CZ291846B6 - Derivát nukleosidmonofosfátu, způsob jeho přípravy a protinádorový prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát nukleosidmonofosfátu, způsob jeho přípravy a protinádorový prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ291846B6
CZ291846B6 CZ19963477A CZ347796A CZ291846B6 CZ 291846 B6 CZ291846 B6 CZ 291846B6 CZ 19963477 A CZ19963477 A CZ 19963477A CZ 347796 A CZ347796 A CZ 347796A CZ 291846 B6 CZ291846 B6 CZ 291846B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrogen
carbon atoms
halogen
alkyl
hydroxyl
Prior art date
Application number
CZ19963477A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ347796A3 (en
Inventor
Dieter Herrmann
Hans-Georg Opitz
Harald Zilch
Alfred Mertens
Original Assignee
Heidelberg Pharma Holding Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Heidelberg Pharma Holding Gmbh filed Critical Heidelberg Pharma Holding Gmbh
Publication of CZ347796A3 publication Critical patent/CZ347796A3/cs
Publication of CZ291846B6 publication Critical patent/CZ291846B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Deriv t nukleosidmonofosf tu obecn ho vzorce I, kde znamen R.sup.1.n. a R.sup.2 .n.line rn nebo rozv tven² C.sub.1-20.n.alkyl, R.sup.3.n. a R.sup.5.n. atom H nebo OH, R.sup.4 .n.OH, X atom S nebo sulfinyl nebo sulfonyl, Y atom O, B purinovou nebo a/nebo pyrimidinovou skupinu za podm nky, e alespo jeden ze symbol R.sup.3.n. a R.sup.5.n. znamen atom vod ku. Deriv ty se p°ipravuj tak, e se nech reagovat slou enina obecn ho vzorce V se slou eninou obecn ho vzore VI, nebo slou enina obecn ho vzorce VII se slou eninou obecn ho vzorce VI a je vhodn² pro v²robu protin dorov ho prost°edku.\

Description

Oblast techniky
Vynález se lýká derivátu nukleosidmonofosfátu, způsobu jeho přípravy a protinádorového prostředek, který ho obsahuje a je také vhodný k potlačování imunity.
Dosavadní stav techniky
Je znám způsob přípravy a použití liponukleotidů jakožto antivirálně účinných látek (J. Biol. Chem. 265, str. 6112, 1990 a evropský patentový spis číslo EP 350 287). Byly však vyzkoušeny a připraveny toliko dimeristoylfosfatidylované a dipalmitoylfosfatidylové zbytky kopulované na familiární nukleosidy, jako jsou například AZT (azidothimydin) a ddC (2',3'-dideoxycytidin) včetně jejich struktur esterů mastných kyselin.
Jsou i známy nukleosidové konjugáty thioerherlipidů s cytidindifosfátem (J. Med. Chem. 33, str. 1380, 1990), které mají protinádorovou účinnost a může se jich používat v onkologii. Jsou známy 5'-(3-sn-fosfatidyl)nukleosidy (Chem. Pharm. Bull. 36, str. 209, 1988), které mají antileukemickou účinnost, je také znám způsob jejich enzymatické přípravy zodpovídajících nukleotidů a fosfocholinů v přítomnosti fosfolipázy D s transferázou aktivitou. Podobně jsou známy nukleosidové konjugáty (J. Med. Chem. 34, str. 1408, 1991) mající anti-HIV-1 účinnost, které jsou substituovány methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou vsn-2 poloze lipidového podílu. Zveřejněná světová přihláška vynálezu WO 92/03462 popisuje thioetherlipidové konjugáty mající protivirovou účinnost, zvláště pro ošetřování HTV infekcí.
Sloučeniny obdobné jako sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou popsány v evropském patentovém spise číslo EP-A-350 287. Popisují se však odpovídající 1,2-diesteiy glycerolu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát nukleosidmonofosfátu obecného vzorce I
kde znamená
R1 lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku,
R2 lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku,
R3 atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,
-1 CZ 291846 B6
R4 hydroxylovou skupinu,
R5 atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,
X atom síry nebo sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu,
Y atom kyslíku
B purinovou nebo a/nebo pyrimidinovou skupinu obecného vzorce IH(a-d)
(lila)
R6 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo atom halogenu,
R6 atom vodíku nebo benzylovou nebo fenylthioskupinu,
R7 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo atom halogenu,
R8 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu,
R9 atom vodíku, aminoskupinu nebo atom halogenu,
R10 atom vodíku, atom halogenu, sulfanylskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfanylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, která je popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku a/nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinou fenylovou, benzylovou, thienylovou, fiirylovou, pyridylovou, thienylmethylovou, furylmethylovou nebo pyridylmethylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě substituovány jednou nebo několika sulfanylskupinami, skupinami hydroxylovými, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo atomy halogenu nebo znamená alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě monosubstituovanou nebo disubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, za podmínky, že alespoň jeden ze symbolů R3 a R5 znamená atom vodíku,
-2CZ 291846 B6 jeho tautomery, opticky aktivní formy a racemické směsi a jeho fyziologicky přijatelné soli s anorganickými a s organickými kyselinami nebo zásadami.
Vynález se také týká způsobu přípravy derivátů nukleosidmonofosfátu obecného vzorce I 5 a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Jelikož deriváty nukleosidmonofosfátu obecného vzorce I obsahují asymetrické uhlíkové atomy, týká se vynález také opticky aktivních forem a racemických směsí těchto sloučenin.
Deriváty nukleosidmonofosfátu obecného vzorce I podle vynálezu mají hodnotné farmaceutické vlastnosti. Zvláště jsou vhodné pro terapii a profylaxi maligních nádorů, jako jsou například malignancies, neoplasmy, karcinomy, sarkomy nebo leukemias v terapii nádorů. Kromě toho tyto sloučeniny podle vynálezu potlačují imunitu, a proto se jich může používat v terapii orgáno specifických nebo generalizovaných autoimunitních nemocí, jako jsou například rheumatoidní 15 arthritis, systemický lupus erythromatosus a rozptýlená sklerosa nebo při prevenci allogenických nebo sémiallogenických odmítání roubů, například ledvin, jater, plic a srdce. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mají kromě toho účinnost antivirovou, antiretrovirovou nebo antionkologickou a jsou proto vhodné pro profylaxi a terapii virálně a onkologicky navozených/způsobených onemocnění (jako je například AIDS). Ve srovnání s dosud používanými 20 sloučeninami pro ošetřování maligních nádorů mají sloučeniny podle vynálezu zvýšenou účinnost nebo nižší toxicitu a proto mají širší terapeutickou použitelnost. Z tohoto důvodu jsou výhodné, jelikož podávání drog, obsahujících tyto sloučeniny, může být kontinuální po delší dobu a lze přecházet tomu, že se s podáváním musí přestat nebo se podávání muší přerušovat, což je časté v případě cytostatik dosud používaných v nádorové léčbě pro jejich nežádoucí vedlejší 25 účinky.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu shora uvedené nedostatky nemají. Jejich působení jakožto imunitu potlačujících nebo protinádorových buněk je bez nespecifické cytotoxičnostř v dávkách, přicházejících farmakologicky v úvahu.
Podobně sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a farmaceutické prostředky, které je obsahují se mohou používat spolu s jinými drogami pro ošetřování a profylaxi nemocí shora uvedených. Jakožto příklady takových prostředků obsahujících další drogy a uvádějí inhibitory mitosis, jako jsou například kolchicin, mitopodozid, vinblastin, alkylační eytostatická činidla 35 například cyklofosfamid, melphalan, myleran nebo cisplatin, antimetabolity například antagonisty kyseliny folové (methotrexát) a antagtonisty purinových a pyrimidinových zásad (merkaptopurin, 5-fluorouridin, cytarabin), cytostaticky aiktivní antibiotika například anthracykliny (například doxorubicin, daunorubicin), hormony, například fosfestrol, tamoxifen, jiná cytostaticky/cytotoxicky působící chemoterapeutická činidla a jiné imunity potlačující drogy 40 (například cyklosporiny, FK 506, repamyciny a desoxyspergualin).
Především jsou možnými solemi sloučenin obecného vzorce I soli alkalických kovů, kovů alkalických zemin a amoniové soli fosfátové skupiny. Výhodnými solemi s alkalickými kovy jsou soli lithné, sodné a draselné. Jakožto soli kovů alkalických zemin přicházejí v úvahu soli 45 hořečnaté a vápenaté. Amoniovými solemi se rozumí soli obsahující amoniový iont, ktefy může být substituován až čtyřmi alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo aralkylovými skupinami, s výhodou benzylovými skupinami. Přitom tyto substituenty mohou být stejné nebo různé.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou obsahovat zásadité skupiny, zvláště aminoskupiny, a mohou se proto převádět na adiční soli se vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Jakožto vhodné kyseliny se příkladně uvádějí kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, fumarová, jantarová, vinná, citrónová, mléčná, maleinová a methansulfonová.
-3CZ 291846 B6
V obecném vzorci I znamená R1 s výhodou alkylovou skupinu s přímým řetězcem s 8 až 15 atomy uhlíku, která může být substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylmerkaptoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. Především R1 znamená skupinu nonylovou, decylovou, undecylovou, tridecylovou nebo tetradecylovou. Možnými alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku jakožto substituenty jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, butoxyskupina a hexyloxyskupina. Možnými merkaptoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku jakožto substituenty jsou methylmerkaptoskupina, ethylmerkaptoskupina, propylmerkaptoskupina, butylmerkaptoskupina a hexylmerkaptoskupina.
V obecném vzorci I znamená R2 s výhodou alkylovou skupinu s přímým řetězcem s 8 až 15 atomy uhlíku, která může být substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylmerkaptoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. Především R2 znamená skupinu oktylovou, nonylovou, decylovou, undecylovou, dodecylovou, tridecylovou nebo tetradecylovou. Možnými alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku jakožto substituenty jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina a hexyloxyskupina. Možnými merkaptoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku jakožto substituenty jsou methylmerkaptoskupin, ethylmerkaptoskupina, butylmerkaptoskupina a hexylmerkaptoskupina.
Symbol X znamená s výhodou atom síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu s Y znamená s výhodou atom kyslíku.
Podobně jsou výhodnými sloučenina obecného vzorce I, kde znamená X a Y valenci, R2 atom vodíku a R1 alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo merkaptoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
Symbol R5 znamená s výhodou atom vodíku, azidoskupinu, kyanoskupinu nebo atom halogenu jako fluoru, chloru nebo bromu.
S výhodou znamená symbol R3 a R4 na sobě nezávisle hydroxyskupinu nebo kyanoskupinu nebo azidoskupinu nebo atom halogenu jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R5 atom vodíku a R3 a R4 atom vodíku, kyanoskupinu, azidoskupinu nebo atom fluoru.
V zásadách obecného vzorce ΙΠ znamenají symboly R6 a R7 s výhodou atom vodíku, skupinu methylovou, trifluormethylovou, ethylovou, propylovou nebo butylovou, nebo atom halogenu jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, jakož také alkenylovou a/nebo alkylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu.
Obzvláště s výhodou znamenají symboly R6 a R7 atom vodíku, skupinu methylovou, trifluormethylovou nebo ethylovou a atom halogenu jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu a/nebo skupinu vinylovou, propenylovou, ethinylovou nebo propinylovou, která je popřípadě substituována atomem halogenu.
S výhodou znamená symbol R8 * atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, propylovou nebo butylovou, aminoskupinu nebo atom halogenu jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou atom chloru nebo bromu.
S výhodou znamená symbol R10 atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu nebo hexyloxyskupinu, merkaptoskupinu, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště methylmerkaptoskupinu, ethylmerkaptoskupinu, butylmerkaptoskupinu a hexylmerkaptoskupinu nebo aminoskupinu, která může být monosubstituována nebo disubstituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, butylová nebo hexylová skupina, hydroxyalkylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, jako je skupina hydroxyethylová,
-4CZ 291846 B6 hydroxypropylová, hydroxybutylová nebo hydroxyhexylová, cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 atomy uhlíku, jako je skupina cyklopropylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina, skupinou aiylovou, s výhodou fenylovou skupinou, skupinou aralkylovou, jako je zvláště skupina benzylová popřípadě substituovaná jednou nebo několika hydroxyskupinami nebo methoxyskupinami, alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, propylová, butylová nebo hexylová skupina, nebo atomy halogenu například fluoru, chloru nebo bromu. Podobně může být substituována aminoskupina heterylalkylovou skupinou nebo vhetarylovou skupinou, jako jsou zvláště například skupina thienylová, furylová nebo pyridylová. S výhodou je hetaiylovou skupinou míněna skupina thienylmethylová, furylmethylová nebo pyridylmethylová skupina.
S výhodou jsou následující nukleosidy vhodné jakožto kopulační složky pro přípravu lipidnukleotidových konjugátů obecného vzorce I
6-merkaptopurin-9-p-ribofuranosid,
5-fluorouridin, inosin,
5-methyluridin,
2',3 '-dideoxy-2',3 '-difluorothymidin,
5-chlorouridin,
5-trifluorometh, yluridin,
5-ethinyluridin, 5-ethinylcytidin, 5-prop-l-enyluridin,
5- prop-2-enyluridin, adenosin, guanosin, 2,6-diaminopurin-9-|3-D-ribofuranosid, 2-amino-6-merkaptopurin-9-3-D-ribofuranosid, 2-amino—6~methylmerkaptomythylpurin-9~[3-D-ribofuranosid, 2-amino-6-chlorpurin-9-p-D-ribofuranosid,
2'-desoxy-2'-aminoadenosin 2'-desoxy-2'-azidoadenosin, 2'-desoxy-2'-azidocytidin, 2-chloroadenosin, 2-fluoroadenosinm, '-desoxy-5-fluoroadenosin,
6- methylmerkaptopurin-9-p-D-ribofuranosid,
2-bromoadenosin 2-fluoro-2'-desoxyadenosin.
Způsob přípravy lipidového esteru nukleosidmonofosfátů obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že
1) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce V
-5CZ 291846 B6 kde R1, R2, X a Y mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VI
kde R3, R4, R5 a B mají shora uvedený význam přičemž hydroxylová skupina je popřípadě chráněná skupinou chránící kyslík, známou pracovníkům v oboru, v přítomnosti aktivačního chloridu kyseliny, například chloridu 2,4,6-triizopropylbenzensulfonové kyseliny a v přítomnosti terciární aminové zásady, například pyridinu nebo lutidinu, v inertním rozpouštědle, jako například v toluenu nebo přímo v bezvodém pyridinu a popřípadě následně po hydrolýze se odstraňuje skupina chránící kyslík způsobem nukleosidové chemie, nebo
2) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VH
(VIIL kde R1, R2, X a Y mají shora uvedený význam, přičemž hydroxylové skupiny mohou být v chráněné formě, se sloučeninou obecného vzorce VI, kde R3, R4, R5 a B mají shora uvedený význam, v přítomnosti fosfolipázy D ze Streptomyces v inertním rozpouštědle, například v chloroformu, v přítomnosti vhodného pufru a popřípadě se po reakci odstraňuje skupina chránící kyslík způsobem nukleosivé chemie.
Sloučeniny obecného vzorce V a VI se připravují obdobně jako je popsáno v Lipids 22, str. 947, 1987 a J. Med. Chem. 34, str. 1377, 1991.
Drogy, obsahující jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu pro ošetřování virálních infekcí, se mhou podávat v kapalné nebo v pevné formě intestinální nebo parenterální cestou. Jakožto běžné formy podávání se příkladně uvádějí tablety, kapsle, povlečené tablety, sirupy, roztoky nebo suspenze. Jako vstřikovací prostředí se s výhodou používá vody obsahující přísady, jako jsou například stabilizátory, činidla podporující rozpustnost a pufry, které jsou běžné pro vstřikovací prostředky. Jakožto takové přísady se příkladně uvádějí vinynové a citrátové pufry, ethanol, komplexotvomá činidla jako ethylendiaminotetraoctová kyselina a její netoxické soli, vysokomolekulámí polymery, například kapalný polyethylenoxid při řízení viskozity. Kapalné nosiče pro vstřikovací roztoku musí být sterilní. Sterilní roztoky se plní s výhodou do ampulí. Jakožto pevné nosiče se příkladně uvádějí škrob, laktóza, mannitol, methylcelulóza, mastek, vysoce disperzní kyseliny křemičité, želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, rostlinné a živočišné tuky a pevné vysokomolekulámí polymery například polyethylenglykol.
Farmaceutické prostředky pro orální podání mohou obsahovat popřípadě ochucovací činidla nebo sladidla.
-6CZ 291846 B6
Podávaná dávka závisí na různých faktorech, jako jsou například způsob podání, druh, stáří nebo individuální podmínky. Zpravidla se sloučeniny obecného vzorce podle vynálezu podávají v množství 0,1 až 100 mg, s výhodou 0,2 až 80 mg denně na kg tělesné hmotnosti. Je výhodné denní dávku rozdělit do 2 až 5 podání a podávat účinnou látku ve formě tablet obsahujících pro každé podání 0,5 až 500 mg. Podobně se mohou podávat tablety s pozdrženým uvolňováním, snižující počet podání na 1 až 3 tablety za den. Obsah účinné látky v tabletách s pozdrženým uvolňováním je 2 až 1000 mg. Účinná látka se také může podávat kontinuální infuzí, při čemž se zpravidla dostatečné množství 5 až 1000 mg za den.
Vedle sloučenin uvedených v příkladech, jsou podle vynálezu možné následující sloučeniny obecného vzorce I:
1. (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylester (5-chlorouridin)-5 '-fosforečné kyseliny,
2. (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylester (5-trifluormethyluridin)-5 '-fosforečné kyseliny,
3. (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylester (6-merkaptopurin-9-[3-D-ribofuranosid)-5 'fosforečné kyseliny.
4. (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylester (5-fluorouridin)-5'-fosforečné kyseliny,
5. (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylester (5-prop-l-enyluridin)-5'-fosforečné kyseliny,
6. (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylester (5-ethinylcytidin}-5'-fosforečné kyseliny,
7. (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylester (2-amino-6-merkaptopurin-9-P-Dribofuranosid)-5 '-fosforečné kyseliny,
8. (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylester (2,6-diaminopurin-9-|3-D-ribofuranosid)-5'fosforečné kyseliny,
9. (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylester (5-prop-2-enyluridin)-5'-fosforečné kyseliny,
10. (3-dodecylsulfonyl-2-decyloxy)propylester (5-flourouridin)-5'-fosforečné kyseliny,
11. (3-dodecylsulfonyl-2-decyloxy)propylester (5-chlorouridin)-5'-fosforečné kyseliny,
12. (3-dodecylsulfonyl-2-decyloxy)propylester (6-merkaptopurin-9-|3-D-ribofuranosid)-5'fosforečné kyseliny,
13. (3-dodecyloxy-2-decyloxy)propylester (5-fluorouridin)-5 '-fosforečné kyseliny,
14. (3-dodecyloxy-2-decyloxy)propylester (6-merkaptopurin-9-P-D-ribofuranosid-5'fosforečné kyseliny,
15. (3-dodecylmerkapto-2-decylmerkapto)propylester (5-fluorouridin)-5 '-fosforečné kyseliny,
16. (3-undecylmerkapto-2-undecyloxy)propylester (5-flourouridin)-5 '-fosforečné kyseliny,
17. (3-undecylmerkapto-2-undecyloxy)propylester (5-trifluoromethyluridin)-5 '-fosforečné kyseliny,
18. (3-undecylmerkapto-2-undecyloxy)propylester (6-merkaptopurin-9-|3-ribofuranosid)-5'fosforečné kyseliny,
19. (3-undecylmerkapto-2-dodecyloxy)propylester (5-trifluoromethyluridin)-5'-fosforečné kyseliny,
20. (3-undecylmerkapto-2-dodecyloxy)propylester (5-flourourorid)-5'-fosforečné kyseliny,
21. 3-undecylmerkapto-2-decyloxy)propylester (5-triflouromethyluridin)-5'-fosforečné kyseliny,
22. (3-tetradecylmerkapto-2-decyloxy)propylester (6-merkaptopurin-9-|3-D-ribofuranosid)5'-fosforečné kyseliny,
23. (3-tridecylmerkapto-2-decyloxy)propylester (5-flouroridin)-5 '-fosforečné kyseliny,
24. (3-decylmerkapto-2-decyloxy)propylester (2-flouradenosin)-5'-fosforečné kyseliny,
25. (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylester (2-desoxy-2-flouroadenosin)-5 '-fosforečné kyseliny,
26. dodecylester (6-merkaptopurin-9-|3-D-ribofuranosid)-5'-fosforečné kyseliny,
27. hexadecylester (5-flourouridin)-5'-fosforečné kyseliny,
28. eicosylester (5-triflouromethyluridin)-5'-fosforečné kyseliny,
29. dodecylester (5-triflourouridin)-5'-fosforečné kyseliny,
30. dodecylester (6-merkaptopurin-9-p-D-ribofuranosid)-5'—fosforečné kyseliny.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení a připojené obrázky.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je diagram vlivu 5-FU-DMDOPE na L1210 leukemia in vivo.
Doba přežití (Exp. 950001) Na ose x jsou dny po inokulaci L 1210, na ose y přežití v procentech jedinců.
--- kontrola (PBS)
2 x 30/5 x 0 mg/kg x den
X 2 x 30/5 x 1 mg/kg x den — 2x30/5x3 mg/kg x den
--- 2 x 30/5 x 3 mg/kg x den — kontrola (PBS)
Na obr. 2 je diagram vlivu 5-FU na L1210 leukemia in vivo.
Doba přežití (Exp. 950066, část Π) Na ose x jsou dny po inokulaci L 1210, na ose y přežití v procentech jedinců.
--- kontrola (PBS)
--- 2x10/5 x 0,03 mg/kg x den
X 2 x 10/5 x 0,10 mg/kg x den
--- 2 x 10/5 x 0,30 mg/kg x den
2 x 10/5 x 1,00 mg/kg x den
Na obr. 3 je diagram vlivu BM 92.070 na model L1210 leukemie in vivo. Na ose x jsou dny po inokulaci L1210, na ose y přežití v procentech j edinců.
--kontrola I (PBS)
-♦- kontrola Π (PBS)
-•-BM 92.0700 (dávka 1)
BM 92.0700 (dávka 2)
Na obr. 4 je diagram Vlivu BM 21.1406 na model L1210 leukemie in vivo. Na ose x jsou dny po inokulaci L1210, na ose y přežití v procentech jedinců kontrola I (PBS
-|- kontrola Π (PBS)
-♦- BM 21.1406 (dávka 1)
--BM 21.1406 (dávka 2)
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylester (5-fluorouridin)-5 '-fosforečné kyseliny
-8CZ 291846 B6
Zpravuje se 3,6 g (6,1 mmol) (3Módecylmerkapto-2-decyloxy)propylesteru fosforečné kyseliny dvakrát 30 ml bezvodého pyridinu a zkoncentruje se odpařením. Zbytek se rozpustí ve 30 ml bezvodého pyridinu zpracovaného 2,76 g (9,1 mmol) chloridu 2,4,6-triizopropylbenzensulfonové kyseliny v prostředí dusíku a míchá se 30 minut při teplotě místnosti. Přidá 1,60 g (6,1 mmol) 5-fluorouridinu (Fluka) a směs se nechá stát 24 hodin v prostředí dusíku.
Hydrolysa se provede 15 ml vody, směs se míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti, zbaví se rozpouštědla ve vakuu a dvakrát se stripuje s malým množstvím toluenu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na LiChrouprepR RP-18 s elučním činidlem methanol/voda s gradientem 7/1 vůči methanolu. Výtěžek je 3,1 g (69% teorie) v podobě oleje, Rf = 0,24 (dichlormethan/methanol 8/2). Rf = 0,55 (dichlormethan/methanol/voda 6,5/2,5/074 na destičkách Měrek 5715 TLC, silikagel 60 F.
(3-Dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylester fosforečné kyseliny se připraví způsobem popsaným ve světovém patentovém spise číslo WO 92/03462.
Příklad 2 (3-Dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylester (6-merkaptopurin)-9-p-D-ribofuranosid)-5'fosforečné kyseliny
6,2 g (12,5 mmol) (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylesteru fosforečné kyseliny se zpracuje 5,7 g (18,75 mmol) chloridu 2,4,6-triizopropylbenzensulfonové kyseliny způsobem popsaným v příkladu 1 a následně 3,55 g (11,25 mmol) 6-merkaptopurin-9-p-D-ribofuranosidu a po 24 hodinách se hydrolyzuje vodou.
Pak se pomalu přikape 2,85 g octanu vápenatého v 15 ml vody, čímž se vysráží surová vápenatá sůl konjugátu. Po dalším míchání sraženiny s acetonem (1/10) se získá 6 g amorfního surového produktu, mající 72% plochu podle HPLC.
Vápenatá sůl se suspenduje ve 350 ml methanolu, zpracuje se 150 g Amberlitru IR 120 ve formě Na+ a míchá se dva dny.
Pak se iontoměnič odstraní, filtrát se odpaří a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na LiChroprepR RP-18 s lineárním gradientem methanol/voda 5/1 až 9/1. Frakce, obsahující produkt se odpaří ve vakuu a zbytek se smísí s acetonem a vysuší se. Výtěžek: 3,52 g (41 % teorie). DC: Rf = 0,45 (izopropanol/butylacetát/koncentrovaný amoniak/voda 50/30/5/15).
Příklad 3
Sodná sůl (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylesteru (6-merkaptopurin)-9-p-D-ribofuranosid)-5'-fosforečné kyseliny
Obdobně jako podle příkladu 2 se nechá reagovat 41,4 g (3-dodecylmerkapto-2-decykloxy)propylesteru fosforečné kyseliny ve 400 ml bezvodého pyridinu se 42,9 g chloridu 2,4,6-triizopropylbenzensulfonové kyseliny a následně s 23,7 g 6-merkaptopurin-9-[3-D-ribofuranosidu. Surová vápenatá sůl, která se získá filtrací sacím filtrem po hydrolyze a precipitaci s 25 g octanu vápenatého ve 160 ml vody se rozdělí mezi 500 ml MTB a 250 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a míchá se až do úplného rozpuštění v organické fázi. Organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a zkoncentruje se v rotační odparce. Zbytek se vnese do 80 g LiChroprenu RP-18 (zpracuje se roztok MTB surového produktu s RP-18, odpaří se a vysuší) a superuje se po dávkách v pre-sloupci na RP-18. Pokaždé slouží jako eluční roztok směs 3,7 1 methanolu, 400 ml vody, 3 ml ledové kyseliny octové a 2 g octanu sodného. Frakce,
-9CZ 291846 B6 obsahující produkt, se spojí, žádaná sloučenina se vyráží přísadou 20 g octanu vápenatého ve 100 ml vody a zfiltruje se za odsávání. Výtěžek: 32 g (43 % teorie).
Vápenatá sůl se suspenduje ve 250 ml MTB, extrahuje se 80 ml 2N kyseliny chlorovodíkové protřepáváním a organická fáze se promyje dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí ve 200 ml toluenu a hodnota pH se nastaví na 7 proti Friscolytově elektrodě 30% roztokem methylátu sodného. Sodná sůl se vysráží vmícháním do 200 ml acetonu, reakční směs se zfiltruje za odsávání a produkt se vysuší ve vakuu.
Výtěžek je 29 g (37 % teorie).
Rf = 0,18 silikagel; eluční činidlo izopropanol/botylacetát/voda/koncentrovaný amoniak 50/30/15/5).
Příklad 4
Sodná sůl (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylesteru (6-merkaptopurin)-9-[3-D-ribofuranosid)-5 '-fosforečné kyseliny
Podobně jako podle příkladu 3 se připravuje surový konjugát ze 40 g 6-merkaptopurin-9-p-Dribofuranosidu. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií za použití vždy 8 g na sloupci s fází DIOLu (průměr 4 cm, délka 25 cm) (detekce při 254 nm; eluční činidlo systém methanol/MTB 10/4). Použitý vzorek se čiře rozpustil v elučním činidle. Produkt, obsahující frakce rozličného rozdělení, se spojí, odpaří se a vysráží se v podobě sodné soli z toluenu a acetonu jako podle příkladu 3.
Výtěžek je 64,5 g (51 % teorie).
Rf = 0,85 (DIOLová fáze; eluční činidlo methanol).
Příklad 5
Sodná sůl (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylesteru (6-methylmerkaptopurin)-9-|3-Driobofuranosid)-5'-fosforečné kyseliny.
Podobně jako podle příkladu 1 se nechává reagovat 14,9 g 6-merhylmerkaptopurin-9-|3-ribofuranosidu (50 mmol) se směsným anhydridem, připraveným ze 27,3 g (3-dodecylmerkapto-2decyloxy)-propylesteru fosforečné kyseliny a 25 g chloridu 2,4,6-triizopropylbenzensulfonové kyseliny ve 250 ml bezvodého pyridinu, reakční produkt se hydrolyzuje a zkoncentruje se odpařením. Obdobně jako podle příkladu 3 se surový produkt (HPLC: 67% plocha) chromatografií na RP-18, vysráží se v podobě vápenaté soli, která se převede na sodnou sůl. Výtěžek je 15,2 g (38 % teorie).
Rf - 0,22 (silikagel; eluční činidlo izopropanol/butylacetát/voda/koncentrovaný amoniak 50/30/15/5).
Příklad 6
Sodná sůl (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylesteru (5-fluorouridin)-5'-fosforečné kyseliny
-10CZ 291846 B6
Podobně jako podle příkladu 1 sé převádí 50 g 5-fluorouridinu na surový konjugát, vy sráží se podobně vápenaté soli způsobem podle příkladu 3 a převádí se následně na volno kyselinu, čistí se v podobě surového produktu chromatografíí podobně jako podle příkladu 4 na DIOLové fázi za použití jako elučniho činidla systém methanol/MTB 10/4). Sodná sůl, připravená jako podle příkladu 3 se izoluje ve výtěžku 69 % teorie.
Rf = 0,35 (DIOLové destičky; eluční činidlo systém methanolu/MTB 10/4).
Příklad 7
Hodnota IC50 (pg/ml) pro azathioprin, 6-merkaptopurin (6-MP), 6-merkaptopurinribosid, BM 92.0729 a doxorubicin ve zkouškách CFU-E a CFU-GM
Následující tabulka ukazuje hodnoty IC50 (pg/ml) pro azathioprin, 6-merkaptopurin (6-MP), 6-merkaptopurinbosid ve srovnání s 6-merkaptopurinribosid ve srovnání s 6-merkaptopurinribosidentherlipidovým konjugátem BM 92.0729 pro in vitro cytotoxicitu pro myší kostní dřeňové stemální buňky včetně systému kolony tvořící jednotky/erythrocyty (CFU-E) a systému kolony tvořící jednotky/granulocyty-makrofágy (CFU-GM). Cytostatická/cytotoxická sloučenina doxorubicin použita rovněž pro srovnání. Všechny sloučeniny se zkouší ve třech až šesti různých experimentálních koncentracích v závislosti na nejméně dvojnásobné nebo trojnásobné inkubaci na zkoušenou koncentraci.
Jak je z výsledků zřejmé, BM 92.0700 snáší kostní dřeňové stemální buňky mnohem lépe než všechny ostatní zkoušené sloučeniny a zvláště než 6-merkaptopurinribosid
Tabulka
Hodnota IC50 (pg/ml) pro azathioprin, 6-merkaptopurin (6-MP), 6-merkaptopurinribosid, BM 92.0729 a doxirubicin ve zkouškách a CFU-E a CFU-GM
Sloučenina CFU-E CFU-GM
Azathioprin 6-MP 6-MP-ribosid BM 92.0729 doxorubicin 0,0004 + 0,0001 (4) 0,0003 ± 0,0001 (4) 0,0003 ± 0,0001 (4) 0,0560 + 0,0130(5) 0,0017 + 0,0005 (4) 0,0043 ± 0,00190 (3) 0,0023 ± 0,00009 (3) 0,0023 + 0,00013 (3) 0,2470 ± 0,04400 (6) 0,0500 ± 0,00400 (4)
a střed ± SEM, n počet různých zkoušek
Příklad 8
Toxicita pro kostní dřeň pro BM 92.0729, azathioprin, 6-merkaptopurin, 6-merkaptopurinribosid v případě samice myši Balb/c, den + 4 (exp. 930740)
Experiment 930740 dokládá toxicitu pro kostní dřeň pro BM 92.0729, azathioprin, 6-merkaptopurin, 6-merkaptopurinribosid in vivo v případě samice myši Balb/c, která se ošetřuje jednou denně podáním p.o. po čtyři následující dny (den 0 až den + 3). Myši se usmrtí v den + 4 a stanovuje se celularita kostní dřeně (buňka/stehenní kost). Výsledky dokládají, že neexistuje toxicita pro kostní dřeň v případě 6-merkaptopurinribosidenherlipidové konjugátu BM 92.0729 až do nejvyšší zkoušené dávky, to je 100 mg.kg''.den’1, což odpovídá na molámí bázi dávce 30 mg.kg^.den'1 6-merkaptopurinribosidu, přičemž 6-merkaptopurinribosid vykazuje na rozdíl od etherlipidového konjugátu BM 92.0729 jasné, na dávce závislé snížení celularity kostní dřeně. Totéž se pozoruje v případě jiných látek včetně azathioprinu a 6-merkaptopurinu.
-11 CZ 291846 B6
Tabulka
Toxicita pro kostní dřeň pro BM 92.0729, azathioprin, 6-merkaptopurin a 6-merkapto-
purinribosid v případě samice myši Balb/c, den + 4 (exp. 920740)
Sloučenina Dávka mg/kg'1 .den'1 Buňky/stehenní kost 106
kontrola (0,5% Tylosa) - 15,9 ±1,4 (8)a
azathioprin 10 11,6 + 0,4 (9)*
azathioprin 30 9,6 ± 0,9 (9) **
6-merkaptopum 10 13,0 ±1,5 (8)
6-merkaptopurin 30 6,5 ± 0,7 (9) **
6-merkaptopurinribosid 10 12,6 ±0,5 (9) **
6-merkaptopurinribosid 30 9,3 ± 0,5 (9) **
BM 92.0729 30 15,4 ±0,9 (9)
BM 92.0729 100 13,0 ± 0,6 (9)
a střed ± SEM, ošetření jednou denně p.o. den 0 až den + 3, usmrcení den + 4 * p < 0,05 test Mann-Whitney * * p < 0,01 test Mann-Whitney
Příklad 9
Toxicita pro kostní dřeň pro BM 92.0729, azathioprin, 6-merkaptopurin, 6-merkaptopurinribosid a cyklosporin A v případě samice myši Balb/c, den + 4 (exp. 940026)
Experiment 940026 je zkouška, jejímž závěrem je reprodukovat výsledky podle experimentu 930740 (příklad 8). Při této zkoušce se včleňuje také cyklosporin A jako srovnávací sloučenina. Experiment 940026 potvrzuje výsledky experimentu 930740 in vivo.
Tabulka
Toxicita pro kostní dřeň pro BM 92.0729, azathioprin, 6-merkaptopurin, 6-merkaptopurinribosid a cyklosporin A v případě samice myši Balb/c, den + 4 (exp. 940026)
Sloučenina Dávka mg/kg.'1 .den1 Buňky/stehenní kost 106
kontrola (0,5% Tylosa) - 15,6 ±0,8 (10)a
azathioprin 10 11,1 ±0,6 (10)**
azathioprin 30 9,1 ±0,5 (10)**
6-merkaptopurin 10 10,9 ±0,9 (10)*
6-merkaptopurin 30 6,2 ± 0,5 (10) **
6-merkaptopurinribosid 10 13,7 ± 1,4 (10) *
6-merkaptopurinribosid 30 8,4 ±0,4 (10)**
BM 92.0729 30 14,3 ± 0,5 (10)
BM 92.0729 100 13,0 ±0,4 (10)
cyklosporin A 5 13,1 ±0,4(10)
cyklosporin A 10 7,6 ± 1,4(10)**
a střed ± SEM, ošetření jednou denně p.o. den 0 až den + 3, usmrcení den + 4 * p < 0,05 test Mann-Whitney ** p < 0,01 test mann-Whitney
- 12CZ 291846 B6
Příklad 10
Toxicita pro kostní dřeň (μΜ) pro BM 92.0700 a 5-Fu ve zkouškách CFU-E a CFU-GM
V tabulce, uvedené v Enc. 4, se uvádí střední hodnot IC50 pro 5-fluorouridin (5-FU) 5-FU etherlipidový konjugát BM 92.0700 pro toxicitu in vitro pro kostní dřeň ve zkouškách CFU-E a CFU-GM. Zkušební podmínky jsou uvedeny v Encl. 1.
Ze zjištěných hodnot vyplývá, že etherlipidový konjugát 5-fluorouridinu BM 92.0700 je 610 krát méně toxický se zřetelem na erythrocytové a 238 krát se zřetelem na granulocytové makrofágové kostní dřeňové kmenové buňky ve srovnání se samotným 5-FU.
Tabulka
Toxicita pro kostní dřeň (μΜ) pro BM 92.0700 a 5-FU ve zkouškách CFU-E a CFU-GM
Sloučenina CFU-E3 CFU-GM3
BM 92.0700 0,37200 (3) 1,17800 (7)
610x 238 x
5-FU 0,00061 (3) 0,00496 (10)
a střed ± SEM, n počet různých zkoušek
Přikladli
Vliv 5-FU etherlipidového konjugátu BM 92.0700 (obr. 1) a 5-FU (Obr. 2) na L 1210 leukémii na vivo: doba přežití.
Myši se naočkují buňkami leukemie L 1210 v den 0 (n = počet zvířat/skupina) se ošetřují se jednou denně i.p. ode dne 0 (+ 1 h) až do dne + 41 (6 týdnů) v týdenních cyklech podle Encl. 5 a 6.
Z křivek přežití kontrolních a ošetřovaných skupin podle Encl. 6 je zřejmé, že 5-FU má, jak uvádí literatura, velmi úzký profil účinnosti dávky, to je zvyšující se dávka například 2 x 10/5 x 0,1 mg.kg'1 až 2 x 10/5 x 0,3 mg.kg^.den'1 nebo ještě vyšší dávka vede ke snížení míry přežití.
Naproti tomu v případě 5-FU etherlipidového konjugátu BM 92.0700 se dosahuje jasný vzrůst míry přežití v závislosti na dávce ve srovnání s kontrolou I a Π (obr. 1), což znamená, že ekvimolámí dávka BM 92.0700 jsou jasně účinnější v tomto modelu leukemie než standardní sloučeniny 5-FU.
Bere-li se v úvahu, že BM 92.0700 je mnohem účinnější (obr. 1 a 2) a mnohem méně toxický se zřetelem na buňky kostní dřeně, je možno usoudit, že BM 92.0700 má mnohem vyšší terapeutický index/poměr ve srovnání se standardním cytostatickým 5-FU.
Příklad 12
Podle známého stavu techniky jsou sloučeninám podle vynálezu nejblíže sloučeniny, které Zilch a kol. (americký patentový spis číslo 5 563 257). Je to například (3-dodecylsulfanyl-2-deyloxy)propylester (3'-deoxy-3'-fluorthimidin)-5'-fosforečné kyseliny (označovaný jako BM 21.1406 na připojeném diagramu obr. 4), který se porovnává (3-dodecylsulfanyl-2-decyloxy)propyl-13CZ 291846 B6 esterem 5-fluorpuridin-5'-fosforečné kyseliny podle vynálezu (označovaný jako BM 92.0700 obr. 3). Obr. 3 dokládá vliv BM 92.0700 na přežití myší s naočkovanou leukémií L1210. Test se provádí následujícím způsobem:
Způsobem podle příkladu 11 se myši naočkují buňkami leukemie L1210. Myši se ošetřují
i.p. 10 mg/kg/den (dávka 1) nebo 30mg/kg/den (dávka 2) jednou denně počínaje ode dne 0 (jedna hodina po naočkování nádorových buněk) po dobu 14 dnů. Je zřejmé, že BM 21.1406 je při nižší dávce účinný jako kontrolní sloučenina. Při vyšší dávce je BM 21.1406 účinný jen u 10% myší. Na rozdíl od toho sloučenina podle vynálezu BM 92.0700 dramaticky zvyšuje počet přežilých myší u obou dávek. Tato skutečnost dokládá neočekávatelně a překvapivě zlepšené vlastnosti sloučenin podle vynálezu.
Příklad 13 (3-Dodecylsulfinyl-2-decyloxy)propylester (5-fluoruridin-5 '-fosforečné kyseliny)
Suspenduje se v 50 ml ledové kyseliny octové 5 g (3-dodecylsulfanyl-2-decyloxy)propylesteur (5-fluoruridin-5'-fosforečné kyseliny a po přidání 5 ml 30% peroxidu vodíku se po dobu čtyř hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a zbytek se čistí preparativní sloupcovou chromatografií na RP 18 za použití jako elučního činidla systému methanol/Ο,ΙΜ acetátový pufr. Frakce, obsahující produkt, se odpaří, zbytek se míchá s acetonem a sraženina se odsaje. Suší se ve vakuové sušičce při teplotě 40 °C, čímž se získá 4,5 g sulfoxidu o teplotě tání 214 až 216 °C (za rozkladu). Hodnota Rf = 0,27 (BuOAc/iProOH7H2O/NH4OH 3/5/1/1), 31P-NMR. δ = 0,227 ppm.
Příklad 14 (3-Dodecylsulfonyl-2-decyloxy)propylester (5-fluoruridin-5 '-fosforečné kyseliny
Suspenduje se v 100 ml ledové kyseliny octové 10 g (3-dodecylsulfonyl-2-decyloxy)propylesteru (5-fluoruridin-5'-fosforečné kyseliny a po přidání 25 ml 30% peroxidu vodíku se po dobu šesti hodin míchá při teplotě 50 °C. Přidá se dalších 13 ml peroxidu vodíku a míchá se po dobu dalších sedmi hodin. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a zbytek se čistí preparativní sloupcovou chromatografií na RP 18 za použití jako elučního činidla systému methanol/Ο,ΙΜ acetátový pufr. Frakce, obsahující produkt, se odpaří, zbytek se míchá s acetonem a sraženina se odsaje. Suší se ve vakuové sušičce při teplotě 40 °C, čímž se získá 8,5 g sulfoxidu o teplotě tání 204 až 207 °C (za rozkladu).
Hodnota Rf = 0,29 (BuOAc/iPrOH/H2O/NH4OH 3/5/1/1), 31P-NMR. δ = 0,073 ppm.
Průmyslová využitelnost
Derivát nukleosidmonofosfátu jakožto účinná látka pro výrobu farmaceutických prostředků s protinádorovou a s protivirovou účinností a pro potlačování imunity.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát nukleosidmonofosfátu obecného vzorce I kde znamená
    R1 lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku,
    R2 lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku,
    R3 atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,
    R4 hydroxylovou skupinu,
    R5 atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,
    X atom síry nebo sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu,
    Y atom kyslíku
    B purinovou nebo a/nebo pyrimidinovou skupinu obecného vzorce ni(a-d)
    -15CZ 291846 B6
    R6 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo atom halogenu,
    R6 atom vodíku nebo benzylovou nebo fenylthioskupinu,
    R7 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo atom halogenu,
    R8 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu,
    R9 atom vodíku, aminoskupinu nebo atom halogenu,
    R10 atom vodíku, atom halogenu, sulfanylskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfanylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, která je popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku a/nebo cykloaklylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinou fenylovou, benzylovou, thienylovou, fuiylovou, pyridylovou, thienylmethylovou, furylmethylovou nebo pyridylmethylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě substituovány jednou nebo několika sulfanylskupinami, skupinami hydroxylovými, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo atomy halogenu nebo znamená alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě monosubstituovanou nebo disubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, za podmínky, že alespoň jeden ze symbolů R3 a R4 5 znamená atom vodíku, jeho tautomeiy, opticky aktivní formy a racemické směsi a jeho fyziologicky přijatelné soli s anorganickými a s organickými kyselinami nebo zásadami.
  2. 2. Derivát nukleosidmonofosfátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R1 lineární alkylovou skupinu s 8 až 15 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  3. 3. Derivát nukleosidmonofosfátu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená R2 lineární alkylovou skupinu s 8 až 15 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 nebo 2 uvedený význam.
  4. 4. Derivát nukleosidmonofosfátu podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená R10 atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfanylskupinu, alkylsulfanylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinu,která je popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou, přičemž jejich arylový podíl je popřípadě substituován jednou nebo několika skupinami hydroxylovými, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu a ostatní symboly mají v nároku 1 nebo 2 uvedený význam.
  5. 5. Derivát nukleodimonofosfátu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená
    R1 lineární alkylovou skupinu s 9 až 13 atomy uhlíku,
    R2 lineární alkylovou skupinu s 8 až 14 atomy uhlíku,
    -16CZ 291846 B6
    R3 hydroxylovou skupinu,
    R4 hydroxylovou skupinu,
    R5 atom vodíku,
    R6 atom vodíku, skupinu methylovou, trifluormethylovou, ethylovou, vinylovou, propenylovou, ethinylovou, propinylovou, atom fluoru, chloru nebo bromu,
    R6 atom vodíku,
    R7 atom vodíku, skupinu methylovou nebo ethylovou,
    R10 atom vodíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, hexyloxyskupinu, sulfanylskupinu, methylsulfanylskupinu, ethylsulfanylskupinu, butylsulfanylskupinu, hexylsulfanylskupinu, aminoskupinu popřípadě substituovanou skupinou thienylovou, furylovou, pyridylovou, thienylmethylovou, furylmethylovou nebo pyridylmethylovou, a ostatní symboly mají v nároku 1 nebo 2 uvedený význam.
  6. 6. Derivát nukleosidmonofosfátu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, jehož nukleosidový podíl je volen ze souboru zahrnujícího skupinu 6-sulfanylpurin-9-|3-D-ribofuranosidovou, 5-fluoruridinovou, inosinovou, 5-methyluridinovou, 2',3'-didesoxy-2',3'-difluorhymidinovou, 5-chloruridinovou, 5-trifluormethyluridinovou, 5ethinyluridinovou, 5-ethinylcytidinovou, 5-prop-l-enyluridinovou, 5-prop-2-enyluridinovou, adenosinovou, guanosinovou, 2,6-diaminopurin-9-p-D-ribofuranosidovou, 2-amino—6-sulfanylpurin-9-p-D-ribofuranosidovou, 2-amino-6-methylsulfanylpurin-9-p-D-ribofuranosidovou, 2-amino-6-chlorpurin9-[3-D-ribofuranosidovou, 2'-desody-2'-aminoadenosinovou, 2'-desoxy-2'-azidoadenosinovou, 2'-desoxy-2'-azidocytidinovou, 2'-desoxy-5-fluoruridinovou, 2-chloradenosinovou, 2-fluoradenosinovou, 3 '-desoxy-5-fluordenosinovou, 6-mwethylsulfanylpurin-9-P-D-ribofuranosinovou, 2-bromadenosinovou a 2-fluor-2'-desoxyadenosinovou skupinu.
  7. 7. Způsob přípravy derivátu nukleosidmonofosfátu podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 a 2 uvedený význam, vyznačující se tím, že
    1. se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V
    CH2-0~P-0H
    I
    OH (V).
    kde R1, R2, X a Y mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VI
    H-O- (VI),
    - 17CZ 291846 B6 kde R3, R4, R5 a B mají shora uvedený význam, přičemž hydroxylová skupina je popřípadě na atomu kyslíku chráněná v přítomnosti aktivačního chloridu kyseliny, například chloridu 2,4,6-triizopropylbenzensulfonové kyseliny a terciární dusíkové zásady, například pyridinu nebo lutidinu, v inertním rozpouštědle, například v toluenu, nebo bezprostředně v bezvodém pyridinu a popřípadě se po hydrolýze odstraní skupina chránící atom kyslíku kyselou nebo alkalickou hydrolýzou nebo hydrogenaci nebo
    2. se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII
    R1-X-CH2 r2-y-ch och ! II+ I 3
    CH2~O-P“O-CH2—CH2—N-CH3 och (Vil), kde R1, R2, X a Y mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VI (Ví), kde R3, R4, R5 a B mají shora uvedený význam, přičemž hydroxylové skupiny mohou být v chráněné formě v přítomnosti fosfolipázy D ze Streptomyces v inertním rozpouštědle, například v chloroformu, v přítomnosti vhodného pufru pro enzymatické reakce a popřípadě se po reakci odstraňuje skupina chránící atom kyslíku kyselou nebo alkalickou hydrolýzou nebo hydrogenaci.
  8. 8. Protinádorový prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát nukleosidmonofosfátu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I a farmaceutickou pomocnou látku nebo nosič.
CZ19963477A 1994-05-28 1995-05-23 Derivát nukleosidmonofosfátu, způsob jeho přípravy a protinádorový prostředek, který ho obsahuje CZ291846B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4418690A DE4418690A1 (de) 1994-05-28 1994-05-28 Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ347796A3 CZ347796A3 (en) 1997-04-16
CZ291846B6 true CZ291846B6 (cs) 2003-06-18

Family

ID=6519215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19963477A CZ291846B6 (cs) 1994-05-28 1995-05-23 Derivát nukleosidmonofosfátu, způsob jeho přípravy a protinádorový prostředek, který ho obsahuje

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6025343A (cs)
EP (2) EP0763049B1 (cs)
JP (1) JP3802057B2 (cs)
KR (1) KR100279087B1 (cs)
CN (1) CN1168735C (cs)
AT (2) ATE236189T1 (cs)
AU (1) AU688516B2 (cs)
BR (1) BR9507785A (cs)
CA (1) CA2190983C (cs)
CZ (1) CZ291846B6 (cs)
DE (3) DE4418690A1 (cs)
DK (2) DK0763049T3 (cs)
ES (2) ES2199250T3 (cs)
FI (1) FI117673B (cs)
HU (1) HU220336B (cs)
IL (1) IL113865A (cs)
MX (1) MX9605809A (cs)
NO (1) NO308998B1 (cs)
NZ (1) NZ287434A (cs)
PL (1) PL185290B1 (cs)
PT (2) PT763049E (cs)
RU (1) RU2165429C2 (cs)
SK (1) SK284207B6 (cs)
TW (1) TW420686B (cs)
UA (1) UA45339C2 (cs)
WO (1) WO1995032984A1 (cs)
ZA (1) ZA954374B (cs)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
JP3839857B2 (ja) * 1994-09-20 2006-11-01 塩野義製薬株式会社 エーテル型チオリン脂質化合物の製造方法
US5763418A (en) * 1994-12-13 1998-06-09 Akira Matsuda 3'-substituted nucleoside derivatives
WO1999051613A1 (en) * 1998-04-03 1999-10-14 Medivir Ab Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals
US6407077B1 (en) 1998-11-05 2002-06-18 Emory University β-L nucleosides for the treatment of HIV infection
KR100618028B1 (ko) 1998-11-05 2006-08-30 쌍트르 나쉬오날 드 라 르쉐르스 쉬앙티피끄 항-ｂ형 간염 활성을 가진 뉴클레오시드
DE19855963A1 (de) * 1998-12-04 2000-06-08 Herbert Schott Amphiphile Glycerylnucleotide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US7026469B2 (en) 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
EP1230253A1 (en) 1999-11-08 2002-08-14 Migenix Inc. Combinatorial library synthesis and pharmaceutically active compounds produced thereby
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
US6875751B2 (en) 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
US6734294B2 (en) * 2001-01-22 2004-05-11 Chad C. Nelson Isotopically enriched nucleic acids and associated methods for the production and purification thereof
JP2005525991A (ja) 2001-05-16 2005-09-02 マイジェニックス インコーポレイテッド 核酸ベースの化合物およびその使用方法
CN1615314A (zh) * 2001-11-21 2005-05-11 海德堡医药有限责任公司 用作抗肿瘤药的核苷的磷脂衍生物
US9512125B2 (en) 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
WO2006066074A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 The Regents Of The University Of California Lung-targeted drugs
EA011039B1 (ru) 2004-12-30 2008-12-30 Медивир Аб Приемлемые для лечения вич соединения
GB0505781D0 (en) 2005-03-21 2005-04-27 Univ Cardiff Chemical compounds
ITRM20050391A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti analoghi della 6-tioguanosina trifosfato, loro uso in campo medico e procedimento per la loro preparazione.
CA2615980A1 (en) * 2005-07-22 2007-01-25 Giuliani International Limited Improvements to analogous compounds of 6-thioguanosine triphosphate, their use in medical fields and processes for their preparation
CA2647391C (en) 2006-04-04 2015-12-29 The Regents Of The University Of California Kinase antagonists
GB0608876D0 (en) 2006-05-05 2006-06-14 Medivir Ab Combination therapy
US7378401B2 (en) * 2006-07-14 2008-05-27 Heidelberg Pharma Gmbh Use of Fosfluridine Tidoxil (FT) for the treatment of intraepithelial proliferative diseases
EP2175863B1 (en) 2007-07-09 2018-03-21 Eastern Virginia Medical School Substituted nucleoside derivatives with antiviral and antimicrobial properties
US20110160232A1 (en) 2007-10-04 2011-06-30 Pingda Ren Certain chemical entities and therapeutic uses thereof
KR101897881B1 (ko) 2008-01-04 2018-09-12 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
CN102124009B (zh) 2008-07-08 2014-07-23 因特利凯公司 激酶抑制剂及其使用方法
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
US8703778B2 (en) 2008-09-26 2014-04-22 Intellikine Llc Heterocyclic kinase inhibitors
WO2010045542A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
EP2571357B1 (en) 2010-05-21 2016-07-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8809349B2 (en) 2011-01-10 2014-08-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
US9295673B2 (en) 2011-02-23 2016-03-29 Intellikine Llc Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
JP6027611B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
AU2012302197B2 (en) 2011-08-29 2016-01-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX370814B (es) 2011-09-02 2020-01-08 Univ California Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas.
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
AU2013323426A1 (en) 2012-09-26 2015-04-23 The Regents Of The University Of California Modulation of ire1
SG10201800188SA (en) 2013-03-15 2018-02-27 Univ California Acyclic nucleoside phosphonate diesters
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6466924B2 (ja) 2013-10-04 2019-02-06 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
DK3119397T3 (da) 2014-03-19 2022-03-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocykliske forbindelser til anvendelse i behandling af PI3K-gamma-medierede lidelser
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
DE102014112055A1 (de) * 2014-08-22 2016-02-25 Universität Hamburg Di- und Triphosphat-Propharmaka
ES2915381T3 (es) 2014-09-15 2022-06-22 Univ California Análogos de nucleótidos
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20180058741A (ko) 2015-09-14 2018-06-01 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀리논의 고체형, 그의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
EP3350191B9 (en) 2015-09-15 2021-12-22 The Regents of the University of California Nucleotide analogs
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA3028718A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2930904A1 (de) * 1979-07-30 1981-02-19 Kailash Kumar Dr Gauri Verwendung von 5-alkyl-pyrimidinnucleosiden bei der bekaempfung von krebs
US4783402A (en) * 1983-04-11 1988-11-08 Meito Sangyo Kabushiki Kaisha Production of primary or secondary alcohol derivatives of phospholipids by the enzymatic technique
FR2580283B1 (fr) * 1985-04-15 1989-11-24 Toyo Jozo Kk Nouveau conjugue nucleoside-phospholipide
DE3778626D1 (de) * 1986-09-27 1992-06-04 Toyo Jozo Kk Nukleosid-phospholipid-konjugat.
JP2796089B2 (ja) * 1986-10-06 1998-09-10 旭化成工業株式会社 リン脂質誘導体の製造法
DE3730542A1 (de) * 1987-09-11 1989-04-06 Hoechst Ag Arzneimittel mit einem gehalt an bestimmten 6-mercaptopurin-derivaten, verwendung dieser 6-mercaptopurin-derivate, verfahren zur herstellung der arzneimittel sowie einige neue 6-mercaptopurin-derivate und verfahren zu deren herstellung
US5463092A (en) * 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
DE4026265A1 (de) * 1990-08-20 1992-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
US5563257A (en) * 1990-08-20 1996-10-08 Boehringer Mannheim Gmbh Phospholipid derivatives of nucleosides
DE4111730A1 (de) * 1991-04-10 1992-10-15 Knoll Ag Neue cytarabin-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE4204032A1 (de) * 1992-02-12 1993-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue liponucleotide, deren herstellunmg sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
US5512671A (en) * 1993-02-16 1996-04-30 Wake Forest University Ether lipid-nucleoside covalent conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
RU2165429C2 (ru) 2001-04-20
NO965054D0 (no) 1996-11-27
HU220336B (hu) 2001-12-28
AU2615495A (en) 1995-12-21
EP0763049A1 (en) 1997-03-19
FI964727A (fi) 1996-11-27
DK0763049T3 (da) 2003-07-28
HU9603269D0 (en) 1997-01-28
PT763049E (pt) 2003-08-29
PL317380A1 (en) 1997-04-01
ATE249472T1 (de) 2003-09-15
NO965054L (no) 1997-01-28
KR970703354A (ko) 1997-07-03
CZ347796A3 (en) 1997-04-16
EP1229040B8 (en) 2003-11-05
BR9507785A (pt) 1997-09-23
DE69530197T2 (de) 2004-01-29
ZA954374B (en) 1996-11-29
CN1154111A (zh) 1997-07-09
FI964727A0 (fi) 1996-11-27
JP3802057B2 (ja) 2006-07-26
EP1229040A2 (en) 2002-08-07
CA2190983A1 (en) 1995-12-07
DE4418690A1 (de) 1996-01-11
JPH10500964A (ja) 1998-01-27
EP1229040B1 (en) 2003-09-10
IL113865A (en) 2008-12-29
PT1229040E (pt) 2003-12-31
TW420686B (en) 2001-02-01
CN1168735C (zh) 2004-09-29
FI117673B (fi) 2007-01-15
PL185290B1 (pl) 2003-04-30
NZ287434A (en) 1998-01-26
NO308998B1 (no) 2000-11-27
MX9605809A (es) 1997-12-31
KR100279087B1 (ko) 2001-01-15
EP0763049B1 (en) 2003-04-02
SK151896A3 (en) 1997-06-04
DK1229040T3 (da) 2003-12-22
ATE236189T1 (de) 2003-04-15
EP1229040A3 (en) 2002-08-21
WO1995032984A8 (en) 2003-01-16
CA2190983C (en) 2006-08-15
ES2206429T3 (es) 2004-05-16
DE69531749T2 (de) 2004-07-29
UA45339C2 (uk) 2002-04-15
ES2199250T3 (es) 2004-02-16
AU688516B2 (en) 1998-03-12
IL113865A0 (en) 1995-08-31
US6025343A (en) 2000-02-15
SK284207B6 (en) 2004-11-03
HUT75340A (en) 1997-05-28
WO1995032984A1 (en) 1995-12-07
DE69530197D1 (de) 2003-05-08
DE69531749D1 (de) 2003-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291846B6 (cs) Derivát nukleosidmonofosfátu, způsob jeho přípravy a protinádorový prostředek, který ho obsahuje
EP0545966B1 (de) Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
US5563257A (en) Phospholipid derivatives of nucleosides
EP1606233B1 (en) Phospholipid esters of Clofarabin
KR100243440B1 (ko) 세코-누클레오시드의 리포누클레오티드, 이들의 제조방법 및 항바이러스제로서 이들을 사용하는 방법
RU2104282C1 (ru) Фосфолипидные производные нуклеозидов и фармацевтическая композиция
US6080734A (en) Liponucleotides of seco-nucleosides, their production as well as their use as antiviral pharmaceutical agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100523