NO308998B1 - Nukleosidmonofosfatderivater og deres anvendelse for fremstilling av legemidler - Google Patents
Nukleosidmonofosfatderivater og deres anvendelse for fremstilling av legemidler Download PDFInfo
- Publication number
- NO308998B1 NO308998B1 NO965054A NO965054A NO308998B1 NO 308998 B1 NO308998 B1 NO 308998B1 NO 965054 A NO965054 A NO 965054A NO 965054 A NO965054 A NO 965054A NO 308998 B1 NO308998 B1 NO 308998B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- chain
- ribofuranoside
- nucleoside monophosphate
- straight
- Prior art date
Links
- -1 Nucleoside monophosphate Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical group 0.000 claims description 5
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-2-chloro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 2
- PGHYIISMDPKFKH-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-bromopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Br)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O PGHYIISMDPKFKH-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 2
- UEJHQHNFRZXWRD-UAKXSSHOSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 UEJHQHNFRZXWRD-UAKXSSHOSA-N 0.000 claims description 2
- QCWBIPKYTBFWHH-FDDDBJFASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-ethynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C#C)=C1 QCWBIPKYTBFWHH-FDDDBJFASA-N 0.000 claims description 2
- VAALWQXPFZVPFE-TURQNECASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-prop-1-enylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C=CC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VAALWQXPFZVPFE-TURQNECASA-N 0.000 claims description 2
- VHTXRUOQNZDVPO-TURQNECASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-prop-2-enylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CC=C)=C1 VHTXRUOQNZDVPO-TURQNECASA-N 0.000 claims description 2
- ZWPYUXAXLRFWQC-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxy-2-fluoroadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZWPYUXAXLRFWQC-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 2
- NCZFDEBKMUJQQO-FDDDBJFASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-ethynylpyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(C#C)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NCZFDEBKMUJQQO-FDDDBJFASA-N 0.000 claims description 2
- LDCUBKKZHSYQTJ-UAKXSSHOSA-N 5-chloro-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1 LDCUBKKZHSYQTJ-UAKXSSHOSA-N 0.000 claims description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 2
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 claims description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 claims description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 2
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 2
- DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N ribothymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- UUDVSZSQPFXQQM-GIWSHQQXSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-3-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@]1(O)F UUDVSZSQPFXQQM-GIWSHQQXSA-N 0.000 claims 1
- CQKMBZHLOYVGHW-QYYRPYCUSA-N (2r,3s,4r,5r)-4-amino-5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound N[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CQKMBZHLOYVGHW-QYYRPYCUSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RRZQDHQSIKHKCN-PLDAJOQYSA-N O1[C@H](CO)C[C@@H](O)[C@@H]1N1C2=NC=NC(=N)C2(F)N=C1 Chemical compound O1[C@H](CO)C[C@@H](O)[C@@H]1N1C2=NC=NC(=N)C2(F)N=C1 RRZQDHQSIKHKCN-PLDAJOQYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 2
- AYWFLOPQIYDGTP-RJDJZVBFSA-N (2R,3S,4R,5R)-4-amino-5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol 4-amino-1-[(2R,3R,4S,5R)-3-azido-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one (2R,3S,5R)-5-(6-amino-2-fluoropurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol (2R,3S,4R,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-azido-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol 5-fluoro-1-[(2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound FC=1N=C(C=2N=CN([C@H]3C[C@H](O)[C@@H](CO)O3)C2N1)N.FC=1C(NC(N([C@H]2C[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C1)=O)=O.N(=[N+]=[N-])[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(=O)N=C(N)C=C1.N(=[N+]=[N-])[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C=NC=2C(N)=NC=NC12.N[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C=NC=2C(N)=NC=NC12 AYWFLOPQIYDGTP-RJDJZVBFSA-N 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 9
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 9
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QVMPJWUVHUUAAF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-dodecylsulfanyldecan-2-yloxy)propyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCSC(CCCCCCC)C(C)OCCCOP(O)(O)=O QVMPJWUVHUUAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 6-thioinosinic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 3
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical group CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 2
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- QCDAWXDDXYQEJJ-QYYRPYCUSA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-4-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)[C@H]1O QCDAWXDDXYQEJJ-QYYRPYCUSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBUBKKRHXORPQB-UUOKFMHZSA-N 2-fluoroadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HBUBKKRHXORPQB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- UKZKMDJIOCUOOO-HCWSKCQFSA-N 4-amino-1-[(2R,3R,4S,5R)-2-azido-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@]1(N=[N+]=[N-])[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UKZKMDJIOCUOOO-HCWSKCQFSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N CDP Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004086 alkylating cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000003443 anti-oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940090009 myleran Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 125000002525 phosphocholine group Chemical class OP(=O)(OCC[N+](C)(C)C)O* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye nukleosidmonofosfatderivater av lipidesterrester med generell formel (I)
hvori
R<1> representerer en rettkjedet eller forgrenet, mettet
alkylkjede med 1-20 karbonatomer;
R<2> representerer en rettkjedet eller forgrenet, mettet
alkylkjede med 1-20 karbonatomer;
R<3> representerer hydrogen eller en hydroksygruppe;
R<4> representerer en hydroksygruppe;
R<5> representerer hydrogen eller en hydroksygruppe;
X representerer et svovelatom eller en sulfonylgruppe;
Y representerer et oksygenatom;
B representerer en purin- og/eller pyrimidinbase;
med formel
hvor R6 er H eller halogen og R10 er SH eller C^-Cg-alkyltio; forutsatt at minst én av restene R<3> eller R<5> er hydrogen;
samt deres tautomerer, deres optisk aktive former og racemiske blandinger, og deres fysiologisk akseptable salter av uorganiske og organiske syrer eller baser.
Fordi disse forbindelser med generell formel I inneholder asymmetrisk karbonatomer, angår foreliggende oppfinnelse likeledes alle de optisk aktive former og racemiske blandinger av forbindelsene.
J. Bio. Chem. 256, 6112 (1990 og EP 0 350 287 beskriver fremstilling og anvendelse av liponukleotider som antiviruslegemidler. I disse publikasjoner er imidlertid kun dimyristoylfosfatidyl- og dipalmitoylfosfatidylrester koblet til velkjente nukleosider som AZT (azidotymidin) og ddC (2',3'-dideoksycytidin) undersøkt og syntetisert, inkludert deres fettsyreesterstruktur.
J. Med. Chem. 33, 1380 (1990) beskriver nukleosid-konjugater av tioeterlipider med cytidindifosfat, hvilke har antitumoraktivitet og kan finne anvendelse i onkologi. Chem. Pharm. Bull. 36, 209 (1988) beskriver 51 -(3-sn-fosfatidyl)-nukleosider med antileukemisk aktivitet, så vel som deres enzymatiske syntese fra de tilsvarende nukleosider og fosfo-choliner i nærvær av fosfolipase D med transferaseaktivitet. J. Med. Chem. 34, 1408 (1991) beskriver likeledes nukleosid-konjugater med anti-HIV-l-aktivitet som er substituert med metoksy eller etoksy i sn-2-posisjonen av lipiddelen. Patent-søknad WO 92/03462 beskriver tioeter-lipidkonjugater med anti-virusaktivitet, spesielt for behandling av HIV-infeksjoner.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har verdifulle, farmakologiske egenskaper. Nærmere bestemt er de egnet ved terapi og profylakse av maligne tumorer, slik som tumorterapi av ondartede tilstander, neoplasmer, karsinomer, sarkomer eller leukemier. Forbindelsene oppviser dessuten immunundertrykkende aktivitet og de kan derfor anvendes ved terapi av organspesifikke eller generaliserte autoimmun-sykdommer, slik som reumatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, kronisk transplantat vs. vertsykdom, multippel sklerose etc, eller ved forebyggelse av allogen eller semi-allogen transplantatavstøtning, f.eks. nyrer, lever, lunger, hjerte etc. Forbindelsene har videre antivirus-, antiretro-virus- eller antiankogenisk aktivitet og de er således egnede ved profylakse og terapi av virus- og onkogenisk indu-serte/forårsakede sykdommer (slik som AIDS etc). Sammenlignet med hittil anvendte forbindelser for behandling av maligne tumorer har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for-høyet effektivitet eller lavere toksisitet, og har således en bredere terapeutisk rekkevidde. Av denne årsaker er de fordel-aktige ved at administreringen av legemidler inneholdende disse forbindelser kan utføres kontinuerlig over en forlenget tidsperiode, og tilbaketrekning av preparatet eller avbrudd i administreringen, som ofte har vært rutinemessig med hittil anvendte cytostatiske midler i tumorterapi, eller som på grunn av deres uønskede bivirkninger har vært nødvendig, kan unngås.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse lider ikke av disse ulemper. Deres virkninger er immunundertrykkende eller antitumoraktive, uten å være uspesifikk cytotoksiske i farmakologisk relevante doser.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytiske formuleringer kan likeledes anvendes i kombinasjon med andre legemidler for behandling og profylakse av de ovennevnte sykdommer. Eksempler på disse ytterligere legemidler involverer midler som f.eks. mitoseinhibitorer, slik som colchicin, mitopodizid, vinblastin, alkylerende cytostatiske midler som syklofosfamid, melfalan, myleran eller cisplatin, antimetabolitter som folsyreantagonister (meto-trexat) og antagonister av purin- og pyrimidinbaser (merkaptopurin, 5-fluoruridin, cytarabin), cytostatisk aktive antibiotika, slik som antrasykliner (f.eks. doxorubicin, daunorubicin), hormoner som fosfosterol, tamoxifen, andre cytostatisk/cytotoksisk aktive kjemoterapeutiske midler og andre immunundertrykkende legemidler (slik som syklosporiner, FK 506, rapamyciner, desoksypergulain etc.).
Mulige salter av forbindelser med generell formel I er fremfor alt alkali-, jordalkali- og ammoniumsaltene av fosfatgruppen. Foretrukne som alkalisalter er litium-, natrium-og kaliumsalter. Mulige som jordalkalisalter er spesielt magnesium- og kalsiumsalter. I overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse er ammoniumsalter underforstått å være de som inneholder ammoniumionet som kan være substituert opp til fire ganger med alkylrester med 1-4 karbonatomer, og/eller aralkylrester, fortrinnsvis benzylrester. Substituentene kan her være like eller forskjellige.
Forbindelsene med generell formel I kan inneholde basiske grupper, spesielt aminogrupper, som kan være omdannet til syreaddisjonssalter ved hjelp av egnede uorganiske eller organiske syrer. For dette formål er mulige syrer spesielt: Saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, maleinsyre eller metansulfonsyre.
I den generelle formel I representerer R<1> fortrinnsvis en rettkjedet C8-C15-alkylgruppe. Mer spesifikt representerer R<1 >en nonyl-, decyl-, undecyl-, dodecyl-, tridecyl- eller tetradecylgruppe.
R<2> representerer fortrinnsvis en rettkjedet C8-C15-alkylgruppe. Mer spesifikt representerer R<2> en oktyl, nonyl-, decyl-, undecyl-, dodecyl-, tridecyl- eller tetradecylgruppe.
Spesielt foretrukne er forbindelser hvori R<5 >representerer et hydrogenatom og R3 og R<4> er hydroksy.
De følgende nukleosider er fortrinnsvis egnede som koblingskomponenter for å fremstille lipidnukleotidkonjugatene med formel (I):
6-merkaptopurin-9-P-D-ribofuranosid,
5-fluoruridin,
inosin,
5-metyluridin,
2',3<1->dideoksy-2<1>,3'-difluortymidin,
5-kloruridin,
5-trifluormetyluridin,
5-etynyluridin,
5-etynylcyt idin,
5-prop-l-enyluridin,
5- prop-2-enyluridin,
adenosin,
guanosin,
2,6-diaminopurin-9-p-D-ribofuranosid, 2 -amino- 6-merkaptopurin-9 - p - D -ribofuranos id,
2-amino-6-merkaptometylpurin-9-p-D-ribofuranosid, 2-amino-6-klorpurin-9-P-D-ribofuranosid,
2'-deoksy-2<1->aminoadenosin,
2<1->deoksy-2'-azidoadenosin,
2<1->deoksy-2<1->azidocytidin,
2'-deoksy-5-fluoruridin,
2-kloradenosin,
2-bromadeno sin,
3'-deoksy-3'-fluoradenosin,
6- metylmerkaptopurin-9-p-D-ribofuranosid,
2-fluoradenosin,
2-fluor-2'-deoksyadenosin.
Forbindelsene med generell formel (I) kan fremstilles ved
1. omsetning av en forbindelse med generell formel V
hvori R<1>, R<2>, X og Y har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med generell formel VI
hvori R3, R<4>, R<5> og B har de ovenfor angitte betydninger, eller representerer en hydroksygruppe beskyttet ved hjelp av en oksygenbeskyttende gruppe velkjent for en fag-person,
i nærvær av et aktiverende syreklorid, slik som 2,4,6-triisopropylbenzensulfonsyreklorid, og en tertiær nitro-genbase, f.eks. pyridin eller lutidin, i et inert løsnings-middel som toluen, eller umiddelbart i vannfritt pyridin, og eventuelt etter hydrolyse fjerning av de oksygenbeskyttende grupper i overensstemmelse med konvensjonelle prosedyrer i nukleosidkjemien, eller
2. omsetning av en forbindelse med generell formel
VII
hvori R<1>, R<2>, X og Y har de ovennevnte betydninger, med en forbindelse med generell formel VI, hvori R<3>, R<4>, R5 og B har de ovennevnte betydninger, i nærvær av fosfolipase D fra Streptomyces, i et inert løsningsmiddel som kloroform, i nærvær av en egnet buffer, og eventuelt etter reaksjonen fjerning av de oksygenbeskyttende grupper i overensstemmelse med konvensjonelle prosedyrer i nukleosidkjemien.
Fremstillingen av forbindelsene med generell formel V og VII utføres på analog måte som beskrevet i Lipids 22, 947
(1987) og J. Med. Chem. 34, 1377 (1991).
Fremstillingen av forbindelsene med generell formel VI er f.eks. beskrevet i EP-A-0 286 028 og WO 90/08147. Noen av de inkluderte nukleosider er kommersielt tilgjengelige forbindelser.
Forbindelser lignende formel I er beskrevet i EP-A-
0 350 287. De tilsvarende 1,2-diestere av glyserol er beskrevet deri.
Legemidlene inneholdende forbindelser med formel I for behandling av virusinfeksjoner kan appliseres i flytende eller fast form intestinalt eller parenteralt. De vanlige appliseringsformer er her mulige, slik som tabletter, kapsler, belagte tabletter, siruper, løsninger eller suspensjoner. Vann anvendes fortrinnsvis som injeksjonsmedium inneholdende additiver, slik som stabilisatorer, løsningsmidler og buffere som er vanlige i injeksjonsløsninger. Slike additiver er f.eks. tartrat- og sitratbuffere, etanol, kompleksdannende midler som etylendiamintetraeddiksyre og dens ikke-toksiske salter, høymolekylære polymerer som flytende polyetylenoksid for viskositetskontroll. Flytende vehikler for injeksjonsløsninger må være sterile og fylles fortrinnsvis i ampuller. Faste bærere er f.eks. stivelse, laktose, mannitol, metylcellulose, talkum, høydispergerte kiselsyrer, høymolekylære fettsyrer som stearinsyre, gelatin, agar-agar, kalsiumfosfat, magnesiumstearat, dyre- og plantefett, faste høymolekylære polymerer som polyetylenglykol etc. Hvis ønskelig kan formuleringer egnede for oral applisering inkludere smaksmidler eller søtningsmidler.
Doseringen kan avhenge av forskjellige faktorer, slik som appliseringsmåte, art, alder eller individuell tilstand. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse appliseres egnet i mengder på 0,1-100 mg, fortrinnsvis 0,2-80 mg pr. dag pr. kg kroppsvekt. Det er foretrukket å dele den daglige dose i 2-5 appliseringer, idet tabletter med et innhold av aktiv bestanddel på 0,5-500 mg administreres med hver applisering. Tablettene kan likeledes ha vedvarende frigivelse, hvilket reduserer antallet appliseringer til 1-3 pr. dag. Innholdet av aktiv bestanddel i tablettene med vedvarende frigivelse kan være 2-1 000 mg. Den aktive bestanddel kan også administreres ved kontinuerlige infusjoner, hvor mengder på 5-1 000 mg pr. dag vanligvis er tilstrekkelig.
Eksempel 1
( 5- fluoruridin)- 5'- fosforsvre-( 3- dodecvlmerkapto- 2- decyloksy)-propylester
3,6 g (6,1 mmol) fosforsyre-(3-dodecylmerkapto-2-decyloksy)propylester ble behandlet to ganger med 3 0 ml vannfri pyridin og konsentrert ved fordamping. Resten ble oppløst i 30 ml vannfri pyridin, behandlet med 2,76 g (9,1 mmol) 2,4,6-triisopropylbenzensulfonsyreklorid under nitrogen og omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter. Deretter ble 1,60 g (6,1 mmol) 5-fluoruridin (Fluka) tilsatt, og blandingen ble hensatt under N2 i 24 timer.
Hydrolyse ble utført ved anvendelse av 15 ml vann, blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur, løsningsmiddel ble fjernet under vakuum og resten ble bort-skrapet to ganger ved anvendelse av en liten mengde toluen. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på "LiChroprep" RP-18 med en lineær gradient av metanol/vann 7/1 til metanol som elueringsmiddel. Utbyttet ble 3,1 g (69 % av den teoretiske mengde); olje. Rf = 0,24 (CH2Cl2/MeOH 8/2); R2 = 0,55 (CH2Cl2/MeOH/H20 6,5/2,5/0,4) på Merck 5715 TLC-plater, kiselgel 60 F.
Fosforsyre-(3-dodecylmerkapto-2-decyloksy)propyl-esteren ble fremstilt som beskrevet i WO 92/03462.
Eksempel 2
( 6- merkaptopurin- 9- p- D- ribofuranosid) - 5 ' - fosforsvre- ( 3-dodecvlmerkapto- 2- decvloksy) propylester
6,2 g (12,5 mmol) fosforsyre-(3-dodecylmerkapto-2-decyloksy)propylester ble behandlet med 5,7 g (18,75 mmol) 2,4,6-triisopropylbenzensulfonsyreklorid som beskrevet i eksempel 1, og deretter med 3,55 g (11,25 mmol) 6-merkaptopurin-9-p-D-ribofuranosid, og etter 24 timer ble denne blanding hydrolysert med vann.
2,85 g kalsiumacetat i 15 ml vann ble deretter lang-somt tildryppet blandingen, hvilket utfelte råkalsiumsaltet av konjugatet. Etter langvarig omrøring av bunnfallet med aceton (1/10), ble det erholdt 6 g av et amorft råprodukt med
72 areal% ifølge HPLC.
Kalsiumsaltet ble suspendert i 350 ml metanol, behandlet med 150 g Amberlite IR 120 i Na<+->form og omrørt i 2 dager.
Ionebytteren ble deretter fjernet, filtratet ble inndampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på "LiChroprep" RP-18 med en lineær gradient av metanol/vann 5/1 til 9/1. Fraksjonene inneholdende produktet ble inndampet i vakuum og resten ble omrørt med aceton og tørket. Utbytte: 3,52 g (41 % av teoretisk mengde).
DC: Rf = 0,45 (isopropanol/butylacetat/konsentrert ammoniakk/vann 50/30/5/15.
Eksempel 3
( 6- merkaptopurin- 9-( 3- D- ribofuranosid) - 5 ' - fosforsvre- ( 3-dodecvlmerkapto- 2- decvloksy) propylester- natriumsalt
Analogt med eksempel 2 ble 41,4 g fosforsyre-(3-dodecylmerkapto-2-decyloksy)propylester i 400 ml vannfri pyridin omsatt med 42,9 g 2, 4, 6-triisopropylbenzensulfonsyreklorid og deretter med 23,7 g 6-merkaptopurin-9-p-D-ribofuranosid. Råkalsiumsaltet som ble filtrert ved avsuging etter hydrolyse og utfelling ved 25 g kalsiumacetat i 160 ml vann, ble fordelt mellom 500 ml MTB og 250 ml 2 N HC1, og omrørt inntil det var fullstendig oppløst i den organiske fase. Den organiske fase ble separert, vasket med mettet natriumklorid-løsning og konsentrert i en rotasjonsfordamper. Resten ble applisert på 80 g "LiChroprep" RP-18 (MTB-løsning av råprodukt behandles med RP-18, inndampes og tørkes), og separert porsjonsvis i en prekolonne på RP-18. En blanding av 3,7 1 metanol, 400 ml vann, 3 ml iseddik og 2 g natriumacetat tjente hver gang som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende produktet ble kombinert, den ønskede forbindelse ble utfelt ved tilsetning av 20 g kalsiumacetat i 100 ml vann og filtrert ved avsuging. Utbytte: 32 g (43 % av teoretisk mengde).
Kalsiumsaltet ble suspendert i 250 ml MTB, ekstrahert med 80 ml 2 N HC1 under omrøring og den organiske fase ble vasket to ganger med mettet natriumkloridløsning. Etter fjerning av løsningsmidlet ble resten oppløst i 200 ml toluen og justert til pH 7 mot en Friskolyt-elektrode med 30 % natriummetylatløsning. Natriumsaltet ble utfelt ved omrøring i 200 ml aceton, filtrert ved avsuging og tørket i en vakuum-tørkeovn. Utbytte: 29 g (37 % av teoretisk mengde).
Rf = verdi: 0,18 (kiselgel; elueringsmiddel: iso-propanol/butylacetat/vann/konsentrert ammoniakk 50/30/15/5).
Eksempel 4
( 6- merkaptopurin- 9-[ 3- D- ribofuranosid) - 5' - fosforsvre- ( 3-dodecylmerkapto- 2- decvloksv) propylester- natriumsalt
Analogt med eksempel 3 ble det urensede konjugat fremstilt fra 40 g 6-merkaptopurin-9-p-D-ribofuranosid. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved applisering av 8 g hver gang på en kolonne med diol-fase (diameter 4 cm; lengde 25 cm) (påvisning ved 254 nm; elueringsmiddel: metanol/MTB 10/4) . Den appliserte prøve var helt klart oppløst i elueringsmidlet. De produktinneholdende fraksjoner fra de forskjellige separeringer ble kombinert, fordampet og utfelt som natriumsaltet fra toluen og aceton, som beskrevet i eksempel 3. Utbytte: 64,5 g (51 % av teoretisk mengde).
Rf-verdi: 0,85 (DIOL-fase; elueringsmiddel: metanol).
Eksempel 5
( 6- metvlmerkaptopurin- 9- p- D- ribofuranosid)- 5'- fosforsvre-( 3-dodecylmerkapto- 2- decvloksv) propylester- natriumsalt
Analogt med eksempel 1 ble 14,9 g 6-metylmerkapto-purin-9-p-D-ribofuranosid (50 mmol) omsatt med det blandede anhydrid fremstilt fra 27,3 g fosforsyre-(3-dodecylmerkapto-2-decyloksy)propylester og 25 g 2,4,6-triisopropylbenzensulfonsyreklorid i 2 50 ml vannfri pyridin, hydrolysert og konsentrert ved fordamping. Analogt med eksempel 3 ble råproduktet (HPLC: 67 areal%) renset ved kromatografi på RP-18, utfelt som kalsiumsalt og omdannet til natriumsaltet. Utbytte: 15,2 g
(38 % av den teoretiske mengde).
Rf-verdi: 0,22 (kiselgel; elueringsmiddel: iso-propanol/butylacetat/vann/konsentrert ammoniakk 50/3 0/15/5).
Eksempel 6
( 5- fluoruridin)- 5'- fosforsvre-( 3- dodecvlmerkapto- 2- decvloksy) - propylester- natriumsalt
Analogt med eksempel 1 ble 50 g 5-fluoruridin omdannet til råkonjugatet, utfelt som kalsiumsalt som beskrevet i eksempel 3, og etter omdannelse til den frie syre ble det som råprodukt renset ved kromatografi, analogt med eksempel 4, på en DIOL-fase ved anvendelse av metanol/MTB 10/4 som elueringsmiddel. Natriumsaltet fremstilt som i eksempel 3 ble isolert med et utbytte på 69 %.
Rf-verdi: 0,3 5 (DIOL-plater; elueringsmiddel: metanol/MTB 10/4).
Eksempel 7
ICcn- verdier ( fxq/ ml) for azatioprin, 6- merkaptopurin ( 6- MP) , 6-merkaptopurinribosid, BM 92 072 9 og doxorubicin i CFU- E- og CFU- GM- analyser
Den etterfølgende tabell viser IC50-verdiene (ug/ml) for azatioprin, 6-merkaptopurin (6-MP) og 6-merkaptopurinribosid, sammenlignet med 6-merkaptopurinribosineter-lipid-konjugatet BM 92 0729, for in vitro-cytotoksisitet overfor musebrystbenmargceller, inkludert kolonidannende enheter/erytrocytter (CFU-E) og kolonidannende enheter/granul-ocytter-makrofager (CFU-GM). Den cytostatiske/cytotoksiske forbindelse doxorubicin ble også inkludert som referanseforbindelse. Alle forbindelser ble testet i 3-6 forskjellige eksperimenter konsentrasjonsavhengige av i det minste dobbelte eller tredobbelte inkubasjoner pr. testede konsentrasjon.
Som det fremgår fra resultatene blir BM 92 0700 mye bedre tolerert av brystbenmargcellene sammenlignet med alle andre testede forbindelser, spesielt sammenlignet med 6-merkaptopurinribosid.
IC5?- verdier ( ug/ ml) for azatioprin, 6- merkaptopurin ( 6- MP), 6-merkaptopurinribosid, BM 92 0729 og doxorubicin i CFU- E- og CFU- GM- analvsera
Eksempel 8
Benmargstoksisitet for BM 92 0729, azatioprin, 6- merkaptopurin og 6- merkaptopurinribosid hos Balb/ c- hunnmus: dag + 4 ( eksperiment 93 074 0)
Eksperiment 93 074 0 viser benmargstoksisiteten for BM 92 0792, azatioprin, 6-merkaptopurin og 6-merkaptopurinribosid in vivo hos Balb/c-hunnmus som ble behandlet én gang pr. dag p.o. i fire etterfølgende dager (dag 0-dag +3). Dyrene ble avlivet på dag +4 og benmargcellularitet (celler/femur) ble bestemt. Resultatene viser ingen benmargstoksisitet for 6-merkaptopurinribosid-eter-lipidkonjugatet BM 92 0729 opp til den høyeste testede dose, dvs. 100 mg kg"<1> dag'<1>, hvilket til-svarer på en molar basis 3 0 mg kg"<1> dag"<1> 6-merkaptopurinribosid. Denne sistnevnte forbindelse viser, i motsetning til eterlipidkonjugatet BM 92 0792, en klar doseavhengig reduksjon av benmargcellularitet. Det samme funn ble erholdt for de andre forbindelser, inkludert azatioprin og 6-merkaptopurin.
Benmarcrstoksisitet for BM 92 0729, azatioprin, 6- merkaptopurin og 6- merkaptopurinribosid hos Balb/ c- hunnmus: dag + 4 ( eksperiment 930740)
Eksempel 9
Benmargstoksisitet for BM 92 0729, azatioprin, 6- merkaptopurin, 6- merkaptopurinribosid og svklosporin A hos Balb/ c- hunnmus: dag + 4 ( eksperiment 940026)
Eksperiment 94 0026 er et eksperiment som hadde som mål å reprodusere resultatene erholdt i eksperiment 93 074 0 (eksempel 8). I dette eksperiment ble syklosporin A også inkludert som en referanseforbindelse. Utfallet av eksperiment 940026 bekreftet resultatene erholdt i eksperiment 930740 in vivo.
Benmargstoksisitet for BM 92 0729, azatioprin, 6- merkaptopurin, 6- merkaptopurinribosid og svklosporin A hos Balb/ c- hunnmus: dag + 4 ( eksperiment 940026)
Eksempel 10
Benmargstoksisitet ( uM) for BM 92 0700 og 5- FU i CFU- E- og CFU-GM- analyser
Tabellen vist nedenfor gir de gjennomsnittlige IC50-verdier for 5-fluoruridin (5-FU) og 5-FU-eterlipidkonjugatet BM 92 0700 for benmargstoksisitet in vitro i CFU-E- og CFU-GM-analyser. Analysebetingelser er beskrevet i eksempel 7.
Dataene viser at eterlipidkonjugatet av 5-fluoruridin BM 92 0700 er hhv. 610 og 238 ganger mindre toksisk overfor erytrocytt- og granulocytt/makrofag-benmargsstamceller sammenlignet med 5-FU.
Benmargstoksisitet ( uM) for BM 92 0700 og 5- FU i CFU- E- og CFU-GM- analyser
Eksempel 11
Påvirkning av 5- FU- eterlipidkonjugatet BM 92 07 00 ( figur 1) og av 5- FU ( figur 2) på L 1210- leukemi in vivo: Overlevelsestid
Mus ble inokulert med L 1210-leukemiceller på dag 0 (n = 10 dyr/gruppe) og ble deretter behandlet én gang daglig i.p. fra dag 0 (+lh) - dag +41 (6 uker), med de ukentlige sykluser angitt på hhv. figurene 1 og 2.
Fra overlevelseskurvene fra kontroll- og behandlings-gruppene vist på figur 2 fremgår det at 5-FU har, som rapportert i litteraturen, en meget smal dose-virkningsprofil, dvs. at økning av dosen fra f. eks. 2 x 10/5 x 0,1 mg kg"<1> dag"<1 >til 2 x 10/5 x 0,3 mg kg"<1> dag"<1>, eller til enda høyere doser, fører til reduserte overlevelsesverdier.
I motsetning til dette ble det med 5-FU-eterlipidkonjugatet BM 92 0700 erholdt en klar doseavhengig økning i overlevelsestiden sammenlignet med kontroll I og II (figur 1), hvilket indikerer at ekvimolare doser av BM 92 0700 er åpenbart mer effektive i denne leukemimodell sammenlignet med standardforbindelsen 5-FU.
Tatt i betraktning at BM 92 0700 er mer effektiv (figurene 1 og 2) og mye mindre toksisk overfor benmargsceller, kan det konkluderes med at BM 92 0700 har en mye høyere terapeutisk indeks/forhold sammenlignet med det cytostatiske standardmiddel 5-FU.
Claims (10)
1. Nukleosidmonofosfatderivater, karakterisert ved at de har formel (I)
hvori
R<1> representerer en rettkjedet eller forgrenet, mettet
alkylkjede med 1-20 karbonatomer;
R<2> representerer en rettkjedet eller forgrenet, mettet
alkylkjede med 1-20 karbonatomer;
R<3> representerer hydrogen eller en hydroksygruppe;
R<4> representerer en hydroksygruppe;
R<5> representerer hydrogen eller en hydroksygruppe;
X representerer et svovelatom eller en sulfonylgruppe;
Y representerer et oksygenatom;
B representerer en purin- og/eller pyrimidinbase;
med formel
hvor R6 er H eller halogen og R<10> er SH eller C^-Cg-alkyltio; forutsatt at minst én av restene R<3> eller R<5> er hydrogen;
samt deres tautomerer, deres optisk aktive former og racemiske blandinger, og deres fysiologisk akseptable salter av uorganiske og organiske syrer eller baser.
2 . Nukleosidmonofosfatderivater med formel I ifølge krav
1,
karakterisert ved at R<1> representerer en rettkjedet C8-Cls-alkylgruppe.
3. Nukleosidmonofosfatderivater med formel I ifølge krav 1 eller 2,
karakterisert ved at R<2> representerer en rettkjedet C8-C15-alkylgruppe.
4. Nukleosidmonofosfatderivater med formel I ifølge ett av kravene 1-3 ,
karakterisert ved at R<5> representerer hydrogen.
5. Nukleosidmonofosfatderivater med formel I ifølge ett av kravene 1-4,
karakterisert ved at R<3> eller R<4> representerer en hydroksygruppe.
6. Nukleosidmonofosfatderivater med formel I ifølge ett av kravene 1-5,
karakterisert ved at R<10> representerer SH.
7. Nukleosidmonofosfatderivater med formel I ifølge ett av kravene 1-7,
karakterisert ved at
R<1> representerer en rettkjedet C9-C13-alkylgruppe;
R<2> representerer en rettkjedet C8-C14-alkylgruppe;
R<3> representerer en hydroksygruppe;
R<4> representerer en hydroksygruppe;
R<5> representerer hydrogen;
R<6> representerer hydrogen, et fluor-, klor- eller
bromatom;
og
R10 representerer SH.
8. Nukleosidmonofosfatderivater med formel I ifølge ett av kravene 1-7,
karakterisert ved at nukleosiddelen er ut-valgt fra den følgende gruppe: 6-merkaptopurin-9-p-D-ribofuranosid, 5-f luoruridin, inosin, 5-metyluridin, 2',3<1->dideoksy-2<1>,3<1->difluortyraidin, 5-kloruridin,
5- trifluormetyluridin, 5-etynyluridin, 5-etynylcytidin, 5-prop-
1- enyluridin, 5-prop-2-enyluridin, adenosin, guanosin, 2,6-diaminopurin-9-P-D-ribofuranosid, 2-amino-6-merkaptopurin-9-p-D-ribofuranosid, 2-amino-6-metylmerkaptopurin-9-p-D-ribofuranosid, 2-amino-6-klorpurin-9-p-D-ribofuranosid, 2'-deoksy-2'-aminoadenosin, 2<1->deoksy-2'-azidoadenosin, 2<1->deoksy-2'-azidocytidin, 2'-deoksy-5-fluoruridin, 2-kloradenosin, 2'-fluoradenosin, 3'-deoksy-5-fluoradenosin,
6- metylmerkaptopurin-9-P-D-ribofuranosid, 2-bromadenosin, 2- fluor-2'-deoksyadenosin.
9. Legemiddel,
karakterisert ved at de inneholder minst én forbindelse med formel I ifølge ett av kravene 1-8, så vel som farmasøytiske adjuvanser eller vehikler.
10. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge ett av kravene 1-8 for fremstilling av legemidler for behandling av tumorer eller humane sykdommer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4418690A DE4418690A1 (de) | 1994-05-28 | 1994-05-28 | Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel |
| PCT/EP1995/001951 WO1995032984A1 (en) | 1994-05-28 | 1995-05-23 | New lipid esters of nucleoside monophosphates and their use as immunosuppressive drugs |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO965054D0 NO965054D0 (no) | 1996-11-27 |
| NO965054L NO965054L (no) | 1997-01-28 |
| NO308998B1 true NO308998B1 (no) | 2000-11-27 |
Family
ID=6519215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO965054A NO308998B1 (no) | 1994-05-28 | 1996-11-27 | Nukleosidmonofosfatderivater og deres anvendelse for fremstilling av legemidler |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6025343A (no) |
| EP (2) | EP0763049B1 (no) |
| JP (1) | JP3802057B2 (no) |
| KR (1) | KR100279087B1 (no) |
| CN (1) | CN1168735C (no) |
| AT (2) | ATE249472T1 (no) |
| AU (1) | AU688516B2 (no) |
| BR (1) | BR9507785A (no) |
| CA (1) | CA2190983C (no) |
| CZ (1) | CZ291846B6 (no) |
| DE (3) | DE4418690A1 (no) |
| DK (2) | DK0763049T3 (no) |
| ES (2) | ES2206429T3 (no) |
| FI (1) | FI117673B (no) |
| HU (1) | HU220336B (no) |
| IL (1) | IL113865A (no) |
| MX (1) | MX9605809A (no) |
| NO (1) | NO308998B1 (no) |
| NZ (1) | NZ287434A (no) |
| PL (1) | PL185290B1 (no) |
| PT (2) | PT763049E (no) |
| RU (1) | RU2165429C2 (no) |
| SK (1) | SK284207B6 (no) |
| TW (1) | TW420686B (no) |
| UA (1) | UA45339C2 (no) |
| WO (1) | WO1995032984A1 (no) |
| ZA (1) | ZA954374B (no) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
| JP3839857B2 (ja) * | 1994-09-20 | 2006-11-01 | 塩野義製薬株式会社 | エーテル型チオリン脂質化合物の製造方法 |
| WO1996018636A1 (fr) * | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de nucleoside substitues en 3' |
| WO1999051613A1 (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Medivir Ab | Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals |
| ATE315574T1 (de) | 1998-11-05 | 2006-02-15 | Centre Nat Rech Scient | Nukleoside mit anti-hepatitis b virus wirkung |
| US6407077B1 (en) | 1998-11-05 | 2002-06-18 | Emory University | β-L nucleosides for the treatment of HIV infection |
| DE19855963A1 (de) * | 1998-12-04 | 2000-06-08 | Herbert Schott | Amphiphile Glycerylnucleotide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US7026469B2 (en) | 2000-10-19 | 2006-04-11 | Wake Forest University School Of Medicine | Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells |
| EP1230253A1 (en) * | 1999-11-08 | 2002-08-14 | Migenix Inc. | Combinatorial library synthesis and pharmaceutically active compounds produced thereby |
| US6787526B1 (en) | 2000-05-26 | 2004-09-07 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides |
| US6875751B2 (en) | 2000-06-15 | 2005-04-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides |
| US6734294B2 (en) * | 2001-01-22 | 2004-05-11 | Chad C. Nelson | Isotopically enriched nucleic acids and associated methods for the production and purification thereof |
| JP2005525991A (ja) | 2001-05-16 | 2005-09-02 | マイジェニックス インコーポレイテッド | 核酸ベースの化合物およびその使用方法 |
| CA2468099A1 (en) * | 2001-11-21 | 2003-05-30 | Ganymed 256 Vermogensverwaltungs Gmbh | Phospholipid derivatives of nucleosides as antitumoral medicaments |
| US9512125B2 (en) | 2004-11-19 | 2016-12-06 | The Regents Of The University Of California | Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents |
| WO2006066074A2 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | The Regents Of The University Of California | Lung-targeted drugs |
| CA2594229A1 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Medivir Ab | 2',3'-dideoxy-3'-c-hyroxymethylcytidine and prodrugs thereof for the treatment of drug escape mutant hiv |
| GB0505781D0 (en) | 2005-03-21 | 2005-04-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
| ITRM20050391A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti analoghi della 6-tioguanosina trifosfato, loro uso in campo medico e procedimento per la loro preparazione. |
| EP1907407A1 (en) * | 2005-07-22 | 2008-04-09 | Giuliani International Limited | Improvements to analogous compounds of 6-thioguanosine triphosphate, their use in medical fields and processes for their preparation |
| US20080032960A1 (en) | 2006-04-04 | 2008-02-07 | Regents Of The University Of California | PI3 kinase antagonists |
| GB0608876D0 (en) | 2006-05-05 | 2006-06-14 | Medivir Ab | Combination therapy |
| US7378401B2 (en) | 2006-07-14 | 2008-05-27 | Heidelberg Pharma Gmbh | Use of Fosfluridine Tidoxil (FT) for the treatment of intraepithelial proliferative diseases |
| CN101835374B (zh) | 2007-07-09 | 2014-08-27 | 东弗吉尼亚医学院 | 具有抗病毒和抗微生物性质的取代的核苷衍生物 |
| WO2009046448A1 (en) | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Intellikine, Inc. | Chemical entities and therapeutic uses thereof |
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| NZ613219A (en) | 2008-01-04 | 2014-11-28 | Intellikine Llc | Heterocyclic containing entities, compositions and methods |
| WO2009114874A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
| JP5547099B2 (ja) | 2008-03-14 | 2014-07-09 | インテリカイン， エルエルシー | キナーゼ阻害剤および使用方法 |
| CN102124009B (zh) | 2008-07-08 | 2014-07-23 | 因特利凯公司 | 激酶抑制剂及其使用方法 |
| US20110224223A1 (en) | 2008-07-08 | 2011-09-15 | The Regents Of The University Of California, A California Corporation | MTOR Modulators and Uses Thereof |
| WO2010036380A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
| AU2009305669A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | The Regents Of The University Of California | Fused ring heteroaryl kinase inhibitors |
| US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
| EP2427195B1 (en) | 2009-05-07 | 2019-05-01 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US8980899B2 (en) | 2009-10-16 | 2015-03-17 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting Ire1 |
| ES2593256T3 (es) | 2010-05-21 | 2016-12-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas |
| CA2817577A1 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| UA115767C2 (uk) | 2011-01-10 | 2017-12-26 | Інфініті Фармасьютікалз, Інк. | Способи отримання ізохінолінонів і тверді форми ізохінолінонів |
| CN106619647A (zh) | 2011-02-23 | 2017-05-10 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
| US8969363B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-03-03 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9056877B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-06-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| PE20141371A1 (es) | 2011-08-29 | 2014-10-13 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos |
| EP2751112B1 (en) | 2011-09-02 | 2019-10-09 | The Regents of The University of California | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof |
| US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
| JP2015532287A (ja) | 2012-09-26 | 2015-11-09 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア | Ｉｒｅ１の調節 |
| BR112015023705A8 (pt) | 2013-03-15 | 2020-03-17 | Univ California | compostos, composições farmacêuticas, usos de um composto, e método para síntese do composto da fórmula (ia) |
| US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
| WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EA201690713A1 (ru) | 2013-10-04 | 2016-08-31 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения и их применения |
| DK3119397T3 (da) | 2014-03-19 | 2022-03-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocykliske forbindelser til anvendelse i behandling af PI3K-gamma-medierede lidelser |
| WO2015160975A2 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
| DE102014112055A1 (de) * | 2014-08-22 | 2016-02-25 | Universität Hamburg | Di- und Triphosphat-Propharmaka |
| PL3194411T3 (pl) | 2014-09-15 | 2022-06-20 | The Regents Of The University Of California | Analogi nukleotydów |
| US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
| AU2016322552B2 (en) | 2015-09-14 | 2021-03-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same |
| WO2017048956A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-23 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
| WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| KR20190033526A (ko) | 2016-06-24 | 2019-03-29 | 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 병용 요법 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2930904A1 (de) * | 1979-07-30 | 1981-02-19 | Kailash Kumar Dr Gauri | Verwendung von 5-alkyl-pyrimidinnucleosiden bei der bekaempfung von krebs |
| DE3476770D1 (en) * | 1983-04-11 | 1989-03-23 | Meito Sangyo Kk | Production of primary or secondary alcohol derivatives of phospholipids by the enzymatic technique |
| IT1188654B (it) * | 1985-04-15 | 1988-01-20 | Toyo Jozo Kk | Coniugato nucleo side-fosfolipide |
| DE3778626D1 (de) * | 1986-09-27 | 1992-06-04 | Toyo Jozo Kk | Nukleosid-phospholipid-konjugat. |
| JP2796089B2 (ja) * | 1986-10-06 | 1998-09-10 | 旭化成工業株式会社 | リン脂質誘導体の製造法 |
| DE3730542A1 (de) * | 1987-09-11 | 1989-04-06 | Hoechst Ag | Arzneimittel mit einem gehalt an bestimmten 6-mercaptopurin-derivaten, verwendung dieser 6-mercaptopurin-derivate, verfahren zur herstellung der arzneimittel sowie einige neue 6-mercaptopurin-derivate und verfahren zu deren herstellung |
| US5463092A (en) * | 1989-11-22 | 1995-10-31 | Vestar, Inc. | Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use |
| DE4026265A1 (de) * | 1990-08-20 | 1992-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
| US5563257A (en) * | 1990-08-20 | 1996-10-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phospholipid derivatives of nucleosides |
| DE4111730A1 (de) * | 1991-04-10 | 1992-10-15 | Knoll Ag | Neue cytarabin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE4204032A1 (de) * | 1992-02-12 | 1993-08-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue liponucleotide, deren herstellunmg sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
| US5512671A (en) * | 1993-02-16 | 1996-04-30 | Wake Forest University | Ether lipid-nucleoside covalent conjugates |
-
1994
- 1994-05-28 DE DE4418690A patent/DE4418690A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-05-23 BR BR9507785A patent/BR9507785A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-05-23 ES ES02008360T patent/ES2206429T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 HU HU9603269A patent/HU220336B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 JP JP50026296A patent/JP3802057B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-23 DE DE69531749T patent/DE69531749T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-23 AT AT02008360T patent/ATE249472T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 KR KR1019960706690A patent/KR100279087B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 EP EP95920864A patent/EP0763049B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 DE DE69530197T patent/DE69530197T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-23 EP EP02008360A patent/EP1229040B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 CN CNB951943715A patent/CN1168735C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-23 MX MX9605809A patent/MX9605809A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 PT PT95920864T patent/PT763049E/pt unknown
- 1995-05-23 SK SK1518-96A patent/SK284207B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 PT PT02008360T patent/PT1229040E/pt unknown
- 1995-05-23 CA CA002190983A patent/CA2190983C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-23 AT AT95920864T patent/ATE236189T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 CZ CZ19963477A patent/CZ291846B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 DK DK95920864T patent/DK0763049T3/da active
- 1995-05-23 WO PCT/EP1995/001951 patent/WO1995032984A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-23 RU RU96124383/04A patent/RU2165429C2/ru active
- 1995-05-23 ES ES95920864T patent/ES2199250T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 NZ NZ287434A patent/NZ287434A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 UA UA96114469A patent/UA45339C2/uk unknown
- 1995-05-23 DK DK02008360T patent/DK1229040T3/da active
- 1995-05-23 AU AU26154/95A patent/AU688516B2/en not_active Ceased
- 1995-05-24 TW TW084105233A patent/TW420686B/zh active
- 1995-05-25 IL IL113865A patent/IL113865A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-29 ZA ZA954374A patent/ZA954374B/xx unknown
-
1996
- 1996-11-21 PL PL95317380A patent/PL185290B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-27 US US08/753,633 patent/US6025343A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-27 NO NO965054A patent/NO308998B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-11-27 FI FI964727A patent/FI117673B/fi active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO308998B1 (no) | Nukleosidmonofosfatderivater og deres anvendelse for fremstilling av legemidler | |
| AU671491B2 (en) | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines | |
| IE64374B1 (en) | New phospholipid derivatives of nucleosides processes for the preparation thereof and the use thereof as antiviral medicaments | |
| EP0533825A4 (en) | Ether lipid-nucleoside covalent conjugates | |
| US6372725B1 (en) | Specific lipid conjugates to nucleoside diphosphates and their use as drugs | |
| EP1606233B1 (en) | Phospholipid esters of Clofarabin | |
| CA2707593A1 (en) | Clofarabine phospholipid derivatives | |
| EP0788507B1 (en) | L-pyranosyl nucleosides | |
| NUCLEOSIDES | SYNTHESIS AND ANTICANCER AND ANTIVIRAL ACTIVITY OF CERTAIN PYRIMIDINE NUCLEOSIDE ANALOGUES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |