ES2222621T3 - Agonistas del receptor a1 de adenosina. - Google Patents
Agonistas del receptor a1 de adenosina.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que R2 representa alquilo C1-3, halógeno o hidrógeno; R3 representa un grupo alquilo fluorado, lineal o ramificado de 1-6 átomos de carbono; R1 representa un grupo seleccionado entre: (1) -(alk)n-cicloalquilo (C3-7), inclusive un cicloalquilo puenteado, estando dicho grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, halógeno y alcoxi (C1-3), en que (alk) representa un alquileno C1-3 y n representa 0 ó 1; (2) un anillo aromático bicíclico condensado en el que B representa un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 o más átomos de O, N ó S, en el que el anillo bicíclico está unido al átomo de nitrógeno de la **fórmula** a través de un átomo de anillo del anillo A, y el anillo B está opcionalmente sustituido con -CO2-(alquilo C1-3); y (3) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados entre -halógeno, -SO3H-, -(alk)n-OH, -(alk)n-ciano, -(O)n- alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), -(alk)n-nitro, -(O)m-(alk)n -CO2Rc, -(alkn)-CONRcRd, -(alk)n-CORc, -(alk)n-SORe, -(alk)n- SO2Re, -(alk)n-SO2NRcRd, -(alk)nORc, -(alk)n-(CO)m-NHSO2Re, -(alk)n-NHCORc, -(alk)n-NRcRd en los que m y n son 0 ó 1 y alk representa un grupo lquileno C1-6 o un grupo alquenilo C2-6; (4) un grupo fenilo sustituido con un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho grupo aromático heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-3 o con NRcRd; Rc y Rd pueden representar, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3 o, cuando son parte de un grupo NRcRd, Rc y Rd conjuntamente con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene otros heteroátomos, cuyo anillo heterocíclico puede opcionalmente estar sustituido de modo adicional con uno o más grupos alquilo C1-3; Re representa alquilo C1-3,y sus solvatos y sales fisiológicamente aceptables.
Description
Agonistas del receptor A1 de adenosina.
El presente invento se refiere a nuevos derivados
de adenosina, a procedimientos para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen, y a su uso en medicina.
El documento de solicitud de patente
internacional WO 97/33591 (de Novo Nordisk) describe el uso de
ciertos derivados de purina en el tratamiento de trastornos
relacionados con citocinas, tales como el TNF\alpha.
El documento WO 95/07921 (de Novo Nordisk)
describe derivados de
5'-desoxi-adenosina sustituidos en
N, terapéuticamente activos, que están sustituidos adicionalmente
en las posiciones 2 y 5', y a sus composiciones farmacéuticas y a
métodos de usar los compuestos y las composiciones.
La cita de W.H. Moos y colaborares, J. Med.
Chem. 1985, 28(10) 1383-1384, describe
ciertas
N^{6}-cicloalquil-adenosinas como
potentes agentes agonistas de adenosina, selectivos para A1.
La cita de D. Von Lubitz y colaboradores,
European J. Pharm. 1996, 302, 43-48,
describe una reducción del daño post-isquémico para
el cerebro y de los defectos de memoria después de un tratamiento
con
N^{6}-[4-[[[(2-amino-etil)amino]carbonil]metil]-fenil]adenosina.
La patente de los EE.UU. US 3.575.959 (de Merck)
describe ciertas (5-desoxi-furanosil
- sustituidas en 5)-purinas y pirimidinas que tienen
una actividad anti-vírica contra los virus de
Herpes, Vaccinia y Adeno II, y a uso como
anti-metabolitos de nucleósidos, y a agentes
inhibidores de la biosíntesis de ácidos nucleicos.
Por lo tanto, el invento proporciona compuestos
de fórmula (I)
en la que R^{2} representa
alquilo C_{1-3}, halógeno o
hidrógeno;
R^{3} representa un grupo alquilo fluorado,
lineal o ramificado de 1-6 átomos de carbono;
R^{1} representa un grupo seleccionado
entre
- (1)
- -(alk)_{n}-cicloalquilo (C_{3-7}), inclusive un cicloalquilo puenteado, estando dicho grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, halógeno y alcoxi (C_{1-3}), en que (alk) representa un alquileno C_{1-3} y
- n representa 0 ó 1;
- (2)
- un anillo aromático bicíclico condensado
- en el que B representa un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 o más átomos de O, N ó S, en el que el anillo bicíclico está unido al átomo de nitrógeno de la fórmula (I) a través de un átomo de anillo del anillo A, y el anillo B está opcionalmente sustituido con -CO_{2}-(alquilo C_{1-3}); y
- (3)
- un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes,
- seleccionados entre:
- -halógeno, -SO_{3}H-, -(alk)_{n}-OH, -(alk)_{n}-ciano, -(O)_{n}-alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), -(alk)_{n}-nitro, -(O)_{m}-(alk)_{n}-CO_{2}R^{c},
- -(alk_{n})-CONR^{c}R^{d}, -(alk)_{n}-COR^{c}, -(alk)_{n}-SOR^{e}, -(alk)_{n}-SO_{2}R^{e}, -(alk)_{n}-SO_{2}NR^{c}R^{d},
- -(alk)_{n}OR^{c}, -(alk)_{n}-(CO)_{m}-NHSO_{2}R^{e}, -(alk)_{n}-NHCOR^{c}, -(alk)_{n}-NR^{c}R^{d} en los que m y n son 0 ó 1 y alk representa un grupo alquileno C_{1-6} o un grupo alquenilo C_{2-6};
- (4)
- un grupo fenilo sustituido con un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6
- miembros, estando dicho grupo aromático heterocíclico opcionalmente
- sustituido con alquilo C_{1-3} o con NR^{c}R^{d};
- R^{c} y R^{d} pueden representar, cada uno independientemente, hidrógeno o
- alquilo C_{1-3} o, cuando son parte de un grupo NR^{c}R^{d}, R^{c} y R^{d} conjuntamente con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene otros heteroátomos, cuyo anillo heterocíclico puede opcionalmente estar sustituido de modo adicional con uno o más grupos alquilo C_{1-3};
- R^{e} representa alquilo C_{1-3},
- y sus solvatos y sales fisiológicamente aceptables.
Convenientemente, los agentes agonistas A1 de
adenosina de la fórmula general (I) anterior exhiben una actividad
en el receptor A1 de adenosina mayor que en los otros subtipos de
receptores de adenosina, particularmente en el A3. Más
particularmente, los compuestos exhiben poca o ninguna actividad en
el receptor A3.
Se apreciará que cuando R^{1} y/o R^{2} en
compuestos de fórmula (I) contienen uno o más átomos de carbono
asimétricos, el invento incluye todos los diastereoisómeros de
compuestos de la fórmula (I) y mezclas de ellos. Por lo demás, la
configuración estereoquímica de los compuestos del invento es como
se representa en la fórmula (I) anterior.
Como se usa en el presente contexto, el término
"alquilo" significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada. Ejemplos de apropiados grupos alquilo dentro de R^{1}
y R^{2} incluyen metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
s-butilo, t-butilo y
2,2-dimetil-propilo.
Como se usa en el presente contexto, el término
"alquileno" significa un grupo alquileno de cadena lineal o
ramificada, que contiene 1-6 átomos de carbono,
p.ej. metileno.
Como se usa en el presente contexto, el término
"alquenilo C_{2-6}" significa un grupo
alquenilo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 2 a 6
átomos de carbono. El alilo constituye un ejemplo de un apropiado
grupo alquenilo C_{2-6}.
El término "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo o yodo.
El término "grupo aromático heterocíclico"
se refiere a un sistema anular aromático mono- o
bi-cíclico que comprende de 5 a 10 átomos de
carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono está(n)
reemplazado(s) por heteroátomos seleccionados
independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo sistema
anular puede opcionalmente estar sustituido como se define
anteriormente en esta memoria descriptiva.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen las que se derivan de ácidos
inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de
ácidos apropiados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico,
glicólico, láctico, salicílico, succínico,
tolueno-p-sulfónico, tartárico,
acético, cítrico, metano-sulfónico, fórmico,
benzoico, malónico,
naftaleno-2-sulfónico y
benceno-sulfónico. Una sal farmacéuticamente
aceptable, particularmente apropiada, de los compuestos de fórmula
(I) es la sal hidrocloruro. Otros ácidos, tales como el oxálico,
aunque por sí mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser
útiles como compuestos intermedios para obtener los compuestos del
invento y sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables. Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos.
R^{3} representa preferiblemente un grupo
fluoro-alquilo C_{1-3}
especialmente un grupo fluoro-metilo o
fluoro-etilo, más preferiblemente
F_{2}C(Me)-, FCH_{2}-.
R^{2} representa preferiblemente hidrógeno,
metilo o halógeno, más preferiblemente hidrógeno o cloro.
De manera conveniente, R^{1} puede representar
(alk)_{n}-cicloalquilo
C_{3-6} en el que n es 0 ó 1, y dicho cicloalquilo
o bien está sustituido con por lo menos un sustituyente
seleccionado entre un halógeno, particularmente flúor, y OH, o está
sin sustituir. Preferiblemente, n es cero. Más preferiblemente, el
grupo cicloalquilo está mono-sustituido o bien con
OH o con flúor, y más preferiblemente el anillo cicloalquilo tiene
5 miembros carbonos.
Alternativamente R^{1} puede representar un
grupo heterocíclico alifático sustituido o sin sustituir, estando
seleccionado el sustituyente entre el conjunto que consta de
-CO_{2}-alquilo (C_{1-4}),
-CO-alquilo (C_{1-3}),
-S(=O)_{n}-alquilo
(C_{1-3}), CONR^{a}R^{b} (en que R^{a} y
R^{b} se han definido aquí anteriormente), y cuando hay un
heteroátomo S en el anillo, este heteroátomo puede opcionalmente
estar sustituido con (=O)_{n} en que n es 1 ó 2. Más
preferiblemente, el anillo heterocíclico está sin sustituir o los
sustituyentes son -CO_{2}-alquilo
(C_{1-4}), o cuando el heteroátomo es S, el
sustituyente (=O)_{n} está unido al átomo de azufre
heterocíclico.
Alternativamente, R^{1} puede representar un
grupo fenilo que está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre OH y halógeno. De modo preferible, el fenilo
está disustituido en las posiciones 2,4. Preferiblemente, ambos
sustituyentes son halógenos, más particularmente flúor y cloro. Por
ejemplo, una combinación particularmente preferida es la de
2-fluoro y 4-cloro.
Ha de entenderse que el presente invento cubre
todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos que
antes se han mencionado.
Compuestos particulares de acuerdo con el invento
incluyen:
2-cloro-5'-desoxi-5'-fluoro-N-(2R-fluoro-ciclopent-(R)-il)-adenosina,
2-cloro-5'-desoxi-5'-fluoro-N-(2S-hidroxi-ciclopent-(S)-il)-adenosina,
N-(endo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-cloro-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina,
N-(endo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina,
N-(exo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina,
5'-desoxi-5'-fluoro-N-(2S-hidroxi-ciclopent-(S)-il)-adenosina,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(ciclopropilmetil-amino)-purin-9-il]-(1,1-difluoro-etil)-
tetrahidro-furano-3,4-diol,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(biciclo[2.2.1]hept-2-il-amino)-purin-9-il]-5-(1,1-difluoro-
etil)-tetrahidro-furano-3,4-diol,
N-(exo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-cloro-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina,
N-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina,
y los solvatos y las sales fisiológicamente
aceptables de estos compuestos.
Los compuestos de acuerdo con el invento tienen
aplicabilidad como agentes inhibidores de la lipólisis, es decir,
que disminuyen las concentraciones de ácidos grasos libres en el
plasma. Los compuestos se pueden usar por lo tanto en el
tratamiento de hiperlipidemias. Además, como una consecuencia de su
actividad anti-lipolítica, los compuestos tienen la
capacidad de disminuir niveles elevados de glucosa, insulina y
cuerpos cetónicos en sangre, y por lo tanto pueden ser valiosos en
la terapia de la diabetes. Puesto que los agentes
anti-lipolíticos tienen una actividad hipolipidémica
e hipofibrinogenémica, los compuestos pueden también mostrar una
actividad anti-aterosclerótica. La actividad
anti-lipolítica de los compuestos del invento ha
sido demostrada por su capacidad para disminuir la concentración de
ácidos grasos no esterificados (NEFA, de
Non-Esterified Fatty Acids) en ratas en ayunas, a
las que se les habían dosificado por vía oral de acuerdo con el
método descrito por P. Strong y colaboradores, en Clinical Science
(1993), 84, 663-669.
Además de su efecto
anti-lipolítico, los compuestos del invento pueden
afectar independientemente a la función cardiaca, reduciendo la
velocidad y la conducción cardiacas. Los compuestos se pueden usar
por lo tanto en la terapia de cierto número de trastornos
cardiovasculares, por ejemplo arritmias cardiacas, particularmente
a continuación de un infarto de miocardio, y anginas.
Además, los compuestos del invento son útiles
como agentes cardioprotectores que tienen aplicabilidad en el
tratamiento de una enfermedad isquémica del corazón. Como se usa en
el presente contexto, el término "enfermedad isquémica del
corazón" incluye un daño asociado tanto con una isquemia
miocárdica como con una reperfusión, por ejemplo asociada con un
implante de derivación de la arteria coronaria (CABG, de coronary
artery bypass grafting), una angioplastia coronaria transluminal
percutánea (PTCA, de percutaneous transluminal coronary
angioplasty), una cardioplegia, un infarto agudo del miocardio, una
trombolisis, anginas estables e inestables y una cirugía cardiaca,
que incluye en particular un trasplante de corazón. Los compuestos
del invento son adicionalmente útiles para tratar un daño isquémico
para otros órganos. Los compuestos del invento pueden ser valiosos
también en el tratamiento de otros trastornos, que surgen como
resultado de una enfermedad ateromatosa difusa, por ejemplo una
enfermedad vascular periférica (PVD, de peripheral vascular
disease), y un ictus.
Los compuestos pueden inhibir también la
liberación de renina y por lo tanto se pueden usar en la terapia de
la hipertensión y del fallo cardiaco. Los compuestos pueden ser
también útiles como agentes para el sistema nervioso central (SNC)
(p.ej. como agentes hipnóticos, sedantes, analgésicos y/o
anti-convulsivos, que encuentran un uso
particularmente en el tratamiento de la epilepsia).
Además, los compuestos del invento pueden
encontrar uso en el tratamiento de la apnea del sueño.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales por
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, son útiles como
agentes analgésicos. Por lo tanto, son útiles para tratar o evitar
dolores. Se pueden usar para mejorar el estado de un anfitrión,
típicamente de un ser humano, que padece de dolores. Se pueden
emplear para aliviar dolores en un anfitrión. Por lo tanto, el
compuesto de fórmula (I) y sus sales por adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables se pueden usar como un compuesto
analgésico preventivo para tratar dolores agudos, tal como dolores
músculo esqueletales, dolores post-operatorios y
dolores quirúrgicos, dolores crónicos tal como dolores
inflamatorios crónicos (p.ej. en artritis reumatoide y
osteoartritis), dolores neuropáticos (p.ej. neuralgia
post-herpética, neuralgia trigeminal, neuropatías
asociadas con la diabetes y dolores mantenidos simpáticamente) y
dolores asociados con cáncer y fibromialgia. El compuesto de
fórmula (I) se puede usar también en el tratamiento o en la
prevención de dolores asociados con migraña, cefalalgia por tensión
y cefalalgias en racimo, así como dolores asociados con trastornos
intestinales funcionales (p.ej. IBS), dolores de tórax de origen no
cardiaco y dispepsia no ulcerosa.
Correspondientemente, el invento proporciona un
compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato fisiológicamente
aceptable de éste, para su uso en terapia y en particular en el
tratamiento de individuos humanos o animales que padecen de una
condición en la que hay ventaja en disminuir la concentración de
ácidos grasos libres en plasma, o en reducir la velocidad y la
conducción cardiacas, o en que la terapia implica el tratamiento de
la enfermedad cardiaca isquémica, la enfermedad vascular periférica
o el ictus, o cuyo individuo está padeciendo de trastornos del SNC,
apnea del sueño o dolores.
En un aspecto adicional, el invento proporciona
el uso de un compuesto de fórmula (I), o bien de una sal o un
solvato farmacéuticamente aceptable de éste, para la producción de
un medicamento destinado al tratamiento de seres humanos o animales
que padecen de una condición en la que hay ventaja en disminuir la
concentración de ácidos grasos libres en plasma, o en reducir la
velocidad y la conducción cardiacas, o cuyo individuo está
padeciendo de, o es susceptible a, enfermedades cardiacas
isquémicas, enfermedades vasculares periféricas o ictus, o cuyo
individuo está padeciendo un trastorno del SNC o padece de apnea del
sueño, o padece de dolores.
Con respecto al tratamiento isquémico antes
mencionado, se ha encontrado que, de acuerdo con un aspecto
particularmente inesperado del presente invento, no solamente
proporciona protección contra un infarto de miocardio la
administración de una dosis de un compuesto de la fórmula (I) antes
de una isquemia, sino que se proporciona también protección si el
compuesto de fórmula (I) es administrado después del suceso
isquémico y antes de una reperfusión. Esto significa que los
métodos del presente invento son aplicables no solamente cuando se
planea o espera una isquemia, por ejemplo una operación quirúrgica
cardiaca, sino también en los casos de isquemias repentinas o
inesperadas, por ejemplo en ataques de corazón y anginas
inestables.
Se apreciará que una referencia a un tratamiento
incluye un tratamiento agudo o una profilaxis, así como también un
alivio de síntomas establecidos.
Todavía en un aspecto adicional, el invento
proporciona una composición farmacéutica que comprende por lo menos
un compuesto de fórmula (I) o bien una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptable de éste, en asociación con un vehículo
y/o excipiente farmacéutico.
Todavía en otro aspecto, el invento proporciona
una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente
activo, por lo menos un compuesto de fórmula (I) o bien una sal o
un solvato farmacéuticamente aceptable de éste, en asociación con
un vehículo y/o excipiente farmacéutico destinado a su uso en una
terapia, y en particular al tratamiento de individuos humanos o
animales que padecen de una condición en la que hay ventaja en
disminuir la concentración de ácidos grasos libres en plasma, o en
reducir la velocidad y la conducción cardiacas, o en que la terapia
implica el tratamiento de enfermedades cardiacas isquémicas,
enfermedades vasculares periféricas o ictus, o cuyo individuo está
padeciendo de trastornos del SNC, apnea del sueño o dolores.
Se proporciona además por el presente invento un
procedimiento para preparar una composición farmacéutica, cuyo
procedimiento comprende mezclar por lo menos un compuesto de
fórmula (I) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de
éste, conjuntamente con un vehículo y/o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de acuerdo con el invento se
pueden formular para su administración por vía tópica, oral, bucal,
parenteral o rectal, o en una forma apropiada para su
administración por inhalación o insuflación. Se prefiere la
administración por vía oral. Las composiciones pueden ser adaptadas
para una liberación prolongada.
Para una administración por vía tópica, la
composición farmacéutica se puede administrar convenientemente en
la forma de un parche o emplasto transdérmico.
Las tabletas y cápsulas para su administración
por vía oral pueden contener excipientes convencionales tales como
agentes aglutinantes, por ejemplo un mucílago de almidón o una
poli(vinil-pirrolidona); materiales de carga
y relleno, por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o almidón
de maíz; lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio o ácido
esteárico; desintegrantes, por ejemplo, almidón de patata,
croscarmellosa de sodio o almidón-glicolato de
sodio; o agentes humectantes tales como
lauril-sulfato de sodio. Las tabletas se pueden
revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la especialidad.
Las formulaciones para la vía oral pueden estar en la forma de, por
ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires de
carácter acuoso u oleoso, o se pueden presentar como un producto
seco para su constitución con agua o con otro vehículo apropiado
antes del uso. Dichas formulaciones líquidas pueden contener
aditivos convencionales, tales como agentes suspendedores, por
ejemplo jarabe de sorbitol, metil-celulosa o
carboximetil-celulosa, agentes emulsionantes, por
ejemplo, mono-oleato de sorbitán; vehículos no
acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo
propilen glicol o alcohol etílico; y conservantes, por ejemplo
p-hidroxi-benzoatos de metilo o
propilo, o bien ácido sórbico. Las formulaciones pueden contener
también sales tamponadoras, agentes saborizantes, aromatizantes,
colorantes y edulcorantes (p.ej. manitol), según sea apropiado.
Para la administración por vía bucal, las
composiciones puede adoptar la forma de tabletas o pastillas
rómbicas (losanges), formuladas de una manera convencional.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular
para una administración por vía parenteral mediante una inyección
de bolos o una infusión continua, y se pueden presentar en una
forma de dosis unitaria en ampollas, o en recipientes para dosis
múltiples con un agente conservante añadido. Las composiciones
pueden adoptar formas tales como las de suspensiones, soluciones o
emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener
agentes de formulación tales como agentes suspendedores,
estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente
activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un
vehículo apropiado, p.ej. agua estéril exenta de pirógenos, antes
del uso.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular
también como supositorios, que p.ej. contienen bases convencionales
para supositorios, tales como manteca de cacao u otros
glicéridos.
Una dosis propuesta de los compuestos del invento
para su administración a seres humanos (con un peso corporal de
aproximadamente 70 kg) es de 1 mg a 2 g, preferiblemente de 1 mg a
100 mg, del ingrediente activo por dosis unitaria, que se podría
administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces por día. Se apreciará que
puede ser necesario efectuar variaciones rutinarias en la
dosificación, dependiendo de la edad y del estado del paciente. La
dosificación dependerá también de la vía de administración.
En todavía un aspecto adicional, el invento
proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I), o de una
sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de éste, para la
producción de un medicamento destinado al tratamiento de individuos
humanos o animales que padecen de una condición en la que hay
ventaja en disminuir la concentración de ácidos grasos libres en
plasma, o en reducir la velocidad y la conducción cardiacas, o cuyo
individuo está padeciendo de, o es susceptible a, enfermedades
cardiacas isquémicas, enfermedades vasculares periféricas o ictus,
o cuyo individuo está padeciendo de trastornos del SNC, apnea del
sueño o dolores.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales o
solvatos fisiológicamente aceptables se pueden preparar por los
procedimientos que se describen seguidamente en esta memoria
descriptiva, constituyendo dichos procedimientos un aspecto
adicional del invento. En la descripción que sigue, los grupos
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido para los
compuestos de la fórmula (I), a menos que se señale otra cosa
distinta.
De acuerdo con un primer procedimiento general
(A), un compuesto de fórmula (I) se puede preparar haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (II)
en la que L representa un grupo
lábil tal como un átomo de halógeno (p.ej. un átomo de cloro) y
P^{1} y P^{2} representan hidrógeno o un grupo protector
apropiado (p.ej. acetilo), con un compuesto de fórmula
R^{1}NH_{2} o una de sus sal, en condiciones
básicas.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden usar
para producir compuestos de fórmula (I) directamente por reacción
con el grupo R^{1}NH_{2} o bien en la ausencia o presencia de
un disolvente tal como un alcohol (p.ej. un alcanol inferior, tal
como isopropanol, t-butanol o
3-pentanol), un éter (p.ej.
tetrahidro-furano o dioxano), una amida sustituida
(p.ej. dimetil-formamida), un hidrocarburo
halogenado (p.ej. cloroformo) o acetonitrilo, preferiblemente a una
temperatura elevada (p.ej. hasta la temperatura de reflujo del
disolvente), en la presencia de un apropiado agente barredor o
depurador de ácidos, por ejemplo, bases inorgánicas tales como
carbonato de sodio o de potasio, o bases orgánicas tales como
trietil-amina,
diisopropil-etil-amina o
piridina.
La reacción puede ser precedida o seguida, cuando
sea apropiado, por una eliminación in situ de los grupos
protectores P^{1} y P^{2}. Por ejemplo cuando P^{1} y P^{2}
representan acetilo, esto se puede efectuar con una amina, tal como
amoníaco o terc.-butil-amina, en el seno de un
disolvente, tal como metanol, a una temperatura conveniente.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar
mediante la reacción de un compuesto de fórmula (III)
en la que P^{3} representa un
apropiado grupo protector, por ejemplo alquilo
C_{1-3} o acetilo, y P^{1}, P2 y R^{3} son
como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula
(IV)
en la que L y R^{2} son como se
han definido
anteriormente.
La reacción se lleva a cabo de manera conveniente
en el seno de un apropiado disolvente, tal como acetonitrilo, en la
presencia de un agente sililante, tal como
trifluorometano-sulfonato de
trimetil-sililo, y de una base, tal como
diaza-biciclo[5.4.0]-undec-7-eno
(DBU). Alternativamente, el compuesto de fórmula (IV) puede ser en
primer lugar sililado con un apropiado agente sililante, tal como
hexametil-disilazano, seguido por una reacción del
compuesto intermedio sililado con un compuesto de fórmula (III) y
un apropiado ácido de Lewis, por ejemplo
trifluorometano-sulfonato de
trimetil-sililo, en el seno de un apropiado
disolvente, tal como acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (IV), o bien son
conocidos en la especialidad o se pueden preparar a partir de
compuestos conocidos usando métodos análogos a los usados para
preparar los compuestos conocidos de fórmula (IV).
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar a partir de compuestos protegidos alternativamente por
reemplazo de los grupos protectores alternativos con P^{1} y
P^{2}; por ejemplo cuando P^{1} y P^{2} representan acetilo,
los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar a partir de
compuestos de fórmula (V) en la que P^{4} y P^{5} representan
alquilo C_{1-3} y P^{3} es como antes se ha
definido, por eliminación del grupo protector alquilidino,
catalizada por un ácido, p.ej. con cloruro de hidrógeno en metanol,
seguida por una acilación in situ, por ejemplo con anhídrido
de ácido acético en la presencia de una base, tal como piridina, en
el seno de un disolvente, tal como diclorometano.
Los compuestos de fórmula (V) son compuestos
conocidos o se preparan por métodos análogos a los usados en la
especialidad para preparar los compuestos conocidos de fórmula V.
Se apreciará por una persona experta que el grupo acetilo en
cualquiera de los compuestos anteriores se podría reemplazar por
cualquier apropiado grupo protector, por ejemplo, otros
ésteres.
Por métodos análogos, los compuestos de fórmula
(I) o (II) se pueden preparar también a partir de compuestos en los
que unos grupos alquilideno definidos por P^{4} y P^{5}
reemplazan a P^{1} y P^{2}. Esta reacción representa un
intercambio de un grupo protector por otro, y las reacciones de
este tipo resultarán evidentes para una persona experta en la
especialidad.
De acuerdo con la Ruta B, los compuestos de
fórmula (II) se pueden preparar a partir de un
6-cloro-purina - ribósido (VI), que
está disponible comercialmente o se prepara a partir de
inosina.
La primera etapa del procedimiento consiste en
proteger los grupos hidroxilo en 2', 3', para producir compuestos de
fórmula (VII).
en la que P^{4} y P^{5} se han
definido anteriormente en esta memoria descriptiva. Cuando los
grupos hidroxilo en 2', 3' están protegidos con un grupo
isopropilidino (P^{4} y P^{5} representan metilo) esto se puede
efectuar mediante el uso de acetona y PTSA (ácido
para-tolueno-sulfónico) o por otros
procedimientos clásicos que usan dimetoxi-propano,
que son evidentes para una persona
experta.
El compuesto de fórmula (VII) es luego fluorado
en una única etapa usando TsF (fluoruro de
para-tolueno-sulfonilo) y TBAF
(fluoruro de
tetra-n-butil-amonio)
en THF (tetrahidro-furano). Esto forma un compuesto
de fórmula (VIII).
Resultará evidente para una persona experta que
el sustituyente fluoro-alquilo situado junto a
R^{3} puede ser modificado en esta etapa. Cualquier sustituyente
R^{2} se puede introducir también en una etapa apropiada.
Finalmente, el compuesto de fórmula (VIII) es
desprotegido por aplicación de condiciones clásicas, p.ej. con una
resina Dowex de carácter ácido, y el grupo cloro es desplazado por
el grupo R^{1}NH_{2} como se describe anteriormente en esta
memoria descriptiva para formar un compuesto de fórmula (I).
De acuerdo con un procedimiento (C) adicional, se
pueden preparar compuestos de fórmula (I) usando un sistema de
enzimas transferasas de purina-pirimidina. Esto se
muestra esquemáticamente a continuación:
El sistema de enzimas en la etapa 2 transfiere al
anillo de purina al anillo de azúcar de uridina. Como se muestra en
el esquema de reacciones, el grupo R^{1}NH ya ha sido introducido
por métodos clásicos, pero una persona experta podría apreciar que
éste se podría añadir en cualquier momento durante la realización
del esquema de
reacción.
reacción.
A continuación de la etapa 2, el anillo de azúcar
es protegido por grupos P^{4} y P^{5} como se describe
anteriormente en esta memoria, por ejemplo P^{4} y P^{5}
representan metilo, seguido por una fluoración del grupo hidroxilo
en 5'. Luego el compuesto es desprotegido para producir un compuesto
de fórmula (I).
Este esquema de reacciones está destinado a
demostrar el uso del sistema de enzimas. Una persona experta podría
ser capaz de adaptarlo a la producción de compuestos de fórmula (I)
con grupos R^{2} y R^{3} alternativos. Esto podría constituir
una química clásica evidente para una persona experta en la
especialidad.
Un procedimiento (D) adicional comprende
convertir un compuesto (I) en un diferente compuesto de fórmula (I),
modificando el grupo R^{1}, R^{2} ó R^{3} en aquél.
Ciertos compuestos de fórmulas (II), (II), y (V)
son nuevos compuestos intermedios, que constituyen un aspecto
adicional del presente invento.
Los compuestos de la fórmula R^{1}NH_{2} o
bien son compuestos conocidos, o se pueden preparar a partir de
compuestos conocidos usando procedimientos convencionales, con
algunas excepciones, indicadas en la sección experimental reseñada
a continuación.
Isómeros ópticos específicos de un compuesto (I)
se pueden obtener por métodos convencionales, por ejemplo, por
síntesis a partir de un material de partida asimétrico apropiado,
usando cualquiera de los procedimientos aquí descritos, o, cuando
sea apropiado, por separación de una mezcla de isómeros de un
compuesto de fórmula (I) por medios convencionales, p.ej. por una
cristalización fraccionada o una cromatografía.
En los procedimientos generales antes descritos,
el compuesto de fórmula (I) obtenido puede estar en la forma de una
sal, convenientemente en la forma de una sal farmacéuticamente
apropiada. Cuando se desee, dichas sales se pueden correspondientes
bases libres, usando métodos convencionales.
Las sales por adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) con un ácido
apropiado en la presencia de un apropiado disolvente, tal como
acetonitrilo, cloroformo, acetato de etilo o un alcohol (p.ej.
metanol, etanol o isopropanol). Las sales por adición de bases
farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de una manera
análoga tratando una solución de un compuesto de fórmula (I) con
una base apropiada. Las sales farmacéuticamente aceptables se
pueden preparar también a partir de otras sales, inclusive otras
sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I),
usando métodos convencionales.
El invento se ilustra adicionalmente mediante los
siguientes compuestos intermedios y ejemplos no limitativos.
Las condiciones clásicas de HPLC son las
siguientes:
Una cromatografía en fase líquida de alto
rendimiento, preparativa automática (autoprep. HPLC) se llevó a
cabo usando una columna Supelco ABZ + 5 \mum de 100 mm x 22 mm de
d.i. (diámetro interno) con una mezcla de disolventes que consta
de
i) ácido fórmico al 0,1% en agua y ii) ácido
fórmico al 0,05% en acetonitrilo,
siendo expresado el eluyente como el porcentaje
de ii) en la mezcla de disolventes, a un caudal de 4 ml por minuto.
A menos que se señale otra cosa distinta, el eluyente se usó como
un gradiente de 0-95% (ii) en el transcurso de 20
minutos.
Se usaron dos sistemas alternativos de
cromatografía en fase líquida y de espectroscopia de masas
(LC/MS):
Este sistema usó una columna ABZ+PLUS, de 3,3 cm
x 4,6 mm de d.i., eluyendo con los siguientes disolventes:
A - ácido fórmico al 0,1% v/v + acetato de amonio
al 0,077% p/v en agua; y
B - mezcla 95:5 de acetonitrilo y agua + ácido
fórmico al 0,05% v/v,
[p = peso, v = volumen] a un caudal de 1 ml por
minuto. Se usó el siguiente protocolo de gradiente:
100% de A durante 0,7 min; mezclas A+B, perfil de
gradiente 0-100% de B en el transcurso de 3,5 min;
mantenimiento en 100% de B durante 3,5 min; retorno a 100% de A en
el transcurso de 0,3 min.
Este sistema usó una columna ABZ+PLUS, de 3,3 cm
x 2,0 mm de d.i.; eluyendo con los siguientes disolventes:
A - ácido fórmico al 0,1% v/v + acetato de amonio
al 0,077% p/v en agua; y
B - mezcla 95:5 de acetonitrilo y agua + ácido
fórmico al 0,05% v/v,
a un caudal de 0,8 ml por minuto. Se usó el
siguiente protocolo de gradiente:
mezclas de A+B, perfil de gradiente
0-100% de B en el transcurso de 3,5 min;
mantenimiento en 100% de B durante 1,5 min; retorno a 100% de A en
el transcurso de 0,5 min.
Ambos sistemas usaron un espectrómetro de
"plataforma" de micromasas, con un modo de ionización por
pro-
yección de electrones, conmutación a iones positivos y negativos, intervalo de masas 80-1.000 a.m.u. (unidades de masa atómica)
yección de electrones, conmutación a iones positivos y negativos, intervalo de masas 80-1.000 a.m.u. (unidades de masa atómica)
El sistema de HPLC analítica usaba una columna
Inertsil ODS2 de 150 mm x 4,6 mm de d.i., eluyendo con los
siguientes disolventes: A - ácido fosfórico al 0,1% v/v y
B - mezcla 95:5 de acetonitrilo y agua + ácido
fosfórico al 0,1% v/v.
Se usó el siguiente protocolo de gradiente con un
caudal de 1,0 ml/min: 100% de A durante 2 min; mezclas A+B, perfil
de gradiente 0-100% de B durante 40 min;
mantenimiento a 100% de B durante 10 min.
La cromatografía de resolución rápida se
llevó a cabo o bien en un gel de sílice Merck (Merck 9385), o en
cartuchos de gel de sílice previamente empaquetados (Biotage).
Compuesto intermedio
1
El
(3aS,4S,6R,6aR)-4-fluorometil-6-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-
d][1,3]dioxol (Sharma, Moheshwar; Li, Yi, X.; Ledvina,
Miroslav; Bobek, Miroslav; Nucleosides Nucleotides [Nucleósidos,
Nucleótidos] (1995), 14 (9 & 10), 1831-52.)
(4.0 g) se calentó a reflujo con ácido clorhídrico concentrado (0,8
ml) en metanol (140 ml) durante 1,5 h. El disolvente se evaporó, se
añadió mas cantidad de metanol (120 ml) y se continuó el
calentamiento a reflujo durante una noche (16 h). El disolvente se
evaporó en vacío de nuevo, se añadió metanol de nueva aportación
(120 ml) y se continuó el calentamiento a reflujo durante 5 h. El
disolvente se evaporó en vacío y el residuo se trató
azeotrópicamente con metanol (50 ml) para dar el compuesto
intermedio diólico bruto como un aceite incoloro (3,04 g). El diol
bruto se disolvió en diclorometano seco (80 ml) y se trató con
piridina (6,3 ml), anhídrido de ácido acético (5,5 ml; 5,85 mmol) y
4-dimetil-amino-piridina
(100 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente bajo
nitrógeno durante 16 h, y el disolvente se evaporó en vacío para
dar un aceite de color amarillo pálido (4,8 g). El aceite se
repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso al 8%;
las capas orgánicas se lavaron con una salmuera, se secaron (sobre
MgSO_{4}) y se evaporaron en vacío para dar un aceite de color
amarillo pálido (4,34 g). La purificación por cromatografía de
resolución rápida en presencia de gel de sílice (Biotage), eluyendo
con mezclas de acetato de etilo y ciclohexano 25:75 y 40:60, dio el
compuesto del título (anómeros \alpha y \beta).
Anómero \beta: aceite incoloro (2,2 g)
TLC (cromatografía de capa fina) en SiO_{2}
(con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano
1:2) Rf = 0,4
Anómero \alpha: aceite incoloro (0,945 g)
TLC en SiO_{2} (con una mezcla de acetato de
etilo y ciclohexano 1:2) Rf = 0,2
Compuesto intermedio
2
Una suspensión de
6-cloro-purina (5,53 g) en
hexametil-disilazano (75 ml) y tolueno seco (75 ml)
se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 h. Después de haber
enfriado, los disolventes se evaporaron en vacío y el residuo se
evaporó conjuntamente con tolueno (50 ml). La purina sililada, así
obtenida, se disolvió en acetonitrilo seco (75 ml) y se añadió el
éster
4-R-acetoxi-2S-fluorometil-5R-metoxi-tetrahidro-furan-3-S-ílico
de ácido acético (3,03 g), seguido por el
trifluorometano-sulfonato de
trimetil-sililo (5,0 ml). La solución se calentó a
90ºC durante 2 h, se enfrió, y se vertió en una solución acuosa al
8% de bicarbonato de sodio (200 ml). La mezcla se extrajo con
acetato de etilo y los extractos se secaron (sobre Na_{2}SO_{4})
y se evaporaron en vacío. Se obtuvo una cantidad adicional de un
producto bruto a partir del éster
4R-acetoxi-2S-fluorometil-5S-metoxi-tetrahidro-furan-3S-ílico
de ácido acético (5,56 g) y de
6-cloro-purina (5,53 g), como antes
se ha descrito. Los productos brutos se combinaron y se purificaron
por cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de
sílice (Merck 9385), eluyendo con dietil éter, para proporcionar el
compuesto del título como un material sólido de color blanco
(9,17 g) TLC SiO_{2} (dietil éter) Rf = 0,2.
Compuesto intermedio
3
Una solución del éster
4S-acetoxi-2R-(6-cloro-purin-9-il)-5S-fluorometil-tetrahidro-furan-3R-ílico
de ácido acético (3,03 g) en isopropanol (120 ml) se trató con
diisopropil-etil-amina (8,4 ml) y
con hidrocloruro de
4-amino-tetrahidropirano (Johnston,
Thomas P.; McCaler, George S.; Opliger, Pamela S.; Laster, W.
Russell; Montgomery, John A. Kettering-Meyer Lab.,
J. Med. Chem. (1971), 14(7), 600-14.) (3,26
g), y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 8 h. La
solución se enfrió y el disolvente se evaporó en vacío. El residuo
se trató con una solución al 8% de bicarbonato de sodio (150 ml) y
se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (sobre
Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en vacío para dar el compuesto
del título como una espuma (3,67 g).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 3,81 min.
Compuesto intermedio 4 (solicitud
internacional PCT, WO 9507921 A1
950323.)
La
2,6-dicloro-purina (6,1 g) se
calentó con hexametil-disilazano (112 ml) a 130ºC
con agitación bajo nitrógeno durante 2 h. La mezcla se evaporó en
vacío para dar un material sólido de color blanco, que se trató
azeotrópicamente con tolueno seco (80 ml). El residuo se trató con
una solución del éster
4R-acetoxi-2S-fluorometil-5R-tetrahidro-furan-3S-ílico
de ácido acético (compuesto intermedio 1 - anómero \beta) (2,5 g)
en acetonitrilo seco (100 ml) seguido por
trifluorometano-sulfonato de
trimetil-sililo (6,63 ml) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 2 h. La mezcla se repartió entre una solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano, y las capas
orgánicas se lavaron con una salmuera, se secaron (sobre
MgSO_{4}) y se evaporaron en vacío para dar una goma de color
pardo (4,6 g). La purificación por cromatografía de resolución
rápida en presencia de gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con una
mezcla de acetato de etilo y ciclohexano 40:60, dio el compuesto
del título como una espuma de color blanco (2,67 g; 64%).
TLC en SiO_{2} (con una mezcla de acetato de
etilo y ciclohexano 2:1) Rf = 0,55
Compuesto intermedio
5
La
6-cloro-2-metil-purina
(Bourguignon, Jean-Jacques; Desaubry, Laurent;
Raboisson, Pierre, Wermuth, Camille-Georges;
Lugnier, Claire. Bourguignon, Jean-Jacques;
Desaubry, Laurent; Raboisson, Pierre; Wermuth,
Camille-Georges; Lugnier, Claire. Laboratoire de
Pharmacochimie Moleculaire, Centre de Neurochimie, [Laboratorio de
Farmacología Molecular, Centro de Neuroquímica] Estrasburgo, 67084,
Fr. J. Med. Chem. (1997), 40(12), 1768-1770.)
(202 mg) se calentó a 80ºC con hexametil-disilazano
(2 ml) y con tolueno seco (3 ml) durante 24 h. Se añadió tolueno
seco (5 ml), el disolvente se evaporó en vacío, y el residuo se
trató azeotrópicamente con una cantidad adicional de tolueno seco (5
ml). A la purina sililada bruta se le añadió una solución del éster
4R-acetoxi-2S-fluorometil-5R-metoxi-tetrahidro-furan-3S-ílico
de ácido acético (98 mg) en acetonitrilo seco (5 ml), seguida por
trifluorometano-sulfonato de
trimetil-sililo (0,26 ml). La mezcla se calentó a
reflujo durante 4 h, se dejó enfriar y se repartió entre una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 ml) y
diclorometano (40 ml). La capa orgánica se lavó con agua, se secó
(sobre MgSO_{4}) y se evaporó en vacío para dar el producto bruto.
La purificación por cromatografía de resolución rápida en presencia
de gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con una mezcla de
ciclohexano y acetato de etilo (1:1), dio el compuesto del
título como un material sólido de color blanco (109 mg).
Espectro de masas m/z 387 (MH^{+}).
Compuesto intermedio
6
Una solución del éster
4S-acetoxi-2R-(6-cloro-2-metil-purin-9-il)-5S-
fluorometil-tetrahidro-furan-3R-ílico
de ácido acético (108 mg), de hidrocloruro de
4-amino-tetrahidropirano (153 mg) y
de diisopropil-etil-amina (0,13 ml)
en isopropanol (10 ml) se calentó a 80ºC durante 72 h. El
disolvente se evaporó en vacío para dar un residuo
semi-sólido de color pardo. La purificación por
cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice
(Merck 9385), eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y
ciclohexano 1:1, con acetato de etilo y con una mezcla de acetato de
etilo y etanol 10:1, dio el compuesto del título (61
mg).
Espectro de masas m/z 452 (MH^{+}).
Compuesto intermedio
7
El
(3aR,6S,6aS)-2,2-dimetil-6,6-trifluorometil-tetrahidro-furo[3,4-
d][1,3]dioxol-4-ol (Munier,
Pascal; Picq, Dominique; Anker, Daniel. Munier, Pascal; Picq,
Dominique; Anker, Daniel. Lab. Chim. Org., Universidad Claude
Bernard, Villeurbanne, 69622, Fr. Tetrahedron Lett. (1993),
34(51), 8241-4.) (1,07 g) se disolvió en una
mezcla 9:1 de ácido trifluoro-acético y H_{2}O (15
ml) y la solución se agitó a 22ºC durante 4 h. La solución se
concentró en vacío, seguido por una evaporación conjunta repetida
con tolueno para dar una goma incolora y transparente. La goma se
disolvió en piridina seca (30 ml), se añadió anhídrido de ácido
acético (8,99 ml), y la solución resultante se agitó a 22ºC bajo
N_{2} durante 3 días.
La piridina y el anhídrido de ácido acético en
exceso se evaporaron en vacío, seguido por una evaporación conjunta
repetida con tolueno, para dar un aceite de color pardo oscuro. La
purificación por cromatografía en columna de resolución rápida en
presencia de gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con una mezcla de
ciclohexano y acetato de etilo 1:1, dio el compuesto del
título de color amarillo pálido (1,37 g).
TLC SiO_{2} (acetato de etilo) Rf = 0,9.
Compuesto intermedio
8
El éster
4R,5-diacetoxi-2-trifluorometil-tetrahidro-furan-3S-ílico
de ácido acético (1,09 g) se disolvió en acetonitrilo anhidro (5
ml), y se añadió 2,6-dicloro-purina
(0,788 g) seguida por
1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU (0,676 ml) y trifluorometano-sulfonato de
trimetil-sililo (0,94 ml) (TMSOTf). La solución
resultante se agitó a 22ºC bajo nitrógeno durante 16 h. Se añadió
mas cantidad de 2,6-dicloro-purina
(200 mg) seguida por DBU (0,17 ml) y TMSOTf (0,24 ml), y la mezcla
se agitó a 22ºC bajo nitrógeno durante 4 días, seguido por un
calentamiento a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió, y se
repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo
con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se
secaron (sobre MgSO_{4}), y se concentraron en vacío para dar una
goma de color pardo. La purificación por cromatografía en columna
de resolución rápida en presencia de gel de sílice (Merck 9385),
eluyendo con una mezcla 1:1 de ciclohexano y acetato de etilo, dio
el compuesto del título como una espuma de color amarillo
pálido (1,30 g).
TLC SiO_{2} (acetato de etilo) Rf = 0,6.
Compuesto intermedio
9
El éster
4S-acetoxi-2R-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5S-trifluorometil-tetrahidro-
furan-3R-ílico de ácido acético (177 mg) se calentó
a 60ºC con hidrocloruro de
4-amino-tetrahidropirano (110 mg) y
diisopropil-etil-amina (0,17 ml) en
isopropanol (5 ml) durante 2 días. El disolvente se evaporó en vacío
y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida en
presencia de gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con una mezcla de
acetato de etilo y ciclohexano 2:1 para dar el compuesto del
título como una espuma de color blanco (0,146 g).
Espectro de masas m/z 508 (MH^{+}).
Compuesto intermedio
10
Una solución de
1-(6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aS,6aR)-furo[3,4-
d][1,3]dioxol-4S-il-il)-etanona
(Hampton, Alexander; Perini, Florian; Harper, Peter J. Fox Chase
Cent. Hampton, Alexander; Perini, Florian; Harper, Peter J. Fox
Chase Cent. Cancer Med. Sci., Inst. Cancer Res., Filadelfia, Pa.,
EE.UU. Carbohydr. Res. (1974), 37(2),
359-67.) (6,53 g) en diclorometano (200 ml) se
trató con trifluoruro de
dietil-amino-azufre (10,4 ml) y la
mezcla se agitó a 22ºC durante 5 días. La solución se añadió
cuidadosamente a una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (200
ml), la mezcla se agitó cuidadosamente, la fase orgánica se recogió,
y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano. Las
capas orgánicas combinadas se secaron (sobre Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de
resolución rápida en presencia de gel de sílice (Merck 9385),
eluyendo con ciclohexano y con una mezcla de ciclohexano y dietil
éter (19:1-9:1) para dar el compuesto del
título como un aceite de color amarillo pálido (4,72 g).
NMR (CDCl_{3}).
5,08 \delta (1H,s ancho, CH), 4,95
\delta (1H,d ancho,CH), 4,59 \delta (H,d,CH),
4,21 \delta
(H,dd,CH,JF-C-CH6, 22Hz, 3,39
\delta(3H,s,Ome), 1,68
\delta(3H,t,JF-C-CH_{3}),
1,5, 1,33 \delta(2x3(2x3
H,2xs,2xCH_{3}).
Compuesto intermedio
11
El
(3aS,4S,6R,6aR)-4-(1,1-difluoro-etil)-6-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-
furo[3,4-d][1,3]-dioxol (4,71
g) se disolvió en una mezcla de ácido acético y agua (4:1, 125 ml)
y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 18 h. Los
disolventes se eliminaron en vacío y el residuo se evaporó
conjuntamente dos veces con tolueno, se disolvió en diclorometano
(70 ml), y se trató con piridina (8 ml),
4-dimetil-amino-piridina
(30 mg) y anhídrido de ácido acético (7 ml). La solución de color
oscuro se dejó reposar durante 41 h. Los disolventes se eliminaron
en vacío y el residuo se evaporó conjuntamente dos veces con
tolueno. El residuo se repartió entre una solución acuosa al 8% de
bicarbonato de sodio y diclorometano. Los extractos orgánicos se
secaron (sobre Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en vacío, y el
residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida en
presencia de gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con mezclas de
ciclohexano y dietil éter
(1:1-2:3-1:4), para dar el
compuesto del título (anómero \beta): 2,51 g (41%) y el
compuesto del título (anómero \alpha): 2,13 g (35%).
| (anómero \beta): | TLC SiO_{2} (dietil éter) Rf = 0,58 |
| (anómero \alpha): | TLC SiO_{2} (dietil éter) Rf = 0,51 |
Compuesto intermedio
12
Se calentaron a reflujo bajo nitrógeno
6-cloro-purina (1,52 g),
hexametil-disilazano (10 ml) y tolueno (50 ml)
durante 2 h. Los disolventes se eliminaron en vacío y se añadió el
rel-éster
4R,5R-diacetoxi-2S-(1,1-difluoro-etil)-tetrahidro-furan-3S-ílico
de ácido acético (2,31 g) en acetonitrilo seco (50 ml), seguido por
1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno
(2,0 ml, 13,4 mmol) y trifluorometano-sulfonato de
trimetil-sililo (4,8 ml). La mezcla se agitó a 22ºC
durante 17 h, luego se calentó a 85ºC durante 90 min. La mezcla se
vertió en una solución acuosa al 8% de bicarbonato de sodio y se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron
(sobre Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en vacío, y el residuo se
purificó por cromatografía de resolución rápida en presencia de gel
de sílice (Merck 9385), eluyendo con una mezcla de ciclohexano y
dietil éter (1:1) y con dietil éter para dar el compuesto del
título como una goma de color amarillo pálido (2,49 g).
TLC SiO_{2} (dietil éter) Rf = 0,30.
Compuesto intermedio
13
El hidrocloruro de
(1S,2S)-2-amino-ciclopentanol
(1,20 g) se disolvió en una solución de metóxido de sodio (497 mg)
en metanol (10 ml), se filtró y se evaporó en vacío. El residuo se
disolvió en tolueno (30 ml) y se añadió anhídrido de ácido ftálico
(1,55 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. Después de
haber enfriado, se añadió acetato de etilo y la mezcla se filtró.
El material filtrado se evaporó en vacío y el residuo se purificó
por cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de
sílice (40 g), eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de
etilo (2:1) para proporcionar el compuesto del título como
un material sólido incoloro (1,08 g).
Espectro de masas m/z 232 (MH^{+}).
Compuesto intermedio
14
La
2-(2S-hidroxi-(S)-ciclopentil)-isoindol-1,3-diona
(3,42 g) se disolvió en dicloro-metano seco (55 ml)
y se añadió trifluoruro de
dietil-amino-azufre (3,43 mol), y
la solución se agitó a reflujo bajo nitrógeno durante 72 h. La
solución se vertió cuidadosamente en una solución al 8% de
bicarbonato de sodio (100 ml) y la fase orgánica se separó. La fase
acuosa se extrajo ulteriormente con diclorometano y las capas
orgánicas combinadas se secaron (sobre MgSO_{4}) y se evaporaron
en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de resolución
rápida en presencia de gel de sílice (100 g) eluyendo con una mezcla
de ciclohexano y acetato de etilo (1:1) para dar el compuesto del
título como un polvo cremoso (1,25 g).
Espectro de masas m/z 234 (MH^{+}), 2,51
(MNH_{4}^{+}).
Compuesto intermedio
15
2-(2S-fluoro-(S)-ciclopentil)-isoindol-1,3-diona
(6,75 g), hidrato de hidrazina (1,55 ml) y etanol (200 ml) se
trataron con agua (1,55 ml) y se calentaron a reflujo durante 4 h.
La mezcla se enfrió a 20ºC, se filtró y el material filtrado se
trató con ácido clorhídrico concentrado hasta un pH 1. La solución
se evaporó en vacío y se recogió en agua, se filtró y el material
filtrado se evaporó en vacío. El residuo se recristalizó (con
filtración en caliente) a partir de una mezcla de acetato de etilo
y metanol (3:1) para proporcionar el compuesto del título como un
material sólido de color blancuzco (2,59 g).
NMR \delta(DMSO) 8,3 (3H, s ancho,
-NH_{3}+), 5,04, (1H, dm, CHF, J
F-C-H, 52Hz), 3,49 (1H, dm ancho, CH,
J F-C-C-H 20Hz), y
2,2-1,4 (6Hm, 3xCH_{2}).
Una solución del éster
4S-acetoxi-5S-fluorometil-2R-(6-tetrahidro-piran-4-il-
amino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3R-ílico
de ácido acético (3,67 g) en metanol (120 ml) se trató con una
solución de carbonato de potasio (3,50 g) en agua (aproximadamente
15 ml) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 17 h. La solución
resultante se aplicó directamente en presencia de gel de sílice (20
g) y se purificó por cromatografía de resolución rápida en
presencia de gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con una mezcla de
diclorometano y metanol (10:1) para dar el compuesto del
título como un material sólido incoloro (2,16 g).
La recristalización a partir de etanol (75 ml)
dio el compuesto del título como un material sólido incoloro
(1,48 g).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 3,25 min.
Espectro de masas m/z 360 (MH+).
El éster
4S-acetoxi-5S-fluorometil-2R-[2-metil-6-(tetrahidro-piran-4-il-amino)-
purin-9-il]-tetrahidro-furan-3R-ílico
de ácido acético (56 mg) se agitó junto con carbonato de potasio
(42 mg) en metanol (2 ml) y agua (2 ml) a 22ºC durante 24 h. El
disolvente se evaporó en vacío y el residuo se purificó por
cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice
(Merck 9385), eluyendo con una mezcla de diclorometano, etanol y
amoníaco 880 (100:10:1) para dar el compuesto del título como un
material sólido de color blanco (44 mg).
TLC SiO_{2} (mezcla de CH_{2}Cl_{2}: EtOH :
amoniaco 880, 100:10:1) Rf = 0,25 .
Espectro de masas m/z 368 (MH+).
El éster
4S-acetoxi-2R-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5S-fluorometil-tetrahidro-furan-3R-ílico
de ácido acético (50 mg) se calentó a 55-58ºC con
hidrocloruro de
4-amino-tetrahidropirano (33 mg) y
diisopropil-etil-amina (0,125 ml) en
isopropanol (5 ml) durante 21 h. Al enfriar a la temperatura
ambiente, se añadió amoníaco metanólico (4 ml) y la mezcla se dejó
reposar a la temperatura ambiente (22ºC) durante una noche 16 h).
La mezcla se evaporó hasta sequedad en vacío para dar el producto
bruto, que se purificó por extracción en fase sólida (5 g, cartucho
de Varian Mega Bondelut, fase enlazada a
amino-propilo, eluyendo con (i) CHCl_{3} y (ii)
acetona, para dar el compuesto del título (47 mg).
TLC SiO_{2} (mezcla de CH_{2}Cl_{2}: MeOH
9:1) Rf = 0,5.
Espectro de masas m/z 388 (MH^{+}).
El éster
4S-acetoxi-2R-[cloro-6-(tetrahidro-piran-4-il-amino)-purin-9-il]-5S-
trifluorometil-tetrahidro-furan-3R-ílico
de ácido acético (141 mg) se agitó a la temperatura ambiente junto
con carbonato de potasio (115 mg) en una mezcla 2:1 de metanol y
agua (6 ml) durante 17 h. El disolvente se evaporó en vacío para
dar un material sólido de color amarillo (0,274 g). La purificación
por cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de
sílice (Merck 9385), eluyendo con acetato de etilo y con una mezcla
de acetato de etilo y metanol 9:1, dio el compuesto de título como
un material sólido de color blanco (96 mg).
TLC SiO_{2} (en acetato de etilo) Rf: 0,25.
Espectro de masas m/z 424 (MH+).
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(Biciclo[2.2.1]hept-2-il-amino)-purin-9-il]-5-(1,1-difluoro-
etil)-tetrahidro-furano-3,4-diol
El éster
4S-acetoxi-2R-(6-cloro-purin-9-il)-5S-(1,1-difluoro-etil)-tetrahidro-
furan-3R-ílico de ácido acético (70 mg) se calentó a
80-85ºC con (\pm)-hidrocloruro de
endo-norbornil-amina y
N,N-diisopropil-etil-amina
(0,18 ml) en isopropanol (5 ml) durante 24 h. El disolvente se
evaporó hasta aproximadamente un volumen de 1 ml, se añadió
amoníaco metanólico (3 ml) y la mezcla se dejó reposar durante 17
h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante
extracción en fase sólida (cartucho de Varian Bondelut, fase
enlazada a amino-propilo) eluyendo con cloroformo
(para eluir la amina en exceso) seguido por una mezcla de acetato
de etilo y metanol 9:1, para dar el compuesto del título
(0,025 g).
Espectro de masas m/z 396 (MH^{+}).
NMR (MeOD).
8,22 \delta(1H,s, CH heterocíclico),
8,17 \delta(1H,s, CH heterocíclico), 6,08 \delta
(1H,d,CH), 4,64 \delta(1H,t,CH), 4,49
\delta(1H,dd,
CH), 4,40 \delta(1H, s muy ancho, CH), 4,15 \delta (1H,ddd,CH), JF-C-CH,7,17H_{3}), 2,57 \delta(1H,t ancho,CH), 2,3-2,08 \delta(2H, t ancho + m, 2xCH), 1,8-1,5 \delta(6H,t+3xCH), 1,5-1,3 \delta (3H,m,3xCH), 1,04 \delta(1H,ddd,CH).
CH), 4,40 \delta(1H, s muy ancho, CH), 4,15 \delta (1H,ddd,CH), JF-C-CH,7,17H_{3}), 2,57 \delta(1H,t ancho,CH), 2,3-2,08 \delta(2H, t ancho + m, 2xCH), 1,8-1,5 \delta(6H,t+3xCH), 1,5-1,3 \delta (3H,m,3xCH), 1,04 \delta(1H,ddd,CH).
Por métodos análogos se sintetizaron los
compuestos de los siguientes Ejemplos:
Preparada a partir del Compuesto intermedio 4
(como en el Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,01 min.
Espectro de masas m/z 390 (MH^{+})
Preparada a partir del Compuesto intermedio 4
(como en el Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 3,55 min.
Espectro de masas m/z 388 (MH^{+})
Preparada a partir del Compuesto intermedio 4
(como en el Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,32 min.
Espectro de masas m/z 398 (MH^{+})
A partir del Compuesto intermedio 4 (como en el
Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 3,90 min.
Espectro de masas m/z 459 (MH^{+})
A partir del Compuesto intermedio 4 (como en el
Ejemplo 1).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 3,67 min.
Espectro de masas m/z 429 (MH^{+})
A partir del Compuesto intermedio 2 (como en el
Ejemplo 1).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,05 min.
Espectro de masas m/z 364 (MH^{+})
A partir del Compuesto intermedio 2 (como en el
Ejemplo 1).
Espectro de masas m/z 364 (MH^{+})
HPLC R_{t} = 14,8 min.
A partir del Compuesto intermedio 2 (como en el
Ejemplo 1).
Espectro de masas m/z 354 (MH^{+})
HPLC R_{t} = 10,3 min.
A partir del Compuesto intermedio 2 (como en el
Ejemplo 1).
Espectro de masas m/z 425 (MH^{+})
HPLC R_{t} = 14,0 min.
A partir del Compuesto intermedio 4 (como en el
Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 3,66 min
Espectro de masas m/z 436 (MH^{+})
A partir del Compuesto intermedio 4 (como en el
Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 3,07 min
Espectro de masas m/z 378 (MH^{+})
A partir del Compuesto intermedio 2 (como en el
Ejemplo 5).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 3,73 min
Espectro de masas m/z 356 (MH^{+})
A partir del Compuesto intermedio 2 (como en el
Ejemplo 1).
Espectro de masas m/z 391 (MH^{+})
HPLC R_{t} = 10,1 min.
A partir del Compuesto intermedio 2 (como en el
Ejemplo 1).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,26 min
Espectro de masas m/z 340 (MH^{+})
A partir del Compuesto intermedio 2 (como en el
Ejemplo 1).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,29 min
Espectro de masas m/z 326 (MH^{+})
A partir del Compuesto intermedio 2 (como en el
Ejemplo 1).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,09 min
Espectro de masas m/z 370 (MH^{+})
A partir del Compuesto intermedio 4 (como en el
Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} =4,61min
Espectro de masas m/z 360 (MH^{+})
A partir del Compuesto intermedio 4 (como en el
Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,22 min
Espectro de masas m/z 465 (MH^{+})
A partir del Compuesto intermedio 4 (como en el
Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,77 min
Espectro de masas m/z 374 (MH^{+})
A partir del Compuesto intermedio 4 (como en el
Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,92min
Espectro de masas m/z 398 (MH^{+})
A partir del Compuesto intermedio 4 (como en el
Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,84 min
Espectro de masas m/z 487 (MH^{+})
A partir del Compuesto intermedio 2 (como en el
Ejemplo 1).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 3,64 min
Espectro de masas m/z 402 (MH^{+})
A partir del Compuesto intermedio 2 (como en el
Ejemplo 1).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,03 min
Espectro de masas m/z 398 (MH^{+})
A partir del Compuesto intermedio 4 (como en el
Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,04 min
Espectro de masas m/z 458 (MH^{+})
La actividad agonista se midió en células de
ovario de hámster chino (CHO) que contienen los elementos de genes
reporteros CRE/SPAP/HYG (CRE = elemento de respuesta a AMP cíclico;
HYG = resistencia a higromicina; SPAP = fosfatasa alcalina
placentaria segregada), que después de estimulación de los niveles
de cAMP produjeron SPAP. Se uso un linaje celular, que fue
transfectado de manera estable, o bien con el receptor A1 de
adenosina humano o con el receptor A3 de adenosina humano además de
los anteriores elementos. Las células se sembraron en placas de 96
pocillos en un medio de cultivo y se incubaron a 37ºC durante 1
hora. Para la medición de la potencia, se añadieron agentes
agonistas a los apropiados pocillos en un intervalo de
concentraciones de aproximadamente 10^{-10} - 10^{-5} M. 15
minutos más tarde, los niveles de cAMP fueron estimulados por
adición de una concentración máxima de forskolina. Luego todas las
células se incubaron durante 5 horas adicionales a 37ºC, y se
enfriaron a la temperatura ambiente, después de lo cual se añadió
seguidamente un substrato para la fosfatasa (fosfato de
para-nitro-fenol, pNPP), que es
convertido por SPAP en un reactivo coloreado) y las placas de 96
pocillos se leyeron en un lector de placas. A partir de estas
lecturas se puede calcular la dependencia con respecto a la
concentración de la inhibición por el agente agonista para la
producción de SPAP estimulada por forskolina. Uno de los agentes
agonistas ensayados en cada placa de 96 pocillos era el agente
agonista no selectivo patrón,
N-etil-carboxamido-adenosina
(NECA), y la potencia de todos los agentes agonistas de ensayo se
expresa con relación a la del patrón NECA.
(ECR = relación de concentraciones equipotentes
relativa a NCA = 1)
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la que R^{2} representa
alquilo C_{1-3}, halógeno o
hidrógeno;
R^{3} representa un grupo alquilo fluorado,
lineal o ramificado de 1-6 átomos de carbono;
R^{1} representa un grupo seleccionado
entre
- (1)
- -(alk)_{n}-cicloalquilo (C_{3-7}), inclusive un cicloalquilo puenteado, estando dicho grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, halógeno y alcoxi (C_{1-3}), en que (alk) representa un alquileno C_{1-3} y
- n representa 0 ó 1;
- (2)
- un anillo aromático bicíclico condensado
- en el que B representa un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 o más átomos de O, N ó S, en el que el anillo bicíclico está unido al átomo de nitrógeno de la fórmula (I) a través de un átomo de anillo del anillo A, y el anillo B está opcionalmente sustituido con -CO_{2}-(alquilo C_{1-3}); y
- (3)
- un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes,
- seleccionados entre:
- -halógeno, -SO_{3}H-, -(alk)_{n}-OH, -(alk)_{n}-ciano, -(O)_{n}-alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), -(alk)_{n}-nitro, -(O)_{m}-(alk)_{n}-CO_{2}R^{c},
- -(alk_{n})-CONR^{c}R^{d}, -(alk)_{n}-COR^{c}, -(alk)_{n}-SOR^{e}, -(alk)_{n}-SO_{2}R^{e}, -(alk)_{n}-SO_{2}NR^{c}R^{d},
- -(alk)_{n}OR^{c}, -(alk)_{n}-(CO)_{m}-NHSO_{2}R^{e}, -(alk)_{n}-NHCOR^{c}, -(alk)_{n}-NR^{c}R^{d} en los que m y n son 0 ó 1 y alk representa un grupo alquileno C_{1-6} o un grupo alquenilo C_{2-6};
- (4)
- un grupo fenilo sustituido con un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6
- miembros, estando dicho grupo aromático heterocíclico opcionalmente
- sustituido con alquilo C_{1-3} o con NR^{c}R^{d};
- R^{c} y R^{d} pueden representar, cada uno independientemente, hidrógeno o
- alquilo C_{1-3} o, cuando son parte de un grupo NR^{c}R^{d}, R^{c} y R^{d} conjuntamente con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene otros heteroátomos, cuyo anillo heterocíclico puede opcionalmente estar sustituido de modo adicional con uno o más grupos alquilo C_{1-3};
- R^{e} representa alquilo C_{1-3},
y sus solvatos y sales fisiológicamente
aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{3} representa un grupo
fluoro-alquilo C_{1-3}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R^{3} representa F_{2}C(Me) ó
FCH_{2}-.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} representa H, metilo o
halógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R^{2} representa H o cloro.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-5, en el que R^{1}
representa (alk)_{n}-cicloalquilo
C_{3-6} en el que n es 0 ó 1, y el cicloalquilo
está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre
halógeno u OH, o está sin sustituir.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que n representa cero.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6 ó 7, en el que el cicloalquilo es de 5 miembros y está
monosustituido con OH o flúor.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{1} representa un grupo
fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH
o halógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
9, en que el grupo fenilo está disustituido en las posiciones
2,4.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
10, en el que ambos sustituyentes son halógeno.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
11, en el que el sustituyente en posición 2 es fluoro y el
sustituyente en posición 4 es cloro.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado entre:
2-cloro-5'-desoxi-5'-fluoro-N-(2R-fluoro-ciclopent-(R)-il)-adenosina,
2-cloro-5'-desoxi-5'-fluoro-N-(2S-hidroxi-ciclopent-(S)-il)-adenosina,
N-(endo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-cloro-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina,
N-(endo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina,
N-(exo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina,
5'-desoxi-5'-fluoro-N-(2S-hidroxi-ciclopent-(S)-il)-adenosina,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(ciclopropilmetil-amino)-purin-9-il]-(1,1-difluoro-etil)-
tetrahidro-furano-3,4-diol,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(biciclo[2.2.1]hept-2-il-amino)-purin-9-il]-5-(1,1-difluoro-
etil)-tetrahidro-furano-3,4-diol,
N-(exo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-cloro-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina,
N-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina,
y sus solvatos y sales fisiológicamente
aceptables.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, que exhibe una actividad en el
receptor A1 de adenosina mayor que en el receptor A3 de
adenosina.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-14 para utilizarse en la
terapia.
16. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-14 juntamente con un vehículo y/o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
17. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para la
producción de un medicamento destinado al tratamiento de un
paciente que padece de una condición en la que hay ventaja en
disminuir la concentración de ácidos grasos libres en el plasma, o
en reducir la velocidad cardiaca.
18. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para la
producción de un medicamento destinado al tratamiento de un
paciente que padece de, o es susceptible a, enfermedades cardiacas
isquémicas, enfermedades vasculares periféricas o ictus, o cuyo
individuo está padeciendo de dolores, trastornos del SNC o apnea del
sueño.
19. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
14, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II):
en la que L representa un grupo
lábil, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la
reivindicación 1, y P^{1} y P^{2} representan hidrógeno o un
grupo protector, con un compuesto de fórmula R^{1}NH_{2} o una
de sus sales, en condiciones
básicas.
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|---|---|---|---|
| GBGB9723589.9A GB9723589D0 (en) | 1997-11-08 | 1997-11-08 | Chemical compounds |
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|---|---|---|---|
| ES98965151T Expired - Lifetime ES2222621T3 (es) | 1997-11-08 | 1998-11-06 | Agonistas del receptor a1 de adenosina. |
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