DE2930904A1

DE2930904A1 - Verwendung von 5-alkyl-pyrimidinnucleosiden bei der bekaempfung von krebs

Info

Publication number: DE2930904A1
Application number: DE19792930904
Authority: DE
Inventors: Kailash Kumar Dr Gauri
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1979-07-30
Filing date: 1979-07-30
Publication date: 1981-02-19

Description

Verwendung von 5-Alkyl-pyrimidinnucleosiden bei
der Bekämpfung von Krebs 5-Fluoruracil ist als zytostatisch wirksame:Substanz bekannt.
Nach den heutigen Erkenntnissen wird es im Organismus zu Fluoruracil-Ribosid-monophosphat umgewandelt und zum größten Teil in die RNS eingebaut. Lediglich ein kleiner Bruchteil des Fluoruracil-Ribosid-Monophosphats wird unter Beteiligung Enzymes PyPimidin-nukleotid-reduktase zu 5-Fluoruracildesoxyribosid-monophosphat überführt und anschließend zum entsprechenden Triphosphat phosphoryliert. Für die iytostatische Wirkung ist bekanntlich das Fluoruracil-desoxyribosid-Triphosphat verantwortlich. Es ist nämlich ein starker Inhibitor der Thymidilatkinase und hemmt somit die DNS-Synthese. Dieser Vorgang ist in der nachfolgenden Abbildung 1 schematisch dargestellt; dort werden folgende Abkürzungen verwendet: d = Desoxy dTMP = d-Thymidinmonophosphat dTDP = d-Thymidindiphosphat dTTP = d-Thymidintriphosphat DNS = d-Ribonucleinsäure Abbildung I

z

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Der Nachteil der Therapie mit Fluoruracil besteht gerade darin, daß Fluoruracil hauptsächlich in die RNS eingebaut wird und für die Umwandlung zu der zytostatisch wirksamen Verbindung, Fluoruracil-desoxyribosid-Triphosphat, nur in sehr geringer Menge zur Verfügung steht.
Für die Steigerung der cytostatischen Wirksamkeit von 5-Fluoruracil wird letzteres in Kombination mit Thymidin verabreicht.
Dabei entsteht im Organismus aus dem Thymidin das Thymin, welches jedoch zu toxischen Nebenwirkungen führt, weil es nicht unverändert aus dem Organismus ausgeschieden wird, sondern abgebaut wird und dabei wichtige Enzyme verbraucht. Dieser Abbau von Thymin ist in der nachfolgenden Abbildung II dargestellt: Abbildung II Mechanismus der Thyminentgiftung DHT = Dihydrothymin BUIB = ß-Ureidoisobuttersäure BAIB = B-Aminoisobuttersäure Dieser Thyminabbau ist für den Organismus eine starke zusätzliche Belastung.
Uberraschenderweise wurde nun gefunden, daß 5-Alkyl-pyrimidinnucleoside der allgemeinen Formel I worin R= Akyl mit 2-10 C-Atome; x = H oder OH; y = H oder P03H2 bedeuten, wobei die PO3H2-Gruppe mit der OH-Gruppe in 3-Stellung verestert sein kann, die bekannte zytostatische Wirkung von Fluoruracil erheblich steigern.
Beispiele für geeignete Alkylreste sind der Xthyl-, Propyl, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- und Decylrest, die gerade oder verzweigt sein können.
Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen erfolgt gemäß den Angaben der DOS-1620185. Diese Verbindungen können in derQ- und/oder B-Form vorliegen.
Die Prüfung der Wirkung der erfindungsgemäß verwbndeten Verbindung auf zytostatische Wirksamkeit erfolgte an Flusen, denen Sarkom-180-umore eingepflanzt worden waren. 91s Maß für die zytostatische Wirksamkeit wurde die in der Xnderung des Körpergewichtes zum Ausdruck kommende Zytotoxizitit genommen. Die Testverbindungen wurden intraperitoneal verabreicht.
Die Testdosis betrug 250 mg/kg Testverbindung und 25 mg/kg Fluoruracil.
In der nachfolgenden grafischen Aufzeichnung sind die Ergebnisse dieser Untersuchungen zusammengefaßt: In obiger Darstellung werden folgende Abkürzungen verwendet: 5-FU = 5-Fluoruracil α-ÄDU = α-5-Äthyl-2'-deoxyuridin ß-ÄDU = ß-5-Äthyl-2'-deoxyuridin ZDU-MP = 5-Xthyl-2' -deoxyuridin-monophosphat n-Propyl-DU = 5-n-Propyl-2'-deoxyuridin n-Butyl-DU = 5-n-Butyl-2'-deoxyuridin n-Hexyl-DU = 5-n-Heyl-2'-deoxyuridin Aus der vorstehenden Abbildung ist ersichtlich, daß bei Verabreichung von 25 mg/kg Fluoruracil alleine, im Vergleich zur Kontrolle nur eine sehr geringe Hemmung des Sarkomwachstums feststellbar ist, denn das Körpergewicht der Versuchstiere nimmt noch - wie bei den Kontrolltieren - deutlich zu.
Demgegenüber wird bei der Verabreichung einer Kombination von 25 mg/kg Fluoruracil und 250 mg/kg der erfindungsgemäß verwendeten Pyrimidin-Nucleoside eine deutliche Verringerung des Körpergewichtes der Versuchstiere festgestellt. Der Verlauf der Kurven für die Kombination von Fluoruracil mit n-butyl-pyrimidinnucleosid und N-hexyl-pyrimidinnucleosid zeigt, daß die Wirkung dieser beiden Kombinationen vergleichbar ist und überraschend stärker ist als die der Kombination von « -5-Äthyl-2' -desoxyuridin und 5-Fluoruracil.
Bei den in der Tabelle dargestellten Versuchen wurden Gruppen von Mäusen mit jeweils 8 Tieren verwendet.
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Substanzen kann oral oder parenteral in Verbindung mit einem üblichen, pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger erfolgen und zwar entweder vor, zusammen mit oder nach der Verabreichung des Fluoruracils. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch ein neues Arzneimittel, das Fluoruracil in Kombination mit 5-Alkyl-pyrimidinnucleosiden in einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E 1. Verwendung von 5-Alkyl-pyrimidinnucleosiden der allgemeinen Formel I worin R = Alkyl mit 2-10 C-Atome; x = H oder OH; y = H oder PO3H2 bedeuten, wobei die PO3H2-Gruppe mit der OH-Gruppe in 3-Stellung verestert sein kann, bei der Bekämpfung von malignen Erkrankungen und bei der immunosuppressiven Therapie.
2. Verwendung von 5-Alkyl-pyrimidinnucleosiden nach Anspruch 1 zur Potenzierung der 5-Fluoruracil-Wirkung.
3. Arzneimittel zur Behandlung von malignen Erkrankungen und zur Immunosuppression, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
4. Arzneimittel nach Anspruch 3, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und5-Fluoruracil in einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.