JP2796089B2 - リン脂質誘導体の製造法 - Google Patents
リン脂質誘導体の製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、リン脂質誘導体またはその塩の製造法に関
する。さらに詳しくは本発明は一般式〔I〕 (ただし、式中R1およびR2はアシル基または脂肪族炭化
水素基を示し、R3はを示し、nは1〜5の整数、R4、R5はいずれも水素原
子、またはR4、R5は異なって水素原子、カルボキシル
基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ト
リメチルアミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル
基、またはイノシトール基を示す)で表わされるグリセ
ロリン脂質と下記一般式〔II〕 Ns−OH 〔II〕 (ただし、Nsは一級水酸基に結合した有機残基を示す)
で表わされる化合物、とを下記の理化学的性質を有する
ホスホリパーゼD(以下、PLDPと略す) 基質特異性:レシチンに作用し、リゾレシチンおよび
スフインゴミエリンに対して、レシチンを基質とする相
対活性が5%以下、 酵素反応 :少なくとも反応式 レシチン+H2O→ホスフアナジン酸+コリン を触媒する、 分子量 :約46000(バイオゲル・ゲル濾過法によ
る)、 至適pH :5.5付近、 pH安定性 :pH4.2〜8.5付近、 等電点 :pH4.2付近、 熱安定性 :pH6.0で60℃,10分間の加熱まで安定、 の存在下に反応させることを特徴とする一般式〔III〕 (ただし、R1、R2およびNsは前記と同じ基を示す)で表
わされるリン脂質誘導体またその塩の製造方法に関す
る。 〔従来の技術〕 従来より、リン脂質が、細胞内グリセロリン脂質の生
合成や膜の構成に重要な役割を演じていることから、種
々の活性を期待してリン脂質誘導体が化学的に合成され
ていた。また、ヌクレオシド系抗腫瘍剤の毒性等の欠点
を改善する目的で種々ヌクレオシドを含むリン脂質誘導
体が化学的に合成されてきた。〔Biochimica et Biophy
sica Acta,619(1980)619−631,J.Med.Chem.,1982,25,
1322−1329,特開昭61−91195号〕。一方、種々の水酸基
を有する化合物とホスファチジルコリン等のホスファチ
ジン酸エステル類をホスホリパーゼDMの存在下に反応さ
せてリン脂質誘導体が合成されている。〔特開昭61−88
886号,同61−88887号,同61−88888号,同61−88890
号,同61−88891号〕。 〔発明が解決しようとする問題点〕 上述したようにリン脂質誘導体は化学的合成法で合成
されているために、その合成には官能基の保護、脱保護
等多段階反応工程を必要とし、従って、収率も低くしか
も工程も煩雑であった。また、ホスホリパーゼDMを使用
する方法は、目的のリン脂質誘導体の生成率が低いた
め、高速液体クロマトグラフィーをくり返して行うなど
煩雑な分離手段を要し、概して収率は悪く、微量のリン
脂質誘導体しか得られず、それらの生理活性等の有用性
を調べることは困難であった。また一分子の中に一級、
二級等水酸基を多く含む場合、結合部位に対する反応性
に選択性が無いため、一級水酸基および二級水酸基のい
ずれもが反応してしまう欠点を有していた。 〔問題点を解決するための手段〕 このような欠点を解決するための一手段としては、反
応条件に工夫を加え、原料化合物を選択することが行わ
れたのであったが、例えばリン脂質・ヌクレオシド誘導
体を化学的に合成するには多段階の合成工程を必要と
し、反応条件も設定し難く、合成は実質上困難であっ
た。また、前記したように、ホスホリパーゼDMを使用す
る酵素的合成法では、反応に選択性がなく、収率も低か
った。 本発明者らは、このような欠点を有する合成法を改善
し、新たなリン脂質誘導体を合成しようとして研究を重
ねた結果、グリセロリン脂質と一級水酸基を有するヘテ
ロ環化合物やヌクレオシドまたはアルコールをPLDPの存
在下反応させることにより、一級水酸基とグリセロリン
脂質とが簡便に反応して、一段階で一級水酸基に特異的
に結合した一般式〔I〕で表わされるリン脂質誘導体を
収率よく得ることができたものである。この方法では、
目的のリン脂質の生成率が高いため、分離も簡便であ
り、大量のリン脂質誘導体の合成が可能となったのであ
る。 本発明は、上記の知見に基づいて完成されたもので、
一般式〔I〕 (ただし、式中R1、R2およびR3は前記と同じ基を示す)
で表わされるグリセロリン脂質と一般式〔II〕 Ns−OH 〔II〕 (ただし、Nsは前記と同じ基を示す)で表わされる化合
物、とをPLDPの存在下に反応させることを特徴とする一
般式〔III〕 (ただし、R1、R2およびNsは前記と同じ基を示す)で表
わされるリン脂質誘導体またはその塩の製造法に関す
る。 まず、本発明の一般式〔III〕で表わされるリン脂質
誘導体を得るに用いられるグリセロリン脂質としては、
下記一般式〔I〕で表わされるL型、D型またはDL混合
物のいずれのグリセロリン脂質も使用できる。 (ただし式中、R1、R2およびR3は前記と同じ基を示す) 一般式〔I〕で表わされるグリセロリン脂質におい
て、基R1、R2は同一または異なったアシル基または脂肪
族炭化水素基を示すものであるが、アシル基を示す場合
としては、例えば、炭素数1〜24のアシル基であり、詳
細には、例えばアセチル、プロピオニル、ブチロイル、
ペンチニル、ヘキシニル、ペプタノイル、ラウロイル、
ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、ドデカノ
イルなどの飽和アシル基、パルミトオレオイル、オレオ
イル、リノレオイル、リノレノイル、アラキドノイルな
どの1〜4つの不飽和結合を有する不飽和アシル基が挙
げられる。また脂肪族炭化水素基を示す場合、それらの
例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ペプ
タデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル等の
アルキル基や3−ヘキセニル、4−デセニル、6−テト
ラデセニル−9−オクタデセニル、オレイル、リノレイ
ル等のアルケニル基が挙げられる。また基R3としては、 で示され、nは1〜5の整数、R4、R5はいずれも水素原
子、またはR4、R5は異なって水素原子、カルボキシル
基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ト
リメチルアミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル
基、またはイノシトール基が挙げられる。具体的には、
これらのリン脂質は、例えばレシチン(ホスファチジル
コリン)、ケファリン、ホスファチジルセリン、ホスフ
ァチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、
ホスファチジルエタノールアミンが挙げられる。これら
は市販品を使用すればよい。さらにリン脂質の具体例と
して、好ましくはR1およびR2がともに長鎖アシル基であ
るパルミトイル基で示されるホスファチジルコリン、R1
およびR2がともにオレオイル基で示されるホスファチジ
ルコリン、R1およびR2がともにリノレオイル基で示され
るホスファチジルコリンなどの飽和または不飽和長鎖ア
シル基を有するホスファチジルコリンでもよく、さらに
R1およびR2が炭素数16〜24の長鎖脂肪酸の混合体である
ラジール(Radyl)基で示される天然のホスファチジル
コリンでもよい。また、これらのR1およびR2の基を有す
るホスファチジルコリンは、適宜炭素数1〜24の脂肪酸
を用いて合成して得たものでもよく、市販のものを用い
てもよい。同様にR1およびR2がペンタデシル、ヘキサデ
シル、ペプタデシル等のアルキルまたはオレイル,リノ
レイル等のアルケニル誘導体を用いてもよい。 また、本発明に使用される一般式〔II〕 Ns−OH 〔II〕 で表わされる化合物としては、一級水酸基を有するヘテ
ロ環化合物、ヌクレオシド化合物および置換基を有して
いてもよい炭化水素などが挙げられる。 使用されるヘテロ環化合物としては、一級水酸基を有
するフラン酸、テトラヒドロフラン環、チオフェン環、
ピロリジン環、イミダゾール環、イミダゾリジン環、オ
キサゾール環、チアゾール環、ピラン環、オキサン環、
ピリジン環、ピペラジン環、ピリミジン環、トリアジン
環、モルホリン環、インドール環、プリン環等のヘテロ
環を有するヘテロ環一級アルコール化合物が挙げられ
る。使用されるヌクレオシド化合物としては、例えば5
−フルオロウリジン〔5−Fluorouridine:以下FURと略
す〕、5−フルオロ−2′−デオキシウリジン〔5−Fl
uoro−2′−deoxyuridine;以下FUDRと略す〕、ブレデ
ィニン〔Bredinin;4−Carbamoyl−1−β−D−ribofur
anosyl−imidazolium−5−olate〕、ツベルシジン〔Tu
bercidin;7−D−eaza−adenosine〕、ネプラノシンA
〔Neplanocin A;1−β−(6−amino−9H−9−yl)−
4−hydroxymethyl−4−cycolopentene−2α,3α−di
ol;以下NepAと略す〕、5−フルオロシチジン〔5−Flu
orocytidine;以下FCRと略す〕、アデノシン、2′−デ
オキシアデノシン、2−デオキシチミジン、ウリジン、
シチジン、5−ブロモウリジン等のヘテロ環塩基を置換
基として有するペントース化合物が挙げられる。 また本発明に使用される別のヌクレオシドの例として
は、例えば、アラビノシルシトシン〔以下Ara Cと略
す〕、アラビノシル−5−フルオロシトシン〔以下Ara
FCと略す〕、アラビノシル−5−フルオロウラシル、ア
ラビノシルアデニンまたはアラビノシルチミン等のヘテ
ロ環塩基を置換基として有するフラビノース誘導体が挙
げられる。さらに置換基を有してもよい炭化水素として
は例えば脂肪族アルコール、芳香族アルコール、脂環式
アルコール、ヒドロキシ含有カルボン酸、カルボキシル
基、アミノ基含有アルコール、ヒドロキシ基含有アミノ
酸、アミノ酸のアルコール誘導体が挙げられ、具体的に
はエタノール、プロパノール、イソブチルアルコール、
ヘキサノール、シクロヘキサノール、アミノエタノー
ル、ヒドロキシプロピオン酸、セリン、ホモセリン等が
挙げられる。 一般式〔III〕で表わされるリン脂質誘導体を得るた
めには、前記一般式〔I〕のグリセロリン脂質と一般式
〔II〕のNs−OHで表される化合物をPLDPを用いて溶媒中
で反応せしめればよい。用いられるPLDPとしては、例え
ばストレプトミセス属に属するストレプトミセス・エス
・ピー・AA586(Streptomyces sp・AA586;FERM P−610
0)由来のホスホリパーゼD−P(特開昭58−152481号
公報、東洋醸造社製カタログ番号P−39)が挙げられ
る。またその使用量は、ホスファチジルコリン1g当たり
PLDP0.01単位以上、好ましくは1−1000単位である。さ
らに用いられる溶媒としては、例えばエーテル、ベンゼ
ンまたはクロロホルムなどの有機溶媒とpH3〜9の緩衝
液、好ましくはpH4〜6の水層−有機溶媒層の二層系溶
媒が挙げられる。さらにまた金属イオン形成のための水
溶性塩類としては、通常塩化カルシウムが用いられる。
また反応温度は通常20〜60℃で、反応時間は30分〜30時
間、好ましくは1〜6時間である。このようにして得ら
れたリン脂質誘導体は、分液法およびシリカゲルクロマ
トグラフィーにより簡便に精製することができる。 以上述べたような本発明のホスファチジルコリンを用
いた場合のリン脂質誘導体の一段工程合成法は、以下の
ように示される。 このようにして得られたリン脂質誘導体は、リン脂質
のリン酸基の部分と、用いたNs−OHで表わされる化合物
の一級水酸基のみの部分が結合したものである。さらに
本発明方法によって得られた誘導体は、ナトリウム塩、
カリウム塩などの一般的な無毒性塩となすことができ、
一般に医薬用の場合は注射用蒸溜水に懸濁して投与する
ことができる。また、リポゾーム形成基剤、乳化剤とし
て利用され得る。 〔発明の効果〕 前記した本発明の方法に従って、ホスファチジルコリ
ンとNs−OHをPLDPにより転移反応を行うと、Ns−OHがヌ
クレオシド化合物、ホモセリンなどのような多官能基を
有する化合物であっても、無保護の状態で一級ヒドロキ
シル基選択的にホスファチジ酸エステル結合の形成が効
率よく起こり、分離も簡便である。従って、得られたリ
ン脂質誘導体〔III〕の純度がよく、また合成収率もよ
い。また大量合成も可能である。 以下に本発明の実施例を挙げて本発明について具達的
に述べるが、本発明は何らこれらによって限定されるも
のではない。 実施例1〜71 第1表に示す(Ns−OH)を同じく第1表に示す緩衝液
に溶解または懸濁し、45℃の水浴中で5分間撹拌した
後、PLDPを加え溶解した。これにL−ホスファチジルコ
リンまたは1−アルキル−2−アルキル−sn−グリセロ
−3−ホスフォコリン0.05mmol相当量を20mlのCHCl3溶
液として加え、6時間撹拌した後放冷した。反応液に1M
HCl5ml、CHCl330ml、MeOH25mlを加え分液し、下層を2
回水洗した後、減圧乾固した。更に残渣にエタノールを
加えて減圧乾固した後、残渣を少量のクロロホルムに溶
かして、シリカゲルフラッシュカラム(2.5×10cm)に
かけて、CHCl3、CHCl3−MeOH(20:1)、同(15:1)、同
(12:1)、同(10:1)、同(7:1)、同(5:1)、同(4:
1)および同(3:1)の順で溶出した。 目的のフラクシヨンを集め減圧乾固後、残渣をCHCl34
0ml、MeOH20mlの混液に溶かし、0.5NHCl12mlを加えて分
液し、下層を2回水洗した後、減圧乾固して目的物を得
た。 次いで、PLDPによるリン脂質塩基交換反応が、ヌクレ
オシドを反応受容体(Acceptor)として用いた時、ヌク
レオシドの一級水酸基が選択的に反応し、5′−ホスフ
ァチジルヌクレオシドを生成することを示す論拠を以下
に示す。 (1)転移反応によって得られたホスファチジルヌクレ
オシドは、13C−NMRにおいて、C−5′位シグナルが、
ヌクレオシド自身に比べて、明らかに低磁場にシフトし
ているが、C−2′又はC−3′のシグナルには、この
ような低磁場シフトは観察されない。例として実施例7
で得られたウリジン・リン脂質複合体の糖部分のケミカ
ルシフト値を示す。比較のため、ウリジン、5′−UM
P、3′−UMP、2′−UMPのケミカルシフト値を文献
(H.H.Mantsch et al.,Biochem.Biophys.Res.Communi.,
46,808,(1972)により転載した。 (2)リボヌクレオシド系リン脂質誘導体は、イソプロ
ピリデン誘導体へ導くことができる。イソプロピリデン
化は、隣接したジオールに特異的な反応であることから、ヌクレオシド2′及び3′位の水酸基
は、PLDPによる転移反応において反応することなく保存
されていることを示す。実施例 33 以下に図解1および2の実験例を記す。 実施例7の化合物→1 実施例7で得られたリン脂質誘導体88mgを2,2′−ジ
メトキシプロパン3ml及びアセトン3mlに懸濁し、TSOH・
H2O19mg(1eq)を加え、室温下、4時間撹拌した。反応
液を1N・NaHCO3で中和後、減圧乾固した。残渣をCHC−l
3−MeOH(2−1)25mlに溶し、0.25NH−Cl5mlで分液
後、水洗(5ml×2)して、減圧乾固し84mgの1を白色
粉末として得た。収率91%。 実施例33の化合物→2 実施例33で得られたリン脂質誘導体150mgをアセトン5
ml2,2′−ジメトキシプロパン5mlに懸濁し、TSOH・H2O2
0mgを加え、室温下、6時間撹拌した。1NNaHCO3で中和
後、CHCl310mlを加えて、減圧乾固、残渣にMeOH15ml、
水15ml、CHCl325mlを加えて分液した。有機層をIPS濾紙
にて濾過後、減圧乾固した。残渣を少量のCHCl3−MeOH
=2−1溶液としてP−tlc*(CHCl3−MeOH−水=65−
25−3で展開、CHCl3−MeOH=1−1で溶出)で精製し
て、2を124mgの粉末として得た。収率79%。 *Merk社Art5715シリカゲルプレート(3)5′−デ
オキシウリジン(3)をウリジンの代わりに用い、実施
例7と同様にしてPLDPによる反応を試みたが、3とリン
脂質との複合体の生成は観察されなかった。(4)下記のような一級水酸基を有しない化合物は、PL
DPの触媒するリン脂質塩基交換反応の反応受容体となら
なかった。
する。さらに詳しくは本発明は一般式〔I〕 (ただし、式中R1およびR2はアシル基または脂肪族炭化
水素基を示し、R3はを示し、nは1〜5の整数、R4、R5はいずれも水素原
子、またはR4、R5は異なって水素原子、カルボキシル
基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ト
リメチルアミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル
基、またはイノシトール基を示す)で表わされるグリセ
ロリン脂質と下記一般式〔II〕 Ns−OH 〔II〕 (ただし、Nsは一級水酸基に結合した有機残基を示す)
で表わされる化合物、とを下記の理化学的性質を有する
ホスホリパーゼD(以下、PLDPと略す) 基質特異性:レシチンに作用し、リゾレシチンおよび
スフインゴミエリンに対して、レシチンを基質とする相
対活性が5%以下、 酵素反応 :少なくとも反応式 レシチン+H2O→ホスフアナジン酸+コリン を触媒する、 分子量 :約46000(バイオゲル・ゲル濾過法によ
る)、 至適pH :5.5付近、 pH安定性 :pH4.2〜8.5付近、 等電点 :pH4.2付近、 熱安定性 :pH6.0で60℃,10分間の加熱まで安定、 の存在下に反応させることを特徴とする一般式〔III〕 (ただし、R1、R2およびNsは前記と同じ基を示す)で表
わされるリン脂質誘導体またその塩の製造方法に関す
る。 〔従来の技術〕 従来より、リン脂質が、細胞内グリセロリン脂質の生
合成や膜の構成に重要な役割を演じていることから、種
々の活性を期待してリン脂質誘導体が化学的に合成され
ていた。また、ヌクレオシド系抗腫瘍剤の毒性等の欠点
を改善する目的で種々ヌクレオシドを含むリン脂質誘導
体が化学的に合成されてきた。〔Biochimica et Biophy
sica Acta,619(1980)619−631,J.Med.Chem.,1982,25,
1322−1329,特開昭61−91195号〕。一方、種々の水酸基
を有する化合物とホスファチジルコリン等のホスファチ
ジン酸エステル類をホスホリパーゼDMの存在下に反応さ
せてリン脂質誘導体が合成されている。〔特開昭61−88
886号,同61−88887号,同61−88888号,同61−88890
号,同61−88891号〕。 〔発明が解決しようとする問題点〕 上述したようにリン脂質誘導体は化学的合成法で合成
されているために、その合成には官能基の保護、脱保護
等多段階反応工程を必要とし、従って、収率も低くしか
も工程も煩雑であった。また、ホスホリパーゼDMを使用
する方法は、目的のリン脂質誘導体の生成率が低いた
め、高速液体クロマトグラフィーをくり返して行うなど
煩雑な分離手段を要し、概して収率は悪く、微量のリン
脂質誘導体しか得られず、それらの生理活性等の有用性
を調べることは困難であった。また一分子の中に一級、
二級等水酸基を多く含む場合、結合部位に対する反応性
に選択性が無いため、一級水酸基および二級水酸基のい
ずれもが反応してしまう欠点を有していた。 〔問題点を解決するための手段〕 このような欠点を解決するための一手段としては、反
応条件に工夫を加え、原料化合物を選択することが行わ
れたのであったが、例えばリン脂質・ヌクレオシド誘導
体を化学的に合成するには多段階の合成工程を必要と
し、反応条件も設定し難く、合成は実質上困難であっ
た。また、前記したように、ホスホリパーゼDMを使用す
る酵素的合成法では、反応に選択性がなく、収率も低か
った。 本発明者らは、このような欠点を有する合成法を改善
し、新たなリン脂質誘導体を合成しようとして研究を重
ねた結果、グリセロリン脂質と一級水酸基を有するヘテ
ロ環化合物やヌクレオシドまたはアルコールをPLDPの存
在下反応させることにより、一級水酸基とグリセロリン
脂質とが簡便に反応して、一段階で一級水酸基に特異的
に結合した一般式〔I〕で表わされるリン脂質誘導体を
収率よく得ることができたものである。この方法では、
目的のリン脂質の生成率が高いため、分離も簡便であ
り、大量のリン脂質誘導体の合成が可能となったのであ
る。 本発明は、上記の知見に基づいて完成されたもので、
一般式〔I〕 (ただし、式中R1、R2およびR3は前記と同じ基を示す)
で表わされるグリセロリン脂質と一般式〔II〕 Ns−OH 〔II〕 (ただし、Nsは前記と同じ基を示す)で表わされる化合
物、とをPLDPの存在下に反応させることを特徴とする一
般式〔III〕 (ただし、R1、R2およびNsは前記と同じ基を示す)で表
わされるリン脂質誘導体またはその塩の製造法に関す
る。 まず、本発明の一般式〔III〕で表わされるリン脂質
誘導体を得るに用いられるグリセロリン脂質としては、
下記一般式〔I〕で表わされるL型、D型またはDL混合
物のいずれのグリセロリン脂質も使用できる。 (ただし式中、R1、R2およびR3は前記と同じ基を示す) 一般式〔I〕で表わされるグリセロリン脂質におい
て、基R1、R2は同一または異なったアシル基または脂肪
族炭化水素基を示すものであるが、アシル基を示す場合
としては、例えば、炭素数1〜24のアシル基であり、詳
細には、例えばアセチル、プロピオニル、ブチロイル、
ペンチニル、ヘキシニル、ペプタノイル、ラウロイル、
ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、ドデカノ
イルなどの飽和アシル基、パルミトオレオイル、オレオ
イル、リノレオイル、リノレノイル、アラキドノイルな
どの1〜4つの不飽和結合を有する不飽和アシル基が挙
げられる。また脂肪族炭化水素基を示す場合、それらの
例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ペプ
タデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル等の
アルキル基や3−ヘキセニル、4−デセニル、6−テト
ラデセニル−9−オクタデセニル、オレイル、リノレイ
ル等のアルケニル基が挙げられる。また基R3としては、 で示され、nは1〜5の整数、R4、R5はいずれも水素原
子、またはR4、R5は異なって水素原子、カルボキシル
基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ト
リメチルアミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル
基、またはイノシトール基が挙げられる。具体的には、
これらのリン脂質は、例えばレシチン(ホスファチジル
コリン)、ケファリン、ホスファチジルセリン、ホスフ
ァチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、
ホスファチジルエタノールアミンが挙げられる。これら
は市販品を使用すればよい。さらにリン脂質の具体例と
して、好ましくはR1およびR2がともに長鎖アシル基であ
るパルミトイル基で示されるホスファチジルコリン、R1
およびR2がともにオレオイル基で示されるホスファチジ
ルコリン、R1およびR2がともにリノレオイル基で示され
るホスファチジルコリンなどの飽和または不飽和長鎖ア
シル基を有するホスファチジルコリンでもよく、さらに
R1およびR2が炭素数16〜24の長鎖脂肪酸の混合体である
ラジール(Radyl)基で示される天然のホスファチジル
コリンでもよい。また、これらのR1およびR2の基を有す
るホスファチジルコリンは、適宜炭素数1〜24の脂肪酸
を用いて合成して得たものでもよく、市販のものを用い
てもよい。同様にR1およびR2がペンタデシル、ヘキサデ
シル、ペプタデシル等のアルキルまたはオレイル,リノ
レイル等のアルケニル誘導体を用いてもよい。 また、本発明に使用される一般式〔II〕 Ns−OH 〔II〕 で表わされる化合物としては、一級水酸基を有するヘテ
ロ環化合物、ヌクレオシド化合物および置換基を有して
いてもよい炭化水素などが挙げられる。 使用されるヘテロ環化合物としては、一級水酸基を有
するフラン酸、テトラヒドロフラン環、チオフェン環、
ピロリジン環、イミダゾール環、イミダゾリジン環、オ
キサゾール環、チアゾール環、ピラン環、オキサン環、
ピリジン環、ピペラジン環、ピリミジン環、トリアジン
環、モルホリン環、インドール環、プリン環等のヘテロ
環を有するヘテロ環一級アルコール化合物が挙げられ
る。使用されるヌクレオシド化合物としては、例えば5
−フルオロウリジン〔5−Fluorouridine:以下FURと略
す〕、5−フルオロ−2′−デオキシウリジン〔5−Fl
uoro−2′−deoxyuridine;以下FUDRと略す〕、ブレデ
ィニン〔Bredinin;4−Carbamoyl−1−β−D−ribofur
anosyl−imidazolium−5−olate〕、ツベルシジン〔Tu
bercidin;7−D−eaza−adenosine〕、ネプラノシンA
〔Neplanocin A;1−β−(6−amino−9H−9−yl)−
4−hydroxymethyl−4−cycolopentene−2α,3α−di
ol;以下NepAと略す〕、5−フルオロシチジン〔5−Flu
orocytidine;以下FCRと略す〕、アデノシン、2′−デ
オキシアデノシン、2−デオキシチミジン、ウリジン、
シチジン、5−ブロモウリジン等のヘテロ環塩基を置換
基として有するペントース化合物が挙げられる。 また本発明に使用される別のヌクレオシドの例として
は、例えば、アラビノシルシトシン〔以下Ara Cと略
す〕、アラビノシル−5−フルオロシトシン〔以下Ara
FCと略す〕、アラビノシル−5−フルオロウラシル、ア
ラビノシルアデニンまたはアラビノシルチミン等のヘテ
ロ環塩基を置換基として有するフラビノース誘導体が挙
げられる。さらに置換基を有してもよい炭化水素として
は例えば脂肪族アルコール、芳香族アルコール、脂環式
アルコール、ヒドロキシ含有カルボン酸、カルボキシル
基、アミノ基含有アルコール、ヒドロキシ基含有アミノ
酸、アミノ酸のアルコール誘導体が挙げられ、具体的に
はエタノール、プロパノール、イソブチルアルコール、
ヘキサノール、シクロヘキサノール、アミノエタノー
ル、ヒドロキシプロピオン酸、セリン、ホモセリン等が
挙げられる。 一般式〔III〕で表わされるリン脂質誘導体を得るた
めには、前記一般式〔I〕のグリセロリン脂質と一般式
〔II〕のNs−OHで表される化合物をPLDPを用いて溶媒中
で反応せしめればよい。用いられるPLDPとしては、例え
ばストレプトミセス属に属するストレプトミセス・エス
・ピー・AA586(Streptomyces sp・AA586;FERM P−610
0)由来のホスホリパーゼD−P(特開昭58−152481号
公報、東洋醸造社製カタログ番号P−39)が挙げられ
る。またその使用量は、ホスファチジルコリン1g当たり
PLDP0.01単位以上、好ましくは1−1000単位である。さ
らに用いられる溶媒としては、例えばエーテル、ベンゼ
ンまたはクロロホルムなどの有機溶媒とpH3〜9の緩衝
液、好ましくはpH4〜6の水層−有機溶媒層の二層系溶
媒が挙げられる。さらにまた金属イオン形成のための水
溶性塩類としては、通常塩化カルシウムが用いられる。
また反応温度は通常20〜60℃で、反応時間は30分〜30時
間、好ましくは1〜6時間である。このようにして得ら
れたリン脂質誘導体は、分液法およびシリカゲルクロマ
トグラフィーにより簡便に精製することができる。 以上述べたような本発明のホスファチジルコリンを用
いた場合のリン脂質誘導体の一段工程合成法は、以下の
ように示される。 このようにして得られたリン脂質誘導体は、リン脂質
のリン酸基の部分と、用いたNs−OHで表わされる化合物
の一級水酸基のみの部分が結合したものである。さらに
本発明方法によって得られた誘導体は、ナトリウム塩、
カリウム塩などの一般的な無毒性塩となすことができ、
一般に医薬用の場合は注射用蒸溜水に懸濁して投与する
ことができる。また、リポゾーム形成基剤、乳化剤とし
て利用され得る。 〔発明の効果〕 前記した本発明の方法に従って、ホスファチジルコリ
ンとNs−OHをPLDPにより転移反応を行うと、Ns−OHがヌ
クレオシド化合物、ホモセリンなどのような多官能基を
有する化合物であっても、無保護の状態で一級ヒドロキ
シル基選択的にホスファチジ酸エステル結合の形成が効
率よく起こり、分離も簡便である。従って、得られたリ
ン脂質誘導体〔III〕の純度がよく、また合成収率もよ
い。また大量合成も可能である。 以下に本発明の実施例を挙げて本発明について具達的
に述べるが、本発明は何らこれらによって限定されるも
のではない。 実施例1〜71 第1表に示す(Ns−OH)を同じく第1表に示す緩衝液
に溶解または懸濁し、45℃の水浴中で5分間撹拌した
後、PLDPを加え溶解した。これにL−ホスファチジルコ
リンまたは1−アルキル−2−アルキル−sn−グリセロ
−3−ホスフォコリン0.05mmol相当量を20mlのCHCl3溶
液として加え、6時間撹拌した後放冷した。反応液に1M
HCl5ml、CHCl330ml、MeOH25mlを加え分液し、下層を2
回水洗した後、減圧乾固した。更に残渣にエタノールを
加えて減圧乾固した後、残渣を少量のクロロホルムに溶
かして、シリカゲルフラッシュカラム(2.5×10cm)に
かけて、CHCl3、CHCl3−MeOH(20:1)、同(15:1)、同
(12:1)、同(10:1)、同(7:1)、同(5:1)、同(4:
1)および同(3:1)の順で溶出した。 目的のフラクシヨンを集め減圧乾固後、残渣をCHCl34
0ml、MeOH20mlの混液に溶かし、0.5NHCl12mlを加えて分
液し、下層を2回水洗した後、減圧乾固して目的物を得
た。 次いで、PLDPによるリン脂質塩基交換反応が、ヌクレ
オシドを反応受容体(Acceptor)として用いた時、ヌク
レオシドの一級水酸基が選択的に反応し、5′−ホスフ
ァチジルヌクレオシドを生成することを示す論拠を以下
に示す。 (1)転移反応によって得られたホスファチジルヌクレ
オシドは、13C−NMRにおいて、C−5′位シグナルが、
ヌクレオシド自身に比べて、明らかに低磁場にシフトし
ているが、C−2′又はC−3′のシグナルには、この
ような低磁場シフトは観察されない。例として実施例7
で得られたウリジン・リン脂質複合体の糖部分のケミカ
ルシフト値を示す。比較のため、ウリジン、5′−UM
P、3′−UMP、2′−UMPのケミカルシフト値を文献
(H.H.Mantsch et al.,Biochem.Biophys.Res.Communi.,
46,808,(1972)により転載した。 (2)リボヌクレオシド系リン脂質誘導体は、イソプロ
ピリデン誘導体へ導くことができる。イソプロピリデン
化は、隣接したジオールに特異的な反応であることから、ヌクレオシド2′及び3′位の水酸基
は、PLDPによる転移反応において反応することなく保存
されていることを示す。実施例 33 以下に図解1および2の実験例を記す。 実施例7の化合物→1 実施例7で得られたリン脂質誘導体88mgを2,2′−ジ
メトキシプロパン3ml及びアセトン3mlに懸濁し、TSOH・
H2O19mg(1eq)を加え、室温下、4時間撹拌した。反応
液を1N・NaHCO3で中和後、減圧乾固した。残渣をCHC−l
3−MeOH(2−1)25mlに溶し、0.25NH−Cl5mlで分液
後、水洗(5ml×2)して、減圧乾固し84mgの1を白色
粉末として得た。収率91%。 実施例33の化合物→2 実施例33で得られたリン脂質誘導体150mgをアセトン5
ml2,2′−ジメトキシプロパン5mlに懸濁し、TSOH・H2O2
0mgを加え、室温下、6時間撹拌した。1NNaHCO3で中和
後、CHCl310mlを加えて、減圧乾固、残渣にMeOH15ml、
水15ml、CHCl325mlを加えて分液した。有機層をIPS濾紙
にて濾過後、減圧乾固した。残渣を少量のCHCl3−MeOH
=2−1溶液としてP−tlc*(CHCl3−MeOH−水=65−
25−3で展開、CHCl3−MeOH=1−1で溶出)で精製し
て、2を124mgの粉末として得た。収率79%。 *Merk社Art5715シリカゲルプレート(3)5′−デ
オキシウリジン(3)をウリジンの代わりに用い、実施
例7と同様にしてPLDPによる反応を試みたが、3とリン
脂質との複合体の生成は観察されなかった。(4)下記のような一級水酸基を有しない化合物は、PL
DPの触媒するリン脂質塩基交換反応の反応受容体となら
なかった。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名)
C12P 9/00
C12P 19/30
CA(STN)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 1.一般式〔I〕 (ただし、式中R1およびR2はアシル基または脂肪族炭化
水素基を示し、R3は を示し、nは1〜5の整数、R4、R5はいずれも水素原
子、またはR4、R5は異なって水素原子、カルボキシル
基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ト
リメチルアミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル
基、またはイノシトール基を示す)で表されるグリセロ
リン脂質と一般式〔II〕 Ns−OH 〔II〕 (ただし、Nsは一級水酸基に結合した有機残基を示す)
で表される化合物、とを下記の理化学的性質を有するホ
スホリパーゼD 基質特異性:レシチンに作用し、リゾレシチンおよび
スフインゴミエリンに対して、レシチンを基質とする相
対活性が5%以下、 酵素反応 :少なくとも反応式 レシチン+H2O→ホスフアナジン酸+コリン を触媒する、 分子量 :約46000(バイオゲル・ゲル濾過法によ
る)、 至適pH :5.5付近、 pH安定性 :pH4.2〜8.5付近、 等電点 :pH4.2付近、 熱安定性 :pH6.0で60℃,10分間の加熱まで安定、 の存在下に反応させることを特徴とする一般式〔III〕 (ただし、R1、R2およびNsは前記と同じ基を示す)で表
されるリン脂質誘導体またはその塩の製造法。 2.NsOHが、一級水酸基を結合したヘテロ環化合物、ヌ
クレオシド化合物、または置換基を有してもよい炭化水
素化合物である特許請求の範囲第1項に記載のリン脂質
誘導体またはその塩の製造法。 3.一般式〔III〕において、R1およびR2がアシル基、N
sが5−フルオロウリジン−5′−イル基、5−フルオ
ロ−2′−デオキシウリジン−5′−イル基、ブレデイ
ニン−5′−イル基、ツベルシジン−5′−イル基、ネ
プラノシンA−6′−イル基および5−フルオロシチジ
ン−5′−イル基からなる群より選ばれたヌクレオシド
残基である特許請求の範囲第1項に記載のリン脂質誘導
体またはその塩の製造法。 4.一般式〔III〕において、R1およびR2がC2-20のアシ
ル基、Nsがアラビノシルシトシン残基、アラビノシル−
5−フルオリロシトシン残基、アラビノシルアデニン残
基およびアラビノシルチミン残基からなる群より選ばれ
たヌクレオシド残基である特許請求の範囲第1項に記載
のリン脂質誘導体またはその塩の製造法。 5.一般式〔III〕において、R1またはR2が炭素数1〜2
4のアシル基であり、 または −CH2−CH2−CH3 である特許請求の範囲第1項に記載のリン脂質誘導体ま
たはその塩の製造法。 6.一般式〔III〕において、R1またはR2が炭素数1〜2
4の脂肪族炭化水素基である特許請求の範囲第1項に記
載のリン脂質誘導体またはその塩の製造法。 7.ホスホリパーゼDがストレプトミセス・エスピー
(Streptomyces sp.)AA586 FERM P−6100により生
産される酵素である特許請求の範囲第1項に記載のリン
脂質誘導体またはその塩の製造法。
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---|---|---|---|
JP61237586A JP2796089B2 (ja) | 1986-10-06 | 1986-10-06 | リン脂質誘導体の製造法 |
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JP61237586A JP2796089B2 (ja) | 1986-10-06 | 1986-10-06 | リン脂質誘導体の製造法 |
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JPS6391090A JPS6391090A (ja) | 1988-04-21 |
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ID=17017514
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JP61237586A Expired - Lifetime JP2796089B2 (ja) | 1986-10-06 | 1986-10-06 | リン脂質誘導体の製造法 |
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JP (1) | JP2796089B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7880789B2 (en) | 2006-03-23 | 2011-02-01 | Fujifilm Corporation | Solid-state image pick-up apparatus capable of remarkably reducing dark current and a drive method therefor |
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JP2636896B2 (ja) * | 1988-08-24 | 1997-07-30 | キユーピー株式会社 | リン脂質系乳化剤 |
DE4418690A1 (de) * | 1994-05-28 | 1996-01-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel |
JP4768908B2 (ja) * | 2000-09-29 | 2011-09-07 | 扶桑薬品工業株式会社 | プロテインキナーゼ阻害剤 |
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US4471113A (en) * | 1982-02-03 | 1984-09-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Energy | Prodrugs based on phospholipid-nucleoside conjugates |
-
1986
- 1986-10-06 JP JP61237586A patent/JP2796089B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
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JPS6391090A (ja) | 1988-04-21 |
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