UA45339C2 - Нуклеозидмонофосфатні похідні, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція, що має протипухлинну активність - Google Patents
Нуклеозидмонофосфатні похідні, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція, що має протипухлинну активність Download PDFInfo
- Publication number
- UA45339C2 UA45339C2 UA96114469A UA96114469A UA45339C2 UA 45339 C2 UA45339 C2 UA 45339C2 UA 96114469 A UA96114469 A UA 96114469A UA 96114469 A UA96114469 A UA 96114469A UA 45339 C2 UA45339 C2 UA 45339C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- formulas
- nucleoside monophosphate
- fact
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- -1 nucleoside monophosphate Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims abstract description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- LDCUBKKZHSYQTJ-UAKXSSHOSA-N 5-chloro-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1 LDCUBKKZHSYQTJ-UAKXSSHOSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 10
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 10
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 10
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 7
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 3
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 2
- RZYKUPXRYIOEME-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCC[S] Chemical compound CCCCCCCCCCCC[S] RZYKUPXRYIOEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical group CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 2
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-2-chloro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- PGHYIISMDPKFKH-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-bromopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Br)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O PGHYIISMDPKFKH-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IFVJLCHSLGMHEY-QYYRPYCUSA-N (2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-azido-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1N=[N+]=[N-] IFVJLCHSLGMHEY-QYYRPYCUSA-N 0.000 description 1
- NOLHIMIFXOBLFF-KVQBGUIXSA-N (2r,3s,5r)-5-(2,6-diaminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NOLHIMIFXOBLFF-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJHQHNFRZXWRD-UAKXSSHOSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 UEJHQHNFRZXWRD-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- VAALWQXPFZVPFE-TURQNECASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-prop-1-enylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C=CC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VAALWQXPFZVPFE-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- VHTXRUOQNZDVPO-TURQNECASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-prop-2-enylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CC=C)=C1 VHTXRUOQNZDVPO-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWPYUXAXLRFWQC-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxy-2-fluoroadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZWPYUXAXLRFWQC-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- YHGKEORTCHVBQH-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(O)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 YHGKEORTCHVBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBUBKKRHXORPQB-UUOKFMHZSA-N 2-fluoroadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HBUBKKRHXORPQB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- FEOYKPQEERVCAV-XVFCMESISA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3-azido-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](N=[N+]=[N-])[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FEOYKPQEERVCAV-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- VABISHCLVYMGAU-UHFFFAOYSA-N 7,9-dihydropurine-8-thione Chemical compound N1=CN=C2NC(S)=NC2=C1 VABISHCLVYMGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- DFXBWLAMLDRQPP-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCC[S] Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[S] DFXBWLAMLDRQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N CDP Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018359 Systemic autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004086 alkylating cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZRIUUUJAJJNDSS-UHFFFAOYSA-N ammonium phosphates Chemical group [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]P([O-])([O-])=O ZRIUUUJAJJNDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002525 phosphocholine group Chemical class OP(=O)(OCC[N+](C)(C)C)O* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N ribothymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Цей винахід стосується нових нуклеозід-монофосфат похідних із залишками ліпідних складних ефірів загальної формули (1): , у якій: R1 являє собою необов'язково заміщений алкільний ланцюжок, що містить 1-20 атомів вуглецю; R2 являє собою водень, або необов'язково заміщений алкільний ланцюжок, що містить 1-20 атомів вуглецю; R3, R4 и R5 являють собою водень, гідроксильні групи, азідогрупи, аміногрупи, ціаногрупи, або атоми галогену; Χ показує валентний зв'язок, атом кисню, атом сірки, сульфінільну або сульфонільну групу; Y являє собою валентний зв'язок, атом кисню, атом сірки; В представляє собою пуринову і/або пірімідинову основу за умови, що принаймні один із залишків R3 або R5 являє собою водень; до їх таутомерів і їх фізіологічно прийнятних солей неорганічних і органічних кислот і/або основ, а також до способів їх отримання і до лікарських засобів, що містять вказані сполуки.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к новьім нуклеозидмонофосфатнь!м производньїм с остатками липидньх 2 сложньх зфиров общей формуль! (1) є и 8-Х шк 2 вА-у- СН (1) " сн, -0-8-0- сн, дБ 2 4 ре ре с в которой о
В" может представлять собой линейную или разветвленную, насьщенную или ненасьщенную алкильную цепь, содержащую 1 - 20 атомов углерода, необязательно моно- или полизамещенную галогеном, (С4-Св)-алкоксигруппой, (С4-Св)-алкилмекаптогруппой, (С4-Св)-алкоксикарбонилом, (С.4-Св)-алкилсульфинильной или (С4-Св)-алкилсульфонильной группами; (о)
В? может представлять собой водород, линейную или разветвленную, насьщенную или ненасьщенную с алкильную цепь, содержащую 1 - 20 атомов углерода, необязательно моно- или полизамещенную галогеном, (С4-Св)-алкоксигруппой, (С4-Св)-алкилмеркаптогруппой, (С4-Св)-алкоксикарбонилом или (С4-Св)-алкилсульфонильной группой; ю
ВЗ, представляєт собой водород, гидроксильную группу, азидогруппу, аминогруппу, цианогруппу или
Зо галоген; «
В" представляеєт собой гидроксильную группу, азидогруппу, аминогруппу, цианогруппу или галоген;
ВЕ? представляеєт собой водород, гидроксильную группу, азидогруппу, аминогруппу, цианогруппу или галоген;
Х представляет собой валентную связь, атом кислорода, атом серьі, сульфинильную или сульфонильную « 20 группу; -о
У представляет собой валентную связь, атом кислорода или атом серь; с В представляет собой пуриновое и/или пиримидиновое основание формуль! І! (а - г) з й МН», 1 1 (95) ре ! ( сю 20 3е) т- - (На) (ій 6) р! (0; г о
Ф)
Н р ю й у бо во А -о ру ев: (Ії в) (пе) в которьх бо 2? может представлять собой водород; алкильную цепь, содержащую 1 - б атомов углерода, которая может бьть замещена галогеном; алкенильную и/или алкинильную группу, содержащую 2 - б атомов углерода,
необязательно замещенную галогеном; или галоген; 29 может представлять собой атом водорода, или бензил, или фенилтиогруппу;
В" может представлять собой водород; алкильную цепь, содержащую 1 - 6 атомов углерода, которая может бьть замещена галогеном; или галоген; 28 может представлять собой водород; алкильную цепь, содержащую 1 - б атомов углерода, галоген или гидроксильную или аминогруппу; 2? может представлять собой водород, аминогркппу или атом галогена; и
ВО может представлять собой водород, галоген, меркаптогруппу, гидроксильную группу, (С.-С)-алкоксигруппу, (С1-Св)-алкилмеркаптогруппу или аминогруппу, которая может бьть моно- или дизамещена (С.і-Св)-алкилом, (С1-Св)-алкоксигруппой, гидрокси-(Со-Св)-алкилом и/или (С3-Св)-циклоалкилом, арилом, гетероарилом, аралкилом или гетероарилалкильной группой, необязательно замещенньіми в арильном или гетероарильном остатке одной или несколькими меркаптогруппами, гидроксильньми группами, /5 (С1-Св)-алкоксигруппами или (С. "Св)-алкильньми группами или галогенами; или (Со-Св)-алкенил, необязательно замещенньй моно- или диалкильной группой или алкоксигруппой; при условий, что по крайней мере один из остатков ВЗ или В? представляет собой водород; к их таутомерам и их физиологически приемлемьм солям неорганических и органических кислот и/или оснований, а так же к способам их получения и к лекарственньм средствам, содержащим упомянутье гр боединения.
Так как соединения общей формуль! 1 содержат асимметричнье атомь! углерода, настоящее изобретение также относится ко всем оптически активньім формам и рацемическим смесям упомянутьїх соединений.
В у. ВіоЇ Спет. 265, 6112 (1990), и в европейском патенте ЕР 0350287 описьіваєется получение и применение липонуклеотидов в качестве противовирусньїх лекарственньїх средств. Однако, в зтих работах проверень и сч ов бинтезировань! только соединения, в которьх димиристоилфосфатидильньйй и дипальмитоилфосфатидильньйй остатки сочетаются с семействами нуклеозидов, такими как А7Т (азидотимидин) и аас (2",3'-дидезоксицитидин), о включающие в свою структуру остатки сложньїх зфиров жирньх кислот.
В 9. Мед. Спет. 33, 1380 (1990), описьяваются нуклеозиднье коньюгать! липидов - простьїх тиозфиров - с цитидиндифосфатом, которье обладают противоопухолевой активностью и могут найти применение в Фу зр Онкологи. В Спет. Ріагт. Виї. 36, 209, (1988), описьіваются 5'-(3-зп-фосфатидил)нуклеозидьі, обладающие противолейкозной активностью, а таюже их ферментативньй синтез из соответствующих нуклеозидов и фосфохолинов в присутствий фосфолипазь! О с активностью трансферазьі. Подобньім образом, в У. Мед. Спет со 34, 1408 (1991), описьиваются нуклеотиднье коньюгатьї, обладающие активностью против ВИЧ 1, которье замещеньії метокси- или зтоксигруппами в зп-положении липидной части. В заявке на патент ВОИС 92/03462 Іс) з5 Описьваются коньюгать тиозфирньїх липидов, обладающие противовирусной активностью, в частности, для « лечения ВИЧ-инфекций.
Соединения настоящего изобретения обладают ценньіми фармакологическими свойствами. В частности, они пригодньї для лечения и профилактики злокачественньїх опухолей, таких как неоплазмьї, карциномь!, саркомь, или лейкозов. Кроме того, соединения обнаруживают иммунодепрессивную активность и, следовательно, могут « 70 Применяться при лечений органоспецифических или системньх аутоиммунньїх заболеваний, таких как -о ревматоидньй артрит, системная красная волчанка, хроническая гомологичная болезнь, рассеянньй склероз, и с т. п., или для предупреждения отторжения аллотрансплантата или полуаллотрансплантата, например, почек, :з» печени, легких, сердца, и т. п. Кроме того, соединения обладают противовирусной, противоретровирусной или противоопухолевой активностью и, таким образом, являются также подходящими средствами при профилактике
М лечений заболеваний, индуцированньїх/вьізванньїх вирусами и онкогенно (таких как СПИД и т. п.). По їз сравнению с соединениями, используемьіми до настоящего времени при лечений злокачественньїх опухолей, соединения по настоящему изобретению обладают повьішенной зффективностью или меньшей токсичностью, 1 и, таким образом, имеют более широкий терапевтический спектр действия. По зтой причине, они имеют то с преимущество, что введение лекарственньїх средств, содержащих зти соединения, может продолжаться 5р Непрерьввно в течение продолжительного периода времени, и можно избежать синдрома отмень!ї препарата или о дробного введения, которое в настоящее время часто используется с цитостатическими средствами при с лечениий опухолей, или бьівает необходимь/м вследствие их нежелательньх побочньїх действий.
Соединения по настоящему изобретению свободнь от таких недостатков. Их действие в фармакологически необходимьх дозах является иммуносупрессивньм или противовирусньмм, не будучи неспечифическим ов ЦИТОТОКСИЧНЬМ.
Подобньім образом, соединения настоящего изобретения и содержащие их фармацевтические составь (Ф. могут использоваться в сочетаний с другими лечебньіми средствами для лечения и профилактики упомянутьсмх г вьше заболеваний. Примерами таких других лекарственньїх средств являются такие средства, как, например, ингибиторь! митоза, такие как колхицин, митоподозид, винбластин, алкилирующие цитостатические средства, бр такие как циклофосфамид, мелфалан, милеран или цисплатин, антиметаболить, такие как антагонисть фолиевой кислоть! (метотрексат) и антагонистьь пуриновьїх и пиримидиновьїх оснований (меркаптопурин, 5-фторуридин, цитарабин), цитостатически активнье антибиотики, такие как антрациклинь! (например, доксорубицин, даунорубицин), гормонь, такие как фосфзстрол, тамоксифен, другие цитостатически/цитотоксически активнье химиотерапевтические средства и другие иммунодепрессивнье де /лекарственнье средства (такие как циклоспоринь, ЕК 506, рапамицинь, дезоксиспергуалин, и т. п.).
Возможнье соли соединений общей формуль 1 представляют собой, прежде всего, соли щелочньйх и щелочноземельньїх металлов и аммония фосфатной группьі. Предпочтительньіми солями щелочньїх металлов являются литиевне, натриевне и калиевье соли. Возможньми солями щелочноземельньїх металлов являются магниевье и кальциевье соли, в особенности. В соответствии с изобретением, под аммониевьми солями подразумеваются соли, содержащие аммониевьй йон, которьій может замещаться до четвертой степени алкильньмми остатками, имеющими 1-4 атома углерода, и/или аралкильньми остатками, предпочтительно, бензильньїми остатками. Заместители могут бьіть одинаковьми или различньми.
Соединения общей формуль! 1 могут содержать группьі основного характера, в частности, аминогруппь, которье могут бьіть превращеньі в соли присоединения кислот с помощью соответствующих неорганических 7/0 ли органических кислот. В таком случає, подходящими кислотами являются, в частности, хлористоводородная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота или метансульфоновая кислота.
В общей формуле 1 В", предпочтительно, представляет собой линейную (С в-Сі5)-алкильную группу, которая также может бьіть замещена (С 4-Св)-алкоксигруппой или (Сі-Св)-алкилмеркапрогруппой. Точнееє, В! 75 представляет собой нонильную, децильную, ундецильную, додецильную, тридецильную или тетрадецильную группу. Метоксигруппа, зтоксигруппа, бутоксигруппа и гексилоксигруппа являются, предпочтительно, возможньми (С4-Св)-алкоксизаместителями К!. В случає, когда ЕК! замещен (С1-Св)-алкилмеркаптогруппой, подразумевается, что зта группа представляет собой, в частности, метилмеркатогруппу, зтилмеркаптогруппу, пропилмеркаптогруппу, бутилмеркаптогруппу и гексилмеркаптогруппу. 20 22, предпочтительно, представляет собой линейную (Св-Сі5)-алкильную группу, которая также может бьть замещена (С1-Св)-алкоксигруппой или (Сі-Св)-алкилмеркаптогруппой. Конкретнее, 2 представляєт собой октильную, нонильную, децильную, ундецильную, додецильную, тридецильную или тетрадецильную группу.
Метоксигруппа, зтоксигруппа, пропоксигруппа, бутоксигруппа и гексилоксигруппа являются предпочтительнь!ми 25 (Сі-Св)-алкоксизаместителями Б 2. В случає, когда БК? замещен (С.-Сбв)-алкилмеркаптогруппой, сч подразумевается, что зта группа представляет собой, в частности, метилмеркатогруппу, зтилмеркаптогруппу, Го) бутилмеркаптогруппу и гексилмеркаптогруппу.
Предпочтительно, Х представляет собой атом серьї, сульфинильную или сульфонильную группу, й У представляет собой кислород. ФУ 30 Подобньім образом, предпочтительньми являются соединения, в которьїх Х и у представляют собой валентнье связи, 2 представляет собой водород, и в' представляет собой (С 1-Сод)салкильную цепь, ме) необязательно замещенную (С4-Сев)-алкоксигруппой или (С4-Св)-алкилмеркаптогруппой. с
Предпочтительно, КЕ? представляет собой водород, азидогруппу, цианогруппу или галоген, такой как фтор, хлор или бром. юю 35 Предпочтительно, каждьй из КЗ и 7 представляеєет собой гидроксильную группу, или цианогруппу, или «І азидогруппу, или атом галогена, такого как фтор, хлор, бром или азидогруппу, или атом галогена, такого как фтор, хлор, бром или йод, при зтом группь! могут бить одинаковьіми или разньми.
Особенно предпочтительньмми являются соединения, в которьїх В ? представляет собой атом водорода, и «
ЕЗ, и В" являются гидроксильньіми группами, циангруппами, азидогруппами или атомами фтора. т0 На основаниях общей формуль (ІІ) группьі ВЗ и В", предпочтительно, представляют собой атомь! водорода, 8 с метильнье, трифторметильньсе, зтильнье, пропильнье или бутильньсе группьї, или атомь! галогена, такие как з» атомь! фтора, хлора, брома или йода, а также алкенильньсе группь, которье могут бьіть замещень! галогеном.
Особенно предпочтительньми значениями БК ЗУ и К'/ являются атомь водорода, метильньеє, трифторметильнье или зтильнье группьї, и атомь! фтора, хлора или брома, и/или винильнье, пропенильньеєе, 1» зтинильнье или пропинильньсе группьї, необязательно замещеннье галогеном.
Группа КУ, предпочтительно, представляет собой атом водорода, метильную, зтильную, пропильную или о бутильную группу, аминогруппу или атом галогена, такого как фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно - атом о хлора или брома.
ВО, предпочтительно, представляет собой атом водорода, фтора или брома, (С 4-Св)-алкоксигруппу, о конкретнее - метоксигруппу, зтоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу или гексилоксигруппу, меркаптогруппу,
Ге) (С41-Св)-алкилмеркаптогруппу, точнее - метилмеркаптогруппу, зтилмеркаптогруппу, бутилмеркаптогруппу или гексилмеркаптогруппу, или аминогруппу, которая может бьть моно- или дизамещенной (С 41-Св)-алкильной группой, такой как метильная, зтильная, бутильная или гексильная группа, гидрокси-(С 5-Св)-алкильной группой, дв такой как гидроксизтильная, гидроксипропильная, гидроксибутильная или гидроксигексильная группа, (С3-Св)-циклоалкильной группой, такой как циклопропильная, циклопентильная или циклогексильная группа,
Ф) арилом, предпочтительно - фенилом, аралкильной группой, такой как, в частности, бензил, необязательно ка замещенньй одной или несколькими гидроксильньми или метоксильньми группами, (С4-Св)-алкильнь!ми группами, такими как метильная, зтильная, пропильная, бутильная или гексильная группьії, или атомами бо галогена, такими как атомь! фтора, хлора или брома. Подобньм образом, аминогруппа может бьіть замещена гетероалкильной или гетероарильной группой, такой как, в частности, тиенильная, фурильная или пиридильная группа, например. Под гетероарильной группой подразумевается, предпочтительно, тиенилметильная, фурилметильная или пиридилметильная группа.
Нуклеозидами, подходящими в качестве компонентов сочетания для получения липид-нуклеотидньх 65 Коньюгатов формуль! (1), являются б-меркаптопурин-9- дД-Ю-рибофуранозид,
5-фторуридин, инозин, 5-метилуридин, 2,3-дидезокси-2,3'-дифтортимидин, 5-хлоруридин, 5-трифторметилуридин, 5-зтинилуридин,
Б-зтинилцитидин, 70 5-проп-1-енилуридин, 5-проп-2-енилуридин, аденозин, гуанозин, 2,6-диаминопурин-9-Д-ЮО-рибофуранозид, 2-амино-6-меркаптопурин-9- дД-Ю-рибофуранозид, 2-амино-6-меркаптометилпурин-9- д-Ю-рибофуранозид, 2-амино-6-хлорпурин-9- дД-Ю-рибофуранозид, 2'-дезокси-2--аминоаденозин, 2'-дезокси-2'--азидоаденозин, 2'-дезокси-2'-азидоцитидин, 2'-дезокси-5-фторуридин, 2-хлораденозин, 2-бромаденозин, 3З'-дезокси-3'і-фтораденозин, са б-метилмеркаптопурин-9- Д-О-рибофуранозид, (5) 2-фтораденозин, 2-фтор-2'--дезоксиаденозин.
Соединения общей формульї (1) могут бьіть получень 1) взаимодействием соединения общей формуль! У (є) в-х -сн, о со п -у-сН ? ю
І сн, -0-р -он (у), З
ОН ' « дю в которой В", Б, Х и У имеют установленньсе вьіше значения, с соєдинениєм общей формуль МІ з с н-о т й в "» о. ре Н (У1) 7 ї з ре і-й в которой КУ, К7, ЕР, и В имеют установленнье вьіше значения, или представляют собой гидроксильную о группу, защищенную защитной для гидроксильной функциональности группой, привьічной для специалиста, в присутствий активного хлорангидрида, такого как хлорид 2,4,6-триизопропилбензолсульфоновой кислоть, и
Мамі четвертичного азотистого основания, например, пиридина или лутидина, в инертном растворителе, таком как (Че) толуол, или непосредственно в безводном пиридине, и, необязательно, с последующим гидролизом, удаляющим защитньсе группьї, в соответствии со способами, принятьіми в химии нуклеозидов, или 2) взаимодействием соединения общей формульї МІ! зв Ді Хх- сн, о в х- сн у Сна м | | Й й сСв- осесосенетовт усе й Сні в которой В, В, Х и У имеют установленньсе вьіше значения, с соеєдинениєм общей формуль Мі, в которой
ВЗ, 27, 25 и В имеют вьішеустановленнье значения, в присутствий фосфолипазь О из Зігеріотусевз инертном б5 растворителе, таком как флороформ, в присутствий подходящего буфера, и, необязательно, с последующей реакцией, удаляющей защитньсе группьї, в соответствии с методами, принятьми в химии нуклеозидов.
Получение соединений общих формул М и МІЇ осуществляют по аналогии с методами в І іІріав. 22, 947 (1987), и в). Мей. Спет. 34, 1377 (1991).
Получение соединений общей формуль! МІ описано, например, в ЕР-А-0286028 и в ВОМС 90/08147.
Некоторне из перечисленньїх нуклеозидов являются коммерчески доступньіми соединениями.
Соединения, подобнье соединениям формуль 1, описьваются в ЕР-А-0350287. В зтом патенте описьіваются соответствующие сложнье 1,2-дизфирь! глицерина.
Лекарственнье средства для лечения вирусньїх инфекций, содержащие соединения формуль! 1, могут применяться в жидкой или твердой формах интестинальньм или парентеральньм способом. Возможно 7/0 использование обьічньїх форм, таких как таблетки, капсульї, таблетки с покрьітием, сиропь, растворь! или суспензии. В качестве иньекционной средьі! применяют, предпочтительно, воду, содержащую такие добавки, как стабилизаторьії, солюбилизаторьй и буферьі, которье обьічньї для растворов для иньекций. Такие добавки представляют собой, например, тартратнье или цитратнье буферньсе растворьї, зтанол, комплексообразующие агентьї, такие как зтилендиаминтетрауксусная кислота и ее не токсичнье соли, вьісокомолекулярнье полимерьї, /5 такие как жидкие полизтиленоксидьі для регулирования вязкости. Жидкие носители для растворов для иньекций должнь! бьіть стерильньіми, и, предпочтительно, разливаются в ампульі. Твердьми носителями являются, например, крахмал, лактоза, маннит, метилцеллюлоза, тальк, вьісокодисперснье кремниевье кислотьі, внісокомолекулярньюе жирнье кислотьї, такие как стеориновая кислота, желатин, агар-агар, фосфат кальция, стеарат магния, животнье и растительнье жирь!ї, твердье вьісокомолекулярнье полимерь!, такие как полизтиленгликоль, и т. п. Если желательно, составь), пригоднье для перорального применения, могут включать корригенть! и подслащиватели.
Дозировка может зависеть от различньїх факторов, таких как способ введения, вид, возраст или индивидуальное состояние. Обьічно, соединения по настоящему изобретению применяют в количестве 0,1 - 10Омг, предпочтительно - 0,2 - 8Омг, в сутки и на кг массь! тела. Предпочтительно разделять суточную дозу на 2 сч ов 7 З применений, причем при каждом применений принимают таблетки, имеющие содержание активного ингредиента 0,5 - 500мг. Подобньм образом, таблетки могут обладать продолжительньм вьіделением (8) лекарственного средства, что снижает число приемов до 1 - З раз в сутки. Содержание активного ингредиента в таблетках с длительньмм вьіделением может составлять 2 - 100Омг. Активньій ингредиент также может вводиться непрерьівньіми инфузиями, при которьїх обьічно достаточньїм является количество 5 - 100Омг в сутки. Ге! зо Помимо соединений, упомянутьїх в примерах, для целей настоящего изобретения можно использовать соединения формульї! 1, перечисленнье ниже. і, 1. (3-Додецилмеркапто-2-децилокси)пропиловьій зфир (5-хлор-уридин)-5'-фосфорной кислоть с 2. (3-Додецилмеркапто-2-децилокси)пропиловьій зфир (5-трифторметилуридин)-5'-фосфорной кислоть!
З. (3-Додецилмеркапто-2-дециклоси)пропиловьй зфир о (6б-меркаптопурин-9- Д-О-рибофуранозид)-5'-фосфорной кислоть «І 4. (3-Додецилмеркапто-2-децилокси)пропиловьій зфир (5-фтор-уридин)-5'-фосфорной кислоть 5. (З-Додецилмеркапто-2-децилокси)пропиловьій зфир (5-проп-1-енилуридин)-5'-фосфорной кислоть! 6. (З-Додецилмеркапто-2-децилокси)пропиловьїй зфир (5-зтинил-цитидин)-5'-фосфорной кислоть! « 7. (3-Додецилмеркапто-2-децилокси)пропиловьй зфир (2-амино-6-меркаптопурин-9- Д-О-рибофуранозид)-5'-фосфорной кислоть - с 8. (3-Додецилмеркапто-2-децилокси)пропиловьй зфир ч (2,6-диаминопурин-9- Д-Ю-рибофуранозид)-5'-фосфорной кислоть "» - - 9. (3-Додецилмеркапто-2-децилокси)пропиловьій зфир (5-проп-2-енилуридин)-5'-фосфорной кислоть! 10. (3-Додецилсульфонил-2-децилокси)пропиловьій зфир (5-фтор-уридин)-5'-фосфорной кислоть 11. (3-Додецилсульфонил-2-децилокси)пропиловьій зфир (5-хлор-уридин)-5'-фосфорной кислоть пи 12. (3-Додецилсульфонил-2-децилокси)пропиловьй зфир «сл (б-меркаптопурин-9- Д-О-рибофуранозид)-5'-фосфорной кислоть 13. (3-Додецилокси-2-децилокси)пропиловьій зфир (5-фтор-уридин)-5'-фосфорной кислоть о 14. (3-Додецилокси-2-децилокси)пропиловьій зфир (б-меркаптопурин-9-р-О)-рибофуранозид)-5'-фосфорной
ОО 250 КИСлОТЬІ 15. (3-Додецилмеркапто-2-децилмеркапто)пропиловьій зфир (5-фторуридин)-5'-фосфорной кислоть с 16. (3-Унде -2- Й - -5- Й . цилмеркапто-2-ундецилокси)пропиловьій зфир (5-фторуридин)-5'-фосфорной кислоть 17. (3-Ундецилмеркапто-2-ундецилокси)пропиловьій зфир (5-трифторметилуридин)-5'-фосфорной СП кислоть 18. (3-Ундецилмеркапто-2-ундецилокси)пропиловьй зфир (б-меркаптопурин-9- Д-Ю-рибофуранозид)-5'-фосфорной кислоть (Ф) 19. (3-Децилмеркапто-2-додецилокси)пропиловьій зфир (5-трифторметилуридин)-5'-фосфорной кислоть
Ге 20. (3-Ундецилмеркапто-2-додецилокси)пропиловьій зфир (5-фторуридин)-5'-фосфорной кислоть 21. (3-Ундецилмеркапто-2-децилокси)пропиловьій зфир (5-трифторметилуридин)-5'-фосфорной кислоть во 22. (3-Тетрадецилмеркапто-2-децилокси)пропиловьй зфир (б-меркаптопурин-9- Д-Ю-рибофуранозид)-5'-фосфорной кислоть 23. (3-Тридецилмеркапто-2-децилокси)пропиловьій зфир (5-фторуридин)-5'-фосфорной кислоть 24. (3-Додецилмеркапто-2-децилокси)пропиловьій зфир (2-фтораденозин)-5'-фосфорной кислоть! 25. (3-Додецилмеркапто-2-децилокси)пропиловьій зфир (2-дезокси-2-фтораденозин)-5'-фосфорной кислоть 65 26. Додециловьй зфир (б-меркаптопурин-9-р-ЮО-рибофуранозид)-5'-фосфорной кислоть 27. Гексадециловьіїй зфир (5-фторуридин)-5'-фосфорной кислоть!
28. Зйкозиловьій зфир (5-трифторметилуридин)-5'-фосфорной кислоть! 29. Додециловьїй зфир (5-фторуридин)-5'-фосфорной кислоть!
ЗО. Додециловьй зфир (б-меркаптопурин-9-8-О-рибофуранозид)-5'-фосфорной кислоть
Пример 1 (3-Додецилмеркапто-2-децилокси)пропиловьій зфир (5-фторуридин)-5'-фосфорной кислоть!
Обрабатьвают 3,6бг (6б,1ммоль) (З-додецилмеркапто-2-децилокси)пропилового зфира фосфорной кислоть, дваждь), ЗОмл безводного пиридина, и концентрируют путем упаривания. Остаток растворяют в ЗОмл безводного пиридина, обрабатьівают в атмосфере оазота 2,7бг (9ммоль) хлорангидрида 70. 2.4,6-триизопропилбензолсульфоновой кислотьі и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляют 1,6б0г (6б,1ммоль) 5-фторуридина (Рішка), и загрузку оставляют стоять в атмосфере М 2 в течение 24 часов.
Гидролиз осуществляют, используя 15мл водьі, смесь перемешивают еще в течение 2 часов при комнатной температуре, освобождают от растворителя в вакууме, и дваждьій очищают от растворителя, используя 75 небольшое количество толуола. Остаток очищают колоночной хроматографией на ІІСпгоргер? ВР-18 с линейньм градиентом злюента от метанола с водой (7/1) до метанола. Вьїход составляет З3,1г (6995 от теоретического количества); масло. КІ - 0,24 (СнНоСІ»/мМеон 8/2); КГ - 0,55 (СНЬСІ»/Меон/НьЬО 6,5/2,5/0,4) на пластинах для ТХС Метгк 5715, силикагель бОБК. (3-Додецилмеркапто-2-децилокси)пропиловьій зфир фосфорной окислотьі получают в соответствии с 20 описанием в ВОЙИС 92/03462.
Пример 2 (3-Додецилмеркапто-2-децилокси)пропиловьій зфир (б-меркаптопурин-9-4-ЮО-рибофуранозид)-5'-фосфорной кКИслОтЬІ
Обрабатьівают 6,2г (12,5ммоль) (З-додецилмеркапто-2-децилокси)упропилового зфира фосфорной кислоть! СМ 25 5,їг (18,75ммоль) хлорангидрида 2,4,6-триизопропилбензолсульфоновой кислотьі, как описано в примере 1, и (5) затем 3,55г (11,25ммоль) б-меркаптопурин-9-р4-0)-рибофуранозида, и через 24 часа осуществляют гидролиз водой.
Затем к полученной смеси постепенно прикальвают раствор 2,85г ацетата кальция в 15мл водь,, осаждая сьірую кальциевую соль коньюгата. После продолжительного перемешивания с ацетоном (1/10) получают бг (о) 30 сірого аморфного продукта, имеющего площадь в 7295 по ВОЖХ. со
Кальциевую соль суспендируют в З5Омл метанола, обрабатьшвают 150г амберлита ІК 120 в форме Ма", и перемешивают в течение 2 суток. ме)
После зтого удаляют ионообменную смолу, фильтрат упаривают, и остаток очищают колоночной ю хроматографией на І іСпгоргер? ВР-18 с линейньм градиентом метанола с водой от 5 / 1 до 9 / 1. Фракции, 3о содержащие продукт, упаривают в вакууме, и остаток перемешивают с ацетоном и сушат. Вьіход 3,52г (4195 от М теоретического количества).
ОС: кг - 0,45 (изопропанол/бутилацетат/конц. аммиак/вода 50/30/5/15).
Пример З «
Натриевая соль (З-додецилмеркапто-2-децилокси)пропилового зфира (б-меркаптопурин-9- Д-О-рибофуранозид)-5'-фосфорной кислоть не с Аналогично примеру 2, в 400мл безводного опиридина овводят ово взаймодействие 41,4г :з» (3-додецилмеркапто-2-децилокси)пропилового зфира фосфорной о окислотьії со 42,9г хлорангидрида 2,4,6-триизопропилбензолсульфоновой кислоть, и затем - с 23,7г 6б-меркаптопурин-9-8-О-рибофуранозида.
Сьрую кальциевую соль, которую отфильтровьівают отсасьванием после гидролиза и осаждения 25г ацетата ї» кальция в 1бб0мл водьії, распределяют между 500мл МТБ (метилтретбутиловьій зфир) и 25О0мл 2М НОЇ, и перемешивают до полного растворения в органической фазе. Органическую фазу отделяют, промьівают 1 насььщенньм раствором хлорида натрия и концентрируют в роторном испарителе. Остаток вносят в 80г со ПСгоргер? ЕР-18 (обрабатьввают БЕР-18 раствор сьірого продукта в МТБ, упаривают и сушат), и разделяют на части на форколонке с КР-18. Каждьй раз в качестве злюента служит смесь 3,7л метанола, 400мл водь, Змл і ледяной уксусной кислоть! и 2г ацетата натрия. Фракции, содержащие продукт, обеединяют, осаждают нужное
Ге соединение путем добавления 20г оцетата кальция в 100мл водьї, и фильтруют отсасьіванием. Вьїход 32г (4390 от теоретического количества).
Кальциевую соль суспендируют в 250мл МТБ, зкстрагируют 8Омл 2М НСІ путем встряхивания, и в Органическую фазу дваждь промьшванию насьщенньм раствором хлорида натрия. После удаления растворителя остаток растворяют в 200мл толуола, и доводят рН до 7 против РЕгізсоїуїЇ злектрода 3090 (Ф) раствором метилата натрия. Натриевую соль осаждают путем перемешивания в 200мл ацетона, фильтруют ко отсасьвванием и сушат в печи для вакуумной сушки. Вьход 29г (3795 от теоретического количества).
Величина НІ 0,18 (силикагель; злюент изопропанол/бутилацетат/вода/конц.аммиак 50/30/15/5). во Пример 4
Натриевая соль (З-додецилмеркапто-2-децилокси)пропилового зфира (б-меркаптопурин-9- Д-Ю-рибофуранозид)-5'-фосфорной кислоть
Аналогично примеру 3, получают сьірой коньюгат из 40г б-меркаптопурин-9-4-О-рибофуранозида. Сьрой продукт очищают колоночной хроматографией, используя каждьй раз 8г, на колонке с фазой ОІОЇ. (диаметр 65 4см, длина 25см) (детекция при 254нм; злюент: метанол/мтВ 10/4). Внесенньій образец образует в злюенте прозрачньій раствор. Фракции из различньїх вьіделений, содержащие продукт, обьединяют, упаривают и осаждают в виде натриевой соли из толуола и ацетона, как в при мере 3. Вьіход 64,5г (5195 от теоретического количества).
Значение КІ 0,85 (фаза ІСІ; злюент метанол).
Пример 5
Натриевая соль (З-додецилмеркапто-2-децилокси)пропилового зфира (б-метилмеркаптопурин- рД-О-рибофуранозид)-5'-фосфорной кислоть
Аналогично примеру 1, вводят во взаймодействие 14,9г б-метилмеркаптопурин-9- Д-Ю-рибофуранозида (Бббммоль) со смешанньм ангидридом, полученньм из 27,3г (З-додецилмеркапто-2-децилокси)-пропилового 70 зфира фосфорной кислотьї и 25г хлорангидрида 2,4,6-триизопропилбензолсульфоновой кислоть! в 250мл безводного пиридина, гидролизуют и концентрируют путем вьіпаривания. Аналогично примеру 3, сьірой продукт (ВЗЖХ: 6795 площадь) очищают хроматографией на КР-18, осаждают в виде кальциевой соли, и превращают в натриевую соль. Вьход 15,2г (3895 от теоретического количества).
Значение НІ 0,22 (силикагель; злюент изопропанол/бутилацетат/вода/конц.аммиак 50/30/15/5).
Пример 6
Натриєвая соль (З-додецилмеркапто-2-децилокси)пропилового зфира (5-фторуридин)-5'-фосфорной кКИслОтЬІ
Аналогично примеру 1, 50г 5-фторуридина превращают в сьірой коньюгат, осаждают в виде кальциевой соли, как описано в примере 3, и затем, чтобьі конвертировать ее в свободную кислоту, очищают сьірой продукт хроматографией, аналогично примеру 4, на фазе ОІОЇ, используя в качестве злюента метанол/мтВ 10/4.
Натриевую соль, полученную как в примере 3, извлекают с вьіходом 69905.
Значение КІ 0,35 (пластинь! БІОЇ; злюент метанол/мтВ 10/4).
Пример 7
Значения ІСво (мкг/мл) для азатиоприна, б-меркаптопурина (6-МР), б-меркаптопуринрибозида, ВМ 92.0729 и Ге доксорубицина при анализах КОЕ-З и КОЕ-ГМ о
В таблице зтого примера приводятся величинь ІС во), мкг/мл, для азатиоприна, б-меркаптопурина (6-МР) и б-меркаптопуринрибозида в сравнений с (З-додецилмеркапто-2-децилокси)пропиловьм зфиром (б-меркаптопурин-9-дД-О-рибофуранозид)-5'-фосфорной кислоть! - ВМ 92.0729 - для цитотоксичности іп мйго для стволовьїх муриновьїх клеток костного мозга, полученньіе при анализах отношений колониеобразующих единиц /Ф)
Кк зритроцитам (КОЕ-3) и колонигобразующих единиц к гранулоцитам-макрофагам (КОЕ-ГМ). В качестве с вещества для сравнения также включено цитостатическое-цитотоксическое соединение доксорубицин. Все соединения проверяются при З - б различньїх концентрациях при, по крайней мере, двух- трехкратном (зе) повторенийи для каждой проверяемой концентрации. ю
Как можно видеть из результатов ВМ 92.0729 значительно лучше переносится стволовьми клетками костного мозга по сравнению со всеми другими тестируемьми соєдинениями, в частности, по сравнению со 00-Х б-меркаптопуринрибозидом.
Значения ІСво (мкг/мл) для азатиоприна, б-меркаптопурина (6-МР), б-меркаптопуринрибозида, ВМ 92.0729 и доксорубицина при анализах КОЕ-З и КОЕ-ГМУ « - с Соединение КОЕ-З КОБ-ГМ . о Азатиоприн 0,0004 3 0,0001 (4) 0,0043 - 0,0019 (3) ч 45 6-МР 0,0003 - 060001 (4) 0,0023 3 0,00009 (3) г! 6-МР-рибозид 0,0003 ж 0,0001 (4) 0,0023 3 0,00013 (3) я 50 вм 92:0729 0,056 0,013 (5) 0,247 - 0,044 (6) с Доксорубицин 0,0017 ж 0,0005 (4) 0,050 0,004 (4) а среднее х ст. отклонение; п - число разньїх зкспериментов. о Пример 8
Токсичность ВМ 92.0729, азатиоприна, б-меркаптопурина и б-меркаптопуринрибозида для костного мозга у їмо) самок мьішей Ваїр/с, на 4 сутки (зксп. 930740)
Зксп. 930740 показьшвает токсичность для костного мозга ВМ 92.0729, азатиоприна, б-меркаптопурина и бо 6-меркаптопуринрибозида іп мімо на самках мьішей Ваїр/с, которьім препарать! давались один раз в сутки, р. о., четьіре дня подряд (сутки 0 - сутки - 3). Животньх умерщвляют на 4 сутки (сутки 14), и определяют насьшщенность клетками костного мозга (клетки/бедр. кость). Результать! показьвают отсутствие токсичности для костного мозга в случаеє коньюгата б-меркаптопуринрибозида с простьім зфиром липида ВМ 92.0729 вплоть до самьїх вьісоких проверенньїх доз, т. е., до 10Омг.кг сутки", что соответствует, в молярном отношений, бо ЗОмг.кг сутки"! б-меркаптопуринрибозида. Зто последнеє соединениє, в отличие от простого зфирного липидного коньюгата ВМ 92.0729, показьшваєт отчетливое, зависящее от дозь, снижение насьшщенности клетками костного мозга. Такие же результать! получают для других веществ, в том числе, для азатиоприна и б-меркаптопурина.
Токсичность ВМ 92.0729, азатиоприна, б-меркаптопурина и б-меркаптопуринрибозида для костного мозга у самок мьішей Ваїр/с, на 4 сутки (зксп. 930740) 0 Совдинение |Доза(мгкг- сутки") Клетки/бедр. кость(109) 8-Меркаптопуринрибозид а среднее «5 ст. откл.; обработка один раз в сутки, р. о., сутки 0 - сутки 43; умерщвление на 4 сутки (сутки 4) но р 0,05 тест Мапп- Мне пед, с хи р їх 0,01 (о) (о)
Пример 9 со
Токсичность ВМ 92.0729, азатиоприна, б-меркаптопурина, б-меркаптопуринрибозида и циклоспорина А для с костного мозга у самок мьішей Ваїр/с, на 4 сутки (зксп. 940026)
Зксп. 940026 является зкспериментом с целью воспроизведения результатов, полученньїх в зксп. 930740 юю (пример 8). В зтот зксперимент в качестве соединения для сравнения так же включен циклоспорин А. «
Результать! зксп. 940026 подтверждают результать!, полученньсе в зксп. 930740 іп уімо.
Токсичность ВМ 92.0729, азатиоприна, б-меркаптопурина, б-меркаптопуринрибозида и циклоспорина А для костного мозга у самок мьішей Ваїр/с, на 4 сутки (зксп. 940026) « с що ЩІ 6 що оединение |Доза(мг.кг"Осутки"!) Клетки/бедр. кость(109) с Контроль овж тою) 10 пветов| (0) а г» плов 0, порт 6-Меркаптопурин 10,9.-0,9 пФ г 5 Меркаптогури п б-Меркаптопуринрибозид 000) 13,7 514 пот о вмемоге зо, лаз (б
Зотоя по 3») по а среднее «5 ст. откл.; обработка один раз в сутки, р. о., сутки 0 - сутки 43; умерщвление на 4 сутки (сутки 4) но р 0,05 тест Мапоп- МН пе іме) хх - 0,01 бо во-
Пример 10 бо Токсичность (мкм) ВМ 92.07 и 5-РО при анализах КОЕ-З и КОБЕ-ГМ для костного мозга
В приведенной о ниже таблице даются значения ІС Бо для 5-фторуридина (5-БО) и (3-додецилмеркапто-2-децилокси)пропилового зфира (5-фторуридин)-5'-фосфорной кислотьі ВМ 92.0700) для токсичности для костного мозга при анализах іп міго КОЕ-З и КОЕ-ГМ. Условия испьтаний см. в примере 7.
Результать! показьівают, что коньюгат простого зфира липида и 5-фторуридина ВМ 92.0700 в 610 раз и в 238 раз менее токсичен для зритроцитньїх и гранулоцитньїх/макрофаговьх стволовьх клеток костного мозга, соответственно, чем сам 5-Е.
Токсичность (мкм) ВМ 92.0700 и 5-РО при анализах КОЕ-З и КОБЕ-ГМ для костного мозга
Й
ОО вюх| 0 ззвх а среднее; п - число зкспериментов
Пример 11
Влияние коньюгата простого зфира липида с БР (ВМ 92.0700) (рис. 1) и 5-РШ (рис. 2) на лейкоз ГІ. 1210 іп міо: время жизни
Мьішей инокулируют клетками лейкоза І 1210 в день 0 (п - 10 животньх/группу), и затем дают лечебнье препарать один раз в сутки, ір., от дня 0 (41 час) до дня 41 (б недель) еженедельньми циклами, указанньіми на рис. 1 и рис. 2, соответственно.
Из графиков времени вьїживания контрольньїх и обрабатьвваемьїх групп, приведенньх на рис. 2, очевидно, что 5-Р), как сообщалось в литературе, имеет весьма узкий профиль зависимости доза-зффективность, т. е., сч об увеличение дозь,, например, от 2х107/5 х Обмг.кг" Осутки"! до 2 х 10 / 5 х 0,Змг.кг" Осутки"! или даже до более вьісоких доз ведет к пониженньім козффициентам вьіживаемости. і)
Напротив, в случае коньюгата 5-Р и простого зфира липида (ВМ 92.0700) получают отчетливое, зависящее от дозьі возрастание времени жизни, по сравнению с контролем 1 и 11 (рис. 1), указьівающее, что зквимолярнье дозьі ВМ 92.0700 являются явно более зффективньми, при сравнений дозьі ВМ 92.0700 являются явно более Ге! зо зффективньми, при сравнений со стандартньім соединением 5-РУ, в зтой модели лейкоза.
Учитьівая, что ВМ 92.0700 является более зффективнь!м (рис. 1 и 2) и значительно менее токсичньім для о клеток костного мозга, можно сделать вьівод, что ВМ 92.0700 обладаєт значительно более вьІісокКим с терапевтическим индексом/козффициентом, чем стандартньїй цитостатический 5-Б. ою
Зо
Claims (13)
1. Нуклеозидмонофосфатнье производнье формульі ві-х--сн, ч | що с кут ї з стор 6; ї» он в нн 1 (95) се 70 ю з 3е) І в которой В представляєт собой линейную или разветвленную насьщенную алкильную цепь, содержащую 1-20 о атомов углерода, В? представляєет особой линейную или разветвленную насьщенную алкильную цепь, содержащую 1-20 о атомов углерода, ВЗ представляет собой водород или гидроксильную группу, 60 В" представляеєт собой гидроксильную группу, ВЕ? представляеєт собой водород или гидроксильную группу, Х представляет собой атом серьі, сульфинильную или сульфонильную группу, У представляет собой атом кислорода, ве В представляет собой пуриновое или пиримидиновое основание формуль! Ша или ПШг р с Ж о М в Ша во М | У зл М М , Шг в которьх сч - 29 представляеєт собой водород или галоген, о 2?" представляет собой атом водорода, Гези представляет собой водород, ВО представляеєт собой водород, меркаптогруппу, (С4-Св)-алкилмеркаптогрупу, (о) при условии, что по крайней мере один из остатков КЗ или 2? представляет собой водород, их таутомерь, с их оптически активнье формьї и рацемические смеси, или их физиологически приемлемьсе соли неорганических и органических кислот или оснований. со
2. Нуклеозидмонофосфатнье производнье формуль! І по п. 1, отличающиеся тем, что В! представляєт ю собой линейную (Св-С15)-алкильную группу. Зо
3. Нуклеозидмонофосфатнье производнье формульи і! по п. 1 или 2, отличающиєеся тем, что Б? М представляет собой линейную (Св-С15)-алкильную группу.
4. Нуклеозидмонофосфатнье производнье формуль І по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что В? представляет собой водород. «
5. Нуклеозидмонофосфатнье производнье формуль | по любому из пп. 1-4, отличающиеся тем, что ВЗ представляєт собой гидроксильную группу. З с
6. Нуклеозидмонофосфатнье производнье формуль | по любому из пп. 1-5, отличающиеся тем, что Б "» представляет собой атом водорода.
"
7. Нуклеозидмонофосфатнье производньюе формуль І по любому из пп. 1-6, отличающиеся тем, что БО представляет собой атом водорода или (С1-Св)-алкилмеркаптогруппу.
8. Нуклеозидмонофосфатнье производнье формуль І по любому из пп. 1-7, отличающиеся тем, что е В" представляеєт собой линейную (Сое-С13)-алкильную группу, 1 В? представляеєт собой линейную (Св-С14)-алкильную группу, с ВЗ представляет собой гидроксильную группу, В" представляеєт собой гидроксильную группу, о В? представляет собой водород, іЧе) 25 представляет собой водород или атом фтора, хлора или брома, В? представлет собой атом водорода, ВО представляет собой водород, меркаптогруппу, метилмеркаптогруппу, зтилмеркаптогруппу, бутилмеркаптогруппу, гексилмеркаптогруппу. ГФ)
9. Нуклеозидмонофосфатнье производнье формуль ! по любому из пп. 1-8, отличающиеся тем, что юю нуклеозидную часть вьібирают из группьі, в которую входят б-меркаптопурин-9- В -ЮВ-рибофуранозид, 5-фторуридин, 5-хлоруридин, б-метилмеркаптопурин-9- Я -ЮВ-рибофуранозид,2'-дезокси-5-фторуридин. 60
10. Нуклеозидмонофосфатное производное формуль! | по любому из пп. 1-9, отличающееся тем, что оно является (З-додецилмеркапто-2-децилокси)пропиловьїм зфиром (5-фторуридин)-5'-фосфорной кислоть! или его солью.
11. Нуклеозидмонофосфатнье производнье формульй по любому из пп. 1-10, обладающие 65 противоопухолевой активностью.
12. Способ получения нуклеозидмонофосфатньїх производньїх о формульй 1 по любому из пп.
1-11, отличающийся тем, что вводят во взаймодействие соединение общей формуль! М курю 2 куті ЇЇ настотт тон з в которой В, В2, Х, у имеют вьішеуказаннье значения, с соединением общей формуль МІ т5 НОо--СН. о В н З 4 КЕ Кк
Ь. У сч У в которой В", В2, В? и В имеют вьішеуказанньсе значения, (о) в присутствий активного хлорангидрида, такого, как хлорангидрид 2,4,6-триизопропилбензолсульфоновой кислотьі, и азотистого основания, например, пиридина или лутидина, в инертном растворителе, таком как толуол, или непосредственно в безводном пиридине. ФУ
13. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, отличающаяся тем, что содержит по крайней мере одно соеєдинениє формуль! 1 по любому из пп. 1-11 в зффективном количестве, а (9 также фармацевтические адьюванть! или носители. с юю «І -
с . а т» 1 (95) се 70 (Че) ко бо б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4418690A DE4418690A1 (de) | 1994-05-28 | 1994-05-28 | Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel |
| PCT/EP1995/001951 WO1995032984A1 (en) | 1994-05-28 | 1995-05-23 | New lipid esters of nucleoside monophosphates and their use as immunosuppressive drugs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA45339C2 true UA45339C2 (uk) | 2002-04-15 |
Family
ID=6519215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA96114469A UA45339C2 (uk) | 1994-05-28 | 1995-05-23 | Нуклеозидмонофосфатні похідні, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція, що має протипухлинну активність |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6025343A (uk) |
| EP (2) | EP0763049B1 (uk) |
| JP (1) | JP3802057B2 (uk) |
| KR (1) | KR100279087B1 (uk) |
| CN (1) | CN1168735C (uk) |
| AT (2) | ATE236189T1 (uk) |
| AU (1) | AU688516B2 (uk) |
| BR (1) | BR9507785A (uk) |
| CA (1) | CA2190983C (uk) |
| CZ (1) | CZ291846B6 (uk) |
| DE (3) | DE4418690A1 (uk) |
| DK (2) | DK0763049T3 (uk) |
| ES (2) | ES2206429T3 (uk) |
| FI (1) | FI117673B (uk) |
| HU (1) | HU220336B (uk) |
| IL (1) | IL113865A (uk) |
| MX (1) | MX9605809A (uk) |
| NO (1) | NO308998B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ287434A (uk) |
| PL (1) | PL185290B1 (uk) |
| PT (2) | PT1229040E (uk) |
| RU (1) | RU2165429C2 (uk) |
| SK (1) | SK284207B6 (uk) |
| TW (1) | TW420686B (uk) |
| UA (1) | UA45339C2 (uk) |
| WO (1) | WO1995032984A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA954374B (uk) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
| JP3839857B2 (ja) * | 1994-09-20 | 2006-11-01 | 塩野義製薬株式会社 | エーテル型チオリン脂質化合物の製造方法 |
| KR0177372B1 (ko) * | 1994-12-13 | 1999-04-01 | 아키라 마츠다 | 3'-치환 뉴클레오시드 유도체 |
| WO1999051613A1 (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Medivir Ab | Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals |
| JP2002528554A (ja) | 1998-11-05 | 2002-09-03 | サントル・ナシオナル・ドウ・ラ・ルシエルシユ・シアンテイフイク | Ｂ型肝炎ウイルス活性を持ったヌクレオシド |
| US6407077B1 (en) | 1998-11-05 | 2002-06-18 | Emory University | β-L nucleosides for the treatment of HIV infection |
| DE19855963A1 (de) * | 1998-12-04 | 2000-06-08 | Herbert Schott | Amphiphile Glycerylnucleotide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US7026469B2 (en) | 2000-10-19 | 2006-04-11 | Wake Forest University School Of Medicine | Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells |
| CA2390441A1 (en) | 1999-11-08 | 2001-05-17 | Origenix Technologies, Inc. | Combinatorial library synthesis and pharmaceutically active compounds produced thereby |
| US6787526B1 (en) | 2000-05-26 | 2004-09-07 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides |
| US6875751B2 (en) | 2000-06-15 | 2005-04-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides |
| WO2002057498A1 (en) * | 2001-01-22 | 2002-07-25 | Emergen, Inc. | Isotopically enriched nucleic acids and associated methods for the production and purification thereof |
| KR100991975B1 (ko) | 2001-05-16 | 2010-11-04 | 미게닉스 인코포레이티드 | 핵산을 기본으로 하는 화합물 및 이의 사용방법 |
| NZ533094A (en) * | 2001-11-21 | 2006-01-27 | Heidelberg Pharma Gmbh | Phospholipid derivatives of nucleosides as antitumoral medicaments |
| US9512125B2 (en) | 2004-11-19 | 2016-12-06 | The Regents Of The University Of California | Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents |
| WO2006066074A2 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | The Regents Of The University Of California | Lung-targeted drugs |
| DE602005013697D1 (de) | 2004-12-30 | 2009-05-14 | Medivir Ab | Verbindungen zur behandlung von hiv |
| GB0505781D0 (en) | 2005-03-21 | 2005-04-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
| EP1907407A1 (en) * | 2005-07-22 | 2008-04-09 | Giuliani International Limited | Improvements to analogous compounds of 6-thioguanosine triphosphate, their use in medical fields and processes for their preparation |
| ITRM20050391A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti analoghi della 6-tioguanosina trifosfato, loro uso in campo medico e procedimento per la loro preparazione. |
| GB2453058A (en) | 2006-04-04 | 2009-03-25 | Univ California | Kinase antagonists |
| GB0608876D0 (en) | 2006-05-05 | 2006-06-14 | Medivir Ab | Combination therapy |
| US7378401B2 (en) | 2006-07-14 | 2008-05-27 | Heidelberg Pharma Gmbh | Use of Fosfluridine Tidoxil (FT) for the treatment of intraepithelial proliferative diseases |
| CN101835374B (zh) | 2007-07-09 | 2014-08-27 | 东弗吉尼亚医学院 | 具有抗病毒和抗微生物性质的取代的核苷衍生物 |
| US20110160232A1 (en) | 2007-10-04 | 2011-06-30 | Pingda Ren | Certain chemical entities and therapeutic uses thereof |
| KR101897881B1 (ko) | 2008-01-04 | 2018-09-12 | 인텔리카인, 엘엘씨 | 특정 화학 물질, 조성물 및 방법 |
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| WO2009114874A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
| WO2009114870A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
| US20110224223A1 (en) | 2008-07-08 | 2011-09-15 | The Regents Of The University Of California, A California Corporation | MTOR Modulators and Uses Thereof |
| EP2313414B1 (en) | 2008-07-08 | 2015-11-04 | Intellikine, LLC | Kinase inhibitors and methods of use |
| CA2738429C (en) | 2008-09-26 | 2016-10-25 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
| DK2358720T3 (en) | 2008-10-16 | 2016-06-06 | Univ California | Heteroarylkinaseinhibitorer fused-ring |
| US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
| JP5789252B2 (ja) | 2009-05-07 | 2015-10-07 | インテリカイン， エルエルシー | 複素環式化合物およびその使用 |
| US8980899B2 (en) | 2009-10-16 | 2015-03-17 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting Ire1 |
| ES2593256T3 (es) | 2010-05-21 | 2016-12-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas |
| EP2637669A4 (en) | 2010-11-10 | 2014-04-02 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds and their use |
| ES2637113T3 (es) | 2011-01-10 | 2017-10-10 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Procedimientos para preparar isoquinolinonas y formas sólidas de isoquinolinonas |
| TWI592411B (zh) | 2011-02-23 | 2017-07-21 | 英特爾立秦有限責任公司 | 激酶抑制劑之組合及其用途 |
| CN103930422A (zh) | 2011-07-19 | 2014-07-16 | 无限药品股份有限公司 | 杂环化合物及其用途 |
| TWI565709B (zh) | 2011-07-19 | 2017-01-11 | 英菲尼提製藥股份有限公司 | 雜環化合物及其用途 |
| WO2013032591A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| MX370814B (es) | 2011-09-02 | 2020-01-08 | Univ California | Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas. |
| US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
| CN104995192A (zh) | 2012-09-26 | 2015-10-21 | 加利福尼亚大学董事会 | Ire1的调节 |
| SI2970346T1 (sl) | 2013-03-15 | 2018-12-31 | The Regents Of The University Of California | Aciklični diestri nukleozid fosfonata |
| US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
| ES2900806T3 (es) | 2013-10-04 | 2022-03-18 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos |
| WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| JP6701088B2 (ja) | 2014-03-19 | 2020-05-27 | インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｐｉ３ｋ−ガンマ媒介障害の治療で使用するための複素環式化合物 |
| US20150320755A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
| DE102014112055A1 (de) * | 2014-08-22 | 2016-02-25 | Universität Hamburg | Di- und Triphosphat-Propharmaka |
| EP3194411B1 (en) | 2014-09-15 | 2022-05-04 | The Regents of the University of California | Nucleotide analogs |
| US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
| US10160761B2 (en) | 2015-09-14 | 2018-12-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same |
| US10377782B2 (en) | 2015-09-15 | 2019-08-13 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
| US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP3474856B1 (en) | 2016-06-24 | 2022-09-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2930904A1 (de) * | 1979-07-30 | 1981-02-19 | Kailash Kumar Dr Gauri | Verwendung von 5-alkyl-pyrimidinnucleosiden bei der bekaempfung von krebs |
| US4783402A (en) * | 1983-04-11 | 1988-11-08 | Meito Sangyo Kabushiki Kaisha | Production of primary or secondary alcohol derivatives of phospholipids by the enzymatic technique |
| GB2175588B (en) * | 1985-04-15 | 1988-08-10 | Toyo Jozo Kk | Nucleoside-phospholipid conjugates |
| EP0262876B1 (en) * | 1986-09-27 | 1992-04-29 | Toyo Jozo Kabushiki Kaisha | Nucleoside-phospholipid conjugate |
| JP2796089B2 (ja) * | 1986-10-06 | 1998-09-10 | 旭化成工業株式会社 | リン脂質誘導体の製造法 |
| DE3730542A1 (de) * | 1987-09-11 | 1989-04-06 | Hoechst Ag | Arzneimittel mit einem gehalt an bestimmten 6-mercaptopurin-derivaten, verwendung dieser 6-mercaptopurin-derivate, verfahren zur herstellung der arzneimittel sowie einige neue 6-mercaptopurin-derivate und verfahren zu deren herstellung |
| US5463092A (en) * | 1989-11-22 | 1995-10-31 | Vestar, Inc. | Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use |
| DE4026265A1 (de) * | 1990-08-20 | 1992-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
| US5563257A (en) * | 1990-08-20 | 1996-10-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phospholipid derivatives of nucleosides |
| DE4111730A1 (de) * | 1991-04-10 | 1992-10-15 | Knoll Ag | Neue cytarabin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE4204032A1 (de) * | 1992-02-12 | 1993-08-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue liponucleotide, deren herstellunmg sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
| US5512671A (en) * | 1993-02-16 | 1996-04-30 | Wake Forest University | Ether lipid-nucleoside covalent conjugates |
-
1994
- 1994-05-28 DE DE4418690A patent/DE4418690A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-05-23 HU HU9603269A patent/HU220336B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 AT AT95920864T patent/ATE236189T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 DK DK95920864T patent/DK0763049T3/da active
- 1995-05-23 ES ES02008360T patent/ES2206429T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 CN CNB951943715A patent/CN1168735C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-23 EP EP95920864A patent/EP0763049B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 PT PT02008360T patent/PT1229040E/pt unknown
- 1995-05-23 WO PCT/EP1995/001951 patent/WO1995032984A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-23 NZ NZ287434A patent/NZ287434A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 EP EP02008360A patent/EP1229040B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 JP JP50026296A patent/JP3802057B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-23 UA UA96114469A patent/UA45339C2/uk unknown
- 1995-05-23 CZ CZ19963477A patent/CZ291846B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 BR BR9507785A patent/BR9507785A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-05-23 RU RU96124383/04A patent/RU2165429C2/ru active
- 1995-05-23 AU AU26154/95A patent/AU688516B2/en not_active Ceased
- 1995-05-23 DE DE69530197T patent/DE69530197T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-23 AT AT02008360T patent/ATE249472T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 ES ES95920864T patent/ES2199250T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 SK SK1518-96A patent/SK284207B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 DE DE69531749T patent/DE69531749T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-23 PT PT95920864T patent/PT763049E/pt unknown
- 1995-05-23 CA CA002190983A patent/CA2190983C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-23 MX MX9605809A patent/MX9605809A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 DK DK02008360T patent/DK1229040T3/da active
- 1995-05-23 KR KR1019960706690A patent/KR100279087B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-24 TW TW084105233A patent/TW420686B/zh active
- 1995-05-25 IL IL113865A patent/IL113865A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-29 ZA ZA954374A patent/ZA954374B/xx unknown
-
1996
- 1996-11-21 PL PL95317380A patent/PL185290B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-27 US US08/753,633 patent/US6025343A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-27 NO NO965054A patent/NO308998B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-11-27 FI FI964727A patent/FI117673B/fi active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA45339C2 (uk) | Нуклеозидмонофосфатні похідні, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція, що має протипухлинну активність | |
| EP0545966B1 (de) | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel | |
| US5736531A (en) | Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides | |
| WO1993016092A1 (de) | Neue lipidphosphonsäure-nucleosid-konjugate sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel | |
| AU667676B2 (en) | Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides | |
| DE4204032A1 (de) | Neue liponucleotide, deren herstellunmg sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel | |
| JP2003201240A (ja) | アシル化ピリミジンヌクレオシドによる化学療法剤および抗ウイルス剤の毒性を減少させる方法 | |
| EP0817790A1 (de) | Spezifische lipidkonjugate von nucleosid-diphosphaten und deren verwendung als arzneimittel | |
| EP2231690A2 (en) | Clofarabine dietherphospholipid derivatives | |
| DE69533856T2 (de) | L-pyranosyl-nukleoside | |
| RU2104282C1 (ru) | Фосфолипидные производные нуклеозидов и фармацевтическая композиция |