシリカゲルTLCを指し、Rfは、TLCプレート上で化合物が移動した距離を、溶媒の先端が移動した距離で割ったものである。
【0058】
実施例1:(2S,3S,4R,5R)−5−{2−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]メチル}−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド
【0059】
【化22】
(3aS,4S,6R,6aR)−6−{2−(アミノメチル)−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−N−エチル−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボキシアミド(調製例10)(120mg、0.21mmol)及びトリエチルアミン(0.04ml、0.29mmol)の、無水のジクロロメタン(2ml)中の溶液を、塩化フェニルメチルスルホニル(45mg、0.24mmol)で処理した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をエタノール(1ml)中に溶解した。塩酸(1M、1ml)を溶液に加え、そして混合物を60℃で8時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をエタノールと共沸(×2)した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン:メタノール(体積で95:5)からジクロロメタン:メタノール(体積で90:10)に徐々に変化させる勾配系で溶出して精製して、固体を得て、これをジエチルエーテルで摩砕し、ペンタンで希釈し、濾過し、そして乾燥して、標題化合物を、白色の固体(92mg)として得た。
【0060】
【数1】
実施例2:(2S,3S,4R,5R)−5−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(プロピルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド
【0061】
【化23】
( 3aS , 4S , 6R , 6aR )− 6 −{ 2 −(アミノメチル)− 6 −[( 2 , 2 −ジフェニルエチル)アミノ]− 9H −プリン− 9 −イル}− N −エチル− 2 , 2 −ジメチルテトラヒドロフロ[ 3 , 4 − d ][ 1 , 3 ]ジオキソール− 4 −カルボキシアミド(調製例 10 )( 140mg 、 0 . 25mmol )及びトリエチルアミン( 0 . 05ml 、 0 . 36mmol )の、無水のジクロロメタン( 1ml )中の溶液を、塩化 1 −プロパンスルホニル( 40mg 、 0 . 28mmol )の無水のジクロロメタン( 1ml )中の溶液で処理した。混合物を室温で 18 時間撹拌し、この時間の間、溶媒を自由に蒸発させた。残留物をエタノール( 1ml )中に溶解し、塩酸( 1M 、 1ml )で処理し、そして 60 ℃で 4 時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をエタノールと共沸(× 2 )した。次いで残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン:メタノール(体積で 95 : 5 )からジクロロメタン:メタノール(体積で 90 : 10 )に徐々に変化させる勾配系で溶出して精製して、固体を得て、これをジエチルエーテルで摩砕し、ペンタンで希釈し、濾過し、そして乾燥して、標題化合物を固体( 90mg )として得た。
【数2】
実施例3:(2S,3S,4R,5R)−5−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(イソプロピルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド
【0062】
【化24】
(3aS,4S,6R,6aR)−6−{2−(アミノメチル)−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−N−エチル−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボキシアミド(調製例10)(140mg、0.25mmol)及びトリエチルアミン(0.05ml、0.36mmol)の、無水のジクロロメタン(1ml)中の溶液を、塩化2−プロパンスルホニル(40mg、0.28mmol)の無水のジクロロメタン(1ml)中の溶液で処理した。混合物を室温で18時間撹拌し、この時間の間、溶媒を自由に蒸発させた。残留物をエタノール(1ml)中に溶解し、塩酸(1M、1ml)で処理し、そして60℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をエタノールと共沸(×2)した。次いで残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン:メタノール(体積で95:5)からジクロロメタン:メタノール(体積で90:10)に徐々に変化させる勾配系で溶出して精製して、固体を得て、これをジエチルエーテルで摩砕し、ペンタンで希釈し、濾過し、そして乾燥して、標題化合物を固体(28mg)として得た。
【0063】
【数3】
【0064】
実施例4:(2S,3S,4R,5R)−5−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(フェニルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド
【0065】
【化25】
(3aS,4S,6R,6aR)−6−{2−(アミノメチル)−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−N−エチル−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボキシアミド(調製例10)(140mg、0.25mmol)及びトリエチルアミン(0.05ml、0.36mmol)の、無水のジクロロメタン(1ml)中の溶液を、塩化ベンゼンスルホニル(50mg、0.28mmol)の無水のジクロロメタン(1ml)中の溶液で処理した。混合物を室温で18時間撹拌し、この時間の間、溶媒を自由に蒸発させた。残留物をエタノール(1ml)中に溶解し、塩酸(1M、1ml)で処理し、そして60℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をエタノールと共沸(×2)した。次いで残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン:メタノール(体積で95:5)からジクロロメタン:メタノール(体積で90:10)に徐々に変化させる勾配系で溶出して精製して、固体を得て、これをジエチルエーテル/ペンタンで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、標題化合物を固体(85mg)として得た。
【0066】
【数4】
実施例5:(2S,3S,4R,5R)−5−{2−{[([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)アミノ]メチル}−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド
【0067】
【化26】
(3aS,4S,6R,6aR)−6−{2−(アミノメチル)−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−N−エチル−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボキシアミド(調製例10)(140mg、0.25mmol)及びトリエチルアミン(0.05ml、0.36mmol)の、無水のジクロロメタン(1ml)中の溶液を、塩化[1,1’−ビフェニル]−4−スルホニル(J.Pharm.Sci.,1964,53,73)(71mg、0.28mmol)の無水のジクロロメタン(1ml)中の溶液で処理した。混合物を室温で18時間撹拌し、この時間の間、溶媒を自由に蒸発させた。残留物をエタノール(1ml)中に溶解し、塩酸(1M、1ml)で処理し、そして60℃で15時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をエタノールと共沸(×2)した。次いで残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン:メタノール(体積で95:5)からジクロロメタン:メタノール(体積で90:10)に徐々に変化させる勾配系で溶出して精製して、固体を得て、これをジエチルエーテルで摩砕し、ペンタンで希釈し、濾過し、そして乾燥して、標題化合物を固体(110mg)として得た。
【0068】
【数5】
実施例6:(2S,3S,4R,5R)−5−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(1−ナフチルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド
【0069】
【化27】
(3aS,4S,6R,6aR)−6−{2−(アミノメチル)−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−N−エチル−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボキシアミド(調製例10)(140mg、0.25mmol)及びトリエチルアミン(0.05ml、0.36mmol)の、無水のジクロロメタン(1ml)中の溶液を、塩化1−ナフタレンスルホニル(63mg、0.28mmol)の無水のジクロロメタン(1ml)中の溶液で処理した。混合物を室温で18時間撹拌し、この時間の間、溶媒を自由に蒸発させた。残留物をエタノール(1ml)中に溶解し、塩酸(1M、1ml)で処理し、そして60℃で5.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をエタノールと共沸(×2)した。次いで残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン:メタノール(体積で95:5)からジクロロメタン:メタノール(体積で90:10)に徐々に変化させる勾配系で溶出して精製して、固体を得て、これをジエチルエーテルで摩砕し、ペンタンで洗浄し、そして乾燥して、標題化合物を固体(98mg)として得た。
【0070】
【数6】
実施例7:(2S,3S,4R,5R)−5−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(2−ナフチルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド
【0071】
【化28】
(3aS,4S,6R,6aR)−6−{2−(アミノメチル)−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−N−エチル−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボキシアミド(調製例10)(140mg、0.25mmol)及びトリエチルアミン(0.05ml、0.36mmol)の、無水のジクロロメタン(1ml)中の溶液を、塩化2−ナフタレンスルホニル(63mg、0.28mmol)の無水のジクロロメタン(1ml)中の溶液で処理した。混合物を室温で18時間撹拌し、この時間の間、溶媒を自由に蒸発させた。残留物をエタノール(1ml)中に溶解し、塩酸(1M、1ml)で処理し、そして60℃で15時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をエタノールと共沸(×2)した。次いで残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン:メタノール(体積で95:5)からジクロロメタン:メタノール(体積で90:10)に徐々に変化させる勾配系で溶出して精製して、固体を得て、これをジエチルエーテルで摩砕し、ペンタンで希釈し、濾過し、そして乾燥して、標題化合物を固体(88mg)として得た。
【0072】
【数7】
実施例8:(2S,3S,4R,5R)−5−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド
【0073】
【化29】
(3aS,4S,6R,6aR)−6−{2−(アミノメチル)−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−N−エチル−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボキシアミド(調製例10)(140mg、0.25mmol)及びトリエチルアミン(0.05ml、0.36mmol)の、無水のジクロロメタン(1ml)中の溶液を、塩化メタンスルホニル(32mg、0.28mmol)の無水のジクロロメタン(1ml)中の溶液で処理した。混合物を室温で18時間撹拌し、この時間の間、溶媒を自由に蒸発させた。残留物をエタノール(1ml)中に溶解し、塩酸(1M、1ml)で処理し、そして60℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をエタノールと共沸(×2)した。次いで残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン:メタノール(体積で95:5)からジクロロメタン:メタノール(体積で90:10)に徐々に変化させる勾配系で溶出して精製して、固体を得て、これをジエチルエーテルで摩砕し、ペンタンで洗浄し、そして乾燥して、標題化合物を固体(80mg)として得た。
【0074】
【数8】
実施例9:(2S,3S,4R,5R)−5−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(イソブチルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド
【0075】
【化30】
安息香酸(2R,3R,4S,5S)−4−(ベンゾイルオキシ)−2−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(イソブチルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]テトラヒドロ−3−フラニル(調製例14)(290mg、0.34mmol)の、メタノール(10ml)中の溶液を、炭酸カリウム(190mg、1.37mmol)で処理した。混合物を室温で30分間撹拌し、その時間後、混合物を濾過し、そして溶媒を濾液から減圧中で除去した。残留物をジクロロメタン及び水に分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン:メタノール(体積で95:5)溶出して、標題化合物を白色の固体(170mg)として得た。
【0076】
【数9】
実施例10:(2S,3S,4R,5R)−N−エチル−3,4−ジヒドロキシ−5−{2−{[(イソブチルスルホニル)アミノ]メチル}−6−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}テトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド
【0077】
【化31】
安息香酸(2R,3R,4S,5S)−4−(ベンゾイルオキシ)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−2−{2−{[(イソブチルスルホニル)アミノ]メチル}−6−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}テトラヒドロ−3−フラニル(調製例22)(40mg、0.05mmol)の、メタノール(2ml)中の溶液を、炭酸カリウム(28mg、0.20mmol)で処理した。混合物を室温で20分間撹拌し、この時間後、沈殿物が形成した。ジクロロメタン(10ml)を混合物に加えて、沈殿物を溶解した。次いで混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン:メタノール(体積で95:5)溶出して精製して、標題化合物を白色の固体(21mg)として得た。
【0078】
【数10】
実施例11:(2S,3S,4R,5R)−5−{6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−[({[2−(1−ピペリジニル)エチル]スルホニル}アミノ)メチル]−9H−プリン−9−イル}−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシイミド
【0079】
【化32】
塩化2−クロロエタンスルホニル(0.12ml、1.16mmol)を、(2S,3S,4R,5R)−5−{2−(アミノメチル)−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシイミド(調製例27)(600mg、1.16mmol)の、ピリジン(2.5ml)及びアセトニトリル(10ml)の混合物中の溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いでピペリジン(1.0ml、10mmol)を加え、そして反応混合物を還流下で16時間加熱した。次いで反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、そして水(30ml)で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(無水の硫酸マグネシウム)し、そして減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(体積で95:5:0.5)からジクロロメタン:メタノール:アンモニア(体積で90:10:1)に極性を増加して溶出して精製した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル:メタノール(体積で95:5:0.5)から酢酸エチル:メタノール:アンモニア(体積で90:10:1)に極性を増加して溶出して再精製した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル:メタノール(体積で95:5)から酢酸エチル:メタノール(体積で90:10)に極性を増加し、次いで酢酸エチル:メタノール:アンモニア(体積で90:10:1)で溶出して再精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物(21mg)を得た。
【0080】
【数11】
以下の調製例は、先の実施例中で使用された、ある種の中間体の調製を記載する。
【0081】
調製例1:2,6−ジクロロ−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン
【0082】
【化33】
2,6−ジクロロ−9H−プリン(20g、0.11mol)及び4−トルエンスルホン酸一水和物(0.2g)を、酢酸エチル(300ml)中に溶解し、混合物を50℃に加熱し、そして2,3−ジヒドロピラン(12.6ml、0.14mol)の酢酸エチル(50ml)中の溶液を、ゆっくりと30分間にわたって加えた。次いで反応混合物を室温まで冷却し、水(100ml)を加え、そして溶液のpHを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって7に調節した。有機層を分離し、水及び食塩水で連続して洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物をペンタンから共沸(×2)して、標題化合物を、僅かに汚れた白色の固体(30.9g)として得た。
【0083】
【数12】
調製例2:2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン
【0084】
【化34】
2,6−ジクロロ−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン(調製例1)(30.9g、0.11mol)の、イソプロピルアルコール(600ml)中の溶液を、N−エチル−N−イソプロピル−2−プロパンアミン(47.5ml、0.27mol)及び2,2−ジフェニルエチルアミン(24.8g、0.13mol)で処理し、そして得られた混合物を還流で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチルから共沸した。次いで残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル:ヘキサン(体積で40:60)から酢酸エチル:ヘキサン(体積で60:40)に徐々に変化させる勾配系で溶出して精製して、標題化合物を、泡状物(49.7g)として得た。
【0085】
【数13】
調製例3:N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(メチルスルファニル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン
【0086】
【化35】
2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン(調製例2)(49.7g、0.11mol)の、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(200ml)中の溶液を、ナトリウムチオメトキシド(10g、0.14mol)で処理し、そして得られた混合物を窒素雰囲気下で、100℃で90分間加熱した。次いで混合物を室温で72時間撹拌し、そして次いで100℃で2時間再加熱した。次いで反応混合物を冷却し、そして水(1000ml)で希釈した。懸濁液が形成され、これをジエチルエーテル(×2)で抽出した。混合した有機層を水及び食塩水で連続して洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物をジエチルエーテル、続いてペンタンから共沸して、標題化合物を、泡状物(48.9g)として得た。
【0087】
【数14】
調製例4:N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(メチルスルホニル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン
【0088】
【化36】
Oxone(商標)(過酸化一硫酸カリウム)(44g、71.7mmol)の、水(200ml)中の溶液を、N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(メチルスルファニル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン(調製例3)(25g、56.2mmol)及び炭酸水素ナトリウム(20g、238mmol)の、アセトン(1000ml)及び水(250ml)中の溶液に、滴下により2時間にわたって加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、そして濾過し、そして残留物をアセトンで洗浄した。アセトンを濾液から減圧下で除去し、そして得られた水性残留物を酢酸エチルで、そして次いでジクロロメタンで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、ジエチルエーテル及びペンタンで洗浄し、そして次いで乾燥して、標題化合物を、白色の固体(20.32g)として得た。
【0089】
【数15】
調製例5:6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−カルボニトリル
【0090】
【化37】
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(メチルスルホニル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン(調製例4)(20.1g、42.1mmol)の、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(100ml)中の溶液を、シアン化カリウム(5.5g、84.6mmol)で処理し、そして混合物を窒素雰囲気下で、120℃で24時間加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、水(1000ml)で希釈し、そして更に1時間撹拌した。得られた固体をゆっくりと濾過し、そして水で数回洗浄した。固体をジクロロメタン中に溶解し、そして得られた溶液を水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物をジエチルエーテルから2回共沸して、標題化合物を、油状物(17g)として得た。
【0091】
【数16】
調製例6:6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボニトリル
【0092】
【化38】
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−カルボニトリル(調製例5)(17.0g、40.1mmol)の、エタノール(850ml)中の溶液を、塩酸(2N、50ml)で処理し、そして混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をエタノールから2回共沸した。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、そして得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル及びペンタンで洗浄し、そして乾燥して、標題化合物を、固体(14.3g)として得た。
【0093】
【数17】
調製例7:安息香酸(2S,3S,4R,5R)−4−(ベンゾイルオキシ)−5−{2−シアノ−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−2−[(エチルアミノ)カルボニル]テトラヒドロ−3−フラニル
【0094】
【化39】
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボニトリル(調製例6)(5.00g、14.7mmol)、安息香酸(2S,3R,4R)−5−(アセチルオキシ)−4−(ベンゾイルオキシ)−2−[(エチルアミノ)カルボニル]テトラヒドロ−3−フラニル(調製例26)(6.50g、14.7mmol)及びヨウ素(0.38g、15.0mmol)の混合物を、減圧下で、150℃で2.5時間加熱し、そして次いで室温で18時間静置した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル:ペンタン(体積で40:60)から純酢酸エチルに徐々に変化させる勾配系で溶出して精製して、標題化合物を、泡状物(4.95g)として得た。
【0095】
【数18】
調製例8:(2S,3S,4R,5R)−5−{2−シアノ−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド
【0096】
【化40】
安息香酸(2S,3S,4R,5R)−4−(ベンゾイルオキシ)−5−{2−シアノ−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−2−[(エチルアミノ)カルボニル]テトラヒドロ−3−フラニル(調製例7)(4.75g、6.59mmol)の、エタノール(200ml)中の溶液を、アンモニアガスで飽和し、そして室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン:メタノール(体積で95:5)からジクロロメタン:メタノール(体積で90:10)に徐々に変化させる勾配系で溶出して精製して、標題化合物を、固体(2.80g)として得た。
【0097】
【数19】
調製例9:(3aS,4S,6R,6aR)−6−{2−シアノ−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−N−エチル−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボキシアミド
【0098】
【化41】
(2S,3S,4R,5R)−5−{2−シアノ−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド(調製例8)(2.80g、5.46mmol)及び2,2−ジメトキシプロパン(8.93g、85.87mmol)の、アセトン(70ml)中の懸濁液を、10−カンフルスルホン酸(1.33g、5.73mmol)で処理した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジエチルエーテル:ジクロロメタン:酢酸エチル(体積で66:44:0)から(体積で100:0:0)に、次いで(体積で0:0:100)に徐々に変化させる勾配系で溶出して精製した。次いで残留物をジエチルエーテル及び酢酸エチルの混合物中に溶解し、そして得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び食塩水で連続して洗浄した。有機相を分離し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発して、標題化合物を、固体(2.85g)として得た。
【0099】
【数20】
調製例10:(3aS,4S,6R,6aR)−6−{2−(アミノメチル)−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−N−エチル−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボキシアミド
【0100】
【化42】
(3aS,4S,6R,6aR)−6−{2−シアノ−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−N−エチル−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボキシアミド(調製例9)(2.70g、4.88mmol)の、エタノール(150ml)中の溶液を、アンモニアガスで飽和し、木炭上の5w/w%のパラジウム(1.00g)で処理し、密封容器中で水素で1034kPa(150psi)加圧し、そして室温で18時間撹拌した。TLC分析がある程度の出発物質が残存していることを示したので、更に木炭上の5w/w%のパラジウム(1.00g)を加え、そして溶液を再び密封容器中で水素で1034kPa(150psi)に加圧し、そして室温で24時間撹拌した。次いで混合物をArbocel(商標)の充填物を通して濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン:メタノール(体積で95:5)からジクロロメタン:メタノール(体積で90:10)に徐々に変化させる勾配系で溶出して精製して、標題化合物を、泡状物(2.50g)として得た。
【0101】
【数21】
調製例11:N−[2−(アミノメチル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−イル]−N−(2,2−ジフェニルエチル)アミン
【0102】
【化43】
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−カルボニトリル(調製例5)(5.70g、13.18mmol)の、エタノール(200ml)中の溶液を、アンモニアガスで飽和し、Pearlmannの触媒(1.00g)で処理し、密封容器中で水素で414kPa(60psi)に加圧し、そして室温で30時間撹拌した。混合物をArbocel(商標)の充填物を通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンから共沸(×2)し、そして次いでシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン:メタノール(体積で95:5)からジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(体積で90:10:0.5)に徐々に変化させて溶出して精製して、標題化合物(4.34g)を得た。
【0103】
【数22】
調製例12:N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド
【0104】
【化44】
N−[2−(アミノメチル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−イル]−N−(2,2−ジフェニルエチル)アミン(調製例11)(3.70g、8.63mmol)及びトリエチルアミン(2.20g、21.78mmol)の、乾燥ジクロロメタン(20ml)中の溶液を、塩化2−メチル−1−プロパンスルホニル(J.Prakt.Chem.,1979,321,107−111)(1.48g、9.46mmol)で処理し、そして混合物を室温で18時間撹拌した。TLC分析が、ある程度の出発物質がなお残存していることを示したので、更に塩化2−メチル−1−プロパンスルホニル(0.2g、1.28mmol)を加え、そして混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン:メタノール(体積で98:2)で溶出して精製して、標題化合物を、泡状物(4.4g)として得た。
【0105】
【数23】
調製例13:N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド塩酸塩
【0106】
【化45】
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド(調製例12)(4.30g、7.84mmol)の、エタノール(100ml)中の溶液を、37℃に加熱し、そして次いで塩酸(2N、15ml)で処理した。混合物を室温で18時間静置し、この時間後、結晶性の沈殿物を濾過して取り出し、エタノール(10ml)で洗浄し、そして乾燥して、標題化合物を、固体(3.0g)として得た。
【0107】
【数24】
調製例14:安息香酸(2R,3R,4S,5S)−4−(ベンゾイルオキシ)−2−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(イソブチルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]テトラヒドロ−3−フラニル
【0108】
【化46】
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド塩酸塩(調製例13)(0.25g、0.50mmol)の、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(10ml)中の懸濁液を、窒素雰囲気下の還流下で90分間、溶液が得られるまで加熱した。溶液を室温まで冷却させ、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン、そして次いでアセトニトリルから共沸した。残留物をアセトニトリル(5ml)中に溶解し、そして安息香酸(2S,3R,4R)−5−(アセチルオキシ)−4−(ベンゾイルオキシ)−2−[(エチルアミノ)カルボニル]テトラヒドロ−3−フラニル(調製例26)(0.26g、0.59mmol)の、アセトニトリル(5ml)中の溶液及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.1ml、0.59mmol)で処理した。次いで得られた溶液を室温で、窒素雰囲気下で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン:メタノール(体積で99.5:0.5)からジクロロメタン:メタノール(体積で99:1)に徐々に変化させる勾配系で溶出して精製して、標題化合物を、白色の泡状物(0.29g)として得た。
【0109】
【数25】
調製例15:2−クロロ−N−(4−メトキシベンジル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン
【0110】
【化47】
2,6−ジクロロ−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン(調製例1)(30.0g、110mmol)の、プロパン−2−オール(600ml)中の懸濁液を、4−メトキシベンジルアミン(15.8ml、121mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(45.6ml、264mmol)で処理した。得られた混合物を60℃に加熱し、この時点で溶液を得た。続く30分間の間に、白色の固体が反応混合物から沈殿した。混合物を室温まで冷却した後、沈殿物を濾過して取り出し、そしてプロパン−2−オールで洗浄して、標題化合物を、白色の固体(36.3g)として得た。
【0111】
【数26】
調製例16:N−(4−メトキシベンジル)−2−(メチルスルファニル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン
【0112】
【化48】
2−クロロ−N−(4−メトキシベンジル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン(調製例15)(37.4g、100mmol)の、N,N−ジメチルホルムアミド(150ml)中の懸濁液を、ナトリウムメタンチオラート(8.75g、125mmol)で処理し、そして混合物を100℃で、窒素雰囲気下で17時間加熱した。TLC分析がある程度の出発物質がなお残存していることを示したので、更にナトリウムメタンチオラート(3.5g、50mmol)を加え、そして混合物を100℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン及び水間に分配した。有機相を分離し、水及び食塩水で連続して洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発して、標題化合物を、白色の固体(40.5g)として得た。
【0113】
【数27】
調製例17:N−(4−メトキシベンジル)−2−(メチルスルホニル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン
【0114】
【化49】
Oxone(商標)(過酸化一硫酸カリウム)(82.93g、135mmol)の、水(400ml)中の溶液を、N−(4−メトキシベンジル)−2−(メチルスルファニル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン(調製例16)(40g、104mmol)及び炭酸水素ナトリウム(32g、381mmol)の、アセトン(1000ml)及び水(50ml)の混合物中の撹拌された懸濁液に、滴下により1時間にわたって加えた。得られた混合物を室温で48時間撹拌し、そして濾過し、そして残留物をアセトンで洗浄した。アセトンを濾液から減圧下で除去し、そして得られた水性残留物をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、標題化合物を、クリーム色の泡状物(39.28g)として得た。
【0115】
【数28】
調製例18:6−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−カルボニトリル
【0116】
【化50】
N−(4−メトキシベンジル)−2−(メチルスルホニル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン(調製例17)(20.0g、47.9mmol)の、N,N−ジメチルホルムアミド(100ml)中の溶液を、シアン化カリウム(6.24g、95.8mmol)で処理し、そして得られた混合物を100℃で、窒素雰囲気下で48時間加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、水(1000ml)で希釈し、そして2時間撹拌した。得られた固体を濾過して取り出し、そして水で数回洗浄した。次いで固体をジクロロメタン中に溶解し、そして水及び食塩水で連続的に洗浄した。有機層を分離し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。得られた固体をジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物を、薄茶色の固体(14.76g)として得た。
【0117】
【数29】
調製例19:2−(アミノメチル)−N−(4−メトキシベンジル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン
【0118】
【化51】
6−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−カルボニトリル(調製例18)(3.20g、8.78mmol)の、エタノール(250ml)中の懸濁液を、アンモニアガスで飽和し、そして溶液が得られるまで静かに加熱した。次いでこの溶液をRaney(商標)ニッケル(0.64g)で処理し、密封容器中で水素で414kPa(60psi)に加圧し、そして60℃で18時間撹拌した。TLC分析がある程度の出発物質がなお残存していることを示したので、更にRaney(商標)ニッケル(0.15g)を加え、そして混合物を再び密封容器中で水素で414kPa(60psi)に加圧し、そして60℃で18時間撹拌した。混合物を冷却し、そしてArbocel(商標)の充填物を通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンから共沸(×2)し、そして次いでシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(体積で97:2.5:0.5)で溶出して精製して、標題化合物を、クリーム色の泡状物(1.65g)として得た。
【0119】
【数30】
調製例20:N−({6−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド
【0120】
【化52】
塩化2−メチル−1−プロパンスルホニル(J.Prakt.Chem.,1979,321,107−111)(0.84g、5.36mmol)の、ジクロロメタン(10ml)中の溶液を、2−(アミノメチル)−N−(4−メトキシベンジル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン(調製例19)(1.65g、4.48mmol)及びトリエチルアミン(1.25ml、8.96mmol)の、乾燥ジクロロメタン(20ml)中の溶液にゆっくりと加え、そして得られた混合物を室温で、窒素雰囲気下で2時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン:メタノール(体積で99:1)で溶出して精製して、標題化合物を、淡黄色の泡状物(1.55g)として得た。
【0121】
【数31】
調製例21:N−({6−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド塩酸塩
【0122】
【化53】
N−({6−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド(調製例20)(1.55g、3.17mmol)の、エタノール(100ml)中の溶液を、塩酸(2N、4.5ml)で処理した。混合物を室温で18時間撹拌し、この時間後、結晶性の沈殿物を濾過して取り出し、エタノールで洗浄し、そして乾燥して、標題化合物を、白色の固体(1.03g)として得た。
【0123】
【数32】
調製例22:安息香酸(2R,3R,4S,5S)−4−(ベンゾイルオキシ)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−2−{2−{[(イソブチルスルホニル)アミノ]メチル}−6−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}テトラヒドロ−3−フラニル
【0124】
【化54】
N−({6−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド塩酸塩(調製例21)(0.25g、0.57mmol)の、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(10ml)中の懸濁液を、還流下で、窒素雰囲気下で90分間、溶液が得られるまで加熱した。溶液を室温まで冷却させ、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン、そして次いでアセトニトリルから共沸した。残留物をアセトニトリル(5ml)中に溶解し、そして安息香酸(2S,3R,4R)−5−(アセチルオキシ)−4−(ベンゾイルオキシ)−2−[(エチルアミノ)カルボニル]テトラヒドロ−3−フラニル(調製例26)(0.30g、0.68mmol)の、アセトニトリル(5ml)中の溶液及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.12ml、0.68mmol)で処理した。得られた溶液を室温で、窒素雰囲気下で19時間撹拌した。TLC分析がある程度の出発物質がなお残存していることを示したので、更にトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.03ml、0.17mmol)を加え、そして撹拌を3時間継続した。混合物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン:メタノール(体積で99.5:0.5)からジクロロメタン:メタノール(体積で99:1)に徐々に変化させる勾配系で溶出して精製して、標題化合物を、白色の泡状物(245mg)として得た。
【0125】
【数33】
調製例23:(3aS,4S,6R,6aR)−N−エチル−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボキシアミド
【0126】
【化55】
塩化オキサリル(14.0ml、160mmol)を、(3aR,4S,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボン酸(J.Amer.Chem.Soc.,1958,80,5168−5173)(23.30g、107mmol)の、無水のジクロロメタン(120ml)及びN,N−ジメチルホルムアミド(2滴)の撹拌された溶液に滴下により加え、そして混合物を室温で3時間、ガスの放出が止まるまで撹拌した。TLC分析がある程度の出発物質がなお残っていることを示したので、従って更にN,N−ジメチルホルムアミド(2滴)を加え、そして撹拌を1時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を無水のジクロロメタンで共沸(×2)した。次いで残留物を無水のジクロロメタン(200ml)中に溶解し、そして得られた溶液をエチルアミン(テトラヒドロフラン中の2M、140ml、280mmol)で滴下により処理した。溶液を室温で48時間静置した。ジエチルエーテル(250ml)を加え、そして混合物を15分間撹拌し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン:酢酸エチル(体積で100:0)からジクロロメタン:酢酸エチル(体積で44:66)に徐々に変化させる勾配系で溶出して精製して、標題化合物を、黄色の固体(24.70g)として得た。
【0127】
【数34】
調製例24:(2S,3S,4R)−N−エチル−3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシイミド
【0128】
【化56】
(3aS,4S,6R,6aR)−N−エチル−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボキシアミド(調製例23)(24.60g、100mmol)及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(2.50g、10mmol)の、メタノール(500ml)中の溶液を、還流で18時間加熱した。NMR分析は、ある程度の出発物質がなお残っていることを示した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物をメタノール(500ml)中に溶解し、そして還流下で8時間加熱した。NMR分析は、ある程度の出発物質がなお残っていることを示した。溶媒を減圧下でもう一度蒸発し、そして残留物をメタノール(500ml)中に溶解し、そして還流下で24時間加熱した。次いで溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をジクロロメタンと共沸(×3)して、標題化合物を、油状物(20.50g)として得た。
【0129】
【数35】
調製例25:安息香酸(3R,4R,5S)−4−(ベンゾイルオキシ)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−2−メトキシテトラヒドロ−3−フラニル
【0130】
【化57】
塩化ベンゾイル(30.0ml、259mmol)のジクロロメタン(100ml)中の溶液を、(2S,3S,4R)−N−エチル−3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシイミド(調製例24)(20.50g、100mmol)及びピリジン(33.0ml、409mmol)の、ジクロロメタン(400ml)中の溶液にゆっくりと加え、そして得られた混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をジエチルエーテル及び塩酸(1M、300ml)間に分配した。各層を分離し、そして水層をジエチルエーテルで再抽出した。有機層を混合し、水及び食塩水で連続して洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン:ジエチルエーテル(体積で95:5)からジクロロメタン:ジエチルエーテル(体積で80:20)に徐々に変化させる勾配系で溶出して精製して、標題化合物を、油状物として、そしてα及びβアノマーの混合物(37.0g)として得た。
【0131】
【数36】
調製例26:安息香酸(2S,3R,4R)−5−(アセチルオキシ)−4−(ベンゾイルオキシ)−2−[(エチルアミノ)カルボニル]テトラヒドロ−3−フラニル
【0132】
【化58】
安息香酸(3R,4R,5S)−4−(ベンゾイルオキシ)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−2−メトキシテトラヒドロ−3−フラニル(調製例25)(37.0g、89.6mmol)の、酢酸(330ml、5.77mol)及び無水酢酸(67ml、709mmol)の混合物中の溶液を、−10℃に冷却し、そして塩酸(12N、7.0ml、132mmol)で滴下により処理した。混合物を18時間撹拌し、この間に室温まで温まらせた。混合物を0℃に再冷却した後、水(1000ml)をゆっくりと加え、そして混合物を酢酸エチル(3×500ml)で抽出した。有機層を混合し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジエチルエーテル:ペンタン(66:44)からジエチルエーテル:ペンタン(100:0)に徐々に変化させる勾配系で溶出して精製した。残留物を更にシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン:ジエチルエーテル(体積で95:5)からジクロロメタン:ジエチルエーテル(体積で90:10)に徐々に変化させる勾配系で溶出して精製して、標題化合物を、α−及びβ−アノマーの混合物(15.40g)として得た。
【0133】
【数37】
調製例27:(2S,3S,4R,5R)−5−{2−(アミノメチル)−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド
【0134】
【化59】
炭素上の10w/w%のパラジウム(400mg)を、安息香酸(2S,3R,4R,5R)−4−(ベンゾイルオキシ)−5−{2−シアノ−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−2−[(エチルアミノ)カルボニル]テトラヒドロ−3−フラニル(調製例7)(2.0g、2.70mmol)の、アンモニアで飽和されたエタノール(40ml)中の溶液に加えた。反応混合物を、水素雰囲気(414kPa、60psi)下で、16時間室温で撹拌し、Arbocel(商標)を通して濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン:メタノール:0.88濃アンモニア水溶液(体積で95:5:0.5から体積で90:10:1に徐々に変化させて)溶出して精製して、標題化合物を、固体(1.2g)として得た。
【0135】
【数38】
薬理学的活性:
実施例1〜11の全ての化合物を、本願明細書(原文20頁)に記載した方法によって、好中球の機能を阻害するその活性(A2a受容体アゴニスト活性を示す)によって、抗炎症活性に対して試験し、そして全てが1マイクロモルより低いIC50を有していた。
Claims (14)
- 以下の式:
R1は、水素、又はフェニル及びナフチルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基によって所望により置換されているC1〜C6アルキルであり、前記フェニル及びナフチルは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ又はシアノによって所望により置換され;
Aは、結合又はC1〜C3アルキレンであり;
R2は、(i)水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル又はナフチルであり、前記C3〜C7シクロアルキル、フェニル又はナフチルは、C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R3R3N−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、C2〜C5アルカノイル、ハロ、−OR3、シアノ、−COOR3、C3〜C7シクロアルキル、−S(O)mR4、NR3R3、−SO2NR3R3、−CONR3R3、−NR3COR4又は−NR3SO2R4によって所望により置換され、但し、Aが結合である場合、R2は、水素ではないことを条件とするか、
又は(ii)AがC2〜C3アルキレンである場合、−NR8R9、−OR3、−COOR3、−OCOR4、−SO2R4、−CN、−SO2NR3R3、−NR3COR4又は−CONR3R3であるか、
又は(iii)オキソ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R3R3N−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、フルオロ−(C2〜C5)−アルカノイル、ハロ、シアノ、−OR5、R6、−COR5、−NR5R5、−COOR5、−S(O)mR6、−SO2NR5R5、−CONR5R5、−NR5SO2R6又は−NR5COR6によって所望によりC−置換され、そしてC1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R3R3N−(C2〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C2〜C5)−アルカノイル、R6、−COR5、−COOR5、−S(O)mR6、−SO2NR5R5又は−CONR5R5によって所望によりN−置換されている、1〜4個の環の窒素原子、又は1若しくは2個の窒素及び1個の酸素若しくは1個の硫黄の環の原子のいずれかを有する、C−結合の4〜11員の一又は二環の複素環であり;
R3は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル又はフェニルであり;
R4は、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル又はフェニルであり;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はhetであり;
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はhetであり;
mは、0、1又は2であり;
R5及びR6の定義中で使用された“het”は、それぞれがC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノ又はハロによって所望により置換されている、C−結合のピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゾリル又はキノキサリニルを意味し;
R7は、メチル、エチル又はシクロプロピルメチルであり;そして
R8及びR9は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、それぞれが、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R3R3N−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルキル、−CONR3R3、−COOR3又はC2〜C5アルカノイルによって環の炭素原子において所望により置換され、そしてフルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、ハロ、−OR3、シアノ、−S(O)mR4、−NR3R3、−SO2NR3R3、−NR3COR4又は−NR3SO2R4によって、環の窒素原子に隣接していない環の炭素原子において所望により置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル又はテトラヒドロイソキノリニルを表わし、そして前記ピペラジン−1−イル及びホモピペラジン−1−イルは、C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C2〜C6)−アルキル、R3R3N−(C2〜C6)アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルキル、C2〜C5アルカノイル、−COOR4、C3〜C8シクロアルキル、−SO2R4、−SO2NR3R3又は−CONR3R3によって、Aに結合していない環の窒素原子において所望により置換されているR8及びR9であるか、
又は、R8は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、そしてR9は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フルオロ−(C1〜C6)−アルキル、−CONR3R3、−COOR4、C2〜C5アルカノイル又は−SO2NR3R3である、前記化合物。 - R1が、水素、又はフェニル及びナフチルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で所望により置換されているC1〜C6アルキルであり、前記フェニル及びナフチルは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ又はシアノによって所望により置換され;
Aが、結合又はC1〜C3アルキレンであり;
R2が、(i)水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル又はナフチルであり、前記C3〜C7シクロアルキル、フェニル又はナフチルは、C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、アミノ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、C2〜C5アルカノイル、ハロ、−OR3、シアノ、−COOR3、C3〜C7シクロアルキル、−S(O)mR4、NR3R3、−SO2NR3R3、−CONR3R3、−NR3COR4又は−NR3SO2R4によって所望により置換され、但し、Aが結合である場合、R2は、水素ではないことを条件とするか、
又は(ii)AがC2〜C3アルキレンである場合、−NR3R3、−OR3、−COOR3、−OCOR4、−SO2R4、−CN、−SO2NR3R3、−NR3COR4又は−CONR3R3であるか、
又は(iii)オキソ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、アミノ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、フルオロ−(C2〜C5)−アルカノイル、ハロ、シアノ、−OR5、R6、−COR5、−NR5R5、−COOR5、−S(O)mR6、−SO2NR5R5、−CONR5R5、−NR5SO2R6又は−NR5COR6によって所望によりC−置換され、そしてC1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、アミノ−(C2〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C2〜C5)−アルカノイル、R6、−COR5、−COOR5、−S(O)mR6、−SO2NR5R5又は−CONR5R5によって所望によりN−置換されている、1〜4個の環の窒素原子、又は1若しくは2個の窒素及び1個の酸素若しくは1個の硫黄の環の原子のいずれかを有する、C−結合の4〜11員の一又は二環の複素環であり;
R3が、H、C1〜C6アルキル又はフェニルであり;
R4が、C1〜C6アルキル又はフェニルであり;
R5が、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はhetであり;
R6が、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はhetであり;
mが、0、1又は2であり;
R5及びR6の定義中で使用された“het”が、それぞれがC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノ又はハロによって所望により置換されている、C−結合のピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゾリル又はキノキサリニルを意味し;そして
R7が、メチル、エチル又はシクロプロピルメチルである;
請求項1に記載の化合物。 - Aが、結合である、請求項1又は2のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、C1〜C3アルキレンである、請求項1又は2のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、C2〜C3アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、−CH2CH2−である、請求項5に記載の化合物。
- R2が、C1〜C6アルキル、フェニル又はナフチルであり、前記フェニルがフェニルによって所望により置換されている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、メチル、n−プロピル、イソプロピル、2−メチルプロプ−1−イル、フェニル、4−フェニルフェニル、1−ナフチル又は2−ナフチルである、請求項7に記載の化合物。
- R2が、−NR8R9であり、R8及びR9が、請求項1で定義された通りである、請求項5又は6のいずれか1項に記載の化合物。
- R8及びR9が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルを表す、請求項9に記載の化合物。
- −A−R2が、メチル、n−プロピル、イソプロピル、2−メチルプロプ−1−イル、フェニル、4−フェニルフェニル、フェニルメチル、1−ナフチル、2−ナフチル又は2−(ピペリジン−1−イル)エチルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、1又は2個のフェニル基によって置換されているC1〜C6アルキルであり、前記フェニル基が、C1〜C6アルコキシによって所望により置換されている、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、2,2−ジフェニルエチル又は(4−メトキシフェニル)メチルである、請求項12に記載の化合物。
- (2S,3S,4R,5R)−5−{2−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]メチル}−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド;
(2S,3S,4R,5R)−5−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(プロピルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド;
(2S,3S,4R,5R)−5−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(イソプロピルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド;
(2S,3S,4R,5R)−5−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(フェニルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド;
(2S,3S,4R,5R)−5−{2−{[([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)アミノ]メチル}−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド;
(2S,3S,4R,5R)−5−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(1−ナフチルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド;
(2S,3S,4R,5R)−5−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(2−ナフチルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド;
(2S,3S,4R,5R)−5−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド;
(2S,3S,4R,5R)−5−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(イソブチルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド;
(2S,3S,4R,5R)−N−エチル−3,4−ジヒドロキシ−5−{2−{[(イソブチルスルホニル)アミノ]メチル}−6−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}テトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド;及び
(2S,3S,4R,5R)−5−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−[({[2−(1−ピペリジニル)エチル]スルホニル}アミノ)メチル]−9H−プリン−9−イル}−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド;
並びに医薬として許容可能なこれらの塩及び溶媒和物;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
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