JP2020528905A - 免疫調節化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年7月28日に出願された米国特許仮出願第62/538,123号の優先権を主張するものであり、この仮出願の内容は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
該当なし
該当なし
プログラムされた細胞死タンパク質−1(PD−1)は、その2つのリガンドであるPD−L1又はPD−L2との相互作用時に、負のシグナルを送達する、CD28スーパーファミリーの一員である。PD−1とそのリガンドは、広範に発現され、且つT細胞活性化及び耐性において広い範囲の免疫調節の役割を発揮する。PD−1とそのリガンドは、感染性免疫及び腫瘍性免疫の減弱化、並びに慢性感染症及び腫瘍の進行の促進に関与している。
一態様において、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩が、本明細書に提供される:
該当なし。
略語及び定義
本明細書において使用される用語「ある(“a”、“an”)又はその(“the”)」は、一つのメンバーによる態様を含むのみではなく、2以上のメンバーによる態様も含む。例えば、単数形(“a”、“an”及び“the”)は、文脈が明確にそうでないことを指示しない限りは、複数の言及を含む。従って、例えば「ある細胞(“a cell”)の言及は、複数のそのような細胞を含み、「その物質(“the agent”)」の言及は、当業者に公知の1又は複数の物質の言及を含むなどである。
一態様において、本開示は、式(I)を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又はそのプロドラッグもしくは生物学的等価物を提供する:
R1a、R1b、R1c及びR1dの各々は、独立して、H、ハロゲン、CF3、CN、C1−4アルキル及び−O−C1−4アルキルからなる群から選択され、ここでC1−4アルキル及び−O−C1−4アルキルは任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ又はエトキシにより更に置換され;
Lは:
Zは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、グアニジニル、キヌクリジン、及び8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群から選択され、その各々は任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−NH2、−NHC1−3アルキル、−N(C1−3アルキル)2、−O−C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3ハロアルキル、及び−CO2Hから独立して選択された1〜3個の基により置換されるか;
あるいは
Zは、−CO2Ra及び−NRaRbからなる群から選択され;ここでRaは、H、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル及びC1−8ヒドロキシアルキルからなる群から選択され;並びに、Rbは、−C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8アルキル−COOH、C1−8アルキル−OH、C1−8アルキル−CONH2、C1−8アルキル−SO2NH2、C1−8アルキル−PO3H2、C1−8アルキル−C(O)NHOH、−C(O)−C1−8アルキル−OH、−C(O)−C1−8アルキル−COOH、C3−10シクロアルキル、−C3−10シクロアルキル−COOH、−C3−10シクロアルキル−OH、C4−8ヘテロシクリル、−C4−8ヘテロシクリル−COOH、−C4−8ヘテロシクリル−OH、−C1−8アルキル−C4−8ヘテロシクリル、−C1−8アルキル−C3−10シクロアルキル、C5−10ヘテロアリール及び−C1−8アルキル−C5−10ヘテロアリールから選択され;
R2a、R2b及びR2cの各々は独立して、H、ハロゲン、−CN、−Rd、−CO2Re、−CONReRf、−OC(O)NReRf、−NRfC(O)Re、−NRfC(O)2Rd、−NRe−C(O)NReRf、−NReRf、−ORe、−X2−ORe、−X2−NReRf、−X2−CO2Re、−SF5、及び−S(O)2NReRfからなる群から選択され、ここで各X2は、C1−4アルキレンであり;Re及びRfの各々は独立して、水素、C1−8アルキル、及びC1−8ハロアルキルから選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてN、O及びSから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、5又は6−員環を形成することができ;各Rdは独立して、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、及びC1−8ハロアルキルからなる群から選択され;
R3は、−NRgRh及びC4−12ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでC4−12ヘテロシクリルは任意に、1〜6個のR3aにより置換され;
各R3aは独立して、ハロゲン、−CN、−Ri、−CONRjRk、−CONHC1−6アルキル−OH、−C(O)Rj、−OC(O)NRjRk、−NRjC(O)Rk、−NRjC(O)2Rk、−CONHOH、−PO3H2、−NRj−X3−C(O)2Rk、−NRjC(O)NRjRk、−NRjRk、−ORj、−S(O)2NRjRk、−O−X3−ORj、−O−X3−NRjRk、−O−X3−CO2Rj、−O−X3−CONRjRk、−X3−ORj、−X3−NRjRk、−X3−CO2Rj、−X3−CONRjRk、及びSF5からなる群から選択され;ここで、X3は、C1−6アルキレンであり、並びに任意に、OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO−C1−8アルキル又はCO2Hにより更に置換され、ここでRj及びRkの各々は独立して、水素;OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO−C1−8アルキルもしくはCO2Hから選択された1〜2個の置換基により任意に置換されたC1−8アルキル;及びOH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO−C1−8アルキルもしくはCO2Hから選択された1〜2個の置換基により任意に置換されたC1−8ハロアルキルから選択されるか、あるいは、同じ窒素原子に結合された場合、Rj及びRkは、その窒素原子と一緒に、環員としてN、O及びSから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、5又は6−員環を形成することができ;各Riは独立して、その各々は任意に、OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO−C1−8アルキル又はCO2Hにより置換されてよい、−OH、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、及びC1−8ハロアルキルからなる群から選択され;
Rgは、H、C1−8ハロアルキル及びC1−8アルキルからなる群から選択され;
Rhは、−C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヒドロキシアルキル、C1−8アルキル−CO2Rj、C1−8アルキル−CONRjRk、及びC1−8アルキル−CONHSO2Rj、C1−8アルキル−SO2NRjRk、C1−8アルキル−PO3H2、C1−8アルキル−C(O)NHOH、C1−8アルキル−NRh1Rh2、−C(O)Rj、C3−10シクロアルキル、−C3−10シクロアルキル−COORj、−C3−10シクロアルキル−ORj、C4−8ヘテロシクリル、−C4−8ヘテロシクリル−COORj、−C4−8ヘテロシクリル−ORj、−C1−8アルキル−C4−8ヘテロシクリル、−C(=O)OC1−8アルキル−C4−8 ヘテロシクリル、−C1−8アルキル−C3−10シクロアルキル、C5−10ヘテロアリール、−C1−8アルキル−C5−10ヘテロアリール、−C1−8アルキル−C6−10アリール、−C1−8アルキル−(C=O)−C6−10アリール、−CO2−C1−8アルキル−O2C−C1−8アルキル、−C1−8アルキル−NH(C=O)−C2−8アルケニル、−C1−8アルキル−NH(C=O)−C1−8アルキル、−C1−8アルキル−NH(C=O)−C2−8アルキニル、−C1−8アルキル−(C=O)−NH−C1−8アルキル−COORj、及び任意にCO2Hにより置換された−C1−8アルキル−(C=O)−NH−C1−8アルキル−ORjから選択されるか;あるいは
Rhは、それが結合したNと一緒に、1〜3個の天然のアミノ酸及び0〜2個の非天然のアミノ酸を含む、モノ−、ジ−又はトリ−ペプチドであり、ここで
非−天然のアミノ酸は、C2−4ヒドロキシアルキル、C1−3アルキル−グアニジニル、及びC1−4アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択されるアルファ炭素置換基を有し、
各天然又は非−天然のアミノ酸のアルファ炭素は任意に、メチル基により更に置換され、並びに
モノ−、ジ−、又はトリ−ペプチドの末端部分は、C(O)OH、C(O)O−C1−6アルキル、及びPO3H2からなる群から選択され、ここで
Rh1及びRh2は各々独立して、H、C1−6アルキル、及びC1−4ヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
RhのC1−8アルキル部位は任意に、OH、COOH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、COO−C1−8アルキル、PO3H2、及び1〜2個のC1−3アルキル置換基により任意に置換されたC5−6ヘテロアリールから独立して選択された1〜3個の置換基により更に置換され、
RhのC5−10ヘテロアリール及びC6−10アリール部位は任意に、OH、B(OH)2、COOH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO−C1−8アルキル、C1−4アルキル、C1−4アルキル−OH、C1−4アルキル−SO2NH2、C1−4アルキルCONH2、C1−4アルキル−C(O)NHOH、C1−4アルキル−PO3H2、C1−4アルキル−COOH、及びフェニルから独立して選択された1〜3個の置換基により置換され、並びにRhのC4−8ヘテロシクリル及びC3−10シクロアルキル部位は任意に、1〜4個のRw置換基により置換され;
各Rw置換基は、C1−4アルキル、C1−4アルキル−OH、C1−4アルキル−COOH、C1−4アルキル−SO2NH2、C1−4アルキルCONH2、C1−4アルキル−C(O)NHOH、C1−4アルキル−PO3H、OH、COO−C1−8アルキル、COOH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2及びオキソから独立して選択され;
R4は、O−C1−8アルキル、O−C1−8ハロアルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、−O−C1−4アルキル−C4−7ヘテロシクロアルキル、−O−C1−4アルキル−C6−10アリール及び−O−C1−4アルキル−C5−10ヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は任意に、1〜5個のR4aにより置換され;
各R4aは、ハロゲン、−CN、−Rm、−CO2Rn、−CONRnRp、−C(O)Rn、−OC(O)NRnRp、−NRnC(O)Rp、−NRnC(O)2Rm、−NRn−C(O)NRnRp、−NRnRp、−ORn、−O−X4−ORn、−O−X4−NRnRp、−O−X4−CO2Rn、−O−X4−CONRnRp、−X4−ORn、−X4−NRnRp、−X4−CO2Rn、−X4−CONRnRp、−SF5、−S(O)2RnRp、−S(O)2NRnRp、C3−7シクロアルキル及びC4−7ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここでシクロアルキル環及びヘテロシクロアルキル環は任意に、1〜5個のRtにより置換され、ここで各Rtは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、−CO2Rn、−CONRnRp、−C(O)Rn、−OC(O)NRnRp、−NRnC(O)Rp、−NRnC(O)2Rm、−NRn−C(O)NRnRp、−NRnRp、−ORn、−O−X4−ORn 、−O−X4−NRnRp、−O−X4−CO2Rn、−O−X4−CONRnRp、−X4−ORn、−X4−NRnRp、−X4−CO2Rn、−X4−CONRnRp、−SF5、及び−S(O)2NRnRpからなる群から独立して選択され;
ここで各X4は、C1−6アルキレンであり;Rn及びRpの各々は、水素、C1−8アルキル、及びC1−8ハロアルキルから独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてN、O及びSから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、5又は6−員環を形成することができ;各Rmは、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、及びC1−8ハロアルキルからなる群から独立して選択され;並びに、任意に、2個のR4a置換基が隣接原子上にある場合は、これらは一緒に、任意にオキソにより置換された、縮合した5又は6−員の炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2又は3であり;
各R5は、ハロゲン、−CN、−Rq、−CO2Rr、−CONRrRs、−C(O)Rr、−OC(O)NRrRs、−NRrC(O)Rs、−NRrC(O)2Rq、−NRr−C(O)NRrRs、−NRrRs、−ORr、−O−X5−ORr 、−O−X5−NRrRs、−O−X5−CO2Rr、−O−X5−CONRrRs、−X5−ORr、−X5−NRrRs、−X5−CO2Rr、−X5−CONRrRs、−SF5、−S(O)2NRrRsからなる群から独立して選択され、ここで各X5は、C1−4アルキレンであり;Rr及びRsの各々は、水素、C1−8アルキル、及びC1−8ハロアルキルから独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてN、O及びSから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、5又は6−員環を形成することができ;各Rqは、C1−8アルキル、及びC1−8ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
R6aは、H、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルからなる群から選択され;
mは、0、1、2、3又は4であり;
各R6bは、F、C1−4アルキル、O−Ru、C1−4ハロアルキル、NRuRvからなる群から独立して選択され、ここでRu及びRvの各々は、水素、C1−8アルキル、及びC1−8ハロアルキルから独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてN、O及びSから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、5又は6−員環を形成することができる)。
非天然のアミノ酸は、C2−4ヒドロキシアルキル、C1−3アルキル−グアニジニル、及びC1−4アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択されるアルファ炭素置換基を有し、
各天然又は非天然のアミノ酸のアルファ炭素は任意に、メチル基により更に置換され、並びに
モノ−、ジ−、又はトリ−ペプチドの末端部分は、C(O)OH、C(O)O−C1−6アルキル、及びPO3H2からなる群から選択される。
選択された実施態様において、R4は、以下からなる群から選択される:
本明細書に提供される化合物に加え、それらの化合物の組成物は、典型的には医薬担体又は希釈剤を含むであろう。
本開示の化合物は、免疫調節物質として使用され得る。本開示の化合物は、インビトロ及びインビボの両方において、様々な状況で、PD−1及び/又はPD−L1のアゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、インヒビターとして使用され得る。一部の実施態様において、本開示の化合物は、PD−1/PD−L1タンパク質−タンパク質相互作用のインヒビターとして使用され得る。一部の実施態様において、本開示の化合物は、PD−L1のインヒビターとして使用され得る。一部の実施態様において、本開示の化合物は、CD80/PD−L1タンパク質−タンパク質相互作用のインヒビターとして使用され得る。一部の実施態様において、本開示の化合物は、インビトロ及びインビボにおいて、PD−1とPD−L1及び/又はPD−1とCD80及び/又はPD−1とPD−L2の間の相互作用を阻害するために使用され得る。一部の実施態様において、本開示の化合物は、VISTA及び/又はTIM−3を阻害するために使用され得る。一部の実施態様において、本開示の化合物は、PD−1/PD−L1タンパク質−タンパク質相互作用のインヒビター、並びにVISTA及び/又はTIM−3のインヒビターであり得る。一部の実施態様において、本開示の化合物は、PD−1/PD−L1タンパク質−タンパク質相互作用のインヒビターであることに加え、CTLA−4及び/又はBTLA及び/又はLAG−3及び/又はKLRG−1及び/又は2B4及び/又はCD160及び/又はHVEM及び/又はCD48及び/又はE−カドヘリン及び/又はMHC−II及び/又はガレクチン−9及び/又はCD86及び/又はPD−L2及び/又はVISTA及び/又はTIM−3及び/又はCD80のインヒビターであり得る。
本開示の化合物及び他の薬物を含有する併用薬は、両方の成分が単独の製剤中に含まれる組合せ調製品として投与されるか、又は個別の製剤として投与されてよい。個別の製剤による投与は、同時投与及びある時間間隔を伴う投与を含む。ある時間間隔を伴う投与の場合、本開示の化合物を最初に、引き続き別の薬物を投与するか、又は別の薬物を最初に、引き続き本開示の化合物を投与することができる。それぞれの薬物の投与方法は、同じでも異なってもよい。
用量レベル1日あたり体重1kgあたり約0.1mg〜約140mgの桁が、PD−1/PD−L1相互作用に関与した状態の治療又は予防に有用である(約0.5mg〜約7g/ヒト患者/日)。単独剤形を製造するために担体物質と組合せてよい活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変動するであろう。単位剤形は、一般に、活性成分を約1mg〜約500mg含むであろう。経口、経皮、静脈内又は皮下に投与される化合物に関して、血清濃度5ng(ナノグラム)/mL〜10μg(マイクログラム)/mL血清を達成するために投与される化合物の十分量が好ましく、より好ましくは血清濃度20ng〜1μg/ml血清を達成するのに十分な化合物が投与されるべきであり、最も好ましくは血清濃度50ng/ml〜200ng/ml血清を達成するのに十分な化合物が投与されるべきである。滑膜への直接注入(関節炎の治療のため)に関して、局所濃度およそ1マイクロモルを達成するのに十分な化合物が、投与されるべきである。
本実施態様はまた、対象化合物又はその医薬として許容し得る塩の調製に有用な、プロセス及び中間体にも関する。
下記実施例は、式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物を含む本開示の化合物を製造する様々な方法を例示している。下記実施例は、請求された開示を例証するために提示され、限定するものではない。
+、20000nM≧IC50≧500nM;
++、500nM>IC50≧5nM;
+++、5nM>IC50。
表1の保持時間を決定するために使用した逆相HPLC条件:
カラム:ZORBAX(SB−C18、2.1×50mm、5μm)
移動相A:95%H2O、5%MeCN(0.1%ギ酸を含む)
移動相B:5%H2O、95%MeCN(0.1%ギ酸を含む)
流量:1.0mL/分
勾配:3.5分間で20%から100%のBまで(Rtに関して*なし)、又は5.5分間で20%から100%のBまで(Rtに関して*あり)。
96ウェルプレートを、PBS中の1μg/mLヒトPD−L1(R&D社から入手)により、4℃で、一晩コーティングした。その後ウェルを、0.05%TWEEN−20を含むPBS中の2%BSA(W/V)により、37℃で1時間ブロックした。プレートを、PBS/0.05%TWEEN−20により、3回洗浄し、当該化合物を希釈媒体中で連続希釈し(1:5)、且つ、ELISAプレートに加えた。ヒトPD−1及びビオチン0.3μg/mL(ACRO Biosystems社)を添加し、37℃で1時間インキュベーションし、PBS/0.05%TWEEN−20により3回洗浄した。二次ブロックを、PBS中の2%BSA(W/V)/0.05%TWEEN−20により、37℃で10分間実行し、且つPBS/0.05%TWEEN−20により3回洗浄した。ストレプトアビジン−HRPを、37℃で1時間添加し、その後PBS/0.05%TWEEN−20により3回洗浄した。TMB基質を添加し、37℃で20分間反応させた。停止溶液(2N水性H2SO4)を添加した。吸光度を、マイクロプレート分光計を用い、450nmで測定した。結果を、表1に示している。
Claims (34)
- 式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又はそれらのプロドラッグもしくは生物学的等価物:
R1a、R1b、R1c及びR1dの各々は、独立して、H、ハロゲン、CF3、CN、C1−4アルキル及び−O−C1−4アルキルからなる群から選択され、ここでC1−4アルキル及び−O−C1−4アルキルは任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ又はエトキシにより更に置換され;
Lは:
Zは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、グアニジニル、キヌクリジン、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン及び8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群から選択され、その各々は任意に、ハロゲン、CN、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、−NH2、−NHC1−3アルキル、−N(C1−3アルキル)2、−O−C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3ハロアルキル、−OC(O)(C1−4アルキル)、−CO2(C1−4アルキル)及び−CO2Hから独立して選択された1〜4個の基により置換されるか;
あるいは
Zは、−CO2Ra及び−NRaRbからなる群から選択され;ここでRaは、H、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル及びC1−8ヒドロキシアルキルからなる群から選択され;並びに、Rbは、H、−C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8アルキル−COOH、C1−8アルキル−OH、C1−8アルキル−CONH2、C1−8アルキル−SO2NH2、C1−8アルキル−PO3H2、C1−8アルキル−C(O)NHOH、−C(O)−C1−8アルキル−OH、−C(O)−C1−8アルキル−COOH、C3−10シクロアルキル、−C3−10シクロアルキル−COOH、−C3−10シクロアルキル−OH、C4−8ヘテロシクリル、−C4−8ヘテロシクリル−COOH、−C4−8ヘテロシクリル−OH、−C1−8アルキル−C4−8ヘテロシクリル、−C1−8アルキル−C3−10シクロアルキル、C5−10ヘテロアリール及び−C1−8アルキル−C5−10ヘテロアリールから選択され;
R2a、R2b及びR2cの各々は独立して、H、ハロゲン、−CN、−Rd、−CO2Re、−CONReRf、−OC(O)NReRf、−NRfC(O)Re、−NRfC(O)2Rd、−NRe−C(O)NReRf、−NReRf、−ORe、−X2−ORe、−X2−NReRf、−X2−CO2Re、−SF5、及び−S(O)2NReRfからなる群から選択され、ここで各X2は、C1−4アルキレンであり;Re及びRfの各々は独立して、水素、C1−8アルキル、及びC1−8ハロアルキルから選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてN、O及びSから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、5又は6−員環を形成することができ;各Rdは独立して、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、及びC1−8ハロアルキルからなる群から選択され;
R3は、−NRgRh及びC4−12ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでC4−12ヘテロシクリルは任意に、1〜6個のR3aにより置換され;
各R3aは独立して、ハロゲン、−CN、オキソ、−Ri、−CO2Rj、−CONRjRk、−CONHC1−6アルキル−OH、−C(O)Rj、−OC(O)NRjRk、−NRjC(O)Rk、−NRjC(O)2Rk、−CONHOH、−PO3H2、−NRj−X3−C(O)2Rk、−NRjC(O)NRjRk、−NRjRk、−ORj、−S(O)2NRjRk、−O−X3−ORj、−O−X3−NRjRk、−O−X3−CO2Rj、−O−X3−CONRjRk、−X3−ORj、−X3−NRjRk、−X3−CO2Rj、−X3−CONRjRk、−X3−CONHSO2Rj及びSF5からなる群から選択され;ここで、X3は、C1−6アルキレンであり、並びに任意に、OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO−C1−8アルキル又はCO2Hにより更に置換され、ここでRj及びRkの各々は独立して、水素、OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO−C1−8アルキルもしくはCO2Hから選択された1〜2個の置換基により任意に置換されたC1−8アルキル、及びOH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO−C1−8アルキルもしくはCO2Hから選択された1〜2個の置換基により任意に置換されたC1−8ハロアルキルから選択されるか、あるいは、同じ窒素原子に結合された場合、Rj及びRkは、その窒素原子と一緒に、環員としてN、O及びSから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、5又は6−員環を形成することができ;各Riは独立して、その各々は任意に、OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO−C1−8アルキル又はCO2Hにより置換されてよい、−OH、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、及びC1−8ハロアルキルからなる群から選択され;
Rgは、H、C1−8ハロアルキル及びC1−8アルキルからなる群から選択され;
Rhは、−C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヒドロキシアルキル、C1−8アルキル−CO2Rj、C1−8アルキル−CONRjRk、及びC1−8アルキル−CONHSO2Rj、C1−8アルキル−SO2NRjRk、C1−8アルキル−SO3Rj、C1−8アルキル−B(OH)2、C1−8アルキル−PO3H2、C1−8アルキル−C(O)NHOH、C1−8アルキル−NRh1Rh2、−C(O)Rj、C3−10シクロアルキル、−C3−10シクロアルキル−COORj、−C3−10シクロアルキル−ORj、C4−8ヘテロシクリル、−C4−8ヘテロシクリル−COORj、−C4−8ヘテロシクリル−ORj、−C1−8アルキル−C4−8ヘテロシクリル、−C(=O)OC1−8アルキル−C4−8ヘテロシクリル、−C1−8アルキル−C3−10シクロアルキル、C5−10ヘテロアリール、−C1−8アルキル−C5−10ヘテロアリール、−C1−8アルキル−C6−10アリール、−C1−8アルキル−(C=O)−C6−10アリール、−CO2−C1−8アルキル−O2C−C1−8アルキル、−C1−8アルキル−NH(C=O)−C2−8アルケニル、−C1−8アルキル−NH(C=O)−C1−8アルキル、−C1−8アルキル−NH(C=O)−C2−8アルキニル、−C1−8アルキル−(C=O)−NH−C1−8アルキル−COORj、及び任意にCO2Hにより置換された−C1−8アルキル−(C=O)−NH−C1−8アルキル−ORjから選択されるか;あるいは
Rhは、それが結合したNと一緒に、1〜3個の天然のアミノ酸及び0〜2個の非天然のアミノ酸を含む、モノ−、ジ−又はトリ−ペプチドであり、ここで
非−天然のアミノ酸は、C2−4ヒドロキシアルキル、C1−3アルキル−グアニジニル、及びC1−4アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択されるアルファ炭素置換基を有し、
各天然又は非−天然のアミノ酸のアルファ炭素は任意に、メチル基により更に置換され、並びに
モノ−、ジ−、又はトリ−ペプチドの末端部分は、C(O)OH、C(O)O−C1−6アルキル、及びPO3H2からなる群から選択され、ここで
Rh1及びRh2は各々独立して、H、C1−6アルキル、及びC1−4ヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
RhのC1−8アルキル部位は任意に、OH、COOH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、COO−C1−8アルキル、PO3H2、及び1〜2個のC1−3アルキル置換基により任意に置換されたC5−6ヘテロアリールから独立して選択された1〜3個の置換基により更に置換され、
RhのC5−10ヘテロアリール及びC6−10アリール部位は任意に、OH、B(OH)2、COOH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO−C1−8アルキル、C1−4アルキル、C1−4アルキル−OH、C1−4アルキル−SO2NH2、C1−4アルキルCONH2、C1−4アルキル−C(O)NHOH、C1−4アルキル−PO3H2、C1−4アルキル−COOH、及びフェニルから独立して選択された1〜3個の置換基により置換され、並びにRhのC4−8ヘテロシクリル及びC3−10シクロアルキル部位は任意に、1〜4個のRw置換基により置換され;
各Rw置換基は、C1−4アルキル、C1−4アルキル−OH、C1−4アルキル−COOH、C1−4アルキル−SO2NH2、C1−4アルキルCONH2、C1−4アルキル−C(O)NHOH、C1−4アルキル−PO3H、OH、COO−C1−8アルキル、COOH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2及びオキソから独立して選択され;
R4は、O−C1−8アルキル、O−C1−8ハロアルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、−O−C1−4アルキル−C4−7ヘテロシクロアルキル、−O−C1−4アルキル−C6−10アリール及び−O−C1−4アルキル−C5−10ヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は任意に、1〜5個のR4aにより置換され;
各R4aは、ハロゲン、−CN、−Rm、−CO2Rn、−CONRnRp、−C(O)Rn、−OC(O)NRnRp、−NRnC(O)Rp、−NRnC(O)2Rm、−NRn−C(O)NRnRp、−NRnRp、−ORn、−O−X4−ORn、−O−X4−NRnRp、−O−X4−CO2Rn、−O−X4−CONRnRp、−X4−ORn、−X4−NRnRp、−X4−CO2Rn、−X4−CONRnRp、−SF5、−S(O)2RnRp、−S(O)2NRnRp、C3−7シクロアルキル及びC4−7ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここでシクロアルキル環及びヘテロシクロアルキル環は任意に、1〜5個のRtにより置換され、ここで各Rtは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、−CO2Rn、−CONRnRp、−C(O)Rn、−OC(O)NRnRp、−NRnC(O)Rp、−NRnC(O)2Rm、−NRn−C(O)NRnRp、−NRnRp、−ORn、−O−X4−ORn、−O−X4−NRnRp、−O−X4−CO2Rn、−O−X4−CONRnRp、−X4−ORn、−X4−NRnRp、−X4−CO2Rn、−X4−CONRnRp、−SF5、及び−S(O)2NRnRpからなる群から独立して選択され;
ここで各X4は、C1−6アルキレンであり;Rn及びRpの各々は、水素、C1−8アルキル、及びC1−8ハロアルキルから独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてN、O及びSから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、5又は6−員環を形成することができ;各Rmは、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、及びC1−8ハロアルキルからなる群から独立して選択され;並びに、任意に、2個のR4a置換基が隣接原子上にある場合は、これらは一緒に、任意にオキソにより置換された、縮合した5又は6−員の炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2又は3であり;
各R5は、ハロゲン、−CN、−Rq、−CO2Rr、−CONRrRs、−C(O)Rr、−OC(O)NRrRs、−NRrC(O)Rs、−NRrC(O)2Rq、−NRr−C(O)NRrRs、−NRrRs、−ORr、−O−X5−ORr、−O−X5−NRrRs、−O−X5−CO2Rr、−O−X5−CONRrRs、−X5−ORr、−X5−NRrRs、−X5−CO2Rr、−X5−CONRrRs、−SF5、−S(O)2NRrRsからなる群から独立して選択され、ここで各X5は、C1−4アルキレンであり;Rr及びRsの各々は、水素、C1−8アルキル、及びC1−8ハロアルキルから独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてN、O及びSから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、5又は6−員環を形成することができ;各Rqは、C1−8アルキル、及びC1−8ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
R6aは、H、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルからなる群から選択され;
mは、0、1、2、3又は4であり;
各R6bは、F、C1−4アルキル、O−Ru、C1−4ハロアルキル、NRuRvからなる群から独立して選択され、ここでRu及びRvの各々は、水素、C1−8アルキル、及びC1−8ハロアルキルから独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてN、O及びSから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、5又は6−員環を形成することができる)。 - 式(Ia)を有する、請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩:
- 式(Ib)を有する、請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩:
- 式(Ia1)又は(Ia2)を有する、請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩:
- 前記R2a、R2b及びR2cの各々が、水素、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、及びC1−4ハロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
- 前記R3が、−NRgRhである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、又はらの医薬として許容し得る塩。
- 前記R3が、C4−12ヘテロシクリルであり、ここでC4−12ヘテロシクリルが任意に、1〜6個のR3aにより置換されている、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
- 前記C4−12ヘテロシクリル、及びC7−11スピロヘテロシクリルが任意に、1〜6個のR3aにより置換されている、請求項7記載の化合物。
- 前記R3が、以下からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩:
- 前記R3が、以下からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩:
- 前記R4が、以下からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩:
- 前記nが、0である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
- 前記R6a及びR6bが、水素、ハロゲン、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
- 前記基Z−L−が、以下からなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩:
- 前記基Z−L−が、以下からなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩:
- 前記R4が、以下からなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩:
- 前記R2b及びR2cが両方共、Hであり、並びにR2aが、ハロゲン、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−3ハロアルキル、−CN、−OMe及びOEtからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
- 前記R2b及びR2cが、両方共Hであり、並びにR2aがハロゲンである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
- 前記R2b及びR2cが、両方共Hであり、並びにR2aがClである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
- 前記R6aがHである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
- 前記mが0である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
- 前記mが1であり、並びにR6bが、F、C1−4アルキル、O−Ru、C1−4ハロアルキル及びNRuRvからなる群から選択され、ここでRu及びRvの各々は、水素、C1−8アルキル、及びC1−8ハロアルキルから独立して選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
- 前記mが1であり、並びにR6bがFである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
- 請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、並びに医薬として許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物。
- 更に1又は複数の追加の治療薬を含有する、請求項24記載の医薬組成物。
- 前記1又は複数の追加の治療薬が、抗微生物薬、抗ウイルス薬、細胞毒性物質、遺伝子発現モジュレーター、化学療法薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、免疫療法薬、抗ホルモン剤、抗線維化物質、放射線治療、放射性治療薬、抗悪性腫瘍薬、及び抗増殖性物質からなる群から選択される、請求項25記載の医薬組成物。
- 対象におけるPD−1シグナル伝達経路により媒介された免疫応答を調節する方法であって、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩又は請求項24〜26のいずれか一項記載の組成物の、治療的有効量を、対象へ投与することを含む方法。
- 免疫応答を増強、刺激、調節及び/又は増大することを必要とする対象において免疫応答を増強、刺激、調節及び/又は増大する方法であって、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩又は請求項24〜26のいずれか一項記載の組成物の、治療的有効量を、対象へ投与することを含む方法。
- 癌細胞の成長、増殖、又は転移を阻害することを必要とする対象において癌細胞の成長、増殖、又は転移を阻害する方法であって、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩又は請求項24〜26のいずれか一項記載の組成物の、治療的有効量を、対象へ投与することを含む方法。
- PD−1シグナル伝達経路により媒介される疾患又は障害に罹患した又は易罹患性である対象を治療する方法であって、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩又は請求項24〜26のいずれか一項記載の組成物の、治療的有効量を、対象へ投与することを含む方法。
- 前記対象が、感染症、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、固形癌、悪性血液疾患、免疫障害、炎症疾患、及び癌からなる群から選択される疾患又は障害に罹患している、請求項27〜30のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、メラノーマ、膠芽細胞腫、食道腫瘍、鼻咽頭癌、ブドウ膜メラノーマ、リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、原発性CNSリンパ腫、T細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔原発大細胞型B細胞リンパ腫、前立腺癌、去勢療法−抵抗性前立腺癌、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑液腫、髄膜腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟組織の肉腫、肉腫、敗血症、胆管腫瘍、基底細胞癌、胸腺腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、子宮癌、副腎癌、肝臓感染症、メルケル細胞癌、神経腫瘍、濾胞中心リンパ腫、結腸癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性又は急性白血病、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群、皮膚又は眼球内の悪性黒色腫、腎細胞癌、小細胞肺癌、肺癌、中皮腫、乳癌、扁平上皮非小細胞肺癌(SCLC)、非扁平上皮NSCLC、結腸直腸癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓の癌腫、膵臓癌、膵管腺癌、頭頸部の扁平上皮癌、頭頸部癌、消化管癌、胃癌、HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、インフルエンザ、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肛門領域の癌、精巣癌、ファローピウス管の癌腫、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、陰門癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、尿道癌、陰茎癌、膀胱癌、腎臓癌、尿管癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の腫瘍、腫瘍血管新生、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、石綿症、癌腫、腺癌、乳頭状癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌腫、移行上皮癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、多形腺腫、肝細胞乳頭腫、腎尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫及び線維腫からなる群から選択される、請求項30記載の方法。
- 更に1又は複数の追加の治療薬の治療的有効量を対象へ投与することを含む、請求項27〜32のいずれか一項記載の方法。
- 前記1又は複数の追加の治療薬が、抗微生物薬、抗ウイルス薬、細胞毒性物質、遺伝子発現モジュレーター、化学療法薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、免疫療法薬、抗ホルモン剤、抗線維化物質、放射線治療、放射性治療薬、抗悪性腫瘍薬、及び抗増殖性物質からなる群から選択される、請求項33記載の方法。
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