KR20030085014A - 화합물 - Google Patents

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KR20030085014A KR10-2003-7012208A KR20037012208A KR20030085014A KR 20030085014 A KR20030085014 A KR 20030085014A KR 20037012208 A KR20037012208 A KR 20037012208A KR 20030085014 A KR20030085014 A KR 20030085014A
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Abstract

본 발명은 아데노신 A1 작용제인, 4' 위치에 아세틸렌기를 갖는 특정 아데노신 유도체를 함유하는 제약 조성물, 및 치료에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

화합물 {Chemical Compounds}
아데노신 A1 수용체에 대해 작용제인 다양한 화합물들이 당업계에 공지되어 있다. 그 예로는 WO99/24449호, WO99/24450호, WO99/24451호, WO97/43300호, WO98/16539호, WO98/04126호, WO98/01459호, EP0322242호, GB2226027호, EP222330호, WO98/08855호, WO94/0707호, WO99/67262호 및 WO00/23447호에 기재된 화합물들이 있다.
예를 들어, WO99/67262호 (Glaxo Group Limited)에는 아데노신 A1 수용체에 대해 작용제인 화학식 I의 화합물, 및 혈장내 유리 지방산 농도를 감소시키거나 심박수를 감소시키는 것이 유익한 증상을 앓고 있는 환자, 허혈성 심장 질환, 말초혈관 질환 또는 졸중을 앓고 있거나 이들 질환에 걸리기 쉬운 대상체, 또는 통증, CNS 장애 또는 수면 무호흡증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 데 있어서 이들의 용도가 개시되어 있다.
상기 식에서,
Y 및 Z는 O, N, CH, N(C1-6알킬)을 나타내고;
W는 CH, O, N, S, N(C1-6알킬)을 나타내고;
W와 Z 중 적어도 하나가 헤테로원자를 나타내며 (그리고, Y, Z 및(또는) W가 N일 때, 부가의 H가 존재하는지 부재하는지의 여부는 당업자에게 명백할 것임);
단, W가 CH를 나타내면, Z는 N을 나타내고 Y는 O를 나타내며 R3은 H일 수 없다.
WO99/67262호 (Glaxo Group Limited)에 개시된 화합물들은, 예를 들어 4' 위치에 아세틸렌기를 갖는 중간체들을 통해 제조된다.
놀랍게도, 본 발명자들은 4' 위치에 아세틸렌기를 갖는 아데노신 유도체들이아데노신 A1 작용제 활성을 나타냄을 밝혀냈다.
<발명의 개요>
본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 제공한다.
상기 식에서,
X는 O 또는 CH2를 나타내고;
R1은
(i) -(alk)n-(C3-9)시클로알킬 또는 -(alk)n-(C3-9)시클로알케닐 (여기서, 상기 시클로알킬 또는 시클로알케닐기는 OH, 할로겐, C1-6알킬, -C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시-, C2-6알키닐옥시- 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, (alk)는 C1-3알킬을 나타내고, n은 0 또는 1을 나타내며, 상기 (alk)기는 C3-6시클로알킬기에 의해 임의로 치환될 수 있음)을 나타내거나,
(ii) 할로겐, CF3, 시아노, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, C1-6알콕시-, -C1-6알킬OH, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐을 나타내거나,
(iii) O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, OH, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -CO2C1-4알킬, -COC1-4알킬, -CO2아릴 또는 -CO2(alk)n(C3-6)시클로알킬 (여기서, (alk)는 C1-3알킬을 나타내고, n은 0 또는 1을 나타냄)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C4-7헤테로시클릭기를 나타내거나,
(iv) 페닐, 할로겐, 히드록시 및 C3-7시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-12알킬기 (여기서, C1-12알킬기의 탄소 원자 중 하나 이상이 S(=O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2임) 및 N으로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는
(v) 융합된 비시클릭 고리(여기서, A는 C4-6시클로알킬 또는 페닐을 나타내고, B는 C1-3알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐을 나타내며, 비시클릭 고리는 고리 A의 고리 원자를 통해 푸린-6-아미노 잔기에 부착됨)를 나타내고;
R2는 -C1-3알킬, 할로겐, 수소 또는 C1-3알콕시기를 나타내며;
R3및 R4는 독립적으로 H 또는 -C1-6알킬기를 나타낸다.
본 발명의 추가의 측면은 하기와 같다.
- 화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 제약 담체 및(또는) 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
- 화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체의, 혈장내 유리 지방산 농도를 감소시키거나 심박수를 감소시키는 것이 유익한 증상을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 용도.
- 화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체의, 허혈성 심장 질환, 말초 혈관 질환 또는 졸중을 앓고 있거나 이들 질환에 걸리기 쉬운 환자, 또는 통증, CNS 장애, 수면 무호흡증 또는 구토를 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 용도.
- 치료 유효량의 화학식 Ia 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 혈장내 유리 지방산 농도를 감소시키거나 심박수를 감소시키는 것이 유익한 증상을 앓고 있는 환자의 치료 방법.
- 치료 유효량의 화학식 Ia 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 심장 질환, 말초 혈관 질환 또는 졸중을 앓고 있거나 이들 질환에 걸리기 쉬운 환자, 또는 통증, CNS 장애, 수면 무호흡증 또는 구토를 앓고 있는 대상체의 치료 방법.
본 발명은 아데노신 A1 작용제인, 4' 위치에 아세틸렌기를 갖는 특정 아데노신 유도체를 함유하는 제약 조성물, 및 치료에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 혈장내 유리 지방산 농도를 감소시키거나 심박수를 감소시키는 것이 유익한 증상을 앓고 있는 대상체, 허혈성 심장 질환, 말초 혈관 질환 또는 졸중을 앓고 있거나 이들 질환에 걸리기 쉬운 대상체, 또는 통증, CNS 장애, 수면 무호흡증 또는 구토를 앓고 있는 대상체를 치료하는 데 있어서 이들 아데노신 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 유용한 화합물은 아데노신 A1 수용체에 대한 작용제이다. 바람직하게는, 이들이 아데노신 A1 수용체에 대한 선택적 작용제이다. 선택적이라는 용어는 A1 수용체에 대한 친화도가 다른 아데노신 수용체 서브타입 (특히, A3)보다 2배 이상, 바람직하게는 5배, 보다 바람직하게는 10배 더 크다는 것을 의미한다. 다른 인간 아데노신 수용체에 대한 화합물의 작용제 선택성은, 관련된 인간 아데노신 수용체의 유전자로 형질감염된 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포를 이용하여 문헌 [Castanon, KV. and Spevak, W. (1994) Biochem. Biophys. Res. Commun. 198, 626-631]에 기재된 방법에 따라 측정할 수 있다. 또한, CHO 세포는 분비된 태반 알칼리성 포스파타제 (SPAP)에 대한 유전자를 촉진시키는 시클릭 AMP 반응성 인자로 형질감염될 수도 있다 (Wood, KV. (1995) Curr. Opinion. Biotechnology, 6, 50-58). 시험 화합물의 효과는, SPAP의 양 변화에 따른 cAMP (A2a)의 기본량 또는 폴스콜린-증진된 cAMP (A1 및 A3)에 대한 이들의 효과에 의해 결정할 수 있다. 화합물에 대한 EC50값은 비선택적 작용제인 N-에틸 카르복스아미도아데노신 (NECA)의 값에 대한 비율로서 측정된다. 문헌 ["Adenosine receptors: New opportunities for future drugs" (S. A. Poulsen et al, Bioorg. Med. Chem,. 1998, 6, 619-641)]는 아데노신 A1 작용제를 사용하여 치료할 수 있는 질환 증상들을 요약하여 제시하고 있다.
화학식 Ia의 화합물은 키랄 (비대칭) 중심을 함유하고 있다. 개별 입체이성질체 (에난티오머 및 부분입체이성질체) 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 및 "알콕시"는 직쇄 및 분지쇄 둘 다의 포화된 탄화수소기를 의미한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸기가 있다. 알콕시기의 예로는 메톡시 및 에톡시기가 있다. 다른 예로는 프로폭시 및 부톡시가 있다. 알킬기는 비치환될 수도, 또는 상기 정의한 1개 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다.
알킬쇄의 1개 내지 3개, 바람직하게는 1개 또는 2개의 탄소 원자는 S(=O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2임) 및 N으로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로원자 N이 C1-12알킬기의 탄소 원자를 치환하는 경우, N 원자는 경우에 따라 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 것이다.
본원에 사용된 용어 "알케닐", "알케닐옥시", "알키닐" 및 "알키닐옥시"는 직쇄 및 분지쇄 둘 다의 불포화 탄화수소기를 의미한다. 알케닐기의 예로는 에틸렌 및 프로필렌이 있다. 알키닐기의 예로는 에티닐 및 프로피닐이 있다. 알케닐옥시기의 예로는 프로페닐옥시 및 에테닐옥시가 있다. 알키닐옥시기의 예로는 프로피닐옥시 및 에틸릴옥시가 있다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 모노시클릭 또는 비시클릭의 방향족 카르보시클릭기, 예를 들어 페닐 및 나프틸, 특히 페닐을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은, 달리 정의되지 않는 한 고리계 내에 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 지방족기를 의미한다. 시클로알킬기는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있다. 비시클릭기는 융합되거나 브리지 (bridge)를 형성할 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸이 있다. 모노시클릭 시클로알킬기의 다른 예로는 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 있다. 비시클릭 시클로알킬기의 예로는 비시클로[2.2.1]헵트-2-일이 있다. 바람직하게는, 시클로알킬기가 모노시클릭이다. 시클로알킬기는 비치환될 수도, 또는 상기 정의한 1개 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 고리계 내에 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는, 부분적으로 불포화된 지방족기를 의미한다. 시클로알케닐기는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있다. 바람직하게는, 시클로알케닐기가 모노시클릭이다. 모노시클릭 시클로알케닐기의 예로는 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐이 있다. 시클로알케닐기는 비치환될 수도, 또는 1개 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릭"은 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클릭기로서, 1개 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 치환된 것을 의미한다. 헤테로고리는 방향족 또는 비-방향족, 즉 포화될 수도 있고 (즉, 지방족), 부분적으로 또는 완전히 불포화될 수도 있다.이 기는 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수도 있다. 헤테로원자는 바람직하게는 O 또는 N이다. 헤테로고리는 바람직하게는 비-방향족이다. 헤테로시클릴기의 예로는 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐이 있다. 시클로알킬기는 비치환될 수도, 또는 1개 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다. 헤테로시클릴기는 비치환될 수도, 또는 1개 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 유도체"는 아데노신 A1 작용제의 제약상 허용되는 임의의 염, 용매화물, 에스테르 또는 아미드, 또는 그러한 에스테르 또는 아미드의 염 또는 용매화물을 의미하거나, 또는 수용자에게 투여시 (직접적으로 또는 간접적으로) 아데노신 A1 작용제 또는 그의 활성 대사 산물 또는 잔기 (예를 들어, 전구약물)을 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물을 의미한다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 유도체로는 제약상 허용되는 임의의 염, 용매화물 및 전구약물이 바람직하며, 제약상 허용되는 염 및 용매화물이 보다 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 제약상의 용도에 적합한 화합물을 의미한다.
화학식 Ia 화합물의 제약상 허용되는 염에는 제약상 허용되는 무기산 및 유기산으로부터 유래한 것들이 포함된다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠술폰산이 있다. 옥살산과 같은 다른 산은 그 자체로는 제약상 허용되지는 않지만, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산부가염을 수득하는 데 있어서의 중간체로서 유용할 수 있다.
유기 화학 분야의 당업자는 다수의 유기 화합물이, 이 유기 화합물이 반응하거나 침전 또는 재결정화되는 용매와 함께 복합체를 형성할 수 있음을 알 것이다. 이러한 복합체는 "용매화물"로서 공지되어 있다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "수화물"로서 공지되어 있다. 화학식 Ia 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은, 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해에 의해 체내에서 의학적 효과를 갖는 활성 형태로 전환되는 화합물을 의미한다. 제약상 허용되는 전구약물은 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 이 거명을 통해 본원에 참고문헌으로 포함된다.
다른 측면에서, R1은
(i) 브리지를 형성한 시클로알킬을 비롯하여, OH, 할로겐, C1-3알콕시- 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 -(alk)n-(C3-9)시클로알킬 (여기서, (alk)는 C1-6알킬을 나타내고, n은 0 또는 1을 나타냄)을 나타내거나,
(ii) 할로겐, CF3, 시아노, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, C1-6알콕시-, -C1-6알킬OH, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐을 나타내거나,
(iii) O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, OH, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -CO2(C1-4)알킬, -CO(C1-4)알킬 또는 -CO2아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C4-7헤테로시클릭기를 나타내거나,
(iv) 알킬쇄 내에서 치환된 S(=O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2임), 알킬쇄 내에서 치환된 N, 페닐, 할로겐, 히드록시 또는 C3-7시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-12알킬을 나타내거나, 또는
(v) 융합된 비시클릭 고리(여기서, A는 C4-6시클로알킬 또는 페닐을 나타내고, B는 C1-3알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐을 나타내며, 비시클릭 고리는 고리 A의 고리 원자를 통해 화학식 I의 질소 원자에 부착됨)를 나타낸다.
다른 측면에서, R1은
(i) -(alk)n-(C3-9)시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬기는 OH, 할로겐, -C1-6알킬, C1-6알콕시- 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, (alk)는 C1-3알킬을 나타내며, n은 0 또는 1을 나타냄)을 나타내거나,
(ii) O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, -C1-6알킬, -CO(C1-4)알킬, -CO2(C1-4)알킬 및 -CO2페닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C4-7지방족 헤테로시클릭기를 나타내거나, 또는
(iii) 페닐, S(=O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2임) 및 N (여기서, 각각의 S(=O)n및 N은 알킬기의 탄소를 치환함)으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-12알킬을 나타낸다.
다른 측면에서, R1은 할로겐, CF3, 시아노, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -(C2-6)알키닐, (C1-6)알콕시-, -(C1-6)알킬OH, -CO2H 및 -CO2(C1-6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐기를 나타낸다.
또다른 측면에서, R1은 할로겐 및 -C1-6알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐을 나타내고, R2는 수소 또는 할로겐을 나타내며, R3및 R4는 독립적으로 H 또는 -C1-6알킬을 나타낸다.
용이하게는, R1은 (alk)n-(C3-9)시클로알킬을 나타낼 수 있으며, 여기서 n은 0또는 1이고, 상기 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 -C1-6알킬, C1-6알콕시-, 페닐 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 다른 치환기로는 할로겐 및 C2-6알케닐옥시-로부터 선택된 하나 이상의 치환기가 있다. 바람직하게는 시클로알킬기가 비치환되거나, C1-3알킬옥시-, C2-3알케닐옥시-, -C3-6시클로알킬, C1-3알킬, 페닐 또는 OH에 의해 일치환되거나, 또는 할로겐 (예를 들어, 불소)에 의해 일치환 또는 이치환된다. 또는, 시클로알킬기는 비치환되거나, OH 또는 C1-3알킬로 치환된다. 바람직하게는 n이 0이다. 바람직하게는, 시클로알킬 고리가 3개 내지 8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. 시클로알킬기로는 히드록시시클로펜틸 또는 메톡시시클로헥실이 있다. 다른 시클로알킬기로는 프로페닐옥시시클로헥실, 디플루오로시클로헥실, 에톡시시클로헥실, 디시클로프로필메틸, 시클로옥틸 및 시클로헵틸이 있다. n이 1일 때, (alk)기는 예를 들어 시클로프로필에 의해 치환될 수 있다.
R1은 (alk)n-(C3-9)시클로알케닐을 나타낼 수 있으며, 여기서 n은 0 또는 1이고, 상기 시클로알케닐은 -C1-6알킬, C1-6알콕시-, 페닐 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나, 또는 비치환된다. 다른 치환기로는 할로겐, -C2-6알케닐옥시 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기가 있다. 바람직하게는 n이 0이다. 보다 바람직하게는, 시클로알케닐기가 비치환된 것이다. 바람직하게는 시클로알케닐 고리가 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 보다 바람직하게는 상기 고리가 시클로헥세닐이다.
또는, R1이 치환 또는 비치환된 지방족 헤테로시클릭기를 나타낼 수 있으며, 상기 치환기는 C1-6알킬, -CO2(C1-4)알킬 또는 -CO2페닐로부터 선택된다. 상기 치환기는 또한 -CO2(alk)n(C3-6)시클로알킬일 수도 있다. 바람직하게는 헤테로시클릭 고리가 6원 고리이며, 보다 바람직하게는 단지 1개의 O 또는 N 헤테로원자를 함유한다. 용이하게는, 지방족 헤테로시클릭기가 비치환된 것이며, 치환된 경우에는 치환기가 -CO2(C1-4)알킬 또는 -CO2(alk)n(C3-6)시클로알킬이고, 헤테로원자가 N이며, 상기 치환기는 상기 고리의 질소 원자에 직접 부착된다. 바람직하게는, 헤테로고리가 치환된 경우에 치환기는 -CO2(C1-4)알킬이고, 헤테로원자는 N이며, 상기 치환기는 상기 고리의 질소 원자에 직접 부착된다. 가장 바람직하게는, 헤테로시클릭 고리가 비치환된 경우에 헤테로원자는 O이다. 가장 바람직하게는, 헤테로시클릭 고리가 치환된 경우에 헤테로 원자는 N이다.
또는, R1이 1개 이상의 S(=O)n기 (여기서, n은 0, 1 또는 2임)를 포함하고, 이들 각각이 알킬기의 탄소 원자를 치환하며, 임의로는 S(=O)n기에 인접한 위치에서 탄소 원자가 N으로 치환된, 1개 내지 6개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낼 수 있다. 바람직하게는 n이 1 또는 2이고, 보다 바람직하게는 n이 2이다.
또는, R1이 할로겐 또는 C1-6알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐을 나타낼 수 있다. 보다 바람직하게는, R1이 할로겐 또는 메틸로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐을 나타낸다. 바람직하게는, 할로겐이 불소, 염소 또는 브롬이며, 보다 바람직하게는 불소 또는 염소이다. 바람직하게는, 페닐이 이치환된다. 바람직하게는 페닐이 2,3 또는 2,4 또는 2,5 위치에서 이치환된다. 다른 측면에서는 페닐이 C1-6알킬, 예를 들어 메틸에 의해 일치환된다.
본 발명의 바람직한 측면에서, R1은
(i) -(alk)n(C3-9)시클로알킬을 나타내며, 상기 시클로알킬기는 OH, 할로겐, C1-6알킬, -C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시- 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, (alk)는 C1-3알킬을 나타내고, n은 0 또는 1을 나타내며, 상기 (alk)기는 C3-6시클로알킬기에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R1이 (alk)n-(C3-9)시클로알케닐을 나타내거나,
(ii) O 또는 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며, -C1-6알킬, -CO2C1-4알킬 또는 -CO2(alk)n(C3-6)시클로알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 C4-7헤테로시클릭기를 나타내거나, 또는
(iii) 할로겐 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐을 나타낸다.
본 발명의 다른 측면에서, R1은
(i) 브리지를 형성한 시클로알킬을 비롯한 -(alk)n(C3-9)시클로알킬을 나타내며, 상기 시클로알킬기는 OH, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, (alk)는 C1-3알킬을 나타내며, n은 0 또는 1을 나타내거나,
(ii) O 또는 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며, -C1-6알킬 또는 -CO2C1-4알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 C4-7헤테로시클릭기를 나타내거나, 또는
(iii) 할로겐 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐을 나타낸다.
본 발명의 다른 측면에서, R1은
(i) 브리지를 형성한 시클로알킬을 비롯한 -(alk)n-(C3-9)시클로알킬을 나타내며, 상기 시클로알킬기는 OH, -C1-6알킬, -C1-6알콕시 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, (alk)는 C1-3알킬을 나타내며, n은 0 또는 1을 나타내거나, 또는
(ii) O 또는 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며, -C1-6알킬또는 -CO2C1-4알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 C4-7지방족 헤테로시클릭기를 나타낸다.
R2는 바람직하게는 수소 또는 할로겐을 나타낸다. 보다 바람직하게는, R2가 수소 또는 염소를 나타낸다. 가장 바람직하게는 R2가 수소를 나타낸다.
R3및 R4는 바람직하게는 둘 다 수소를 나타낸다.
X는 바람직하게는 O를 나타낸다.
R1이 C1-12알킬인 경우, 이 기는 바람직하게는 치환된 것이다.
본 발명은 상기 언급한 구체적이고 바람직한 기들의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 바람직한 화합물로는
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(4-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-클로로-6-[(4-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(4-클로로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(5-클로로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-클로로-6-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
N-에틸-2-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-푸린-6-일}아미노)에탄술폰아미드,
에틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-푸린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-(6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-인단-2-일아미노)-9H-푸린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(시클로부틸아미노)-9H-푸린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(2-페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(시클로헥실아미노)-9H-푸린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-(6-{[(1S*,2S*,3S*,4R*)-3-메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-(6-{[(1R*,2S*)-2-메톡시-2-페닐시클로펜틸]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(시클로프로필메틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(시클로펜틸아미노)-9H-푸린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-(6-{[(2R,3R)-2-메틸테트라히드로푸란-3-일]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-(6-{[(2S,3S)-2-메틸테트라히드로푸란-3-일]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(트랜스-4-메톡시시클로헥실)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(트랜스-4-에톡시시클로헥실)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(트랜스-4-프로페닐옥시시클로헥실)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-푸린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(1R*,5R*,6S*)-비시클로[3.2.0]헵트-6-일아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,2-디메틸시클로프로필)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(트랜스-4-에톡시시클로헥실)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(4-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
부틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-푸린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트,
시클로프로필메틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-푸린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{(6-[(1S,2S)-2-메톡시시클로펜틸]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(4,4-디플루오로)시클로헥실]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(시클로헥스-3-에닐)아미노]}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-[6-(디시클로프로필메틸)아미노]-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-[6-(시클로옥틸)아미노]-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-[6-(시클로헵틸)아미노]-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(1R*,4S*)-4-메톡시-시클로헵트-2-에닐아미노)-9H-푸린-9-일]-테트라히드로푸란-3,4-디올, 또는
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(1S*,4R*)-4-메톡시-시클로헵트-2-에닐아미노)-9H-푸린-9-일]-테트라히드로푸란-3,4-디올이 있다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물로는
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(4-클로로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
에틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-푸린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-(6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-푸린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(트랜스-4-메톡시시클로헥실)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(트랜스-4-에톡시시클로헥실)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(트랜스-4-프로페닐옥시시클로헥실)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(1R*,5R*,6S*)-비시클로[3.2.0]헵트-6-일아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올, 또는
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,2-디메틸시클로프로필)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올이 있다.
본 발명에 따른 화합물은 지질분해 억제제로서 이용할 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물은 혈장내 지방산 농도를 감소시킨다. 따라서, 본 발명의 화합물은 고지질혈증의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명 화합물의 지질분해 억제 활성으로 인하여, 이들 화합물은 상승된 혈중 글루코스, 인슐린 및 케톤체의 양을 저하시킬 수 있고, 따라서 당뇨병의 치료법에서 유용할 수 있다. 지질분해 억제제는 혈중 지질 농도 감소 및 혈중 피브리노겐 감소 활성을 갖기 때문에, 본 발명의 화합물은 항-아테롬성 동맥경화 활성을 나타낼 수도 있다. 문헌 [P. Strong et al., Clinical Science (1993), 84, 663-669]에 기재된 분석법을 이용하여, 본 발명의 화합물들이 금식시킨 래트 (rat)에서 비-에스테르화 지방산 (NEFA) 농도를 감소시키는 활성이 의해 본 발명 화합물의 지질분해 억제 활성을 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물이 지닌 지질분해 억제 활성 이외에도, 이들은 독립적으로 심박수 및 심전도를 감소시킴으로써 심장의 기능에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 다수의 심혈관계 질환, 예를 들어 심부정맥 (특히, 이에 수반되는 심근경색) 및 협심증의 치료법에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 레닌 (renin)의 방출을 억제하기 때문에, 고혈압 및 심부전증의 치료법에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 심장보호제로서 유용하며, 허혈성 심장 질환의 치료에 이용할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "허혈성 심장 질환"에는 심근성 허혈 및 재관류와 관련된 손상, 예를 들어 관상동맥 우회로 이식술 (CABG), 결피 경관 관상동맥 성형술 (PTCA), 심장마비, 급성 심근경색, 혈전용해, 안정성 및 불안정성협심증, 및 심장 이식을 비롯한 심장 수술과 관련된 손상이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 다른 기관의 허혈성 손상을 치료하는 데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 만연된 아테롬성 질환의 결과로서 발생하는 다른 장애들, 예를 들어 말초 혈관 질환 (PVD) 및 졸중의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 CNS 약제 (예를 들어, 특히 간질의 치료에 이용할 수 있는 최면제, 진정제 및(또는) 항-경련제)로서 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 통증의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 발명의 화합물은 통증을 앓고 있는 숙주 (통상적으로, 인간)의 증상을 개선시키는 데 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 숙주에서 통증을 완화시키는 데 사용할 수 있다. 따라서, 화학식 Ia의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 산부가염은 급성 통증, 예를 들어 근골격통, 수술 후 통증 및 수술 통증, 만성 통증 (예를 들어, 류마티스성 관절염 및 골관절염과 같은 만성 염증성 통증), 신경통 (예를 들어, 포진 후 신경통, 당뇨병과 관련된 당뇨성 신경병증, 삼차 신경통, 민감성 대장 증후군과 같은 기능성 장 질환과 관련된 통증, 비-심장성 흉부 통증, 및 전신성 통증), 및 암 및 섬유근통과 관련된 통증을 치료하기 위한 선행 진통제로서 사용할 수 있다. 또한, 화학식 Ia의 화합물은 편두통, 또는 편투통, 긴장성 두통 및 군발성 두통과 관련된 통증, 기능성 장 질환 (예를 들어, IBS), 비-심장성 흉부 통증 및 비-궤양성 소화불량과 관련된 통증의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다. 또한, 화학식 Ia의 화합물은 침해수용성 통증 (예를 들어, 두통, 분만 진통, 생리통, 및 수술 후 초기 통증)의 치료에 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 수면 무호흡증의 치료에 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 구토의 치료에 사용할 수 있다. 구토를 치료하는 것에는 메스꺼움, 구역질 및 구토의 치료가 포함된다. 구토에는 급성 구토, 지연성 구토 및 예기성 구토가 있다.
따라서, 본 발명은 치료법에 이용하기 위한, 특히 혈장내 유리 지방산 농도를 감소시키거나 심박수 및 심전도를 감소시키는 것이 유익한 증상을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체를 치료하는 데 이용하기 위한, 또는 허혈성 심장 질환, 말초 혈관 질환 또는 졸중의 치료에 관여하는 치료법에 이용하기 위한, 또는 통증, CNS 장애, 수면 무호흡증 또는 구토를 앓고 있는 대상체를 치료하는 데 이용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 혈장내 유리 지방산 농도를 감소시키거나 심박수 및 심전도를 감소시키는 것이 유익한 증상을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체, 또는 허혈성 심장 질환, 말초 혈관 질환 또는 졸중을 앓고 있거나 이들 질환에 걸리기 쉬운 대상체, 또는 통증, CNS 장애, 수면 무호흡증 또는 구토를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 또한 화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체의, 혈장내 유리 지방산 농도를 감소시키거나 심박수 및 심전도를 감소시키는 것이 유익한 증상을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체, 또는 허혈성 심장 질환, 말초 혈관 질환 (PVD) 또는 졸중을 앓고 있거나 이들 질환에 걸리기 쉬운 대상체, 또는 통증, CNS 장애, 수면 무호흡증 또는 구토를 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
상기 언급한 허혈성 치료의 측면에서, 본 발명의 방법은 허혈이 계획 또는 예상된 경우 (예를 들어, 심장 수술) 뿐만 아니라, 허혈이 급작스럽거나 예상치 못한 경우 (예를 들어, 심장마비 및 불안정성 협심증)에도 적용할 수 있다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 치료법에 이용하기 위한, 특히 급성 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경통, 침해수용성 통증, 및 편두통, 긴장성 두통, 군발성 두통 및 기능성 장 질환과 관련된 통증을 비롯한 통증과 관련된 증상을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체의 치료에 이용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료법에 이용하기 위한, 특히 급성 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경통, 및 편두통, 긴장성 두통, 군발성 두통 및 기능성 장질환과 관련된 통증을 비롯한 통증과 관련된 증상을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체의 치료에 이용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 급성 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경통, 침해수용성 통증, 및 편두통, 긴장성 두통, 군발성 두통 및 기능성 장 질환과 관련된 통증 (별법으로는, 급성 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경통, 및 편두통, 긴장성 두통, 군발성 두통 및 기능성 장질환과 관련된 통증)을 비롯한 통증과 관련된 증상을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체를 치료하는 방법을제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 또한 화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체의, 급성 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경통, 침해수용성 통증, 및 편두통, 긴장성 두통, 군발성 두통 및 기능성 장 질환과 관련된 통증을 비롯한 통증과 관련된 증상을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 용도를 제공한다. 본 발명의 다른 실시양태는 화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체의, 급성 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경통, 및 편두통, 긴장성 두통, 군발성 두통 및 기능성 장질환과 관련된 통증을 비롯한 통증과 관련된 증상을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
치료에 대한 기준에는 급성 치료 또는 예방 뿐만 아니라, 확립된 징후의 완화도 포함되는 것임을 알 것이다. 본 발명의 화합물은 원료 물질로서 투여될 수도 있지만, 제약 제제의 활성 성분으로서 존재하는 것이 바람직하다.
추가의 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 제약상 허용되는 담체 및(또는) 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 담체 및(또는) 부형제는, 이들이 제제 내의 다른 성분들과 상용성이 있고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 점에서 "허용되는" 것이어야 한다.
다른 측면에서, 본 발명의 활성 성분으로서 1종 이상의 화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 제약상 허용되는 담체 및(또는) 부형제와 함께 포함하는, 치료법에 이용하기 위한, 특히 혈장내 유리 지방산 농도를 감소시키거나 심박수 및 심전도를 감소시키는 것이 유익한 증상을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체, 또는 허혈성 심장 질환, 말초 혈관 질환 또는 졸중을 앓고 있거나 이들 질환에 걸리기 쉬운 대상체, 또는 CNS 장애, 수면 무호흡증, 통증 또는 구토를 앓고 있는 대상체를 치료하는 데 이용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 1종 이상의 화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 제약상 허용되는 담체 및(또는) 부형제와 함께 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 국소, 경구, 구강, 비경구 또는 직장 투여용으로 제형화되거나, 또는 흡입 또는 취입에 의해 투여하기 적합한 형태로 재형화될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 본 발명의 조성물은 서방형 제제로 제조될 수도 있다.
국소 투여의 경우, 제약 조성물은 경피 패취의 형태로 제공될 수 있다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 결합제, 예를 들어 전분 또는 폴리비닐피롤리돈의 점액; 충전재, 예를 들어 락토스, 미정질 셀룰로스 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산; 붕해제, 예를 들어 감자 전분, 크로스카르멜로스 (croscarmellose) 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 또는 습윤제, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구용 액체 제제는, 예를 들어 수성 또는 오일성 현탁액제, 용액제, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서제의 형태일 수도 있고, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 구성하는 건조 제품의 형태로 제공될 수도 있다. 그러한 액체 제제는 현탁화제, 예를 들어 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 카르복시메틸 셀룰로스; 유화제, 예를 들어 소르비탄 모노-올레에이트; 비-수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 및 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 또는 소르브산과 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 제제는 완충염, 향미료, 착색제 및 감미료 (예를 들어, 만니톨)를 필요에 따라 함유할 수도 있다.
구강 투여의 경우, 본 발명의 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체는 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화되거나, 또는 앰플 내의 또는 보존제가 첨가된 다중 투여 용기 내의 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁액제, 용액제 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 발열원이 없는 멸균수와 같은 적합한 비히클로 사용 전에 구성되는 분말 형태일 수도 있다.
화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체는, 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기재를 함유하는 좌약으로서 제형화될 수도 있다. 본 발명의 화합물을 (체중이 약 70 kg인) 사람에게 투여하도록제안된 투여량은 단위 투여 당 0.1 mg 내지 2 g, 바람직하게는 1 mg 내지 2 g, 보다 바람직하게는 1 mg 내지 100 mg의 활성 성분이며, 이는 예를 들어 1일 1 내지 4회 투여될 수 있다. 투여량은 본질적으로 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 수 있음을 알 것이다. 또한, 투여량은 투여 경로에 따라서도 달라질 것이다.
또한, 화학식 Ia의 화합물은 다른 치료제와 병용될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 추가의 치료제와 함께 포함하는 조합 제제를 제공한다.
화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체가 동일한 질환에 대한 제2 치료제와 병용되는 경우, 각 화합물의 투여량은 이들 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 다를 수 있다. 통증을 치료하기 위해 적합한 제2 치료제로는, 예를 들어 셀레콕십 (celecoxib), 로페콕십 (rofecoxib), 발데콕십 (valdecoxib), 파레콕십 (parecoxib), 4-(4-시클로헥실-2-메틸-5-옥사졸릴)-2-플루오로벤젠술폰아미드 (JTE-522), MK663, 니메술리드 (nimesulide), DFP, 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진과 같은 COX-2 억제제; 수마트립탄 (sumatriptan), 나라트립탄 (naratriptan), 졸미트립탄 (zolmitriptan), 엘레트립탄 (eletriptan), 리자트립탄 (rizatriptan), 프로바트립탄 (frovatriptan), 알모트립탄 (almotriptan), 알니디탄 (alniditan), 디히드로에르고타민, 도니트립탄 (donitriptan), PNU-142633, ALX-0646, LY334370, U1092291, IS159, PNY142633과 같은 5HT1 작용제; 라모트리긴 (lamotrigine), R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘, 2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진,5-아미노-6-[2,3,5-트리클로로페닐]-1,2,4-트리아진과 같은 나트륨 채널 차단제; 알로세트론 (alosetron)과 같은 5HT3 길항제; 가바펙틴 (gabapentin); 프레가발린 (pregabalin); ZD6416, ZD6804와 같은 EP1 길항제; 및 알펜타닐 (alfentanil), 부프레노르핀 (buprenorphine), 코데인 (codeine), 덱스트로프로폭시펜, 디아모르핀, 디히드로코데인, 펜타닐, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 레보르판올, 펜타조신, 펜티딘과 같은 오피오이드 (opioid)가 있다. 상기 언급된 조합 제제는 제약 제제의 형태로 사용하도록 용이하게 제공될 수 있기 때문에, 상기 정의된 조합 제제를 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제는 본 발명의 추가의 측면을 구성한다. 그러한 조합 제제의 각 성분들은 임의의 용이한 경로에 의해, 개별적으로 또는 조합된 제약 제제로서 순차적으로 투여되거나 동시에 투여될 수 있다.
순차적으로 투여되는 경우, 아데노신 A1 작용제와 제2 치료제 중 어느 하나가 먼저 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 조합 제제는 동일한 제약 조성물 또는 상이한 제약 조성물로 투여될 수 있다.
동일한 제제로 조합된 경우, 2가지 화합물은 안정하고 서로에 대해, 그리고 제제 중의 다른 성분들에 대해 상용성이 있어야 한다. 개별적으로 제형화되는 경우, 이들은 임의의 용이한 제제로, 당업계에서 그러한 화합물에 대해 공지된 바와 같은 용이한 방식으로 제공될 수 있다.
화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체가 동일한 질환에 대한 제2 치료제와 병용되는 경우, 각 화합물의 투여량은 이들 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 다를 수 있다. 적당한 투여량은 당업자에 의해 용이하게 인식될 것이다. 치료에 사용하기 위한 본 발명 화합물의 투여량은 치료될 증상의 성질, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 수 있으며 궁극적으로 담당 의사 및 수의사의 재량에 따를 것임을 알 것이다.
화학식 Ia의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 유도체는 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이 방법은 본 발명의 추가적인 측면을 구성한다. 하기 설명에서, X, R1, R2및 R3기는 달리 언급하지 않는 한 화학식 Ia의 화합물에서 정의한 바와 같다.
일반적인 제1 방법 (A)에 따라, 화학식 Ia의 화합물은 화학식 II의 화합물을 염기성 조건 또는 완충된 조건 하에서 화학식 R1NH2(식 중, R1은 화학식 Ia에서 정의한 바와 같음)의 화합물 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, L은 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), HOBT와 같은 이탈기, 또는 고상 중합성 지지체 (예를 들어, 폴리스티렌 수지)에 결합할 수 있는 결합기를나타내며, 예를 들어 -SO2C1-4알킬렌일 수 있고, P1및 P2는 수소, C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 적합한 보호기 (예를 들어, 아세틸, 또는 P1과 P2가 함께 알킬리덴기를 형성하는 보호기)를 나타내며, R2및 X는 화학식 Ia에서 정의한 바와 같다.
화학식 II의 화합물은, 알콜 (예를 들어, 이소프로판올, t-부탄올 또는 3-펜탄올과 같은 저급 알칸올), 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 치환된 아미드 (예를 들어, 디메틸포름아미드), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 클로로포름), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔), 디메틸 술폭시드 (DMSO) 또는 아세토니트릴과 같은 용매의 부재 또는 존재 하에, 바람직하게는 승온 (예를 들어, 용매의 환류 온도까지)에서 적합한 산 스캐빈저 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기, 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기)의 존재 하에, 임의로는 팔라듐 촉매 (예를 들어, 아스트산팔라듐) 및 포스핀 리간드 (예를 들어, R-(+/-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1-1' 비나프틸)의 존재 하에 R1NH2기 (식 중, R1은 화학식 Ia의 화합물에서 정의한 바와 같음)와의 직접 반응에 의해 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
별법으로 화학식 II의 화합물은, CaCO3및 적당한 용매 (예를 들어, 에탄올 또는 아세트산)의 존재 하에 R1NH2기 (식 중, R1은 화학식 Ia의 화합물에서 정의한 바와 같음)와의 반응에 의해 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다.바람직하게는, 용매가 에탄올인 경우에 반응물은 예를 들어 환류 온도에서 가열된다. 다른 측면에서, 반응은 아세트산 중에서 CaCO3의 부재 하에 수행될 수 있으며, 바람직하게는 반응물이 가열된다.
상기 반응은, 경우에 따라 P1및 P2보호기의 동일반응계 제거 이전 또는 이후에 수행될 수 있다. 예를 들어, P1및 P2가 아세틸을 나타내는 경우, 이 반응은 메탄올과 같은 용매 중에서 암모니아 또는 tert-부틸아민과 같은 아민, 또는 나트륨 메톡시드와 같은 알콕시드를 사용하여 수행되며, P1및 P2가 알킬리덴을 나타내는 경우에는 트리플루오로아세트산 (TFA) 등을 사용한 산 가수분해에 의해 수행된다. P1과 P2보호기들의 상호전환은 화학식 II 화합물의 제조시의 어느 단계에서든 발생할 수 있으며, 예를 들어 P1및 P2가 아세틸을 나타내는 경우에는 화학식 II의 화합물이, 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 디클로로메탄과 같은 용매 중에서, P1과 P2가 함께 알킬리덴 보호기를 나타내는 화합물로부터 알킬리덴 보호기의 산-촉매된 제거 (예를 들어, 메탄올 중의 염화수소를 사용함) 후, 동일반응계 아실화 (예를 들어, 아세트산 무수물을 사용함)에 의해 제조될 수 있다.
별법으로, P1과 P2보호기들의 상호전환은 화학식 II 화합물의 제조 과정 중 어느 단계에서든 발생할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 WO99/67262호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, X가 O인 화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(식 중, P3은 아세틸과 같은 적합한 보호기, 또는 C1-3알킬과 같은 치환기를 나타내며, P1및 P2는 상기 정의한 바와 같음)
(식 중, L 및 R2는 상기 정의한 바와 같음).
상기 반응은 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트과 같은 실릴화제 및 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU)과 같은 염기의 존재 하에 용이하게 수행된다. 별법으로, 화학식 IV의 화합물을 먼저 헥사메틸디실라잔과 같은 적합한 실릴화제로 실릴화시킨 후, 실릴화된 중간체를 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 화학식 III의 화합물 및 루이스산 (예를 들어, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트)으로 실릴화 반응시킬수 있다.
화학식 IV의 화합물은 당업계 공지의 것일 수도, 또는 화학식 IV의 공지 화합물을 제조하기 위해 이용되는 방법과 유사한 방법을 이용하여 공지 화합물로부터 제조할 수도 있다.
상기 설명한 바와 같이, 화학식 III의 화합물은 교대의 P1및 P2보호기를 다른 P1및 P2기로 치환함으로써 교대로 보호된 화합물로부터 제조할 수 있다. 이는 한 보호기를 다른 보호기로 교환하는 것을 나타내며, 당업자에게 분명할 것이다.
화학식 III의 화합물은 당업계 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 Ia 화합물의 특정 광학 이성질체가 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 본원에 기재된 방법들 중 어느 하나를 이용한 적당한 비대칭 출발 물질로부터의 합성에 의해, 또는 경우에 따라 분별 증류, 분별 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의한 화학식 Ia 화합물의 이성질체 혼합물 분리에 의해 수득될 수 있다.
상기 설명한 일반적인 방법에 있어서, 수득된 화학식 Ia의 화합물은 염의 형태, 용이하게는 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있다. 필요한 경우, 그러한 염은 통상적인 방법을 이용하여 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.
화학식 Ia 화합물의 제약상 허용되는 산부가염은, 아세토니트릴, 아세톤, 클로로포름, 에틸 아세테이트 또는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올)과 같은 적합한 용매 중에서 화학식 Ia의 화합물을 적당한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 제약상 허용되는 염은 통상적인 방법을 이용하여 화학식 Ia 화합물의 제약상 허용되는 다른 염을 비롯한 다른 염으로부터 제조될 수도 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명될 것이지만, 이 실시예는 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
본원에 사용된 약어의 정의는 하기와 같다: N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디클로로메탄 (DCM), 테트라히드로푸란 (THF), 트리플루오로아세트산 (TFA) 및 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU).
반응 중 (#에 의해 기재된) 경우, 아세테이트 중간체들의 일부 탈보호가 발생하여 1-탈보호 및 2-탈보호된 화합물이 제공될 수 있다.
실시예 1: N-에틸-2-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-푸린-6-일}아미노)에탄술폰아미드
중간체 1: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[6-({2-[(에틸아미노)술포닐]에틸}아미노)-9H-푸린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 (0.050 g), 프로판-2-올 (1 내지 5 ml), 디이소프로필에틸아민 (0.095 ml) 및 2-아미노-N-에틸에탄술폰아미드 (0.041 g)을 함유하는 용액을 80℃로 3 내지 18시간 동안 가열하였다. 진공에서 용매를 제거하여 고무를 수득하였다. (임의의 정제) 자동화 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.023 g)을 고무로서 수득하였다. 반응 중 (#에 의해 기재된) 경우, 아세테이트의 일부 탈보호가 발생하여 1-탈보호 및 2-탈보호된 화합물이 제공될 수 있음을 주의하라.
LC/MS Rt 2.76분.
질량 분석 m/z 481 [MH+].
실시예 1: N-에틸-2-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-푸린-6-일}아미노)에탄술폰아미드
5℃ (빙욕)에서 교반된 메탄올 (2 ml) 중 (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[6-({2-[(에틸아미노)술포닐]에틸}아미노)-9H-푸린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 (0.02 g)의 용액에 t-부틸아민 (0.1 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하였다. 자동화 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.012 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS Rt 2.29분.
질량 분석 m/z 397 [MH+].
하기 화합물들은 적당한 출발 물질을 사용하여 상기 절차와 유사한 경로에 의해 제조하였다.
실시예 2: 에틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-푸린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
중간체 2: 에틸 4-({9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(아세틸옥시)-5-에티닐테트라히드로푸란-2-일]-9H-푸린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 에틸-4-아미노-1-피페리딘 카르복실레이트.
실시예 2: (중간체 2로부터) 에틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-푸린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
LC/MS (적색) Rt = 2.44분.
질량 분석 m/z 417 [MH+].
실시예 3: (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-(6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 3: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-5-에티닐-2-(6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 (1S,2S)-2-아미노시클로펜탄올.
실시예 3: (중간체 3으로부터) (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-(6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올
LC/MS (청색) Rt = 2.30분.
질량 분석 m/z 346 [MH+].
실시예 4: (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-9H-푸린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 4: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[6-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-9H-푸린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 2-아미노인단.
실시예 4: (중간체 4로부터) (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-9H-푸린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
LC/MS Rt = 2.65분.
m/z 378 [MH+], 376 [MH-].
실시예 5: (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(시클로부틸아미노)-9H-푸린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 5: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[6-(시클로부틸아미노)-9H-푸린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 시클로부틸아민.
실시예 5: (중간체 5로부터) (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(시클로부틸아미노)-9H-푸린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
LC/MS Rt = 2.24분.
m/z 318 [MH+].
실시예 6: (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(2-페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 6: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-5-에티닐-2-{6-[(2-페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 2-페닐에틸아민.
실시예 6: (중간체 6으로부터) (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(2-페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올
LC/MS Rt = 2.58분.
m/z 366 [MH+].
실시예 7: (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(시클로헥실아미노)-9H-푸린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 7: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-5-에티닐-2-{6-[(시클로헥실)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 시클로헥실아민.
실시예 7: (중간체 7로부터) (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(시클로헥실아미노)-9H-푸린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
LC/MS Rt = 2.73분.
m/z 344 [MH+].
실시예 8 :# (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-(6-{[(1S,2S,3S,4R)-3-메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 비시클로[2.2.1]헵탄-2-아민.
LC/MS Rt = 2.76분.
m/z 370 [MH+].
실시예 9:# (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-(6-{[(1R * ,2S * )-2-메톡시-2-페닐시클로펜틸]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 (1R*,2S*)-2-메톡시-2-페닐 시클로펜틸아민.
(1R*,2S*)-2-메톡시-2-페닐시클로펜틸아민은 하기 방법을 이용하여 제조하였다: 메탄올 (30 ml) 중 1-페닐-6-아자비시클로[3.1.0]헥산 (1.2 g)의 용액에 진한 황산 (1 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N 수산화나트륨 (180 ml)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출 (25 ml씩 3회)하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 연황색 오일 (1.8 g)을 수득하였다 (이는 말레에이트 염으로서 단리됨). 융점: 132 내지 134℃.
LC/MS Rt = 2.72분.
m/z 436 [MH+].
실시예 10:# (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 시클로프로필아민.
LC/MS Rt = 2.15분.
m/z 302 [MH+].
실시예 11:# (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(시클로프로필메틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 (아미노메틸)시클로프로필아민.
LC/MS Rt = 2.40분.
m/z 316 [MH+].
실시예 12:# (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(시클로펜틸아미노)-9H-푸린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 시클로펜틸아민.
LC/MS (청색) Rt = 2.54분.
m/z 330 [MH+].
실시예 13:# (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-(6-{[(2R,3R)-2-메틸테트라히드로푸란-3-일]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 (2R,3R)-2-메틸-3-아미노테트라히드로푸란.
LC/MS Rt = 2.27분.
m/z 346 [MH+].
실시예 14:# (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-(6-{[(2S,3S)-2-메틸테트라히드로푸란-3-일]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 (2S,3S)-2-메틸-3-아미노 테트라히드로푸란.
LC/MS Rt = 2.27분.
m/z 346 [MH+].
실시예 15: (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(트랜스-4-메톡시시클로헥실)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 8: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-5-에티닐-2-{6-[(트랜스-4-메톡시시클로헥실)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 (6.0189 g, 16.51 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (5 ml, 28.70 mmol) 및 트랜스-4-메톡시-시클로헥실아민 하이드로클로라이드 (3.0011 g, 18.13 mmol)의 혼합물을 이소-프로판올 (33 ml) 중에서 환류 온도로 3.5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화암모늄 및 포화 중탄산나트륨으로 세척한 후, 건조 (황산나트륨)시키고,여과 및 농축시켰다. 잔사를, 에틸 아세테이트 (50 내지 100％)를 함유하는 시클로헥산을 사용한 바이오티지 (Biotage)를 이용하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 증발시켜 원하는 화합물 (4.6293 g, 61％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 15: (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(트랜스-4-메톡시시클로헥실)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올
tert-부틸아민 (5.3 ml)을, 실온에서 메탄올 (50 ml) 중 (2R,3R,4R,5R)-4 (아세틸옥시)-5-에티닐-2-{6-[(트랜스-4-메톡시시클로헥실)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 (중간체 8) (4.6293 g, 10.13 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 침전물이 형성되었다. 1시간 후, 용매를 증발시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 4회 기울여 따라 버림으로써 디올 (3.5720 g, 95％)이 백색 고체로서 수득되었다.
LC/MS ([MH+] = 373, t = 2.26).
실시예 16: (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-푸린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 9: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-프로프-1-이닐-5-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-푸린-9-일]테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 4-아미노테트라히드로-2H-피란.
실시예 16: (중간체 9로부터) (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-푸린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올
LC/MS Rt = 2.12분.
질량 분석 m/z 346 [MH+].
실시예 17:# (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(1R * ,5R * ,6S * )-비시클로[3.2.0]헵트-6-일아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 비시클로[3.2.0]헵탄-6-아민 (Compt Rend., Ser. C, vol 263(1), 90-92 (1966)).
LC/MS Rt = 2.81분.
질량 분석 m/z 356 [MH+].
실시예 18:# (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,2-디메틸시클로프로필)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 2,2-디메톡시시클로프로필아민.
LC/MS Rt = 2.5분.
질량 분석 m/z 330 [MH+].
실시예 19:# (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실) 아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 트랜스-4-히드록시시클로헥실아민.
LC/MS Rt = 2.22분.
질량 분석 m/z 330 [MH+].
실시예 20: (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(트랜스-4-에톡시시클로헥실)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 10: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-5-에티닐-2-{6-[(트랜스-4-에톡시시클로헥실)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 (0.2079 g, 0.57 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5ml, 2.87 mmol) 및 트랜스-4-에톡시시클로헥실아민 하이드로클로라이드 (JP 06329674호 (Takenochi et al)에 따라 제조됨) (0.1091 g, 0.67 mmol)의 혼합물을 반응 바이알 중 2-프로판올 (1.2 ml)에서 90℃로 5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 염화암모늄 및 포화 중탄산나트륨으로 세척한 후, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를, 에틸 아세테이트 (60 내지 80％)를 함유하는 시클로헥산을 사용한 바이오티지를 이용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여, 원하는 화합물 (0.1385 g, 52％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 20: (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(트랜스-4-에톡시시클로헥실)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-5-에티닐-2-{6-[(트랜스-4-에톡시시클로헥실)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 (중간체 22) (0.1385 g, 0.29 mmol)을 메탄올 (2.4 ml)에 용해시키고, tert-부틸아민 (0.16 ml; 5분 후 생성된 침전물임)로 처리하였다. 1시간 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (60 내지 80％)를 함유하는 시클로헥산을 사용한 바이오티지를 이용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여, 원하는 화합물 (0.1385 g, 52％)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS t = 2.87
실시예 21: (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(트랜스-4-프로페닐옥시시클로헥실)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 트랜스-4-프로페닐옥시시클로헥실아민 (중간체 11)
중간체 11:
(4-히드록시-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.0143 g, 4.72 mmol)을 THF (19 ml)에 용해시키고, 실온에서 미네랄 오일 (397 mg, 9.94 mmol) 중 수소화나트륨의 60 중량/중량％ 현탁액을 일부분씩 첨가하였다. 2시간 동안 계속 교반한 후, 브롬화 알릴 (0.41 ml, 4.73 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 추가로 27시간 동안 교반한 후, 2 M 수산화나트륨으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화암모늄으로 세척한 후, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과 및 농축시켜 오일을 얻은 후, 이를 에틸 아세테이트 (5 내지 15％)의 구배를 함유하는 시클로헥산을 사용한 바이오티지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (637 mg, 53％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Tlc: Rf0.50 (시클로헥산-에틸 아세테이트 = 1:1)
디옥산 중의 4M 염산 (4 ml)을 실온에서 고체 (4-알릴옥시-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (637 mg)에 첨가하고, 7시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (455 mg, 95％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 21: (중간체 11로부터) (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(트랜스-4-프로페닐옥시시클로헥실)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올
LC/MS Rt = 2.57분.
m/z 399 [MH+].
실시예 22#: 부틸-4-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-푸린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 부틸-4-아미노-1-피페리딘 카르복실레이트
LC/MS Rt = 2.74분.
질량 분석 m/z 445 [MH+].
실시예 23#: 시클로프로필메틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-푸린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 시클로프로필메틸-4-아미노-1-피페리딘 카르복실레이트
LC/MS Rt = 2.61분.
질량 분석 m/z 442 [MH+].
실시예 24#: (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{(6-[(1S,2S)-2-메톡시시클로펜틸]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 (1S,2S)-2-메톡시시클로펜틸아민
LC/MS Rt = 2.26분.
질량 분석 m/z 359 [MH+].
실시예 25#: (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(4,4-디플루오로)시클로헥실]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 4,4-디플루오로시클로헥실아민
LC/MS Rt = 2.54분.
질량 분석 m/z 380 [MH+].
실시예 26#:(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(시클로헥스-3-에닐)아미노]}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 시클로헥스-3-에닐아민
LC/MS Rt = 3.05분.
질량 분석 m/z 341 [MH+].
실시예 27#: (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-[6-(디시클로프로필메틸) 아미노]-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 디시클로프로필메틸아민
LC/MS Rt = 2.61분.
질량 분석 m/z 355 [MH+].
실시예 28#: (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-[6-(시클로옥틸)아미노]-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 시클로옥틸아민
LC/MS Rt = 2.80분.
질량 분석 m/z 371 [MH+].
실시예 29#: (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-[6-(시클로헵틸)아미노]-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 시클로헵틸아민
LC/MS Rt = 2.80분.
질량 분석 m/z 357 [MH+].
실시예 30: (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(1R * ,4S * )-4-메톡시시클로헵트-2-에닐아미노)-9H-푸린-9-일]-테트라히드로푸란-3,4-디올
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 (1R*,4S*)-4-메톡시-시클로헵트-2-에닐아민.
시클로헵타디엔 (5 ml, 46 mmol)을 DCM (200 ml)에 용해된 테트라부틸암모늄 페리오데이트 (20 g, 46 mmol)에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 교반하면서 tert-부틸-N-히드록시카르바메이트 (6.14 g, 46 mmol)를 일부분씩 첨가하고, 이 혼합물을 질소 하에 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 10％ 수성 티오황산나트륨 및 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고 농축시켜 흑색 오일을 수득하였다. 이 오일을 4％ MeOH/EtOAc 중에서 가열 환류시켰다. 냉각시키자, 황갈색 결정이 나타났으며, 이를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축시키고, 실리카 상의 크로마토그래피 (EtOAc/시클로헥산 20％에서 30％로의 구배 용출)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 오일을 수득하였고, 이 오일을 EtOAc에 다시 용해시키고, 10％ 수성 티오황산나트륨으로 세척한 후, 건조 (MgS04) 및 농축시켜, tert-부틸 6-옥사-7-아자비시클로[3.2.2]논-8-엔-7-카르복실레이트 (8.89 g, 39.5 mmol, 89％)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC/MS Rt = 2.95분.
m/z 226 [MH+].
tert-부틸 6-옥사-7-아자비시클로[3.2.2]논-8-엔-7-카르복실레이트 (1 g, 4.44 mmol)을 10 M 수성 아세트산 (15 ml)에 첨가하고, 교반하면서 아연 가루 (2.9 g, 44.4 mmol)를 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과한 후, 층을 분리시켰다. 수성층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 건조 (NaSO4)시키고 농축시켜, 시스-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-히드록시-시클로헵트-2-에닐아민 (0.22 g, 0.97 mmol, 22％)을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z 171 (MH+-tBu).
수소화나트륨 (66 mg, 1.65 mmol)을 THF (3 ml)에 용해된 시스-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-히드록시시클로헵트-2-에닐아민 (0.178 g, 0.78 mmol)에 첨가하고, 이 혼합물을 질소 하에서 1시간 동안 교반하였다. 요오드화 메틸 (48 ㎕, 0.78 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 2 M 수성 수산화나트륨을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 염화암모늄으로 세척하고, 건조 (MgS04) 및 농축시켜, 오렌지색 오일을 수득하였다. 실리카 상의 크로마토그래피 (EtOAc/시클로헥산, 10％에서 50％로의 구배 용출)에 의해 정제하여, 시스-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-메톡시-시클로헵트-2-에닐아민 (79 mg, 0.33 mmol, 42％)을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z 242 (MH+).
시스-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-메톡시-시클로헵트-2-에닐아민 (175 mg, 0.73 mmol)을 디옥산 중의 4 M 염산 (3 ml, 12 mmol)으로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축시켜, 시스-4-메톡시시클로헵트-2-에닐아민의 하이드로클로라이드 염을 연갈색 고체로서 정량 수율로 수득하였다.
m/z 142 (MH+).
중간체 12: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-{6-[(1R*,4S*)-4-메톡시-시클로헵트-2-에닐아미노)-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 시스-4-메톡시-시클로헵트-2-에닐아민
LC/MS Rt = 2.98분.
m/z 470 [MH+].
실시예 30: (중간체 12로부터) (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(1R*,4S*)-4-메톡시-시클로헵트-2-에닐아미노)-9H-푸린-9-일]-테트라히드로푸란-3,4-디올
LC/MS Rt = 2.80분.
질량 분석 m/z 357 [MH+].
실시예 31:(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(1S * ,4R * )-4-메톡시-시클로헵트-2-일아미노)-9H-푸린-9-일]-테트라히드로푸란-3,4-디올
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 (1R*,4S*)-4-메톡시시클로헵틸아민
tert-부틸 6-옥사-7-아자비시클로[3.2.2]논-8-엔-7-카르복실레이트 (3 g, 13.3 mmol)을 에탄올 (135 ml)에 용해시키고, 이를 활성화 차콜 (300 mg) 상의 수산화팔라듐에 첨가하였다. 약 300 ml의 수소가 흡수될 때까지, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 교반하였다. 셀라이트를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고, 유기층을 농축시켜 tert-부틸 6-옥사-7-아자비시클로[3.2.2]노난-7-카르복실레이트 (2.98 g, 13.1 mmol, 98％)를 오일로서 수득하였다.
m/z 228 (MH+).
무수 THF (25 ml) 중 tert-부틸 6-옥사-7-아자비시클로[3.2.2]노난-7-카르복실레이트 (1.81 g, 8 mmol)의 용액을, 질소 하에서 THF (250 ml, 25 mmol) 중 0.1 M 이요오드화 사마륨으로 처리하였다. 암청색 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 수성 티오황산나트륨 (150 ml)으로 켄칭시켰다. 층을 분리시키고, 수용액을 DCM으로 추출하였다. 합해진 DCM 용액을 염수로 세척하고 건조 (NaS04)시켜, 갈색 고체를 수득하였다. 실리카 크로마토그래피 (50％ EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여, 시스-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-히드록시-시클로헵틸아민 (0.9 g, 3.9 mmol, 49％)을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z = 174 (MH+-tBu).
수소화나트륨 (332 mg, 8.30 mmol)을, 무수 THF (16 ml)에 용해된 N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-히드록시-시클로헵틸아민 (905 mg, 3.95 mmol)에 질소 하에서 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 요오드화 메틸 (243 ㎕, 3.91 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 2.0 M 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화된 수성 염화암모늄으로 세척하고, 건조 (MgS04) 및 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 크로마토그래피 (EtOAc/시클로헥산, 15％에서 50％로의 구배 용출)에 의해 정제하여, 시스-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-메톡시-시클로헵틸아민 (290 mg, 1.19 mmol, 30％)을 백색 고체로서 수득하였다.
시스-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-메톡시-시클로헵틸아민 (288 mg, 1.19 mmol)을 디옥산 중 4 M 염산 (2 ml, 8 mmol)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축시켜, 시스-4-메톡시헵틸아민의 하이드로클로라이드 염을 황색 고체로서 정량 수율로 수득하였다.
m/z 144 (MH+).
중간체 13: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-{6-[(1R*,4S*)-4-메톡시-시클로헵틸아미노)-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 시스-4-메톡시-시클로헵틸아민
실시예 31: (중간체 13으로부터) (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(1S*,4R*)-4-메톡시-시클로헵트-2-일아미노)-9H-푸린-9-일]-테트라히드로푸란-3,4-디올
MS m/z 359 [MH+]
실시예 32: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 14: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
에탄올(2 ml) 중 (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 (0.050 g)의 용액에 2,4-디플루오로아닐린 (0.041 ml) 및 탄산칼슘 (0.027 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 밀봉 용기 내에서 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 진공에서 용매를 제거하였다. 자동화 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.014 g)을 고무로서 수득하였다.
몇몇 경우, 아세테이트의 탈보호가 발생하여 1-탈보호 및 2-탈보호된 화합물이 제공될 수 있음을 주의하라.
LC/MS Rt 3.25분.
질량 분석 m/z 457 [MH+].
실시예 32: (중간체 14로부터) (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
5℃ (빙욕)에서 교반된 메탄올 (2 ml) 중 (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 (0.012 g)의 용액에 t-부틸아민 (0.1 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하였다. 자동화 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.007 g)을 고무로서 수득하였다.
LC/MS Rt = 2.75분.
질량 분석 m/z 374 [MH+].
하기 화합물들은 적당한 출발 물질을 사용하여 실시예 20의 절차와 유사한 경로에 의해 제조하였다.
실시예 33: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(4-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 15: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-푸린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 4-클로로-2-플루오로아닐린.
실시예 33: (중간체 15로부터) (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(4-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
LC/MS Rt = 3.01분.
질량 분석 m/z 390 [MH+].
실시예 34: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-클로로-6-[(4-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 16: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-{2-클로로-6-[(4-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
출발 물질 (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 4-클로로-2-플루오로아닐린.
실시예 34: (중간체 16으로부터) (2R,3R,4S,5R)-2-{2-클로로-6-[(4-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
LC/MS Rt = 3.34분.
질량 분석 m/z 425 [MH+].
실시예 35: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 17: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-{6-[(2-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 2-클로로-4-플루오로아닐린.
실시예 35: (중간체 17로부터) (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
LC/MS Rt = 2.87분.
질량 분석 m/z 390 [MH+].
실시예 36: (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 18: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-5-에티닐-2-{6-[(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 4-플루오로-2-메틸아닐린.
실시예 36: (중간체 18로부터) (2R,3S,4R,5R)-5-에티닐-2-{6-[(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올
LC/MS Rt = 2.69분.
질량 분석 m/z 370 [MH+].
실시예 37: (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(3-플루오로-2-메틸페닐) 아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 19: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-5-에티닐-2-{6-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 3-플루오로-2-메틸아닐린.
실시예 37: (중간체 19로부터) (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-테트라히드로푸란-3,4-디올
LC/MS Rt = 2.64분.
질량 분석 m/z 370 [MH+].
실시예 38: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 20: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-{6-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 3-클로로-2-메틸아닐린.
실시예 38: (중간체 20으로부터) (2R 3R,4S,5R)-2-{6-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
LC/MS Rt = 2.80분.
질량 분석 m/z 386 [MH+].
실시예 39: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(4-클로로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 21: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-{6-[(4-클로로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 4-클로로-2-메틸아닐린.
실시예 39: (중간체 21로부터) (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(4-클로로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
LC/MS Rt = 2.85분.
질량 분석 m/z 386 [MH+].
실시예 40: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(5-클로로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 22: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-{6-[(5-클로로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 5-클로로-2-메틸아닐린.
실시예 40: (중간체 22로부터) (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(5-클로로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
LC/MS Rt = 2.86분.
질량 분석 m/z 386 [MH+].
실시예 41: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 23: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-{6-[(2-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 2-브로모-4-플루오로아닐린.
실시예 41: (중간체 23으로부터) (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
LC/MS Rt = 2.79분.
질량 분석 m/z 435 [MH+].
실시예 42: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-클로로-6-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 24: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-{2-클로로-6-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 3-플루오로-2-메틸아닐린.
실시예 42: (중간체 24로부터) (2R,3R,4S,5R)-2-{2-클로로-6-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
LC/MS Rt = 3.17분.
질량 분석 m/z 405 [MH+].
실시예 43: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 25: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-{6-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 3,4-디플루오로아닐린.
실시예 43: (중간체 25로부터) (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
LC/MS Rt = 2.85분.
질량 분석 m/z 374 [MH+].
실시예 44: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 26: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-{6-[(2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 2-메틸 아닐린
실시예 44: (중간체 26으로부터):(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
LC/MS Rt = 3.05 분.
질량 분석 m/z 352 [MH+].
실시예 45: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(4-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 27: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-{6-[(4-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 4-메틸 아닐린
실시예 45: (중간체 27로부터) (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(4-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
LC/MS Rt = 3.26분.
질량 분석 m/z 352 [MH+].
실시예 46: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 28: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-{6-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 3-클로로-2-플루오로 아닐린
실시예 46 (중간체 28로부터) (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
LC/MS Rt = 2.83분.
질량 분석 m/z 390 [MH+].
실시예 47 : (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 29: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-{6-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
출발 물질: (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 및 2-플루오로-5-메틸 아닐린
실시예 47: (중간체 29로부터) (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
LC/MS Rt = 2.72분.
질량 분석 m/z 369 [MH+].
LC/MS 시스템
ㆍ 컬럼: 3.3 cm ×4.6 mm 내경, 3 ㎛ ABZ+PLUS
ㆍ 유속: 3 ml/분
ㆍ 주입 부피: 5 ㎕
ㆍ 온도: RT
용매:A: 0.1％ 포름산 + 10 mM 암모늄 아세테이트
B: 95％ 아세토니트릴 + 0.05％ 포름산
구배:시간A％B％
0.001000
0.701000
4.200100
5.300100
5.501000
자동화 정제용 HPLC
ㆍ 컬럼: 10 cm ×21.2 mm 내경, 5 ㎛ ABZ+PLUS
ㆍ 유속: 4 ml/분
ㆍ 온도: RT
용매:A: HPLC용 물 + 0.1％ 포름산
B: 아세토니트릴 + 0.05％ 포름산
구배:시간A％B％
0.00955
1.45955
201090
301090
32955
효모에서의 리포터 유전자 분석 실험
인간 아데노신 A1 수용체에서의 작용제 활성을, 수용체 자극에 관여하여 효소 β-갈락토시다제를 발현시키는 키메라 G-단백질과 함께, 아데노신 A1 수용체를 발현하는 효모 세포주에서 측정하였다. 세포를 배양 배지가 들어 있는 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, 여기에 2 mM 3-AT (3-아미노트리아졸)를 첨가하여 작용제 자극 부재 하의 기본 성장을 억제하고, FDG (플루오레세인 디-β-갈락토피라노시드)를 플루오레세인으로 전환시키는 β-갈락토시다제에 대한 기질로서 FDG를 첨가하였다. 효능의 측정을 위해, 작용제를 적당한 웰에 약 10-10내지 10-5M의 농도 범위로 첨가하고, 30℃에서 18시간 동안 인큐베이션하였다. 이 시점에서, 생성된 플루오레세인의 양을 분광광도계에서 측정하였다. 여기서 판독한 값으로부터 작용제에 의한 농도-의존성 자극을 계산할 수 있다. 각 96-웰 플레이트 상에서 시험된 작용제들 중 하나는 비선택적 표준 작용제인 N-에틸카르복스아미도아데노신 (NECA)이었으며, 모든 시험 작용제의 효능은 NECA 표준의 효능을 기준으로 나타낸 것이다.
(ECR = NECA가 1인 경우와 동등한 효능의 농도비)
CHO 세포에서의 리포터 유전자 분석 실험
인간 아데노신 A3 수용체에서의 작용제 활성을, CRE/SPAP/HYG (CRE = 시클릭 AMP 반응성 인자; HYG = 하이그로마이신 내성; SPAP = 분비된 태반 알칼리성 포스파타제) 리포터 유전자 성분을 함유하는 차이니스 햄스터 난소 (CHO) 세포에서 측정하였다 (cAMP의 양 증가시 SPAP가 생성됨). 상기 언급한 성분들과 함께 인간 아데노신 A3 수용체로 안정하게 형질감염된 세포주를 사용하였다. 세포를 배양 배지가 들어 있는 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 효능의 측정을 위해, 작용제를 적당한 웰에 약 10-10내지 10-5M의 농도 범위로 첨가하였다. 15분 후, 최대 농도의 폴스콜린을 첨가하여 cAMP의 양을 증가시켰다. 모든 세포를 37℃에서 추가로 5분 동안 인큐베이션하고, 실온으로 냉각시킨 후, 포스파타제에 대한 기질 (파라-니트로페놀 포스페이트, pNPP; SPAP에 의해 발색 시약으로 전환됨)을 첨가하고, 96-웰 플레이트를 플레이트 판독기에서 판독하였다. 여기서 판독한 값으로부터, 폴스콜린-자극된 SPAP 생성에 있어 작용제에 의한 농도-의존성 억제를 계산할 수 있다. 효모 분석법에서와 같이, 각 96-웰 플레이트 상에서 시험된 작용제들 중 하나는 비선택적 표준 작용제인 N-에틸카르복스아미도아데노신 (NECA)이었으며, 모든 시험 작용제의 효능은 NECA 표준의 효능을 기준으로 나타낸 것이다.
하기 명세서 및 청구의 범위 전반에 걸쳐, 정황상 다른 의미를 필요로 하지 않는 한, 용어 "포함하다", 및 "포함한다" 및 "포함하는"과 같은 변형된 용어는 언급된 실체 또는 단계, 또는 실체들의 군을 포함하는 것으로 이해해야 하는 것이지, 임의의 다른 실체 또는 단계, 또는 실체들이나 단계들의 군을 배제하는 것으로 이해해서는 안된다.

Claims (10)

  1. 화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 용매화물.
    <화학식 Ia>
    상기 식에서,
    X는 O 또는 CH2를 나타내고;
    R1은
    (i) -(alk)n-(C3-9)시클로알킬 또는 -(alk)n-(C3-9)시클로알케닐 (여기서, 상기 시클로알킬 또는 시클로알케닐기는 OH, 할로겐, C1-6알킬, -C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시-, C2-6알키닐옥시- 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, (alk)는 C1-3알킬을 나타내고, n은 0 또는 1을 나타내며, 상기 (alk)기는 C3-6시클로알킬기에 의해 임의로 치환될 수 있음)을 나타내거나,
    (ii) 할로겐, CF3, 시아노, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, C1-6알콕시-, -C1-6알킬OH, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐을 나타내거나,
    (iii) O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, OH, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -CO2C1-4알킬, -COC1-4알킬, -CO2아릴 또는 -CO2(alk)n(C3-6)시클로알킬 (여기서, (alk)는 C1-3알킬을 나타내고, n은 0 또는 1을 나타냄)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C4-7헤테로시클릭기를 나타내거나,
    (iv) 페닐, 할로겐, 히드록시 및 C3-7시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-12알킬기 (여기서, C1-12알킬기의 탄소 원자 중 하나 이상이 S(=O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2임) 및 N으로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는
    (v) 융합된 비시클릭 고리(여기서, A는 C4-6시클로알킬 또는 페닐을 나타내고, B는 C1-3알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐을 나타내며, 비시클릭 고리는 고리 A의 고리 원자를 통해 푸린-6-아미노 잔기에 부착됨)를 나타내고;
    R2는 -C1-3알킬, 할로겐, 수소 또는 -C1-3알콕시기를 나타내며;
    R3및 R4는 독립적으로 H 또는 -C1-6알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 수소 또는 할로겐을 나타내는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3및 R4가 각각 수소를 나타내는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O를 나타내는 것인 화합물.
  5. (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(4-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-2-{2-클로로-6-[(4-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(4-클로로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(5-클로로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-2-{2-클로로-6-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
    N-에틸-2-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-푸린-6-일}아미노)에탄술폰아미드,
    에틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-푸린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트,
    (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-(6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-인단-2-일아미노)-9H-푸린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(시클로부틸아미노)-9H-푸린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(2-페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(시클로헥실아미노)-9H-푸린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-(6-{[(1S*,2S*,3S*,4R*)-3-메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-(6-{[(1R*,2S*)-2-메톡시-2-페닐시클로펜틸]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(시클로프로필메틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(시클로펜틸아미노)-9H-푸린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-(6-{[(2R,3R)-2-메틸테트라히드로푸란-3-일]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-(6-{[(2S,3S)-2-메틸테트라히드로푸란-3-일]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(트랜스-4-메톡시시클로헥실)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(트랜스-4-에톡시시클로헥실)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(트랜스-4-프로페닐옥시시클로헥실)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-푸린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(1R*,5R*,6S*)-비시클로[3.2.0]헵트-6-일아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,2-디메틸시클로프로필)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(트랜스-4-에톡시시클로헥실)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(4-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
    부틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-푸린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트,
    시클로프로필메틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-푸린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트,
    (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{(6-[(1S,2S)-2-메톡시시클로펜틸]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(4,4-디플루오로)시클로헥실]아미노}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(시클로헥스-3-에닐)아미노]}-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-[6-(디시클로프로필메틸)아미노]-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-[6-(시클로옥틸)아미노]-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-[6-(시클로헵틸)아미노]-9H-푸린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(1R*,4S*)-4-메톡시-시클로헵트-2-에닐아미노)-9H-푸린-9-일]-테트라히드로푸란-3,4-디올, 및
    (2R,3R,4S,5R)-5-에티닐-2-{6-[(1S*,4R*)-4-메톡시-시클로헵트-2-에닐아미노)-9H-푸린-9-일]-테트라히드로푸란-3,4-디올
    로부터 선택된 화합물.
  6. 화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 용매화물을 제약상 허용되는 담체 및(또는) 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  7. 화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 용매화물의, 혈장내 유리 지방산 농도를 감소시키거나 심박수를 감소시키는 것이 유익한 증상을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 용도.
  8. 화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 용매화물의, 허혈성 심장 질환, 말초 혈관 질환 또는 졸중을 앓고 있거나 이들 질환에 걸리기 쉬운 환자, 또는 통증, CNS 장애, 수면 무호흡증 또는 구토를 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 용도.
  9. 치료 유효량의 화학식 Ia 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 혈장내 유리 지방산 농도를 감소시키거나 심박수를 감소시키는 것이 유익한 증상을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
  10. 치료 유효량의 화학식 Ia 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 심장 질환, 말초 혈관 질환 또는 졸중을 앓고 있거나 이들 질환에 걸리기 쉬운 환자, 또는 통증, CNS 장애, 수면 무호흡증 또는 구토를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
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