TW593330B

TW593330B - Orally active A1 adenosine receptor agonists

Info

Publication number: TW593330B
Application number: TW089110048A
Authority: TW
Inventors: Brent K Blackburn; Chris Melville; Jeff A Zablocki; Venkata P Palle; Eifatih O Elzein
Original assignee: Cv Therapeutics Inc
Priority date: 1999-05-24
Filing date: 2000-07-14
Publication date: 2004-06-21
Also published as: AU5037600A; JP2006348040A; NO20015662D0; DE60005507D1; CA2375040C; US6576619B2; WO2000071558A1; US20020091099A1; AR035909A1; KR100537032B1; CN1390228A; BR0010882A; KR20020092777A; IL146471A; ZA200109626B; EP1181302B1; EP1181302A1; CA2375040A1; DE60005507T2; NO20015662L

Description

五、發明說明（1 ) 發明領域 k供特別穩定和有用的前藥 ^ 朱具馬N6- 口号、噻、P塞崎和虱雖環烷基取代的腺核荅衍生物，复逢、较埋以M k ν、μ ^干;ι生的腺桂：y：第 1型受體激動劑，並因此爲可能右AA , 、 ^ 巧了牝有用的治療心血管疾病和中樞神經系統失調的製劑。技藝説明經濟部智慧財產局員工消費合作社印製腺核嘗受體在心臟中有至少兩個亞型：〜和、。每種亞型影響不·同的生理功能。刺激〜腺核菩受體引起兩種不同的生理反應。第-個爲兒茶盼胺之刺激影響的抑制作用。該影響經由環狀AMP合成之抑制作用來調節。第二個由 A !雙體調節的影響，是經由Av結減緩心律和搏動傳導。該以者與c AMP的代謝無關，而與在内部調整κ +通道的a 腺核苷受體之活化作用有關。該影響爲A ι受體獨有的：1 A]受體並無調節該通道的功能。因此，刺激腺核誓A 1受體可纟i短期間，並減少A V結細胞之動作電位的放大率，隨後延長了細胞的不反應期。這些影響的結果限制了從心房傳至心室之搏動的數目。這形成在臨床上使用A i受體激動劑來治療室上性心搏過速，包括心房纖維顫動、心房撲動，以及A V結折返性心搏過速的基礎。因此，A 1激動劑的臨床使用將是在治療急性和慢性的心臟節律失調，尤其是其特徵爲快速心律的那些疾病，其中該速率係由心房中的異常所驅使。該失調包括但不限於心房纖維顫動、室上性心搏過速和心房撲動。暴露在A i激動 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 593330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（2 劑 < 下，引起心律的降低和異常節律的規律化，藉此重建改善過之血液動力學的血流。 A !激動劑，經由其抑制兒茶酚胺的能力，導致cAMp的增加，應该對哀竭的心贜具有有利的影響，其中已經將增加交感神經緊張，引起cAMp的提高，^增加'心室之心律不整和驟死的可能性聯想在一起。在先前的技藝中揭示了許多Αι激動劑。然而，通常以可用於哺乳類動物體内的形式揭示來已揭示的激動劑。因爲可用的形式，可旎並非總是穩定的，可溶的，或它們可具有其他特性，使其不易併入治療之劑量形式内，通常^ 須確認較容易併入治療劑量形式内的組合物，以便提供想要的治療效果。因此，仍然需要可在體内轉變爲有用治療組合物的專一性A i激動劑前驅物或前藥。通常，可將有用的化合物改變爲前藥形式，由於對該前藥之代謝作用或其他生化處理的結果，而得以在患者體内產生想要的化合物。通常證實這類前藥形式，在活體=的測足中具有較低或不具有活性。一些前藥形式的實例包括化合物之縮酮、乙縮醛、肟和腙的形式，其含有酮或二團，尤其是出現在本發明之化合物！^基團中的基團。發明概述本發明之目標爲雜環經取代之腺核苷衍生 n王物的新穎藥0 本發明的其他目標爲雜環經取代之腺核答 /丁生物的藥，其在哺乳動物體内轉變爲有用的A 1受體激動劑 -5- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事 ♦ 項再填能必基刖刖 ^--------^----- 寫本頁) 593330

五、發明說明（3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發月另個目標爲雜環經取代之腺核菩衍生物的前藥：其在哺礼動物中，特別是人類中，用來治療室上性心搏過速，包括心房纖維顫動、心房撲動，以及AV結折返性心搏過速。主題的組合物具有下式

其中R!爲單環或多環的雜環基團，含有3至15個原子，其中至少個選自包括N、〇、P和S-(0)〇_2，且其中Ri不含環氧基團，且其中R2、R2，*R2"分別選自包括〇1_15烷基、 Cm晞基、Cm決基、雜環基、芳基和雜芳基，該虎基、晞基、決基、芳基、雜環基和雜芳基可視需要以1至3個取代基取代，該取代基分別選自包括鹵素、N〇2、雜環基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR2〇、SR20、、 S(0)R22、S02R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、 SO2NR20CO2R22 、 SO2NR20CON(R20)2 、 n(r20)2 、 NR20COR22 、 NR20C02R22 、 NR20CON(R20)2 、 NR20C(NR20)NHR23、COR20、co2r2〇、CON(R20)2、 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·'—^--------裝—-----訂---------^9. ί請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 593330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4 ) CONR20SO2R22 、 nr20so2r22 、 SO2NR20CO2R22 、 OCONR2〇S02R22 、〇c(〇)R20 、c(o)och2oc(o)r20 和 OCON(R2())2，且每個雜芳基、芳基和雜環取代基，可視需要以鹵素、no2、燒基、cf3、藤基、·單-或二-院胺基、貌基或芳基或雜芳基醯胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、 C02R2()、CON(R2G)2、NR2GCON(R2G)2、〇c(o)r20、 OC(O)N(R20)2、SR20、S(0)R22、S02R22、SO2N(R20)2、CN或 0R2G取代：其中 R20爲選·自包括Η、c1-15烷基、c2_15烯基、c2_15炔基、雜環基、芳基和雜芳基的成員，該烷基、晞基、炔基、雜環基、芳基和雜芳基可視需要以1至3個取代基取代，該取代基分別選自_素、烷基、單-或二烷胺基、烷基或芳基或雜芳基醯胺、CN、O-Cw烷基、CF3、芳基和雜芳基；且 R22爲選自包括烷基、C：2七烯基、Cm块基、雜環基、芳基和雜芳基的成員，該院基、烯基、決基、雜環基、芳基和雜芳基可視需要以丨至3個取代基取代，該取代基分別選自卣素、烷基、單-或二烷胺基、烷基或芳基或雜方基酸胺、CN、0-C1-0烷基、CF3、芳基和雜芳基。在其他的具體實施例中，本發明爲在經歷冠狀電失調之哺乳動物中刺激冠狀活性的方法，該冠狀電失調係可藉著刺激八〗心臟腺核替受體來處理，該方法係藉著對哺乳動物投予在治療上有效含量的上文揭示之組合物。在另一個具體實施例中，本發明爲包括本發明之化合物和一或多個藥學賦形劑的醫藥組合物。 ---卜------·丨丨！丨1訂·-------· (請先閲讀背面之注意事頊再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593330 A7 _B7_ 五、發明說明（5 ) 圖片説明圖1 A爲在以經口胃管灌食法，以0 · 5毫克/公斤之劑量，對4隻大鼠投予實例1之化合物2之前和之後的期間内的心律作圖；圖1 B爲正好在藉著經口胃管灌食法投予化合物2之前開始的期間内，化合物1之血漿濃度的作圖；圖2 A爲在以經口胃管灌食法，以0.5毫克/公斤之劑量，對4隻大鼠投予實例2之化合物8之前和之後的期間内的心律作圖；圖2 B爲正好在藉著經口胃管灌食法投予化合物8之前開始的期間内，化合物1之血漿濃度的作圖；圖3 A爲在以經口胃管灌食法，以0 · 5毫克/公斤之劑量，對4隻大鼠投予實例4之化合物1 5之前和之後的期間内的心律作圖；圖3B爲正好在藉著經口胃管灌食法投予化合物15之前開始的期間内，化合物1之血漿濃度的作圖；圖4 A爲在以經口胃管灌食法，以0.5毫克/公斤之劑量，對4隻大鼠投予實例4之化合物1 9之前和之後的期間内的心律作圖；圖4B爲正好在藉著經口胃管灌食法投予化合物19之前開始的期間内，化合物1之血漿濃度的作圖；以及圖5 A爲在以經口胃管灌食法，以0 · 5毫克/公斤之劑量，對4隻大鼠投予實例1之化合物2，並隨後以7.5毫克/ 公斤之劑量投予茶鹼之前和之後的期間内的心律作圖。 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —^--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593330 A7 五、發明說明（6 ) 目前之具體實施例的説明 7種有用的Αι激動劑是在美國專利第5,789,416號中揭示的那些，將其說明書合併於此以作爲參考。具有生物活性之·4 1 6專利詛合物具有下列之通式

Ri

•NH

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明包括上文_確認之A i激動劑的前藥。前藥爲一已經以化學方式加以修改的藥物，在其作用位置可能不i 有生物活性，但藉著一或多種酵素將其降解或修改，或在活體内處理，而成爲具有生物活性的形式。本發明之前應該具有與其親代不同的藥物動力學特徵，而能夠改善過黏膜上皮的吸收，較佳的鹽形式及/或溶解度，並改系統的穩定性。最好是在一或多個羥基基團處修改上— 確認的化合物。該修改可以是（丨）酯或胺基甲酸酯衍物，例如其可由酯酶或脂肪酶切開··（ 2 )肽，其可由專或非專一性的蛋白酶認出；或（3 )經由膜的選擇或前藥式或經過修改的前藥形式，堆積在作用位置上的衍生物或（I )至（3 )的任何組合。可修改本發明較佳的前藥組物，形成醋類，並具有下文立即描述的組成： -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（(：Νϋ格⑽χ 297公爱）種具在藥通盖文- 生人 I.----------裳--------訂------ ——S— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593330 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（7 )

其中R i爲環烷基基團，含有3至1 5個原子，單環或多環的雜環基團·，其中至少有一個是雜原子，選自包括N、〇、p 和S-(0)〇·2。轉而可視需要以鹵素、氧代、羥基、低碳數烷基、經取代之低碳數烷基、烷氧基、芳基、醯基、芳氧基、複基、經取代之芳基、雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、環燒基、經取代之環坑基、確基和氰基單或多取代。然而，Ri不可含有環氧基團。 R〗最好是單環、雙環或三環基團，含有3至15個原子，其中至少一個選自包括Ο或S-(〇）0_2，其中可以一或多個化合物單或多取代，其選自包括卣素、幾基、低碳數燒基、經取代之低碳數烷基、烷氧基、芳基、醯基、芳氧基、致基、經取代之芳基、雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、環烷基、經取代之環烷基、硝基、氰基及其混合物0 在更佳的具體實施例中，R i爲：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） J---一！----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593330 A7 B7 五、發明說明（8 ) 其中RV、R，、Ri"’和""分別選自鹵素、羥基、低碳數基、經取代之低碳數燒基、燒氧基、芳基、醯基、芳氧基、羧基、經取代之芳基、雜環基、雜芳基、經取代之雜方基、環坑基、經取代 < 環:{完基、；肖基和氨基及其混合物，且X爲Ο或S-(〇V2。較佳的是，R〆、R/，、R，，和f1，分別選自包括Η、低碳數虎基、經取代之低碳數燒基、燒氧基、芳基和經取代之芳基。“分別選自，’一詞意指R/、 Rr、R!'"和RiMM可分別爲不同的成份，分別爲相同的成份，例如氫，或成份中有些是相同的，而有些是不同的。最佳的是當Ri爲上文陳述之組合物時，R〆、R〆’、Ri"，和 R!""可分別選自包括Η、低碳數烷基和經取代之低碳數烷基。Ri"，和RV"丨亦可爲單一的氧原子。在另一個具體實施例中，：^選自包括

或

R

R -丨丨丨丨丨丨丨丨丨丨·丨丨丨丨丨I I訂. — — 111 — · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R分別選自包括Η、低破數虎基和經取代之低碳數燒基，且其中X爲Ο或S-(0)〇_2。在最佳的具體實施例中，R 1 選自包括3 -四氫味喃基、3 -四氫硫代咬喃基、4 -喊喃基和 4 -硫代旅喃基。尺2、R2,和r2"分別選自包括Ci_15烷基、C2.15烯基、C2_15 決基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、烯基、炔基、芳 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 593330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9 ) 基、雜環基和雜芳基可視需要以1至2或以1至3個取代基取代，該取代基分別選自包括鹵素、N02、雜環基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(0)R22、 S02R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、so2nr20co2r22、 SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2、NR20COR22、NR20CO2R22、 nr20con(r20)2、nr20c(nr20)nhr23、COR20、C02R20、 CON(R20)2 、 CONR20SO2R22 、 nr20so2r22 、 SO2NR20CO2R22 、 OCONR20SO2R22 、 0C(0)R2° 、 c(o)och2oc(o)r20和ocon(r20)2，且每個任意的雜芳基、芳基和雜環取代基，可視需要以鹵素、n〇2、燒基、CF3、胺基、單-或二-烷胺基、烷基或芳基或雜芳基醯胺、 NC〇R22、NR20SO2R22、COR20、C02R20、CON(R20)2、 NR20CON(R2G)2、0C(0)R20、0C(0)N(R2Q)2、SR20、 S(0)R22、S02R22、SO2N(R20)2、CN或OR20取代··其中 R20爲選自包括Η、Cb15烷基、C2_15烯基、C2_15块基、雜環基、芳基和雜芳基的成員，該烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基和雜芳基可視需要以1至3個取代基取代，該取代基分別選自卣素、烷基、單-或二烷胺基、烷基或芳基或雜芳基醯胺、CN、0-CV6烷基' CF3、芳基和雜芳基；且 R22爲選自包括Ci_15烷基、c2.15烯基、c2.15炔基、雜環基、芳基和雜芳基的成員，該烷基、烯基、块基、雜環基、芳基和雜芳基可視需要以1至3個取代基取代，該取代基分別選自卣素、燒基、單-或二烷胺基、烷基或芳基或雜芳基醯胺、CN、0-(γ6烷基、CF3、芳基和雜芳基。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐），---rr-------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593330 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（10 ) 較佳的是，R2、R/和R2’，分別選自包括C16烷基和芳基，該烷基和芳基可視需要以1至2個取代基取代，該取代基分別選自包括鹵素、N02、芳基、CF3、CN、〇R20、 N(R2%、S(0)R22、S02R22、N(R20)2i 每個任意的芳基取代基可視需要以N〇2、烷基、cf3取代：其中 R-Q爲選自包括Η、C1-6坑基和芳基之成員，該燒基和芳基可視需要以1個取代基取代，其分別選自函素、燒基、單-或二烷胺基、CN、0·(^_6烷基、CF3、·，且 R22爲選·自包括完基和芳基之成員，該燒基和芳基可視需要以1個取代基取代，其分別選自卣素、烷基或C n、 O-Cu烷基和CF3。更佳的是，R2、R2,和r2"分別選自包括C16烷基，該烷基可視需要以1個取代基取代，分別選自包括芳基、CF3、 CN、OR2G、N(R2G)2，且每個任意的芳基取代基可視需要以鹵素、N02、烷基、CF3取代：其中R20爲選自包括η、C" 烷基的成員；且R22爲選自包括Cu烷基的成員。在更佳的具體實施例中，R2、R2,和r2，，分別選自-R3Ph、 -RrO_R3、_R3-〇-RrPh、-R3-NH2吡啶，和環狀的脂肪族 fe ’其中R 3爲直鏈或分支的虎基，具有從1至8個碳原子。在再更佳的具體實施例中，R2、R2，和R2，，分別選自丙基、異丙基、環戊基、3 -吡啶基、甲基、丁基、1-胺基_ 3 -甲丙基、_CH2OCH2CH3、-CH2OCH2Ph、_CH2Ph-4-N02 和-CH2NH2 〇 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） h ^ ^--------^--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 593330 、發明說明（11 瑕佳的是’ R2爲異丙基，而^和尺，爲甲基基卞R2’和r2·，爲異丙基。本發明之組合物亦可具有下式· 或R2爲甲

經濟部智慧財產局員工消費合作社印1 其中r2選自上文確認可能的R2取代基，且其中較佳的是 R2HPh' m' _R3_0_R3_Ph、峨淀基環狀的脂肪族烴，其中Rs爲直鏈或分支的烷基.，具有從1至 8個碳原子’且其中尺2最好是選自丙基、異丙基、環戊基、3_吡啶基、甲基'丁基、1-胺基-3-甲丙基、 -CH2OCH2CH3 ' -CH2OCH2Ph ^ -CH2Ph-4-N〇2#a .CH2NH2 〇下列的定義適用於在本文中使用的名詞。 “齒，，或“商素' 單獨或混合時，音指所有的函素，也就是氯（C1)、氟（F)、溴（Br)、破（I)。 “鹵素’’意指基團-Ο Η。‘‘硫醇”或“毓基，’意指基團-s Η。 “烷基單獨或混合時，意指烷-衍生之基團，含有到20個，較佳的是1到15個碳原子（除非特別指定）。其爲直鏈烷基、分支烷基或環烷基。較佳的是含有從卜Μ個，一一 0 ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -14- 593330

五、發明說明（η ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製更佳的是1至8個，再更佳的是1 _ 6個，再更佳的是1 - 4 個’而最佳的是1-2個碳原子，像是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三_ 丁基及其類似物。‘‘低碳數烷基，，一叫I本文中使用時，描述上文剛才描述之直鏈的烷基基團。較佳的是，每個環具有3 _ 8個，更佳的是3 _ 6個環成員的單環、雙環或三環的環系統，像是環丙基、環戊基、環己基、金剛燒基及其類似物。燒基亦包含直鏈或分支的燒基基團，其含有或被環烷基部份插入。將直鏈或分支的基基團·附接在任何可利用的點上，產生穩定的化合物。其實例包括但不限於4-(異丙基）-環己基乙基或2 -甲基-環丙基戊基。經取代的烷基爲先前定義之直鏈的烷基、分支的境基或環烷基基團，分別以1至3個自素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、醯氧基、芳氧基、雜芳氧基、可視需要以烷基、芳基或雜芳基基團單-或二-取代之胺基、甲脒基、可視需要以烷基、芳基、雜芳基或雜環基團取代的脲、可視需要以燒基、芳基或雜芳基基團N-單-或N，N-二-取代的胺磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、雜芳基磺醯胺基、烷羰基胺基、芳羰基胺基、雜芳基羰胺基或其類似物的基團或取代基取代。 “晞基”-單獨或混合時，意指直鏈、分支或環狀的烴，含有2-20個，較佳的是2_17個，更佳的是2-1〇個，再更佳的是2 - 8個，最佳的2 - 4個碳原子，以及至少一個，較佳的是1 - 3個，更佳的是丨_ 2個，最好是1個碳碳雙鍵。在環烷基基團的案例中，一個以上碳碳雙鍵的結合並不足以賦 . . ^ · I------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -15-

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予該環芳香性。碳碳雙鍵可包含在環烷基部份，除了環丙基以外，或是包含在直鏈或分支部份内。烯基基團的實例包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、環己烯基、環己晞基纪基及其類似勒。經取代之缔基爲先前定義之直鏈烯基、分支烯基或環烯基基團，分別以1至3個_素、經基、燒氧基、燒硫基、垸基亞續醯基、虎基續醯基、醯氧基、芳氧基、雜芳氧基、可視需要以烷基、芳基、或雜芳基基團單-或—取代的胺基、甲脒基、可視需要以貌基、芳基、象芳基或雜環基團取代的脲、可視需要以燒基、芳基或雜芳基基團N-單-或N，N-二-取代的胺基磺醯基、烷基續醯胺基、芳基磺醯胺基、雜芳基磺醯胺基、烷羰基胺基、芳羰基胺基、雜芳基羰胺基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、雜芳氧基羰基或其類似物的基團或取代基取代，附接在任何可利用的點，產生穩定的化合物。決基-單獨或混合時，意指直鏈、分支的烴，含有 20個，較佳的是2-17個，更佳的是2_10個，再更佳的是2 _ 8個，最佳的是2 - 4個碳原子，以及至少一個，較佳的是夏個碳碳三鍵。炔基基團的實例包括乙炔基、丙炔基、丁玦基及其類似物。經取代之炔基意指先前定義之直鏈炔基或分支块基，分別以1至3個自素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、醯氧基、芳氧基、雜芳氧基、可視需要以燒基、芳基或雜芳基基團單一或二-取代的胺基、甲脒基、可視需要以烷基、芳基、雜芳基或雜環基團取代的脲、可視需要以烷基、.芳基或雜芳基基團N_ -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210

(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ^--------^---------^Awi. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 297公釐） 593330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（14 ) 單-或N，N-二-取代的胺基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、雜芳基磺醯胺基、烷羰基胺基、芳羰基胺基、雜芳基羰胺基或其類似物的基團或取代基取代，附接在任何可利用的點，產生穩定的化合物。 “烷烯基，’意指基團-R-CR，=CR’，，R，"'，其中R爲低碳數烷基或經取代之低碳數烷基，R，、R"»、R""分別爲氫、鹵素、低碳數烷基、經取代之低碳數烷基’、醯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基，如同下文之定義。 - “烷炔基”意指基團-RC=CR，，其中R爲低碳數烷基或經取代之低碳數烷基，R，爲氫、低碳數燒基、經取代之低碳數基、S盛基、方基、經取代之方基、雜芳基或經取代之雜芳基，如同下文之定義。 “烷氧基”代表基團-〇 R，其中R爲如同定義之低碳數烷基、經取代之低碳數烷基、醯基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、雜芳烷基、環烷基、經取代之環烷基、環雜烷基或經取代之環雜烷基。 4‘祝硫基’’代表基團-SR、-S(〇)n-1_2-R，其中R爲如同在本文中之定義的低碳數烷基、經取代之低碳數烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基或經取代之芳烷基。 “醯基’’代表基團-C(0)R，其中R爲如同在本文中之定義的氫、低碳數烷基、經取代之低碳數烷基、芳基、經取代之芳基及其類似物。 “芳氧基”代表基團-〇Ar，其中Ar爲如同在本文中之定義 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . rK--1-----裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593330 A7 _B7_ 五、發明說明（15 ) 的芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基基團。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) “胺基’’代表基團NRR’，其中R和R，分別爲如同在本文中之定義的氫、低碳數烷基、經取代之低碳數烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基或醯基。 “醯胺基’’代表基團-C(0)NRR'，其中R和V分別爲如同在本文中之定義的氫、低碳數烷基、經取代之低碳數烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基。 “羧基”代表基團-C(0)0R，其中R爲如同在本文中之定義的氫、低碳數烷基、經取代之低碳數烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基和經取代之雜芳基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “芳基”-單獨或混合時，意指苯基或莕基，可視需要與具有較佳的是5 - 7個，更佳的是5 - 6個環成員之環烷基融合的碳環，並/或可視需要以1至3個卣素、羥基、烷氧基、貌硫基、燒基亞續醯基、虎基續醯基、醯氧基、芳氧基、雜芳氧基、可視需要以烷基、芳基或雜芳基基團單-或二-取代的胺基、甲脒基、可視需要以烷基、芳基、雜芳基或雜環基取代的脲、可視需要以烷基、芳基或雜芳基 N-單-或N，N-二-取代的胺基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、雜芳基磺醯胺基、烷羰基胺基、芳羰基胺基、雜芳基羰胺基或其類似物的基團或取代基取代。 “經取代之芳基”意指可視需要以一或多個官能基，例如鹵素、低碳數燒基、低碳數燒氧基、燒硫基、乙块基、胺基、醯胺基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、硝基、氰基、硫醇、磺醯胺基及其 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593330 A7 -------------B7 _ 五、發明說明（16 ) 類似物取代的芳基。 “雜環基”意指飽和的，不飽和的，或芳香族的碳環基團，具有單環（例如嗎琳基”比< 基或咬喃基）或多個稠合裱（例如萘吡啶基、喹喏琳基、喹啉基、啕畊基或苯幷[b] 噻吩基），並在環中具有至少一個雜原子，像是N、〇或 S，其可視需要爲未取代的，或以例如自素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、烷硫基、乙炔基、胺基、醯胺基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環基、雜芳基、經取代之雜方基、硝基、氰基、硫醇、磺醯胺基及其類似物取代。 “雜芳基”-單獨或混合時，意指單環的芳香族環結構， έ有5或6個環原子’或雙環的芳香族基團，具有$至個原子，含有一或多個，較佳的是1_ 4個，更佳的是1 _ 3 個，再更佳的是1 - 2個雜原子，分別選自包括〇、s和Ν，並可視需要以1至3個自素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、醯氧基、芳氧基、雜芳氧基、可視需要以淀基、芳基或雜芳基基團單-或二-取代的胺基、甲脒基、可視需要以虎基、芳基、雜芳基或雜環基取代的脲、可視需要以烷基、芳基或雜芳基Ν-單-或Ν，Ν-二-取代的胺基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、雜芳基續醯胺基、烷羰基胺基、芳羰基胺基、雜芳基羰胺基或其類似物的基團或取代基取代。雜芳基亦企圖包括氧化的S或 Ν，像是亞績醯基、續醯基和三級環氮的Ν -氧化物。碳或氮原子爲雜芳基環結構的附接點，而得以保持穩定的芳香族環。雜芳基基團的實例爲吡啶基、嗒畊基、吡畊基、喹 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） , * ^ · -------^---------^9 Γ 清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 593330 A7 ^----^____ 五、發明說明（17 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、哼 1基、嚷唑基、屢吩基、異，唑基、吟屢二唑基、異邊唑基、四唑基、咪唑基、三哜基、呋喃基、苯幷呋喃基、啕嗓基及其類似物。經取代之雜芳基含有附接在可利用之碳或氮上的取代基，產生穩定的化合物。雖環基”-單獨或混合時意指非-芳香族的環烷基基團，具有從5至1 0個原子，其中在環中的i至3個碳原子被雜原子〇、S或N所置換，並可視需要與苯環融合或與具有5_6 個環成員·的雜芳基融合，並/或可視需要被取代，如同在環坑基的案例中。雜環基亦企圖包括氧化的S或n，像是亞橫醯基、續醯基和三級環氮的N -氧化物。附接點爲碳或氮原子。雜環基基團的實例爲四氫呋喃、二氫吡啶基、 a氫p比淀基、p比洛淀基、六氫p比p井基、二氫苯幷吃喃基、二氫吲哚基及其類似物。經取代之雜環基含有附接在可利用之碳或氮上的取代基氮，產生穩定的化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “經取代之雜環基，，意指可視需要以一或多個官能基，例如鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、烷硫基、乙炔基、胺基、醯胺基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、硝基、氰基、硫醇、磺醯胺基及其類似物單或多取代的雜環基。 “芳烷基”意指基團-R-Ar，其中Ar爲芳基基團，而R爲低碳數烷基或經取代之低碳數烷基基團。芳基基團可視需要爲未經取代的，或以例如卣素、低碳數烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔基、胺基、醯胺基、羧基、羥基、芳基、芳 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（18 ) 氧基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、硝基、氰基、硫醇、磺醯胺基及其類似物取代。 “雜烷基，，意指基團-R-Het，其中Het爲雜環基團’而R爲低碳數烷基基團。雜烷基可視需要爲未經取代的，或以例如鹵素、低碳數燒基、低碳數悦氧基、燒硫基、乙块基、胺基、醯胺基、羧基、芳基、芳氧基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、硝基、氰基、硫醇、磺醯胺基及其類似物取代。 “雜芳烷基，，意指基團-R-HetAr，其中HetAr爲雜芳基基團，而R爲低碳數燒基或經取代之低複數燒基。雜芳燒基基團可視需要爲未經取代的，或以例如自素、低礙數烷基、經取代之低碳數烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔基、芳基、芳氧基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、硌基、氰基、硫醇、磺醯胺基及其類似物取代 “環烷基”意指二價的環狀或多環的烷基基團，含有3至 1 5個碳原子。 “經取代之環烷基”意指由一或多個取代基組成的環烷基基團，例如_素、低碳數燒*基、經取代之低礙數虎基、燒氧基、烷硫基、乙块基、芳基、芳氧基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、硝基、氰基、硫醇、磺醯胺基及其類似物。 “環雜烷基”意指環烷基基團，環中的一或多個碳原子被雜原子（例如N、0、S或P )置換。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） K--------裝--------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593330 A7 B7 __ 五、發明說明（19 ) “經取代之環雜烷基，，意指如同在本文中之定義的環雜烷基基，其含有一或多個取代基，像是函素、低碳數烷基、低碳數院氧基、统硫基、乙炔:基、胺基、醯胺基、敌基、羥基、芳基、芳氧基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、硝基、氰基、硫醇、磺醯胺基及其類似物取代。 “烷基環烷基”代表基團-R-環烷基，其中環烷基爲環烷基，而R爲低碳數烷基或經取代之低碳數烷基。環烷基基團可視需要爲未經取代的，或以例如鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、烷硫基、乙決基、胺基、醯胺基、羧基、幾基、芳基、芳氧基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、硝基、氰基、硫醇、磺醯胺基及其類似物取代。 “烷基環雜烷基”代表基團-R-環雜烷基，其中R爲低碳數丨元基或經取代之低碳數虎基。環雜纟充基基團可視需要爲不經取代的，或以例如自素、低破數燒基、低碳數燒氧基、燒硫基、胺基、醯胺基、瘦基、乙炔基、輕基、芳基、芳氧基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基、經取代之4芳基、硝基、氰基、硫醇、續醯胺基及其類似物取代。本發明之化合物可按照在計劃i _ 5中的概述來製備。可經由相對應之一級胺化合物RlNH2的反應，經由在適當之溶劑中（例如正-丁醇、二甲基甲醯胺和乙醇），與可購得的6 -氣腺核^:一起加熱，來製備式i化合物。一級胺化合 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 &格⑽χ挪）-------- r --------^--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 593330

Methods 〇f 〇rganic Synthesis)，而更佳的是在本申請案中概述的那些。 I

L、發明說明（2〇 ) 可賭得的，或可按照先前的描述來製備（國際專利申；《案W〇98/〇8855)。本發明之前藥醋，可使用所有已知有關於醋形成的方法來製備，將其包含在參考文獻中計劃1 使用下列的酯前藥形成方法，來製造本發明之化合物。計劃· 1 :條件A -相對應之酐和吡啶；條件B -相對應之痠酸、二環己基碳化二亞胺（DCC)、二甲胺基吡啶（DMAp)、被淀、二甲基甲醯胺（DMF);條件C-相對應的醯基氯、 DMF和峨淀。 2 ·、3 ’和5 ·羥基的不同保護作用，提供了在每個位置製備不同的前藥酯，或在兩個位置有相同的酯基團，而在第三個位置有不同酯之前藥的方法。可證實該差異是有利的，因爲個別的酯前藥之切開速率是已知的，並依據它多容易被血漿酯酶或第一個經過的代謝酵素切開而改變。在活體内切開各別的三胞胎前藥，將提供單和二g旨，其可能 -23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）：---L.---- ----· I---丨丨丨訂------丨 I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593330 A7

五、發明說明（21 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在活體内具有不同的性質，像是可順利分級分離和半衰期的举負。计劃2概述一種製備在2，和3，羥基處類似的前藥酉曰’但在5位置有不同之酯前藥的方法。這經由在2，和3，位置處形成丙酮化合物[Evans，parrish and L〇ng CairbGhydirat· Res·，3, 453 (1967)]，接著在 5 ·羥基位置處形成醋而完成。在二氧六環中，利用無水的氫氯酸簡單地處理化合物IV，得到自由的2,和3,羥基基團；然而在5•羥基基團上的醋仍維持完整。然後，在條件A、b或C下酯化化合物V ’得到在2 ·和3，位置處具有相同酯之前藥。計劃2

按照在計劃3中的解釋，可藉著形成四-第三-丁氧基二碎氧祝-1，3- 一内錯鹽（diylidene)衍生物來保護5 ’和3 ’幾基基團。可經由使可購得的二甲矽烷基氣製備與化合物I的反應，利用吡啶做爲溶劑，來完成VII的形成[Markiewicz，

Nowakowska，and Adrych-Tetrahedron Lett·，29， 1561 -24- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） r --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（22 ) (1988)]。然後，可使用條件A、B或C形成化合物VIII的酯鍵，結，接著使用氟化四丁銨（TBAF-Markiewicz， Nowakowska, and Adrych-Tetrahedron Lett., 29, 1561 (1988)] 脱去V和5·羥基基團的保護，得到化合物IX。可使用二 (對-甲氧苯基）甲基醚[DMT基團，Khorana Pure Appl. Chem 17, 349 (1968)]選擇性地保護5’羥基基團，接著使用條件A、B或C酯化3 ’羥基基團。可使用在二氯甲烷或硝基甲烷/甲醇中的3 %三氯乙酸，移除化合物XI的DMT基團 [Takaku，Modta，Sumiuchi Chem· Lett· 1661 (1983)]，接著使用條A、B或C酯化5 ·羥基基團。計劃3

已經顯示組合物1爲有潛力、選擇性的腺核If A i激動劑 [Snowdy, Pfister, Lum, Nelson, Schow, Wang, Belardinelli -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）：—^ _------ —^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593330 A7 B7 五、發明說明（23 )

Abst: 114 at The 6th International Symposium on Adenosine and Adenine Nucleotides，以及國際專利申請案WO 98/08855]，先前已經描述過該製備作用（國際專利申請案 WO 98/0885 5)。使組合物1與醋酸酐在吡啶中反應（條件 A )，得到三乙醯氧基衍生物2，爲化合物1 (計劃4 )的二胞胎前藥。按照在計劃5中的解釋，使用B條件的二产口 ~衣己基碳化二亞胺、二甲三·丙酸醋衍生物3 計劃4' 吡啶和二甲基甲醯胺來製備

計劃 rll· Γ — — — — — — — — — — — — I— ^ « — — III — —— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593330

五、發明說明（24 $劃6

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製爲了選擇性的5,保護作用，按照上述使用DMT保護基來製備化合物2 1，接著導入二乙醯氧基，得到2 3 (計劃6 )。在移除5, DMT基團之後，在5 1位置使用N-CBZ纈胺酸製造醋。C B Z基團的氫解作用得到化合物2 1。按照在計劃7中的解釋，從異伸丙基衍生物1 5 A來製備化合物2 0。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593330 A7 B7 五、發明說明（25 ) 計劃7

nh2〇H OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 按照在計劃8中的解釋，製備2，乙醯氧基衍生物3 2和3 1 乙醯氧基衍生物3 3的混合物。値得注意的是，企圖分離這 2個化合物是不成功的，而3 2和3 3可能是彼此平衡的（也就是説，在製備衍生物時，必須小心注意在2 ·和3，處之罗呈基，因爲已知這在某種條件下發生）。單和二乙醯氧基衍生物在經口投藥給大鼠時，具有較低的活性（參見表丨化合物 3 1 和 32/33)。 i. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 28- 593330 A7

本發明之前藥組合物，在活體内濃縮成用來治療滅狀笔失調的A 1受體激動劑，像是室上性心搏過速，包括心房纖維顫動、心房撲動，以及A V結折返性心搏過速。該組合物可口服、靜脈内、經由表皮或藉著任何其他此項技藝中已知，有關投予治療用製劑的方法來投藥。治療的方法包括投予有效含量的選定化合物，最好是分散在藥學載劑中。通常從〇·〇1到100毫克/公斤的範圍中選擇活性成份的劑量單位，但將由熟諳此藝者依據投藥的途控、患者的年齡和狀況迅速地決定。爲了急性或慢性的失 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ____L _________^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 經濟部智慧財產局員 X 消費合作社印製五、發明說明（27 ) 碉’可每天一至十次招；、士浐予本發明之仆人圪二蜊1單位。當根據本發明來才又丁本發月t化石物時，預发響。頂期到並鹆不可接受的毒物學影如果本發明的終化人私 ^％ ^ h 口物。有鹼性基團，可製備酸加成鹽。在適當的落劑中，以伊進以榇準万法，從親代化合物和過量的酸來製備該化合物的_如& … 加成鹽，像是氫氣酸、氫溴酸、硫鉍、磷酸、醋酸、順丁嫌- Σ, ^ ^ 婦一 I、琥珀酸或甲烷旙酸。鹽酸鹽形式是特別有用的。如旲狄盡从人士 & ，、如果終產物含有酸性基團，可製備陽離：鹽類。通常是以過量的鹼性試劑處理親代化合物’像是含有適當陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或烷氧化物；者如Na k、Ca+2和NH4+之類的陽離子是出現在藥干上可接又之鹽類中〈陽離子的實例。某些形成内鹽或兩性離子的化合物亦是可接受的。可爲了非經腸投藥，將含有本發明之化合物，及/或其㈣勿的醫藥組合物調配成溶液或冷凍乾燥的散劑。可藉著在使用之前，加入適當的稀釋劑或其他藥學上可接受的載劑，重建該散劑。如果使用液態的形式，最好是將本發明之組合物併入經過緩衝、等張的含水溶液中。適當之稀釋劑的實例爲等張的生理鹽水、在水中之標準5 %右旋糖，以及經過緩衝之醋酸鈉或銨的溶液。這類液態調配物適合以非經腸之方式投藥，但亦可用於口服投藥。可能想要在含有本發明之化合物的醫藥組合物中加入賦形劑，像是聚乙烯吨咯烷酮、明膠、羥基纖維素、阿拉伯樹膠、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化鈉、擰檬酸鈉，或任何熟諳此藝 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） :----------------I--^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593330 五、發明說明（28 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製者已知的其他賦形劑。另外，爲了口服投藥，亦可將藥學化會物包膠'製成錠劑或製備成乳劑或糖漿。可加入在藥學上可接受的固態或液態載劑，促進或穩定該組合物，或有助於該组合物的製備。液態載劑包括糖漿、花生油、橄欖油 '甘油、生理鹽水、酒精和水。固態載劑包括澱粉、乳糖、硫酸鈣、二水合物、特法阿巴（teffaaiba)'硬脂酸鎂或硬脂酸、滑石、果膠、阿拉伯樹膠、瓊脂或明膠。載劑亦可含有延遲釋放的物質，像是單獨或帶有蟻的甘油單硬脂酸醋或甘油二硬脂酸酯。固態載劑的含量是多變的，但較佳的是每個劑量單位在大約20毫克到大約丨克之間。使用傳統的技術製造藥學劑量，像是爲了錠劑之形式，需要研磨、混合、粒化和壓緊；或爲了硬明膠膠囊之形式，爲研磨、混合和填裝。在使用液態载劑時，製品將^糖漿、酊劑、乳劑或含水或不-含水的懸浮液。可直接投予這類液態調配物，或將其裝入軟明膠膠囊中。下列的實例係用來解釋本發明。該實例並非以任何方式限制本發明之範圍，僅供顯示如何製造和使用本發明之化合物。在實例中，所有的溫度均以攝氏度計。實例1 本實例爲使用條A-相對應之奸’並以：够鬼礙爲溶劑，合成本發明之前藥的方法。 — ό

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）來

. h Μ,--------^---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 聲 593330 A7 B7 五、發明說明（29) 乙酸（5-{6-[((3R)氧雜環戊-3 -基）胺基]嘌呤_ 9 _基}(2R 3R 4R)-3,4-二乙醯氧基氧雜環戊-2-基）甲酯（2) 在2〜3°C下’將醋酸酐（1毫升，10.6毫莫耳）加至在吡啶 (1.0毫升）中之化合物1(1.68克，5亳莫耳）和二甲胺基吡啶 (1 00毫克，0.82毫莫耳）的溶液中。在23乇3小時之後，在眞空中濃縮該反應。將殘餘物溶解於二氯甲垸（丨〇〇毫升）中，以水（3 X 20毫升）沖洗並脱水（Na2s〇4)。在眞空中濃縮之後，藉著閃爍層析法純化殘餘物（二氣甲燒：甲醇 20 · 1，接著 9 : 1)，得到化合物 2 : ipj NMR(CDC13) δ1·93 (s，3H)，1.97 (s，3H)，2.03 (s5 3H)，2.20-2.33 (m，1H)， 3.70-3.80 (m5 2H)? 3.83-3.95 (m? 2H), 4.25-4.40 (m? 3H)? 4.78-4.87 (m，1H)，5.58 (dd，1H)，5.85 (dd，1H)，6.13 (d5 1H)， 6.50 (br s，1H)，7.93 (s，1H)，8.27 (s，1H)。

丁 fe(5-{6-[((3R)氧雜環戊-3-基）胺基]嗓呤-9-基}(2r，3R， 4R)-3,4-二丁醯氧基氧雜環戊—2 -基）甲酯（4 ) 以化合物2之方式製備化合物4，以丁酸酐取代醋酸酐，在閃爍管柱層析法之後得到化合物4 ; 1h NMR(CDC13) δ0.84-1.03 (m，9H)，1.53-1.74 (m，6H)，2.02-2.13 (m，3H)， -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------Φ·. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-33- 593330 A7 _—______B7__________ 五、發明說明（3〇) 2.24-2.41 (m? 7H)9 3.79-3.93 (m, 2H), 4.03-4.12 (m5 2H), 4.34-4.47 (m，3H)，5.57-5.67 (m，1H)，5.84-5.89 (m，1H)5 6.15 (m，1H)，7.93-8.02 (s，1H)，8.35-8.45 (s，1H)。

己酸（5-{6-[((3R)氧雜環戊-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(2R，3R， 4R)-3,4-二己醯氧基氧雜環戊-2-基）甲酯（5) 以化合物2之方式製備化合物5，以己酸酐取代醋酸肝，在閃爍管柱層析法之後得到化合物4，化合物4係以化合物 2之方式製備，以丁酸酐取代乙酸酐在閃爍管柱層析法後得到化合物 4 ; 4 NMR(CDC13) δΟ·85,〇.93 9H) 1 1.73(m，18H)，2.03-2.14(m,lH)，2.21-2.48(m，7H) 3 79-3.93 (m，2H)，4.03-4.09 (m，2H)，4.34-4.43 (m，3H)，4 75_ 4.83 (m，1H)，5.54 (dd，1H)，5.84 (dd，1H)，619 (m，m)， 7.85-8.02 (br s，1H)，8.39 (br s，1H)。 o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---I- .--------Awl -------I ^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593330 五、發明說明（31 2_甲基丙酸（5-{6-[((3R)氧雜環戍-3 -基）胺基]嘌呤-9- 基^(2R，3R，4R)-3,4-二（2 -甲基丙醯氧基）氧雜環戊-2-基）甲酯（6 ) 以化合物2之方式製備化合物6，以異丁酸酐取代醋酸酐’在閃爍管柱層析法之後得到化合物6 ; 1]H[nmR(CDC13) δ0.95-1.22 (m，18H)，1.93-2.05 (m，1H)，2.32-2.43 (m，1H)， 2.52-2.64 (m5 2H)? 3.85-3.92 (m, 2H), 3.94-4.05 (m5 2H)5 4·31-4·43 (m，3H)，4.83-4.92 (m，1H)，5.64 (dd，1H)，5.83 (dd，1H)，.6.15 (m，1H)，6.30 (br s，1H)，7·92 (s，1H)，8.38 (s5 1H) 〇實例2 本實例爲使用條件B -相對應之羧酸、二環己基碳化二亞胺（DCC)、二曱胺基^i^(DMAp)，和及/或吡啶之溶劑’來合成本發明之前藥的方法。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

丙酸（2-{6-[((3R)氧雜環戊-3-基）胺基]嘌呤_9-基}(3R，4R 5R)-4-丙醯基-5_(丙醯氧基甲基）氧雜環戊_3-基酯（7) 在23 C下將在吡啶（1〇毫升）中之二環己基碳化二亞胺 (1400毫克，6.8毫莫耳）、二甲胺基吡啶（17〇毫克，14亳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 ： | I n I I n i n n IT---------· -34 - 593330 A7 B7 五、發明說明（32 ) 莫耳）加至化合物1(500毫克，ι·4毫莫耳）和丙酸（296毫克，，4 · 0毫莫耳）的溶液中。在23 丨6小時之後，通過燒結玻璃漏斗過濾該反應，並在眞空中濃縮。在眞空中與甲苯共沸之後’將殘餘物溶解於醋酸乙酯（丨5 〇毫升）中，以檸檬故（1 0 %的水溶液，5 〇毫升）沖洗，以後酸氫鹽（1N，2 X 100毫升）沖洗並脱水（Na2S04)。在眞空中濃縮之後，藉著應用閃爍層析法純化殘餘物（醋酸乙酯：己燒1 : 1然後 2 : 1)，得到化合物 7 ··咕 NMR(CDC13) δ0·95-1·11 (m, 9H)， 1·83-1·93·(ηι，1H)，2.19-2.38 (m，6H)，3.70-3.82 (m，2H)， 3.83-3.95 (m，2H)，4.24-4.45 (m，3H)，5.57 (dd，1H)，5.85 (dd，1H)，6.09 (d，1H)，6.45 (br s，1H)，7.92 (s，1H)，8·25 (s， 1H) 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製環戊烷羧酸（2-{6-[((3R)氧雜環戊-3-基）胺基]嘌呤-9-基} (3 R，4R，5 R)-4 -環戊基羰氧基- 5- (環戊基羰氧基甲基）氧雜環戊-3 -基酯ς|) 以類似化合物7之方式製備化合物8，以環戊烷羧酸取代丙酸，在閃燦管柱層析法之後，得到化合物8 ; iH NMR(CDC13) δΐ.4-2.1 (m? 25H)? 2.2-2.35 (m? 1H)? 2.61-2.75 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公餐）

593330 A7 _B7_ 五、發明說明（33 ) (m，4H)，3.72-3.82 (m，2H)，3.83-3.95 (m，2H)，4.25-4.40 (m， 3H)? 5.56 (dd, 1H)5 5.80 (dd5 1H)? 6.13 (d, 1H), 6.45 (br s? 1H), 7.92 (s，1H)，8·29 (s，1H) 〇 0 2-乙氧基乙酸（2-{6-[((3R)氧雜環戊-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3R，4R，5R)-4-(2·乙氧基乙醯氧基）-5-(2-乙氧基乙醯氧基）甲基]氧雜環戊-3 -基酯（9 ) 以類似化合物7之方式製備化合物9，以乙氧基乙酸取代丙酸，在閃爍管柱層析法之後，得到化合物9 ; iH NMR(CDC13) δΐ.15-1.28 (m5 9H), 1.89-2.97 (τη, 1H)5 2.28-2.41 (m, 1H)，3.43-3.61 (m，6H)，3.75-3.85 (m，2H)，3.93-4·00 (m，2H)5 4.01-4.15 (m5 6H)? 4.38-4.51 (m5 3H)5 4.81-4.87 (m? 1H)5 5.71-5.75 (m5 1H)? 6.03-6.07 (m5 1H)3 6.18-6.19 (m，1H)，6.23-6.29 (m，1H)，8.05 (br s，1H)，8.34 (br s5 1H)。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） r — l·*--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593330 A7 B7 五、發明說明（34 ) A (ζ Ph 2-(苯基甲氧基）乙酸（5-{6_[((3R)氧雜環戊-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(211，3R，4R)-3,4-二[2-(苯基甲氧基）乙醯基]氧雜環戊-2 -基酯(；1 〇 ) 以類似化合物7之方式製備化合物1 〇，以苄氧乙酸取代丙酸，在閃爍管柱層析法之後，得到化合物1 0 ; lH NMR(CDC13) δ1·92-2·01 (m，1H)，2.32-2.45 (m，1H)，2.20, 2.33 (m, 1H), 3.75-3.91 (m5 2H)5 3.95-4.21 (m5 8H), 4.41-4.67(m，9H)，4.83-4.93 (m，lH)，5.81-5.86(m，lH)，6.〇7-6.18 (m，2H)，6.23-6.29 (m，1H)，7.14-7.41 (m，15H)，7·99 (s， 1H)，8.35 (s，1H)。一 Q. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂--- i. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

2-(4-硝苯基）乙酸2-{6-[((3R)氧雜環戊-3-基）胺基]嘌吟_ -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（35 ) 9 -基}(3R，4R，5R)-4_(2_硝苯基）乙醯氧基]-5-{[(2♦硝苯基),乙醯氧基]甲基}氧雜環戊小基醋（⑴ 以類似化合物7之方式製備化合物u，以（4-硝苯基）乙酸取代丙酸，在閃爍管柱層析法之後，得到化合物丨丨；iH NMR(CDCl3)51.9H.99(m，1H) 2 32-2 43 (m，1H) 3 52- 4.03 (m，10H)，4.78-4.84 (m，1H)，3 83_3·95 (m，2H)，5·56 (dd，lH)，5.87(dd，lH)，6,l〇(d，1H)，6.13(brs，lH)，7.23-7.41 (m，6H)，7.61 (s，1H)，8 〇5-817 (m，6H)，8 28 (s，1H)。 o

2-胺基乙酸2-{6_[((3R)氧雜環戊_3 -基）胺基]嘌呤-9-基}(3R，4R，5R>4_(2-胺基乙醯氧基卜5_[(2-胺基乙醯氧基）甲基]氧雜環戊-3·基酯（1 2) 以類似化合物7之方式製備化合物1 2，以N-BOC甘胺酸取代丙酸，在藉著簡單地與在二氧六環中之4N HC1接觸（5 分鐘）脱保護，接著在眞空中濃縮之後，得到1 2的H c 1瞞 (注解：按照對於化合物7的描述，在三心基胺基甲燒：： BOC甘胺酸段’完成閃燦層析法）；1hnmr(cd3〇d) 185-194 (m，1Η)，2·23_2·38 (m，1H)，2 2〇 2 33 ⑽，岡， -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） J---Li--------裝--------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593330 A7 B7_五、發明說明（36 ) 3.75-3.98 (m9 10H), 4.28-4.49 (m5 4H)? 4.73-4.84 (m5 1H)5 5·7-6·08 (m，9H)，7·90 (br s，1H)，8.25 (br s，1H)。 ύ

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-苯基乙酸（5-{6-[((3R)氧雜環戊-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(2R，3R，4R)-3,4-二（2-苯基乙醯氧基）氧雜環戊-2-基）甲酯（1 3 ) 以類似化合物7之方式製備化合物1 3，以2 -苯基乙酸取代丙酸，在閃爍管柱層析法之後，得到化合物1 3 ; NMR(CDC13) δ1·93-2.03 (m，1Η)，2.32-2.43 (m，1Η)，3.38 (s， 2H)，3.43 (s，2H)，3.63 (s，3H)，3.75-4.04 (m，2H)，4.23-4.41 (m，3H)，4.82-4.89 (m，1H)，5.57-5.68 (m，2H)，6·09 (d，1H)， 6.42 (br s，1H)，7.08-7.35 (m，15H)，7.52 (s，1H)，8.36 (s， 1H)。實例3 本實例爲使用條件C -在吡啶中的相對應之醯基氯，來合成本發明之前藥的方法。華本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593330 A7 B7 五、發明說明（37 〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製毗呢-3-羧酸（5-{6-[((3幻氧雜環戊·3·基）胺基]嘌呤·9_ 基K2R，3R，4办3,4_二（3〇比啶基羰氧基）氧雜環戊·2 甲酯（j^)· 土）在23 C下，將菸鹼醯基氣鹽酸鹽加至在吡啶（ι〇亳升）中之化合物1(2〇〇毫升，0.59毫莫耳）的溶液中。在231下24 小時之後，通過燒結玻璃漏斗過濾該反應，接著在眞空濃縮。在眞空中與甲苯共沸之後，直接將殘餘物應用& 爍層析法（二氣曱烷：曱醇2 〇 : i，接著9 : i )，得到化物 14 : h NMR(CDC13) δ1·91-1·97 (m，1H)，2.31-2.42 (: 1H)，3.75-3.88 (m，2H)，3.92-4.05 (m，2H)，4·7(Μ·93 (m 3H’ 4.78-4.87 (m，ih)，6·13 (d，1H)，6.32-6.38 (m，2H)，6·55 (dd) 1H)，7·31·7·42 (m，3H)，7·91 (s，1H)，8.15-8.34 (m，4H)’ 8.73-8.79 (m，3H)，9.10 (s，ih)，9.13 (s，1H)，9·27 (s，1H)。’實例4 本實例爲按照在計劃2中之解釋，來合成本發明之前的方法’其中2 ’和3，羥基基團以相同的酯基團保護，伸 #至基基團具有不同的g旨基團。 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 中閃合藥 5 , 裝--------訂.---- 華 593330

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物-(4_{6_[((3R)氧雜環戊丄基）胺 2R*^ 1-醇（15A) 土）r 冼- 在7〇°C下，將對-曱苯磺酸（5〇毫克，〇26毫莫耳）加至在二甲基-甲酿胺(20毫升）中之化合物1(2〇克，“毫莫耳)和2,2-二甲氧基丙虎(1.2克，η·8毫莫耳)的溶液中。在70 C 48小時之後，在眞空中濃縮該反應，得到一固體。將該固體溶解於甲醇（3毫升）中’然後與乙基酸（5〇毫升）一起研製。藉著眞空過濾收集所得的結晶，得到中間物 1 5 A 〇中間物-乙酸（4-{6-[((3R)氧雜環戊-3_基）胺基]嘌呤_9_ 基}(1化，211，5厌)-7,7-二曱基-3,6,8-三呤二環[3.3.0]辛-2_基）甲酯（15B) 以貫例1，化合物2之方式導入5，乙醯氧基基團，得到中間物1 5 B。中間物-乙酸（5-{6-[((3R)氧雜環戍_3 -基）胺基]嘌呤_9_ 基}(38, 2R，4R)-3,4_二羥基氧雜環戊基）甲酯（15C) 在23 °C下，在密封的試管中，將在二氧六環（丨毫升）中之無水的4N HC1加至中間物i5b(200毫克）和甲醇（2毫升）的溶液中。在23°C 5分鐘之後，在眞空中濃縮該反應（注 -41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------Φ. 593330 A7 B7 五、發明說明（39 解··使用氫氧化鈉陷阱捕捉H C 1)。在眞空中與氯仿共沸之丨曼’獲得鹽酸鹽形式的中間物1 5 C。

2-甲基丙·酸2-{6-[((3R)氧雜環戊-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(3R，4R，5R)-5-(乙醯基氧甲基）-4-(2-甲基丙醯氧基）氧雜環戊-3-基g旨（15) 以類似化合物2之方式製備化合物1 5，以異丁酸酐取代醋酸酐；1H NMR(CDC13) δ1·05-1·22 (m，12H)，1·93_2·〇6 (m， 1H)，2·08 (s，3H)，2.29-2.39 (m，1H)，2.52-2.63 (m，2H)， 3.75-3.87 (m，2H)，3.94-4.05 (m，2H)，4.31-4.43 (m，3H)， 4.82-4.85 (m，1H)，5.64 (dd，1H)，5·83 (dd，1H)，6.14 (d，1H)， 6.43 (br s，1H)，7.89 (s，1H)，8.35 (s，1H)。

Q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂----- # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

乙酸5-{6-[((3R)氧雜環戊-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(211，3R， 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593330 A7 B7 五、發明說明（ 40 4R)-3,4-二環戊基羰氧基氧雜環戊-2 -基）甲酯（1 6 ) 以化合物1 5之方式製備化合物1 6，在條件B之下使用環戊烷羧酸7'在2 ·和3 ’羥基基團處導入酯基團，並在條件A 下使用醋酸酐，導入5 ·羥基基團；1HNMR(CDCl3)δl·45-197 (m，16H)，2.07 (s，3H)，2.28-2.39 (m，1H)，2.64-2.76 (m， 2H)，3.75-3.86 (m，2H)，3.94-4.03 (m，2H)，4.32-4.43 (m，3H)， 4·82-4·91 (m，1H)，5.64 (dd，1H)，5.83 (dd5 1H)，6.13 (d，1H)， 6.43 (br s，1Η)，7·88 (s，1H)，8.32 (s，1H)。

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一-裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 -甲基丙酸2-{6-[((3R)氧雜環戊-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(311，4 R，5 R)-5-(環戊基羰氧基甲基）-4-(2-甲基丙酿氧基）氧雜環戊-3 -基酯（1 7 ) 以化合物1 5之方式製備化合物1 7，在條件B之下使用環戊烷羧酸，在5 ’羥基基團處導入酯基團，並在條件A下使用異丁酸酐，導入2,和3,羥基基團；1HNMR(CDCl3)δl.05-1.23 (m? 12H), 1.52-2.05 (m? 8H), 2.26-2.38 (m? 1H)5 2.49-2.63 (m? 2H), 2.71-2.79 (m? 1H)? 3.75-3.87 (m? 2H)? 3.94-4_06 (m，2H)，4·34_4·45 (m，3H)，4.78-4.86 (m，1H)，5.58 (dd5 1H), 5.81 (dd，1H)，6.17 (d，lH)，6.95(br*s，lH)，7.97 (s，lH)，8.37 (s， -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1T--------- 593330 A7 五、發明說明（42 ) 2 -甲基丙酸（5-{6-[((3R)氧雜環戊·3_基）胺基]嘌呤_9_ 基!（2R，3R，4R)-3,4-一乙醯氧基氧雜環戊—基）甲酯（丨9) 以化合物15之方式製備化合物19，在條件八之下使用異丁酸酐，在5·羥基基團處導入酯基團，並在條件a之下使用醋酸酐，導入2’和3*羥基基團；lHNMR(CDCl3)δl.l5_ 1.22 (m，6H)，2.02 (s，3H)，2.12 (s，3H)，2.30-2.42 (m，1H)， 2.55-2.68 (m, 1H)? 3.75-3.87 (m9 2H), 3.95-4.01 (m5 2H)5 4·34-4·44 (m，3H)，5.63 (dd，1H)，5.87 (dd，1H)，6.07 (br d, 1H)，6.17 <d，1H)，7·92 (s，1H)，8.34 (s，ih)。ύ ，

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Mmaw tmMmm I ·ϋ tmmK i 1 一sOJ· ϋ n ΛΒΒβ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 -甲基丙酸（5-{6-[((3R)氧雜環戊-3-基）胺基]嗜呤-9_ 基}(2R，3R，4R)-3,4-二環戊基羰氧基氧雜環戊小基）曱酯 (20)以化合物1 5之方式製備化合物2 0，在條件a之下使用異丁酸酐，在5·羥基基團處導入酯基團，並在條件B之下使用環戊烷羧酸，導入2·和3·羥基基團；NMRCCDC10 δ1·15-1.18 (m，6H)，1.45-1.97 (m，16H)，2.31-2.41 (m 1H) 2.55-2.79 (m，2H)，3.75-3.87 (m，2H)，3·95-4·〇ΐ (m，2H)， 4.37-4.42 (m，3H)，5.61 (dd，1H)，5.83 (dd，1H)，6.15 (d，1H)， -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）羲· 593330 A7 --—-—_._B7 五、發明說明（43 )7·92 (s，1H)，8·33 (s，1H) 〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2S)-2-胺基-3 -甲基丁酸（5-{6-|X(3R)氧雜環戊-3-基）胺基] 嗓吟_9-基}(21 3R，4R)-3,4-二乙醯氧基氧雜環戊_2_基）甲酯（2 1 )· 首先使化合物1(1.0克，3亳莫耳）與吡啶（3 χ 1〇毫升）共滞，然後溶於吡啶（20毫升）中。在冷卻至〇。(：之後，以一批加入DMTC 1(1.1克，3.3毫莫耳）。在16小時之後，在眞空中濃縮該反應’並將殘餘物溶解於二氯甲烷（丨〇〇毫升）中’以1 %碳酸氫鈉（3 χ 50毫升）沖洗，並脱水（硫酸鈉），得到單 DMF 的衍生物 22，iH NMR(CDC13) δ1·9-2·0 (m， 1H)，3.15-3.20 (m，2H)，3.55-3.60 (m，1H)，3.65-3.75 (m)， 3.7 (s) (7H)，3.8-3.9 (m5 2H)，4.0-4.05 (m，1H)，4,30 (t，1H)， 4·60_4·7 (m，2H)，5.9 (d，1H)，6.8 (t，4H)，7·1_7·25 (m，7H)， 7·3 (d，2H)，8.15 (s，1H)，8.25 (s，1H)。將醋酸酐（1毫升）和DM AP (100毫克）加至化合物22(1.0 克，1.56¾莫耳）和p比淀（2〇毫升）的溶液中。在23。〇下20 小時之後，在眞空中濃縮該反應。將殘餘物溶解於二氯甲烷（100毫升）中，以水（2 χ 50毫升）沖洗並脱水（硫酸鈉）。在眞空中濃縮得到化合物23，以TLC爲基礎是均質的物 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593330 五、發明說明（44 ) 質，可直接使用在下一個步驟中，不需進一步純化。人，23 CT將3%三氣乙酸：二氣甲垸（1〇〇毫升）加至化 e物23(1·〇克，138亳草耳、^ 於 8¾奚耳）和二氣甲烷（1 〇〇亳升）的敗中二觀察到鮮紅色，其與起始物質的喪失同時發生(由 TJL C仔^口）。在眞f中濃縮之後，藉著應用閃爍層析法（甲醇·二氣曱烷，1 : 9)純化殘餘物，得到純的二乙酸蹄 2HHNMR(DMSO)sl.8.2 2(m)，i 95 ⑷，2 ι(3)(8ς 3.55.3.65 (m, 2H), 3.65^3.75 (m, 2H)? 3.8-3.95 (m? 2H)5 4.05-4.15 (m，1H)，4·2 (d，1H)，4.6-4.7 (bs，1H)，5·5 (d，1H)， 5.9 (dd，1H)，6·2 (d，1H)，8.2 (s，ih)，8.4 (s，1H)，8·55 (s 1H)。在一氣甲烷（ίο毫升）中振盪化合物24(1〇5毫克，〇 25 笔莫耳）、CBZ-纈胺酸（125毫克，〇·5毫莫耳）、在PLC樹脂上的DCC (400毫克）過夜。濾掉樹脂，並在眞空中濃縮濾液。藉著製備TL C (甲醇：二氣甲烷，1 : 9 )純化殘餘物，得到 25 ; 4 NMR(CDC13) δ0·85 (d，3H)，0.9 (d，3H)， 1.9-2.2 (m)，2.05 (s)，2.1 (s) (8H)”2.3-2.4 (m，1H)，3.75-3.9 (m，2H)，3.95-4.0 (m，2H)，4.3-4.5 (m，4H)，4.8-4.9 (bs，1H)， 5.2 (AB 四重峰中心，2H)，5.65 (d5 1H)，5.75 (d，1H)，5·95 (dd，1H)，6.1 (d，1H)，6.35 (d，1H)，7.2-7.3 (m，5H), 7.95 (s， 1H)，8.4 (s，1H)。使化合物2 5 ( 1 00毫克，0.15毫莫耳）、10%?(1/<：(100毫克）和無水乙醇（10毫升）接受氫氣壓（5磅/平方英吋）16小時。經由過濾移除催化劑，並在眞空中濃縮，得到化合物 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 0 Μ,--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593330 A7 B7 五、發明說明（45) 21，以TLC和NMR爲基礎爲純的產物：1hnmr(CD3〇d) δ1·0-1·1 (m，6H)，2.0-2.2 (m)，2.1 ⑷，2·2 ⑷（7Hy，2 25-2·35 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (m，1Η)，2.35-2.5 (m，1Η)，3.8-4.2 (m，4Η)，4.5-4.8 (m，4Η)， ).6-5.7 (m，1H)，5.95-6.05 (m，1H)，6 3-6 4 (m，1H)，8.4-8.6 (m，2H) 〇

ΰΗ aH (2S)-2-胺基-3_甲基丁酸（5-{6_[((311)氧雜環戊基）胺基] 嗓吟冬基}(2R，3R，4R)-3,4-羥基氧雜環戊冬基）甲酯（28) 在二氣甲院（1 0毫升）中振盪化合物丨5 A( 8 5毫克，〇 25 毫莫耳）、L-纈胺酸（CBZ)(65亳克，〇·25毫莫耳），在pLC 的DCC (Novabiochem，300毫克）過夜。在經由過濾移除樹脂之後，在眞空中濃縮該反應，藉著矽膠管柱層析法（甲醇：二氯甲烷，1 : 19)純化殘餘物，得到26(1〇〇毫克， 77%) ; NMR(CDC13) 51.80 (d? 3H)5 1.85 (d3 3H)? 1.35 (s5 3H)，1.6 (s，3H)，1.9-2.1 (m，2H)，2.25-2.4 (m，1H)，3.7-3.9 (m5 2H)5 3.9-4.05 (m5 2H), 4.2-4.5 (m? 4H)? 5.0-5.1 (m? 3H)5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5.5 (d，1H)，5.75-5.85 (m，1H)，6.4 (bs5 1H)，7·2.7·4 (m，5H)’， 7.8 (s，1H)5 8.3 (s5 1H)。 ’ 將化合物2 6 ( 1 0 0毫克，〇·16毫莫耳）溶解於8〇%含水的醋酸中’並加熱至8(TC 5小時。在眞空中濃縮之後，藉著應用石夕膠管柱層析法（甲醇：二氯甲烷，1 : 9)純化^餘物，得到產物2 7 ( 5 0毫克，5 4 % )。 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) " ----^__ 593330 經濟部智慧財產局員工消費合作'社印製 A7 B7 五、發明說明（46 ) 使化合物2 7(5 0毫克，〇·〇87毫莫耳）、10% Pd/C(100毫克)#和無水乙醇（1 0毫升）接受氫氣壓丨6小時。經由過濾移除催化劑，並在減低的壓力下濃縮濾液。藉著應用管柱層析法（甲醇：二氯甲烷，1 : 4 )純化殘餘物，得到純的產物 2 8(60 毫克，75%) ; NMR(CD3OD) δ0·90 (d，3H)，0.95 (d，3H)，1.85-2.1 (m，2H)，2.30-2.40 (m，1H)，3.25-3.30 (m5 2H)，3.70-3.80 (m，1H)，3.80-3.90 (m，1H)，3.95-4.05 (t，2H)， 4.20-4.30 (m，1H)，4·35-4·45 (m，3H)，4·80 (d，1H)，6·0 (d， 1H)，8.2-8.3 (m，2H) 〇

乙酸2-{6-[((3R)氧雜環戊-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(311，4R， 5R)-4-乙醯氧基-5 -(羥甲基）氧雜環戊-3 -基酯（3 1 ) 將醋酸酐（55微克，1當量）加至化合物22(350毫克，〇·55毫莫耳）和吡啶（5毫升）的溶液中。在23 °C下16小時之後，在眞空中濃縮該反應。以二氯甲(100毫升）稀釋殘餘物，以水（2 X 50毫升）沖洗，並脱水（硫酸鈉）。在眞空中濃縮，得到產物的混合物，如T L C所示。該混合物的 NMR質譜指出其含有三種化合物23、29、30。在下一個反應中使用該粗製的混合物，不需純化。 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（210 X 297公釐） .Γ--- —r-------裝--------訂------- 丨！蠢· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 593330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（47 ) 在23 °C下’將3 %三氟乙酸（100毫升）加至23、29和30 的混合物（3 0 0毫克）和二氣甲烷（丨〇〇毫升）的混合物中。觀察到鮮紅色，由T L C得知其與起始物質的消失同時發生。在眞空中濃縮之後，對殘餘物應用製備T L C (甲醇：二氯甲烷，1 : 10)，得到化合物3 1，和化合物3 2與3 3的混合物（1 : 2之比例）；化合物31:1HNMR(CD3OD)δ2·0- 2.1 (m，1H)，2.1 (s)，2.15 (s，3H)，2.3-2.4 (m，1H)，3.7-3.8 (m， 2H)，3.8-3.9 (m，2H)，3.95-4.05 (m，2H)，4.1-4.15 (m)，4·25. 4.3 (m) (1·Η)，4.7-4.8 (m，1H)，4·9-5·0 (m，1H)，5·4 (d，1H)， 5.6 (t，1H)，5·9 (d，1H)，6.2 (d，1H)，8.2-8.3 (m，2H)。

乙酸（5-{6-[((3R)氧雜環戊-3-基）胺基]嘌呤-9-基}(38, 2R， 4R)-3,4-二羥基氧雜環戊-2-基）曱酯（34) 以化合物1 5 C之方式，藉著使用在二氧六環中之4N HC1，將V和3'羥基基團脱保護，從中間物1 5B來製備化合物 34 : 4 NMR(CDOD3) δ1·85-2.03 (m，1H)，1.98 (s，3H)， 2.22- 2.34 (m，1H)，3.71-3.81 (m，2H)，3.83-3.95 (m，2H)， 4.23- 4.35 (m，3H)，4.53-4.62 (m，1H)，4.65-4.78 (m，1H)， 5.93-5.99 (m，1H)，6.68-6.80 (m，1H)，7.93 (br s，1H)，8.15 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Γ—-------裝---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593330 A7 B7 五、發明說明（48 ) (m，1H)。實例將成年的雄性和雌性Sprague Dawley大鼠植入Data Science Telemetry系統（St· Paui，MN))的轉換器/發射體組件，容許連續監視心律（HR)。在實驗開始時，在胃管灌食之前卜】、時定出基礎HR。藉著經口的胃管灌食投予5 〇〇微克劑量之根據實1 - 4來製備的化合物。化合物分別製備成在 DMSO中的母液，並以水稀釋成至少1 : ι〇〇〇以供胃管灌食。在投.藥之後，每分鐘測定H R。在這些實驗中，每種化合物使用3 - 6隻大鼠來測定。在表1、下文和圖1 A、 2A、3A和4A中報告了 HR結果的平均値。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ··裝訂----- 華- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593330 Α7Β7 五、發明說明（49 ) 表1 在經口胃管灌食之後對大鼠心律的影響-5 0 0微克之劑量化合物編號對心律的影響 N 2 +++ 4 8 +++ 4 19 +++ 3 15 +++ 3 9 ++ 4 6 ++ 4 7 + 4 4 + 4 10 + 4 14 + 4 18 + 3 16 + 3 21 + 3 31 +/- 4 5 +/- 4 12 - 4 11 - 4 13 - 4 17 - 3 20 - 3 34 - 3 32 和 33 - 3 28 - 3 Γ----------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 +++ =心律減少 100-150 BPM ++ =心律減少50·100 BPM + =心律減少50 ΒΡΜ +/-二對心律沒有可再現的影響 -=對心律無影響 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593330 Α7

五、發明說明（50 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物1，在上文中認爲A i激動劑。IP投予化合物 1 (0.025當克）’其降低了大鼠竇性節律的心律。因此，該活體内的測定爲測量在口服投予可能之腺核菩A ^激動劑的前藥之後，對心律的影響。在這段時間内，藉著在不同樣本的頸靜脈中插入套管，並接著收集血政，來測定化合物 1的血漿濃度。在2 4小時的恢復期間之後，定出在胃管灌食或I P注射待測定之化合物之後的前藥基準線H R。取得血液試樣，並使用LC/MS/MS方法學定出在血漿中的化合物1之濃度。在圖ΙΑ、2A、3A和4A中報告了在投予選出之化合物後的化合物之1之血漿濃度。將實例1之化合物2，2|，3，，5，-三乙醯氧基衍生物，以經口胃管灌食之方式，以〇 · 5毫克/公斤之劑量投予4隻大鼠。圖1 A爲在投予化合物2之前和之後，大鼠η R的作圖。在圖上的箭頭表示投予化合物2的時間。以在每分鐘 10 0 -1 5 0次鼓動的心律降低爲基礎，並以在圖1 β中報告的血漿化合物1之含量爲基礎，明顯地觀察到藥物的迅速發動。化合物2爲前藥，其在血漿中轉變爲活性部份。在4隻不同的大鼠中，定出口服投予〇 . 5毫克/公斤之化合物2之後，化合物1的血漿含量。在轉變爲活性部份化合物1和在圖1 Β中觀祭到的活性之間，有良好的一致性。可能有中間物貢獻了活性（也就是化合物2的單乙醯氧基或二乙醯氧基衍生物），這亦爲本發明的一部份。在美國專利第 5，7 89，416號中已經顯示化合物1爲可能的A i激動劑。將實例2之化合物8，2·，3’，5’-三環戊基羧基衍生物，以 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----:-------^----------------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 593330 Α7 Β7 五、發明說明（51) 經口 θ管灌食之方式，以〇 . 5毫克/公斤之劑量投予3隻大鼠。圖2 A爲在投予化合物8之前和之後，大鼠η r的作圖。在圖上的箭頭表示投予化合物8的時間。以在每分鐘 10(Μ：)0次鼓動的心律降低爲基礎，明顯地觀察到藥物的迅速發動。化合物8爲前藥，其在血漿中轉變爲活性部份，化合物1。在4隻不同的大鼠中，定出口服投予〇·5毫克/公斤之化合物8之後，化合物1的血裝含量。在圖中將含量對時間作圖。在轉變爲活性部份化合物丨和觀察到的活性之·間，有良好的一致性。可能有中間物貢獻了活性 (也就是化合物8的單環戊基羧基或二環成基羧基衍生物），這亦爲本發明的一部份。將實例4之化合物15，2·，3，-二異丁醯基乙醯氧基衍生物，以經口胃管灌食之方式，以〇·5亳克/公斤之劑量投予3隻大鼠。圖3 Α爲在投予化合物1 5之前和之後，大氣 H R的作圖。在圖上的箭頭表示投予化合物1 $的時間。以在每分鐘100-1 50次鼓動的心律降低爲基礎，明顯地觀察到藥物的迅速發動。化合物15爲前藥，其在血·聚中轉變爲有活性的化合物1部份。在4隻不同的大鼠中，定出口服投予〇 . 5毫克/公斤之化合物1 5之後’化合物1的血漿含量。在圖3Β中將化合物1之血漿含量對時間作圖。在轉變爲活性部份化合物1和在圖3 Β中觀察到的活性之間，有良好的一致性。可能有中間物提供了活性（也就是化合物丨5的單乙酿氧基衍生物，或二酯之组合），這亦爲本發明的一部份。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-------訂---- 參經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593330 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（52 ) 將實例4之化合物19，2丨，3、二乙_氯其〆 I虱基_5 _共丁醯氧基衍生物，以經口胃管灌食之方式， Α υ，5笔克/公斤之劑量投予3隻大鼠。圖4Α爲在投予化合物“之前和之後，大& HR的作圖。在圖上的箭頭表示投予化合物19的時間。： H分次鼓動之間的心律降低爲基礎，曰月顧地觀察到藥物的迅速發動。化合物19爲前藥，其在血衆帽變爲活性邵份，化合物1。在4隻不同的士 , 又d 1〗的大鼠中，疋出口服投予0 · 5亳克/公斤之化合物1 9之後饮化合物1的血漿本量。在圖· 4 B中將化合物血漿含量對日辛 ° τ吁間作圖。在轉變爲活性部份化合物丨和在圖4Β中觀察到的活性之間，有良好 =一致性。可能有中間物貢獻了活性（也就是化曰合物^好單異丁醯基、單乙醯氧基衍生物，或二酯之組合），這爲本發明的一部份。 ° 將實例1中製備的化合物2 U丨5丨-7 、卜，J J -二乙醯氧基衍物，以經口胃管灌食之方式，以〇 · 5毫多毛兄/公斤又劑量投亍 4隻大鼠。圖5爲在投予化合物8之前和之後，大鼠的作圖。在圖上的箭頭表示投予化合物2的眭、 q 呷間。以在每鐘HKM50次鼓動之間“律降低爲基礎，明顯地觀寧藥物的迅速發動。可藉著以7 · 5毫克/公斤之劑量投^八驗，逆轉在口服投予化合物2之後對心律的影響置所有腺核芸受體亞型A 1、A2和A3的非專一妞社仏^ 疋 I王括抗劑。此，該資料支持在口服投予化合物2之後對心律的影塑是由腺核苷受體調節的。〜曰的亦生予分到茶因 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐

Claims

593330

六、申請專利範圍 1. 一種具有下式的化合物

且R2、R】1和R 分別選自C ! . 8烷基、- CH2x、吡啶基或〇10烷胺基，其中6烷氧基、芊氧基、硝基苯、胺基或苯基。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中、R2 ,和汉2 ’’分別選自丙基、異丙基、環戊基、3 _ p比淀基、甲基、丁基、1-胺基_3_甲丙基、-CH2OCH2CH3、 -CH2OCH2Ph、-CH2Ph-4-N02和-CH2NH2。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r2為異丙基， R2·和R2u為甲基。 4·根據申凊專利範圍第1項之化合物，其中R 2為甲基，尺2,和R〗1 ,為丙基。 5. —種具有下式的化合物：

本紙張尺度適用巾S國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）

其中R!為q，且112係選自Cu烷基、-ch2x、吨呢基或c^6烷胺基，其中ΧΛ<：1_6烷氧基、芊氧基、硝基苯、胺基或苯基。 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中係選自丙基、異丙基、環戊基、3 -吡啶基、：甲基、丁基、κ胺基-3·甲丙基、-CH2〇CH2CH3 、 CH2〇CH2Ph、 •CH2P1i-4-N02和_CH2NH2。 7.根據申請專利範圍第1或2或3或4或5或6項之化合物，其中1^為3·四氫吱喃基。 8· 一種用於在患有可由刺激Αι腺核甞受體以治療之冠狀電失調的哺乳動物中刺激冠狀活性之醫藥組合物，其包括治療上有效含量的根據申請專利範圍第1項之化合物。 9·根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中該在治療上有效的含量，其範圍為從大約〇.〇 1到大約1 〇〇亳克/ 每公斤該哺乳動物體重。 10·根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中該組合物之哺乳動物所經歷之冠狀電失調，係選自包括室上性心搏過速、心房纖維顫動、心房撲動，以及A V結折返性心搏過速。 11·根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中該哺乳動物為人類。 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公爱）