ES2201552T3 - Agonistas del receptor a1 de la adenosina. - Google Patents
Agonistas del receptor a1 de la adenosina.Info
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Abstract
1. Un compuesto de la fórmula (I) en la que R2 representa alquilo de C1-3, halógeno o hidrógeno; R3 representa un grupo alquilo fluorado de cadena lineal o ramificada de 1-6 átomos de carbono R1 representa un grupo seleccionado de entre: (1) -(alq)n-cicloalquilo de ((C3-7), incluidos los cicloalquilos con puentes, estando dicho grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, halógeno, y -alcoxi de ((C1-3), en el que (alq) representa un alquileno de C1-3 y n representa 0 ó 1; (2) un grupo alifático heterocíclico de anillos de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -alquilo de (C1-3), -CO2-alquilo de (C1-4), -CO(alquilo del C1-3), -S(=O)n-(alquilo de C1-3), -CONRaRb (en el que Ra y Rb representan independientemente H o alquilo de C1-3), y =O; donde hay un átomo de azufre en el anillo heterocíclico, dicho azufreestá opcionalmente sustituido con (=O)n, donde n es 1 ó 2; (3) un alquilo de C1-12 de cadena lineal o ramificada, que incluye opcionalmente uno o más O, S(=O)n (donde n es 0, 1 ó 2), o grupos N sustituidos dentro de la cadena alquílica, dicho alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: fenilo, halógeno, hidroxi o NRaRb, en el que Ra y Rb representan ambos alquilo de C1-3 o hidrógeno; (4) un anillo aromático bicíclico condensado en el que B representa un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 o más átomos de O, N o S en el que el anillo bicíclico está unido al átomo de nitrógeno de la fórmula (I) por medio de un átomo del anillo del anillo A y el anillo B está opcionalmente sustituido con -CO2-(alquilo de C1-3); (5) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: -halógeno, -SO3H, -(alq)nOH, -(alq)n-ciano, -(O)n-alquilo de (C1-6) (opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), -(alq)n-nitro, -(O)m-(alq)n-CO2Rc, -(alq)n-CONRcRd, -(alq)nORc, -(alq)n-CORc, -(alq)n-SORe, -(alq)n-SO2Re, -(alq)n-SO2NRcRd, -(alq)n-ORc, -(alq)n-(CO)m-NHSO2Re, -(alq)n-NHCORc, y -(alq)n-NRcRd, en los que m y n son 0 ó 1, y alq representa un grupo alquileno de C1-6 o un grupo alquenilo de C2-6; y (6) un grupo fenilo sustituido con un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho grupo aromático heterocíclico opcionalmente sustituido con un alquilo de C1-3 o NRcRd;
Description
Agonistas del receptor A1 de la adenosina.
La presente invención se refiere a derivados
novedosos de la adenosina, a procesos para su preparación, a
composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en
medicina. En la Solicitud Internacional publicada como el documento
WO 95/28160 se han descrito derivados y análogos de la adenosina que
poseen actividad como agonistas de la adenosina que son útiles con
agentes antihipertensivos, cardioprotectores, antiisquémicos y
antilipolíticos.
La presente invención proporciona compuestos de
la fórmula (I) que son agonistas del receptor A1 de la adenosina
en los que R^{2} representa alquilo de
C_{1-3}, halógeno o
hidrógeno;
R^{3} representa un grupo alquilo fluorado de
cadena lineal o ramificada de 1-6 átomos de
carbono;
R^{1} representa un grupo que se selecciona de
entre:
(1)
-(alq)_{n}-cicloalquilo de
(C_{3-7}), incluidos los cicloalquilos con
puentes, estando dicho grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, halógeno, y
-alcoxi de (C_{1-3}), en el que (alq) representa
un alquileno de C_{1-3} y n representa 0 ó 1;
(2) un grupo alifático heterocíclico de anillos
de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado
entre O, N y S y opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -alquilo de
(C_{1-3}), -CO_{2}-alquilo de
(C_{1-4}), -CO(alquilo del
C_{1-3}), -S(=O)_{n}-(alquilo de
C_{1-3}), -CONR^{a}R^{b} (en el que R^{a} y
R^{b} representan independientemente H o alquilo de
C_{1-3}), y =O; donde hay un átomo de azufre en
el anillo heterocíclico, dicho azufre está opcionalmente sustituido
con (=O)_{n}, donde n es 1 ó 2;
(3) un alquilo de C_{1-12} de
cadena lineal o ramificada, que incluye opcionalmente uno o más O,
S(=O)_{n} (donde n es 0, 1 ó 2), o grupos N sustituidos
dentro de la cadena alquílica, dicho alquilo opcionalmente
sustituido con uno o más de los siguientes grupos: fenilo, halógeno,
hidroxi o NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} y R^{b} representan
ambos alquilo de C_{1-3} o hidrógeno;
(4) un anillo aromático bicíclico condensado
en el que B representa un grupo aromático
heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 o más átomos de O, N
o S en el que el anillo bicíclico está unido al átomo de nitrógeno
de la fórmula (I) por medio de un átomo del anillo del anillo A y el
anillo B está opcionalmente sustituido con -CO_{2}-(alquilo de
C_{1-3});
(5) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados entre:
-halógeno, -SO_{3}H, -(alq)_{n}OH,
-(alq)_{n}-ciano,
-(O)_{n}-alquilo de
(C_{1-6}) (opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos), -(alq)_{n}-nitro, -
(O)_{m}-(alq)_{n}-CO_{2}Rc,
-(alq_{n})-CONR^{c}R^{d},
-(alq)_{n}-COR^{c},
-(alq)_{n}-SOR^{e},
-(alq)_{n}-SO_{2}R^{e},
-(alq)_{n}-SO_{2}NR^{c}R^{d},
-(alq)_{n}-ORc,
-(alq)_{n}-(CO)_{m}-HSO_{2}R^{e},
-(alq)_{n}-NHCORc, y
-(alq)_{n}-NR^{c}R^{d}, en los que m y
n son 0 ó 1, y alq representa un grupo alquileno de
C_{1-6} o grupo alquenilo de
C_{2-6}; y
(6) un grupo fenilo sustituido con un grupo
aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho grupo
aromático heterocíclico opcionalmente sustituido con un alquilo de
C_{1-3} o NR^{c}R^{d};
R^{c} y R^{d} pueden representar cada uno de
ellos independientemente hidrógeno, o alquilo de
C_{1-3}, o cuando forman parte de un grupo
NR^{c}R^{d}, R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno
pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que
opcionalmente contiene otros heteroátomos, anillo heterocíclico que
puede estar opcionalmente sustituido de forma adicional con uno o
más grupos alquilo de C_{1-3};
R^{e} representa un alquilo de
C_{1-3};
y sus sales y solvatos, en particular, sus
solvatos y sales fisiológicamente aceptables.
De forma conveniente, los agonistas A1 de la
adenosina de la fórmula general (I) anterior exhiben mayor
actividad sobre el receptor A1 de la adenosina que sobre los otros
subtipos de receptores de la adenosina, particularmente el A3.
Más concretamente los compuestos exhiben poca o
ninguna actividad sobre el receptor A3.
Se apreciará que en los casos en que R^{1} y/o
R^{2} de los compuestos de la fórmula (I) contienen uno o más
átomos de carbono asimétricos la invención incluye todos los
diastereoisómeros de los compuestos de la fórmula (I) y sus mezclas.
De otra manera la configuración estereoquímica de los compuestos de
la invención es como la representada en la fórmula (I)
anterior.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "alquilo" quiere decir un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo adecuados
dentro de R^{1} y R^{2} incluyen metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, s-butilo,
t-butilo y 2,2-dimetilpropilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "alquileno" quiere decir un grupo alquileno de cadena
lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono por
ejemplo metileno.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "alquenilo de C_{2-6}" quiere decir
un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a
6 átomos de carbono. El alilo representa un ejemplo de un grupo
alquenilo de C_{2-6} adecuado.
El término "halógeno" quiere decir flúor,
cloro, bromo o yodo.
Mediante la expresión grupo alifático
heterocicílico se quiere aludir a un grupo cíclico de
4-6 átomos de carbono en el que uno o más átomos de
carbono se reemplaza/reemplazan por heteroátomos seleccionados
independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Este grupo
puede estar opcionalmente sustituido tal como se definió
anteriormente en la presente memoria.
El término grupo aromático heterocíclico se
refiere a un sistema de anillos aromáticos mono o bicíclico que
contienen de 5 a 10 átomos de carbono en el que uno o más átomos de
carbono se reemplaza/reemplazan por heteroátomos seleccionados
independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, sistema de
anillos que puede estar opcionalmente sustituido como se definió
anteriormente en la presente memoria.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la fórmula (I) incluyen aquéllas derivadas de ácidos
inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos
de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico,
glicólico, láctico, salicílico, succínico,
toluen-p-sulfónico, tartárico,
acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico,
naftalen-2-sulfónico y
bencenosulfónico. Una sal farmacéuticamente aceptable
particularmente adecuada de los compuestos de la fórmula (I) es la
sal de hidrocloruro. Otros ácidos tales como el oxálico, aunque no
son en sí mismos farmacéuticamente aceptables, puede ser útiles
como intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus
sales formadas por la adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables. Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos.
R^{3} representa preferiblemente un grupo
fluoroalquilo del C_{1-3} especialmente un grupo
fluorometilo. Más preferiblemente R^{3} representa un grupo
trifluorometilo.
R^{2} representa preferiblemente hidrógeno,
metilo o halógeno, más preferiblemente hidrógeno, metilo o
cloro.
De forma conveniente, R^{1} puede representar
un (alq)_{n}-cicloalquilo de
C_{3-6} en el que n es 0 ó 1 y dicho cicloalquilo
está o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre
halógeno, particularmente flúor, y OH o no está sustituido.
Preferiblemente, n representa cero. Más preferiblemente, el grupo
cicloalquilo está monosustituido con OH o flúor. Más
preferiblemente el anillo cicloalquílico tiene como miembros 5
carbonos.
\newpage
Alternativamente R^{1} puede representar un
grupo alifático heterocíclico sustituido o no sustituido,
seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste en
-(CO_{2})-alquil de
(C_{1-4})-CO-alquilo
de (C_{1-3}),
-S(=O)_{n}-alquilo de
(C_{1-3}), y -CONR^{a}R^{b} en el que R^{a}
y R^{b} están definidos anteriormente en la presente memoria, y
cuando hay un heteroátomo de S en el anillo, este heteroátomo puede
estar opcionalmente sustituido con (=O)_{n} donde n es 0,
1 ó 2. Más preferiblemente el anillo heterocíclico no está
sustituido o los sustituyentes son
-CO_{2}-alquilo del (C_{1-4}), o
cuando el heteroátomo es S, el sustituyente (=O)_{n} está
unido al átomo de S del heterociclo. Más preferiblemente, cuando
hay un heteroátomo de azufre en el anillo este S no está
sustituido.
De forma conveniente el grupo alifático
heterocíclico no está sustituido o cuando el sustituyente es
-CO_{2}-alquilo del (C_{1-4}) el
heteroátomo es nitrógeno y el sustituyente está unido directamente
a dicho átomo de nitrógeno del anillo.
Preferiblemente el anillo heterocíclico es de 5 ó
6 miembros y más preferiblemente contiene sólo un heteroátomo de O,
N ó S.
Alternativamente, R^{1} puede representar un
alquilo de cadena lineal o ramificada de 1-5 átomos
de carbono opcionalmente con al menos un S(=O)_{n} donde n
= 0, 1 ó 2 y/o un N sustituido en la cadena. Cuando hay un
S(=O)_{n} en la cadena, preferiblemente n es 1 ó 2. El
grupo alquilo de forma conveniente puede no estar sustituido o estar
sustituido con al menos un grupo OH.
Alternativamente R^{1} puede representar un
grupo fenilo que está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre OH y halógeno. Preferiblemente el fenilo está
disustituido en las posiciones 2,4. Preferiblemente ambos
sustituyentes son halógenos más concretamente, flúor y cloro. Por
ejemplo, una combinación particularmente preferida es
2-fluoro y 4-cloro.
Ha de entenderse que la presente invención cubre
todas las combinaciones de los grupos concretos y preferidos
anteriormente mencionados.
Los compuestos concretos de acuerdo con la
invención incluyen:
N-(tetrahidro-piran-4-il)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
N-(2-piridin-4-il-etil)-5'-trifluorometil-adenosina,
N-(2S-fluoro-ciclopent-(S)-il)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
N-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
N-(3,4-difluoro-fenil)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
N-(3-fluoro-fenil)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
N-(exo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
N-(1,1-dioxo-hexahidro-1.delta.6-tiopiran-4-il)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
N-tert-butil-5'-O-trifluorometil-adenosina,
éster etílico del ácido
4-[9-(3R,4S-dihidroxi-5R-trifluorometoximetil-tetrahidro-furan-2R-il)-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico,
N-(2S-hidroxi-ciclopent-(S)-il)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
N-(rel-2,3-dihidroxi-propil)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
N-(tetrahidro-furan-3R-il)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
N-(tetrahidro-furan-3S-il)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
N-{2-[9-(3R,4S-dihidroxi-5R-trifluorometoximetil-tetrahidro-furan-2R-il)-9H-purin-6-ilamino]-etil}-acetamida,
5'-O-trifluorometil-adenosina,
metilamida del ácido
2-[9-(3R,4S-dihidroxi-5R-trifluorometoximetil-tetrahidro-furan-2R-il)-9H-purin-6-ilamino]-etanosulfónico,
éster etílico del ácido
4-[9-(3R,4S-dihidroxi-5R-trifluorometoximetil-tetrahidro-furan-2R-il)-2-metil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico,
2-metil-N-(tetrahidro-piran-4-il)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
5'-O-(3-fluoro-propil)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-adenosina,
2-cloro-5'-O-(3-fluoro-propil)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-adenosina,
N-ciclopentil-5'-O-(2,2,2-trifluoro-etil)-adenosina,
N-(tetrahidro-piran-4-il)-5'-O-(2,2,2-trifluoro-etil)-adenosina,
N-(2R-Hidroxi-ciclopent-(R)-il)-5'-O-(2,2,2-trifluoro-etil)-adenosina,
y
N-(4-fluoro-fenil)-5'-O-(2,2,2-trifluoro-etil)-adenosina.
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen
aplicabilidad como inhibidores de la lipólisis es decir disminuyen
las concentraciones de ácidos grasos libres en el plasma. Los
compuestos pueden así utilizarse en el tratamiento de las
hiperlipidemias. Además, como consecuencia de su actividad
antilipolítica, los compuestos tienen la capacidad de disminuir los
niveles elevados en sangre de glucosa, insulina y cuerpos cetónicos
y por ello pueden ser valiosos en la terapia de la diabetes. Puesto
que los agentes antilipolíticos tienen actividad hipolipidémica e
hipofibrinógena, los compuestos pueden mostrar también actividad
antiaterosclerótica. La actividad antilipolítica de los compuestos
de la invención se ha demostrado por su capacidad para disminuir la
concentración de ácidos grasos no esterificados (NEFA) en ratas
sometidas a ayuno a las que se les administraron dosis por vía oral
de acuerdo con el método descrito por P. Strong et al. en
Clinical Science (1993), 84,
663-669.
Además de su efecto antilipolítico, los
compuestos de la invención pueden de forma independiente afectar a
la función cardíaca reduciendo la frecuencia y la conducción
cardíacas. Los compuestos pueden así utilizarse para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de numerosas alteraciones
cardiovasculares, por ejemplo arritmias cardíacas, particularmente
las posteriores a un infarto de miocardio, y la angina de
pecho.
Además, los compuestos de la invención son útiles
como agentes cardioprotectores, que tienen aplicabilidad en el
tratamiento de la enfermedad isquémica cardíaca. Tal como se
utiliza en la presente invención la expresión "enfermedad
isquémica cardíaca" incluye daños asociados tanto con la isquemia
de miocardio como con la reperfusión, por ejemplo, los asociados
con la derivación aortocoronaria (CABG), angioplastia coronaria
transluminal percutánea (PTCA), cardioplegia, infarto de miocardio
agudo, trombolisis, angina de pecho estable e inestable y cirugía
cardíaca incluyendo en particular el trasplante de corazón. Los
compuestos de la invención son útiles de forma adicional para
tratar daños isquémicos a otros órganos. Los compuestos de la
invención pueden ser valiosos también para el tratamiento de otras
alteraciones que surgen como resultado de una enfermedad
ateromatosa ampliamente extendida, por ejemplo, la enfermedad
vascular periférica (PVD) y la apoplejía.
Los compuestos pueden inhibir también la
liberación de renina y ser así de utilidad para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de la hipertensión y la
insuficiencia cardíaca. Los compuestos también pueden ser útiles
como agentes en el CNS (Sistema Nervioso Central) (por ejemplo como
hipnóticos, sedantes, analgésicos y/o anticonvulsivos teniendo
utilidad especialmente para el tratamiento de la epilepsia).
Además, los compuestos de la invención pueden
tener utilidad para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la apnea del sueño.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales
formadas por la adición de ácidos farmacéuticamente aceptables son
útiles como analgésicos. Son útiles por tanto para tratar o
prevenir el dolor. Pueden utilizarse para mejorar el estado de un
receptor, típicamente de un ser humano, que padezca dolor. Pueden
emplearse para aliviar el dolor de un receptor. Así, el compuesto
de la fórmula (I) y sus sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como analgésico
preventivo para tratar el dolor agudo tal como el dolor
musculoesquelético, el dolor postoperatorio y el de una
intervención quirúrgica, dolor crónico tal como el dolor
inflamatorio crónico (por ejemplo el de la artritis reumatoide y la
osteoartritis), dolor neuropático (por ejemplo la neuralgia
postherpética, neuropatías diabéticas asociadas con la diabetes,
neuralgia del trigémino, dolor asociado con alteraciones
funcionales del intestino, por ejemplo el síndrome del colon
irritable, el dolor en el pecho de origen no cardíaco y el dolor
mantenido por el sistema simpático) y el dolor asociado con el
cáncer y la fibromialgia. El compuesto de la fórmula (I) se puede
utilizar también para el tratamiento o la prevención del dolor
asociado con la migraña, la cefalea tensional y las cefaleas en
brotes, el dolor asociado con alteraciones funcionales de intestino
(por ejemplo el IBS o síndrome del colon irritable), el dolor en el
pecho de origen no cardíaco y la dispepsia no relacionada con
úlceras.
De acuerdo con esto, la invención proporciona un
compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables para su uso en terapia, y en
particular en el tratamiento de sujetos humanos o animales que
padezcan una situación en la que suponga una ventaja disminuir la
concentración de ácidos grasos en el plasma, o reducir la
frecuencia y la conducción cardíacas, o en donde la terapia
implique el tratamiento de la enfermedad isquémica cardíaca, la
enfermedad vascular periférica o la apoplejía o si dicho sujeto
padece un trastorno del CNS, apnea del sueño o dolor.
En un aspecto adicional, la invención proporciona
el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un sujeto humano o animal que
padezca una situación en el que suponga una ventaja disminuir la
concentración de ácidos grasos en el plasma, o reducir la
frecuencia y la conducción cardíacas, o si dicho sujeto padece o es
propenso a una enfermedad isquémica cardíaca, enfermedad vascular
periférica o apoplejía, o si dicho sujeto padece un trastorno del
CNS o padece apnea del sueño o padece dolor.
Con respecto al tratamiento de la isquemia
anteriormente mencionado, se ha encontrado que de acuerdo con un
aspecto particularmente inesperado de la presente invención, no
sólo la administración de un compuesto de la fórmula (I)
previamente a la isquemia proporciona protección frente al infarto
de miocardio, sino que la protección se logra también si el
compuesto de la fórmula (I) se administra después de un brote de
isquemia y antes de la reperfusión. Esto quiere decir que los
métodos de la presente invención son aplicables no sólo donde la
isquemia se haya previsto o esperado, por ejemplo en las
intervenciones cardíacas, sino también en los casos de isquemia
repentina o inesperada, por ejemplo en un ataque al corazón y una
angina inestable.
Se apreciará que la referencia al tratamiento
incluye el tratamiento agudo o la profilaxis así como el alivio de
síntomas establecidos.
En otro aspecto adicional más, la invención
proporciona una composición farmacéutica que contiene al menos un
compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables en asociación con un vehículo y/o
excipiente farmacéutico.
En otro aspecto, la invención proporciona una
composición farmacéutica que contiene, como ingrediente activo, al
menos un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables en asociación con un vehículo y/o
excipiente farmacéutico para su uso en terapia, y en particular en
el tratamiento de sujetos humanos o animales que padezcan una
situación en la que suponga una ventaja disminuir la concentración
de ácidos grasos libres en el plasma, o reducir la frecuencia y la
conducción cardíacas, o si dicho sujeto padece o es propenso a la
enfermedad isquémica cardíaca, la enfermedad vascular periférica o
la apoplejía, o si dicho sujeto padece un trastorno del CNS, apnea
del sueño o dolor.
Mediante la presente invención se proporciona
además un proceso para preparar una composición farmacéutica,
proceso que comprende mezclar al menos un compuesto de la fórmula
(I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables
junto con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente
aceptables.
Las composiciones de acuerdo con la invención se
pueden formular para la administración tópica, oral, bucal,
parenteral o rectal o en forma adecuada para la administración
mediante inhalación o insuflado. Se prefiere la administración
oral. Las composiciones se pueden adaptar para la liberación
mantenida.
Para la administración tópica, la composición
farmacéutica se puede dar en forma de parche transdérmico.
Las cápsulas y comprimidos para la administración
oral pueden contener excipientes convenciones tales como agentes
aglutinantes, por ejemplo mucílago de almidón o
polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, celulosa
microcristalina o almidón de maíz; lubricantes, por ejemplo,
estearato magnésico o ácido esteárico; desintegrantes, por ejemplo,
almidón de patata, croscarmelosa sódica o glicolato sódico de
almidón; o agentes humectantes tales como el laurilsulfato sódico.
Los comprimidos pueden estar revestidos de acuerdo con métodos bien
conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden
estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas,
soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar
como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo
adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden
contener aditivos convencionales tales como agentes para facilitar
la suspensión, por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, o
carboximetilcelulosa; agentes emulsificantes, por ejemplo,
monooleato de sorbitano; vehículos no acuosos (que pueden incluir
aceites comestibles), por ejemplo, propilenglicol o alcohol
etílico; y conservantes, por ejemplo,
p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido
sórbico. Las preparaciones pueden contener también sales
tamponantes, agentes aromatizantes, colorantes y edulcorantes (por
ejemplo manitol) tal como sea apropiado.
Para la administración bucal las composiciones
pueden tomar la forma de comprimidos o tabletas para chupar
formuladas de manera convencional.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
formular para la administración parenteral mediante inyección
intravenosa rápida o infusión continua o se pueden presentar en
forma de unidades de dosificación en ampollas, o en recipientes
multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden
tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en
vehículos oleosos u acuosos, y pueden contener agentes para su
formulación tales como agentes que facilitan la suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente
activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un
vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos,
antes de su uso.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
formular también en forma de supositorios, por ejemplo que contengan
bases de supositorios convencionales tales como manteca de coco u
otros glicéridos.
Una dosis propuesta de los compuestos de la
invención para la administración a un hombre (de aproximadamente 70
kg de peso corporal) es de 1 mg a 2 g, preferiblemente de 1 mg a 100
mg, del ingrediente activo por unidad de dosificación que podría
administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Se apreciará que
puede ser necesario hacer variaciones rutinarias en la
dosificación, dependiendo de la edad y el estado del paciente. La
dosificación dependerá también de la ruta de administración.
En otro aspecto más la invención proporciona
también el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de sujetos humanos o animales que
padezcan una situación en la que suponga una ventaja disminuir la
concentración de ácidos grasos libres en el plasma, o reducir la
frecuencia y la conducción cardíacas, o si dicho sujeto padece o es
propenso a la enfermedad isquémica cardíaca, la enfermedad vascular
periférica (PVD) o la apoplejía, o si dicho sujeto padece un
trastorno del CNS, apnea del sueño o dolor.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales o
solvatos fisiológicamente aceptables se pueden preparar mediante los
procesos que se describen más adelante en la presente memoria,
constituyendo dichos procesos un aspecto adicional de la invención.
En la siguiente descripción, los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definió para los compuestos de la fórmula (I) a menos
que se afirme lo contrario.
De acuerdo con un primer proceso general (A), un
compuesto de la fórmula (I) se puede preparar haciendo reaccionar
un compuesto de la fórmula (II)
en la que, L representa un grupo lábil tal como
un átomo de halógeno (por ejemplo un átomo de cloro) y P^{1} y
P^{2} representan hidrógeno o un grupo protector adecuado (por
ejemplo acetilo) con un compuesto de la fórmula R^{1}NH_{2} o
una de sus sales, en condiciones
básicas.
Los compuestos de la fórmula (II) pueden
utilizarse para producir compuestos de la fórmula (I) directamente
mediante la reacción con el grupo R^{1}NH_{2} o en ausencia o
en presencia de un disolvente tal como un alcohol (por ejemplo un
alcanol inferior tal como isopropanol, t-butanol o
3-pentanol), un éter (por ejemplo tetrahidrofurano o
dioxano), una amida sustituida (por ejemplo dimetilformamida), un
hidrocarburo halogenado (por ejemplo cloroformo) o acetonitrilo,
preferiblemente a temperatura elevada (por ejemplo hasta la
temperatura de reflujo del disolvente), en presencia de un agente
eliminador de ácidos adecuado, por ejemplo, bases inorgánicas tales
como carbonato sódico o potásico, o bases orgánicas tales como
trietilamina, diisopropiletilamina o piridina.
Esta reacción puede ir precedida o seguida donde
sea apropiado de la separación in situ de los grupos
protectores P^{1} y P^{2}. Por ejemplo cuando P^{1} y P^{2}
representan acetilo, esto se puede efectuar con una amina tal como
amoníaco o tert-butilamina en un disolvente tal como
metanol a temperatura conveniente.
Los compuestos de la fórmula (II) se pueden
preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula
(III)
en la que P^{3} representa un grupo protector
adecuado por ejemplo un alquilo de C_{1-3} o un
acetilo, y P^{1}, P^{2} y R^{3} son como se definió
anteriormente, con un compuesto de la fórmula
(IV)
en la que L y R^{2} son como se definió
anteriormente.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo en presencia de un
agente sililante tal como trifluorometanosulfonato de
trimetilsililo y una base tal como
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). De forma alternativa, el compuesto de la fórmula (IV) puede
ser sililado en primer lugar con un agente sililante adecuado, por
ejemplo, la reacción del hexametildisilazano del intermedio
sililado con un compuesto de la fórmula (III) y seguida de un ácido
de Lewis adecuado, por ejemplo trifluorometanosulfonato de
trimetilsililo en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo.
Los compuestos de la fórmula (IV) son o conocidos
en la técnica o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos
utilizando métodos análogos a los utilizados para preparar los
compuestos conocidos de la fórmula (IV).
Los compuestos de la fórmula (III) se pueden
preparar a partir de compuestos protegidos alternativos mediante la
sustitución de los grupos protectores sustitutos con P^{1} y
P^{2}; por ejemplo cuando P^{1} y P^{2} representan acetilo,
los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar a partir de
compuestos de la fórmula (V) en los que P^{4} y P^{5}
representan un alquilo de C_{1-3} y P^{3} es
como se definió anteriormente, mediante la separación catalizada
por un ácido del grupo protector alquilidino, por ejemplo con
cloruro de hidrógeno en metanol, seguida de la acilación in
situ por ejemplo con anhídrido acético en presencia de una base
tal como piridina, en un disolvente tal como diclorometano.
Los compuestos de la fórmula (V) son compuestos
conocidos o preparados mediante métodos análogos a los utilizados en
la técnica para preparar los compuestos conocidos de la fórmula
(V). Por ejemplo los compuestos de la fórmula (V) en los que
P^{3}, P^{4} y P^{5} representan metilo y R^{3} representa
CF_{3} se pueden preparar a partir del compuesto (VI) conocido
mostrado a continuación
haciendo reaccionar (VI) con una base adecuada,
por ejemplo hidruro sódico seguido de disulfuro de carbono junto
con un agente alquilante R^{4}L donde L es un grupo lábil tal
como un halógeno (por ejemplo un átomo de bromo o yodo) y R^{4} es
un grupo alquilo como se definió previamente, por ejemplo, yoduro
de metilo para producir el compuesto
(VII).
El compuesto (VII) se puede tratar con un agente
de bromación adecuado, por ejemplo, dibromometilhidrantoína, y un
complejo de piridina/fluoruro de hidrógeno en un disolvente
adecuado tal como diclorometano de acuerdo con el método de Hiyoma
T. et al., Tetrahedron Letters 1992,
4173-4176 para producir el compuesto de la fórmula
(V).
De forma alternativa el compuesto (VIII) conocido
mostrado a continuación se puede hacer reaccionar con
trifluorometóxido de tris(dimetilamino)azufre en un
disolvente adecuado tal como diclorometano
para producir el compuesto de la fórmula
(V).
Una persona experta apreciará que el grupo
acetilo de cualquiera de los compuestos anteriores podría
reemplazarse por cualquier grupo protector adecuado, por ejemplo,
otros ésteres.
Mediante métodos análogos, los compuestos de la
fórmula (I) o (II) pueden prepararse también a partir de compuestos
en los que grupos alquilideno definidos como P^{4} y P^{5}
reemplazan a P^{1} y P^{2}. Esta reacción representa un
intercambio de un grupo protector por otro y tales reacciones serán
evidentes para una persona experta en la técnica.
Un proceso adicional (B) comprende convertir un
compuesto de la fórmula (I) en un compuesto diferente de la fórmula
(I) modificando en él el grupo R^{1}, R^{2} o R^{3}.
Los compuestos de la fórmula (II) se pueden
preparar también de forma conveniente mediante la separación del
grupo protector alquilideno de un compuesto de la fórmula (IX)
en la que P^{4}, P^{5} R^{3}, R^{2} y L
son como definió previamente en las condiciones anteriormente
descritas en la presente
memoria.
Los compuestos de la fórmula (IX) se pueden
preparar tratando un compuesto de la fórmula (X)
en la que P^{4} y P^{5} son como se definió
previamente con un agente halogenante (por ejemplo clorante) en
condiciones convencionales. Así, por ejemplo, la cloración se puede
efectuar de forma conveniente tratando (X) con oxicloruro de fósforo
en presencia de una base orgánica tal como
4-dimetilaminopiridina y en un disolvente adecuado
tal como acetonitrilo a temperatura elevada (por ejemplo hasta la
temperatura de reflujo del
disolvente).
Los compuestos de la fórmula (X) se pueden
preparar a partir de compuestos de la fórmula (XI)
mediante la reacción con hidrógeno o una fuente
de hidrógeno tal como formiato de amonio en presencia de un
catalizador adecuado tal como paladio o carbono en un disolvente
adecuado tal como
etanol.
Los compuestos de la fórmula (XI) se pueden
preparar a partir de compuestos de la fórmula (XII)
mediante la reacción con un alcohol R^{3}OH en
presencia de una base fuerte tal como hidruro sódico en un
disolvente inerte adecuado tal como
dimetilformamida.
Los compuestos de la fórmula (XII) se pueden
preparar a partir de compuestos de la fórmula (XIII)
haciéndolos reaccionar con alcohol bencílico en
presencia de una base fuerte adecuado tal como hidruro sódico en un
disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula (XIII) se pueden
preparar a partir de compuestos de la fórmula (XIV) mediante la
reacción con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base
adecuada tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina en
un disolvente adecuado tal como diclorometano.
Se apreciará que R^{1} o R^{2} o R^{3} se
pueden convertir en un grupo R^{1}, o R^{2} o R^{3} diferente
como una etapa intermedia en la síntesis global de los compuestos de
la invención mientras que el proceso (B) anterior de la presente
memoria meramente describe la interconversión como una etapa final
del proceso.
Los compuestos de la fórmula (XIV) son o
conocidos en la técnica o se pueden preparar a partir de compuestos
conocidos utilizando métodos análogos a los utilizados en la
técnica para preparar los compuestos conocidos de la fórmula
(XIV).
Ciertos compuestos de las fórmulas (II), (III) y
(V) son intermedios novedosos y forman un aspecto adicional de la
presente invención.
\newpage
Los compuestos de la fórmula R^{1}NH_{2} son
o compuestos conocidos o se pueden preparar a partir de compuestos
conocidos utilizando procedimientos convencionales con algunas
excepciones indicadas en la sección experimental que aparece más
adelante en la presente memoria.
En un proceso alternativo (C) los compuestos de
la fórmula (I) se pueden preparar a partir de compuestos de la
fórmula (XV)
en la que P^{1} y P^{2} son grupos
protectores adecuados como se definió anteriormente y P^{6}
representa también un grupo protector adecuado. Por ejemplo cuando
R^{2} representa Cl, de forma conveniente P^{1}, P^{2} y
P^{6} representan todos ellos benzoílo (éste es un compuesto
conocido).
Los compuestos de la fórmula (XV) se pueden
utilizar para producir compuestos de la fórmula (I) mediante la
reacción con el grupo R^{1}NH_{2} o en ausencia o en presencia
de un disolvente tal como un alcohol (por ejemplo un alcanol
inferior tal como isopropanol, t-butanol o
3-pentanol), un éter (por ejemplo tetrahidrofurano o
dioxano), una amida sustituida (por ejemplo dimetilformamida), un
hidrocarburo halogenado (por ejemplo cloroformo) o acetonitrilo,
preferiblemente a temperatura elevada (por ejemplo hasta la
temperatura de reflujo del disolvente), en presencia de un
eliminador de ácidos adecuado, por ejemplo, bases inorgánicas tales
como carbonato sódico o potásico, o bases orgánicas tales como
trietilamina, diisopropiletilamina o piridina.
Esta reacción puede estar precedida o seguida
donde sea apropiado de la separación in situ de los grupos
protectores P^{1}, P^{2} y P^{6}. Por ejemplo cuando P^{1},
P^{2} y P^{6} representan benzoílo, esto se puede efectuar con
un carbonato tal como carbonato potásico en un disolvente tal como
metanol para formar un compuesto de la fórmula (XVI).
Haciendo reaccionar un compuesto de (XVI) con
grupos protectores P^{4} y P^{5} como se definió anteriormente
puede formarse un compuesto de la fórmula (XVII).
El grupo R^{3} se puede introducir luego en el
compuesto mediante métodos evidentes para los expertos en la
técnica seguidos de la desprotección del compuesto como se describe
en el Proceso A anterior.
Pueden obtenerse isómeros ópticos específicos de
un compuesto de la fórmula (I) mediante métodos convencionales por
ejemplo, mediante la síntesis a partir de un material de partida
asimétrico apropiado utilizando cualquiera de los procesos
descritos en la presente memoria, o donde sea apropiado mediante la
separación de una mezcla de isómeros de un compuesto de la fórmula
(I) mediante medios convencionales por ejemplo mediante
cristalización fraccional o cromatografía.
En los procesos generales anteriormente
descritos, el compuesto de la fórmula (I) obtenido puede estar en
forma de sal, de forma conveniente en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable. Donde se desee, tales sales pueden
convertirse en las correspondientes bases libres utilizando métodos
convencionales.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) con un ácido
apropiado en presencia de un disolvente adecuado tal como
acetonitrilo, acetona, cloroformo, acetato de etilo o un alcohol
(por ejemplo metanol, etanol o isopropanol). Las sales de adición
de bases farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de forma
análoga tratando una solución de un compuesto de la fórmula (I) con
una base adecuada. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
preparar también a partir de otras sales, incluidas otras sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I),
utilizando métodos convencionales.
La invención se ilustra más ampliamente mediante
los siguientes Intermedios y Ejemplos no limitantes.
Las condiciones de HPLC estándar son como
sigue:
La cromatografía líquida de alta eficacia
preparativa automatizada (HPLC autoprep.) se llevó a cabo utilizando
una columna de Supelco® ABZ+ de 5 \mum 100 mm x 22 mm de diámetro
interior eluida con una mezcla de disolvente que consistía en i)
ácido fórmico al 0,1% en agua y ii) ácido fórmico al 0,05% en
acetonitrilo, expresando el eluente como el porcentaje de ii) en la
mezcla disolvente, a un caudal de 4 ml por minuto. A menos que se
afirme de otra manera el eluyente se utilizó en forma de gradiente
de 0-95% (ii) a lo largo de 20 minutos.
Este sistema utilizó una columna ABZ+PLUS de 3,3
cm x 4,6 mm de diámetro interior, eluyendo con los disolventes: A -
ácido fórmico al 0,1% en v/v + acetato amónico al 0,077% en p/v en
agua; y B - acetonitrilo:agua 95:5 + ácido fórmico al 0,05% en v/v,
a un caudal de 1 ml por minuto. Se utilizó el siguiente protocolo
para el gradiente: 100% de A durante 0,7 minutos; mezclas de A+B,
perfil del gradiente 0 - 100% de B a lo largo de 3,5 minutos;
mantenido con 100% de B durante 3,5 minutos; vuelta a 100% de A a
lo largo de 0,3 minutos. El sistema utilizó un espectrómetro
Micromass Platform, con modo de ionización por electrospray,
intercambio entre iones positivos y negativos, intervalo de masas
de 80-1000 u.m.a.
El sistema de HPLC analítica utilizó una columna
de Inertsil® ODS2 de 150 mm x 4,6 mm de diámetro interior, eluyendo
con los disolventes: A - ácido fosfórico al 0,1% en v/v en agua y B
- acetonitrilo:agua 95:5 + ácido fosfórico al 0,1% en v/v. Se
utilizó el siguiente protocolo para el gradiente con un caudal de
1,0 ml/minuto: 100% de A durante 2 minutos; mezclas de A+B, perfil
del gradiente 0 - 100% de B a lo largo de 40 minutos; mantenido con
100% de B durante 10 minutos.
La cromatografía de desarrollo rápido se
llevó a cabo sobre gel de sílice de Merck® (Merck 9385), o alúmina
de Merck® (Merck 1077).
Intermedio
1
Se disolvió
[6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]metanol
(5,20 g) en THF seco (70 ml) y se trató en porciones a lo largo de
10 minutos con hidruro sódico al 60% en aceite (1,20 g) en atmósfera
de nitrógeno a 22ºC. Después de 20 minutos, se añadió disulfuro de
carbono (5 ml, 6,33 g), y se agitó la mezcla durante 20 minutos
adicionales a 22ºC. Se añadió yodometano (2 ml) y después de 0,5
horas adicionales a 22ºC, se separó el disolvente al vacío y se
trató el residuo con agua (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos combinados de acetato de etilo se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío para dar lugar al
producto en forma de aceite amarillo pálido (8,60 g).
TLC en SiO_{2} (ciclohexano-éter 1:1) Rf =
0,62.
Intermedio
2
Se suspendió
1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína
(4,29 g) en diclorometano (20 ml) y se añadió un complejo de
fluoruro de hidrógeno-piridina (10 ml,
aproximadamente 80 eq.). Se enfrió la mezcla hasta -70ºC en
atmósfera de nitrógeno y se añadió una solución de éster
S-metílico del éster
O-(6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-
(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-ilmetílico)
del ácido ditiocarbónico (1,472 g) en diclorometano (10 ml). Se
agitó entonces la mezcla a 0-5ºC durante 1 hora
antes de parar la reacción mediante la adición lenta de una mezcla
de carbonato sódico 2 M (250 ml) que contenía metabisulfito sódico
(10 g). Se añadió diclorometano (60 ml) y se extrajo la capa acuosa
de forma adicional con diclorometano (100 ml). Los extractos
combinados de diclorometano se lavaron con una solución de
metabisulfito sódico al 5%, una solución de carbonato sódico 2 M,
se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo
se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice
(150 g) eluyendo con ciclohexano-éter (4:1-2:1)
para dar el compuesto del título en forma de aceite claro
(650 mg).
TLC en SiO_{2} (ciclohexano-éter 1:1) Rf =
0,5
Intermedio 2 (ruta
alternativa)
Se disolvió éster
6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-ilmetílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico (1 g) en
diclorometano (20 ml) y se trató con trifluorometóxido de
tris(dimetilamino)sulfonio (1,12 g), y se agitó a 22ºC
durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. La solución se evaporó
al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de
desarrollo rápido sobre sílice (25 g) eluyendo con ciclohexano-éter
(4:1) para dar lugar al compuesto del título en forma de
aceite claro (237 mg).
Intermedio
3
Se disolvió
(3aR,4R,6R,6aR)-4-metoxi-2,2-dimetil-6-trifluorometoximetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol
(0,61 g) en una mezcla 9:1 de ácido
trifluoroacético-agua (10 ml) y se dejó que reposara
durante 1 hora a 22ºC. Se separó el disolvente al vacío y se
coevaporó el residuo con tolueno. Se disolvió el residuo en
diclorometano (15 ml)-piridina (5 ml) y se
añadieron 4-dimetilaminopiridina (5 mg) y anhídrido
acético (3 ml) y se dejó que la solución reposara a 22ºC durante 17
horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en
acetato de etilo (150 ml), se lavó con ácido clorhídrico 2 M, y
bicarbonato sódico al 8%, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al
vacío. La cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice (30 g)
eluyendo con ciclohexano-éter (3:1-1:1) dio en
primer lugar éster
2S,4R-diacetoxi-5R-trifluorometoximetil-tetrahidro-furan-3R-ílico
del ácido acético (anómero \beta) (237 mg), seguido del éster
2R,4R-diacetoxi-5R-trifluorometoximetil-tetrahidro-furan-3R-ílico
del ácido acético (anómero \alpha) (202 mg).
Espectro de masas (anómero \beta) m/z
362 (MNH_{4}^{+})
Espectro de masas (anómero \alpha) m/z
362 (MNH_{4}^{+})
\newpage
Intermedio
4
Se disolvió
(3aR,4R,6R,6aR)-4-metoxi-2,2-dimetil-6-trifluorometoximetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol
(6,67 g) en metanol (100 ml) y se trató con ácido clorhídrico
concentrado (3,0 ml) y se calentó a reflujo durante 65 horas.
Después de 24 y 48 horas, se separaron mediante destilación 20 ml
de metanol y se añadió a la mezcla de reacción metanol (20 ml) de
reciente preparación. Se evaporó la solución al vacío y se
coevaporó el residuo con piridina (10 ml), y se disolvió el residuo
en diclorometano (150 ml)-piridina (15 ml). Se
añadieron 4-dimetilaminopiridina (aproximadamente 20
mg) y anhídrido acético (9 ml) y se dejó que la solución reposara
durante 24 horas a 22ºC. Los disolventes se separaron al vacío y el
residuo se trató con bicarbonato sódico al 8% (150 ml), y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos
se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío y el residuo
se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre
sílice (300 g) eluyendo con ciclohexano-éter
(2:1-1:1) para dar el compuesto del título
(2,45 g) en forma de aceite incoloro.
TLC en SiO_{2} (éter) Rf = 0,72.
Intermedio
5
Se calentaron a reflujo en atmósfera de nitrógeno
durante 3 horas 6-cloropurina (0,770 g),
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (4 ml, 18,96 mmoles)
y tolueno (10 ml). Se separó el disolvente al vacío y se coevaporó
el residuo con tolueno (10 ml). Se recogió el residuo con
acetonitrilo seco (12 ml) y se trató con éster
2S,4R-diacetoxi-
5R-trifluorometoximetil-tetrahidro-furan-3R-ílico
del ácido acético (425 mg),
1,8-diazabicicloundec-7-eno
(0,28 ml) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,41 ml) y
se agitó a 22ºC durante 20 horas en atmósfera de nitrógeno, luego se
calentó a reflujo durante 2 horas. La solución naranja resultante
se enfrió hasta 20ºC, se vertió en una solución de bicarbonato
sódico al 8% (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al
vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo
rápido sobre sílice (60 g) eluyendo con ciclohexano-éter (gradiente
1:1-1:4) para dar lugar al compuesto del
título (345 mg).
TLC en SiO_{2} (Et_{2}O) Rf = 0,6.
Intermedio 5 (ruta
alternativa)
Se calentaron a reflujo en atmósfera de nitrógeno
durante 2 horas 6-cloropurina (0,31 g),
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2 ml) y tolueno (6
ml). Se separó el disolvente al vacío y se coevaporó el residuo con
tolueno seco. Se disolvió el residuo sólido en acetonitrilo seco
(12 ml) y se añadieron éster
4R-acetoxi-5R-metoxi-2R-trifluorometoximetil-tetrahidro-furan-3R-ílico
del ácido acético (0,29 g),
1,8-diazabicicloundec-7-eno
(0,24 ml) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,35 ml) y
se calentó la solución a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 2
horas, se enfrió, y se dejó que reposara durante 17 horas a 22ºC.
Se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,35 ml)
adicional, y se calentó la solución a reflujo en atmósfera de
nitrógeno durante 5 horas adicionales. Se añadió la solución a
bicarbonato sódico al 8% (30 ml) y se extrajo con diclorometano.
Los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron al vacío hasta obtener un aceite oscuro, que se purificó
mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice (25 g)
eluyendo con ciclohexano-éter (1:1-1:4) dio el
compuesto del título (304 mg).
Espectro de masas m/z = 439/441
(MH^{+})
Intermedio
6
Se disolvió éster
4R-acetoxi-2R-(6-cloro-purin-9-il)-5R-
trifluorometoximetil-tetrahidro-furan-3R-ílico
del ácido acético (345 mg) en metanol (6 ml), se enfrió hasta
0-5ºC, y se añadió tert-butilamina
(0,25 ml). Se dejó que la solución reposara a 0-5ºC
durante 1 hora, luego se evaporó hasta sequedad al vacío, para dar
lugar al compuesto del título en forma de espuma incolora (265
mg).
TLC en SiO_{2}
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH 9:1) Rf = 0,31
Intermedio
7
Se calentaron a reflujo en atmósfera de nitrógeno
durante 1,5 horas hidrocloruro de
6-cloro-2-metilpurina
(0,734 g), 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazida (7 ml) y
tolueno seco (20 ml). Se evaporó la mezcla al vacío y se coevaporó
el residuo con tolueno luego se disolvió en acetonitrilo seco (15
ml). Se añadieron éster
4R-acetoxi-5R-metoxi-2R-trifluorometoximetil-tetrahidro-furan-3R-ílico
del ácido acético (0,566 g),
1,8-diazabicicloundec-7-eno
(0,48 ml) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (1,03 ml), y
se agitó la mezcla a 22ºC durante 10 minutos luego se calentó a
reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se añadió
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,7 ml) adicional y se
calentó la solución a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1,5
horas adicionales. Se añadió la mezcla oscura a una solución de
bicarbonato sódico al 8% (100 ml) y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía
de desarrollo rápido sobre sílice (60 g) eluyendo con un eluyente
de éter para dar lugar al producto (290 mg).
TLC en SiO_{2} (Et_{2}O) Rf = 0,17.
Intermedio
8
Se disolvió hidrocloruro de
(1S,2S)-2-amino-ciclopentanol
(1,20 g) en una solución de metóxido sódico (497 mg) en metanol (10
ml), se filtró y se evaporó al vacío. Se disolvió el residuo en
tolueno (30 ml) y se añadió anhídrido ftálico (1,55 g), y se
calentó la mezcla a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar, se
añadió acetato de etilo y se filtró la mezcla. El filtrado se
evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de
desarrollo rápido sobre sílice (40 g) eluyendo con
ciclohexano-acetato de etilo (2:1) para dar lugar al
compuesto del título en forma de sólido incoloro (1,08
g).
Espectro de masas m/z 232 (MH^{+})
Intermedio
9
Se disolvió
2-(2S-hidroxi-(S)-ciclopentil)-isoindol-1,3-diona
(3,42 g) en diclorometano seco (55 ml) y se añadió trifluoruro de
dietilaminoazufre (3,43 ml), y se agitó la solución a reflujo en
atmósfera de nitrógeno durante 72 horas. Se vertió la solución
cuidadosamente en una solución de bicarbonato sódico al 8% (100 ml)
y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa de forma
adicional con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}) y evaporaron al vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice (100 g)
eluyendo con ciclohexano-acetato de etilo (1:1) para
dar el compuesto del título en forma de polvo color crema
(1,25 g).
Espectro de masas m/z 234 (MH^{+}), 251
(MNH_{4}^{+})
Intermedio
10
Se trataron con agua (1,55 ml)
2-(2S-fluoro-(S)-ciclopentil)-isoindol-1,3-diona
(6,75 g), hidrato de hidrazina (1,55 ml) y etanol (200 ml) y se
calentaron a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la mezcla hasta
20ºC, se filtró y se trató el filtrado con ácido clorhídrico
concentrado hasta pH 1. Se evaporó la solución al vacío y se recogió
con agua, se filtró, y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo
se recristalizó (con filtración en caliente) a partir de acetato de
etilo-metanol (3:1) para dar lugar al compuesto
del título en forma de sólido blanquecino (2,59 g).
NMR \delta (DMSO) 8,3 (3H, brs,
-NH_{3}^{+}), 5,04 (1H, dm, CHF, J F-C-H,
52 Hz), 3,49 (1H, brdm, CH, J
F-C-C-H 20 Hz), y
2,2-1,4 (6Hm, 3xCH_{2}).
Intermedio
11
Se calentó a reflujo durante 8 horas una solución
de
{2,2-dimetil-6R-[6-cloro-purin-9-il]-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il}-metanol
(3 g) en ciclopentilamina (50 ml). Se enfrió la solución hasta
temperatura ambiente, se concentró al vacío y el residuo se aplicó
a una columna de gel de sílice (250 g) y se eluyó con acetato de
etilo:metanol (20:1) para dar lugar al compuesto del título
en forma de espuma amarilla (3,87 g).
NMR \delta (DMSO) 8,4 (1H, s, -CH), 8,26 (1H,
brs, CH), 7,85 (1H, brs, NH), 6,19 (1Hd, CH), 5,4 (1Hdd, CH), 5,37
(1H brs, OH), 5,03 (1Hdd, CH), 4,57 (1H brs, CH), 4,28 (1Hm, CH),
3,60 (2Hm, CH_{2}), 1,99 (2Hm, CH_{2}), 1,8-1,55
(9H, 3x CH_{2} + CH_{3}), y 1,38 (3Hs, CH_{3}).
\newpage
Intermedio
12
Una solución de
[6R-(6-ciclopentilamino-purin-9-il)-2,2-dimetil-
tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-metanol
(230 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC
se trató con tri-n-butilfosfina
(0,23 ml, 186 mg) y 2,2,2-trifluoroetanol (0,07 ml,
92 mg) seguidos de 1,1'- azadicarbonildipiperidina (232 mg). Se
agitó la mezcla a 0º durante 10 minutos y luego se dejó que se
atemperara hasta 22ºC durante 18 horas. Se calentó entonces la
mezcla hasta 50ºC durante 24 horas, se enfrió hasta 22ºC, y se
evaporó el disolvente al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice (20 g). La elución
con acetato de etilo dio lugar al compuesto del título en
forma de una espuma del color de la paja (110 mg).
TLC en sílice (acetato de etilo) Rf = 0,45.
Intermedio
13
Se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno
durante 24 horas una solución de
{2,2-dimetil-6R-[6-cloro-purin-9-il]-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il}-metanol
(2,00 g), hidrocloruro de
tetrahidro-piran-4-ilamina
(926 mg) y diisopropiletilamina (2,67 ml) en
propan-2-ol (15 ml) y se dejó que se
enfriara hasta temperatura ambiente. Se concentró la solución ámbar
al vacío para dar un aceite marrón que se purificó mediante
cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice (115 g) con acetato
de etilo:metanol (195:5) como eluyente. Esto dio lugar al
compuesto del título en forma de espuma blanca (2,2 g).
TLC en SiO_{2} (metanol:acetato de etilo
5:195), Rf = 0,30.
Intermedio
14
Una solución de
{2,2-dimetil-6R-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il}-metanol
(400 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) en atmósfera de nitrógeno a
0ºC se trató con tri-n-butilfosfina
(0,38 ml, 310 mg) y 2,2,2-trifluoroetanol (0,11 ml,
153 mg) seguidos de 1,1'- azadicarbonildipiperidina (387 mg) y se
agitó la mezcla a 0ºC durante 10 minutos. Se agitó entonces la
mezcla a 22ºC durante 1 hora luego a 50ºC durante 18 horas. Se
enfrió la mezcla hasta 22ºC y se evaporó el disolvente al vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (30 g). La
elución con metanol:diclorometano 0,35:10 dio un aceite del color de
la paja. El aceite se purificó de forma adicional mediante
cromatografía en alúmina (20 g). La elución con acetato de
etilo:ciclohexano (7:3) dio el compuesto del título en forma
de espuma blanca (113 mg).
TLC en SiO_{2}
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH 200:7) Rf = 0,31
Intermedio
15
Una solución de
{2,2-dimetil-6R-[6-cloro-purin-9-il]-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il}-metanol
(500 mg) en diclorometano (20 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC
se trató con trietilamina (0,32 ml, 232 mg) y cloruro de
metanosulfonilo (0,15 ml) y se agitó la mezcla a 0ºC durante 0,5
horas. Se vertió la mezcla en una solución de bicarbonato sódico al
8% (20 ml) y se separó la fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4})
y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título en
forma de espuma blanca (577 mg).
TLC en sílice (acetato de etilo) Rf = 0,43.
Intermedio
16
Se trató con hidruro sódico (626 mg, 60% en
aceite) en porciones una solución de alcohol bencílico (1,60 ml,
1,675 g) en tetrahidrofurano (100 ml) en atmósfera de nitrógeno a
0ºC y se agitó a 0ºC durante 0,5 horas. Se añadió una solución de
éster
6R-(6-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-ilmetílico
del ácido metanosulfónico (5,70 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y se
agitó la mezcla a 0ºC durante 2 horas luego a 22ºC durante 3 días.
Se añadieron tampón fosfato (pH 6,5, 100 ml) y agua (100 ml) y se
extrajo la mezcla con acetato de etilo. Los extractos combinados se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío para
dar el compuesto del título en forma de goma viscosa del
color de la paja (6,67 g).
TLC en SiO_{2} (acetato de etilo:ciclohexano
7:3) Rf = 0,35
Intermedio
17
Se trató con hidruro sódico (563 mg, 60% en
aceite) 2,2,2-trifluoroetanol (1,13 ml, 1,549 g) en
DMF (dimetilformamida) (50 ml) en atmósfera de nitrógeno y se agitó
durante 0,5 horas a 22ºC. Se añadió una solución de éster
6R-(6-benciloxi-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-
d][1,3]dioxol-4R-ilmetílico
del ácido metanosulfónico (6,67 g) en DMF (50 ml) y se agitó la
mezcla a 22ºC durante 18 horas. Se añadieron tampón fosfato (pH
6,5, 100 ml) y agua (300 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera y se
secaron (Na_{2}SO_{4}). La evaporación al vacío dio un residuo
que se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre
sílice (100 g). La elución con acetato de etilo:ciclohexano (1:3
luego 1:2) dio el compuesto del título en forma de aceite
incoloro (1,30 g).
TLC en sílice (acetato de etilo:ciclohexano 2:3)
Rf = 0,27
Intermedio
18
Una solución de
6-benciloxi-9-[2,2-dimetil-6R-(2,2,2-trifluoro-
etoximetil)-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-9H-purina
(1,50 g) en etanol (30 ml) se hidrógeno sobre paladio al 10% sobre
carbono (que contenía un 50% de agua) (350 mg). Después de 35
minutos se filtró la mezcla a través de Hyflo y se lavó
cuidadosamente con metanol. Se combinaron el filtrado y los lavados
y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma
de sólido blanco (633 mg).
Espectro de masas m/z 391 (MH^{+})
Intermedio
19
Se añadió oxicloruro de fósforo (0,44 ml, 726 mg)
a una solución agitada de
9-[2,2-dimetil-6R-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-1,9-dihidro-purin-6-ona
(616 mg) y 4-dimetilaminopiridina (193 mg) en
acetonitrilo (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla
a reflujo durante 0,5 horas. Se añadió más oxicloruro de fósforo
(aproximadamente 0,2 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante
0,5 horas adicionales. Se enfrió la mezcla hasta 22ºC y se dejó que
reposara durante 18 horas, y se vertió sobre trietilamina
(6ml)/hielo (6 ml) con enfriamiento. La fase acuosa se acidificó
hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado, luego se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se evaporaron al vacío
para dar un aceite marrón (1,3 g) que se purificó mediante
cromatografía sobre sílice (Merck 9385, 30 g). La elución con
metanol:diclorometano (2:98) dio el compuesto del título en
forma de espuma beis (783 mg).
TLC en sílice (metanol:diclorometano 2:98) Rf =
0,37.
Intermedio
20
Se trató con agua (1,0 ml) una solución de
6-cloro-9-[2,2-dimetil-6R-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-tetrahidro-(3aR,
6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-9H-purina (754 mg) en ácido trifluoroacético (10 ml) en atmósfera de nitrógeno a -10ºC y se agitó la mezcla a -10ºC hasta 0ºC durante 1,5 horas. Se evaporó el disolvente al vacío a 20ºC y se trató el residuo con diclorometano:etanol:amoníaco 10:8:1 (30 ml) y se separó el disolvente al vacío para dar un aceite. Éste se cromatografió sobre sílice (30 g). Eluir con metanol:diclorometano (5:95) dio el compuesto del título en forma de espuma incolora (483 mg, 71%).
6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-9H-purina (754 mg) en ácido trifluoroacético (10 ml) en atmósfera de nitrógeno a -10ºC y se agitó la mezcla a -10ºC hasta 0ºC durante 1,5 horas. Se evaporó el disolvente al vacío a 20ºC y se trató el residuo con diclorometano:etanol:amoníaco 10:8:1 (30 ml) y se separó el disolvente al vacío para dar un aceite. Éste se cromatografió sobre sílice (30 g). Eluir con metanol:diclorometano (5:95) dio el compuesto del título en forma de espuma incolora (483 mg, 71%).
TLC en sílice (metanol:diclorometano 5:95) Rf =
0,26.
\newpage
Intermedio
21
Se agitó a reflujo, en atmósfera de nitrógeno
durante 1,5 horas una mezcla de éster
3R,4R-bis-benzoiloxi-5R-(2,6-dicloro-purin-9-il)-tetrahidro-furan-2R-ílico
del ácido benzoico (8,25 g), hidrocloruro de
tetrahidro-piran-4-ilamina
(1,92 g) y diisopropiletilamina (5,5 ml) en isopropanol (100 ml).
Se concentró la solución al vacío y se trató el residuo con
carbonato potásico (4,5 g) en metanol (150 ml). Después de 24 horas
a 21ºC se añadió más carbonato potásico (4,5 g) y se continuó con
la agitación a 21ºC durante 64 horas. Se evaporó el disolvente al
vacío y el residuo se absorbió sobre sílice antes de la
purificación mediante cromatografía de desarrollo rápido (250 g),
con diclorometano:metanol:amoníaco (90:10:1) como eluyente para dar
una espuma blanquecina (3,7 g). Este material se disolvió en acetona
(60 ml) y se trató con monohidrato del ácido
para-toluensulfónico (2,0 g) y
2,2-dimetoxipropano (6 ml) y la mezcla resultante
se agitó a 22ºC durante toda la noche. La suspensión blanca se
concentró al vacío y el residuo se repartió entre bicarbonato sódico
acuoso al 8% y acetato de etilo. Se extrajo la capa acuosa de forma
adicional con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados
se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron al vacío hasta obtener una espuma que se purificó
mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice (100 g) con
acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto del
título en forma de espuma incolora (3,49 g).
TLC en sílice (acetato de etilo) Rf = 0,23
Intermedio
22
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en
aceite, 150 mg) a una solución de
tert-butil-(3-yodo-propoxi)-dimetil-silano
(720 mg) en dimetilformamida seca (5 ml) en atmósfera de nitrógeno,
y se enfrió en un baño de hielo. Después de 1 hora se trató la
mezcla amarilla con
{2,2-dimetil-6R-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il}-metanol
(540 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se
añadió ácido acético (0,5 ml) y se agitó la mezcla durante 1 hora
luego se vertió en salmuera (15 ml). Se extrajo la mezcla acuosa con
acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron
con agua, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron
al vacío hasta obtener un aceite amarillo. Esta muestra se purificó
mediante cromatografía de desarrollo rápido en una columna de sílice
(5 cm de diámetro, tolueno:etanol:trietilamina, 95:5:1 como
eluyente), repetida en una columna de 3 cm, para dar un aceite
amarillo pálido (269 mg).
TLC en sílice (tolueno:etanol:trietilamina
90:10:1) Rf = 0,39.
Intermedio
23
Se trató con fluoruro de
tetra-n-butilamonio (1 M en
tetrahidrofurano, 12 ml) una solución de
(9-{6R-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propoximetil]-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il}-2-cloro-9H-purin-6-il)-(tetrahidro-piran-4-il)-amina
(420 mg) en tetrahidrofurano seco (4 ml) y se agitó la solución
amarilla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se separó el
disolvente al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía
de desarrollo rápido sobre una columna de sílice (20 g,
tolueno:etanol:trietilamina 90:10:1 como eluyente) para dar el
compuesto del título en forma de goma incolora (299 mg).
TLC en sílice (tolueno:etanol:trietilamina
90:10:1) Rf = 0,28
Intermedio
24
Se trató con trifluororo de dietilaminoazufre
(0,13 ml) una solución de
3-{6R-[2-cloro-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-
tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-ilmetoxi}-propan-1-ol
(280 mg) en diclorometano (3 ml) y se agitó la solución amarilla
pálida a 22ºC durante 17 horas. Se repartió la mezcla de reacción
entre acetato de etilo (10 ml) y carbonato sódico 2 N (10 ml), se
separaron las capas y se reextrajo la capa acuosa con acetato de
etilo (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta
obtener un aceite amarillo pálido que se purificó mediante
cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice (30 g) eluyendo con
tolueno:etanol:trietilamina (95:5:1) para dar el compuesto del
título en forma de espuma blanquecina (173 mg).
TLC en sílice (tolueno:etanol:trietilamina
90:10:1) Rf = 0,41
Intermedio
25
Se agitó a reflujo en atmósfera de nitrógeno
durante 18 horas una suspensión de
{2-cloro-9-[6R-(3-fluoro-propoximetil)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-
furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-9H-purin-6-il}-(tetrahidro-piran-4-il)-amina
(120 mg), paladio al 5% sobre carbono (pasta acuosa al 50%, 180 mg)
y formiato de amonio (120 mg) en metanol (25 ml). Se filtró la
suspensión a través de Hyflo, se evaporó al vacío y se repartió el
residuo entre acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). Se reextrajo la
capa acuosa con acetato de etilo (5 ml) y los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se concentraron al vacío hasta obtener un semisólido. Se trató el
residuo con cloroformo (\sim5 ml) y se filtró la suspensión
nebulosa a través de un trozo de lana de algodón a modo de tapón,
y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del
título en forma de espuma blanca (81 mg).
TLC en sílice (tolueno:etanol:trietilamina
90:10:1) Rf = 0,33.
Se calentó a reflujo con hidrocloruro de
tetrahidro-piran-4-ilamina
(235 mg) y diisopropiletilamina (0,35 ml) en isopropanol (8 ml)
durante 20 horas éster
4R-acetoxi-2R-(6-cloro-purin-9-il)-5R-trifluometoximetil-tetrahidro-furan-3R-
ílico del ácido acético (170 mg). Después de enfriar, se separó el
disolvente al vacío y se añadió amoníaco metanólico saturado (15 ml)
y se dejó que la solución reposara a 22ºC durante 3 horas. Se
evaporó el disolvente al vacío y el producto sin purificar se
trituró con éter (6 ml) para dar lugar al compuesto del
título en forma de polvo incoloro (96 mg).
Espectro de masas m/z 420 (MH^{+})
Microanálisis hallado: C, 45,7; H, 4,9; N,
16,3.
C_{16}H_{20}F_{3}N_{5}O_{5} requiere C,
45,8; H, 4,8; N, 16,7%.
Se calentaron a 80ºC en isopropanol (5 ml) en un
ReactiVial (vial de reacción) durante 17 horas
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-cloro-purin-9-il)-5-trifluorometoximetil-tetrahidro-furan-3,4-diol
(42 mg),
2-piridin-4-il-etilamina
(58 mg), y diisopropiletilamina (0,124 ml). Se evaporó la solución
bajo una corriente de nitrógeno y se purificó mediante HPLC
autoprep. para dar lugar al compuesto del título en forma de
sólido incoloro (16 mg).
Espectro de masas m/z 441 (MH^{+})
HPLC Rt = 10,39 minutos.
Se calentaron a 80ºC en isopropanol (7 ml) en un
ReactiVial durante 65 horas éster
4R-acetoxi-2R-(6-cloro-purin-9-il)-5R-trifluorometoximetil-tetrahidro-furan-3R-ílico
del ácido acético (54 mg),
(\pm)-exo-norbonilamina (55 mg) y
diisopropiletilamina (0,128 ml). Las soluciones se redujeron de
volumen bajo una corriente de nitrógeno y se añadió amoníaco
metanólico saturado y se dejó que la solución reposara durante 3
horas. Se evaporó la solución al vacío y se purificó el residuo
mediante cromatografía utilizando un cartucho SPE con cloroformo
luego con acetato de etilo-metanol (10:1) como
eluyentes para dar el compuesto del título en forma de espuma
incolora (51 mg).
Espectro de masas m/z = 430 (MH^{+})
LCMS Rt = 4,16 minutos.
Se disolvió éster
4R-acetoxi-2R-(6-cloro-purin-9-il)-5R-trifluorometoximetil-tetrahidro-furan-3R-ílico
del ácido acético (53 mg) en amoníaco metanólico saturado (5 ml) y
se dejó que reposara a 22ºC durante 3 días. Se redujo el volumen de
la muestra en atmósfera de nitrógeno y se purificó mediante
cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice (10 g) con
diclorometano-metanol (9:1) como eluyente para dar
lugar al compuesto del título en forma de goma clara (8,3
mg).
Espectro de masas m/z = 336 (MH^{+})
LCMS Rt = 3,44 minutos.
Se trató éster
4R-acetoxi-2R-(6-cloro-purin-9-il)-5R-trifluorometoximetil-tetrahidro-furan-3R-ílico
del ácido acético (53 mg) en isopropanol (5 ml) con metilamida del
ácido 2-amino-etanosulfónico (85 mg)
y di-isopropiletilamina (0,211 ml) y se calentó en
un ReactiVial a 80ºC durante 65 horas. Después de enfriar, se separó
el disolvente bajo una corriente de nitrógeno, y se añadió amoníaco
metanólico saturado. Se dejó que la solución reposara a 22ºC
durante 3 horas, luego se trató con una solución de bicarbonato
sódico al 8% (5 ml) y sílice (5 g), y se evaporó la mezcla
resultante hasta sequedad al vacío. La mezcla sólida resultante se
aplicó a una columna de sílice (20 g) eluyendo con
diclorometano-metanol (20:1-5:1)
para dar lugar a un sólido incoloro, que se recristalizó a partir
de metanol (2ml) para dar lugar al compuesto del título en
forma de cristales incoloros (20 mg).
Espectro de masas m/z = 457 (MH^{+})
LCMS Rt = 3,62 minutos
Se trató con agua (0,2 ml) una solución de
ciclopentil-{9-[2,2-dimetil-6R-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-9H-purin-6-il}-amina
(100 mg) en ácido trifluoroacético (2 ml) a -10ºC en atmósfera de
nitrógeno y se agitó la mezcla a -10ºC hasta 0ºC durante 4 horas. Se
evaporó el disolvente al vacío a 20ºC y se trató el residuo con
diclorometano:etanol:amoníaco (10:8:1) y se evaporó el disolvente al
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo
rápido sobre sílice (15 g). La elución con
diclorometano:etanol:amoníaco (100:8:1) dio el compuesto del
título en forma de sólido incoloro (60 mg) p.f.
74-6ºC.
TLC en sílice diclorometano:etanol:amoníaco
(100:8:1) Rf = 0,29
Espectro de masas m/z = 418 (MH^{+})
Se trató con agua (0,2 ml) una solución de
{9-[2,2-dimetil-6R-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-9H-purin-6-il}-(tetrahidro-piran-4-il)-amina
(90 mg) en ácido trifluoroacético (2 ml) en atmósfera de nitrógeno
a -10ºC y se agitó la mezcla a -10ºC hasta 0ºC durante 4 horas. Se
evaporó el disolvente al vacío a 20ºC. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en sílice a 20ºC y se trató el residuo con
diclorometano:etanol:amoníaco (10:8:1) (15 ml) y se evaporó el
disolvente al vacío (15 g). La elución con
diclorometano:etanol:amoníaco (75:8:1) dio el compuesto del
título en forma de sólido blanco (69 mg) p.f.
80-2ºC.
TLC en sílice diclorometano:etanol:amoníaco
(75:8:1) Rf = 0,2
Se trató con
(1R,2R)-2-amino-ciclopentanol
(82 mg), y diisopropiletilamina (0,28 ml, 210 mg)
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-cloro-purin-9-il)-5-(2,2,2-
trifluoroetoximetil)-tetrahidro-furan-3,4-diol
(150 mg) en isopropanol (5 ml), y se calentó a reflujo durante 18
horas. Se evaporó el disolvente al vacío para dar un residuo que se
purificó mediante cromatografía sobre sílice (30 g). La elución con
diclorometano:etanol:amoníaco (100:10:1) dio el compuesto del
título en forma de sólido beis (116 mg) p.f.
164-6º.
TLC en sílice (diclorometano:etanol:amoníaco
100:10:1) Rf = 0,32
Se trató con 4-fluoroanilina
(0,08 ml, 90 mg) y diisopropiletilamina (0,28 ml, 210 mg)
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-cloro-purin-9-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoximetil)-tetrahidro-furan-3,4-diol
(125 mg) en isopropanol (5 ml) en atmósfera de nitrógeno, y se
calentó la mezcla a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar
hasta 22ºC se filtró la mezcla, se lavó la torta de filtración con
isopropanol (2 ml) y éter (15 ml) y se secó el sólido al vacío para
dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (70
mg), p.f. 214-5º.
TLC en sílice (diclorometano:etanol:amoníaco
100:10:1) Rf = 0,36
Se disolvió
{9-[6R-(3-fluoro-propoximetil)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-9H-purin-6-il}-(tetrahidro-piran-4-il)-amina
(79 mg) en ácido trifluoroacético (0,8 ml) mantenido en hielo, se
trató con agua (0,08 ml) luego se agitó a 0-5ºC
durante 1 hora. Se separó el exceso de ácido trifluoroacético al
vacío a 30ºC, y se purificó el residuo mediante cromatografía de
desarrollo rápido en una columna de sílice (10 g) con
diclorometano:metanol:amoníaco (94:6:1) como eluyente para dar el
compuesto del título en forma de espuma incolora (52 mg).
Espectro de masas m/z 412 (MH^{+})
TLC en sílice (diclorometano:metanol:amoníaco
94:6:1) Rf = 0,14
Se trató con agua (0,05 ml) una solución de
{2-cloro-9-[6R-(3-fluoro-propoximetil)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,
6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-9H-purin-6-il}-(tetrahidro-piran-4-il)-amina (50 mg) en ácido trifluoroacético (0,5 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 30 minutos. Se separó el exceso de ácido trifluoroacético al vacío a 30ºC y se purificó el residuo mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice (10 g) con diclorometano:metanol:amoníaco (94:6:1) como eluyente para dar el compuesto del título en forma de espuma incolora (32 mg).
6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-9H-purin-6-il}-(tetrahidro-piran-4-il)-amina (50 mg) en ácido trifluoroacético (0,5 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 30 minutos. Se separó el exceso de ácido trifluoroacético al vacío a 30ºC y se purificó el residuo mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice (10 g) con diclorometano:metanol:amoníaco (94:6:1) como eluyente para dar el compuesto del título en forma de espuma incolora (32 mg).
TLC en sílice (diclorometano:metanol:amoníaco
94:6:1) Rf = 0,18
Espectro de masas m/z = 446 (MH^{+})
Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante
métodos análogos:
Preparado a partir del Intermedio 6
Espectro de masas m/z 422 (MH^{+})
HPLC R_{t} = 19,24 minutos
Preparado a partir del Intermedio 6
Espectro de masas m/z 436 (MH^{+})
HPLC R_{t} = 17,61 minutos
Preparado a partir del Intermedio 6
Espectro de masas m/z 448 (MH^{+})
HPLC R_{t} =25,44 minutos
Preparado a partir del Intermedio 6
Espectro de masas m/z 430 (MH^{+})
HPLC R_{t} =24,65 minutos
Preparado a partir del Intermedio 5
LC/MS
R_{t} = 3,62 minutos
Espectro de masas m/z 468 (MH^{+})
Preparado a partir del Intermedio 5
LC/MS
R_{t} = 4,12 minutos
Espectro de masas m/z 392 (MH^{+})
Preparado a partir del Intermedio 5
Espectro de masas m/z 491 (MH^{+})
NMR \delta (CDCl_{3}) 8,25 (1Hs,
CH[heterocíclico]), 8,15 (1Hs, CH[heterocíclico]),
6,05 (1Hd, CH), 4,7 (1Hm, CH), 4,0-4,5 (9Hm, 5xCH +
2xCH_{2}), 3,1 (2H brt, CH_{2}), 2,08 (2H brd, 2xCH), 1,55 (2H
brq, 2xCH), y 1,28 (3Ht, CH_{3})
Preparado a partir del Intermedio 5
LC/MS
R_{t} = 3,71 minutos
Espectro de masas m/z 420 (MH^{+})
Preparado a partir del Intermedio 5
LC/MS
R_{t} = 3,43 minutos
Espectro de masas m/z 410 (MH^{+})
Preparado a partir del Intermedio 5
LC/MS
R_{t} = 3,62 minutos
Espectro de masas m/z 406 (MH^{+})
Preparado a partir del Intermedio 5
LC/MS
R_{t} = 3,62 minutos
Espectro de masas m/z 406 (MH^{+})
Preparado a partir del Intermedio 5
LC/MS
R_{t} = 3,53 minutos
Espectro de masas m/z 421 (MH^{+})
Preparado a partir del Intermedio 5
LC/MS
R_{t} = 3,97 minutos
Espectro de masas m/z 505 (MH^{+})
LC/MS
R_{t} = 3,72 minutos
Espectro de masas m/z 434 (MH^{+})
Se calentaron en un ReactiVial a
85-91ºC durante 16 horas éster
4R-acetoxi-2R-(6-cloropurin-9-il)-5R-trifluorometoximetil-tetrahidro-furan-3R-ílico
del ácido acético (0,16 g),
2-cloro-fluoroanilina (0,26 ml),
acetato de paladio (8 mg), R-BINAP
(R-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo)
(33 mg) y carbonato de cesio (0,16 g) en 1,2 ml de tolueno. Se
enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se paró
la reacción con agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50
ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice (columna de 8 g de
Biotage) eluyendo con ciclohexano-acetato de etilo
9:1-6:4) para dar un aceite claro que se disolvió
en 1 ml de metanol, se enfrió hasta 0-5ºC y se trató
con t-butilamina (0,05 ml). La mezcla se mantuvo a
esta temperatura durante 1 hora y se evaporó hasta sequedad al vacío
para dar el compuesto del título (67 mg) en forma de sólido
blanco.
LC/MS
R_{t} = 3,04 minutos
Espectro de masas m/z 464 (MH^{+}), 466
(MH^{+} +2)
Preparado a partir del Intermedio 5 mediante un
método análogo al del Ejemplo 26.
LC/MS
R_{t} = 3,16 minutos
Espectro de masas m/z 464 (MH^{+}), 466
(MH^{+} +2)
Se midió la actividad como agonistas en células
de ovario de hámster chino (CHO) que contenían los elementos de gen
indicador CRE/SPAP/HYG (CRE = elemento de respuesta a AMP cíclico;
HYG = resistencia a higromicina; SPAP = fosfatasa alcalina secretada
por la placenta), que tras la estimulación por niveles de AMPc
producía SPAP. Se utilizó una línea celular, que se había
transfectado de forma estable o con el receptor A1 humano de la
adenosina o con el receptor A3 humano de la adenosina además de con
los elementos anteriores. Las células de plaquearon en placas de 96
pocillos en medio de cultivo y se incubaron a 37ºC durante 1 hora.
Para la medida de la potencia, se añadieron los agonistas a los
pocillos apropiados en un intervalo de concentraciones de
aproximadamente 10^{-10} - 10^{-5} M. 15 minutos más tarde, se
estimuló el incremento de los niveles de AMPc mediante la adición de
una concentración máxima de forskolina. Todas las células se
incubaron entonces durante 5 horas adicionales a 37ºC, y se
enfriaron hasta temperatura ambiente, después de lo cual se añadió
un sustrato de la fosfatasa (fosfato de
para-nitrofenol, pNPP), que es transformado por la
SPAP en un reactivo coloreado) y se leyeron las placas de 96
pocillos en un lector de placas. A partir de estas lecturas, se
puede calcular la dependencia de la concentración de la inhibición
mediante el agonista de la producción de SPAP estimulada por
forskolina. Uno de los agonistas ensayados en cada placa de 96
pocillos fue el agonista patrón no selectivo,
N-etilcarboxamidoadenosina (NECA), y la potencia de
todos los agonistas del ensayo se expresa relativa a la del patrón
NECA.
(ECR = relación de la concentración equipotente
relativa a NECA = 1)
(Tabla pasa a página
siguiente)
| Ejemplo | A1 | A3 |
| 1 | 8,40 | >129 |
| 2 | 185,5 | - |
| 3 | 5,60 | 143,5 |
| 4 | 80,7 | 81,6 |
| 5 | 33,2 | >212 |
| 6 | 8,70 | 7,7 |
| 7 | - | - |
| 8 | 239,40 | - |
| 9 | 298 | 19,7 |
| 10 | - | - |
| 11 | - | - |
| 12 | 1,87 | >226 |
| 13 | 11,1 | >276 |
| 14 | 20,50 | 197,3 |
| 15 | 23,2 | - |
| 16 | 79,50 | >207 |
| 17 | 138,8 | >207 |
| 18 | 5,32 | >202 |
| 19 | 12,10 | >150 |
| 20 | 24,10 | 284,5 |
| 21 | 10,90 | >175 |
| 22 | 10,40 | >63 |
| 23 | 12,52 | >175 |
| 24 | 51,70 | >134 |
| 25 | 32 | - |
Claims (28)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
en la que R^{2} representa alquilo de
C_{1-3}, halógeno o
hidrógeno;
R^{3} representa un grupo alquilo fluorado de
cadena lineal o ramificada de 1-6 átomos de
carbono;
R^{1} representa un grupo seleccionado de
entre:
(1)
-(alq)_{n}-cicloalquilo de
(C_{3-7}), incluidos los cicloalquilos con
puentes, estando dicho grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, halógeno, y
-alcoxi de (C_{1-3}), en el que (alq) representa
un alquileno de C_{1-3} y n representa 0 ó 1;
(2) un grupo alifático heterocíclico de anillos
de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado
entre O, N y S y opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -alquilo de
(C_{1-3}), -CO_{2}-alquilo de
(C_{1-4}), -CO(alquilo del
C_{1-3}), -S(=O)_{n}-(alquilo de
C_{1-3}), -CONR^{a}R^{b} (en el que R^{a} y
R^{b} representan independientemente H o alquilo de
C_{1-3}), y =O; donde hay un átomo de azufre en
el anillo heterocíclico, dicho azufre está opcionalmente sustituido
con (=O)_{n}, donde n es 1 ó 2;
(3) un alquilo de C_{1-12} de
cadena lineal o ramificada, que incluye opcionalmente uno o más O,
S(=O)_{n} (donde n es 0, 1 ó 2), o grupos N sustituidos
dentro de la cadena alquílica, dicho alquilo opcionalmente
sustituido con uno o más de los siguientes grupos: fenilo, halógeno,
hidroxi o NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} y R^{b} representan
ambos alquilo de C_{1-3} o hidrógeno;
(4) un anillo aromático bicíclico condensado
en el que B representa un grupo aromático
heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 o más átomos de O, N
o S en el que el anillo bicíclico está unido al átomo de nitrógeno
de la fórmula (I) por medio de un átomo del anillo del anillo A y el
anillo B está opcionalmente sustituido con -CO_{2}-(alquilo de
C_{1-3});
(5) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados entre:
-halógeno, -SO_{3}H, -(alq)_{n}OH,
-(alq)_{n}-ciano,
-(O)_{n}-alquilo de
(C_{1-6}) (opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos), -(alq)_{n}-nitro,
-(O)_{m}-(alq)_{n}-CO_{2}R^{c},
-(alq)_{n}-CONR^{c}R^{d},
-(alq)_{n}OR^{c},
-(alq)_{n}-COR^{c},
-(alq)_{n}-SOR^{e},
-(alq)_{n}-SO_{2}R^{e},
-(alq)_{n}-SO_{2}NR^{c}R^{d},
-(alq)_{n}-OR^{c},
-(alq)_{n}-(CO)_{m}-NHSO_{2}R^{e},
-(alq)_{n}-NHCOR^{c}, y
-(alq)_{n}-NR^{c}R^{d}, en los que m y
n son 0 ó 1, y alq representa un grupo alquileno de
C_{1-6} o un grupo alquenilo de
C_{2-6}; y
(6) un grupo fenilo sustituido con un grupo
aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho grupo
aromático heterocíclico opcionalmente sustituido con un alquilo de
C_{1-3} o NR^{c}R^{d};
\newpage
R^{c} y R^{d} pueden representar cada uno de
ellos independientemente hidrógeno, o alquilo de
C_{1-3}, o cuando forman parte de un grupo
NR^{c}R^{d}, R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno
pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que
opcionalmente contiene otros heteroátomos, anillo heterocíclico que
puede estar opcionalmente sustituido de forma adicional con uno o
más grupos alquilo de C_{1-3};
R^{e} representa un alquilo de
C_{1-3};
y sus sales y solvatos, en particular, sus
solvatos y sales fisiológicamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{3} representa un grupo fluoroalquilo de
C_{1-3}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R^{3} representa un grupo fluorometilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{3} representa un grupo trifluorometilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, en el que R^{2}
representa hidrógeno, metilo o halógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que R^{2} representa hidrógeno, metilo o cloro.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que R^{1} representa
un (alq)_{n}-cicloalquilo de
C_{3-6} en el que n es 0 ó 1 y dicho cicloalquilo
está o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre
halógeno o OH, o no está sustituido.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, en el que n representa cero.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que el cicloalquilo está monosustituido con OH o
flúor.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 7-9, en el que el anillo
cicloalquílico tiene como miembros 5 carbonos.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-6, en el que R^{1}
representa un grupo alifático heterocíclico sustituido o no
sustituido, seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste
en -(CO_{2})-alquilo de
(C_{1-4}), -CO-alquilo de
(C_{1-3}),
-S(=O)_{n}-alquilo de
(C_{1-3}), y -CONR^{a}R^{b} en el que R^{a}
y R^{b} están definidos anteriormente en las presentes
reivindicaciones, y cuando hay un heteroátomo de S en el anillo,
este heteroátomo puede estar opcionalmente sustituido con
(=O)_{n} donde n es 0, 1 ó 2.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
11, en el que el anillo heterocíclico no está sustituido o los
sustituyentes son -CO_{2}-alquilo de
(C_{1-4}), o cuando el heteroátomo es S, el
sustituyente (=O)_{n} está unido al átomo de S del
heterociclo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
12, en el que el heteroátomo de azufre no está sustituido.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
11, en el que el grupo alifático heterocíclico no está sustituido o
cuando el sustituyente es -CO_{2}-alquilo de
(C_{1-4}), el heteroátomo es N y el sustituyente
está unido directamente al átomo de N del anillo.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 11-15, en el que el anillo
heterocíclico es de 5 ó 6 miembros, y más preferiblemente contiene
uno cualquiera de los heteroátomos O, N o S.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-6, en el que R^{1}
representa un alquilo de cadena lineal o ramificada de
1-5 átomos de carbono opcionalmente con al menos un
S(=O)_{n} donde n es 0, 1 y/o un N sustituido en la
cadena.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
16, en el que cuando hay S(=O)_{n} en la cadena n es 1 ó
2.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 15-17, en el que el grupo
alquilo puede o no estar sustituido o estar sustituido con al menos
un grupo OH.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-6, en el que R^{1}
representa un grupo fenilo sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre OH y halógeno.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
19, en el que el grupo fenilo está disustituido en las posiciones
2, 4.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
20, en el que ambos sustituyentes son halógenos.
\newpage
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
21, en el que el sustituyente en 2 es fluoro y el sustituyente en 4
es cloro.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es
N-(tetrahidro-piran-4-il)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
N-(2-piridin-4-il-etil)-5'-trifluorometil-adenosina,
N-(2S-fluoro-ciclopent-(S)-il)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
N-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
N-(3,4-difluoro-fenil)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
N-(3-fluoro-fenil)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
N-(exo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
N-(1,1-dioxo-hexahidro-1.delta.6-tiopiran-4-il)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
N-tert-butil-5'-O-trifluorometil-adenosina,
éster etílico del ácido
4-[9-(3R,4S-dihidroxi-5R-trifluorometoximetil-tetrahidro-furan-2R-il)-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico,
N-(2S-hidroxi-ciclopent-(S)-il)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
N-(rel-2,3-dihidroxi-propil)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
N-(tetrahidro-furan-3R-il)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
N-(tetrahidro-furan-3S-il)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
N-{2-[9-(3R,4S-dihidroxi-5R-trifluorometoximetil-tetrahidro-furan-2R-il)-9H-purin-6-ilamino]-etil}-acetamida,
5'-O-trifluorometil-adenosina,
metilamida del ácido
2-[9-(3R,4S-dihidroxi-5R-trifluorometoximetil-tetrahidro-furan-2R-il)-9H-purin-6-ilamino]-etanosulfónico,
éster etílico del ácido
4-[9-(3R,4S-dihidroxi-5R-trifluorometoximetil-tetrahidro-furan-2R-il)-2-metil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico,
2-metil-N-(tetrahidro-piran-4-il)-5'-O-trifluorometil-adenosina,
5'-O-(3-fluoro-propil)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-adenosina,
2-cloro-5'-O-(3-fluoro-propil)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-adenosina,
N-ciclopentil-5'-O-(2,2,2-trifluoro-etil)-adenosina,
N-(tetrahidro-piran-4-il)-5'-O-(2,2,2-trifluoro-etil)-adenosina,
N-(2R-Hidroxi-ciclopent-(R)-il)-5'-O-(2,2,2-trifluoro-etil)-adenosina,
o
N-(4-fluoro-fenil)-5'-O-(2,2,2-trifluoro-etil)-adenosina.
24. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación previa, que tiene poca o ninguna actividad sobre el
receptor A3.
25. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-24, para uso en terapia.
26. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-24, junto con un vehículo y/o excipiente
farmacéuticamente aceptables.
27. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-24, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente
que padezca una situación en la que suponga una ventaja disminuir la
concentración de ácidos grasos libres en el plasma, o reducir la
frecuencia cardíaca o si dicho sujeto padece o es propenso a una
enfermedad isquémica cardíaca, enfermedad vascular periférica o
apoplejía o si dicho sujeto padece dolor, un trastorno del CNS o
apnea del sueño.
28. Un método para preparar un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1, método que comprende la reacción de
un compuesto de la fórmula (II)
en la que L representa un grupo lábil, P^{1} y
P^{2} representan hidrógeno o un grupo protector adecuado, y
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definió en la reivindicación
1, con un compuesto R^{1}NH_{2} o una de sus sales, en
condiciones
básicas.
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