TW420686B - New lipid esters of nucleoside monophosphates and their use as immunosuppresive drugs - Google Patents

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420686 A7 B7 五、發明説明（1 ) )之新穎的脂質酯之核苷單_ 本發明是有關通式 酸衍生物

經濟部中夹橾隼局員工消費合作社印製 其中 代表是1 - 2 0個碳原子之直鏈或分支，飽和的或不 飽和的烷基鏈’視所需爲鹵、Ci— Ce烷氧基、C, —ce烷锍基、（：1~(：8烷氧羰基' Cl-C6烷基亞 磺醯基、或Cl — ce烷基磺醯基所單或多取代； R2可爲氫、具1 ~ 2 0個碳原子之直鏈或分支1飽和或 不飽和的烷鏈·視所需爲鹵、Ci— C6烷氧基、Cp C 6院疏基、C a — C s院氧羰基、或C i — c s院基擴 醯基所單或多取代； R 3代表氫 '羥基、疊氮基、胺基、氰基或鹵； R4代表羥基、疊氮基 '胺基、氰基、或鹵； R5代表鹵、羥基、疊氮基、胺基、氦基或鹵； X代表價號、氧、硫、亞磺醯基或磺醯基； Y是價號、氧或硫原子； 本紙張只^適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐、 " * " ' -4 - 420686 A7 ____ _B7__ 五、發明説明（2 ) B代表式I I I (a~d)之嘌呤及/或嘧啶鹼

其中 R6可爲氫；具1 - 6個碳原子之院基鏈，其可爲鹵所取 代；具2 - 6個碳原子之烯基及/或炔基，視所需爲 鹵所取代；或鹵； 可爲氫原子或苄基或苯硫基殘基： R 7可爲氫；具1 - 6個碳原子之烷基鏈，其可爲鹵所取 代；或鹵； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^^1- - n I I 1^1 I^i· n^— i^i . - 秀 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ra可爲氫、具1 — 6個碳原子之烷基鏈，鹵、或羥基或 胺基； R9可爲氫、胺基或鹵原子；且 可爲氫、鹵、巯基.羥基、Ci— (：6烷氧基、Cf Ce烷锍基、或胺基其可爲（：1— Ce烷基、Ci—Cs 烷氧基、羥基—c2 — C6烷基、及/或（：3— ce環烷 基所單或二取代，芳基，雜芳基，芳烷基或雜芳烷基 ’視所需在芳基或雜芳基上爲一個以上的锍基，羥基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5 - 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 420686 A7 __ B7_五、發明説明（3 ) ’ Ci — Ce焼氧基或€1_ Ce焼基所取代，或_ ;或 C2 - (：6烯基視所需爲單或二烷基或烷氧基所取代； 限制條件爲R3及R 5至少·~•個殘基是氨； 及互變異構物及其無機及有機酸及/或鹸之生理上可 接受之塩類，以及彼之製法、及含彼之藥物。 因式I化合物含有不對稱的碳原子，本發明另外是有 關該化合物所有的旋光型式及外消旋混合物。 J.Biol.Chem. 265, 6112 (1990)及 E P 〇，350，287描述脂質核苷酸充作抗病毒藥 之製備及用法。然而此中僅二肉豆蔻醯磷脂醯基及二棕欄 醯磷脂醯基殘基可聯想至熟悉的核替，如A Z T (疊氮基 胸M)及ddC (2，，-二去氧胞苷）已被檢査及 合成，包括其脂肪酸酯結構。 J. Med. Chem. 3 3，1 3 8 0 ( 1 9 9 0 )描述有胞 Μ二磷酸之硫醚脂質之核苷共軛物，其具有抗腫瘤活性， 且發現在腫瘤學中有所用途。Chem.Pharm.Bull. 3 6 ’ 209 (1988)描述具抗白血病活性之5 (3 — s η -磷脂醯基）核苷，以及其在具轉移酶活性之磷脂酶 D存在下自相當的核苷及磷脂膽鹸之酵素性合成。類似地 ’ J. Med. Chem. 3 4 ’ 1 4 0 8 ( 1 9 9 1 )，描述具抗 —Η I V/活性之核苜共軛物，其在脂質部份之S η - 2 -位置上爲甲氧基或乙氧基所取代。專利案W0 9 2/ 0 3 4 6 2描述具抗病毒活性之硫醚脂質共軛物，特別是 可用於治療Η I V感染。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐〉 420686 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 本發明化合物具珍貴的藥理特性》特別地，其適用於 惡性腫瘤之治療及預防，如惡性腫瘤、贅瘤、癌、肉瘤、 或腫瘤治療中之白血病。此外，化合物呈現免疫抑制活性 且因此可應用於器官-特異或普遍化之自體免疫疾病之治 療上，如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡，慢性移植物 對宿主疾病，多發性硬化等，或可預防同種或半一同種移 植物排斥，如腎、肺、肝、心臟等。再者，化合物具有抗 病毒、抗反轉錄病毒或抗致癌基因活性，且因此也適於預 防及治療病毒及致癌基因一誘導/引致之疾病（如 A I D S等和迄今用來治療惡性腫瘤之化合物比較下 ，依據本發明之化合物具加強之效力或較低的毒性，且因 此有較廣的治療範圍。基於此理由，其有益處在於投予含 這些化合物之藥物可進行較長時期，且可避免製劑之戒斷 或間歇投藥，此點是目前用於腫瘤治療中例常使用之制胞 劑，由於不良之副作用常有的現象。 依據本發明之化合物並無這些缺點。其作用是免疫抑 制或抗腫瘤，在藥理相關劑量下無非特異性胞毒作用。 類似地，本發明化合物及其藥學調和物，可與其他藥 物合用，以治療及預防上述之疾病。這些進一步藥物之實 例包括有：有絲分裂抑制劑，如秋水仙素、絲裂素（ mitopodozid )、長春花鹼、烷化細胞生長抑制劑如環磷 醯胺、苯丙胺酸氮芥、馬利蘭（myleran)或順氯氨鉑、抗 代謝藥如葉酸拮抗劑（胺甲碟呤）及嘌呤及嘧啶之拮抗劑 (巯基嘌呤、5-氟尿替'阿糖胞苷）、細胞生長抑制活 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作杜中製 420686 r A / __Β7_五、發明説明（5 ) 性抗生素’如炭疽杵菌環素（如多卓霉素（doxorubicin )’紅比霉素（daunorubicin))，激素如弗菲索（ f osf estrol )、田莫菲（t amox i f e η )、其他細胞生長抑制 /胞毒活性之化學治療劑及其他免疫抑制性藥物（如環胞 靈，FK506 ，雷帕黴素、去氧司瓜靈（化50\751^1^-ua 1 i η )等）。 綜合上述，通式1化合物之可能的塩類有磷酸基團之 鹼、鹼土及銨塩。較佳的鹼金屬塩，如鋰、鈉及鉀塩。可 能的鹼土金屬塩有鎂或鈣。依據本發明，經了解銨塩中之 銨離子可爲具1 _ 4個碳原子之烷基及/或芳烷基取代高 達4次，較好是苄基。因此’取代基可以是相同的或不同 的。 通式（I )化合物可含有鹸性基團，特別是胺基，其 可經適合的無機或有機酸轉化成酸加成塩。對此，可能的 酸有：塩酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、延胡索酸、琥珀酸、 酒石酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、或甲烷磺酸^ 在通式I中，R1較好代表直鏈C8—C15烷基，其可 爲C Ce院氧基或C 1— c β院疏基進一步取代。更特別 地，R1代表壬基、癸基、十一碳基、十二碳基、十三碳 基或十四碳基。較好，甲氧基、乙氧基、丁氧基、及己氧 基爲R1可能的Ci~ Ce烷氧基取代基。於只1例中，若爲 c i — c e烷锍基取代時，此經了解可爲甲锍基、乙锍基、 丙锍基、丁锍基及己锍基殘基" 較好R2代表直鏈C8 — C15烷基，其可進一步爲 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4胁（210X297公釐) (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) -8 - 42 0686 A7 __B7 五、發明説明（6 )

Ci — C 6焼氧基或Ci_ ce烧疏基所取代。更特別地， R2代表辛基、壬基、癸基、π—碳基、十二碳基 '十三 碳基或十四碳基。較好，甲氧基、乙氧基' 丙氧基、丁氧 基及己氧基爲R2較佳之C ce烷氧基取代基。若r2爲

Cl 一 c6烷锍基取代時，此經了解爲甲巯基、乙锍基、丁 锍基及己疏基。 較好，X是硫、亞磺醯基或磺醯基，且Y是氧。 類似地’化合物中較好X及Y代表價號，；R 2是氫， 且R1代表C i — C20烷基視所需爲c i — ce烷氧基或（：i 一 C β烷锍基所取代》 較好’ R5代表氫、疊氮基、氰基或鹵，如氟、氯或溴 σ 較好’ R 3及R 4各代表羥基或氰基或疊氮基，或鹵原 子，如氟、氯、溴或碘，其中殘基可相同或不同。 特佳之化合物爲其中R 5代表氫原子，且R3及R4爲 羥基、氰基或叠氮基或氟。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 I- I I I 1 1= n I I- -I I—* I- ^—r I- I —i (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁} 在通式（I I I )之鹸中，殘基Re及R7較好代表氫 原子、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基殘基，或鹵原 子’如氟、氯、溴或碘，以及烯基及/或炔基，其可爲鹵 所取代。 特佳之Re及R7是氫原子、甲基 '三氟甲基或乙基， 及氟、氯或溴原子、及/或乙烯基、丙烯基、乙炔基或丙 炔基，視所需爲鹵所取代。 較好殘基R8是氫原子、甲基、乙基、丙基或丁基殘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公羡） 420686 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -------- Β7 五、發明説明 ( 7 ) 1 1 基 > 胺基 或 鹵 原 子如 氟 氯 \ 溴或碘， 較 好 是 氯或 溴 0 1 1 較好 R 1 0 代表 氬 、 氟 、 氯 或溴原子 ， C 1 * ' c e 院 氧 1 I 基 ， 較好 是 甲 氧 基、 乙 氧 基 S 丙 氧基、丁 氧 基 或 己氧 基 、 1 I 毓 基 殘基 ·* C 1 - ~ C 6 院 巯 基 更 特別是甲 酼 基 \ 乙巯 基 、 請 先 ΛΆ 1 丁 毓 基或 己 锍 基 ，或 胺 基 其 可 爲 C 1 — C β 烷 基 所 單或 二 取 岡 讀 背 面 I 代 如甲 基 、 乙 基、 丁 基 或 己 基 ，爲羥基 — C 2 " ' c e 烷 基 之 注 音 1 取 代 .如羥乙基 、羥丙基' 羥丁基或羥己基， 爲 C 3 — C 環 事 項 1 | 再 1 1 烷 基 取代 ，如環丙基 環戊基 '或環己基爲芳基取代較好 寫 本 袈 是 苯 基， 爲 芳 焼 基殘 基 取 代 特 別如笮基 視 所 需 舄一 個 以 頁 1 I 上 的 羥基 或 甲 氧 基所 取 代 爲 C 1 _ C β 院 基 取 代 ，如 甲 基 1 1 | 、 乙 基、 丙 基 、 丁基 或 己 基 或 爲鹵原子 取 代 如氟 氯 1 f 或 溴 。類 似 地 胺基 可 爲 雜 芳 院 基或雜芳 基 所 取 代， 如 特 1 訂 別 是 _吩 基 呋喃基 或吡 啶 基 殘 基，較好 雜 芳 基 是噻 吩 甲 1 1 基 、 呋喃 基 甲 基 或吡 啶 基 甲 基 殘 基》 1 I 較好 以 下 核替 適 於 充 作 偶 合組份以 製 備 式 (I ) 之 1 | 脂 質 一核 屮. 甘 酸 共 軛物 1 6 — 锍基 嘌 呤 一 9 - β — D 一 呋喃核糖核苷 1 1 5 — 氟尿 嘧 啶 核 -μ-4* 甘 肌 1 5 — 甲基 尿 嘧 啶 tf-. 核甘 1' I 2 ，3 一 二 去氧 — 2 ， 3 / -二氟 胸 腺 核 1 I 5 — 氯尿 嘧 啶 核 1 ! I 5 一 三氟 甲 基 尿 嘧啶 核 甘 1 1 5 — 乙炔 基 尿 嘧 啶核 1 1 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----— 1 -10 - 420686 ‘ A7 _B7__ 五、發明説明（8 ) 5 ~乙炔基胞嘧啶核Μ 5 ~丙-1 —烯基尿嘧啶核苷 5 _丙一 2 —烯基尿嘧啶核苷 腺嘌呤核Μ 鳥嘌呤核糖替 2，6 -二胺基嘌呤_9一 j8 — D -呋喃核糖核苷 2 —胺基_ 6 -锍基嘌呤-9 ~ Θ - D —呋喃核糖核Μ 2 —胺基一6 —酼基甲基嘌呤一9 一石一 D —呋喃核糖核 甘 2 —胺基—6 —氯嘌呤一9 —沒-D -蚨喃核糖核旮 —去氧基一 2>_胺基腺替 2 去氧基一 2 / —疊氮基腺苷 2/_去氧基—2>_疊氮基胞苷 2 去氧基一 5 -氟尿嘧啶核苷 2 -氯腺替 2 —溴腺苷 3去氧基_3 — —氟腺苷 輕濟部中央標準局員工消费合作社印家 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 —甲基额I基嘿吟_ 9 一 yS — D —映喃核糖核甘 2 —氟腺苷 2_氟—2> —去氧腺替 通式（I )化合物可以下方式製備： 1.反應通式V化合物 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)A4規格（210x297公釐） -11 - 420686 A7 B7 五、發明説明（9 R1 R2—γ—CH w0 Η 2—Ο—P—〇 η 其中R1、R2、X及Υ具所示定義 與通式V I化合物 CV],

(VI). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 其中R3、R4、R5及Β具上示定義’或代表羥基爲 精藝者熟知之氧保護基所保護， 於活化之醯基氯存在下，如2，4，6 -三異丙基苯 磺醯基氯，及三級氮鹸，如吡啶或吡啶甲基，並於惰性溶 劑中如甲苯，或立即於無水吡啶中，且視所需接著行水解 作用，移去氧保護基，依核苷化學中傳統的步驟進行，或 2.反應式VII化合物 r1 —乂一CH2 r2-Y-CH 〇 +?H3u C Η 2——Ο-。Η 2—7—C H 3 CH3 訂 (VII),

其中R

R X及Y具上述定義 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 12 - 420686 A7 B7 經濟部中央榇準局員工消費合作枉印製 五、發明説明 ( 10 ) 1 I 與 通 式 V I 化 合 物 > 其 中 R 3 、 R 4 、 R 5及 B具上示 1 1 定 義 * 並 有 來 自 鏈 徽 菌 之 磷 脂 酶 D 之 存 在 於 惰 性 溶 劑 中 1 1 如 氯 仿 * 並 有 適 合 的 緩 衝 溶 液 存 在 且 視 所 需 地 接 著 反 應 1 I r 以 移 去 氧 保 護 基 * 依 核 甘 化 學 傳 統 步 驟 進 行 〇 ft{| 1 I 式 讀 通 V 及 V I I 化 合 物 之 製 備 類 似 Li p i άε 2 背 面 1 I 9 4 7 ( 1 9 8 7 ) 及 J. Med. Chem 3 4 9 1 3 7 7 ( 之 注 意 1 1 I 1 9 9 1 ) 中 進 行 0 事 項 再 1 1 1 通 式 V I 化 合 物 之 製 備 述 於 如 E P — A — 填 寫 本 暮 | 0 > 2 8 6 0 2 8 及 W 0 9 0 / 0 8 1 4 7 0 所 包 括 的 負 •w 1 1 核 +*· 甘 有 些 爲 可 買 得 到 的 化 合 物 0 I 1 類 似 式 I 之 化 合 物 述 於 E P — A 一 1 | 0 9 3 5 0 2 8 7 〇 此 中 描 述 甘 油 相 當 的 1 2 — 二 訂 | 酯 0 1 1 I 治 療 病 毒 感 染 之含 式 I 化合物 之 藥 物 可 以 液 體 或 固 1 1 體 型 式 於 腸 或 腸 外 路 徑 應 用 〇 在 此 共 同 應 用 的 型 式 可 能 1 1 有 如 二 錠 劑 膠 襄 劑 > 包 衣 錠 魅 糖 漿 劑 溶 液 劑 、 或 懸 液 Γ 劑 0 較 好 以 水 爲 注 射 介 質 含 有 添 加 物 如 穩 定 劑 、 增 溶 劑 1 1 及 緩 衝 溶 液 J 如 注 射 溶 液 劑 中 常 用 的 〇 此 添 加 物 如 酒 石 酸 I 塩 及 棒 檬 酸 ia 緩 衝 溶 液 、 乙 醇 、 絡 合 劑 如 乙 二 胺 四 乙 酸 及 1 | 其無 毒 性 塩 高 分 子 量 聚 合物 如 液 體 聚 氧 化 乙 烯 以 爲 粘 度 1 1 1 控 制 之 用 0 用 於 注 射 溶 液 劑 之 液 Hrib 體 陚 形 劑 需 是 dnL m 菌 的 > 且 1 1 較 好 是 充 填 於 安 瓿 中 〇 固 體 載 劑 如 澱 粉 、 乳 糖 、 甘 露 醇 、 1 1 甲 基 纖 維 素 、 滑 石 、 高 度 分 散 之 矽 酸 、 高 分 子 脂肪 酸 如 硬 1 1 脂 酸 明 膠 瓊 脂 — 瓊 脂 、 磷 酸 鈣 硬 脂 酸 鎂 動 物 及 植 1 1 本紙張尺度適用十國國家標準（CNS ) A4规格（2丨OX297公釐） ~ 13 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印聚 42 06 86 A7 A7 ______B7_ 五、發明説明（11 ) 物脂質、固態高分子聚合物如聚乙二醇，等。若欲求時， 適合口服之調和物可包括有芳香劑或甜味劑。 劑量依各種因素而定，如施用模式、種類、年齡或個 別狀況*傳統上，依據本發明之化合物用量爲0 1 一 1 0 0毫克，較好是每天且每公斤體重〇 . 2 - 8 0毫克 。較好是將每天劑量分成2 — 5次施用，各施用時投予活 性組份含量爲0. 5-500毫克之錠劑。類似地，錠劑 可持續釋出’減少施用數至每天1 - 3次。持續釋出錠之 活性組份含量可爲2 - 1 0 〇 〇毫克。活性組份也可以連 續輸注方式投藥，其中每天5 _ 1 0 0 0毫克之量通常已 足夠》 除了實例中所述之化合物之外，以下式I化合物可能 在本發明之定義中： 1. (5-氯尿嘧啶核替一磷酸（3- +二碳 巯基一2 —癸氧基）丙基酯 2 . (5_三氟甲基尿嘧啶核苷）_5〃 —磷酸（3 -十 二碳锍基-2 -癸氧基）丙基酯 3. (6 —锍基嘌呤一 9-冷—D —呋喃核糖核苷-5 一 一磷酸（3 -十碳巯基一 2 —癸氧基）丙基酯 4. (5_氣尿喃陡核替）—5" —憐酸（3 —十二碳 锍基_2-癸氧基）丙基酯 5. (5_丙-1—烯基尿嘧啶核替）一 5< —磷酸（3 一十二碳巯基—2 -癸氧基）丙基酯 6. (5 —乙炔基胞苷）一5> -磷酸（3 —十二碳锍 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） '—" ~ 14 - —^1 - -I · I I r^I- ! -- I - I I_ 1^1 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 420686 A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印聚 B7五、發明説明（12 ) 基- 2 —癸氧基）丙基酯 7. (2 -胺基-6-酼基嘌呤-9 —D —呋喃核糖 核奋）_5 磷酸（3 -十二碳酼基一2 -癸氧基 )丙基酯 8. (2，6-二胺基嘌呤_9_沒-0—呋喃核糖核替 )_5 > —磷酸（3_十二碳锍基一 2 —癸氧基）丙 基酯 9. (5 —丙一 2-烯基尿嘧啶核苷）一 5 磷酸（3 一十二碳锍基一 2 -癸氧基）丙基酯 10. (5 —氟尿嘧啶核替）一5<_磷酸（3 -十二碳 磺醯基-2—癸氧基）丙基酯 11. (5 —氯尿嘧啶核苷）一 5 磷酸（3 —十二碳 磺醯基- 2 ~癸氧基）丙基酯 12. (6 -锍基嘌呤- 9- jS-D -呋喃核糖核苷）一 5 > _磷酸（3 -十二碳磺醯基—2_癸氧基）丙基 酯 13. (5_氟尿嘧啶核苷）一 5>~磷酸（3 —十二碳 氧基—癸氧基）丙基酯 14. (6-锍基嘌呤-9-々一D -呋喃核糖核苷）— 5 磷酸（3 —十二碳酼基_2—癸氧基）丙基酯 15. (5 —氟尿嘧啶核苷）一 5 磷酸（3-十一碳 酼基一2-癸氧基）丙基酯 16. (5 —氟尿嘧啶核苷）一5< —磷酸（3 —十二碳 疏基一 2 ~十一碳氧基）丙基酯 .....I — - -in- -I I- ― n^i : n I - --1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2! 0 X 297公釐） 15 - 42 0686 〃 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明说明（13 ) 17. (5_三氟甲基尿嘧啶核替）一 5< —磷酸（3 — 十一碳氧基一 2 -+ —碳氧基）丙基酯 18. (6 —巯基嘌呤_9 一石―D—呋喃核糖核替）一 5 > —磷酸（3 —十一碳巯基_2 —+ —碳氧基）丙 基酯 19. (5-三氟甲基尿嘧啶核旮）_5> —磷酸（3 — 癸锍基~ 2 —十一碳氧基）丙基酯 20. (5 —氟尿嘧啶核苷）_5—_磷酸（3 —十一碳 巯基- 2 -十二碳氧基）丙基酯 21. (5 —三氟甲基尿嘧啶核^)-5^ -磷酸（3 — 十一碳酼基- 2 -癸氧基）丙基酯 22. (6 —酼基嘌呤-9 — /5 — D -呋喃核糖核苻）一 5 ~ —磷酸（3 -十四碳锍基_2_癸氧基）丙基酯 23. (5_氟尿嘧啶核替）_5>_磷酸（3 —十三碳 癍基一2-癸氧基）丙基酯 24. (5-氟腺替）—5 / —磷酸（3-十二碳锍基— 2 -癸氧基）丙基酯 25. (2-去氧—2 —氟腺苷）—5 / _磷酸（3 —十 二碳巯基_ 2 _癸氧基）丙基酯 26. (6-疏基嘌呤_9一万一D-呋喃核糖核苷5> -磷酸十二碳基酯 27. (5_氟尿嘧啶核笹）_5>—磷酸十六碳基酯 28. (5_三氟甲基尿嘧啶核苷）一 5 — —磷酸廿碳酯 2 9 . ( 5 -氟尿嘧啶核苷）_5 磷酸十二碳酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I---；-------装------訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -16 -

^7-^-τ- ^------· ,r Ί >A t 第 841052334^iUbS6 Α7 Β7 號專利申請素中文说明書修正買 民國86 今4用罢 五、發明説明（14 ) 3 0 . (6 —酼基嘌呤—9 — /3 — D —呋喃核糖核旮）- 5 — -磷酸十二碳酯 眚例1 (5 —氟屎嘧啶核」邑）—5 # —磷酸（3 — +二礙某輔:基 —2 —癸氬甚）丙基酯 3. 6克（6. 1毫莫耳）磷酸（3 -十二碳基锍基 -2 -癸.氧基）丙基酯以3 0毫升無水吡啶處理二次，並 蒸發濃縮。殘留物溶於30毫升無水吡啶中，以2. 76 克（9. 1毫莫耳）2 ’ 4，6_三異丙基苯磺醯氯在氮 下處理，並在室溫下攪拌30分鐘。之後，加入1. 60 克（6. .1毫莫耳）5 -氟尿嘧啶核苷（Fluka)，且在 N 2下靜置2 4小時。 經濟部中央標荜局員工消費合作社印製 利用 1 5 毫 升水 進 行 水 解， 混合物 在 室溫下再攪 拌 2 小 時 ，於 真 空 下 除去 溶 劑 並利用少量 甲 苯洗滌二次 0 殘 留 物 以 Lich roprep ® R Ρ — 18 行管柱 層 析純化，利 用 甲 醇 / 水7 / 1 至 甲醇 爲 溶 離劑行 線性梯 度 溶離 。產率 爲 3 1克 ( 理 論 值之 6 9 % )： 油《 'R f = =0 . 2 4 ( C Η 2 C ] 1 2 / Μ e 0 Η 8 /2 )； R f = =0 . 5 5 ( C Η 2 C ] 2 / Μ e 0 Η / Η 2〇 6 5 / 2 . 5 / 0 4 ) 於 Μ e r c k 5 7 1 5 Τ L C板 |矽膠 6 0 F 0 熔點= :1 c 5 8 °C > 磷酸 ( 3 — 十二 碳 基 酼 基- 2 - -癸; 基）- -丙基 酯 依 W 0 9 2 / 0 3 4 6 2 所 述製 備。 本紙银尺度適用中國國家標隼（CNS)A4規格（21〇Χ 297公釐）_ ---------d------ir------4 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 420686五、發明説明（15 ) A7 B7 實例 (6 —菰某瞟哈 点_ _ d — n夫喃梭核铒）—5 - 璘酸（3— +二碳锍基—2—癸氣甚） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6. 2克（12. 5毫莫耳）磷酸（3_十二碳锍基 一 2 -癸氧基）丙基酯以5. 7克（18. 75毫莫耳） 2 ’ 4 * 6 —三異丙基苯磺酸氯’如實例1般處理，再以 3· 55克（11· 25毫莫耳）6-锍基嘌呤一 9-召 -D —呋喃核糖核苷處理，且2 4小時後此以水水解。 之後，2. 85克醋酸鈣於15毫升水緩緩滴入，沈 澱出共軛物之粗製鈣塩。以丙酮（1 / 1 〇 )延長沈澱物 攪拌後’可得6克無晶形之粗製產物，依HP L C知具 7 2面積％ )= 鈣塩懸浮於3 5 0毫升甲醇中，以1 5 0克 Amberlite IR 120(呈N a +型）處理，並攪拌2天。 之後’移去離子交換器，濾液蒸發，且殘留物以管柱 層析在Lichroprep ® RP — 18上利用甲醇/水5/1 至9 / 1線性梯度純化。含有產物之流份在真空鍋中蒸發 ’殘留物以丙酮研磨再乾燥。產率：3. 52克（理論之 4 1%)。 DC 45 (異丙醇/醋酸丁酯/濃氨水/水 50/30/5/15)。 實例3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Μ規格（210X297公爱） _ 1 Q - 18 420686 Α7 Β7 經濟部中央標準扃員工消费合作社印掣 五、發明説明（16 ) (6_锍基嘌呤一_9_/S — D —眹喃梭糖核μ) — 磷酸（3 -十二碳基锍某—2 —癸氬某）丙某酯鈉谄 類似實例2，41. 4克磷酸（3 —十二碳基疏基一 2 -癸氧基）丙基酯於4 0 0毫升無水吡啶，與4 2 . 9 克2，4，6 -三異丙基苯磺醯基氯反應，再與23. 7 克6 _锍基嘌呤-9 一卢―D -呋喃核糖核苷反應。粗製 的鈣塩於水解及以2 5克醋酸鈣於1 6 0毫升水沈澱後吸 空過濾，再分配於5 0 0毫升MTB及2 5 0毫升2N HC 1中’並攪拌直到完全溶解於有機相爲止。有機相分 離，以飽和的氯化鈉溶液洗滌，並於旋轉蒸發器中濃縮》 殘留物應用至8 0克Lichroprep RP - 1 8 (以RP — 18處理粗製產物之MTB溶液，蒸發並乾燥），在RP _ 18上以預管柱分批分離。每次以3. 7升甲醇、 4 0 0毫升水、3毫升冰醋酸，及2克醋酸鈉之混合物爲 溶離劑。混合含有產物之流份，欲求化合物加2 0克醋酸 鈣於1 0 0毫升水而沈澱，再吸空過濾。產率：3 2克（ 理論之4 3 % 。 鈣熗懸浮於2 5 0毫升ΜΤΒ中，以8 0毫升2 Ν H C 1採震盪方式萃取，有機相以飽和的氯化鈉溶液洗二 次。移去溶劑之後，殘留物溶於200毫升甲苯中，並以 3 0 %甲醇納溶液對Friscolyt電極調至ρ Η 7。鈉墙經 攪拌至2 0 0毫升丙酮而沈澱，吸空過濾再於真空乾燥烤 箱中乾燥。產率：29克（理論值之37%)。 尺£值'0 . 1 8 (矽膠：溶離劑：異丙醇/醋酸丁酯/ 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Α4规格（2丨0Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 42 0686 A7 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 B7_五、發明説明（17 ) 水/濃氨水50/30/15/5) ° 實例4 (6 —锍某嘌昤一 Q — A — D —映喃核糖核符）一5 / -礙酸（3 _十二碳某疏某一 2 —癸氧基）丙基醋納墙 類似實例3，粗製共軛物製備自4 0克6 -巯基嘌呤 9 - /5 - D —呋喃核糖核苷。粗製產物以管柱層析純化， 利用8克（每次），於管柱上利用D I 0 L相（直徑4公 分；長25公分）（在254毫微米下偵測；溶離劑：甲 醇/ΜΤΒ 10/4)。施用之樣品清楚地溶解於溶離 劑中。含有產物但不同分離之流份予以混合。蒸發，再呈 鈉埴型式自甲苯及丙酮中如實例3般沈澱》產率： 64. 5克（理論值之51%)。 ?^值：0. 85 (DIOL相；溶離劑）=甲醇）。 眚例5 (6-甲某锍某瞟昤—9—6-0—眹喃核糖核苷）一 5 / -磷酸（3 - +二碳酼基—2 —癸氬某）丙基酯鈉塩 類似實例1 ，14. 9克6 —甲基疏基嘌呤-9 一/3 —D -呋喃核糖核苷（5 0毫莫耳）與混合酐反應’後者 製備自27. 3克磷酸（3~十二碳锍基—2 -癸氧基） 丙基酯及2 5克2，4，6_三異丙基苯磺醯基氯於 2 5 0毫升無水吡啶，水解再蒸發濃縮。類以實例3，粗 製產物（HPLC : 67面積％)以RP - 18層析純化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） I I I n I I— -I —.1 1^1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -20 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 420686 、 A7 __B7_五、發明説明（18 ) ，呈鈣燋型式沈澱，並轉化成鈉塩：產率：1 5 . 2克（ 理論之3 8 % ) β 尺，值：0. 2 2 (矽膠：溶離劑：異丙醇/醋酸丁酯/ 水/濃氨水50/30/15/5)。 謇例6 (5 —氟尿喃陡核替）一5 '—隣酸（·3 —h二礙某疏基 - 2 —癸氬某）丙某酯鈉協 類似實例1，5 0克5 —氟尿嘧啶核替轉化成粗製的 共軛物，呈鈣塩如實例3所述地沈澱，並再轉化成自由態 酸，如粗製產物般在層析上純化，類似實例4在D I D L 相上利用甲醇/MTB 10/4爲溶離劑進行。如實例 3般沈澱之鈉塩，分離產率爲6 9% » Rf值：0. 35(DIOL板；溶離劑：甲醇/M丁B 10/4)。 眚例7 CFU — E及CFU — GM分析中，硫唑嘌呤、6-锍基 嘌呤（6-MP) 、6 —锍基嘌呤核糖替，BM 9 2. 0729及多卓霉素之I C5。值（微克/毫升） 此表中示出在鼠類骨髓幹細胞之試管內胞毒中，硫唑 嘌呤、6 -锍基嘌呤（6 — MP)及6_锍基嘌呤核糖替 與6—巯基嘌呤核糖苷醚酯共軛物BM92. 0729比 較下之IC5。值（微克/毫升），此幹細胞中包含集落形 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS ) A4規格（210X297公釐） 一~’ -21 - ^ϋ. n^i ^^1 —I I ^^1 J. * ^^1 Hr— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 420686 A7 B7五、發明説明（19 ) 成單位/紅血球（CFU - E)及集落形成單位/顆性細 胞—巨噬細胞（CFU — GM)。也包括細胞生長抑制/ 胞毒化合物一多卓霉素（Doxorubicin)爲參考物質。所有 化合物在3 - 6個不同的實驗濃度下測試，至少依每受試 濃度雙重或三重培育而定。 由結果可看出，BM 92. 0700與所有受試化 合物比較下對骨髓幹細胞之耐性較爲佳’尤其與6 -锍基 嘌呤核糖苷比較而言。 CFU — E及CFU — GM分析中，硫唑嘌呤、6-酼基嘌呤（6— MP) 、6 —菰基嘌呤核糖苷、BM 9 2 · 0 7 2 9及多卓霉素之I C5。值（微克/毫升）《 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22 - 4 2 Ob 86 A7 B7 五、發明説明（20 ) 化合物

CFU-E

CFU-GM 硫唑嘌呤 0.0004土0.0001 (4) 0.0043 士 0.0019 (3)

6-MP 0.0003±0.0001 (4) 0.0023 土 0.00009(3) 6-MP-核糖苷0.0003±0.0001 (4) 0.0023 土 0.00013(3) BM92.0729 0.056 土0.013 (5) 0.247 土 0.044 (6) 多卓霉素 0.0017土0.0005 (4) 0.050 土 0.004 (3) 1^ i -- I <^ϋ m I -1 ^^1 I 1^1 ^^^1 I. ______ ^ij _ 沐 售 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 平均値土 S EM; η，不同實驗之數目 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -23 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 2 06 86 A7 B7五、發明説明（21 ) 窗例8 BM 92. 0729，硫唑嘌呤、6 -巯基嘌呤及6 — 锍基嘌呤核糖苷於雌性Ba lb/c老鼠：Day + 4 ( Exp. 930740)之骨髓毒性 實驗930740顯示BM 92. 0729，硫嗖 嘌呤、6 —酼基嘌呤及6 -锍基嘌呤核糖笹在雌性 Ba1b/c老鼠之活體內骨髓毒性，此老鼠9. 0每天 處理一次共連績4天（0 — 3天）。於第+4天殺死動物 ，再決定骨髓之細胞（細胞/大腿骨）。結果顯示，對6 —疏基嘌呤核糖苷醚酯質共軛物BM 92. 0729而 言，高至最高受試劑量，即1 0 0毫克、公斤ι天 其相當於莫耳濃度基準下之3 0毫克、公斤-1、天-1之6 -巯基嘌呤核糖苷，也無骨髓毒性。此後一化合物和醚酯 質共軛物BM92. 0729相反，清楚顯示在骨髓細胞 性上呈現劑量一依賴之減少現象》其他物質也可得到相同 的發現，包含硫唑嘌呤及6 ~锍基嘌呤。 於雌性Ba lb/c老鼠：+4天（Exp， 930740)上 BM 92. 0729，硫唑嘌呤、6 一锍基嘌呤及6 —锍基嘌呤核糖苷之骨髓毒性 1^1- X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） -24 - 420686

經濟部中央標準局員工消費合作社印I A7 B7 五、發明説明（22 ) 化合物 劑量 (毫克*公斤_1 ·天_ 細胞/大腿骨 Μ ( 1 〇6) 對照組（0.5¾ Tylose) - 15.9± 1.4(8)a 硫唑嘌呤 10 11.6±0.4(9)* 硫唑嘌呤 30 9.6±0.9(9)一 6-锍基嘌呤 10 13.0土1.5(8) 6-疏基嘌呤 30 6.5土0,7(9)·· 6-酼基嘌呤核糖苷 10 12,6土〇.5(9)__ 6-酼基嘌呤核糖Μ 30 9.3±0.5(9)·* ΒΜ 92.0729 30 15.4土0.9(9) ΒΜ 92.0729 100 13.0土0.6(9) a.平均土 S EM :每天ρ .〇 處理一次，0 - + 3天於+ 4天時犧牲 β ρ έ 0 0 5

Mann-Wh 丨 tney-試驗 * ρ ώ 0 · 〇Ι (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ox297公釐） -25 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7五、發明説明（23 ) 實例9 在雌性Ba 1 b/c老鼠：+ 4天（Exp， 940026)上 BM 92. 0729，硫唑嘌呤、6 一锍基嘌呤，6 -疏基嘌呤核糖苷及環胞靈A之骨髓毒性 Exp 940026是針對重現Exp 9 30740 (實例8)所得結果爲目的之實驗。在此實 驗中，包括環胞靈爲參考用化合物。由E X p 940026之結果証實Ep 930740活體內之結 果。 在雌性Ba 1 b/c老鼠：+ 4天（Exp， 940026)上 BM 92. 0729，硫唑嘌呤、6 -锍基嘌呤及6 -锍基嘌呤核糖苷及環胞靈A之骨髓毒性 - - -. HH —.1 - - i -1— ^^1 — ^^^1 1_ ^^^1 \~y - , 牙"5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 420686 B7 五、發明説明（24 ) 化合物 劑量 (毫克•公斤〃•天~ 細胞/大腿骨 ” (1 〇6) 對照組（0.5¾ Tylose) - 15.6±0.8(10)a 硫唑嘌呤 10 11.1 土 0,.6(1〇Γ 硫唑嘌昤 30 9.1土0.5(10)，* 6-巯基嘌呤 10 10.9±0.9(10)— 6-毓基嗓呤 30 6.2 土 0.5(10)” 6-锍基嘌呤核糖苷 10 13.7±1.4(1〇Γ 6-疏基嘌呤核糖苷 30 8.4±0.4(1〇Γ BM 92.0729 30 14‘3土0,5(10) BM 92.0729 100 13.0土0.4(10) 環胞靈A 5 13.1士0.4(10) 環胞靈A 10 7.6±1.4(10厂- I — - - - ^^1 II - l^i I 1^1 —. _ -I I X» 一 , 3-5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 I平均土SEM:每天ρ . 〇 ·處理一次，0-+3天於+4天時犧牲 •P客 0 · 0 5

Mannlhitney-試驗 0 * 0 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210 X 297公釐） -27 - 42 0686 . A7 _B7 五、發明説明（25 ) 實例1 0 CFU-E及CFU-GM分析中BM 92-0700 及5-FU之骨髓毒性 在下表中示出CFU — E及CFU — GM分析中’ 5 一氟尿嘧啶核替（5 — FU)及5 — fU魅醋共範物BM 92· 0700之骨髓毒性試管內之平均1 (：5°值。對於 分析條件，可參考Enel 1。 數據顯示5 -氟尿嘧啶核苷之醚酯共軛物（BM 92. 0700)與5_FU本身比較下，在紅血球及顆 粒細胞/巨噬細胞骨髓幹細胞之毒性分別較少610倍及 2 3 8 倍。 C F U — E 及 C FU — GM分析中 9 2.07 00及5 —卩11之骨髓毒性）以\1) (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0 X 297公釐） -28 - 420686 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（26 ) 化合物 CFU-Ea CFU-GMa BM 92.0700 0.372 (3) 1.178(7) 610X 238X 5-FU 0.00061(3) 0.00496(10) a ·平均；η，實驗數目 tut Γ - - n ί— ^^^1 i^i t t^ln ^^^1 \ ，- . 3 、\呑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公麓） 420686 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印装 五、發明説明（27 ) 實例1 1 5 — FU醚酯共軛物BM 92. 0700 (圖1)及5 一 FU (圖2)在L 1 2 1 0白血病活體內之影響：存活 時間 老鼠與L 1 2 1 0白血病細胞在第0天培育（n = 10隻動物/基團），再自0( + lh)—+41天（6 週）每天P. 〇·處理一次，分別在Enel. 5及6上 顯示每週之循環。 由示於E n c 1 6之對照組及處理組存活曲線中可觀 察到，5 _FU，如文獻中所報告的顯示出極窄的劑量一 效力概圖，即增加劑量如由2x1 0/5x0. 1毫克· 公斤^ •天-1至2x1 0/5x0. 3毫克•公斤―1·天 -1，或至更高劑量，可導致減少之存活率。 相反的，以5 — FU醚酯共軛物，BM 92. 0700，與對照組I及II (圖1)比較下有更 清楚的劑量一依賴性增加於存活時間上，顯示等莫耳濃度 劑量之BM92. 0700與標準化合物5—FU比較下 ，在此白血病模式中更清楚地是更具效力。 考慮BM9 2 . 0 7 0 0在骨髓細胞上是更有效力（ 圖1及2)且較少毒性，由此可結論BM92. 0700 與標準的細胞生長抑制劑5 - F U比較下有更高之治療指 數/比率。 ----·---„----.衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2〖〇-〆297公釐〉 -30 一

Claims (1)

1. 420686 认 第84105233號專利申請案 圖式之簡單說明： 在L 1210白血病活體內之影響 —,+:K_、·：威达I 第1圖爲5-FU醚酯共軛物BM 92.0700在L 1210白血病活體內之影響 第2圖爲5-FU酵I 420686 soest/Westf a 1 en , Germany) »且可自由取用水。在開始 實驗前，令其適應此環境至少7天。於Central Institute for Laboratory Animal Breeding, Hannover, Germany, 以免疫螢光法及/或EL ISA技術定期檢查動物感染鼠病毒 MHV. RE03，PVM, MVM與THYZZER之情形。只使用血清陰性 之動物。 在第◦天與第1 〇天，令每群中之鼠Μ 1 X 1 〇 sP388 細胞/鼠i · p ‘ （除了對照I組之動物）（部分A)或 以1X105P38 8细胞/鼠ί * ·(除了對照I組 之動物）（部分B)接種。 如丁oyo-Jozo之專利申請案（EP 0262876)所述般處理動 物，即自第1天至第5天每天i.p. l-l〇〇mg/kg BM92.0915 或l-30mg/ks BM92.0700 (部分A) ’同時並進行環磷醯 胺（3-30mg/kg/天，i.p.)以作為陽性對照組（部分A) 〇 在Exp 970093部分B中，以另一療程，用BM92.0915或 BM92.0700處理動物。此療程為自第〇天（+1小時）至 第2〇天之三周療程，且每周之i · P，療程如下： 每周的前2天為3 Omg/kg/天i.P，，接著5天各為1或 3mg/k:g/天之BM92.0700M及 3或 1 〇rog/kg/天 BM92.0915 Ο 3,结果： 實驗970093/部分A 如表1所示，相較於偽處理對照組（P B S)(圖1中 T4 (210x297公M) 2 42 06 86 之對照]1名且）* Toyo-Jozoib合物BM92.0915 (l-100mg/kg/ 天）對存活時間與存活率並無影響。 相反地，在此P 3 8 8白血病橫型中，BM92-0700 (1-30 m g / k g /天）處理對存活時間造成随劑量提高而升高之結果。 BM92.0700係Kmg/kg計，且相較於陽性對照環磷醯胺（.圖 3 ) ° 實驗970093/部分B BM92.0700與BM92.0915之功效，進一步地於鼠P 3 8 8 白血病橫型中以另一療程（見「方法」一段）進行比較。 實驗9 7 OO 9 3部分B之結果示於圖4與圔5。可看 出BM92.0700明顯地且不可預期地較ΒΜ92·0915 (其在此動 物模型中為無效）更有功效。與ΒΜ92.0915不同地， ΒΜ92.0700在低至3〇mg/kg/天的劑量下（在三周 療程中，僅每周的前2天用藥），便對存活時間有顯箸提 高（圖5 )。 4.結g命： ⑴與Toyo-Jozo之EP0262876專利申請案所述不同*醚脂 質一 5 —氟尿喷陡核苷共軛物BM 9 2 * ◦ 9 1 5在體内 之鼠P 3 8 8白血病模型中並沒有抗腫瘤活性。 ⑵相較於Toyo —Jozo化合物BM92.0915，硫艇脂質—5 —氟尿喃D定核苷共軛物BM92.0700在鼠P388白血病橫型中 ，對存活時間有明顯且不可預期之較高活性。此一發琨不 但可用Toy〇-J〇2〇專利申請案所述方法驗證（圖1與2 ) ，亦可由另一不同療程得到證明（圖4與5)。 N (210 x 297公 _ 3

   420686 、申清專利範圍 附件（A ):

   第8410 5 2 3 3號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國89年8月修正 1. 一種下式（I)之核替單磷酸衍生物， Μ 其中 R1爲具1 - 2 0個碳原子之直鏈或分支的飽和或不飽和 的烷基鏈， R2爲具1 - 2 0個碳原子之直鏈或分支的飽和或不飽和 烷基鏈， R 3與R 4代表羥基； R 5代表氫； X代表硫； Y是氧原子； B代表式I I I ( a )之嘧啶鹸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 一；j ------------裝，-------訂---------. I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經».?部智慧財產局員工消費合作社印¾ 420686 Λ8 1½ C8 Π8 六、申請專利範圍 0

   其中 Re爲選自氟，氯或溴之鹵； R s >爲氫原子； 及其無機或有機酸或鹼之生理上可接受之塩類。 2 .如申請專利範圍第1項之式（I )核苷單磷酸衍 生物，其中 R1代表直鏈（：9-(：13烷基， R2代表直鏈C8— C 14烷基。 3 .如申請專利範圍箄1或2項之式（I )核苷單磷 酸衍生物，其中之鹵原子爲氟原子。 4. 一種製備式（I )核苷單磷酸衍生物之方法， -〒.CO, ^^1 I ^1· I ^^1 ^^1 ^^1 n * n n ^^1 Ha n ^^1 ^^1 1 n I , I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中

   R1爲具1 - 2 0個碳原子之直鏈或分支的飽和或不飽和 的烷基鏈， R2爲具1 - 2 0個碳原子之直鏈或分支的飽和或不飽和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公餐）_ 〇 4 2 0 6 86 ' 、曱請專利範圍 烷基鏈， R 3與R 4代表羥基； R 5代表氫； X代表硫； Y是氧原子； B代表式I I I ( a 之嘧啶鹼 0

   其中 R 6爲選自氟1氯或溴之鹵； 爲氫原子；其特徵在於 1 .反應式V化合物 r1-x-ch2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經-部智*財產局員工"費合作社印扣^ Rz—Y-CH Ο I II CH5—Q-P—QHAh (V), 其中R1、R2、}(及Y係如上述所定義者 與式V I化合物 本紙張尺度適用中國园家標準（CNSU4規格（210 X 297公.4 ) - 3 - 6 8 6 ο 2 4 ABCD 六、曱請專利範圍

   其中R3、R4、R5及B係如上述所定義者，或代表 羥基爲精藝者熟悉之氧保護基所保護，並有活化之醯基氯 之存在’如2，4，6_三異丙基苯磺醯氯，及三級氮鹼 之存在’如吡啶或吡啶甲基，於情性溶劑中如甲苯，或立 即於無水吡啶中，並視所需在水解之後依傳統之核替化學 移去氣保護基，或者， 反應式V I I化合物 • ___ · r^y-ch o +ch3 ch2-o-p-〇-ch2-ch2-n-ch3 崎 〇_ ch3 , 其中R1、R2、X及Y具上述定義， 與通式V I化合物，其中R3' R4、R5及B具上述 定義，並有磷脂酶D (來自鏈霉菌）之存在，於惰性溶劑 中如氯仿，並有適合的緩衝物質之存在，且視所需的在反 應之後依傳統核苷化學步驟移去氧保護基。 5 . —種用於治療腫瘤之醫藥組合物，含有至少一種 如申請專利範圍第1 — 3項中任一項之式（I )化合物， 以及藥學佐劑或賦形劑β ilk張尺度適用中國囤家標準（CNS)Ai規格（21〇χ 297公坌)_ 4 - (請先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製