ES2249844T3 - Inhibidores del metabolismo de nucleosidos. - Google Patents
Inhibidores del metabolismo de nucleosidos.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula: en la que A es CH o N; B se elige entre OH, NH2, NHR, H o halógeno; D se elige entre OH, NH2, NHR, H, halógeno o SCH3; R es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido; y X e Y se seleccionan independientemente entre H, OH o halógeno excepto que cuando uno de X e Y es hidroxi o halógeno, el otro es hidrógeno; y Z es OH o, cuando X es hidroxi, Z se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, SQ u OQ, donde Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido; o un tautómero de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Inhibidores del metabolismo de nucleósidos.
Esta solicitud es una continuación en parte de la
solicitud de Estados Unidos Nº 08/949.388, presentada el 14 de
octubre de 1997, ahora patente de Estados Unidos Nº 5.985.848.
La invención se refiere a ciertos análogos de
nucleósidos, el uso de estos compuestos como agentes farmacéuticos,
composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y
procedimientos para preparar los compuestos.
La purina nucleósido forforilasa (PNP) cataliza
la escisión fosforolítica de ribo- y desoxirribonucleósidos, por
ejemplo, aquellos de guanina e hipoxantina que proporcionan las
correspondientes bases de azúcar -1-fosfato y
guanina, hipoxantina, u otras bases purínicas.
Los seres humanos deficientes en purina
nucleósido forforilasa (PNP) sufren una inmunodeficiencia específica
de células T debido a una acumulación de dGTP y su toxicidad a
linfocitos T estimulados. Debido a esto, los inhibidores contra la
PNP son inmunosupresores, y son activos contra malignidades de
células T. Los ensayos clínicos están ahora en progreso usando
9-(3-piridilmetil)-9-desazaguanina
en forma tópica contra psoriasis y en forma oral para linfoma de
células T e inmunosupresión (BioCryst Pharmaceuticals, Inc). El
compuesto tiene un valor de CI_{50} de 35 nM para la enzima. En
estudios animales, una dosis oral de 50 mg/kg se requiere para
evaluar la actividad en un ensayo de hinchazón de oído de
sensibilidad de contacto en ratones. Para dosis humanas, esto
significaría aproximadamente 3,5 gramos para un ser humano de 70 kg.
Con este inhibidor, la PNP es difícil de inhibir debido a la
actividad relativamente alta de la enzima en sangre y tejidos de
mamíferos.
Las nucleósido y desoxinucleósido hidrolasas
catalizan la hidrólisis de nucleósidos y desoxinucleósidos. Estas
enzimas no se encuentran en mamíferos pero se requieren para la
recuperación de nucleósido en algunos parásitos de protozoos. Las
purina fosforribosiltransferasas (PPRT) catalizan la transferencia
de bases de purina a
5-fosfo-\alpha-D-ribosa-1-pirofosfato
formando 5'-fosfatos de nucleótidos de purina. Los
protozoos y otros parásitos contienen PPRT que están implicados en
rutas de recuperación de purina. Los tejidos malignos también
contienen PPRT. Algunos parásitos protozoos contienen purina
nucleósido fosforilasas que también funcionan en las rutas de
recuperación de purinas. Los inhibidores de nucleósido hidrolasas,
purina nucleósido fosforilasas y PPRT se pueden esperar que
interfieran con el metabolismo de parásitos y por lo tanto se
empleen útilmente contra parásitos protozoos. Los inhibidores de la
PNP y la PPRT se puede esperar que interfieran con el metabolismo de
purina en tejidos malignos y por lo tanto se empleen útilmente
contra tejidos malignos.
Kline y Schramm (Biochemistry, 34 (1995) 1153 -
62) describe que la reacción catalizada por la purina nucleósido
fosforilasa contiene un estado de transición que incluye carácter
sustancial de ion oxocarbenio sobre el grupo ribosil y protonación
del N sobre el grupo saliente. Yan y col., (J. Chromatography B, 693
(1997) 295 - 303) describen
9-(3-pirimidilmetil)-9-desazaguanina
(BCX-34) como un inhibidor de nucleósido
fosforilasa. Miles y col., (Biochemistry, 37 (1998) 8615 - 21)
describe dos inhibidores preferidos de la purina nucleósido
fosforilasa.
(1S)-1-(9-desazahipoxantin-9-il)-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol
y
(1S)-1-(9-desazaguanin-9-il)-il)-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol.
Un objeto de la invención es proporcionar agentes
farmacéuticos que son inhibidores eficaces de la PNP, PPRT y/o
nucleósido hidrolasas.
Figura 1: La figura 1 muestra la actividad de la
purina nucleósido fosforilasa con tiempo en un intervalo de
concentraciones del producto del ejemplo 1 (Compuesto Ib).
Figura 2: La figura 2 muestra el ajuste de una
curva de progreso de la actividad de la purina nucleósido
fosforilasa al modelo cinético.
Figura 3: La figura 3 muestra la determinación de
K_{i} * mediante el procedimiento de ajuste de la curva para la
inhibición del compuesto Ib de la purina nucleósido fosforilasa
bovina.
Figura 4: La figura 4 muestra una curva de
progreso para la purina nucleósido fosforilasa de bovinos que
muestra la inhibición del comienzo lento por el compuesto Ib.
Figura 5: La figura 5 muestra el efecto de
administración oral del compuesto Ib sobre la actividad de la PNP de
sangre de ratón.
Figura 6: La figura 6 muestra la determinación de
K_{i} para el compuesto Ib con nucleósido hidrolasa de
protozoos.
Figura 7: La figura 7 muestra la curva de
progreso para la purina fosforribosiltransferasa que muestra la
inhibición de comienzo lento por la 5'-fosfato del
compuesto Ib. Inhibición de la enzima de malaria.
Figura 8: La figura 8 muestra la determinación de
K_{i} * para el 5'-fosfato de la inhibición por el
compuesto Ib de la purina nucleósido fosforilasa humana.
En un aspecto la invención proporciona compuestos
que tienen la fórmula:
en la que A es CH o N; B se elige
entre OH, NH_{2}, NHR, H o halógeno; D se elige entre OH,
NH_{2}, NHR, H, halógeno o SCH_{3}; R es un grupo alquilo,
aralquilo o arilo opcionalmente sustituido; y X e Y se seleccionan
independientemente entre H, OH o halógeno excepto que cuando uno de
X e Y es hidroxi o halógeno, el otro es hidrógeno; y Z es OH o,
cuando X es hidroxi, Z se selecciona entre hidrógeno, halógeno,
hidroxi, SQ u OQ, Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo
opcionalmente sustituido; o un tautómero de los mismos; o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un éster de los mismos;
o un profármaco de los
mismos.
Preferiblemente cuando cualquiera de B y/o D es
NHR, entonces R es alquilo C_{1} - C_{4}.
Preferiblemente cuando uno o más halógenos están
presentes se eligen entre cloro y flúor.
Preferiblemente cuando Z es SQ u OQ, Q es alquilo
C_{1} - C_{5} o fenilo.
Preferiblemente D es H, o cuando D es distinto de
H, B es OH.
Más preferiblemente, B es OH, D es H, OH o
NH_{2}, X es OH o H, Y es H, más preferiblemente con Z como OH, H
o metilito, especialmente OH.
Se apreciará que la representación de un
compuesto de fórmula (I) en la que B y/o D es un grupo hidroxi usado
en esta memoria descriptiva es la forma tautómera de tipo enol de
una amida correspondiente, y ésta existirá en gran medida en la
forma amida. El uso de la representación tautómera de tipo enol es
simplemente para permitir menos fórmulas estructurales que
representan los compuestos de la invención.
La presente invención también proporciona
compuestos que tienen la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, X, Y, Z y R se definen
para compuestos de fórmula (I) donde se ha mostrado primero
anteriormente, E se elige entre CO_{2}H o una forma de sal
correspondiente, CO_{2}R, CN, CONH_{2}, CONHR o CONR_{2}; y G
se elige entre NH_{2}, NHCOR, NHCONHR o NHCSNHR; o un tautómero de
los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o
un éster de los mismos, o un profármaco de los
mismos.
Preferiblemente E es CONH_{2} y G es
NH_{2}.
Más preferiblemente, E es CONH_{2}, G es
NH_{2}, X es OH o H, Y es H, más preferiblemente con Z como OH, H
o metilito, especialmente OH.
Particularmente preferidos son los siguientes
compuestos:
1.
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-D-ribitol
2.
(1S)-1-C-(2-amino-4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol
3.
(1R)-1-C-(4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-1,2,4-tridesoxi-D-eritropentiol
4.
(1S)-1-C-(4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-1,4,5-tridesoxi-D-ribitol
5.
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-5-metiltio-D-ribitol
6.
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(2,4-dihidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-D-ribitol
7.
(1R)-1-C-(2,4-dihidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-1,2,4-tridesoxi-D-eritropentitol
8.
(1S)-1-C-(2,4-dihidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-1,4,5-tridesoxi-D-ribitol
9.
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(2,4-dihidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-5-metiltio-D-ribitol
10.
(1R)-1-C-(2-amino-4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-1,2,4-tridesoxi-D-eritropentitol
11.
(1S)-1-C-(2-amino-4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-1,4,5-tridesoxi-D-ribitol
12.
(1S)-1-C-(2-amino-4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-didesoxi-1,4-imino-5-metiltio-D-ribitol
13.
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-D-ribitol
14.
(1R)-1-C-(7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-1,2,4-tridesoxi-D-eritropentitol
15.
(1S)-1-C-(7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-1,4,5-tridesoxi-D-ribitol
16.
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-5-metiltio-D-ribitol
17.
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(5,7-dihidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-D-ribitol
18.
(1R)-1-C-(5,7-dihidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-1,2,4-tridesoxi-D-eritropentitol
19.
(1S)-1-C-(5,7-dihidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-1,4,5-tridesoxi-D-ribitol
20.
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(5,7-dihidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-5-metiltio-D-ribitol
21.
(1S)-1-C-(5-amino-7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol
22.
(1R)-1-C-(5-amino-7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-1,2,4-tridesoxi-D-eritropentitol
23.
(1S)-1-C-(5-amino-7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-1,4,5-tridesoxi-D-ribitol
24.
(1S)-1-C-(5-amino-7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-didesoxi-1,4-imino-5-metiltio-D-ribitol
25.
(1S)-1-C-(3-amino-2-carboxamido-4-pirrolil)-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol
26. 5-fosfato de
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-D-ribitol
27. 5-fosfato de
(1S)-1-C-(2-amino-4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-D-ribitol
28.
(1S)-1-C-(3-amino-2-carboxamido-4-pirrolil)-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol
Los compuestos más preferidos son Ib e Ic, sus
tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables.
La disponibilidad biológica de un compuesto de
fórmula (I) o fórmula (Ia) se puede potenciar mediante conversión en
una forma profármaco. Tal profármaco puede tener lipofilicidad
mejorada con relación al compuesto de fórmula (I) o fórmula (Ia), y
esto puede dar como resultado la permeabilidad de membrana mejorada.
Una forma particularmente útil de un profármaco es un derivado de
éster. Su utilidad se basa en la acción de uno o más de las lipasas
intracelulares ubicuas que catalizan la hidrólisis de estor grupos
éster, que liberan el compuesto de fórmula (I) y fórmula (Ia) en o
cerca de su sitio de acción.
En una forma de un profármaco, uno o más de los
grupos hidroxi en un compuesto de fórmula (I) o fórmula (Ia) se
puede O-acilar, para fabricar, por ejemplo un
derivado de 5-O-butirato o de
2,3-di-O-butirato.
Las formas profármaco de derivado de éster
5-fosfato de un compuesto de fórmula (I) o fórmula
(Ia) también se puede fabricar y puede ser particularmente útil, ya
que la naturaleza aniónica del 5-fosfato puede
limitar su capacidad cruzar membranas celulares. Convenientemente,
tal derivado de 5- fosfato se puede convertir en un derivado de
bis(aciloximetil) éster no cargado. La utilidad de tal
profármaco se basa en la acción de uno o más de las lipasas
intracelulares ubicuas que catalizan la hidrólisis de estos grupos
éster, liberando una molécula de formaldehído y el compuesto de
fórmula (I) o fórmula (Ia) en o cerca de sus sitios de acción.
Se han descrito los ejemplos específicos de la
utilidad de, y procedimientos generales para fabricar, tales formas
profármacos de acilometil éster o derivados de carbohidrato
fosforilado, por ejemplo, Kang y col., Nucleosides
Nucleotides 17 (1998) 1089; Jiang y col., J. Biol. Chem.,
273 (1998) 11017; Li y col., Tetrahedron 53 (1997) 12017; y
Kruppa y col., Bioorg Med. Chem. Lett., 7 (1997) 945.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un compuesto del primer aspecto de la
invención.
Preferiblemente la composición farmacéutica
comprende un compuesto elegido entre los compuestos preferidos del
primer aspecto de la invención; más preferiblemente el compuesto se
elige entre los compuestos más preferidos del primer aspecto. Más
preferiblemente el compuesto es el compuesto de la fórmula Ib o
Ic.
En otro aspecto la invención se refiere al uso de
los compuestos (I) y (Ia) para la preparación de una composición
farmacéuticamente para la preparación de una composición
farmacéutica para disminuir la función de las células T en un
mamífero para el tratamiento de una infección provocada por un
parásito protozoo, y finalmente, para la preparación de una
composición antiparasitaria para propósitos no médicos.
Las enfermedades incluyen malignidades y
enfermedades autoinmunes que incluyen artritis y lupus. Este aspecto
de la invención también incluye el uso de los compuestos para
inmunosupresión para transplante de órganos y para trastornos
inflamatorios. La invención incluye el uso de los compuestos para la
fabricación de medicamentos para estos tratamientos.
En otro aspecto la invención proporciona un
procedimiento para el tratamiento y/o profilaxis de infecciones
parasitarias, particularmente las provocadas por parásitos
protozoos. Incluidos entre los parásitos protozoos son aquellos del
género Giardia, Trichomonas, Leishmania, Trypanosoma, Crithidia,
Herpetomonas, Leptomonas, Histomonas, Eimeria, Isopora y
Plasmodium. Un ejemplo de infección parasitaria provocada por
Plasmodiun es malaria. El procedimiento se puede aplicar
ventajosamente con un parásito que contiene uno o más nucleósido
hidrolasas inhibidas por el compuesto de la invención cuando se
administra en una cantidad que proporciona una concentración eficaz
del compuesto en la localización de la enzima.
En otro aspecto la invención proporciona un
procedimiento de preparación de los compuestos del primer aspecto de
la invención. El procedimiento puede incluir uno o más de los
procedimientos (A) - (Z) y (AA) - (AF).
\newpage
Procedimiento
(A)
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
[en la que Z' es un átomo de
hidrógeno o halógeno, un grupo de fórmula SQ u OQ, o un
trialquilsililoxi, alquildiarilsililoxi o triarilmetoxi
opcionalmente sustituido y Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo
opcionalmente sustituido,] (típicamente Z' es un grupo
terc-butildimetilsililoxi, tritiloxi o similar)
secuencialmente con N-clorosuccinimida después una
base estéricamente impedida (tal como litio tetrametilpiperadida)
formando una imina, entonces con el anión de acetonitrilo
(típicamente preparado mediante tratamiento de acetonitrilo (con
n-tributillitio) seguido de dicarbonato de
di-terc-butilo. Esto genera un
compuesto de fórmula
(III)
[en la que Z' es como se define por
la fórmula (II) donde se ha mostrado primero anteriormente] que
después se elabora siguiendo el planteamiento usado para preparar
9-desazadiosina [Lim y col., J. Org. Chem., 48
(1983) 780] en el que un compuesto de fórmula (III) se condensa con
(Me_{2}N)_{2}CHOBu^{t} e hidrolizado en condiciones
débilmente ácidas a un compuesto de fórmula
(IV)
[en la que Z' es como se ha
definido para fórmula (II) donde se ha mostrado primero
anteriormente] que después se condensa secuencialmente con un éster
simple de glicina (por ejemplo, glicinato de etilo) en condiciones
suavemente básicas, ciclado mediante reacción con un éster simple de
ácido clorofórmico (por ejemplo, cloroformiato de bencilo o
cloroformiato de metilo) y después desprotegido sobre el nitrógeno
de pirrol mediante hidrogenolisis en presencia de un catalizador de
metal noble (por ejemplo, Pd/C) en el caso de un grupo bencilo o
bajo condiciones suavemente bá-
sicas en el caso de un simple grupo alquilo tal como un grupo metilo, proporcionando un compuesto de fórmula (V).
sicas en el caso de un simple grupo alquilo tal como un grupo metilo, proporcionando un compuesto de fórmula (V).
[en la que Z' es como se ha
definido para fórmula (II) donde se ha mostrado primero
anteriormente, y R es un grupo alquilo] (típicamente R es un grupo
metilo o etilo) que se condensa después con acetato de formamidina
proporcionando un compuesto de fórmula
(VI)
[en la que Z' es como se ha
definido para fórmula (II) donde se ha mostrado primero
anteriormente] que después se desprotege completamente en
condiciones ácidas, por ejemplo, mediante tratamiento con ácido
trifluoroacético.
Los procedimientos para la preparación de un
compuesto de fórmula (II) en la que Z' es un grupo
terc-butildimetilsililoxi se detallan en el
documento de Furneaux y col., Tetrahedron 53 (1997) 2915 y las
referencias en él.
Un compuesto de fórmula (II) [en la que Z' es un
átomo de halógeno], se puede preparar a partir de un compuesto de
fórmula (II) [en la que Z' es un grupo hidroxi], mediante
N-alquil- o aralquil - oxicarbonilación (típicamente
con dicarbonato de ti-terc-butilo,
cloroformiato de bencilo, o cloroformiato de metilo y una base) o
N-acilación (típicamente con anhídrido
trifluoroacético) proporcionando un compuesto de fórmula (VII):
[en la que R es un grupo alquil- o
aralquil - oxicarbonilo o un grupo alquil- o aril – carbonilo
opcionalmente sustituido y Z' es un grupo hidroxi] que es entonces
cualquier:
- (i)
- 5-O-sulfonilado (típicamente con cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo o anhídrido terimetanosulfónico y una base) proporcionando un compuesto de fórmula (VII) [en la que R es un grupo alquil- o aralquil - oxicarbonilo o un grupo alquil- o aril - carbonilo opcionalmente sustituido y Z' es un grupo alquil- o aril - sulfoniloxi], después se somete a una reacción de desplazamiento de sulfonato con un reactivo capaz de proporcionar una fuente nucleófila de ion haluro (típicamente fluoruro, cloruro, bromuro, o yoduro de sodio, litio o de tetraalquilamonio); o
- (ii)
- sometido a un sistema de reactivo capaz de reemplazar directamente un grupo hidroxi primario con un átomo de halógeno, por ejemplo, como en la reacción de Mitsunobu (por ejemplo, usando trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo y una fuente de ion haluro como se ha indicado anteriormente), mediante reacción con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST), o mediante reacción con yoduro de metiltrifenoxifosfonio en dimetilformamida [véase, por ejemplo, Stoeckler y col., Cancer Res., 46 (1986) 1774 o mediante reacción con cloruro o bromuro de tionilo en un disolvente polar tal como hexametilfosforamida [Kitagawa e Ichino, Tetrahedron Lett., (1971) 87] proporcionando un compuesto de fórmula (VII) [en la que R es un grupo alquil- o aralquil - oxicarbonilo o un grupo alquil- o aril - carbonilo opcionalmente sustituido y Z' es un átomo de halógeno], que después de N-desprotege selectivamente mediante hidrólisis o alcoholisis catalizada por ácido- o álcali o hidrogenolisis catalítica según se requiera para el grupo N-protector en uso.
Un compuesto de fórmula (VII) [en la que R es un
grupo alquil- o aralquil - oxicarbonilo o un grupo alquil- o aril -
carbonilo opcionalmente sustituido y Z' es un grupo hidroxi] también
se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (II) [en la
que Z' es un grupo trialquilsililoxi, alquildiarilsililoxi o
triarilmetiloxi opcionalmente sustituido], mediante
N-alquil- o aralquil -carboxilación o
N-acilación como se ha indicado anteriormente,
después 5-O-desprotección selectiva
mediante hidrólisis o alcoholisis catalizada por ácido,
hidrogenolisis catalítica, o tratamiento con una fuente de ion
fluoro (por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio) como se requiere
para el grupo 5-O-protector en
uso.
El compuesto de fórmula (II) [en la que Z' es un
átomo de hidrogeno] se puede preparar a partir de cualquier:
- (i)
- un compuesto 5-hidroxi de fórmula (VII) [en la que R es un grupo alquil- o aralquil - oxicarbonilo o un grupo alquil- o aril - carbonilo opcionalmente sustituido y Z' es un grupo hidroxi], mediante formación y desoxigenación radical de un derivado de 5-O-tioacilo; o
- (ii)
- un compuesto 5-desoxi-5-halógeno de fórmula (VII) [en la que Z' es un átomo de cloro, bromo o yodo] mediante reducción, o bien usando un reactivo de hidruro tal como hidruro de tributilestaño en condiciones de radical libre, o mediante hidrogenolisis catalítica, típicamente con hidrógeno sobre un catalizador de paladio; seguido de N-desprotección selectiva mediante hidrólisis o alcoholisis catalizada por ácido - o álcali o hidrogenolisis catalítica como se requiere para el grupo N-protector en uso.
Un compuesto de fórmula (II) [en la que Z' es un
grupo alquitio, aralquiltio o alquiltio] se puede preparar mediante
reacción de un derivado de
5-desoxi-5-halógeno
o 5-O-sulfonato de fórmula (VII) [en
la que R es un grupo alquil- o aralquil - oxicarbonilo o un grupo
alquil- o aril - carbonilo opcionalmente sustituido y Z' es un átomo
de halógeno o un grupo alquil- o aril - sulfoniloxi] mencionada
anteriormente, con una sal de metal alcalino o de tetraalquilamonio
del alquiltiol, aralquiltiol o ariltiol opcionalmente sustituidos
seguido de N-desprotección selectiva por hidrólisis
o alcoholisis catalizada por ácido o álcali o hidrogenolisis
catalítica como se requiere para el grupo
N-protector en uso [véase, por ejemplo, Montgomery y
col., J. Med. Chem., 17 (1974) 1197].
El compuesto de fórmula (II) [en la que Z' es un
grupo de fórmula OQ, y Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo
opcionalmente sustituido] se puede preparar a partir de un compuesto
de 5-hidroxi de fórmula (VII) [en la que R es un
grupo alquil- o aralquil - oxicarbonilo o un grupo alquil- o aril -
carbonilo opcionalmente sustituido y Z es un grupo hidroxi],
mediante
- (i)
- reacción con un haluro de alquilo o aralquilo en presencia de una base (por ejemplo, yoduro de metilo e hidruro de sodio, o bromuro de bencilo e hidruro de sodio, en tetrahidrofurano como disolvente); o
- (ii)
- conversión secuencial a un derivado de 5-O-sulfonato (como se ha indicado anteriormente) y reacción con una sal de matal alcalino o de tetraalquilamonio del fenol deseado, seguido de N-desprotección selectiva por hidrólisis o alcoholisis catalizada por ácido o álcali o hidrogenolisis catalítica como se requiere para el grupo N-protector en uso.
Se apreciará que las conversiones anteriores son
reacciones convencionales empleadas en la química de carbohidratos.
Muchos reactivos alternativos y condiciones de reacción se pueden
empelar de manera que se efectuarán estas conversiones, y
referencias a muchas de éstos de pueden encontrar en los Specialist
Periodical Reports "Carbohydrate Chemistry", volúmenes 1 - 28,
publicados por la Royal Society of Chemistry, particularmente en los
capítiulos sobre halógeno - azúcares, Amino - azúcares, Tio -
azúcares, Ésteres, Desoxi - azúcares, y Nucleósidos.
Procedimiento
(B)
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V)
[en la que Z' es como se ha definido para la fórmula (II) como se ha
mostrado primero anteriormente, y R es un grupo alquilo] con
isotiocianato de benzoílo después yoduro de metilo en presencia de
una base (por ejemplo, DBU o DBN) siguiendo el planteamiento usado
para preparar 9-desazaguanosina y sus derivados
[véase, por ejemplo, Montgomery y col., J. Med. Chem., 36 (1993) 55,
Lim y col., J. Org. Chem., 48 (1983) 780, y las referencias en
ellos] proporcionando un compuesto de fórmula (VIII).
[en la que Z' es un grupo
trialquilsisliloxi, alquildiarilsililoxi o triarilmetoxi
opcionalmente sustituido, un átomo de hidrógeno o halógeno, SQ u OQ
en la que Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente
sustituidos y R es un grupo alquilo] (típicamente Z', cuando un
grupo hidroxi protegido, es un
terc-butildimetilsililoxi, tritiloxi o similar, y R
es un grupo metilo o etilo) que después se cataliza en presencia de
amoníaco proporcionando una mezcla separable de compuestos de
fórmula
(IX)
[en la que D es un grupo amino o
metilito, y Z' y R son como se han definido para la fórmula (VII)
donde se ha mostrado primero anteriormente, o Z' es un grupo
hidroxi] (donde por ejemplo un grupo
terc-butildimetilsililoxi se ha escindido en las
condiciones de reacción) y el producto de fórmula (IX) [en la que D
es un grupo amino o metilito] está completamente desprotegido en
condiciones ácidas mediante los procedimientos establecidos en el
procedimiento
(A).
Procedimiento
(C)
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
[en la que Z' se define para la fórmula (II) donde se ha mostrado
anteriormente] con aminoacetonitrilo en condiciones suavemente
básicas, ciclación del producto mediante reacción con un éster
simple de ácido clorofórmico (típicamente cloroformiato de bencilo o
cloroformiato de metilo) proporcionando un compuesto de fórmula
(X)
[en la que Z' es un grupo
trialquilsisliloxi, alquildiarilsililoxi o triarilmetoxi
opcionalmente sustituido, un átomo de hidrógeno o halógeno, SQ u OQ
en la que Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente
sustituidos y R es un grupo aralquilo o alquilo] (típicamente Z',
cuando un grupo hidroxi protegido, es un
terc-butildimetilsililoxi, tritiloxi o similar, y R
es un grupo bencilo o metilo) que después se desprotege sobre el
nitrógeno pirrol mediante hidrogenolisis en presencia de una
catalizador de metal noble (por ejemplo, Pd/C en el caso de un grupo
bencilo o en condiciones suavemente básicas en el caso de un grupo
alquilo simple tal como grupo metilo, y procesado como se ha
descrito anteriormente para la transformación (V) \rightarrow (VI)
\rightarrow (I) o (V) \rightarrow (VIII) \rightarrow (IX)
\rightarrow (I). A este procedimiento sigue el planteamiento usado
para preparar 9-desazadenosina y sus análogos [Lim y
Klein, Tetrahedron Lett., 22 (1981) 25, y Xiang y col., Nucleosides
Nucleotides 15 (1996)
1821].
Procedimiento
(D)
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)
[como se ha definido donde se ha mostrado primero anteriormente]
secuencialmente con N-tetrametilpiperidida) formando
una imina, después condensando ésta con el anión producido mediante
abstracción del átomo de bromo o yodo de un compuesto a partir de
fórmula (XIb) o (XIc)
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que R^{3} es un átomo de
bromo o yodo y R^{4} es un grupo
tetrahidropiran-2-ilo] típicamente
usando butillitio o magnesio, proporcionando un producto que después
se desprotege totalmente en condiciones ácidas (como en el
procedimiento (A)). Procedimientos para preparar compuestos de
fórmula (XIb) y y XIc) y las mezclas de los mismos se describen en
Zhang y Daves, J. Org. Chem., 57 (1992) 4690, Stone y col., J. Org.
Chem., 44 (1979) 505, y las referencias en
ellos.
Se apreciará que mientras el grupo
tetrahidropiran-2-ilo está
favorecido como el grupo protector para esta reacción, se pueden
usar otros grupos O,N- protectores, y que este procedimiento también
será aplicable para la síntesis de análogos de pirazolo
[4,3-d]pirimidinas que llevan los
sustituyentes en la posición -5 y/o -7 del anillo
pirazolo[4,3-d]pirimidina elegido
independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino,
alquilamino, o aralquilamino o un átomo de hidrógeno usando análogos
de los compuestos de fórmula (XIb) y (XIc) en la que los átomos de
hidrógeno ionizables de cualesquiera grupos hidroxi o amino se han
reemplazado por un grupo protector adecuado.
Procedimiento
(E)
sometiendo un derivado de
2,3-O-isopropiliden-D-ribofuranosa
5-O-éter protegido, en el que el sustituyente 5-éter
es típicamente un trialquilsililo, alquildiarilsililo, un
triarilmetilo opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo
opcionalmente sustituido, particularmente un grupo
terc-butildimetilsililo,
terc-butildifenilsililo, triisopropilsililo, tritilo
o bencilo, a la siguiente secuencia de reacción:
- (i)
- condensación con el anión producido por abstracción del átomo de bromo o yodo a partir de un compuresto de fórmula (XIb) o (XIc) a partir del procedimiento (D);
- (ii)
- oxidación del diol resultante a una dicetona, típicamente usando una oxidación de Swern o una variante de la misma usando un oxidante basado en dimetilsulfóxido (por ejemplo, usando una combinación de reactivos de dimetilsulfóxido y anhídrido trifluoroacético en solución de didlorometano a baja temperatura, típicamente -78ºC, seguido de trietilamina y calentamiento hasta temperatura ambiente);
- (iii)
- doble aminación reductora formando un resto 1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol, típicamente con cianoborohidruro de sodio y formiato de amonio, acetato de amonio o bencihidrilamina en metanol; y
- (iv)
- retirar los grupos protectores mediante hidrólisis catalizada por ácido (por ejemplo, con ácido trifluoroacético al 70%) y si se requiere (como en el caso del producto preparado con bencidrilamina o donde un grupo aralquilo opcionalmente sustituido se ha usado para proteger el grupo hidroxilo primario en el resto de iminorribitol) hidrogenolisis sobre un catalizador metálico (típicamente un catalizador de paladio) o si se desea (como en el caso de grupo protector de silil éter) exposición a un reactivo capaz de actuar como una fuente de ion flúor, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano o fluoruro de amonio en metanol). Las condiciones adecuadas para efectuar esta secuencia de reacciones se reseñan en Yokohama y col., J. Org. Chem., 61 (1996) 6079, y condiciones para aminación reductora doble con acetato de amonio o bencidilamina se puede encontrar en Furneax y col., Tetrahedron 42 (1993) 9605 y las referencias en él.
Procedimiento
(F)
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)
[como de ha definido donde se ha mostrado primero anteriormente]
secuencialmente con N-clorosuccinimida y una base
impedida (tal como litio tetrametilpiperadida) formando una imina,
después con una combinación de cianuro de trimetilsililo y un ácido
de Lewis (típicamente boro trifluoruro dietil eterato) seguido de
hidrólisis catalizada por ácido proporcionando un compuesto de
fórmula (XII)
[en la que Z' es un átomo de
hidrógeno o de halógeno, un grupo hidroxi, o un grupo de fórmula SQ
u OQ donde Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente
sustituido] que después se convierte mediante
N-protección secuencial selectiva (típicamente con
anhídrido trifluoroacético, dicarbonato de
di-terc-butilo, cloroformiato de
bencilo, o cloroformiato de metilo y una base), y
O-protección con un cloruro o anhídrido de acilo y
una base (típicamente anhídrido acético o cloruro de benzoílo en
piridina) a un derivado adecuadamente protegido de fórmula
(XIII)
[en la que R1 es un grupo alquil- o
aralquil - oxicarbonilo o un grupo alquil- o aril - carbonilo
opcionalmente sustituido, Z' es un átomo de hidrógeno o de halógeno,
un grupo de fórmula SQ u OQ donde Q es un grupo alquilo, aralquilo o
arilo opcionalmente sustituido, o un grupo de fórmula R^{2}O, y
R^{2} es un grupo alquilcarbonilo o arilcarbonilo opcionalmente
sustituido] (típicamente R^{1} será un grupo trifluoroacetilo,
terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, y R^{2}
será un grupo acetilo o
benzoílo).
El resto de ácido carboxílico en el compuesto
resultante de fórmula (XIII) después se transforma en un grupo
pirazolo
[4,3-d]pirimidin-7-ona-3-il
seguido del procedimiento descrito por Kalvoda [Collect. Czech.
Chem. Commun., 43 (1978) 1431], mediante la siguiente secuencia de
reacciones:
- (i)
- cloración del resto de ácido carboxílico formando un cloruro de acilo, típicamente con cloruro de tionilo con una cantidad catalítica de dimetilformamida en un disolvente inerte;
- (ii)
- uso del cloruro de acilo resultante para acilar cianuro de hidrógeno en presencia de terc-butoxicarboniltrifenilfosforano (es decir, Ph_{3}P = CHCO_{2}Bu^{t}) proporcionando un derivado de 3-ciano-2-propenoato;
- (iii)
- cicloadición de éste con diazoacetonitrilo (que se puede preparar a partir de clorhidrato de aminoacetonitrilo y nitrito de sodio) con eliminación concomitante de cianuro de hidrógeno proporcionando un derivado de pirazol;
- (iv)
- hidrólisis catalizada por ácido del éster terc-butílico en este derivado de pirazol a su ácido carboxílico equivalente;
- (v)
- reacción de Curtius, típicamente con fenilfosforil azida y 2,2,2-tricloroetanol en presencia de trietilamina, que convierte el resto de ácido carboxílico en un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino (es decir, el producto es un carbamato);
- (vi)
- escisión reductora de este carbamato de tricloroetilo, típicamente con cinc en polvo en metanol que contiene cloruro de amonio;
- (vii)
- condensación del 4-amino-3-sustituido-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo resultante con acetato de formamidina proporcionando un compuesto de fórmula (XIV)
[en la que R^{1} es un grupo
alquil- o aralquil - oxicarbonilo o o un grupo alquil- o aril -
carbonilo opcionalmente sustituido, Z' es un átomo de hidrógeno o de
halógeno, SQ u OQ donde Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo
opcionalmente sustituido, o un grupo de fórmula R^{2}O, y R^{2}
es un grupo alquilcarbonilo o arilcarbonilo opcionalmente
sustituido, A es un átomo de nitrógeno, B es un grupo hidroxi y D es
un átomo de hidrógeno] que después - y
O-desprotegido por ácido - o hidrólisis o
alcoholisis catalizada por álcali o hidrogenolisis catalítica como
se requiere para los grupos N-protectores en
uso.
Procedimiento
(G)
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)
[como se ha definido donde se ha mostrado primero anteriormente
secuencialmente con N-clorosuccinimida y una base
impedida (tal como litio tetrametilpiperadida) formando una imina,
que después se transforma en un derivado de
(7-aminopirazolo[4,3-d]pirimidina
siguiendo el planteamiento usado para preparar formicina y sus
análogos mediante Buchanan y colaboradores [J. Chem. Soc., Perkin
Trnas. I (1991) 1077 y las referencias en él], mediante la siguiente
secuencia de reacciones:
- (i)
- adición de bromuro de 3,3-dietoxiprop-1-inilmagnesio o 3,3-dietoxiprop-1-inillitio a la amina;
- (ii)
- N-protección, típicamente con anhídrido trifluoroacético, dicarbonato de di-terc-butilo, cloroformiato de bencilo, o cloroformiato de metilo y una base;
- (iii)
- hidrólisis ácida suave retirando los grupos O-protectores sensibles a ácido y convertir el resto dietil acetal en un resto aldehídico;
- (iv)
- condensación con hidrazina convirtiendo el derivado prop-2-inal 3-sustituido en un derivado pirazol 3-sustituido;
- (v)
- acilación, típicamente con anhídrido acético o cloruro de benzoílo en piridina;
- (vi)
- nitración, típicamente con nitrato amónico, anhídrido trifluoroacético y ácido trifluoroacético, produciendo un derivado 1,4-dinitropirazol 3-sustituido;
- (vii)
- reacción con un reactivo capaz de liberar ion cianuro, típicamente cianuro de sodio en etanol acuosoprovocando una cine-sustitución de uno de los dos grupos nitro;
- (viii)
- reducción del grupo nitro residual, típicamente con ditionito de sodio o mediante hidrogenación catalítica sobre un catalizador metálico;
- (ix)
- condensación con acetato de formamidina proporcionando un compuesto de fórmula (XIV) [en la que R1 es un grupo alquil- o aralquil - oxicarbonilo o un grupo alquil- o aril - carbonilo opcionalmente sustituido, Z' es un átomo de hidrógeno o de halógeno, SQ u OQ donde Q es un alquilo opcionalmente sustituido, grupo aralquilo o arilo, o un grupo de fórmula R^{2}O en la que R^{2} es un grupo alquilcarbonilo o arilcarbonilo opcionalmente sustituido, A es un átomo de nitrógeno, B es un grupo amino y D es un átomo de hidrógeno] que después - y O-desprotegido por ácido - o hidrólisis o alcoholisis catalizada por álcali o hidrogenolisis catalítica como se requiere para los grupos O- y N-protector en uso.
Procedimiento
(H)
efectuar la 2'-desoxigenación
completa de un compuesto de fórmula (I) [en la que X y Z son grupos
hidroxi, Y es un átomo de hidrógeno, y A, B y D son como se han
definido donde esta fórmula se ha mostrado primero anteriormente] a
través de la secuencia:
- (i)
- N-alquil- o aralquil - oxicarbonilación (típicamente con dicarbonato de di-ter-butilo, cloroformiato de bencilo, o cloroformiato de metilo y una base) o N-acilación (típicamente con anhídrido trifluoroacético y una base) del resto 1,4-didesoxi-1,4-iminorribitol en tal compuesto de fórmula (I); y
- (ii)
- 3',5'-O-protección del producto resultante mediante reacción con 1,3-dicloro-1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano y una base proporcionando un compuesto de fórmula (XV):
[en la que R^{1} es un grupo
alquil- o aralquil - oxicarbonilo o un grupo alquil - o aril -
carbonilo, R^{2} es o bien igual que R^{1} o es un átomo de
hidrógeno, y A, B y D son como se han definido para la fórmula (I)
donde primero se ha mostrado
anteriormente]
- (iii)
- 2'-O-tioacilación del compuesto resultante de fórmula (XV) (típicamente con cloruro de fenoxitionocarbonilo y una base; o hidruro sódico, disulfuro de carbono y yoduro de metilo);
- (iv)
- deshidrogenación del radical de Barton (típicamente con hidruro de tributilestaño y un iniciador de radical);
- (v)
- escisión del grupo protector de sililo mediante un reactivo capaz de actuar como una fuente de ion fluoruro, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano o fluoruro de amonio en metanol; y
- (vi)
- escisión de los grupos N- y O- protectores residuales mediante hidrólisis o alcoholisis catalizada por ácido- o álcali- o hidrogenolisis catalítica según se requiere para los grupos protectores en uso.
Los reactivos y condiciones de reacción adecuadas
para llevar a cabo las etapas clave en esta transformación se pueden
encontrar en Robins y col., J. Am. Chem. Soc., 105 (1983) 4059;
Solan y Rosowsky, Nucleosides Nucleotides 8 (1989) 1369; y Upadhya y
col., Nucleic Acid Res., 14 (1986) 1747.
Se apreciará que un compuesto de fórmula (I)
tiene un átomo de nitrógeno en su anillo pirrol o pirazol capaz de
experimentar alquil- o aralquil - oxicabonilación o acilación
durante la etapa (i), o tioacilación durante la etapa de (ii),
dependiendo de las condiciones de reacción empleadas. Tales
derivados deben formarse, los N-sustituyentes pirrol
o pirazol en los derivados resultantes son o bien suficientemente
lábiles que se puedan retirar mediante hidrólisis o alcoholisis
catalizada por ácido o álcali, o no interferir con la química
posterior en el resto imino - ribitol, y se pueden retirar durante
la(s) etapa(s) de desprotección final(es). Si
se desea, este planteamiento se puede aplicar a un compuesto de
fórmula (XV) [como se he definido anteriormente, pero adicionalmente
llevando grupos N-protectores sobre el resto
pirazolo - o pirrolo - pirimidina]. Los procedimientos adecuados
para preparar tales compuestos N-protegidos se
pueden encontrar en Ciszewski y col., Nucleosides Nucleotides 12
(1993) 487; y Kambhampati y col., Nucleosides and Nucleotides 5
(1986) 539, como pueden los procedimientos efectuar su
2'-desoxigenación, y condiciones adecuadas para la
N-desprotección.
Procedimiento
(I)
efectuar la C-2' epimerización
completa de un compuesto de fórmula (I), oxidando y después
reduciendo un compuesto de fórmula (XV) [como se ha definido donde
se ha mostrado primero anteriormente] proporcionando el compuesto de
fórmula (XVI):
[en la que R^{1}, R^{2}, A, B,
y D son como se ha definido para la fórmula (XV) donde primero se ha
mostrado anteriormente] que puede estar presente en una mezcla con
el alcohol de partida de fórmula (XV), y después desproteger
completamente este compuesto de fórmula (XVI) como se ha expuesto en
las etapas (v) y (vi) del procedimiento
(H).
Los reactivos y condiciones de reacción adecuados
para llevar a cabo las etapas claves en esta transformación se
pueden encontrar en Robins y col., Tetrahedron 53 (1997) 447.
Procedimiento
(J)
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XV)
o (XVI) [como se ha definido donde primero se ha mostrado
anteriormente] mediante los procedimientos establecidos en el
procedimiento (A) para la preparación de un compuesto de fórmula
(II) [en la que Z' es un átomo de halógeno] que implica o bien:
- (i)
- 2'-O-sulfonilación y desplazamiento de sulfonato con un ion haluro; o
- (ii)
- reemplazo directo del grupo 2'-hidroxi con un átomo de halógeno, por ejemplo, mediante la reacción de Mitsunobu o reacción con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) proporcionando un compuesto de estereoquímica invertida en C - 2', que después se desprotege como se ha expuesto en las etapas (v) y (vi) del procedimiento (H).
Se apreciará que un compuesto de fórmula (XV) o
(XVI) tiene un átomo de nitrógeno en su anillo pirrol o pirazol
capaz de experimentar sulfonación durante la etapa (i), dependiendo
de las condiciones de reacción empleadas. Tales derivados se deben
formar, los sustituyentes pirrol o pirazol
N-sulfonato en los derivados resultantes son o bien
suficientemente lábiles que se puedan retirar mediante hidrólisis o
alcoholisis catalizada por ácido o álcali-, o no interfieren con
química posterior en el resto iminorribitol, y se puede retirar
durante la(s) etapa(s) de desprotección
final(es).
final(es).
Si se desea este planteamiento se puede aplicar a
un compuesto de fórmula (XV) o (XVI) [como se ha definido
anteriormente, pero adicionalmente que lleva grupos
N-protectores sobre el resto pirazolo - o pirrolo -
pirimidina]. Los procedimientos adecuados para preparar tales
compuestos N-protegidos se pueden encontrar en
Ciszewski y col., Nucleosides Nucleotides 12 (1993) 487; y
Kambhampati y col., Nucleosides Nucleotides 5 (1986) 539, como
pueden los procedimientos efectuar la formación de
2'-O-triflato, y desplazamiento por
ion haluro con inversión, y condiciones adecuadas para
N-desprotección.
Procedimiento
(K)
aplicando los procedimientos descritos en el
procedimiento (A) para convertir un compuesto de fórmula (VII) [en
la que R es un grupo alquil - o aralquil - oxicarbonilo o un grupo
alquil - o aril - carbonilo opcionalmente sustituido y Z' es un
grupo hidroxi] en un compuesto de fórmula (II) [en la que Z' es un
átomo de halógeno o de hidrógeno o SQ u OQ donde Q es un grupo
alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido grupo alquiltio
de uno a cinco átomos de carbono] a un compuesto de fórmula
(XVII):
[en la que R es un grupo alquil - o
aralquil - oxicarbonilo o un grupo alquil - o aril - carbonilo
opcionalmente sustituido, Z' es un grupo hidroxi, y A, B y D son
como se han definido para la fórmula (I) donde primero se ha
mostrado anteriormente] que después se desprotege completamente en
condiciones ácidas, por ejemplo, mediante tratamiento con ácido
trifluoroacético
acuoso.
Tal compuesto de fórmula (XVII) se puede preparar
a partir de un compuesto de fórmula (I) [en la que X y Z son ambos
grupos hidroxi, Y es un átomo de hidrógeno y A, B, y D tienen los
significados definidos para la fórmula (I) donde primero se ha
mostrado anteriormente] en las siguientes dos etapas de reacción,
que se pueden aplicar en cualquier orden:
- (i)
- N-alquil- o aralquil - oxicarbonilación (típicamente con dicarbonato de di-terc-butilo, cloroformiato de bencilo, o cloroformiato de metilo y una base) o N-acilación (típicamente con anhídrido trifluoroacético y una base) del resto 1,4-didesoxi-1,4-iminorribitol; y
- (ii)
- 2'-3'-O-isopropilidenación, que se puede efectuar con una variedad de reactivos, por ejemplo, acetona y sulfato de cobre anhidro con o sin ácido sulfúrico añadido; acetona y ácido sulfúrico; 2,2-dimetoxipropano y un catalizador ácido; o 2-metoxipropeno y un catalizador ácido.
Se apreciará que tal compuesto de fórmula (I) o
fórmula (XVII) tiene un átomo de nitrógeno en su anillo pirrol o
pirazol capaz de experimentar sulfonilación, tioacilación, acilación
o aralquil - oxicarbonilación, dependiendo de las condiciones de
reacción empleadas. Se deben formar tales derivados, los
N-sustituyentes pirrol o pirazol en los derivados
resultantes son o bien suficientemente lábiles que se puedan retirar
mediante hidrólisis o alcoholisis suave catalizada por ácido o
álcali, o no interfieren con la química posterior en el resto
iminoribitol, y se puede retirar durante la(s)
etapa(s) de desprotección final(es).
Procedimiento
(L)
clorar un compuesto de fórmula (XVIII)
[en la que R^{1} es un grupo
alquil - o aralquil - oxicarbonilo o un grupo alquil - o aril -
carbonilo opcionalmente sustituido, R^{2} es un grupo
alquilcarbonilo o arilcarbonilo opcionalmente sustituido, X e Y se
eligen independientemente entre un átomo de hidrógeno o halógeno, o
un grupo de fórmula R^{2}O, excepto que cuando uno de X o Y es un
átomo de halógeno o un grupo de fórmula R^{2}O, el otro es un
átomo de hidrógeno, Z' es un grupo de fórmula R^{2}O, cuando X es
un grupo de fórmula R^{2}O, Z' es un átomo de hidrógeno o de
halógeno, un grupo de fórmula R^{2}O o de fórmula OQ o SQ en la
que Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente
sustituidos, A es un átomo de nitrógeno o un grupo metino, y uno de
B o D es un grupo hidroxi, y el otro es un átomo de cloro, de bromo
o de hidrógeno] con un reactivo de cloración, y después desplazar el
átomo de cloro con un nucleófilo de nitrógeno mediante uno de los
siguientes
procedimientos:
- (i)
- amoniolisis, típicamente usando amoníaco líquido, amoníaco acuoso concentrado, o una solución de amoníaco en un alcohol tal como metanol; o
- (ii)
- conversión primero en un derivado de traizol, mediante la adición de fosforodicloridato de 4-clorofenilo a una solución del cloruro y 1,2,4-triazol en piridina, e hidrólisis alcalina de tanto el resto tetrazol como los grupos protectores éster con hidróxido de amonio;
- (iii)
- reacción con una fuente de ion azida, por ejemplo una azida de metal alcalino o azida de tetraalquilamonio, y reducción del producto resultante, típicamente mediante hidrogenación catalítica;
- (iv)
- reacción con una alquilamina o aralquilamina, tal como metilamina o bencilamina en metanol.
Estas condiciones son suficientemente básicas de
manera que los grupos O-éster generalmente se escindirán mediante
cualquier grupo O- o N- protector que se pueden retirar mediante
hidrólisis o alcoholisis catalizada por ácido o álcali o
hidrogenolisis catalítica como se requiere por los grupos
protectores en uso.
Los agentes clorantes adecuados son complejo
cloruro de tionilo - dimetilformamida [Ikehara y Uno, Chem. Pharm.
Bull., 13 (1965) 221], trifenilfosfina en tetracloruro de carbono y
diclorometano con o sin
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) [De Napoli y col., J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 (1995) 15 y
las referencias en ellos], cloruro de fosforilo [Imai, Chem. Pharm.
Bull., 12 (1964) 1030], o cloruro de fenilfosforilo e hidruro de
sodio.
Las condiciones adecuadas para tal amoniolisis o
una reacción con una alquilamina se pueden encontrar en Ikehara y
Uno, Chem. Pharm. Bull., 13 (1965) 221; Robins y Tripp, Biochemistry
12 (1973) 2179; Marumoto y col., Chem. Pharm. Bull., 23 (1975) 759;
y Hutchinson y col., J. Med. Chem., 33 (1990) 1919].
Las condiciones adecuadas para conversión de tal
cloruro a una amina mediante un derivado de tetrazol se puede
encontrar en Lin y col., Tetrahedron 51 (1995) 1055.
Las condiciones adecuadas para la reacción con un
ion azida seguido de la reducción se puede encontrar en Marumoto y
col., Chem. Pharm. Bull., 23 (1975) 759.
Tal compuesto de fórmula (XVIII) se pueden
preparar a partir de un compuesto de fórmula (I) mediante N -
alquil- o aralquil - oxicarbonilación (típicamente con dicarbonato
de di-terc-butilo, cloroformiato de
bencilo, o cloroformiato de metilo y una base) o
N-acilación del resto
1,4-didesoxi-1,4-iminorribitol
y después O-acilación (típicamente con anhídrido
acético o cloruro de benzoílo en piridina). Se apreciará que tal
compuesto de fórmula (I) tiene un átomo de nitrógeno en su anillo
pirrol o pirazol capaz de experimentar alquil- o aralquil -
oxicarbonilacióno acilación dependiendo de las condiciones de
reacción empleadas. Se deben formar tales derivados, los
N-sustituyentes pirrol o pirazol en los derivados
resultantes son o bien suficientemente lábiles que se pueden retirar
mediante hidrólisis o alcoholisis suave catalizada por ácido o
álcali, o no interfieren con la química posterior, y se pueden
retirar durante la(s) etapa(s) de desprotección
final(es).
La secuencia anterior de cloración - aminación -
desprotección también se puede aplicar a un compuesto de fórmula
(XVII) [en la que B es un grupo hidroxi, D es un átomo de hidrógeno,
Z' es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo de fórmula
R^{2}O, R^{2} es un grupo trialquilsililoxi,
alquildibrilsililoxi, o un grupo triarilmetoxi, alquilcarbonilo o
arilcarbonilo opcionalmente sustituido, R y A son como se han
definido para la fórmula (XVII) donde primero se ha mostrado
anteriormente]. Las condiciones adecuadas para llevar a cabo esta
secuencia de reacción se puede encontrar en Ikehara y col., Chem.
Pharm. Bull., 12 (1964) 267.
Procedimiento
(M)
oxidación de cualquiera de:
- (i)
- un compuesto de fórmula (XVIII) [en la que R^{2} es un átomo de hidrógeno; X e Y se eligen independientemente entre un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi, excepto que cuando uno de X o Y es un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, excepto que cuando uno de X o Y es un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, el otro es un átomo de hidrógeno; Z' es un grupo hidroxi o, cuando X es un grupo hidroxi, Z' es un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo hidroxi, u OQ; Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido; B es un grupo hidroxi o un grupo amino; D es un átomo de hidrógeno; y R^{1} y A son como se han definido para la fórmula (XVIII) donde primero se ha mostrado anteriormente] con bromo en agua; o
- (ii)
- un compuesto de fórmula (XVIII) [en la que Z' un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo de fórmula R^{2}O, u OQ; Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido, B es un grupo hidroxi o un grupo amino, D es un átomo de hidrógeno y R^{1}, R^{2}, X, Y y A son como se han definido para la fórmula (XVIII) donde primero se ha mostrado anteriormente], con bromo a permanganato de potasio en agua o en una mezcla de disolvente acuoso que contiene un disolvente inerte, miscible en agua mejorando la solubilidad del sustrato, proporcionando un compuesto relacionado de fórmula (XVIII) [pero en la que B y D son ahora grupos hidroxi], y después retirar cualesquiera de los grupos O- y N-protectores mediante hidrólisis o alcoholisis catalizada por ácido o álcali o hidrogenolisis catalítica como se requiere para los grupos protectores en uso.
Tal compuesto de fórmula (XVIII) requerido para
la etapa anterior (i) se puede preparar a partir de un compuesto de
fórmula (I) [en la que Z es Z', y X, Y, Z, A, B y D son como se han
definido para el compuesto requerido de fórmula (XVIII)] mediante
N-alquil o aralquil - oxicarbonilación (típicamente
con dicarbonato de di-terc-butilo,
cloroformiato de bencilo, o cloroformiato de metilo y una base), o
N-acilación (típicamente con anhídrido
trifluoroacético y una base) del resto
1,4-didesoxi-1,4-iminorribitol.
Esto se puede convertir en el compuesto correspondiente de fórmula
(XVIII) requerido para la etapa (ii) anterior mediante
O-acilación (típicamente con anhídrido acético o
cloruro de benzoílo en piridina). Se apreciará que tal compuesto de
fórmula (I) tiene un átomo de nitrógeno en su anillo pirrol o
pirazol capaz de experimentar alquil- o aralquil - oxicabonilación o
acilación dependiendo de las condiciones de reacción empleadas.
Tales derivados deben formarse, los N-sustituyentes
pirrol o pirazol en los derivados resultantes son o bien
suficientemente lábiles que se puedan retirar mediante hidrólisis o
alcoholisis catalizada por ácido o álcali, o no interferir con la
química posterior, y se pueden retirar durante la(s)
etapa(s) de desprotección final(es).
Procedimiento
N
clorar un compuesto de fórmula (XVIII) [en la que
B y D son grupos hidroxi y y R^{1}, R^{2}, Z', y A son como se
han definido para la fórmula (XVIII) donde primero se ha mostrado
anteriormente] proporcionando un derivado dicloro correspondiente
de fórmula (XVIII) [en la que B y D son átomos de cloro],
típicamente con oxicloruro de fósforo puro, y después desplazar el
sustituyente cloro más reactivo selectivamente mediante amoniolisis,
típicamente usando amoníaco líquido anhidro en una bomba de presión
o amoníaco metabólico, que simultáneamente escinde los grupos
O-éster protectores. El grupo N-protector residual
después se retira mediante hidrólisis o alcoholisis catalizada por
ácido o álcali o hidrogenolisis catalítica como se requiere para los
grupos protectores en uso, proporcionando un compuesto de fórmula
(I) [en al que B es un grupo amino y D es un átomo de cloro].
El derivado dicloro anterior de fórmula (XVIII)
se puede convertir en un compuesto de fórmula (I) [en la que B y D
son átomos de cloro] mediante la retirada de los grupos O- y
N-protectores mediante hidrólisis o alcoholisis
catalizada por ácido como se requiere para los grupos protectores en
uso. Se apreciará que uno de lso átomos de cloro en el compuesto
anteriormente mencionado de fórmula (XVIII) o de fórmula (I) es
completamente reactivo y las condiciones elegidas para la
desprotección deben ser suficientemente suaves de manera que limiten
las reacciones no deseadas que implican este átomo.
Las condiciones de reacción adecuadas para las
etapas clave en este procedimiento se pueden encontrar en Upadilla y
col., Nucleic Acid Res., 14 (1986) 1747 y Kitagawa y col., J. Med.
Chem., 16 (1973) 1381.
Procedimiento
(O)
hidrólisis de un compuesto de fórmula (XVIII) [en
la que B y D son átomos de cloro] disponibles a partir de la primera
reacción del procedimiento (N), típicamente con hidróxido potásico
acuoso o carbonato sódico, en presencia de un disolvente inerte,
miscible en agua tal como dioxano potenciando la solubilidad según
se requiera, seguido de la retirada del grupo
N-protector mediante hidrólisis o alcoholisis
catalizada por ácido o álcali o hidrogenolisis catalítica como se
requiere para los grupos protectores en uso, proporcionando un
compuesto de fórmula (I) [en al que B es un grupo hidroxi y D es un
átomo de cloro].
Procedimiento
(P)
desaminación de un compuesto de fórmula (XVIII)
[en la que B es un grupo amino, D es un átomo de cloro, R^{1} es
un grupo alquil- o aralquil - oxicarbonilo o un grupo alquil - o
aril - carbonilo opcionalmente sustituido, R2 es un átomo de
hidrógeno, Z' = Z y X, Y, Z y A son como se han definido para la
fórmula (I) donde se ha mostrado primero anteriormente], disponible
como un intermedio siguiendo la cloración y reacciones se
amoniolisis del procedimiento (N), mediante reacción con cloruro de
nitrosilo, seguido de la retirada de lso grupos protectores como se
ha expuesto en el procedimiento (N). Las condiciones de reacción
típicas se pueden encontrar en Sandhvi y col., Nucleosides
Nucleotides 10 (1991) 1417.
Procedimiento
(Q)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII)
[en la que R^{1} es un grupo
terc-butoxicarbonilo, B es un grupo hidroxi, D es un
átomo de hidrógeno y R^{2}, X, Y, Z' y A con como se han definido
para la fórmula (XVIII) donde se ha definido primero anteriormente]
mediante un procedimiento usado para preparar análogos de
halógeno-formicin [Watnabe y col., J. Antibiotic,
Ser. A 19 (1966) 93] que implica tratamiento secuencial con:
- (i)
- pentasulfuro de fósforo calentando en piridina y agua a reflujo proporcionando un derivado mercapto;
- (ii)
- yoduro de metilo proporcionando un derivado de metilito;
- (iii)
- una base en un alcohol simple o una solución acuosa de un alcohol simple, por ejemplo, metóxido de sodio en metanol, para retirar los grupos O-protectores; y
- (iv)
- cloro, bromo o yodo en metanol absoluto proporcionando un derivado halógeno que después de N-desprotege mediante reacción con ácido acuoso, típicamente una solución de ácido trifluoroacético concentrado.
Procedimiento
(R)
escisión hidrogenolítica del intermedio cloruro
que se produce por la reacción de cloración usada como la primera
reacción en el procedimiento (L), o el intermedio cloruro que se
produce por la reacción de la etapa de reacción de cloración (iv) en
el procedimiento (Q), o el compuesto de fórmula (I) producido por el
procedimiento (Q), típicamente usando hidrógeno sobre paladio sobre
carbón como catalizador, opcionalmente con óxido de magnesio
presente para neutralizar el ácido liberado, seguido de escisión de
cualesquiera grupos O- o N- protectores mediante hidrólisis o
alcoholisis catalizado por ácido o álcali como se requiere para los
grupos protectores en uso.
Procedimiento
(S)
calentar un derivado metilito
O-desprotegido producido por la etapa (ii) del
procedimiento (Q) con una amina, por ejemplo, metilamina, en metanol
absoluto en un tubo sellado o bomba, y después retirar el grupo
N-protector mediante reacción con ácido acuoso,
típicamente una solución concentrada de ácido trifluoroacético. Este
procedimiento se ha usado para preparar análogos de formicin
N-alquilado [Watanbe y col., J. Antibiotic, Ser. A
19 (1966) 93]; o hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) [en la
que o bien B o D es un grupo amino] con
1,2-bis[(dimetilamino)mutilen]hidrazina
y cloruro de trimetilsililo en tolueno para convertir el grupo amino
en un grupo 1,3,4-triazol, hidrólisis para escindir
los grupos O-sililo (por ejemplo, con ácido acético
en acetonitrilo acuoso), y desplazamiento del grupo
1,3,4-triazol con una alquilamina en un disolvente
polar (por ejemplo, agua o piridina acuosa). Este procedimiento se
ha usado para preparar
N,N-dimetil-formicin A [Miles y
col., J. Am. Chem. Soc., 117 (1995) 5951]; o someter un compuesto de
fórmula (I) [en la que o bien B o D es un grupo amino] a una
reacción de intercambio calentándolo con un exceso de un
alquilamina. Este procedimiento se ha usado para preparar derivados
de N-alquil-formicin A [Hetch y
col., J. Biol. Chem., 250 (1975) 7343].
Procedimiento
T
cloración selectiva de un compuesto dihidroxi de
fórmula (XVIII) [en la que B y D son grupos hidroxi, y R^{1},
R^{2}, X, Y, Z' y A son como se han definido para la fórmula
(XVIII) donde primero se ha mostrado anteriormente], prevaleciéndose
de la mayor reactividad del grupo 4-hidroxi sobre un
derivado de
2,4-dihidroxipirrolo[3,2-d]pirimidina
y el grupo 7-hidroxi sobre un derivado de
5,7-dihidroxipirazolo[4,3-d]pirimidina,
seguido de la retirada de grupos protectores, usando los
procedimientos expuestos en el procedimiento (N).
Procedimiento
U
diazotización de un compuesto de fórmula (XVIII)
[en la que uno de B o D es un grupo amino, y el otro se elige
independientemente entre un grupo amino, o un átomo de halógeno o de
hidrógeno, y R^{1}, R^{2}, X, Y, Z' y A son como se han definido
para la fórmula (XVIII) donde primero se ha mostrado anteriormente]
y reacción posterior usando uno de los siguientes
procedimientos:
- (i)
- con ácido nitroso (preparado in situ a partir de nitrito de sodio) en presencia de una fuente de ion haluro. Para el reemplazo de un grupo amino con un átomo de flúor, una solución acuosa de ácido fluorobórico [Gerster y Robins, J. Org. Chem., 31 (1966) 3258; Montgomery y Hewson, J. Org. Chem., 33 (1968) 432] o fluoruro de hidrógeno y piridina a baja temperatura (por ejemplo, -25 a -30ºC) [Secrist y col., J. Med. Chem., 29 (1986) 2069] puede servir tanto como el ácido mineral como de ion fluoruro; o
- (ii)
- con un nitrito de alquilo, típicamente nitrito de terc-butilo o n-butilo en un disolvente no acuoso en presencia de una fuente de ion haluro. Para el reemplazo de un grupo amino con un átomo de cloro, una combinación de cloro y cloruro cuproso, o tricloruro de antimonio se puede usar en cloroformo como disolvente [Niiya y col., J. Med. Chem., 35 (1992) 4557 y las referencias en él]; o
- (iii)
- con un nitrito de alquilo, típicamente nitrilo de terc-butilo o n-butilo, en un disolvente no acuoso acoplado con fotohalogenación. Para el reemplazo de un grupo amino con un átomo de cloro, de bromo o de yodo, tetracloruro de carbono, bromoformo, o diyodometano se han usado como reactivo y disolvente y una fuente de luz incandescente (por ejemplo, una bombilla de 200 W) se ha usado para efectuar fotohalogenación [Ford y col., J. Med. Chem., 38 (1995) 1189; Driscoll y col., J.Med. Chem., 39 (1996) 1619; y las referencias en ellos]; proporcionando un compuesto correspondiente de fórmula (XVIII) [en la que B es un átomo de halógeno y D es o bien un átomo de halógeno o un grupo amino], seguido de la retirada de los grupos protectores como se expone en el procedimiento (N).
Las mismas transformaciones se pueden efectuar
para un compuesto de partida correspondiente de fórmula (XVIII) [en
la que uno de B o D es un grupo amino, y el otro es un grupo
hidroxi] si el grupo hidroxi se convierte primero en un grupo tiol
[Gerster y Robins, J. Org. Chem., 31 (1966) 3258]. Esta conversión
se puede efectuar mediante reacción con pentasulfuro de fósforo
calentando en piridina y agua a reflujo (véase procedimiento
(Q)).
Procedimiento
(V)
tratamiento del correspondiente análogo de cloro
de fórmula (I) [en la que B es un átomo de cloro] con ácido
clorhídrico concentrado, siguiendo el procedimiento de Gerster y
col., J. Org. Chem., 28 (1963) 945.
Procedimiento
(W)
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(XVIII) [en la que R^{2} es un átomo de hidrógeno; X e Y se eligen
independientemente entre un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un
grupo hidroxi, excepto que uno de X o y es un átomo de halógeno o un
grupo hidroxi, el otro es un átomo de hidrógeno; Z es un grupo
hidroxi; y R^{1}, A, B y D son como se han definido para la
fórmula (XVIII) donde primero de ha mostrado anteriormente] con
cualquiera
- (i)
- un fosfina trisustituida y un disulfuro, por ejemplo tributilfosfina y disulfuro de difenilo; o
- (ii)
- una fosfina trisustituida (por ejemplo, trifenilfosfina) tetrabromuro de carbono; o
- (iii)
- cloruro o bromuro de tionilo.
y después retirar el grupo
N-protector mediante hidrólisis o alcoholisis
catalizada por ácido o álcali o hidrogenolisis catalítica como se
requiere para el grupo protector en uso.
Las condiciones adecuadas para llevar a cabo
tales reemplazos selectivos de un grupo 5'-hidroxi
con un grupo tio o un átomo de halógeno se pueden encontrar en Chern
y col., J. Med. Chem., 36 (1993) 1024; y Chu y col., Nucleosides
Nucleotides 5 (1986) 185.
Procedimiento
(X)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVII)
[en la que R, Z', A, B, y D son como se han definido donde se ha
mostrado primero) con
- (i)
- un agente de fosfitilación, tal como N,N-dietil-1,5-dihidro-2,4,3-benzodioxafosfepin-3-amina, después oxidando el éster fosfito a un éster fosfato, por ejemplo con 3-cloroperbenzoico; o
- (ii)
- un agente fosforilante, tal como cloruro de fosforilo o dibencilclorofosfato; y retirar los grupos protectores, por ejemplo mediante hidrogenolisis y tratamiento en condiciones ácidas como se ha expuesto en el procedimiento (A).
\newpage
Procedimiento
(Y)
desproteger completamente un compuesto de fórmula
(V) como se ha definido donde primero se ha mostrado primero, o un
intermedio
4-amino-3-sustituido-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo producido por la etapa (vi) en el procedimiento (F),
mediante hidrólisis o alcoholisis catalizada por ácido o álcali o
hidrogenolisis catalítica como se requiere para los grupos O- y
N-protectores en uso.
Procedimiento
(Z)
desproteger completamente un compuesto de fórmula
(X) como se ha definido donde se ha mostrado primero anteriormente,
o un intermedio
4-amino-5-cianopirazol
producido por la etapa (viii) en el procedimiento (G), mediante
hidrólisis o alcoholisis catalizada por ácido o álcali o
hidrogenolisis catalítica como se requiere para los grupos O- y
N-protectores en uso.
Procedimiento
(AA)
conversión del grupo ciano de un compuesto de
fórmula (X) como se ha definido donde se ha mostrado primero
anteriormente, o un intermedio 4-
amino-5-ciano-1H-pirazoles
producidos por la etapa (viii) en el procedimiento (G), en un grupo
carboxamido, convenientemente mediante reacción con peróxido de
hidrógeno y carbonato potásico en dimetilsulfóxido, y después
desproteger completamente el producto resultante mediante hidrólisis
o alcoholisis catalizada por ácido o álcali o hidrogenolisis
catalítica como se requiere para los grupos O- y
N-protectores en uso.
Procedimiento
(AB)
reacción de un compuesto de fórmula (V) o fórmula
(X) como se ha definido donde se ha mostrado primero anteriormente,
o un intermedio carboxamido protegido como se ha preparado en el
procedimiento (AA), o un intermedio
4-amino-3-sustituido-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo producido por la etapa (vi) en el procedimiento (F), con un
isocianato o isotiocianato de fórmula RNCO o RNCS, donde R es como
se ha definido para los compuestos de fórmula (I) y después
desproteger completamente el producto resultante mediante hidrólisis
o alcoholisis catalizada por ácido o álcali o hidrogenolisis
catalítica como se requiere para los grupos O- y
N-protectores en uso.
Procedimiento
(AC)
convertir el grupo de ácido carboxílico de un
compuesto de fórmula (Ia) en la que E es CO_{2}H en un éster, que
se puede llevar a cabo por un número de procedimientos bien
conocidos para esterificación. Convenientemente un éster se puede
preparar mediante reacción del ácido carboxílico en solución ácida
del alcohol, por ejemplo, cloruro de hidrógeno etanólico.
Procedimiento
(AD)
reacción de un compuesto de fórmula (V) o fórmula
(X) como se ha definido donde se ha mostrado primero anteriormente,
o un intermedio
4-amino-3-sustituido-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo producido por la etapa (vi) en el procedimiento (F), con
un agente acilante, por ejemplo, un cloruro de acilo tal como
cloruro de benzoílo, anhídrido de ácido tal como anhídrido acético
en presencia de una base, tal como trietilamina, carbonato potásico
o piridina, y después desproteger completamente el producto
resultante mediante hidrólisis o alcoholisis catalizada por ácido o
álcali o hidrogenolisis catalítica como se requiere para los grupos
O- y N-protectores en uso.
Procedimiento
(AE)
convertir el grupo de ácido carboxílico de un
compuesto de fórmula (Ia) en la que E es CO_{2}H en una amida.
Convenientemente una amida se puede preparar mediante condensación
inducida por carbodiimida (por ejemplo, con
N,N-diciclohexilcarbodiimida) del ácido carboxílico
con una amina primaria o secundaria.
\newpage
Procedimiento
(AF)
condensar un compuesto de fórmula (V) como se ha
definido donde primero se ha mostrado, o un intermedio
4-amino-3-sustituido-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo producido por la etapa (vi) en el procedimiento (F), con
una amina primaria o secundaria y desproteger completamente el
producto resultante mediante hidrólisis o alcoholisis catalizada por
ácido o álcali o hidrogenolisis catalítica como se requiere para los
grupos O- y N-protectores en uso.
Se apreciará que los planteamientos
esquematizados en los procedimientos (H), (I), (J), (K) y (W) son
igualmente aplicables a la síntesis de los compuestos de fórmula
(Ia) proporcionando variaciones análogas en el resto
1,4-imino-pentitol.
Procedimiento
(AG)
hacer reaccionar un éster
5-fosfato de un compuesto de fórmula (I) o fórmula
(Ia) con bencilcloroformiato en presencia de una base,
convenientemente bicarbonato sódico acuoso, formando un derivado de
N- benciloxicarbonilo, haciendo reaccionar este derivado con un
haluro de aciloximetilo de fórmula RCO_{2}CH_{2}X donde R es un
grupo alquilo tal como metilo, etilo, propilo o
terc-butilo y X es cloruro, bromuro o yoduro, en
presencia de una base, formando el éster 5-fosfato
bis(aciloximetílico). Las condiciones adecuadas para la
formación de los ésteres de acetoximetilo, usando bromuro de
acetoximetilo y diisopropiletilamina en dimetilformamida, se puede
encontrar en Kruppa y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7
(1997) 945.
Cuando se desee, por ejemplo, como cuando el
derivado N-benciloxicarbonilo anteriormente
mencionado no es suficientemente soluble en el disolvente de
reacción, este derivado se convierte primeramente en los
correspondientes intermedios de estannilo, por ejemplo, el derivado
de fosfato de bis(tributilestannilo) mediante reacción con
metóxido de tributilestaño en metanol, antes de la reacción con el
haluro de aciloximetilo en presencia de bromuro de tetrabutilamonio,
siguiendo el procedimiento descrito por Kang y col., Nucleosides
Nucleotides 17 (1998) 1089.
Se apreciará que la conversión de tal grupo
5-fosfato en el correspondiente éster
bis(aciloximetílico) se puede llevar a cabo utilizando los
derivados O- y o N-protegidos de los compuestos de
fórmula (I) o fórmula (Ia) si se desea, mientras que los grupos
protectores de puedan retirar posteriormente sin el uso de
condiciones fuertemente ácidas o fuertemente básicas. Típicamente
esto requiere el uso de condiciones de hidrogenolisis para la
desprotección, de manera que los grupos O- y
N-bencil, -benciloximetilo o -benciloxicarbonilo
estén favorecidos.
Los compuestos de la invención también se pueden
preparar mediante otros procedimientos como serán evidentes para los
expertos en la técnica.
Los compuestos de la invención son útiles tanto
en la forma de base libre como en la forma de sales. El término
"sales farmacéuticamente aceptables" se propone aplicar a las
sales no tóxicas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos por
ejemplo las sales derivadas de los siguientes ácidos clorhídrico,
sulfúrico, fosfórico, acético, láctico, fumárico, succínico,
tartárico, glucónico, cítrico, metanosulfónico y
p-toluenosulfónico.
Los compuestos de la invención son potentes
inhibidores de las purina nucleósido fosforilasas, nucleósido
hidrolasas y/o fosforribosiltransferasas. Por ejemplo, los valores
de la CI_{50} para los compuestos de fórmula (Ib) y fórmula (Ic)
son inferiores a 0,1 nM para tanto PNP de bazo de ternera como PNP
de glóbulos rojos. Los ejemplos más adelante proporcionan detalle
adicional de la eficacia de su inhibidor. La actividad inhibidora de
la purina nucleósido fosforilasa se puede determinar mediante el
procedimiento de la xantina oxidasa acoplada usando inosina como el
sustrato de purina (H. M. Kalckar, J. Biol. Chem. 167 (1947) 429 -
443. La actividad de la purina fosforribosiltransferasa se detecta
en el mismo ensayo usando 5'-fosfato de inosina como
sustrato. La unión del inhibidor de comienzo lento se puede
determinar usando procedimientos tales los descritos por Merkler y
col., Biochemistry 29 (1990) 8258 - 64. La actividad de la
nucleósido hidrolasa de parásitos se puede medir entre otros
mediante procedimientos descritos en la solicitud de patente
internacional PCT publicada WO 97/31008 y las referencias citadas en
ella.
La potencia de los inhibidores de la invención
proporciona importantes ventajas sobre la técnica anterior debido a
la actividad relativamente alta de la PNP en sangre y tejido de
mamíferos. Como se ha mencionado anteriormente la dosificación
requerida de
9-(3-piridilmetil)-9-desazaguanina
puede ser del orden de 3,5 gramos por dosis para un adulto normal.
La presente invención proporciona la ventaja de que se requieren
cantidades considerablemente menores de los compuestos. Esto permite
ahorro y puede reducir efectos secundarios no deseados.
La cantidad de ingrediente activo a administrar
puede variar ampliamente de acuerdo con la naturaleza de los
pacientes y la naturaleza y grado del trastorno que se está
tratando. Típicamente la dosificación para un ser humano adulto
estará en el intervalo de menos de 1 a 1000 miligramos,
preferiblemente 0,1 a 100 miligramos. El compuesto activo se puede
administrar con un vehículo farmacéutico convencional y se puede
administrar por vía oral, mediante inyección o por vía tópica.
La vía preferida de administración es
administración oral. Para la administración mediante esta vía los
compuestos se pueden formular en preparaciones sólidas o liquidas,
por ejemplo comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones
y dispersiones. Tales preparaciones se conocen bien en la técnica
como son otras formas de dosificación oral no enumeradas en esta
memoria descriptiva. En una realización preferida los compuestos de
la invención forman comprimidos con bases de comprimidos tales como
lactosa, sacarosa y almidón de maíz junto con aglutinante, un agente
de disgregación y un lubricante. Estos excipientes se conocen bien
en la técnica. El aglutinante puede ser por ejemplo almidón de maíz
o gelatina, el agente disgregante puede ser almidón de patata o
ácido algínico y el lubricante puede ser estearato de magnesio. Se
pueden incluir otros compuestos tales como agentes colorantes y
agentes aromatizantes.
Las formas líquidas para uso en la invención
incluyen vehículos tales como agua y etanol, con o sin otros agentes
tales como tensioactivo o agente de suspensión farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar mediante inyección en un diluyente fisiológicamente
aceptable tal como agua o solución salina. El diluyente puede
comprender uno o más de otros ingredientes tales como etanol,
propilenglicol, un aceite o un tensioactivo farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de la invención se pueden aplicar
a la piel o membranas mucosas. Pueden estar presente como
ingredientes en cremas, preferiblemente incluyendo un disolvente
farmacéuticamente aceptablemente para ayudar el paso a través de la
piel o membranas mucosas. Las bases de crema adecuadas las conocen
bien los expertos en la técnica.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar por medios de sistemas de liberación sostenida por
ejemplo se pueden incorporar en un comprimidos o cápsula de
disolución lenta que contiene una forma de matriz sólida o porosa a
partir de un polímero natural o sintético.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la práctica de la invención. Las relaciones de los disolventes están
en volumen.
Ejemplo
1.1
Una solución de
5-O-terc-butildimetilsilil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol
(Furneaux y col, Tetrahedron 53 (1997) 2915 y las referencias en él)
(2,0 g) en pentano (40 ml) se agitó con
N-clorosuccinimida (1,2 g) durante 1 hora. Los
sólidos y disolvente se retiraron y se disolvió el residuo en
tetrahidrofurano seco (40 ml) y se enfrió hasta -78ºC. Una solución
de tetrametilpiperidida de litio (25 ml, 0,4 M en tetrahidrofurano)
se añadió lentamente gota a gota. La solución resultante se añadió
después mediante cánula a una solución de acetonitrilo litiado
[preparado mediante la adición gota a gota de acetonitrilo (2,08 ml,
40 mmoles) a una solución de butil litio (29,8 ml, 41,8 mmoles) en
tetrahidrofurano seco (50 ml) a -78ºC, seguido de agitación durante
45 minutos y después adición de tetrametilpiperidina (0,67 ml, 4
mmoles)] a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos
después se inactivó con agua y se repartió entre aguay cloroformo.
La fase orgánica se secó y se concentró, y después de cromatografía
produjo
(1S)-5-O-terc-butildimetilsilil-1-C-cianometil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol
(1) (0,83 g).
Ejemplo
1.2
Una solución del producto del ejemplo 1.1 (0,80
g) en diclorometano (20 ml) que contiene dicarbonato de
di-terc-butilo (0,59 g ) se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se concentró y
después de la cromatografía produjo
(1S)-N-terc-butoxicarbonil-5-O-terc-butildimetilsilil-1-C-cianometil-1,4-didesoxi-1,4-imino-O-isopropiliden-D-ribitol
(2) (0,89 g).
Ejemplo
1.3
A una solución del producto del ejemplo 1.2 (0.88
g) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió
terc-butoxibis(dimetilamina)metano (1,5 ml) y
la solución se calentó a 65 - 70ºC durante 1 hora. Se aañdió tolueno
(20 ml) y la solución se lavó (x 3) con agua, se secó y se concentró
hasta sequedad. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano / ácido
acético / agua (1 : 1 : 1 v / v / v, 40 ml) a temperatura ambiente.
Después de 1,5 horas se añadió cloroformo (50 ml) y la mezcla se
lavó con agua (x 2), bicarbonato sódico acuoso, y después se secó y
se evaporó hasta sequedad. La cromatografía del residuo proporcionó
(1S)-N-terc-butoxicarbonil-5-O-terc-butildimetilsilil-1-C-(1-ciano-2-hidroxietenil)-1,4-didesoxi-1,4-1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol
(3) (0,68 g).
Ejemplo
1.4
Éster etílico de clorhidrato de glicina (0,76 g)
y acetato de sodio (0,9 g) se añadieron a una solución agitada del
producto del ejemplo 1.3 (0,51 g) en metanol (10 ml). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se concentró
hasta sequedad. La cromatografía del residuo proporcionó el
(1S)-N-terc-butoxicarbonil-5-O-terc-butildimetilsilil-1-C-[1-ciano-2-(etoxicarbonilmetilamino)etenil]-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol
(4) (0,48 g) en forma de una mezcla diastereomérica.
Ejemplo
1.5
Una solución del producto del ejemplo 1.4 (0,28
g) en diclorometano (12 ml) que contenía
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(1,5 ml) y cloroformiato de bencilo (0,74 ml) se calentó a reflujo
durante 8 horas, después se enfrió y se lavó con HCl acuoso diluido,
bicarbonato sódico acuoso, se secó y se concentró. La cromatografía
del residuo produjo
(1S)-1-C-[3-amino-1-N-benciloxicarbonil-2-etoxicarbonil-4-pirrolil]-N-terc-butoxicarbonil-5-O-terc-butildimetilsisil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol
(5) (0,22 g).
Ejemplo
1.6
Una solución del producto del ejemplo 1.5 (0,22
g) en etanol (10 ml) se agitó con Pd al 10%/C en una atmósfera de
hidrógeno durante 3 horas. Los sólidos y el disolvente se retiraron
y el residuo se disolvió en etanol (10 ml) que contenía acetato de
formamidina (0,40g) y la solución se calentó a reflujo durante 8
horas. El disolvente se retiró y la cromatografía del residuo
proporcionó
(1S)-N-terc-butoxicarbonil-5-O-terc-butildimetilsisil-1,4-didesoxi-1-C-[4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il]-1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol
(6) (156 mg).
Ejemplo
1.7
Una solución del producto del ejemplo 1.6 (66 mg)
en ácido trifluoroacético (3 ml) se dejó en reposo a temperatura
ambiente durante toda una noche. La solución se concentró y la
solución del residuo en agua se lavó (x 2) con cloroformo y después
se evaporó. El residuo se disolvió en metanol y se trató con resina
básica Amberlyst A21 hasta que la solución era de pH aproximadamente
7. Los sólidos y el disolvente se retiraron y el residuo se disolvió
en agua, se trató con HCl acuoso en exceso y después se liofilizó.
La trituración del residuo con etanol proporcionó la sal clorhidrato
de
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-[4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il]-1,4-imino-D-ribitol
(7) en forma de un sólido blanco (25 mg). Se volvió a cristalizar en
etanol al 90%, el sólido cristalino se oscureció pero no fundió por
debajo de 300ºC. RMN (D_{2}O con DCl, 300 MHz, \delta ppm):
^{13}C (con relación a acetona interna a 33,2 ppm) 58,1
(C-1'), 61,4 (C-5'), 68,8
(C-4'), 73,3 (C-3'), 76,7
(C-2'), 107,5 (c), 121,4 (c), 133,5
(C-2), 135,0 (c), 148,0 (C-6) y
155,4 (c); ^{1}H (con relación a acetona interna a 2,20 ppm), 3,90
(H-4'), 3,96 (m, H-5', 5''), 4,44
(dd, H-3, J_{2',3'} 5,4, J_{3',4'} 3,2 Hz), 4,71
(dd, J_{1',2'} 9,0 Hz, H-2'), 5,00 (d,
H-1'), 8,00 (s, H-6) y 9,04
(s, H-2).
(s, H-2).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.1
Una solución de
(1S)-1-C-(3-amino-1-N-benciloxicarbonil-2-etoxicarbonil-4-pirrolil]-N-terc-butoxicarbonil-5-O-terc-butildimetilsilil-1,4-didesoxi
1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol
(ejemplo 1.5) (0,87 g) en etanol se agitó con Pd al 10% / C (100 mg)
en una atmósfera de hidrógeno durante 1,5 horas. Los sólidos y el
disolvente se retiraron proporcionando un residuo (0,61 g). A una
solución de una porción de este residuo (0,12 g) en diclorometano
(10 ml) a 0ºC se añadió una solución de isotiocianato de benzoílo en
diclorometano (31 ml en 1 ml). Después de 0,5 h la solución se
calentó hasta temperatura ambiente y se añadieron
1,8-diazabicilo[5.4.0]undec-7-eno
(80 ml) y yoduro de metilo (100 ml). Después de otra 0,5 horas la
solución de reacción se aplicó directamente a una columna de gel de
sílice y la elución proporcionó 0,16 g de
(1S)-1-C-[3-(N-benzoil-S-metilisocarbamoil)amino-2-etoxicarbonil-4-pirrolil]-N-terc-butoxicarbonil-5-O-terc-butildimetilsilil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol.
Ejemplo
2.2
Una solución de este derivado de
S-metilisotiocarbamoilamino, (0,20 g) en metanol
saturado con amoníaco se calentó en un tubo sellado a 95ºC durante
16 horas. El disolvente se retiró y la cromatografía del residuo
produjo
(1S)-1-C-[2-amino-4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il]-N-terc-butoxicarbonil-1,4-
didesoxi-1,4-1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol.
Ejemplo
2.3
Una solución de este iminorribitol protegido (64
mg) en ácido trifluoroacético se dejó en reposo a temperatura
ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró y una solución
del residuo en metanol acuoso (1:1) se trató con resina básica
Amberlyst A21 hasta que el pH de la solución fue aproximadamente 7.
Los sólidos y el disolvente se retiraron y una solución del residuo
en agua se trató con HCl en exceso y después se concentró hasta
sequedad. La trituración con etanol proporcionó la sal clorhidrato
de
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(2-amino-4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il]-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol
(24 mg), que se oscureció a aproximadamente 260ºC pero no fundió por
debajo de 300ºC. RMN (D_{2}O con DCl, 300 MHz, \delta ppm):
^{13}C (con relación a acetona interna a 33,1 ppm) 58,0
(C-1'), 61,4 (C-5'), 68,6
(C-4'), 73,3 (C-3'), 76,3 (C- 2'),
105,2 (c), 114,8 (c), 132,1 (C-6), 135,3 (c), 153,4
(c) y 156,4 (c); ^{1}H (con relación a acetona interna a 2,20
ppm), 3,87 (H-4'), 3,94 (m, H-5',
5''), 4,40 (dd, J_{2',3'} 5,0, J_{3',4'} 3,2 Hz,
H-3'), 4,65 (dd, J_{1',2'} 9,1 Hz,
H-2'), 4,86 (d, H-1') y 7,71 (s,
H-6).
\newpage
Ejemplos
3-24
Los siguientes compuestos se pueden preparar de
acuerdo con los procedimientos descritos en la descripción
general:
3.
(1R)-1-C-(4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-1,2,4-tridesoxi-D-eritro-pentiol
se puede preparar a partir del producto del ejemplo 1 usando el
procedimiento (H).
4.
(1S)-1-C-(4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-1,4,5-tridesoxi-D-ribitol
se puede preparar a partir del producto del ejemplo 1 usando el
procedimiento (K).
5.
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-5-metiltio-D-ribitol
se puede preparar a partir del producto del ejemplo 1 usando el
procedimiento (K).
6.
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(2,4-dihidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-D-ribitol
se puede preparar a partir del producto de los ejemplos 1 ó 2 usando
el procedimiento (M).
7.
(1R)-1-C-(2,4-dihidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-1,2,4-tridesoxi-D-eritropentitol
se puede preparar a partir del producto del ejemplo 6 usando el
procedimiento (H).
8.
(1S)-1-C-(2,4-dihidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-1,4,5-tridesoxi-D-ribitol
se puede preparar a partir del producto del ejemplo 6 usando el
procedimiento (K).
9.
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(2,4-dihidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-5-metiltio-D-ribitol
se puede preparar a partir del producto del ejemplo 6 usando el
procedimiento (K).
10.
(1R)-1-C-(2-amino-4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-1,2,4-tridesoxi-D-eritropentitol
se puede preparar a partir del producto del ejemplo 2 usando el
procedimiento (H).
11.
(1S)-1-C-(2-amino-4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-1,4,5-tridesoxi-D-ribitol
se puede preparar a partir del producto del ejemplo 2 usando el
procedimiento (K).
12.
(1S)-1-C-(2-amino-4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-didesoxi-1,4-imino-5-metiltio-D-ribitol
se puede preparar a partir del producto del ejemplo 2 usando el
procedimiento (K).
13.
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-D-ribitol
se puede preparar mediante los procedimientos (D), (E) y (F).
14.
(1R)-1-C-(7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-1,2,4-tridesoxi-D-eritropentitol
se puede preparar a partir del producto del ejemplo 13 usando el
procedimiento (H).
15.
(1S)-1-C-(7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-1,2,4-tridesoxi-D-ribitol
se puede preparar a partir del producto del ejemplo 13 usando el
procedimiento (K).
16.
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-5-metiltio-D-ribitol
se puede preparar a partir del producto del ejemplo 13 usando el
procedimiento (K).
17.
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(5,7-dihidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-D-ribitol
se puede preparar a partir del producto del ejemplo 13 usando el
procedimiento (M).
18.
(1R)-1-C-(5,7-dihidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-1,2,4-tridesoxi-D-eritropentitol
se puede preparar a partir del producto del ejemplo 17 usando el
procedimiento (H).
19.
(1S)-1-C-(5,7-dihidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-1,4,5-tridesoxi-D-ribitol
se puede preparar a partir del producto del ejemplo 17 usando el
procedimiento (K).
20.
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(5,7-dihidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-5-metiltio-D-ribitol
se puede
preparar a partir del producto del ejemplo 17 usando el procedimiento (K).
preparar a partir del producto del ejemplo 17 usando el procedimiento (K).
21.
(1S)-1-C-(5-amino-7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol
se puede preparar usando una variación del procedimiento (D) en el
que el compuesto de fórmula XIb o XIc se reemplaza por un compuestos
correspondiente en el átomo de hidrógeno en posición 5 se reemplaza
por un grupo amino protegido.
22.
(1R)-1-C-(5-amino-7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-1,2,4-tridesoxi-D-eritropentitol
se puede preparar a partir del producto del ejemplo 21 usando el
procedimiento (H).
23.
(1S)-1-C-(5-amino-7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-1,4,5-tridesoxi-D-ribitol
se puede preparar a partir del producto del ejemplo 21 usando el
procedimiento (K).
24.
(1S)-1-C-(5-amino-7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-didesoxi-1,4-imino-5-metiltio-D-ribitol
se puede preparar a partir del producto del ejemplo 21 usando el
procedimiento (K).
Ejemplo
25.1
La inhibición de purina nucleósido fosforilasas.
Los ensayos de enzimas se llevaron a cabo para determinar la
eficacia de los productos de los ejemplos 1 y 2 (compuestos Ib y Ic
respectivamente) como inhibidores de purina nucleósido fosforilasa.
Los ensayos usaban RBC de tipo humano y purina nucleósido
fosforilasa de bazo de ternera (de Sigma, 90% pura) con inosina como
sustrato, en presencia de tampón fosfato, con detección de
hipoxantina liberada usando reacción acoplada de xantina
oxidasa.
Materiales. La inosina se obtuvo de Sigma.
Xantina oxidasa (EC 1.1.3.22, leche de manteca), eritrocito humano
(como un polvo liofilizado) y bazo bovino (en sulfato de amonio 3,2
M) purina nucleósido fosforilasa (EC 2.4.2.1) se compraron de Sigma.
Las purina nucleósido fosforilasas humanas obtenidas en forma de
polvo se reconstituyeron en tampón fosdfato de sodio 100 mM (pH 7,4)
y se congelaron rápidamente y se almacenaron a -80ºC. Los
experimentos cinéticos se realizaron sobre un espectrómetro
ultravioleta / visible de rayo doble Uvikon 933 (Kontron
Instruments, San Diego, CA).
Concentraciones de proteína. Las concentraciones
de proteína para ambas isozimas se determinaron basándose en la
absorbancia ultravioleta cuantitativa, usando E _{1 \ cm} 1% =
9,64 a 280 nm [Stoelkler y col., Biochemistry, 32 (1978) 278] y un
peso molecular de monómero de 32.000 [Williams y col., Nucleic Acids
Res. 12 (1984) 5779].
Ensayo de enzimas. Las enzimas se ensayaron
espectrofotométricamente usando el procedimiento de xantina oxidasa
acoplada [Kalckar, J. Biol. Chem. 167 (1947) 429; Kim y col, J.
Biol. Chem., 243 (1968) 1763]. La formación de ácido úrico se
controló a 293 nm. Una solución de inosina 40 mM proporcionó un
cambio de absorbancia de 0,523 unidades a 293 m, tras conversión
completa de inosina a ácido úrico y ribosa
1-fosfato. Salvo que se observe otra cosa, la
reacción de ensayo convencional contenía: inosina (500 \muM),
fosfato potásico (50 mM, pH 7,5); xantina oxidasa (0,06 unidades) y
purina nucleósido fosforilasa en un volumen final de 1,0 ml.
Inhibición de un tercio de los sitios. Las
mezclas de reacción de purina nucleósido fosforilasa bovina 6,7 nM
que contenían cantidades variables del compuesto Ib se preincubaron
a 30ºC durante 1 hora. Las reacciones se iniciaron mediante la
adición de sustrato (inosina 40 \muM, 3 veces el valor de Km) y se
ensayaron a 30ºC. La reacción que contenía inhibidor 0,6 nM
(relación de concentración del [compuesto Ib] / [purina nucleósido
fosforilasa] = 0,09) mostró 29% de inhibición, que contenía
inhibidor 1 nM ([compuesto Ib] / [purina nucleósido fosforilasa] =
0,15) mostró 44%, mientras que la reacción que contenía inhibidor 3
nM ([compuesto Ib] / [purina nucleósido fosforilasa] = 0,44) tenía
una disminución de la tasa de 96%, y la que contenía inhibidor 6 nM
([compuesto Ib] / [purina nucleósido fosforilasa] = 0,87) mostró 99%
de inhibición. Estas interacciones se muestran en la figura 1.
La purina nucleósido fosforilasa se sabe que es
un homotrímero con un sitio catalítico en cada una de las tres
subunidades de proteínas [Stoelkler y col., Biochemistry 32, (1978)
278]. Cuando la concentración de subunidades de enzima es 6,7 nM, se
produce un 50% de inhibición de purina nucleósido fosforilasa a
aproximadamente 1,1 nM. Este resultado muestra que el compuesto Ib
se une estrechamente y que la unión del compuesto Ib a un sitio de
la enzima trimérica conduce a una inhibición completa.
Recuperación de actividad del complejo de purina
nucleósido fosforilasa con el compuesto Ib. La purina nucleósido
fosforilasa (6,7 \muM) y compuesto suficiente Ib (3 \muM) para
inhibir 96% de purina nucleósido fosforilasa se incubaron a 30ºC
durante 1 hora. Se diluyó una alícuota de esta solución 1000 veces
en una solución tamponada de 500 \muM que contenía xantina oxidasa
(0,06 unidades). La producción de ácido úrico se controló con el
tiempo y la curva de progreso se ajustó hasta el modelo cinético de
la figura 2.
Dilución de purina nucleósido fosforilasa
inhibida en un gran volumen de solución sin inhibidor proporcionó la
velocidad de liberación del compuesto Ib de purina nucleósido
fosforilasa inhibida. En condiciones del experimento en la figura 2,
el tiempo para lograr el nuevo equilibrio enzima inhibidor en 5000
segundos, una indicación de un inhibidor lento, de unión estrecha
[Morrison y Walsh, Advances Enzymol. 61 (1988) 201]. La constante de
velocidad K_{6} es una estimación de la constante de velocidad de
primer orden aparente para disociación del complejo en estas
condiciones experimentales y es 2,9 x 10^{-4} seg^{-1} en este
ejemplo.
Mecanismo inhibidor. Los inhibidores lentos, de
unión estrecha generalmente siguen al mecanismo cinético [Morrison y
Walsh, Advances Enzymol. 61 (1988) 210]
en la que EI es un complejo de
colisión inicial, formado rápidamente de la purina nucleósido
fosforilasa (E) y el compuesto Ib (I) que lentamente se isomeriza a
un complejo más estrecho EI*. Las curvas de formación de producto se
describen mediante la siguiente ecuación de velocidad integrada
1:
P = v_{s}t +
(v_{o} - v_{s}) (1-e^{-k \ t}) /
k
en la que P es la cantidad de
producto de hipoxantina (observada como ácido úrico en el presente
sistema de ensayo), t es tiempo, v_{o} es la velocidad inicial,
v_{s} es la velocidad de estado estacionario final y k es la
constante de velocidad global (observada) dada por la ecuación
2:
k = k6 +
k5[(I/K_{i}) / (1 + (S/K_{m}) +
(I/K_{i}))]
en la que K_{m} es el complejo
Michaelis para la purina nucleósido fosforilasa, S es concentración
de inosina, I es la concentración del compuesto Ib y K_{i} es como
se describe más
adelante.
La velocidad de formación del complejo unido
estrechamente es K5 y la velocidad de su disociación es k6. K_{i},
la constante de inhibición para la inhibición competitiva
convencional (que influencia v_{o}) y K_{i}*, la constante de
inhibición global (que influencia v_{s}), se define como:
K_{i} =
k4/k3
K_{i}* =
K_{i} [k_{5} / (K_{5} +
k_{6})]]
Determinación de K_{i}* . K_{i}* se
determinó midiendo v_{s} para reacciones a un intervalo de
concentraciones de inhibidor, representando gráficamente v_{s}
frente [I] y ajustando la curva a la ecuación de inhibición
competitiva 3:
3v_{s} = V
_{máx}S / [K_{m} (1 + I/K_{i}*) +
S]
en la que V _{máx} es la
velocidad de reacción no inhibida para la purina nucleósido
fosforilasa, y los términos restantes se describen anteriormente. El
resultado de este análisis indica una constante de inhibición
efectiva global (K_{i}*) de 2,5 \pm 0,2 x 10^{-11} M (25 \pm
2 pm) para el compuesto Ib (figura
3).
Aproximación de K_{i}, k_{5} y k_{6}.
Cálculo de Ki directamente de v_{o} y la ecuación de inhibición
competitiva (anterior) es difícil para el compuesto Ib debido a que
v_{o} cambia muy poco como función de I a concentraciones de
inhibidor que provocan completamente inhibición que sigue al
comienzo lento. Este resultado establece que la constante de
disociación inicial K_{i} es mucho mayor que la constante de
disociación de equilibrio K_{i}*.
Las aproximaciones de k_{5} y K_{i} se
calcularon a partir de k (valores obtenidos a partir de los ajustes
de curva de la ecuación 1, figura 4) usando la ecuación 2. Usando el
conocimiento de que k_{6} << k_{5} [(I/ K_{i})] / (1 +
(A / K_{m}) + (I/ K_{i})], ecuación 2 se puede reestructurar de
manera que una representación doble recíproca de 1/k frente 1/[I]
proporciona una línea recta con intercepción en y = (1/k_{5} y x
intercepción de (1/k_{5}) / [K_{I}/ k_{5}) * (A/K_{m}))].
Las sustitución de estos valores la ecuación 2 proporciona una
aproximación para k_{6}. La figura 4 muestra la inhibición de
comienzo lento, de unión estrecha que se produce cuando una pequeña
concentración de enzima (0,8 nM) compite por el compuesto Ib 200 nM
en presencia de inosina 500 \muM. En estas condiciones la
constante de velocidad de primer orden aparente para el comienzo de
la inhibición en al figura 4 era 26 x 10^{-4} seg^{-1}.
El resultado de la figura 4 muestra que incluso a
concentraciones de inosina por encima de 100 veces la presente en
suero o tejidos humanos, el compuesto Ib puede proporcionar 99% de
inhibición de la enzima después de varios minutos de inhibición de
comienzo lento. Basándose en los análisis de experimentos del tipo
mostrado en las figuras 1 - 4, las constantes y velocidades de
disociación estimadas experimentalmente para la purina nucleósido
fosforilasa bovina con el compuesto Ib son:
- \quad
- K_{m} = 15 \muM
- \quad
- K_{i} = 19 \pm 4 nM
- \quad
- K_{i} * = 25 \pm 2 pM
- \quad
- k_{5}= 1,4 \pm 0,2 x 10^{-2} seg^{-1}
- \quad
- k_{5}= 1,8 \pm 0,5 x 10^{-5} seg^{-1}
Inhibición de la purina nucleósido fosforilasa
humana. Estudios similares a los descritos anteriormente para la
interacción de la purina nucleósido fosforilasa bovina se llevaron a
cabo con la purina nucleósido fosforilasa humana (PNP) a partir de
eritrocitos humanos. Los valores de la constante de inhibición
global K_{i}*, para la interacción de PNP humana y bovina con el
compuesto Ib son:
| enzima | K_{i}*, compuesto Ib | K_{i}*, compuesto Ic |
| PNP humana | 72 \pm 26 pM | 29 \pm 8 pM |
| PNP bovina | 23 \pm 5 pM | 30 \pm 6 pM |
El compuesto Ic es un inhibidor más eficaz para
la enzima humana que el compuesto Ib, pero el compuesto Ib es
ligeramente más eficaz en al inhibición de la enzima de bovino. Los
compuestos Ib y Ic son más eficaces en la inhibición de ambas
enzimas PNP que los compuestos reseñados anteriormente.
Sumario de los compuestos Ib y Ic como
inhibidores de purina nucleósido fosforilasas. Los inhibidores
usualmente funcionan mediante la unión a cada sitio catalítico que
provoca inhibición funcional en organismos vivos. La inhibición de
un tercio de los sitios y la inhibición de comienzo lento de unión
estrecha descrita anteriormente indican que los compuestos Ib y Ic
son inhibidores muy potentes de la purina nucleósido fosforilasa
capaces de funcionar en presencia de un gran exceso de sustrato.
Los procedimientos para la determinación de las
constantes cinéticas se proporcionan en detalle en Merkler, D. J.,
Brenowitz. M., y Schramm, V. L. Biochemistry 29 (1990) 8358 -
8364.
Ejemplo
25.2
Disponibilidad oral y eficacia in vivo del
compuesto Ib como inhibidor de la PNP. Una única dosis oral de
10^{-7} moles de compuesto Ib (27 \mug) se administró con
alimento a un ratón macho adulto joven. Se recogieron muestras de
sangre de la cola a tiempos indicados en la figura 5. La dilución de
sangre en solución salina que contenía Triton X-100
al 0,2% (concentración final 0,15%) dio como resultado lisis de
células sanguíneas y liberación de enzima. La actividad de la PNP se
midió con inosina y fosfato como sustratos como se ha indicado
anteriormente. Los resultados establecen que el compuesto Ib se
absorbe en la sangre y se recogen por las células sanguíneas para
provocar la inhibición con un tiempo medio (t_{1/2}) de 14
minutos. Se recogieron las muestras de sangre durante un período de
tiempo y se analizaron para evaluar la actividad de la PNP con el
fin de determinar el t_{1/2} biológico para el compuesto Ib para
inhibidores de la PNP de sangre. La actividad de la PNP en sangre se
recuperó con un t_{1/2} de 100 horas. Estos resultados establecen
que el compuesto Ib esta oralmente disponible y tiene un amplio
período de eficacia biológica. Estos ensayos establecen que los
compuestos descritos en esta memoria descriptiva tienen duraciones
farmacológicas favorables.
Inhibición de nucleósidos hidrolasas de protozoos
por los compuestos Ib e Ic. Los parásitos de protozoos usan la
hidrólisis usan la hidrólisis de purina nucleósidos tal como inosina
para proporcionar bases purínicas tales como hipoxantina para
proporcionar precursores esenciales para la síntesis de ARN y ADN.
Los parásitos de protozoos son auxótrofos de purina. Usando
procedimientos de inhibición similares a los descritos
anteriormente, una nucleósido hidrolasa de Crithidia
fasciculata [Parkin, y col., J. Biol, Chem. 266 (1991) 20658]
y una nucleósido hidrolasa de Trypanosoma brucei brucei
[Parkin, y col., J. Biol, Chem. (1996) 21713] se ensayaron para
evaluar la inhibición por los compuestos Ib e Ic. La inhibición de
la nucleósido hidrolasa de C. fasciculata por el compuesto Ib
se ejemplifica en la figura 6. Estudios similares indicaron que el
compuesto Ib e Ic son inhibidores nanomolares para las nucleósidos
hidrolasas de C. fasciculata y de T. brucei brucei. El
compuesto Ic (A = CH, B = NH_{2}, D = H, X = OH, Y = H, Z = OH) es
un inhibidor nanomolar de ambas enzimas y el compuesto Va (OR =
NH_{2}, z' = OH, CO_{2}Bu = H_{2}, y el grupo de
isopropilidina se retira para formar dos grupos hidroxilo) es
también un inhibidor nanomolar de ambas enzimas. Los resultados se
resumen a continuación.
\newpage
| Valores de K_{i} (nM) | ||||
| Fuente de enzima | Compuesto Ia^{a} | Compuesto Ib^{b} | Compuesto Ic^{c} | Compuesto Va^{b} |
| Nucleósido hidrolasa | 42 \pm 2 nM | 40 nM | 7 nM | 3 nM |
| de C. fasciculata | ||||
| Nucleósido hidrolasa | 24 \pm 3 nM | 108 nM | 0,9 nM | 23 nM |
| de T. brucei brucei | ||||
| ^{a} media de múltiples determinaciones y errores asociados. | ||||
| ^{b} única determinación de Ki. |
Los inhibidores se unen en competición directa
con sustrato, por lo tanto las constantes de inhibición de K_{i}
son valores de inhibición competitiva directos. Los compuestos
proporcionan suficiente inhibición para las purina nucleósido
hidrolasas que inhiben los parásitos protozoos a dosis
farmacológicas fácilmente accesibles.
Los procedimientos y materiales usados son como
se describen en la solicitud internacional PCT publicada WO 97/31008
usando p-nitrofenil ribósido como sustrato.
Ejemplo
25.3
Inhibición de las purina fosforribisil
transferasas (PPRT) por 5'-fosfatos de los
compuestos Ib e Ic. Parásitos protozoos, tejidos humanos y tumores
usan la PPRT para la recuperación de bases purínicas. La
interrupción de actividad de la PPRT se espera que interrumpa el
metabolismo de purina en estos sistemas. Los compuestos I e Ic
5'-fosforilados se analizaron para evaluar la
inhibición de PPRT de orígenes humano y palúdico. La curva de
inhibición de comienzo lento para la 5'-fosfato del
compuesto Ib con PPRT de malaria se ilustra en al figura 7. La
determinación de K_{i}* para la 5'-fosfato del
compuesto Ib con la PPRT palúdica se muestra en la figura 8. El
análisis de tanto la enzima humana como la palúdica con los
5'-fosfatos de los compuestos Ib e Ic se resumen a
continuación.
| Compuesto Ib – 5'-fosfato | Compuesto Ibc - 5'-fosfato | |||
| Fuente de enzima | K_{i} | K_{i}* | K_{i} | K_{i}* |
| PPRT humana | 40 nM | 3 nM | 14 nM | 8 nM |
| PPRT palúdica | 33 nM | 3 nM | 48 nM | Comienzo lento |
| no observado |
Los estudios de inhibición completa indicaron que
los inhibidores son competitivos con IMP. Las constantes de
inhibición nanomolar para ambos inhibidores con ambas enzimas son
dosis farmacológicas fácilmente disponibles de estos inhibidores. Se
anticipa que las actividades de la nucleósido quinasa de organismos
humanos y/o parásitos convertirán uno o más compuestos descritos en
esta memoria descriptiva en los 5'-fosfatos
respectivos. estos compuestos por lo tanto proporcionan precursores
para dosis farmacológicas de los 5'-fosfatos para la
interrupción intracelular de actividad de la PPRT. La captación
intracelular de los compuestos I y Ic se han documentado con ratones
y con glóbulos rojos humanos.
4 gramos del producto del ejemplo 1 se mezclan
con 96 gramos de lactosa y 96 gramos de almidón. Después de tamizar
y mezclar con 2 gramos de estearato de magnesio, la mezcla se
comprimió proporcionando 250 miligramos de comprimidos.
Diez gramos del producto del ejemplo 1 se muelen
finamente y se mezclan con 5 gramos de talco y 85 gramos de lactosa
finamente molida. El polvo se carga en cápsulas de gelatina
dura.
Ejemplo
28.1
Una solución de
(1S)-5-O-terc-butildimetilsilil-1-C-cianometil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol
(1,93 g) en ácido trifluoroacético (20 ml) se dejó en reposo a
temperatura ambiente durante toda una noche. La solución se
concentró y se lavó con cloroformo una solución del residuo en agua
(x 2) y después se evaporó proporcionando
(1S)-1-C-cianometil-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol
(1,0 g) como la sal de ácido trifluoroacético.
Ejemplo
28.2
Una solución del producto bruto del ejemplo 3.1
(1,0 g) en metanol (20 ml) que contenía dicarbonato de
di-terc-butilo (2,09 g) se ajustó hasta pH neutro mediante la
adición de trietilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. La solución se concentró y después de la cromatografía
produjo
(1S)-N-terc-butoxicarbonil-1-C-cianometil-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol
(0,80 g).
Ejemplo
28.3
1,3-Dicloro-1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano
(0,9 ml) se añadió gota a gota a una solución del producto del
ejemplo 3.2 (0,8 g) e imidazol (0,70 g) en N,N- dimetilformamida (10
ml) a 0ºC. La solución resultante se dejó calentar hasta temperatura
ambiente, se diluyó con tolueno, se lavó con agua (x 3), se secó, se
concentró y después de la cromatografía produjo
(1S)-N-terc-butoxicarbonil-1-C-cianometil-1,4-didesoxi-1,4-imino-3,5-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxan-1,3-diil)-D-eritro-pentitol
(1,4 g).
Ejemplo
28.4
Una solución del producto bruto del ejemplo 3.3
(1,5 g) en tolueno (20 ml) que contenía tiocarbonildiimidazol (0,9
g) se agitó a 90ºC durante 2 horas. La solución se concentró y
después de la cromatografía produjo
(1S)-N-terc-butoxicarbonil-1-C-cianometil-1,4-didesoxi-2-O-[imidazol(tiocarbonil)]-1,4-imino-3,5-O-(1,1,3,3-tetraisoopropildisiloxan-1,3-diil)-D-eritropentitol
(1,8 g).
Ejemplo
28.5
Una solución del producto bruto del ejemplo 28.4
(1,8 g) en tolueno (50 ml) se añadió hidruro de
tri-n-butilestaño (1,0 ml) y la
solución se calentó a 80ºC durante 3 horas. La solución se concentró
y después de la cromatografía produjo
(1S)-N-terc-butoxicarbonil-1-C-cianometil-1,2,4-tridesoxi-1,4-imino-3,5-
O-(1,1,3,3-tetraisoopropildisiloxan-1,3-diil)-D-eritropentitol
(0,74 g).
Ejemplo
28.6
A una solución del producto bruto del ejemplo 3.5
(0,74 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió
terc-butoxi-bis(dimetilamino)metano
(1,5 ml) y la solución se calentó a 65 – 70ºC durante 1 hora. Se
añadió tolueno (20 ml) y la solución se lavó (x 3) con agua, se secó
y se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en
tetrahidrofurano/ácido acético/agua (1:1:1 v/v/v, 40 ml) a
temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, se añadió cloroformo (50
ml) y al mezcla se lavó con agua (x 2), bicarbonato sódico acuoso, y
después se evaporó hasta sequedad. La cromatografía del residuo
proporcionó
(1R)-N-terc-butoxicarbonil-1-C-(1-ciano-2-hidroxietenil)-1,2,4-
tridesoxi-1,4-imino-3,5-O-(1,1,3,3-tetraisoopropildisiloxan-1,3-diil)-D-eritropentitol
(0,68 g).
Ejemplo
28.7
Se añadieron éster etílico de clorhidrato de
glicina (0,90 g) y acetato de sodio (1,0 g) a una solución agitada
del producto del ejemplo 3.6 (0,68 g) en metanol(10 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se
concentró hasta sequedad. La cromatografía del residuo proporcionó
el
(1R)-N-terc-butoxicarbonil-1-C-[1-ciano-2-(etoxicarbonilmetilamino)etenil]-1,2,4-tridesoxi-1,4-imino-3,5-O-(1,1,3,3-
tetraisoopropildisiloxan-1,3-diil)-D-eritropentitol
(0,80 g) como una mezcla diastereomérica.
Ejemplo
28.8
Una solución del producto bruto del ejemplo 3.7
(0,80 g) en diclorometano seco (20 ml) que contenía
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(3,6 ml) y cloroformiato de bencilo (1,7 ml) se calentó a reflujo
durante toda una noche, después se enfrió y se lavó con HCl acuoso
diluido y después bicarbonato sódico acuoso, se secó y se concentró.
La cromatografía del residuo proporcionó
(1R)-1-C-[3-amino-1-N-benciloxicarbonil-2-etoxicarbonil-4-pirrolil]-N-terc-butoxicarbonil-1,2,4-tridesoxi-1,4-imino-3,5-O-(1,1,3,3-tetraisoopropildisiloxan-1,3-diil)-D-eritropentitol
(0,70 g).
\newpage
Ejemplo
28.9
Una solución del producto bruto del ejemplo 28.8
(0,28 g) en etanol (10 ml) se agitó con acetato de formamidina (0,50
g) a reflujo durante 8 horas. El disolvente se retiró y la
cromatografía del residuo proporcionó
(1R)-N-terc-butoxicarbonil-1,2,4-tridesoxi-1-C-(4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-
3,5-O-(1,1,3,3-
tetraisoopropildisiloxan-1,3-diil)-D-eritropentitol
(120 mg).
Ejemplo
28.10
Una solución del producto del ejemplo 28.9 (120
mg) en ácido trifluoroacético (2 ml) se dejó en reposo a temperatura
ambiente durante toda una noche. La solución se concentró y la
solución del residuo en agua se lavó (x 2) con cloroformo y después
se evaporó. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano y se trató
con fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato (200 mg) y se agitó
durante 1 hora. El disolvente se evaporó y la cromatografía
proporcionó un residuo que se volvió a disolver en HCl metanólico.
El precipitado resultante se filtró produciendo la sal clorhidrato
de (1R)-1,2,4-
tridesoxi-1-C-(4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il]-1,4-imino-D-eritropentitol
en forma de un sólido blanco (17 mg) que se oscureció pero no se
fundió por debajo de 300ºC. RMN (D_{2}O, 300 MHz, d ppm): ^{13}C
38,8 (C-2'), 53,4 (C-1'), 59,3
(C-5'), 69,1 (C-4'), 71,5
(C-3'), 107,6 (c), 118,6 (c), 130,4
(C-2), 135,9 (c) 144,6 (C-6), y
153,7 (c); ^{1}H 2,69 (dd, J 14,3 Hz, J 6,4 Hz,
H-2'), 2,60 (ddd, J 14,3 Hz, J 12,2 Hz, J 5,7 Hz,
H-2''), 3,87 (m, 3H, H-4',
H-5'), 4,57 (m, 1H, H-3'), 5,26 (dd,
1H, J 12,1 Hz, J 6,4 Hz, H-1'), 7,70 (s,
H-6) y 8,65 (s, H-2). EMAR
(MH^{+}) calculado. para C_{11}H_{14}N_{4}O_{3}: 251,1144;
encontrado: 251,1143.
Ejemplo
29.1
Una solución de
(1R)-1-C-[3-amino-1-N-benciloxicarbonil-2-etoxicarbonil-4-pirrolil]-N-terc-butoxicarbonil-1,2,
3-tridesoxi-1,4-imino-3,5-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxan-1,3-diil)-D-eritropentitol (Ejemplo 28.8) (0,78 g) en etanol (10 ml) se agitó con Pd al 10%/C (100 mg) en una atmósfera de nitrógeno durante 1,5 horas. Los sólidos y disolvente se retiraron proporcionando un residuo (0,62 g). A una solución de este residuo en diclorometano (10 ml) a 0ºC se añadió una solución (4,8 ml) de isotiocianato de benzoílo en diclorometano (0,30 ml en 10 ml). Después de 0,5 horas, la solución se calentó hasta temperatura ambiente y se añadieron 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,32 ml) y yoduro de metilo (0,70 ml). Después de otra 0,5 hora la solución de reacción se aplicó directamente a una columna de gel de sílice y la elución proporcionó 0,67 g de (1R)-1-C-[3-(1-benzamido-1-metiltiometilenamino)-2- etoxicarbonil-4-pirrolil]-N-terc-butoxicarbonil-1,2,4-tridesoxi-1,4-imino-3,5-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxan-1,3-diil)-D-eritropentitol.
3-tridesoxi-1,4-imino-3,5-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxan-1,3-diil)-D-eritropentitol (Ejemplo 28.8) (0,78 g) en etanol (10 ml) se agitó con Pd al 10%/C (100 mg) en una atmósfera de nitrógeno durante 1,5 horas. Los sólidos y disolvente se retiraron proporcionando un residuo (0,62 g). A una solución de este residuo en diclorometano (10 ml) a 0ºC se añadió una solución (4,8 ml) de isotiocianato de benzoílo en diclorometano (0,30 ml en 10 ml). Después de 0,5 horas, la solución se calentó hasta temperatura ambiente y se añadieron 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,32 ml) y yoduro de metilo (0,70 ml). Después de otra 0,5 hora la solución de reacción se aplicó directamente a una columna de gel de sílice y la elución proporcionó 0,67 g de (1R)-1-C-[3-(1-benzamido-1-metiltiometilenamino)-2- etoxicarbonil-4-pirrolil]-N-terc-butoxicarbonil-1,2,4-tridesoxi-1,4-imino-3,5-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxan-1,3-diil)-D-eritropentitol.
Ejemplo
29.2
Una solución del producto del ejemplo 29.1 (0,67
g) en metanol saturado con amoníaco (20 ml) se calentó en un tubo
sellado a 105ºC durante 16 horas. El disolvente se retiró y la
cromatografía del residuo produjo
(1R)-1-C-(2-amino-4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-N-terc-butoxicarbonil-1,2,4-tridesoxi-1,4-imino-3,5-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxan-1,3-diil)-D-eritropentitol
(0,30 g).
Ejemplo
29.3
Una solución del producto del ejemplo 29.2 (300
mg) en ácido trifluoroacético (2 ml) se dejó en reposo a temperatura
ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró y el residuo se
disolvió en tetrahidrofurano, se trató con fluoruro de
tetrabutilamonio trihidrato (200 mg) y se agitó durante 1 hora. El
disolvente se evaporó y la cromatografía proporcionó un residuo que
se disolvió en metanol (5,0 ml) y cloruro de acetilo (0,75 ml) se
añadió gota a gota y la reacción se dejó en reposo a temperatura
ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con éter (25 ml) y
los cristales resultante se filtraron produciendo la sal clorhidrato
de
(1R)-1-C-(2-amino-4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il]-1,2,4-tridesoxi-1,4-imino-D-eritropentitol
(89 mg), que no se fundió por debajo de 300ºC. RMN (D_{2}O, 300
MHz, d ppm): ^{13}C 38,8 (C-2'), 53,4
(C-1'), 59,3 (C-5'), 69,1
(C-4'), 71,5 (C-3'), 107,6 (c),
118,6 (c), 130,4 (C-2), 135,9 (c) 144,6
(C-6), y 153,7 (c); ^{1}H 2,69 (ddd, J 14,1 Hz, J
12,3 Hz, J 5,7 Hz, H-2''), 3,88 (m, 3H,
H-4', H-5'), 4,55 (m, 1H,
H-3'), 5,14 (dd, 1H, J 12,2 Hz, J 6,3 Hz,
H-1'), y 7,63 (s, H-6).
Ejemplo
30.1
Una solución del producto del ejemplo 1.5 (0,45
g) en diclorometano (10 ml) se trató con trietilamina (0,45 ml),
4-dimetilaminopiridina (20 mg) y después cloruro de
metanosulfonilo (0,1 ml). La solución se agitó durante 1 hora y
después se lavó con HCl ac. 2 M, bicarbonato acuoso y se procesó
convencionalmente. El producto bruto se disolvió en tolueno (10 ml)
que contenía bromuro de tetrabutilamonio (1,55 g) y la solución se
calentó a 100ºC durante 2 horas. La solución enfriada se lavó con
agua, y se procesó proporcionando, después de cromatografía,
(1S)-1-C-(3-amino-1-N-benciloxicarbonil-2-etoxicarbonil-4-pirrolil)-N-terc-butoxicarbonil-5-bromo-1,4,5-
tridesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol
(0,27 g).
Ejemplo
30.2
Una solución del producto del ejemplo 30.1 (0,27
g) en etanol (10 ml) que contenía trietilamina (0,19 ml) se agitó
con Pd (OH)_{2} al 20%/C (0,1 g) en una atmósfera de
hidrógeno durante 16 horas. Los sólidos y el disolvente se retiraron
y la cromatografía produjo
(1S)-1-C-(3-amino-2-etoxicarbonil-4-pirrolil)-N-terc-butoxicarbonil-1,4,5-tridesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol
(0,15 g).
Ejemplo
30.3
Una solución del producto del ejemplo 30.2 (75
mg) en etanol que contenía acetato de formamidina (0,15 ml) se
calentó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se retiró y la
cromatografía produjo (1S)-1-
N-terc-butoxicarbonil-1,4,5-tridesoxi-1-C-[4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il]-1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol
(69 mg).
Ejemplo
30.4
El producto del ejemplo 30.3 (69 mg) se disolvió
en ácido trifluoroacético (5 ml) y la solución se dejó en reposo a
temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró y una
solución del residuo en metanol acuoso al 50% (10 ml) se trató con
resina básica Amberlyst A21 hasta que el pH fue aproximadamente 7.
Los sólidos y el disolvente se retiraron y el residuo de trató con
HCl acuoso en exceso y se liofilizó proporcionando la sal
clorhidrato de
(1S)-1,4,5-tridesoxi-1-C-(4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirmidin-7-il)-1,4-imino-D-ribitol
(46 mg): ^{13}C RMN (D_{2}O con DCl, 75 MHz, d ppm): 155,6 (C),
147,1 (CH), 137,4 (C), 132,6 (CH), 121,0 (C), 108,2 (C), 76,5
(C-3), 75,6 (C-2), 63,2
(C-4), 58,2 (C-1), 18,1
(C-5).
Ejemplo
31.1
Una solución del isotiocianato de benzoílo (0,33
ml de 0,4 ml en 5 ml de diclorometano) se añadió al producto del
ejemplo 5.2 (75 ml) en diclorometano (5 ml) a 0ºC. Después de 1
hora,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(0,06 ml) y yoduro de metilo (0,1 ml) se añadieron y la solución se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La cromatografía
después produjo (1S)-1-C-[3-(1-
benzamido-1-metiltio-metilenamino)-2-etoxicarbonil-4-pirrolil]N-terc-butoxicarbonil-1,4,5-tridesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol
(0,10 g). Una solución de este material en metanol (5 ml) saturado
con amoníaco se calentó en un tubo sellado a 95ºC durante 16 horas y
después se evaporó. La cromatografía produjo
(1S)-1-C-(2-amino-4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-N-terc-butoxicarbonil-1,4,5-tridesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol
(28 mg).
Ejemplo
31.2
El producto del ejemplo 31.1 (28 mg) se trató
como en el ejemplo 30.4 anterior proporcionando la sal clorhidrato
de
(1S)-1-C-(2-amino-4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4,5-tridesoxi-1,4-imino-D-ribitol
(16 mg). ^{13}C RMN (D_{2}O con DCl, 75 MHz, d ppm): 156,5 (C),
153,5 (C), 135,8 (C), 131,7 (CH), 114,9 (C), 105,6 (C), 76,7
(C-3), 75,7 (C-2), 63,4
(C-4), 58,1 (C-1), 18,4
(C-5).
Ejemplo
32.1
Una solución del producto del ejemplo 1.3 (0,15
g) en metanol (5 ml) que contenía aminoacetonitrilo (0,12 g) y
acetato de sodio (0,20 g) se calentó a reflujo durante 4 horas y
después se concentró. La cromatografía produjo
(1S)-1N-terc-butoxicarbonil-5-O-terc-butildimetilsisil-1-C-[1-ciano-2-cianometilamino-etenil]-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol
(0,12 g) como una mezcla diastereomérica. Una solución de este
material en diclorometano (10 ml) que contenía
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(0,7 ml) y cloroformiato de bencilo (0,33 ml) se calentó a reflujo
durante 1 hora. El procesamiento convencional y cromatografía
produjo
(1S)-1-C-(3-amino-1N-benciloxicarbonil-2-ciano-4-pirrolil)-N-terc-butoxicarbonil-5-O-terc-butildimetilsisil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol
(0,125 g).
\newpage
Ejemplo
32.2
Una solución del producto del ejemplo 32.1 (0,125
g) en etanol (10 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno con Pd
al 10%/C (20 mg) durante 0,5 horas. Se retiraron los sólidos, se
añadió acetato de formamidina (0,21 g) al filtrado y la solución se
calentó a reflujo durante 16 horas y después se concentró. La
cromatografía del residuo proporcionó
(1S)-1-C-(4-aminopirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-N-terc-butoxicarbonil-5-O-terc-butildimetilsisil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol
(80 mg).
Ejemplo
32.3
El producto del ejemplo 32.2 (80 mg) se trató
como en el ejemplo 30.4 anterior proporcionando la sal clorhidrato
de
(1S)-1-C-(4-aminopirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol
(35 mg). ^{13}C RMN (D_{2}O con DCl, 75 MHz, d ppm): 152,1 (C),
146,2 (CH), 140,7 (C), 135,3 (CH), 115,4 (C), 107,7 (C), 76,0
(C-2), 73,1 (C-3), 68,4
(C-4), 61,3 (C-5), 58 3
(C-1).
El producto del ejemplo 2.2 (0,13 g) en
acetonitrilo seco (6 ml) que contenía tetrazol (0,105 g) se agitó a
temperatura ambiente mientras que se añadió lentamente gota a gota
N,N-dietil-1,5-dihidro-2,4,3-benzodioxafosfepin-3-amina
hasta que t. l. c. indicó la reacción completa, después se añadió
ácido meta-cloroperbenzoico (60 mg) seguido de
pequeñas cantidades adicionales del oxidante hasta que la t. l. c.
indicó que el producto inicial había reaccionado completamente. Se
añadió cloroformo y la solución se lavó con bicarbonato sódico
acuoso, se secó y se concentró. La cromatografía produjo el éster
fosfato (190 mg) que se agitó en etanol (10 ml) en una atmósfera de
hidrógeno con Pd al 10%C (80 mg) durante 1 hora. Los sólidos y
disolvente se retiraron y el residuo se disolvió en ácido
trifluoroacético (5 ml) y se dejó en reposo a temperatura ambiente
durante 16 horas. La solución se concentró mediante evaporación y el
residuo en agua se aplicó a una columna de resina ácida Amberlyst
A15. La columna se lavó con agua y después con amoníaco acuoso 2 M
eluyendo el producto. La concentración y trituración del residuo con
agua produjo la sal 5-fosfato
bis-amonio de
(1S)-1-C-(2-amino-4-hidroxipirrolo[3.2-d]pirimidin-7-il)l-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol
(50 mg), referido al 5'-fosfato del compuesto Ib.
^{13}C RMN (TFA-D, 75 MHz, d ppm): 146,9 (C),
144,0 (C), 127,0 (C), 124,5 (CH), 105,1 (C), 95,6 (C), 66,3 (CH),
64,0 (CH), 59,2 (CH), 56,2 (CH_{2}), 50 2
(CH).
(CH).
Ejemplo
34.1
A una solución del producto del ejemplo 1.2 (1,48
g) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió fluoruro de
tetrabutilamonio (6 ml, 1 M en THF). Después de 2 horas la solución
se evaporó y la cromatografía del residuo produjo
(1S)-N-terc-butoxicarbonil-1-C-cianometil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol
(1,15 g). Una solución de 0,84 g de este material en diclorometano
(20 ml) que conteníatrietilamina (1,0 ml) se agitó mientras se
añadía trifluoruro de dietilaminoazufre (0,36 ml). Después de 2
horas, se añadió metanol (1 ml) y se evaporó la solución. La
cromatografía proporcionó
(1S)-N-terc-butoxicarbonil-1-C-cianometil-1,4,5-tridesoxi-5-fluoro-1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol
(0,36 g).
Ejemplo
34.2
El producto del ejemplo 34.1 (0,36 g) se trató de
la misma manera como se describió para los ejemplos 1.3 y después
1.4 y 1.5 anteriormente proporcionando
(1S)-1-C-(3-amino-1-N-benciloxicarbonil-2-etoxicarbonil-4-
pirrolil)-N-terc-butoxicarbonil-1,4,5-tridesoxi-5-fluoro-1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol
(0,23 g).
Ejemplo
34.3
El producto del ejemplo 34.2 (0,12 g) se trató
como se ha descrito para los ejemplos 1.6 y después 1.7
anteriormente proporcionando, después de liofilización, sal
clorhidrato de
(1S)-1,4,5-tridesoxi-5-fluoro-1-C-(4-hidroxipirrolo[3.2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-D-ribitol
(43 mg). ^{13}C RMN (D_{2}O con DCl, 75 MHz, d ppm): 146,8 (CH),
132,6 (CH), 83,0 (J_{C,F} 169 Hz, C-5), 76,1
(C-2), 72,7 (C-3), 66,4 (J_{C,F}
18 Hz, C-4), 59,0 (C-1).
\newpage
Ejemplo
35.1
Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (0,5
ml) a una solución del producto del ejemplo 32.1 (90 mg) y carbonato
potásico (50 mg) en dimetilsulfóxido (1,0 ml). La reacción se agitó
durante 10 minutos, se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con
acetato de tilo (3 x 20 ml), y las fases orgánicas combinadas se
secaron y se concentraron. La cromatografía del residuo resultante
produjo
(1S)-1-C-(3-amino-2-carboxamido-4-pirrolil)-N-terc-butoxicarbonil-5-O-terc-butildimetilsilil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilliden-D-ribitol
Ejemplo
35.2
Una solución del producto del ejemplo 35.1 (20
mg) en ácido trifluoroacético (1 ml) se dejó en reposo a temperatura
ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró y el residuo en
agua (20 ml) se lavó con diclorometano (2 x 5 ml). La fase acuosa se
evaporó y la cromatografía produjo
(1S)-1-C-(3-amino-2-carboxamido-4-pirrolil)-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol
(10 mg). RMN (D_{2}O, 300 MHz): ^{13}C 59,3
(C-4'), 64,0 (C-5'), 67,7
(C-1'), 74,4 (C-3'), 77,6
(C-2'), 113,2 (c), 124,1 (C-5),
126,2 (c), 141,0 (c), 168,7 (c). 71,5 (C-3'), 107,6
(c), 118,6 (c), 130,4 (C-2), 135,9 (c) 144,6
(C-6), y 153,7 (c); EMAR (MH^{+}) calculado. para
C_{10}H_{174}N_{4}O4_{3}: 257,12498; encontrado:
257,12535.
Ejemplo
36.1
2,4-Dihidroxi-6-metil-5-nitropiridina)
G. N. Mitchell y R. L. McKee, J. Org. Chem., 1974, 39, 176 -
179) (20 g) se suspendió en cloruro de fosforilo (200 ml) que
contenía N,N-dietilanilina (20 ml) y la mezcla se
calentó a reflujo durante 2 horas. La solución oscura se concentró
hasta sequedad y el residuo se repartió entre agua (600 ml) y éter
(150 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con éter (150 ml)
y las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico
acuoso y se procesaron convencionalmente proporcionando
2,4-dicloro-6-metil-5-nitropirimidina
(23,1 g).
Ejemplo
36.2
A una solución del producto del ejemplo 36.1 (17
g) en alcohol bencílico (80 ml) se añadió solución 1,1 M de
bencilato de sodio en alcohol bencílico (1990ml). Después de 1 hora
a temperatura ambiente, se añadió éter (500 ml) y la solución se
lavó con agua. La fase orgánica se secó y se concentró hasta
sequedad a alto vacío. El residuo bruto en
N,N-dimetilfoarmamida seca (100 ml) y
N,N-dimetilformamida dimetilacetal (25 ml) se
calentó a 100ºC durante 3 horas y después la solución se concentró
hasta sequedad. La trituración del residuo con etanol y filtración
proporcionó
2,4-dibenciloxi-6-(2-dimetilaminovinil)-5-nitropirimidina
en forma de un sólido de color naranja (24,5 g).
Ejemplo
36.3
Se añadió polvo de cinc (30 g) a una solución del
producto del ejemplo 36.2 (20 g) en ácido acético (300 ml) con
enfriamiento para controlar la exotermia. Después la mezcla
resultante se agitó se agitó durante 2 horas, se filtró, y el
filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se repartió entre
cloroformo y bicarbonato sódico acuoso, la fase orgánica se secó y
después se concentró hasta sequedad proporcionando un residuo sólido
de
2,4-dibenciloxipirrolo[3,2-d]pirimidina
(15,2 g).
Ejemplo
36.4
Se añadió hidruro sódico (0,5 g, dispersión al
60% en aceite) a una solución del producto del ejemplo 36.3 (2,0 g)
en tetrahidrofurano (40 ml) seguido de cloruro de
terc-butildimetilsililo (1,37 g) y la mezcla se agitó durante
1 hora. La reacción se inactivó con adición gota a gota de agua y
después se repartió entre éter (100 ml9 y agua (150 ml). La fase
orgánica se secó y se concentró hasta sequedad. Una solución del
residuo en diclorometano (40 ml) se agitó mientras se añadía
lentamente por partes N-bromosuccinimida hasta que
el análisis de t. l. c. indicó la conversión completa de un producto
menos polar. La solución se lavó con agua, bicarbonato sódico
acuoso, se secó y se concentró. La cromatografía del residuo
proporcionó
2,4-dibenciloxi-7-bromo-9-terc-butildimetilsililpirrolo[3,2,-d]pirimidina
en forma de un sólido blanco (1,8 g).
Ejemplo
36.5
Se preparó una imina a partir de
5-O-terc-butildimetilsislil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol
(0,30 g) mediante N-cloración con
N-clorosuccinimida seguido de la eliminación de
cloruro de hidrógeno con litio tetrametilpiperidida como se describe
en el ejemplo 1.1, pero con las siguientes modificaciones: (i)
cuando al adición de la solución de litio tetrametilpiperidida se
completó, se añadió éter de petróleo y la solución se lavó con agua,
se secó y se concentró hasta sequedad; (ii) el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice se eluyó con trietilamina al 0,2%
y acetato de etilo al 30% en hexanos produciendo la imina pura
(0,215 g). Una solución de esta imina en éter (2 ml) se añadió a una
solución preparada mediante la adición lenta de butil litio (1,4 M
en hexanos) a una solución del producto del ejemplo 36.4 (0,786 g)
en anisol (20 ml) y éter (30 ml) a -70ºC hasta que el análisis
mediante t. l. c. indicó que el intercambio de litio con el material
de partida se había completado. La mezcla se dejó que se calentara
lentamente hasta -15ºC, y después se lavó con agua, se secó y se
concentró. La cromatografía del residuo produjo
(1S)-1-C-)-2,4-dibenciloxi-9-N-terc-butildimetilsililpirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-5-O-terc-butildimetilsilil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol
(0,225 g).
Ejemplo
36.6
Una solución del producto del ejemplo 36.5 (0,10
g) en etanol (5 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno con
paladio al 10% sobre carbón (0,05 g) durante 2 horas. Los sólidos y
el disolvente se retiraron y se añadió ácido clorhídrico acuoso
concentrado (1 ml) a una solución del residuo en metanol (5 ml).
Después de reposar durante toda una noche, la solución se concentró
hasta sequedad y el residuo se extrajo con éter y después se trituró
con etanol y se filtró proporcionando clorhidrato de
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-)-2,4-dihidroxipirrolo[3,2-d][pirimidin-7-il)-1,4-imino-D-ribitol
(0,025 g). ^{13}C RMN (D_{2}O), \delta (ppm): 158,9 (C), 155,8
(C), 137,1 (C), 131,4 (CH), 114,2 (C), 104,1 (C), 76,2 (CH), 73,7
(CH), 68,5 (CH), 61,6 (CH_{2}) y 58,5 (CH).
Ejemplo
37.1
Una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1
M, 0,5 ml) se añadió a una solución de del producto
bis-sililado del ejemplo 36.5 (110 mg) en
tetrahidrofurano. Después de 2 horas, la solución se diluyó con
tolueno, se lavó con agua (x 2), se secó, y se evaporó hasta
sequedad. El jarabe resultante se disolvió en metanol y se añadió
anhídrido terc-butoxicarbónico (65 mg). Después de 30
minutos, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se
sometió a cromatografía proporcionando
(1S)-1-C-(2,4-dibenciloxipirrolo[3,2-d][pirimidin-7-il)-N-terc-butoxicarbonil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropiliden-D-ribitol
(64 mg).
Ejemplo
37.2
El producto del ejemplo 37.2 (64 mg) se convirtió
mediante el procedimiento detallado en el ejemplo 33 en la sal
5-fosfato bis-amonio de
1,4-didesoxi-(1S)-1-C-(2,4-dihidroxipirrolo[3,2-d][pirimidin-7-il)-1,4-imino-D-ribitol
(11 mg); ^{13}C RMN (D_{2}O), \delta (ppm): 156,0 (C), 151,9
(C), 134,0 (C), 127,3 (CH), 110,9 (C), 102,8 (C), 75,1 (CH), 70,4
(CH), 65,1 (CH), 61,9 (CH_{2}) y 54,5 (CH).
Los aspectos de la invención se han descrito a
modo de ejemplo solamente y se debe apreciar que se pueden hacer
modificaciones y adiciones a la misma sin salirse del alcance de la
invención.
Claims (47)
1. Un compuesto que tiene la fórmula:
en la que A es CH o N; B se elige
entre OH, NH_{2}, NHR, H o halógeno; D se elige entre OH,
NH_{2}, NHR, H, halógeno o SCH_{3}; R es un grupo alquilo,
aralquilo o arilo opcionalmente sustituido; y X e Y se seleccionan
independientemente entre H, OH o halógeno excepto que cuando uno de
X e Y es hidroxi o halógeno, el otro es hidrógeno; y Z es OH o,
cuando X es hidroxi, Z se selecciona entre hidrógeno, halógeno,
hidroxi, SQ u OQ, donde Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo
opcionalmente sustituido; o un tautómero de los mismos; o una sal
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
uno de B y/o D es NHR, y R es alquilo C_{1} - C_{4}.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
D es H, o B es OH, o ambos.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
B es OH, D es H, OH o NH_{2}, X es OH o H, Y es H.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que
Z es OH, H o metilito.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que
Z es OH.
7. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-D-ribitol
(1S)-1-C-(2-amino-4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol
(1R)-1-C-(4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-1,2,4-tridesoxi-D-
eritropentitol
(1S)-1-C-(4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-1,4,5-tridesoxi-D-ribitol
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-5-metiltio-D-ribitol
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(2,4-dihidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-D-ribitol
(1R)-1-C-(2,4-dihidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-1,2,4-tridesoxi-D-eritropentitol
(1S)-1-C-(2,4-dihidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-1,4,5-tridesoxi-D-ribitol
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(2,4-dihidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-5-metiltio-D-ribitol
(1R)-1-C-(2-amino-4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-1,2,4-tridesoxi-D-eritropentitol
(1S)-1-C-(2-amino-4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-1,4,5-tridesoxi-D-ribitol
(1S)-1-C-(2-amino-4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-didesoxi-1,4-imino-5-metiltio-D-ribitol
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-D-ribitol
(1R)-1-C-(7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-1,2,4-tridesoxi-D-eritropentitol
(1S)-1-C-(7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-1,4,5-tridesoxi-D-ribitol
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-5-metiltio-D-ribitol
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(5,7-dihidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-D-ribitol
(1R)-1-C-(5,7-dihidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-1,2,4-tridesoxi-D-eritropentitol
(1S)-1-C-(5,7-dihidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-1,4,5-tridesoxi-D-ribitol
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(5,7-dihidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-5-metiltio-D-ribitol
(1S)-1-C-(5-amino-7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol
(1R)-1-C-(5-amino-7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-1,2,4-tridesoxi-D-eritropentitol
(1S)-1-C-(5-amino-7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-imino-1,4,5-tridesoxi-D-ribitol;
y
(1S)-1-C-(5-amino-7-hidroxipirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,4-didesoxi-1,4-imino-5-metiltio-D-ribitol
o un tautómero de los mismos; o una sal
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. El compuesto de la reivindicación 1 que es
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-D-ribitol,
o un tautómero de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
9. El compuesto de la reivindicación 1 que es
(1S)-1-C-(2-amino-4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol,
o un tautómero de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
10. El compuesto de la reivindicación 1 que
tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
11. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
12. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 que está presente en la forma de un
éster.
13. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 que está presente en la forma de un
profármaco.
14. Una composición farmacéutica que comprende
el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición farmacéutica para la
supresión de la función de las células T que comprende una cantidad
del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13
eficaz para inhibir la purina nucleósido fosforilasa, y un vehículo
o diluyente farmacéuticamente aceptable.
16. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de una infección por protozoos que comprende una
cantidad del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
13 eficaz para inhibir al menos una purina nucleósido hidrolasa de
parásito, purina nucleósido fosforilasa y/o purina fosforribosil
transferasa y un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
17. Una composición farmacéutica para profilaxis
de una infección por protozoos que comprende una cantidad del
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 eficaz
para inhibir al menos una purina nucleósido hidrolasa de parásito,
purina nucleósido fosforilasa y/o purina fosforribosil transferasa y
un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
18. Uso del compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de una composición para
disminuir la función de las células T en un mamífero.
19. El uso de la reivindicación 18, en el que el
compuesto inhibe la purina nucleósido fosforilasa.
20. Uso del compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de una composición para
el tratamiento de una infección provocada por un parásito
protozoo.
21. El uso de la reivindicación 20, en el que el
compuesto inhibe la purina nucleósido hidrolasa, purina nucleósido
fosforilasa, y/o purina fosforribosil transferasa.
22. Uso del compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de una composición para
la profilaxis de una infección provocada por un parásito
protozoo.
23. El uso de la reivindicación 22, en el que el
compuesto inhibe la purina nucleósido hidrolasa, purina nucleósido
fosforilasa, y/o purina fosforribosil transferasa.
24. Uso del compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de una composición
antiparasitaria.
25. El uso de la reivindicación 24, en el que el
compuesto inhibe al menos una purina nucleósido hidrolasa, purina
nucleósido fosforilasa, y/o purina fosforribosil transferasa.
26. Un compuesto que tiene la fórmula
en la que A es CH o N; X e Y se
seleccionan independientemente entre H, OH o halógeno excepto que
cuando uno de X e Y es hidroxi o halógeno, el otro es hidrógeno; y Z
es OH o, cuando X es hidroxi, Z se selecciona entre hidrógeno,
halógeno, hidroxi, SQ u OQ donde Q es un grupo alquilo, aralquilo, o
arilo opcionalmente sustituido; E se elige entre CO_{2}H o una
forma de sal correspondiente, CO_{2}R, CN, CONH_{2}, CONHR o
CONR_{2}; R es un grupo alquilo, aralquilo, o arilo opcionalmente
sustituido; y G se elige entre NH_{2}, NHCOR, NHCONHR o NHCSNHR; o
un tautómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de
los
mismos.
27. El compuesto de la reivindicación 26, en el
que E es CONH_{2} y G es NH_{2}.
28. El compuesto de la reivindicación 26, en el
que E es CONH_{2}, G es NH_{2}, X es OH o H, Y es H.
29. El compuesto de la reivindicación 26, en el
que Z es OH, H o metiltio.
30. El compuesto de la reivindicación 26, en el
que Z es OH.
31. El compuesto de la reivindicación 26 que es
(1S)-1-C-(3-amino-2-
carboxamido-4-pirrolil)-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol,
o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
32. Un éster del compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 26 a 31.
33. Un profármaco del compuesto de una
cualquiera de las reivindicaciones 26 a 32.
34. Una composición farmacéutica que comprende
el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33 y un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
35. Una composición farmacéutica para la
supresión de la función de las células T que comprende un compuesto
de una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33 eficaz para
inhibir la purina nucleósido fosforilasa, y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
36. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de una infección por protozoos que comprende una
cantidad del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 26
a 33 eficaz para inhibir al menos una purina nucleósido hidrolasa de
parásito, purina nucleósido fosforilasa y/o purina fosforribosil
transferasa y un vehículo diluyente farmacéuticamente aceptable.
37. Una composición farmacéutica para profilaxis
de una infección por protozoos que comprende una cantidad del
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33 eficaz
para inhibir al menos una purina nucleósido hidrolasa de parásito,
purina nucleósido fosforilasa y/o purina fosforribosil transferasa y
un vehículo diluyente farmacéuticamente aceptable.
38. Uso del compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 26 a 33 para la preparación de una composición para
disminuir la función de las células T en un mamífero.
39. El uso de la reivindicación 38, en el que el
compuesto inhibe la purina nucleósido fosforilasa.
40. Uso del compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 26 a 33 para la preparación de una composición para
el tratamiento de una infección provocada por un parásito
protozoo.
41. El uso de la reivindicación 40, en el que el
compuesto inhibe la purina nucleósido hidrolasa, purina nucleósido
fosforilasa, y/o purina fosforribosil transferasa.
42. Uso del compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 26 a 33 para la preparación de una composición para
la profilaxis de una infección provocada por un parásito
protozoo.
43. El uso de la reivindicación 42, en el que el
compuesto inhibe la purina nucleósido hidrolasa, purina nucleósido
fosforilasa, y/o purina fosforribosil transferasa.
44. El uso de las reivindicaciones 40 a 43 en el
que el parásito protozoo es Plasmodium.
45. El uso de las reivindicaciones 40 a 43 en el
que la infección es infección de malaria.
46. Uso del compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 26 a 33 para la preparación de una composición
antiparasitaria.
47. El uso de la reivindicación 46, en el que el
compuesto inhibe al menos una purina nucleósido hidrolasa, purina
nucleósido fosforilasa, y/o purina fosforribosil transferasa.
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