KR970703354A - 신규한 누클레오시드 일인산염의 지질 에스테르 및 면역억제 약제로서 그의 용도(new lipid esters of nucleoside monophosphates and their use as immunosuppre ssive drugs) - Google Patents

신규한 누클레오시드 일인산염의 지질 에스테르 및 면역억제 약제로서 그의 용도(new lipid esters of nucleoside monophosphates and their use as immunosuppre ssive drugs) Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 지질 에스테르 잔기의 신규한 일인산누클레오시드, 그의 토토머 및 그의 약리학적으로 허용가능한 무기 및 유기산 및/또는 염기의 염, 및 그의 제조 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약제에 관한 것이다:
[식 중, R1은 임의로 치환된 탄소수 1-20의 알킬 사슬을 나타내고; R2는 수소, 임의로 치환된 탄소수 1-20의 알킬 사슬을 나타내고; R3, R4및 R5는 수소, 히드록시, 아지도, 아미노, 시아노 또는 할로겐을 나타내고; X는 원자가 대신, 산소, 황, 설피닐 또는 설포닐기를 나타내고; Y는 원자가 대시, 산소 또는 황 원자를 나타내고; B는 푸린 및/또는 피리미딘 염기를 나타내고; 단, 상기 잔기 R3또는 R5들 중 하나 이상이 수소이다.

Description

신규한 누클레오시드 일인산염의 지질 에스테르 및 면역억제 약제로서 그의 용도(NEW LIPID ESTERS OF NUCLEOSIDE MONOPHOSPHATES AND THEIR USE AS IMMUNOSUPPRE SSIVE DRUGS)
[도면의 간단한 설명]
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (15)

  1. 하기 화학식(I)의 누클레오시드 일인산염 유도체, 그의 토토머 및 그의 광학 활성 형태 및 라세미 혼합물 및 그의 약리학적으로 허용가능한 무기 및 유기산 또는 염기의 염:
    [식 중, R1은 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬머캅토, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬설피닐, 또는 C1-C6알킬설포닐기로 임의로 일치환 또는 디치환된, 탄소수 1-20의 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화 알킬기일 수 있고; R2는 수소, 또는 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬머캅토, C1-C6알콕시카르보닐, 또는 C1-C6알킬설포닐기로 임의로 일치환 또는 다치환된, 탄소수 1-20의 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화 알킬기일 수 있고; R3는 수소, 히드록시, 아지도, 아미노, 시아노 또는 할로겐을 나타내고; R4는 히드록시, 아지도, 아미노, 시아노 또는 할로겐을 나타내고; R5는 수소, 히드록시, 아지도, 아미노, 시아노 또는 할로겐을 나타내고; X는 원자가 대시, 산소, 황, 설피닐 또는 설포닐기를 나타내고; Y는 원자가 대시, 산소 또는 황 원자를 나타내고; B는 하기 화학식(IIIa-d)의 푸린 및/또는 피리미딘 염기를 나타내고
    (식 중, R6는 수소, 할로겐에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1-4의 알킬 사슬; 임의로 할로겐에 의해 치환될 수 있는 탄소수 2-6의 알케닐 및/또는 알키닐 잔기; 또는 할로겐일 수 있고; R6'은 수소 원자 또는 벤질 또는 페닐티오 잔기일 수 있고; R7은 수소; 할로겐에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1-4의 알킬 사슬; 또는 할로겐일 수 있고; R8은 수소, 탄소수 1-4의 알길 사슬, 할로겐 또는 히드록시 또는 아미노기일 수 있고; R9는 수소, 아미노기 또는 할로겐 원자일 수 있고; 및 R10은 수소, 할로겐, 머캅토, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킨머캅토 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시-C1-C6알킬, 및/또는 C3-C6시로알킬, 아릴 또는 헤트아릴 잔기가 하나 이상의 머캅토, 히드록시, C1-C6알콕시, 또는 C1-C6알킬기 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤트아릴, 아르알킬 또는 헤트아릴알킬기; 또는 모노알킬 또는 디알킬 또는 알콕시기에 의해 임의로 치환된 C2-C6케닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있으며 될 수 있으며; 단, 잔기 R3또는 R5중 하나 이상이 수소이다].
  2. 제1항에 있어서, R1은 C1-C6알콕시 또는 C1-C6알킬머캅토기에 의해 치환될 수 있는 직쇄 C8-C15알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 누클레오시드 일인산염 유도체.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, R2는 C1-C6알콕시 또는 C1-C6알킬머캅토기에 의해 더 치환될 수 있는 직쇄 C8-C15알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 누클레오시드 일인산염 유도체.
  4. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 황, 설피닐 또는 설포닐이고 Y는 산소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 누클레오시드 일인산염 유도체.
  5. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y가 원자가 대시를 나타내고, R2가 수소이고, R1이 임의로 C1-C6알콕시 또는 C1-C6알킬머캅토에 의해 치환될 수 있는 C1-C6알킬 사슬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 누클레오시드 일인산염 유도체.
  6. 제1 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소, 아지도, 시아노 또는 할로겐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 누클레오시드 일인산염 유도체.
  7. 제1 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, R3및 R5는 히드록시 또는 시아노 또는 아지도기, 또는 할로겐원자이고, 이때 상기 잔기들을 동일 또는 상이할 수 있는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 누클레오시드 일인산염 유도체.
  8. 제1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, R6및 R7이 수소 원자; 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬잔기; 또는 할로겐 원자; 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C2-C6알케닐 또는 알키닐기를 나타내며, 이때 잔기들은 동일 또는 상이할 수 있는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 누클레오시드 일인산염 유도체.
  9. 제1 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 잔기 R8은 수소 원자, C1-C6알킬 잔기, 아미노기 또는 할로겐원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 누클레오시드 일인산염 유도체.
  10. 제1 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 수소 또는 할로겐 원자, C1-C6알콕시기, 머캅토, C1-C6알킬머캅토, 또는 C1-C6알킬기, 히드록시 C2-C6알킬기에 의해, 또는 C1-C6알콕시 또는 C1-C6알킬기에 의해 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 더 치환될 수 있는 C3-C6시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬 잔기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 아미노기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 누클레오시드 일인산염 유도체.
  11. 제1 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 임의로 메톡시, 메톡시, 부톡시, 헥실옥시, 메틸머캅토, 에틸머캅토, 프로필머캅토, 부틸머캅토, 또는 헥실머캅토 잔기로 더 치환된 직쇄 C9-C13알킬기를 나타내고; R2는 임의로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 헥실옥시, 메틸머캅토, 에틸머캅토, 부틸머캅토 또는 헥실머캅토 잔기로 더 치환된 직쇄 C9-C13알킬기를 나타내고; R4는 히드록시, 시아노, 아지도 또는 불소 잔기를 나타내고; R3는 히드록시, 시아노, 아지도 또는 불소 잔기를 나타내고; R5는 수소를 나타내고; R6는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐 진기 또는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타내고; R6'은 수소를 나타내고; R7은 수소, 메틸, 에틸, 비닐 프로페닐, 에티닐, 프로피닐 잔기 또는 염소 또는 브롬 원자를 나타내고; 및/또는 R10은 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 헥실옥시, 머캅토, 메틸머캅토, 에틸머캅토, 부틸머캅토, 해실머캅토 잔기, 임의로 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티에닐에틸, 푸릴메틸 또는 피리딜메틸로 치환된 아미노기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 누클레오시드 일인산염 유도체.
  12. 제1 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, 누클레오시드 부분이 하기의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 누클레오시드 일인산염 유도체; 6-머캅토푸린-9-β-D-리보푸라노시드, 5-플루오로우리딘, 이노신, 5-메틸우리딘, 2',3'-디데속시-2',3'-디플루오로티미딘, 5-클로로우리딘, 5-트리플루오로메틸우리딘, 5-에테닐우리딘, 5-에티닐시티딘, 5-프로프-1-에닐우리딘, 5-프로프-2-에닐우리딘, 아데노신, 구아노신, 2,6-디아미노푸린-9-β-D-리보푸라노시드, 2-아미노-6-머캅토푸린-9-β-D-리보푸라노시드, 2-아미노-6-메틸머캅토푸린-9-β-D-리보푸라노시드, 2-아미노-6-클로로푸란-9-β-D-리보푸라노시드, 2'-데속시-2'-아미노아데노신, 2'-데옥시-2'-아지도아데노신, 2'-데속시-2'-아지도시티딘, 2'-데옥시-5'-플루오로우리딘, 2-클로로아데노신, 2-플루오로아데노신, 3'-데속시-5-플루오로아데노신, 6-메틸머캅토푸린-9-β-D-리보푸라노시드, 2-브로모아데노신, 2-플루오로-2-데속시아데노신.
  13. 화학식(I)의 화합물이:1. 하기 화학식(V)의 화합물을 하기 화학식(VI)의 화합물과 2,4,6-트리이소프로필벤젠설폰산 염화물과 같은 활성화 산 염화물 및 삼차 질소 염기, 예컨대 피리딘 또는 루티디의 존재하에 톨루엔과 같은 불활성 용매내에서 또는 바로 무수 피리딘 내에서 반응시키고, 임의로 가수분해에 이어 누클레오시드 화학에 있어 통상적인 절차에 따라 산호 보호 기를 제거하거나,
    (식 중, R1, R2, X 및 Y는 상기 정의된 의미를 갖는다)
    (식 중, R3, R4, R5및 B는 상기 정의된 의미를 갖거나 당업자에게 공지된 산소 보호 기에 의해 보호된 히드록시기를 나타낸다)
    2. 하기 화학식(VII)의 화합물을 화학식(6)의 화합물(식 중, R3, R4, R5및 B는 상기 언급된 의미를 갖는다)과 적당한 완충제의 존재하에 클로로포름과 같은 불활성 용매내에서 스트렙토마이세스로부터의 포스포리파제 D의 존재하에 반응시키고 임의로 반응에 이어 누클레오시드 화학에 통상적인 절차에 따라 산소 보호기를 제거함으로써 제조하는 것을 특징으로 하는, 제1 내지 12항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 누클레오시드 일인산염 유도체 제조방법:
    (식 중, R1, R2, X 및 Y는 상기 언급된 의미를 갖는다)
  14. 제1 내지 12항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 하나 이상 및 약제학상 허용가능한 보조약 및 부형제를 함유하는 약제.
  15. 종양 또는 사람 질병의 치료용의 약제 제조를 위한, 제1 내지 12항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물의 용도.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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