MXPA01012038A - Agonistas receptores de la adenosina a1 oralmente activos. - Google Patents

Abstract

Un derivado de la adenosina N6-oxa, tia, tioxa y azacicioalquilo sustituido y un metodo para usar la composicion como un agonista del receptor de la adenosina Al.

Description

AGONISTAS RECEPTORES DE LA ADENOSINA A1 ORALMENTE ACTIVOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN Se proporcionan prodrogas útiles y estables que son esteres de derivados de adenosina ND-oxa, tia, tioxa y azacicloalquilo sustituidos que son agonistas selectivos receptores del tipo I de la adenosina y por lo tanto son agentes potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y enfermedades del sistema nervioso central.

ARTE PREVIO Existen al menos dos subtipos de receptores de la adenosina en el corazón: A. y A2. Cada subtipo efectúa diferentes funciones fisiológicas. La estimulación de los receptores de la adenosina Ai induce dos respuestas fisiológicas distintas. La primera es la inhibición de los efectos estimulantes de la catecolamina. Este efecto se media mediante la inhibición de la síntesis AMP cíclica. El segundo efecto mediado mediante los receptores A^ es la disminución del ritmo cardiaco y la propagación del impulso a través del nodo AV. El efecto es independiente del metabolismo cAMP y se asocia con la activación del receptor de la adenosina Ai de la rectificación internamente del canal K+. Este efecto es único para el receptor A^ no existe un rol para el receptor A2 en la modulación de la función de este canal. La estimulación del receptor A de la adenosina por consiguiente acorta la duración y disminuye la amplitud de la acción potencial de las células nodales AV y subsecuentemente prolonga el periodo refractario de las células. La consecuencia de estos efectos es limitar el número de impulsos conducidos de los atrios a los ventrículos. Esto forma la base de la utilidad clínica de los agonistas receptores A, para el tratamiento de las taquicardias supraventriculares, incluyendo la fibrilación atrial, agitación atrial y taquicardia reincidente del nodal AV. . t *l .

La utilidad clínica de los agonistas A. por lo tanto deberá estar en el tratamiento de enfermedades crónicas del ritmo cardiaco, especialmente aquellas enfermedades caracterizadas mediante el ritmo cardiaco rápido en donde el ritmo se maneja por anormalidades en la arteria. Las enfermedades incluyen pero no se limitan a la fibrilación atrial, taquicardia supraventricular y la agitación atrial. La exposición a los agonistas A. causa una reducción el ritmo cardiaco y una regularización del ritmo anormal por lo tanto restaurando el flujo sanguíneo hemodinámico mejorado.

Los agonistas Ai, por medio de su habilidad para inhibir la catecolamina inducida incrementa en el cAMP, deberá tener efectos benéficos en la falla cardiaca donde se incrementa el tono simpatético causando que el cAMP mejorado se haya asociado con la posibilidad de arritmias ventriculares y muerte repentina.

Existe un número de agonistas A1 descritos en el arte previo. Sin embargo, los agonistas descritos son generalmente descritos en las formas que son útiles en el cuerpo del mamífero. Porque las formas útiles no pueden ser siempre estables, solubles o pueden tener otras propiedades que hacen difícil su incorporación dentro de las formas de dosis terapéuticas, es por lo regular necesario identificar las composiciones que son más fáciles de incorporar dentro de las formas de dosis terapéuticas para proporcionar el efecto terapéutico deseado. Por lo tanto, existe una necesidad de precursores agonistas A1 específicos o prodrogas que se conviertan en el cuerpo en composiciones terapéuticas útiles.

Comúnmente, los compuestos útiles pueden alterarse a una prodroga de manera que el compuesto deseado se cree en el cuerpo del paciente como el resultado de la acción del proceso bioquímico u otro metabólico en la prodroga. Dichas formas de prodrogas típicamente demuestran poca o ninguna actividad en las pruebas in vitro. Algunos ejemplos de las formas de la prodroga incluyen las formas cetal, acetal, oxima e hidrazona de los compuestos que contienen grupos cetona o aldehido, especialmente en donde ocurren en el grupo Ri de los compuestos de esta invención.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un objeto de esta invención son las prodrogas novedosas de los derivados adenosina heterocíclicos sustituidos.

Otro objeto de esta invención son las prodrogas de los derivados adenosina heterocíclicos sustituidos que se convierten en el cuerpo del mamífero para llegar a ser agonistas receptores A-útiles.

Otro objeto de esta invención son las prodrogas de los derivados de adenosina heterocíclicos sustituidos que son útiles para tratar las taquicardias supraventriculares, incluyendo la fibrilación atrial, agitación atrial y taquicardia reincidente en el nodal AV en los mamíferos y especialmente en los humanos.

Una composición en materia que tiene la fórmula en donde R-i es un grupo heterocíclico policíclico o monocíclico que contiene de 3 a 15 átomos, y al menos uno se selecciona del grupo que consiste de N, O, P y S(O)0.2 y en donde R^ no contiene un grupo epóxido y en donde R2, R2' y R2" se seleccionan independientemente del grupo que consiste .i de alquilo CMS, alquenilo C2.15, alquinilo C2.?5, heterocíclico, arilo y heteroarilo, cuyo alquilo, ajtquenilo, alquinilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de halo, N02, heterocíclico, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2NR20COR22, NR20CO2R22, NR 0CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, C02R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(0)R20, C(0)OCH2OC(0)R20 y OCON(R20)2 y cada heteroarilo opcional, arilo y sustituyente heterocíclico opcionalmente se sustituye con halo, N02, alquilo, CF3, amino, mono- o di-alquilamino, alquilo o arilo o amida heteroarilo, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, C02R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(0)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, CN u OR20, en donde R20 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo CMS, alquenilo C2-15, alquinilo C2.15, heterocíclico, arilo y heteroarilo, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o amida heteroarilo, CN, alquilo 0-C?.6, CF3, arilo y heteroarilo y R22 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo C?_?5, alquenilo C2.15, alquinilo C _?5, heterocíclico, arilo y heteroarilo, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o amida heteroarilo, CN, alquilo CF3, arilo y heteroarilo.

En otra modalidad, esta invención es un método para estimular la actividad coronaria en un mamífero que experimenta una enfermedad eléctrica coronaria que puede tratarse mediante la estimulación del receptor adenosina del corazón A-\ mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición descrita anteriormente a un mamífero. & i» _&L^^^__1 En otra modalidad, esta invención es una composición farmacéutica de la materia que comprende la composición de esta invención y uno o más excipientes farmacéuticos.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 A es un trazo del ritmo cardiaco (A) en un cierto tiempo (B) antes y después de la administración del compuesto 2 del Ejemplo 1 a 4 ratas en una alimentación forzada oral en una dosis de 0.5 mg/kg; La Figura 1 B es un trazo de la concentración de plasma del compuesto 1 (C) en un cierto tiempo (B) iniciando justo antes de la administración del compuesto 2 mediante alimentación forzada oral; La Figura 2A es un trazo del ritmo cardiaco (A) en un cierto tiempo (B) antes y después de la administración del compuesto 8 del Ejemplo 2 a 4 ratas en una alimentación forzada oral en una dosis de 0.5 mg/kg; La Figura 2B es un trazo de la concentración de plasma del compuesto 1 (C) en un cierto tiempo (B) iniciando justo antes de la administración del compuesto 8 mediante alimentación forzada oral; La Figura 3A es un trazo del ritmo cardiaco (A) en un cierto tiempo (B) antes y después de la administración del compuesto 15 del Ejemplo 4 a 4 ratas en una alimentación forzada oral en una dosis de 0.5 mg/kg; La Figura 3B es un trazo de la concentración de plasma del compuesto 1 (C) en un cierto tiempo (B) iniciando justo antes de la administración del compuesto 15 mediante alimentación forzada oral; La Figura 4A es un trazo del ritmo cardiaco (A) en cierto tiempo (B) antes y después de la administración del compuesto 19 del Ejemplo 4 a 4 ratas en una alimentación forzada oral en una dosis de 0.5 mg/kg; La Figura 4B es un trazo de la concentración del plasma del compuesto 1 (C) en un cierto tiempo (B) iniciando justo antes de la administración del compuesto 19 mediante alimentación forzada oral y -_ _ ¡ La Figura 5 es un trazo del ritmo cardiaco (A) en un cierto tiempo (B) antes y después de la administración del compuesto 2 del Ejemplo 1 a 4 ratas en una alimentación forzada oral en una dosis de 0.5 mg/kg y después de administrar teofilina en una dosis de 7.5 mg/kg.

DESCRIPCIÓN DE LA MODALIDAD ACTUAL Una clase útil de los agonistas A1 son aquellos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,798,416 la cual se incorpora en este documento como referencia. Las composiciones patentes bioactivas '416 tienen la siguiente fórmula general: Esta invención incluye prodrogas de los agonistas A1 anteriormente identificados. Una prodroga es una droga que se ha modificado químicamente y puede ser biológicamente inactiva en su sitio de acción, pero que será degradada o modificada mediante uno o más procesos enzimáticos o procesos in vivo para la forma bioactiva. Las prodrogas de esta invención deberán tener un perfil farmacocinético diferente al origen para permitir la absorción mejorada a través del epitelio de la mucosa, mejor que la formulación de sal y/o la solubilidad de la estabilidad sistémica mejorada. Los compuestos anteriormente identificados puede modificarse de preferencia en uno o más grupos hidroxilo. Las modificaciones pueden ser (1) éster o derivados del carbonato que pueden penetrarse mediante esterasas o lipasas, por ejemplo; (2) péptidos que pueden reconocerse mediante proteinaza específica y no específica o (3) derivados que acumulan un sitio de acción a través de la selección de la membrana o una forma de prodroga o una forma de prodroga modificada o cualquier combinación de (1) a (3) de los anteriores. Las composiciones de prodrogas preferidas de esta invención se modifican para formar esteres y tener las composiciones descritas inmediatamente enseguida: en donde R, es un grupo cicloalquilo, que contiene de 3 a 15 átomos ya sean grupos heterocíclicos policíclicos o monocíclicos, al menos uno de los cuales es un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O, P y S-(O)0.2. Ri a su vez. Opcionalmente puede ser mono o polisustituido con halógeno, oxo, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, arilo, acilo, ariloxi, carboxilo, arilo sustituido, heterociclo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, nitro y ciano. Sin embargo, R-\ no puede contener un grupo epoxi.

Ri es de preferencia un grupo monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene de 3 a 15 átomos, al menos uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de 0 o S-(O)0.2 en donde Ri puede ser mono o polisustituido con uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, arilo, acilo, ariloxi, carboxilo, arilo sustituido, heterocíclico, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, nitro, ciano y mezclas de los mismos.

En una modalidad más preferida, Ri es: - hlé « en donde R?', RA, Ri'" y R?"" se seleccionan individualmente del grupo halógeno, oxo, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, arilo, acilo, ariloxi, carboxilo, arilo sustituido, heterociclo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, nitro, ciano y mezclas de los mismos y X es O, o S (-O)0.2. De preferencia, RA R.", RA' y R-_"" se selecciona individualmente del grupo H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, arilo y arilo sustituido. Por "individualmente seleccionado" se entiende que R^, Rt", R-_'" y RA' pueden ser cada uno, un compuesto diferente, cada uno puede ser el mismo compuesto, por ejemplo, hidrógeno o alguno de los componentes puede ser el mismo y algunos diferentes. Es más preferido que cuando R. es la composición establecida anteriormente, R? R-i", R,'" y RA" se seleccionan individualmente del 10 grupo H, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido. R,'" y RA" también pueden ser un átomo de oxígeno simple.

En una modalidad alternativa, Ri se selecciona del grupo que consiste de: 20 en donde cada R puede seleccionarse individualmente del grupo que consiste de H, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido y en donde X es O, o S(-O)0.2. En una modalidad más preferida, R-^ se selecciona del grupo que consiste de 3-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrotiofuranil, 4-piranil y 4-tiopiranil.

R2, R2' y R2" son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de 25 alquilo C^s, alquenilo C2_?5, alquinilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 2 o con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, N02, heterocíclico, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, r sTr tÍIÍtl^ ito^ SO2N(R20)2, SO2NR 0COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2, NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, C02R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR 0SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(0)R2°, C(0)OCH20C(0)R20 y OCON(R20)2 y cada uno opcionalmente heteroarilo, arilo y el sustituyente heterocíclico opcionalmente se sustituye con halo, N02, alquilo, CF3, amino, mono o di-alquilamino, alquilo o arilo o amida heteroarilo, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, C02R2°, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(0)R20, OC(O)N(R20)2, OC(0)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, CN u OR20, en donde R20 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo CMS, alquenilo C2.?5, alquinilo C2.15, heterocíclico, arilo y heteroarilo, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo, mono o dialquilamino, alquilo o arilo o amida heteroarilo, CN, alquilo O-Ci.6, CF, arilo y heteroarilo y R22 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo C^s, alquenilo C2.15, alquinilo C2.15, heterocíclico, arilo y heteroarilo, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo, mono o dialquilamino, alquilo o arilo o amida heteroarilo, CN, alquilo O-C^, CF, arilo y heteroarilo.

De preferencia R2, R2' y R2" son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C,_ß y arilo, cuyo alquilo y arilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de halo, N02, arilo, CF3) CN, OR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, N(R 0)2 y cada uno opcionalmente sustituyente arilo se sustituye opcionalmente con halo, N02, alquilo, CF3, en donde R20 es un miembro seleccionado de H, alquilo C^., y arilo, cuyos alquilo y arilo se sustituyen opcionalmente con 1 sustituyente independientemente seleccionado de halo, alquilo, mono o dialquilamino, CN, alquilo 0-C?_6, CF3 y R22 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo C?_6 y arilo, cuyo alquilo y arilo se sustituyen opcionalmente con 1 sustituyente independientemente seleccionado de halo, alquilo o CN, alquilo 0-C?.6y CF3.

Incluso más preferiblemente, R2, R2' y R2" son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?_6, cuyo alquilo se sustituye opcionalmente con 1 sustituyente independientemente seleccionado del grupo de arilo, CF3, CN, OR20, N(R20)2 y cada 20 sustituyente arilo opcional se sustituye opcionalmente con halo, N02, alquilo, CF3, en donde R es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo C?_6 y R22 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de C?_6.

En una modalidad preferida adicional, R2, R2' y R2" cada uno se selecciona independientemente de -R3Ph, -R3-0-R3, R3-0-R3-Ph, piridina -R3-NH2 e hidrocarburos alifáticos cíclicos, en donde R3 es un alquilo de cadena larga o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.

En una modalidad preferida adicional, R2, R2' y R2" son cada uno seleccionados independientemente de propilo, isopropilo, ciclopentilo, 3-piridil, metilo, butilo, 1-amino-3-metilpropilo, -CH2OCH2CH3-, -CH2OCH2Ph, -CH2Ph-4-N02 y -CH2NH2.

Es más preferido que R2 es isopropilo y R2' y R2" son metilo o que R2 es metilo y R2' y R2" son isopropilo.

Los compuestos de la invención también tienen la fórmula: en donde R2 se selecciona de los sustituyentes R2 posibles identificados anteriormente y en donde R2 es preferiblemente -R3Ph, -R3-0-R3-Ph, piridina -R3-NH2 e hidrocarburos alifáticos cíclicos, en donde R3 es un alquilo de cadena larga o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y en donde R2 se selecciona más preferiblemente de propilo, isopropilo, ciclopentilo, 3-piridil, metiol, butilo, 1-amino-3-metilpropil, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2Ph, -CH2Ph-4-N02 y -CH2NH2.

Las siguientes definiciones aplican a los términos usados en este documento.

"Halo" o "halógeno" - solos o en combinación significan todos los halógenos, esto es, cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br), yodo (I). "Hidroxilo" se refiere al grupo -OH. "Tiol" o "mercapto" se refiere al grupo -SH. "Alquilo" -solo o en combinación significa un radical derivado del alcano que contiene de 1 a 20, preferiblemente 1 a 15 átomos de carbono (a menos que se especifique de otra manera). Es un alquilo de cadena larga, alquilo ramificado o cicloalquilo. Preferiblemente, grupos alquilo de cadena larga o ramificada que contienen de 1-15, más preferiblemente 1 a 8, incluso más preferiblemente 1-6, aún más preferiblemente 1-4 y más preferiblemente 1-2 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo y los similares. El término "alquilo inferior" se usa en este documento para describir los grupos alquilo de cadena larga descritos anteriormente. De preferencia, los grupos cicloalquilo son sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos de 3-8, más preferiblemente 3-6 miembro de anillo por anillo, tales como ciclopropil, ciclohexil, adamantil y los similares. Alquilo también incluye un grupo alquilo de cadena larga o ramificada que contiene o se interrumpe mediante una porción de cicloalquilo. El grupo alquilo de cadena larga o ramificada se agrega a cualquier punto disponible para producir un compuesto estable. Los ejemplos de este incluyen pero no se limitan a 4-(isopropil)-ciclohexiletil o 2-metil-ciclopropilpentil. Un alquilo sustituido es un alquilo de cadena larga, alquilo de cadena ramificada o un grupo cicloalquilo definido previamente, sustituido independientemente con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo, arilo o grupos heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con alquilo, arilo, grupos heteroarilo o heterocíclicos, aminosulfonil opcionalmente N-mono o N,N-di-sustituido con alquilo, arilo o grupos heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o los similares.

"Alquenilo" - solo o en combinación significa un hidrocarburo cíclico o de cadena larga y ramificada que contiene 2-20, preferiblemente 2-17, más preferiblemente 2-10, incluso más preferiblemente 2-8, más preferiblemente 2-4 átomos de carbono y al menos uno, preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1-2, más preferiblemente uno, carbono a carbono de doble enlace. En el caso de un de un grupo cicloalquilo, la conjugación de más de un carbono a un carbono de doble enlace no es tal para conferir aromaticidad al anillo. Los dobles enlaces carbón a carbón pueden contenerse dentro de una porción de cicloalquilo, con la excepción del ciclopropil o dentro de una porción ramificada o de cadena larga. Los ejemplos de los grupos alquenilo incluyen etenil, propenil, isopropenil, butenil, ciclohexenil, ciclohexenilalquilo y los similares. Un alquenilo sustituto es un alquenilo de cadena larga, alquenilo de cadena ramificada o un grupo cicloalquenilo definido previamente, independientemente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino mono o di-sustituido opcionalmente con alquilo, arilo o grupos heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con alquilo, arilo, heteroarilo o grupos heterocíclico, aminosulfonil opcionalmente N-mono o N-N-di- sustituido con alquilo, acilo o grupos heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, carboxi, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, heteroariloxicarbonil o los similares agregados a cualquier punto disponible para producir un compuesto estable.

"Alquinilo" -solo o en combinación significa un hidrocarburo de cadena larga o ramificada que contiene 2-20, preferiblemente 2-17, más preferiblemente 2-10, incluso más preferiblemente 2-8, más preferiblemente 2-4 átomos de carbono que contienen al menos, preferiblemente uno, el enlace triple carbono a carbono. Los ejemplos de los grupos alquinilo, incluyen etinil, propinil, butinil y los similares. Un alquinilo sustituido se refiere a un alquinilo de cadena larga o alquenilo de cadena ramificada definida previamente, independientemente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo, arilo o grupos heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con alquilo, arilo, grupos heteroarilo o heterocíclico, aminosulfonil opcionalmente N-mono o N,N-di-sustituido con alquilo, arilo o grupos heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o los similares anexadas a cualquier punto disponible para producir un compuesto estable.

"Alquinilo estable" se refiere a un grupo -R-CR -CR'" R"", en donde R es un alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, R', R'", R"" puede ser independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo, arilo, hetarilo o hetarilo sustituido como se definió anteriormente.

"Alquinil alquilo" se refiere a un grupo de -RC=CR' en donde R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, R' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, hetarilo o hetarilo sustituido como se define posteriormente.

"Alcoxi" se refiere al grupo -OR, en donde R es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido como se definió.

"Alquiltio" se refiere al grupo -SR, -S(0)n=1.2-R, en donde R es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido como se definieron.

"Acilo" se refiere a los grupos -C(0)R, en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido y los similares en este documento.

"Ariloxi" se refiere a -OAr, en donde Ar es un arilo, arilo sustituido, heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido como se define en este documento.

"Amino" se refiere al grupo NRR', en donde R y R' pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, hetarilo o hetarilo sustituido como se define en este documento o acilo.

"Amido" se refiere al grupo -C(0)NRR', en donde R y R' pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido como se definen en este documento.

"Carboxilo" se refiere al grupo -C(0)OR, en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido como se definió anteriormente.

"Arilo" - solo o en combinación significa fenilo o naftilo carbocíclico opcionalmente fusionado con un cicloalquilo de preferencia 5-7, más preferiblemente 5-6, miembros en el anillo y/o opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituidos con alquilo, arilo o grupos heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituido con alquilo, arilo, heteroarilo o grupos heterocíclicos, aminosulfonil opcionalmente N-mono- o N,N-di-sustituido con alquilo, arilo o grupos heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o similares.

"Arilo sustituido" se refiere a arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales, es decir, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y los similares.

"Heterociclo" se refiere a un grupo carbocíclico saturado, no saturado o aromático que tiene un anillo simple, (es decir, morfolino, piridil o furil) o anillos múltiples condensados (es decir, naftpiridil, quinoxalil, quinolinil, indolizinil o benzo[b]tienil) y que tiene al menos un heteroátomo, tal como N, O o S, dentro de un anillo, que puede sustituirse o no sustituirse opcionalmente con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxil, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y los similares.

"Heteroarilo" - solo o en combinación significa una estructura del anillo aromático monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos en el anillo o un grupo aromático bicíclico que tiene de 8 a 10 átomos, que contienen uno o más, preferiblemente 1-14, más preferiblemente 1-3, incluso más preferiblemente de 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo O, S y N y opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo, arilo o grupos heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituidas con alquilo, arilo, heteroarilo o grupos heterocíclicos, aminosulfonil opcionalmente N-mono- o N,N-di-sustituido con alquilo, arilo o grupos heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o los similares. Heteroarilo también incluye S o N oxidados, tales como sulfinil, sulfonil y N-óxido o un nitrógeno de anillo terciario, Un átomo de nitrógeno o carbono es el punto de enlace de la estructura del anillo heteroarilo tal como se retiene un anillo aromático estable. Ejemplos de los grupos heteroarilo son piridinil, piridazinil, pirazinil, quinazolinil, purinil, indolil, quinolinil, pirimidinil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, tienil, isoxazolil, oxatiadiazolil, tetrazolil, i idazolil, triazinil, furanil, benzofuril, indolil y los similares. Un heteroarilo sustituido contiene un sustituyente enlazado en un carbón o nitrógeno disponible para producir un compuesto estable.

"Heterocíclico" -solo o en combinación significa un grupo cicloalquilo no aromático que tiene de 5 a 10 átomos en el cual de 1 a 3 átomos de carbono en el anillo se reemplazan mediante heteroátomos de O, S o N y son benzo opcionalmente fusionado o heteroarilo fusionado de 5-6 miembros en el anillo y/o se sustituyen opcionalmente en el caso del cicloalquilo. El heterocíclico también incluye S o N oxidados, tales como sulfinil, sulfonil y N-óxido de un nitrógeno de anillo terciario. El punto de enlace está en un átomo de carbono o nitrógeno. Ejemplos de grupos heterocíclicos son tetrahidrofuranil, dihidropiridinil, piperidinil, pirrolidinil, piperazinil, dihidrobenzofuril, dihidroindolil y los similares. Un heterocíclico sustituido contiene un nitrógeno o carbón disponible para producir un compuesto estable.

"Heteroarilo sustituido" se refiere a un heterociclo opcionalmente mono o poli sustituido con uno o más grupos funcionales, es decir, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxil, hidroxil, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y los similares.

"Aralquilo" se refiere al grupo -R-Ar en donde Ar es un grupo arilo y R es un alquilo inferior o grupo alquilo inferior sustituido. Los grupos arilo pueden sustituirse o no sustituirse opcionalmente con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxil, hidroxil, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y los similares.

"Heteroalquilo" se refiere al grupo R-Het en donde Het es un grupo heterociclo y R es un grupo alquilo inferior. Los grupos heteroalquilo pueden sustituirse y no sustituirse con por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxil, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y los similares.

"Heteroarilalquilo" se refiere al grupo -R-HetAr en donde HetAr es un grupo heteroarilo y R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. Los grupos heteroarilalquilos pueden sustituirse o no sustituirse con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, alquiltio, acetileno, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y los similares.

"Cicloalquilo" se refiere a un grupo cíclico divalente o alquilo policíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono.

"Cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo que comprende uno o más sustituyentes con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, alquiltio, acetileno, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y los similares.

"Cicloheteroalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo en donde uno o más de los anillos del átomo de carbono se reemplaza con un heteroátomo (es decir, N, O, S o P).

"Cicloheteroalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloheteroalquilo como se define en este documento que contiene uno o más sustituyentes, tales como halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y los similares.

"Cicloalquil alquilo" se refiere al grupo -R-cicloalquilo en donde cicloalquilo es un grupo cicloalquilo y R es un alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. Los grupos cicloalquilo pueden sustituirse o no sustituirse opcionalmente con por ejemplo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y los similares.

"Cicloheteroalquilo alquilo" se refiere al grupo -R-cicloheteroalqu¡lo en donde R es un alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. Los grupos cicloheteroalquilo pueden sustituirse o no sustituirse opcionalmente con por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, amino, amido, carboxilo, acetileno, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y los similares.

Los compuestos de esta invención pueden prepararse como se señala en los Esquemas 1-5. El compuesto I puede prepararse a través de la reacción del compuesto amino primario correspondiente, R?NH2, a través del calentamiento con 6-cloroadenosina comercialmente disponible en el solvente apropiado (es decir, n-butanol, dimetilformamida y etanol). El compuesto amino primario R?NH2, esta comercialmente disponible o puede prepararse como se describió previamente (Solicitud de Patente Internacional WO 98/088855). Los esteres de la prodroga de esta invención pueden prepararse usando todos los métodos conocidos para la formación del éster que se incluyen como referencia (ver Jerry March Organic Síntesis y Richard Larock - Methods of Organic Síntesis) y más preferiblemente mediante aquellos indicados en esta solicitud.

J i » I J Los siguientes métodos de la formación de la prodroga del éster se usaron para hacer los compuestos de esta invención, Esquema I: Condiciones A - anhídrido correspondiente y piridina; Condiciones B - ácido carboxílico correspondiente, diciohexilcarbodiimida (DCC), dimetilaminopiridina (DMAP), piridina, dimetilformamida (DMF); Condiciones C - ácido clorhídrico correspondiente, DMF y piridina.

La protección diferencial de los grupos hidroxilo 2', 3' y 5' proporcionan un método para preparar diferentes esteres de la prodroga en cada posición o como grupos de éster en cada dos posiciones y prodrogas del éster disimilar en una tercera posición. Esta diferenciación puede representar ventajas, dado que la proporción de penetración de las prodrogas del éster respectivas se conocen porque varían en base en como se penetran rápidamente mediante las esterasas del plasma o las enzimas metabólicas de primer paso. La penetración in vivo de las prodrogas triples respectivas proporcionará mono y diésteres que pueden tener diferentes propiedades in vivo tales como una división favorable y propiedades de media vida. El esquema 2 señala un método para preparar los esteres de prodrogas similares en los grupos 2' y 3' hidroxilo, pero una prodroga del éster diferente en la posición 5'. Esto se lleva a cabo a través de la formación de una acetomida [Evans, Parrish y Long Carbohydrat. Res. 3, 453 (1967)] en las posiciones 2' y 3' seguida por la formación del éster en la posición 5' del hidroxilo. El tratamiento breve del compuesto IV con ácido clorhídrico anhídrido en dioxano produce los grupos 2' y 3' hidroxilo libre, sin embargo, el éster en el grupo hidroxilo 5' permanece intacto. Posteriormente, el compuesto V se esterifica bajo las condiciones A, B, C para producir prodrogas de éster idéntico en las posiciones 2' y 3'.

Esquema 2 Los grupos hidroxilo 5' y 3' pueden protegerse mediante la formación de un derivado tetra-t-butoxidisiloxano-1 ,3-diilideno como se ilustra en el Esquema 3. La formación de Vil puede lograrse a través de la reacción del reactivo diisocloruro comercialmente disponible con el compuesto I usando piridina como el solvente [Markiewicz, Nowakowska y Adrych - Tetrahedron Lett. 29, 1561 (1988)]. Posteriormente, el enlace éster del compuesto VIII puede formarse bajo las condiciones A, B o C seguido de la deprotección de los grupos hidroxilo 3' y 5' usando fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF - Markiewicz, Nowakowska y Adrich - Tetrahedron Lett., 29, 1561 (1988) para producir el compuesto IX. El éter di(p-metoxifenil)metilo [grupo DMT, Khorana Puré Appl. Chem 17, 349 (1968)] puede usarse para proteger el grupo 5' hidroxilo seguido selectivamente por la esterificación del grupo 3' hidroxilo usando las condiciones A, B o C. El grupo DMT del compuesto XI puede removerse usando ácido ticloroacético al 3% en cloruro de metileno o metrometano/metanol [Takaku, Morita, Sumiuchi Chem. Lett. 1661 (1983)] seguido mediante la esterificación del grupo 5' hidroxilo usando las condiciones A, B o C.

El compuesto 1 ha demostrado ser potente, el agonista A1 de la adenosina selectivo [Snowdy, Pfister, Lum, Nelson, Schow, Wang, Belardinelli Abs 114 en el 6t0. Simposio Internacional de los Nucleótidos de Adenina y Adenosina y la Solicitud de Patente Internacional WO 98/08855] y la preparación se han descrito previamente. (Solicitud de Patente Internacional WO 98/08855]. El compuesto 1 se reaccionó con anhídrido acético en piridina (Condiciones A) para producir el derivado 2 triatoxi como una triple prodroga del compuesto 1 (Esquema 4). El derivado tri-propionato 3 se preparó usando las condiciones B del diciciohexilcarbodiimida, dimetilaminopiridina, piridina y dimetilformamida como se ilustra en el Esquema 5.

Esquema 4 El compuesto 21 se preparó usando el grupo DMT protector como se describió anteriormente para la protección 5' selectiva seguido de la introducción de los grupos diacetoxi para producir 23 (Esquema 6). Después de la remoción del grupo DMT 5', un éster se produjo en la posición 5' usando valina N-CBZ. La hidrogénesis del grupo CBZ produjo el compuesto 21. El compuesto 28 se preparó a partir del derivado isopropilideno 15A como se ilustra en el Esquema 7.

Una mezcla del derivado 2' acetoxi 32 y del derivado 3' acetoxi 33 se preparó como se ilustra en el Esquema 8. Es notable que para lograr separar los 2 compuestos no fueron exitosos y 32 y .33 pueden estar en equilibrio uno con otro (por ejemplo, se debe tener cuidado en la preparación de los preparativos en los hidroxilos 2' y 3', dado que se conoce que ocurre en ciertas condiciones). Los derivados mono y diacetoxi tienen menor actividad en la dosis oral en ratas (ver la Tabla 1 , compuesto 31 y 32/33). d,. 20 Las composiciones de la prodroga de esta invención se concentran in vivo como los agonistas del receptor A1 para el tratamiento de las enfermedades eléctricas coronarias tales como taquicardias supraventriculares, incluyendo fibrilación atrial, agitación atrial y taquicardia reincidente del nodal AV. Las composiciones pueden administrarse oral, intravenosamente a través de la epidermis o mediante cualquier otro medio conocido en la técnica para la administración de 25 un agente terapéutico.

El método de tratamiento comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto seleccionado, preferiblemente dispersado en un portador farmacéutico. Las unidades mu . j _t de dosis del ingrediente activo se seleccionan generalmente de la proporción 0.01 a 100 mg/kg, pero serán rápidamente determinadas mediante un experto en la técnica dependiendo de la ruta de administración, edad y condición del paciente. Estas unidades de dosis pueden administrarse 10 veces diariamente para enfermedades crónicas y agudas. Los efectos tóxicos no aceptables se esperan cuando los compuestos de la invención se administran de conformidad con la presente invención.

Si el compuesto final de esta invención contiene un grupo básico, puede prepararse una sal acida de adición. Las sales acidas de adición de los compuestos se preparan en una manera saturada en un solvente apropiado a partir del compuesto origen y un exceso de ácido, tales como clorhídrico, hidrobrómico, sulfúrico, fosfórico, acético, maleico, succínico o sulfónico metano. La forma de sal clorhídrica es especialmente útil. El compuesto final contiene un grupo ácido, pueden prepararse sales catiónicas. Típicamente el compuesto origen se trata con un exceso de un reactivo alcalino, tales como hidróxido, carbonato o alcóxido, que contienen el catión apropiado. EL catión tal como Na+, K+, Ca+2 y NH son ejemplos de cationes presentes en las sales farmacéuticamente aceptables. Ciertas de las formas de los compuestos de sales inertes o iones anfotéricos también pueden ser aceptables.

Las composiciones farmacéuticas incluyen los compuestos de esta invención, y/o derivados de los mismos, pueden formularse como soluciones o polvos liofilizados para la administración parenteral. Los polvos pueden reconstituirse mediante la adición de un diluyente apropiado u otro portador farmacéuticamente aceptable antes de usarse. Si se usa en la forma líquida, las composiciones de esta invención se incorporan de preferencia dentro de una solución acuosa, isotónica, estabilizada. Los ejemplos de los diluyentes apropiados son solución salina isotónica normal, dextrosa estándar al 5% en agua y sodio estabilizado o solución de acetato de amonio. Dichas formulaciones líquidas son apropiadas para la administración parenteral, pero también pueden usarse para la administración oral. Puede ser deseable agregar excipientes tales como polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxi celulosa, goma de acacia, polietilenglicol, manitol, cloruro de sodio, citrato de sodio o cualquier otro excipiente conocido por un experto en la técnica para las composiciones farmacéuticas incluyendo los compuestos de esta invención. Alternativamente, los compuestos farmacéuticos pueden encapsularse, entabletarse o prepararse en una emulsión o jarabe para la administración oral. Los portadores líquidos o sólidos farmacéuticamente aceptables pueden agregarse para mejorar o estabilizar la composición o para facilitar la preparación de la composición. Los portadores líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, glicerina, solución salina, alcoholes y agua. Los portadores sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato de calcio, dihidrato, teffa alba, estearato de magnesio o ácido esteárico, talco, pectina, acacia, agar o gelatina. El portador también puede incluir un material de liberación sostenida tales como monoestearato de glicerol o distearato de glicerol, solo o con una cera. La cantidad de los portadores sólidos varia, pero, de preferencia serán entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1 gramo por dosis unitaria. Las dosis farmacéuticas se hacen usando técnicas convencionales tales como mezclado de molienda, granulación y compresión, cuando es necesario, para las formas de tabletas molienda, mezclado y llenado para las formas de cápsulas de gelatina duras. Cuando un portador líquido se usa, la preparación estará en la forma de un jarabe, elíxir, emulsión o una suspensión acuosa o no acuosa. Tal formulación líquida puede administrarse directamente o llenarse dentro de una cápsula de gelatina suave.

Los ejemplos que siguen sirven para ilustrar esta invención. Los ejemplos no limitan en ningún sentido esta invención, pero se proporcionan para mostrar como hacer y usar los compuestos de esta invención. En los ejemplos, todas las temperaturas están en grados Centígrados. *&&-& Ejemplo 1 Este ejemplo es un método para sintetizar las prodrogas de esta invención usando la condición A corresponden a anhídrido y piridina como el solvente. (5-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(2R, 3R, 4R)-3,4-diacetiloxioxolan-2-il)metil acetato (2).

A una solución del compuesto 1 (1.68 g, 5 mmol) y dimetilaminopiridina (100 mg, 0.82 mmol) en piridina (10 ml) a 23° C se agregó anhídrido acético (1 ml, 10.6 mmol). Después de 3 h a 23° C, la reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (100 ml), se lavó con agua (3 x 20 ml) y se secó (Na2S04). Después de la concentración al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía de destello (cloruro de metileno:metanol 20:1 seguido mediante 9:1 ) para producir el compuesto 2: 1H NMR (CDCI3) d 1.93 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.20-2.33 (m, 1 H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.83-3.95 (m, 2H), 4.25-4.40 (m, 3H), 4.78-4.87 (m, 1 H), 5.58 (dd, 1 H), 5.85 (dd, 1 H), 6.13 (d, 1 H), 6.50 (br s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H). (5-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(2R, 3R, 4R)-3,4-dibutanoiloxioxolan-2-il)metil butanoato (4) El compuesto 4 se preparó en la manera del compuesto 2 sustituyendo el anhídrido butírico para el anhídrido acético para producir el compuesto 4 después de la cromatografía de columna por destello: 1H NMR (CDCI3) d 0.84-1.03 (m, 9H), 1.53-1.74 (m, 6H), 2.02-2.13 (m, 1 H), 2.24-2.41 (m, 7H), 3.79-3.93 (m, 2H), 4.03-4.12 (m, 2H), 4.34-4.47 (m, 3H), 5.57-5.67 (m, 1 H), 5.84-5.89 (m, 1 H), 6.15 (m, 1 H), 7.93-8.02 (s, 1 H), 8.35-8.45 (s, 1 H). (5-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(2R, 3R, 4R)-3,4-dihexanoiloxioxolan-2-il)metil hexanoato (5). El compuesto 5 se preparó en la manera del compuesto 2 sustituyendo el anhídrido hexanoico por anhídrido acético para producir el compuesto 5. 1H NMR (CDCI3) d 0.85-0.93 (m, 9H), 1.11-1.73 (m, 18H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.21-2.48 (m, 7H), 3.79-3.93 (m, 2H), 4.03-4.09 (m, 2H), 4.34-4.43 (m, 3H), 4.75-4.83 (m, 1H), 5.54 (dd, 1H), 5.84 (dd, 1H), 6.19 (m, 1H), 7.85-8.02 (br s, 1 H), 8.39 (br s, 1 H). (5-{6-[((3R)oxolan-3-¡l)amino]purin-9-il}(2R, 3R, 4R)-3,4-bis(2-metilpropanoiloxi)oxolan-2-il-2-metilpropanoato (6). El compuesto 6 se preparó en la manera del compuesto 2 sustituyendo el anhídrido isobutírico por el anhídrido acético para producir el compuesto 6 después de la cromatografía de columna de destello: 1H NMR (CDCI3) d 0.95-1.22 (m, 18H), 1.93-2.05 (m, 1 H), 2.32-2.43 (m, 1H), 2.52-2.64 (m, 2H), 3.85-3.92 (m, 2H), 3.94-4.05 (m, 2H), 4.31-4.43 (m, 3H), 4.83-4.92 (m, 1H), 5.64 (dd, 1 H), 5.83 (dd, 1 H), 6.15 (d, 1 H), 6.30 (br s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H).

Ejemplo 2 Este ejemplo es un método para sintetizar prodrogas de esta invención usando las condiciones B, el ácido carboxílico correspondiente, diciciohexilcarbodiimida (DCC), dimetilaminopiridina (DMAP) y un solvente de DMF y/o piridina. (2-{3-[((3R)oxolan-3-il)amino]pupn-9-il}(3R, 4R, 5R)-4-propanoiloxi-5-(propanoiloximetil)oxolan-3-il-propanoato (7). A una solución del compuesto 1 (500 mg, 1.4 mmol) y ácido propiónico (296 mg, 4.0 mmol) se agregó diciciohezilcarboiimida (1400 mg, 6.8 mmol), dimetilaminopiridina (170 mg, 1.4 mmol) en piridina (10 ml) a 23° C. Después de 16 h a 23° C, la reacción se filtró a través de un embudo de cristal sinterizado al vacío. Después del proceso aceotrópico con tolueno al vacío, el residuo se disolvió en acetato etílico (150 ml), se lavó con ácido cítrico (10% aq. 50 ml), se lavó con bicarbonato (1 N, 2 x 100 ml) y se secó (Na2S04). Después de la concentración al vacío, el residuo se purificó mediante la aplicación de cromatografía de destello (acetato etílico:hexano 1 :1 posteriormente 2:1 ) para producir el compuesto 7: 1H NMR (CDCI3) d 0.95-1.11 (m, 39H), 1.83-1.93 (m, 31 H), 2.19-2.38 (m, 6H), 3.70-3.82 (m, 2H), 3.83-3.95 (m, 2H), 4.24-4.45 (m, 3H), 5.57 (dd, 1 H), 5.85 (dd, 1 H), 6.09 (d, 1 H), 6.45 (br s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H). 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(3R, 4R, 5R)-4-ciclopent¡lcarboniloxi-5-(ciclopentilcarboniloximetil)oxolan-3-il ciclopentanocarboxilato (8). El compuesto 8 se preparó en la manera del compuesto 7 sustituyendo el ácido ciclopentanocarboxílico por el ácido propiónico para producir el compuesto 8 después de la cromatografía de columna de destello: 1H NMR (CDCI3) d 1.4-2.1 (m, 25H), 2.2-2.35 (m, 1 H), 2.61-2.75 (m, 4H), 3.72-3.82 (m, 4H), 3.83-3.95 (m, 2H), 4.25-4.40 (m, 3H), 5.56 (dd, 1 H), 6.13 (d, 1 H), 6.45 (br s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H). Ó 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(3R, 4R, 5R)-4-(2-etoxiacetiloxi)-5-[(2-etoxiacetiloxi)metil]oxolan-3-il-2-etoxiacetato (9). El compuesto 9 se preparó en la manera del compuesto 7 sustituyendo el ácido etoxiacético por ácido propiónico para producir el compuesto 9 después de la cromatografía de columna de destello: 1H NMR (CDCI3) d 1.15-1.28 (m, 9H), 1.89-1.97 (m, 1H), 2.28-2.41 (m, 1H), 3.43-3.61 (m, 6H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.93-4.00 (m, 2H), 4.01-4.15 (m, 6H), 4.38-4.51 (m, 3H), 4.81-4.87 (m, 1 H), 5.71-5.75 (m, 1 H), 6.03-6.07 (m, 1 H), 6.18-6.19 (m, 1 H), 6.23-6.29 (m, 1 H), 8.05 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H). (5-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(2R, 3R, 4R)-3,4-bis[2-(fenilmetoxi)acetiloxi]oxolan-2-il)metil-2-(fenilmetoxi)acetato (10). El compuesto 10 se preparó en la manera del compuesto 7 sustituyendo el ácido benciloxiacético por el ácido propiónico para producir el compuesto 10 después de la cromatografía de columna de destello: 1H NMR (CDCI3) d 1.92-2.01 (m, 1H), 2.32-2.45 (m, 1H), 3.75-3.91 (m, 2H), 3.95-4.21 (m, 1 H), 7.14-7.41 (m, 15H), 7.99 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H). 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(3R,4R, 5R)-4-(2-nitrofenil)acetoxi]-5-{[2-(4-nitrofenil)acetoxi)metil}oxolan-3-il 2-(4-nitrofenil)acetato (11 ). El compuesto 11 se preparó de la manera del compuesto 7 sustituyendo el ácido (4-nitrofenilo) por el ácido propiónico para producir el compuesto 11 después de la cromatografía de columna de destello: 1H NMR (CDCI3) d 1.91-1.99 (m, 1 H), 2.32-2.43 (m, 1 H), 3.52-4.03 (m, 10H), 4.78-4.84 (m, 1 H), 3.83-3.95 (m, 2H), 5.67 (dd, 1 H), 5.87 (dd, 1 H), 6.10 (d, 1 H), 6.13 (br s, 1 H), 7.23-7.41 (m, 6H), 7.61 (s, 1 H), 8.05-8.17 (m, 6H), 8.28 (s, 1 H). 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(3R, 4R, 5R)-4-(2-aminoacetiloxi)-5-[(2-aminoacetoxi)metil]oxolan-3-il 2-aminoacetato (12). El compuesto 12 se preparó en la manera del compuesto 7 sustituyendo la glicina N-BOC por el ácido propiónico para producir el compuesto 12 después de la desprotección mediante la exposición breve a HCl 4N en dioxano (5 min) seguido mediante la concentración al vacío para producir la sal HCl del compuesto 12 (notar: la cromatografía de destello se realizó en el estado de glicina tris N-BOC como se describió para el compuesto 7): 1H NMR (CD3OD) d 1.85-1.94 (m, 1 H), 2.23-2.38 (m, 1 H), 2.20-2.23 (m, 1 H), 3.75-3.98 (m, 10H), 4.28-4.49 (m, 4H), 4.73-4.84 (m, 1 H), 5.7-6.08 (m, 9H), 7.90 (br s, 1 H), 8.25 (br s, 1 H). (5-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(2R, 3R, 4R)-3,4-bis (2-feniletanoiloxi)oxolan-2-il)met¡l 2-feniletanonoato (13). El compuesto 13 se preparó de manera del compuesto 7 sustituyéndose el ácido 2-feniletanoico por el ácido propiónico para producir el compuesto 13 después de la cromatografía de columna de destello: 1H NMR (CDCI3) d 1.93-2.03 (m, 1 H), 2.32-2.43 (m, 1 H), 3.38 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.75-4.04 (m, 2H), 4.23-4.41 (m, 3H), 4.82-4.89 (m, 1 H), 5.57-5.68 (m, 2H), 6.09 (d, 1 H), 6.42 (br s, 1 H), 7.08-7.35 (m, 15H), 7.52 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H).

Ejemplo 3 Este ejemplo es un método para sintetizar las prodrogas de esta invención usando las condiciones C - el cloruro del ácido correspondiente en piridina. (5-{[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(2R, 3R, 4R)-3,4-di(3-pir¡dilcarbon¡loxi)oxolan-2-il piridina-3-carboxilato (14). A una solución del compuesto 1 (200 mg, 0.59 mmol) en piridina (10 ml) se agregó clorhidrato del cloruro de nicotinoil a 23° C. Después de 24 h a 23° C, la reacción se filtró a través de un embudo de cristal incrustado después de la concentración al vacío. Después del proceso aceotrópico con tolueno al vacío, el residuo se aplicó directamente a la cromatografía de destello (cloruro de metileno:metanol 20:1 seguido por 9:1) para producir el compuesto 14: 1H NMR (CDCI3) d 1.91-1.97 (m, 1 H), 2.31-2.42 (m, 1H), 3.75-3.88 (m, 2H), 3.92-4.05 (m, 2H), 4.70-4.93 (m, 3H), -k?? 4.78-4.87 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 6.32-6.38 (m, 2H), 6.55 (dd, 1H), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 8.15-8.34 (m, 4H), 8.73-8.79 (m, 3H), 9.10 (s, 1 H), 9.13 (s, 1H), 9.27 (s, 1 H).

Ejemplo 4 Este ejemplo es un método para sintetizar prodrogas de esta invención como se ilustra en el Esquema 2, en donde los grupos 2' y 3i hidroxil se protegen como grupos esteres similares, pero el grupo 5'hidroxil tiene un grupo éster diferente.

Intermediario - (4-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(1R, 2R, 5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-¡l)metan-1-ol (15A) A una solución del compuesto 1 (2.0 g, 6.0 mmol) y 2,2-dimetoxipropano (1.2 g, 11.8 mmol) en dimetilformamida (20 ml) se agregó ácido p-toluenosulfónico (50 mg, 0.26 mmol) a 70° C.

Después de 48 h a 70° C, la reacción se concentró al vacío para producir un sólido. El sólido se disolvió en metanol (3 ml) posteriormente se trituró con éter etílico (50 ml). Los cristales resultantes se colectaron mediante la filtración al vacío para producir el intermediario 15A.

Intermediario - (4-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(1 R, 2R, 5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)metil acetato (15B) El grupo 5' acetoxi se introdujo en la manera del Ejemplo 1 , el compuesto 2 para producir el intermediario 15B.

Intermediario - (5-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(3S, 2R, 4R)-3,4-dihidroxioxolan-2-il)metil acetato (15C) A una solución del intermediario 15B (200 mg) y metanol (2 ml) se agregó HCl 4N anhídrido en dioxano (1 ml) a 23° C en un tubo sellado. Después de 5 min. a 23° C, la reacción se concentró al vacío (notar: se uso un cepo de hidróxido de sodio para atrapar el HCl). Después del proceso aceotrófico con cloroformo al vacío, el intermediario 15C se obtuvo como la sal clorhídrica. 2-{6-[((3R)oxolan-3-íl)amino]purin-9-il}(3R, 4R, 5R)-5-(acet¡loximetil)-4-(2-metilpropanoiloxi)oxolan-3-il-2-metilpropanoato (15). El compuesto 15 se preparó a partir de 15C en la manera del compuesto 2 sustituyendo el anhídrido isobutírico por el anhídrido acético: 1H NMR (CDCI3) d 1.05-1.22 (m, 12H), 1.93-2.05 (m, 1 H), 2.08 (s, 3H), 2.29-2.39 (m, 1 H), 2.52-2.63 (m, 2H), 3.75-3.87 (m, 2H), 3.94-4.05 (m, 2H), 4.31-4.43 (m, 3H), 4.82-4.85 (m, 1 H), 5.64 (dd, 1 H), 5.83 (dd, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 6.43 (br s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H). ___*_*____,*. (5-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(2R, 3R, 4R)-3,4-diciclopentilcarboniloxioxolan-2-il)metil acetato (16). El compuesto 16 se preparó en la manera del compuesto 15 usando ácido ciclopentanocarboxílico bajo las condiciones B para la introducción del grupo éster en los grupos 2' y 3' hidroxilo y el anhídrido acético bajo las condiciones A para la introducción del grupo 5' hidroxilo: 1H NMR (CDCI3) d 1.45-1.97 (m, 16H), 2.07 (s, 3H), 2.28-2.39 (m, 1 H), 2.29-2.39 (m, 1 H), 2.64-2.76 (m, 2H), 3.75-3.86 (m, 2H), 3.94-4.03 (m, 2H), 4.32-4.43 (m, 3H), 4.82-4.91 (m, 1 H), 5.64 (dd, 1 H), 5.83 (dd, 1 H), 6.13 (d, 1 H), 6.43 (br s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H). 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(3R, 4R, 5R)-5-(ciclopentilcarboniloximetil)-4-(2-metilpropanoiloxi)oxolan-3-il 2-metilpropanoato (17). El compuesto 17 se preparó en la manera del compuesto 15 usando ácido ciclopentanocarboxílico bajo las condiciones B para la introducción del grupo éster en el grupo 5' hidroxilo y anhídrido isobutírico bajo las condiciones A para la introducción para los grupos 2' y 3' hidroxilo: 1H NMR (CDCI3) d 1.05-1.23 (m, 12H), 1.52-2.05 (m, 8H), 2.26-2.38 (m, 1 H), 2.49-2.63 (m, 2H), 2.71-2.79 (m, 1 H), 3.75-3.87 (m, 2H), 3.75-3.87 (m, 2H), 3.94-4.06 (m, 2H), 4.34-4.45 (m, 3H), 4.78-4.86 (m, 1 H), 5.58 (dd, 1 H), 5.81 (dd, 1 H), 6.17 (d, 1 H), 6.95 (br s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H). ' *--' 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(3R, 4R, 5R)-4-acetiloxi-5-(ciclopentilcarboniloximetil)oxolan-3-il acetato (18). El compuesto 18 se preparó en la manera del compuesto 15 usando ácido ciclopentanocarboxílico bajo las condiciones B para la introducción del grupo éster en el grupo hidroxilo 5' y anhídrido acético bajo las condiciones A para la introducción de los grupos 2' y 3' hidroxilo: 1H NMR (CDCI3) d 1.52-2.02 (m, 8H), 2.03 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.31-2.42 (m, 1 H), 2.71-2.82 (m, 1 H), 3.75-3.90 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.37-4.46 (m, 3H), 4.83-4.91 (m, 1 H), 5.59 (dd, 1 H), 5.84 (dd, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 6.24-6.35 (br s, 1H), 7.93 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H). (5-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(2R, 3R, 4R)-3,4-diacetiloxioxolan-2-il)met¡l 2-metilpropanoato (19). El compuesto 19 se preparó en la manera del compuesto 15 usando anhídrido ¡sobutírico bajo las condiciones A para la introducción del grupo éster en el grupo 5' hidroxilo y anhídrido acético bajo las condiciones A para la introducción de los grupos 2' y 3' hidroxilo: 1H NMR (CDCI3) d 1.15-1.22 (m, 6H), 2.02 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.30-2.42 (m, 1 H), 2.55-2.68 (m, 1 H), 3.75-3.87 (m, 2H), 3.95-4.01 (m, 2H), 4.34-4.44 (m, 3H), 5.63 (dd, 1 H), 5.87 (dd, 1 H), 6.07 (br d, 1 H), 6.17 (d, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H). (5-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(2R, 3R, 4R)-3,4-diacetiloxioxolan-2-il)metil 2-metilpropanoato (20). El compuesto 20 se preparó en la manera del compuesto 15 usando anhídrido isobutírico bajo las condiciones A para la introducción del grupo éster en el grupo hidroxilo 5' y el ácido ciclopentanocarboxílico bajo las condiciones B para la introducción de los grupos 2' y 3' hidroxilo: 1H NMR (CDCI3) d 1.15-1.18 (m, 6H), 1.45-1.97 (m, 16H), 2.31-2.41 (m, 1 H), 2.55-2.79 (m, 2H), 3.75-3.87 (m, 2H), 3.95-4.01 (m, 2H), 4.37-4.42 (m, 3H), 5.61 (dd, 1 H), 5.83 (dd, 1 H), 6.15 (d, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.33 (s, 1H). (5-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(2R, 3R, 4R)-3,4-diacetiloxioxolan-2-il)metil (2S)-2- amino-3-metilbutanoato (21). El compuesto 1 (1.0 g, 3 mmol) primero se procesaron aceotróficamente con piridina (3 x 10 ml), posteriormente se disolvió en piridina (20 ml). Después del enfriamiento a 0° C, SMTCI (1.1 5 g, 3.3 mmol) se agregó en una porción. Después de 16 h, la reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (100 ml), se lavó con bicarbonato de sodio 1 % (3 x 50 ml) y se secó (sulfato de sodio) para producir el derivado mono DMT 22 1H NMR (CDCI3) d 1.9-2.0 (m, 1 H), 1.93-3.15-3.20 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.65-3.75 (m), 3.7 (s)(7H), 3.8-3.9 (m, 2H), 4.0-4.05 (m, 1 H), 4.30 (t, 1 H), 4.60-4.7 (m, 2H), 5.9 (d, 1 H), 6.8 (t, 4H), 7.1-7.25 (m, 7H), 7.3 (d, 2H), 8.15 (s, 10 1 H), 8.25 (s, 1 H). A una solución del compuesto 22 (1.0 g, 1.56 mmol) y piridina (20 ml) se agregó anhídrido acético (1 ml) y DMAP (100 mg). Después de 20 h a 23° C, la reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (100 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y se secó (sulfato de sodio). La concentración al vacío produjo el compuesto 23 como un material homogéneo basado 15 en el TLC que se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.

A una solución del compuesto 23 (1.0 g, 1.38 mmol) y diclorometano (100 ml) se agregó ácido tricloroacético al 1%: diclorometano (100 ml) a 23° C. Un color rojo brillante se observó que coincidió con la pérdida del material inicial (mediante TLC). Después de la concentración al vacío, 20 el residuo se purificó mediante la aplicación de cromatografía de destello (metanol: diclorometano, 1 :9) para producir diacetato puro 24: 1H NMR (CDCI3) d 1.8-2.2 (m), 1.95 (s)(8H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.8-3.95 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.2 (d, 1H), 4.6-4.7 (bs, 1H), 5.5 (d, 1 H), 5.9 (dd, 1 H), 6.2 (d, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 8.4 (s, 1H), 8.55 (s, 1 H). 25 El compuesto 24 (105 mg, 0.25 mmol), CBZ-valina (125 mg, 0.5 mmol), DCC en la resina PLC (400 mG) se sacudió en diclorometano (10 ml) durante la noche. La resina se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (metanol: diclorometano, 1 :9) para dar 25: 1H NMR (CDCI3) d 0.85 (d, 3H), 0.9 (d, 3H), 0.9 (d, 3H), 1.9-2.2 (m), 2.05 (s), 2.1 __?__^Í_iÉ_ij__ (s)(8H), 2.3-2.4 (m, 1 H), 3.75-3.9 (m, 2H), 3.95-4.0 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 4H), 4.8-4.9 (bs, 1 H), 5.2 (AB centro del cuarteto, 2H), 5.65 (d, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 5.95 (dd, 1H), 6.1 (d, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 7.2-7.3 (m, 5H), 7.95 (s, 1 H), 8.4 (s, 1 H).

El compuesto 25 (100 mg, 0.15 mmol), 10% de Pd/C (100 mg) y etanol anhídrido (10 ml) se sustituyó a una atmósfera de hidrógeno (5 psi) por 16 h. La remoción del catalizador a través de la filtración y la concentración al vacío produjo el compuesto 21 como un producto puro basado en la TLC y NMR: 1H NMR (CDCI3) d 1.0-1.1 (m, 6H), 2.0-2.2 (m), 2.1(s), 2.2(s)(7H), 2.25-2.35 (m, 1 H), 3.8-4.2 (m, 4H), 4.5-4.8 (m, 4H), 5.6-5.7 (m, 1 H), 5.95-6.05 (m, 1 H), 6.3-6.4 (m, 1 H), 8.4-8.6 (m, 2H). (5-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(2R, 3S, 4R)-3,4-dihidroxioxolan-2-il)metil (2S)-2-amino-3-metilbutanoato (28). El compuesto 15A (85 mg, 0.25 mmol), L-Valina (CBZ) (65 mgs, 0.25 mmol) DCC en PLC (Nova biochem, 300 mG) se sacudieron en diclorometano (10 ml) durante la noche. Después de la remoción de la resina a través de la filtración, la reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel (metano diclotometano, 1 :19) para producir 26 (100 mg, 77%): 1H NMR (CDCI3) d 1.80 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.25-2.4 (m, 1 H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.9-4.05 (m, 2H), 4.2-4.5 (m, 4H), 5.0-5.1 (m, 3H), 5.5 (d, 1 H), 5.75-5.85 (m, 1 H), 6.4 (bs, 1 H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.8 (s, 1 H), 8.3 (s, 1 H).

El compuesto 26 (100 mg, 0.16 mmol) se disolvió en 80% de ácido acético acuoso y se calentó a 80° C por 5h. Después de la concentración al vacío, el residuo se purificó mediante la aplicación de cromatografía de columna de sílica gel (metanohdiclorometano 1 :9) para producir el producto 27 (50 mg, 54%).

El compuesto 27 (50 mg, 0.087 mmol), 10% de Pd/C (100 mg) y etanol anhídrido (10 ml) se sometió a una atmósfera de hidrógeno por 16 h. El catalizador se removió a través de filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la aplicación de cromatografía de columna (metanokdiclorometano 1 :4) para dar un producto puro 28 (60 mg, 75%): 1H NMR (CDCI3) d 0.90 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 1.85-2.1 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 1 H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 1 H), 4.2 (d, 1 H), 3.80-3.90 (m, 1 H), 3.95-4.05 (t, 2H), 4.20-4.30 (m, 1 H), 4.35-4.45 (m, 3H), 4.80 (d, 1 H), 6.0 (d, 1 H), 8.2-8.3 (m, 2H). 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(3R, 4R, 5R)-4-acetoxi-5-(hidroximetil)oxolan-3-il acetato (31). A una solución del compuesto 22 (350 mg, 0.55 mmol) y piridina (5 ml) se agregó anhídrido acético (55 µl, 1 eq.). Después de 16 h a 23° C, la reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con diclorometano (100 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y se secó (sulfato de sodio). La concentración al vacío dio una mezcla de productos como se muestra mediante TLC. El espectro NMR de esta mezcla indicó que contenía tres compuestos 23, 29, 30. Esta mezcla en crudo se usó sin purificación en la siguiente reacción. .v_Um,_ , „ .

A la mezcla de 23, 29 y 30 (300 mg) y diclorometano (100 ml) se agregó ácido trifluoroacético al 3% (100 ml) a 23° C. Un color rojo brillante se observó que coincidió con la desaparición del material inicial mediante TLC. Después de la concentración al vacío, el residuo se aplicó al TLC preparativo (metanol:cloruro de metileno 1 :10) para producir el compuesto 31 y una mezcla de los compuestos 32 y 33 (proporción 1 :2): 1H NMR (CDCI3) d 2.0-2.1 (m, 1 H), 2.1 (s), 2.15 (s, 3H), 2.3-2.4 (m, 1 H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.1-4.15 (m), 4.25-4.3 (m)(1 H), 4.7-4.8 (m, 1 H), 4.9-5.0 (m, 1 H), 5.4 (d, 1 H), 5.6 (t, 1 H), 5.9 (d, 1 H), 6.2 (d, 1 H), 8.2-8.3 (m, 2H).

OH OH (5-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-¡l}(3S, 2R, 4R)-3,4-dihidroxioxolan-2-il)metil acetato (34).

El compuesto 34 se preparó a partir del intermediario 15B mediante la desprotección de los grupos 2' y 3' hidroxilo usando HCl 4N en dioxano en la manera del compuesto 15C: 1H NMR (CDCI3) d 1.85-2.03 (m, 1 H), 1.98 (s, 3H), 2.22-2.34 (m, 1 H), 3.71-3.81 (m, 2H), 3.83.95 (m, 2H), 4.23-4.35 (m, 3H), 4.53-4.62 (m, 1 H), 4.65-4.78 (m, 1 H), 5.93-5.99 (m, 1 H), 6.68-6.80 (m, 1 H), 7.93 (br s, 1 H), 8.15 (m, 1 H).

Ejemplo 5 Ratas Sprangue Dawley hembras y machos adultas se implantaron con módulos colectores/transductores del sistema de Telemetría de Science Data (St. Paul, MN) para permitir el monitoreo continuo del ritmo cardiaco (RC). En el inicio del experimento, el RC basal se determinó b-a-tt^. ^^^ con 1 hora antes de la penetración. Una dosis de 500 µg de los compuestos preparados de conformidad con los Ejemplos 1-4 se administró mediante alimentación forzada oral. Los compuestos se prepararon cada uno como soluciones origen en DMSO y se diluyó en al menos 1 :1000en agua para la alimentación forzada: Después de la administración, el RC se determinó cada cinco minutos. En estos experimentos, de 3-6 ratas se usaron para probar cada uno de los compuestos. Un promedio de los resultados del RC se reporta en la Tabla 1 , abajo y en las Figuras 1A. 2A, 3A y 4A.

Tabla 1 Efecto en la Velocidad del Ritmo Cardiaco Después de la Alimentación Forzada Oral - Dosis de 500 µG ramos +++ = Ritmo cardiaco disminuido por 100-150 BPM ++ = Ritmo cardiaco disminuido por 50 BPM + = Ritmo cardiaco disminuido por 50 BPM +/- = Efecto no reproducible en el Ritmo Cardiaco - = Ningún efecto en el Ritmo Cardiaco El compuesto 1 , identificado anteriormente es un agonista A1. El compuesto 1 se administra Ip (0.025 mg), disminuye el ritmo cardiaco del ritmo de los senos paranasales en la rata. Por lo tanto, esta prueba in vivo es una medición del efecto en el ritmo cardiaco después de la administración oral de una prodroga de un agonista A1 de la adenosina potente. Las concentraciones del plasma del compuesto 1 se determinaron en tiempo mediante la canulación de la yugular de un espécimen separado para la colección de sangre subsecuente. Después de un periodo de recuperación de 24 horas, una vaselina pre-dosis RC como se determinó después de la alimentación forzada o la inyección IP de un compuesto que esta siendo probado. Las muestras de sangre se tomaron y la concentración del compuesto 1 en el plasma se determinó usando las metodologías LC/MS/MS. Las concentraciones de plasma del compuesto 1 después de la dosis de un compuesto seleccionado, se reportan en las Figuras 1 A, 2A, 3A y 4A.

El compuesto 2 del Ejemplo 1 a 2', 3', 5' - derivado triacetoxi, se administró a 4 ratas en una alimentación forzada oral en una dosis de 0.5 mg/kg. La Figura 1A es una idea del RC antes y después de la administración del compuesto 2. La flecha en la gráfica indica el tiempo de dosis del compuesto 2. Es aparente que un inicio rápido se observó basado en la disminución del ritmo cardiaco que estuvo entre 100-150 pulsaciones por minuto y se baso en el compuesto del plasma, se reportó en 1 nivel en la Figura 1 B. El compuesto 2 es una prodroga que se convierte a la porción activa en el plasma. En las 4 diferentes ratas, el nivel del plasma del compuesto 1 se determinó después de la dosis oral en 0.5 mg/kg del compuesto 2. Existe una buena correspondencia entre la conversión a la porción activa del compuesto 1 y la actividad observada en la Figura 1 B. Pueden existir intermediarios que contribuyan a la actividad (es decir, mono acetoxi o derivados diacetoxi del compuesto 2) y estos son parte de esta invención.

El compuesto 1 ha demostrado ser un agonista A1 de la adenosina potente en la Patente Norteamericana No. 5,789,416.

El compuesto 8 del Ejemplo 2', 3', 5' derivado trisciclopentilcarboxil, se administró a 3 ratas en una alimentación oral forzada en una dosis de 0.5 mg/kg. La Figura 2A es una idea del RC de la rata antes y después de la administración del compuesto 8. La flecha en la gráfica indica el tiempo de dosis del compuesto 8. Es aparente que un inicio rápido se observó basado en la disminución del ritmo cardiaco que estuvo entre 100-150 pulsaciones por minuto y se baso en el compuesto del plasma, se reportó en 1 nivel en la Figura 1 B. El compuesto 8 es una prodroga que se convierte a la porción activa en el plasma, compuesto 1. En las 4 diferentes ratas, el nivel del plasma del compuesto 1 se determinó después de la dosis oral en 0.5 mg/kg del compuesto 8. Los niveles se trazan en contra del tiempo en la Figura 2B. Existe una buena correspondencia entre la conversión a la porción activa del compuesto 1 y la actividad observada. Pueden existir intermediarios que contribuyan a la actividad (es decir, mono ciclopentilcarboxil o derivados dciclopentilcarboxil del compuesto 8) y estos son parte de esta invención.

El compuesto 15 del Ejemplo 4 al derivado 2', 3' -bisisobutiril-5'-acetoxi, se administró a 3 ratas en una alimentación oral forzada en una dosis de 0.5 mg/kg. La Figura 3A es una idea del RC de la rata antes y después de la administración del compuesto 15. La flecha en la gráfica indica el tiempo de dosis del compuesto 15. Es aparente que un inicio rápido se observó basado en la disminución del ritmo cardiaco que estuvo entre 100-150 pulsaciones por minuto. El compuesto 15 es una prodroga que se convierte a la porción 1 del compuesto activo en el plasma. En las 4 diferentes ratas, el nivel del plasma del compuesto 1 se determinó después de la dosis oral en 0.5 mg/kg del compuesto 15. Los niveles del compuesto 1 en el plasma se trazan en contra del tiempo en la Figura 3B. Existe una buena correspondencia entre la conversión a la porción activa del compuesto 1 y la actividad observada en la Figura 3B. Pueden existir intermediarios que contribuyan a la actividad (es decir, mono isobutiril o derivados mono acetoxi o las combinaciones diéster del compuesto 15) y estos son parte de esta invención.

El compuesto 19 del Ejemplo 4 al derivado 2', 3' -diacetoxi-5'-isobutiril, se administró a 3 ratas en una alimentación oral forzada en una dosis de 0.5 mg/kg. La Figura 4A es una idea del RC de la rata antes y después de la administración del compuesto 19. La flecha en la gráfica indica el tiempo de dosis del compuesto 19. Es aparente que un inicio rápido se observó basado en la disminución del ritmo cardiaco que estuvo entre 100-150 pulsaciones por minuto. El compuesto 19 es una prodroga que se convierte a la porción 1 del compuesto activo en el plasma. En las 4 diferentes ratas, el nivel del plasma del compuesto 1 se determinó después de la dosis oral en 0.5 mg/kg del compuesto 19. Los niveles del compuesto 1 en el plasma se trazan en contra del tiempo en la Figura 4B. Existe una buena correspondencia entre la conversión a la porción activa del compuesto 1 y la actividad observada en la Figura 4B. Pueden existir intermediarios que contribuyan a la actividad (es decir, mono isobutiril o derivados mono acetoxi o las combinaciones diéster del compuesto 19) y estos son parte de esta invención.

El compuesto 2 preparado en el Ejemplo 1 , un derivado del Ejemplo 4 al derivado 2', 3', 5'-triatoxi, se administró a 4 ratas en una alimentación oral forzada en una dosis de 0.5 mg/kg. La Figura 5 es una idea del RC de la rata antes y después de la administración del compuesto 8. La flecha en la gráfica indica el tiempo de dosis del compuesto 2. Es aparente que un inicio rápido se observó basado en la disminución del ritmo cardiaco que estuvo entre 100-150 pulsaciones por minuto. El efecto en el ritmo cardiaco después de la administración oral del compuesto 2 fue reversible mediante la administración teofilina en una dosis de 7.5 mg/kg. La teofilina es una antagonista no específico de todos los subtipos del receptor adenosina A1 , A2 y A3. Estos datos soportan que el efecto en el ritmo cardiaco después de la administración oral del compuesto 2 se media mediante los receptores adenosina.

J.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula en donde Rt es un grupo heterocíclico policíclico o monocíclico que contiene de 3 a 15 átomos, y al menos uno se selecciona del grupo que consiste de N, O, P y S(O)0-2 y en donde Rt no contiene un grupo epóxido, en donde cuando uno de los átomos de carbono se remplaza con nitrógeno entonces Ri no es un lactamo monocíclico o imida y el punto de unión de RT al átomo de nitrógeno es un átomo de carbono y en donde R2, R2' y R2" se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C^s, alquenilo C2.15, alquinilo C2-15, heterocíclico, arilo y heteroarilo, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, N02, heterocíclico, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R 0)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, C02R2°, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(0)R20, C(0)OCH2OC(0)R2° y OCON(R20)2 y cada heteroarilo opcional, arilo y sustituyente heterocíclico opcionalmente se sustituye con halo, NO2, alquilo, CF3, amino, mono- o di-alquilamino, alquilamida, arilamida o heteroarilamida, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, C02R2°, CON(R20)2, NR 0CON(R20)2, OC(0)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, CN u OR20, *-*• *— - * <- __J__ R20 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C1-15, alquenilo C2.15, alquinilo C2.15l heterocíclico, arilo y heteroarilo, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o amida heteroarilo, CN, alcoxi C^ en donde el punto de unión está en un átomo de oxígeno, CF3, arilo y heteroarilo y R22 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?_?5, alquenilo C2-?5, alquinilo C2-?5, heterocíclico, arilo y heteroarilo, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o amida heteroarilo, CN, alcoxi C-|.6 en donde el punto de unión está en el átomo de oxígeno, CF3 y heteroarilo.. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R , R2' y R2" se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C?45, heterocíclico, arilo y heteroarilo, cuyo alquilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, N02, heterocíclico, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, N(R20)2, NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, C02R2°, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22 y cada sustituyente opcional heteroarilo, arilo y heterocíclíco opcionalmente se sustituye con halo, N02, alquilo, CF3, amino, mono o di-alquilamino, CN u OR20; R20 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C-MS, arilo y heteroarilo, cuyo alquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, mono o dialquilamino, CN, alcoxi C?_6 en donde el punto de unión está en el átomo de oxígeno, CF3 y R22 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1.15, arilo y heteroarilo, cuyo alquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes independientemente ..-M - seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, mono o dialquilamino, CN, alcoxi C^ en donde el punto de unión está en el átomo de oxígeno y CF3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R2, R2' y R2" se 5 seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C14o, arilo y heteroarilo, cuyo alquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, N02, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, N(R20)2, NR20COR22, COR20, C02R2°, CON(R20)2 o NR20SO2R22 y cada sustituyente opcional heteroarilo, arilo y heterocíclico se sustituye opcionalmente con halo, N02, 10 alquilo o CF3; R20 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo C?_6 y arilo, cuyo alquilo y arilo se sustituyen opcionalmente con 1 sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de halo, alquilo, monoalquilamino, dialquilamino, CN, alcoxi C?_6, en donde el 15 punto de unión está en el átomo de oxígeno o CF3 y R22 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?.6 y arilo, cuyo alquilo y arilo se sustituyen opcionalmente con 1 sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de halo, alquilo, monoalquilo, dialquilamino, alquilo, CN, alcoxi C^, en donde el punto de 20 unión está en el átomo de oxígeno o CF3. | 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R , R2' y R2" se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C?_6 y arilo, cuyo alquilo y arilo se sustituye opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo 25 que consiste de halo, N02> arilo, CF3, CN, OR20, N(R20)2, S(0)R22, N(R20)2 y cada sustituyente arilo opcional se sustituye opcionalmente con halo, N02, alquilo o CF3; R20 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo ^.6 y arilo, cuyo alquilo y arilo se sustituye opcionalmente con 1 sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de halo, alquilo, monoalquilo, dialquilamino, CN, alcoxi C^, en donde el punto de unión está en el átomo de oxígeno o CF3 y R22 se selecciona del grupo que consiste de alquilo y arilo, cuyo alquilo y arilo se sustituye opcionalmente con 1 sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de halo, alquilo, CN, alcoxi C^ en donde el punto de unión está en el átomo de oxígeno y CF3. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R2, R2' y R2" se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C-i-ß cuyo alquilo se sustituye opcionalmente con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo, CF3, CN, OR20 o N(R20)2 y cada sustituyente arilo opcional se sustituye opcionalmente con halo, N02, alquilo o CF3; R se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C?.6y R22 se selecciona del grupo que consiste de C1-3. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R2, R2' y R2" se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -R3Phm -R3-O-R3, -R3-0-R3-Ph, -R3-NH2 piridina e hidrocarburos alifáticos cíclicos, en donde R3 es un alquilo o alquileno de cadena larga o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R2, R2' y R2" se seleccionan independientemente del grupo que consiste de propilo, isopropilo, ciclopentilo, 3-piridil, metilo, butilo, 1-amino-3-metilpropilo, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2Ph, -CH2Ph-4-N02 y -CH2NH2. J 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R2 es isopropilo, R2' y R2" es metilo. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R2 es metilo, R ' y R2" son isopropilo. 10. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula: en donde RT es un grupo policíclico o monocíclico que contiene de 3 a 15 átomos, al menos uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de N, O, P y S(O)0.2 y en donde Ri no contiene un grupo epóxido, en donde cuando uno de los átomos de carbono se reemplaza con nitrógeno entonces Ri no es un lactamo monocíclico o imida y el punto de unión de RT para el átomo de nitrógeno está en un átomo de carbono y en donde R2, R?' y R2" se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C?_?5, alquenilo C2.15, alquinilo C2.15, heterocíclico, arilo y heteroarilo, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, N02, heterocíclico, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR 0CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2, NR 0COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR23, COR20, C02R2°, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(0)R20, C(0)OCH20C(0)R20 y OCON(R20)2 y kl . i. » cada sustituyente heteroarilo, arilo y heterocíclico opcional se sustituye opcionalmente con halo, N02, alquilo, CF3, amino, mono- o di-alquilamino, alquilamida, arilamida, heteroarilamida, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, C02R2°, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(0)R2°, OC(O)N(R20)2, SR20, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, CN u OR20; R20 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C|.15l alquenilo C2-15, alquinilo C2-15, heterocíclico, arilo y heteroarilo, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, mono o dialquilamino, alquilamida, arilamida o heteroarilamida, CN, alcoxi C^ en donde punto de unión está en el átomo de oxígeno, CF3, arilo y heterocíclico y R22 se selecciona del grupo que consiste de alquilo CMS, alquenilo C2-15, alquinilo C2-?5, heterocíclico, arilo y heteroarilo, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, mono o dialquilamino, alquilo o arilo o heteroaril amida, CN, alcoxi Ci. 6, CF3 y heteroarilo. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de R3Ph, -R3-O-R3, R3-0-R3-Ph, -R3-NH , piridil e hidrocarbil alifático en donde R3 es un alquileno o alquilo de cadena larga o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste propilo, isopropilo, ciclopentilo, 3-piridil, metilo, butilo, 1-amino-3-metilpropilo, -CH2OCH2CH3-, -CH2OCH2Ph, -CH2Ph-4-N02 y -CH2NH2 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R1 es mono o polisustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, arilo, acilo, ariloxi, carboxilo, arilo sustituido, heterociclo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, nitro y ciano. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde RT es un heterociclo monocíclico que contiene de 3 a 15 átomos, al menos uno de los cuáles se selecciona del grupo que consiste de O o S-(O)0.2. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde Ri es mono o polisustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, arilo, acilo, ariloxi, carboxilo, arilo sustituido, heterociclo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, nitro y ciano. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R! es: en donde R,', Ri", R-i'" y R?"" se seleccionan individualmente del grupo que consiste de halógeno, hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, arilo, acilo, ariloxi, carboxilo, arilo sustituido, heterociclo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, nitro, ciano y mezclas de los mismos en donde cualquier R' y R" que se unen al mismo átomo de carbono puede estar de junto con oxígeno y X es O, o S(-O)0.2; 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, en donde R.', RA, Ri'" y R-T" se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, arilo y arilo sustituido. 19. La composición de conformidad con la reivindicación 16, en donde RA R , RI'" y R-¡"" se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Rt se selecciona del grupo que consiste de: en donde cada R puede seleccionarse individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido y en donde X es O, o S(-O)0-2. 21. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde Rt se selecciona del grupo que consiste de 3-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrotiofuranil, 4-piranil y 4-tiopiranil. 22. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde RT es 3-tetrahidrofuranil. 23. Un método para tratar un mamífero que experimenta una enfermedad eléctrica coronaria normalmente tratable mediante la administración de adenosina o un agonista del receptor de adenosina Ai, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 al mamífero. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva oscila desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg en peso del mamífero. 25. El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde el compuesto se administra a un mamífero que experimenta una enfermedad eléctrica coronaria seleccionada del grupo que consiste de taquicardias supraventriculares, fibrilación atrial, agitación atrial y taquicardia reincidente del nodal AV. 26. El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde el mamífero es humano. 27. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable o excipiente. 28. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, en donde la composición farmacéutica está en la forma de una solución. 29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, en donde la composición farmacéutica está en la forma de una tableta.