CN1154111A - 新的核苷单磷酸酯脂类酯及其做为免疫抑制药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式为(I)的新核苷单磷酸脂类酯残基衍生物。其中R1代表被任选地取代的具有1-20个碳原子的烷基链；R2代表氢，被任选地取代的具有1-20个碳原子的烷基链；R3，R4和R5代表氢，羟基，叠氮，氨基，氰基，或卤素；X代表价键原子，氧，硫，亚磺酰基或磺酰基基团；Y代表价键原子，氧或硫原子；B代表嘌呤和或嘧啶碱基；以残基R3或R5至少一个是氢为条件；还涉及它们的互变异构体以及它们的生理上可接受的无机和有机酸和/或碱的盐，也涉及制备它们的方法，以及含有所说化合物的药物。

Description

新的核苷单磷酸酯脂类酯及其
做为免疫抑制药物的应用本发明是指通式为(I)的新核苷单磷酸酯脂类酯残基衍生物其中R1可以是具有1-20个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和烷基链，任选地被卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷巯基，C1-C6烷氧羰基，C1-C6烷基亚磺酰基，或C1-C6磺酰基；单-或多取代，R2可以是氢，具有1-20个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和烷基链，任选地被卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷巯基，C1-C6烷氧羰基，或C1-C6磺酰基单-或多取代，R3代表氢，羟基，叠氮，氨基，氰基，或卤素；R4代表羟基，叠氮，氨基，氰基，或卤素；R5代表氢，羟基，叠氮，氨基，氰基，或卤素；X代表价键原子(valence dash)，氧，硫，亚磺酰或磺酰基；Y价键原子，氧或硫原子；B代表式III(a-d)的嘌呤和/或嘧啶碱基其中R6可以是氢；有1-6个碳原子的烷基链，此烷基链可以是被卤素取代的；具有2-6个碳原子的链烯基和/或炔烃基(alkinyl)，任选地被卤素取代；或卤素；R6′可以是氢原子或苯基或苯基硫残基(phenylthio residue)；R7可以是氢；有1-6个碳原子的烷基链，此烷基链可被卤素取代；或卤素；R8可以是氢；有1-6个碳原子的烷基链，卤素，或羟基或氨基基团；R9可以是氢，氨基基团或卤素原子；以及R10可以是氢，卤素，巯基，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷巯基，或氨基基团，它可以由C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基-C2-C6烷基，和/或C3-C6环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，或杂芳烷基单-或二取代，任选地在芳基或杂芳基残基上取代有-个或多个巯基，羟基，C1-C6烷氧基，或C1-C6烷基或卤素；或C2-C6链烯基，任选地被单-或二烷基或烷氧基取代；
其前提是：残基R3或R5至少一个是氢；
还涉及它们的互变异构体以及它们的生理上可接受的无机和有机酸和/或碱的盐，也涉及制备它们的方法，以及含有所说化合物的药物。
由于通式I的这些化合物含有不对称碳原子，本发明同样指所有的光学活性形式和所说化合物的外消旋混合物。
J.Biol.Chem.265，6112(1990)，和EP0,350,287描述作为抗病毒药脂核苷酸的制备和应用。然而在其中，只检查和合成了缩合到熟悉的核苷如AZT(叠氮胸苷)和ddC(2′，3′-双脱氧胞苷)上的二肉豆蔻酰磷脂酰和二棕榈酰磷脂酰残基，包括它们的脂肪酸酯结构。
J.Med.Chem.33，1380(1990)描述具有抗肿瘤活性并可能在肿瘤学中发现用途的硫醚脂与胞苷二磷酸的核苷共轭物。Chem.Pharm.Bull.36，209(1988)描述具有抗白血病活性的5′-(3-sn-磷脂酰)核苷，以及在具有转移酶活性的磷脂酶D的存在下，它们从相应的核苷和磷酸胆碱的酶合成。相似的，J.Med.Chem.34，1408(1991)描述具有抗HIV1活性的核苷共轭物，它们在脂部分的sn-2位置被甲氧基或乙氧基取代。专利申请WO92/03462描述具有抗病毒活性，特别是治疗HIV感染的硫醚脂共轭物。
本发明的化合物具有有价值的药理学特性。它们特别适合于恶性肿瘤的治疗和预防，如肿瘤治疗中的恶性物，瘤，癌，肉瘤或白血病。此外，这些化合物表现了免疫抑制活性，因此它们可以用做器官特异性或普遍性的自身免疫疾病，如风湿性关节炎，全身性红斑狼疮，针对宿主的慢性移植疾病多发性硬化等的治疗，或预防异体或半异体移植排斥，如肾，肝，肺，心脏等。而且，这些化合物具有抗病毒，抗逆转录病毒或抗癌活性，因而也适合于预防和治疗病毒和癌发生诱发/引起的疾病(如AIDS等)。与迄今用于治疗恶性肿瘤的化合物相比，本发明的化合物效力增强或毒性下降，因而具有较广的治疗范围。因此它们具有优越性，因为含有这些化合物的药物可以在延长的时间内连续给药，并且取消制剂或间断给药，可以避免在迄今的肿瘤疗法中，由于它们不期望的副作用经常有必要常规辅以细胞抑制剂。
本发明的化合物没有这些缺点。它们的作用是免疫抑制或抗肿瘤，在药理学恰当剂量下没有非特异细胞毒。
相似地，本发明化合物及其药物制剂可以与治疗或预防上述疾病的其它药物联合使用。这些进一步的药物的例子包括药剂如，细胞分裂抑制剂如秋水仙素，足叶草肼，长春花碱，烷化细胞抑制剂如环磷酰胺，左旋苯丙氨酸氮芥，二甲磺酸丁酯或顺铂，抗代谢药物如叶酸拮抗剂(甲氨喋呤)以及嘌呤和嘧啶碱基的拮抗剂(巯基嘌呤，5-氟尿苷，阿糖胞苷)，细胞抑制活性抗生素如蒽环霉素(如阿霉素，柔红霉素)，激素如己烯雌酚，他马西芬，其它的细胞抑制/细胞毒化疗药物和其它免疫抑制药物(如环孢霉素，FK506，雷怕霉素，脱氧司加林等)。
首先，通式I的化合物，其可能的盐是磷酸基的碱，碱土和铵盐。优选作为碱盐的是锂，钠及钾盐。可能作为碱土盐的尤其是镁和钙。根据本发明，铵盐理解成那些含有被具有1-4个碳原子的烷基残基，和/或芳烷基残基，优选苯基残基取代，最高可达四次的铵离子。在此，取代基可以相同或不同。
通式I的化合物可以含有碱性基团，特别是氨基，它可被合适的无机或有机酸转变成酸加成盐。为此，可允许作为酸的特别是：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，乳酸，马来酸，甲磺酸。
在通式I中，R1优选地代表直链C8-C15烷基基团，它可以被C1-C6烷氧基基团或C1-C6烷巯基基团进一步取代。更特别地，R1代表壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，或十四烷基基团。优选地，甲氧基，乙氧基，丁氧基，和己氧基可允许作为R1的C1-C6烷氧基取代基。在R1被C1-C6烷巯基残基取代的情况，烷巯基理解成尤其是甲巯基，乙巯基，丙巯基，丁巯基，和己巯基残基。
优选地，R2代表直链C8-C15烷基基团，它可以被C1-C6烷氧基基团或C1-C6烷巯基基团进一步取代。更特别地，R2代表辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，或十四烷基基团。优选地，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，和己氧基可优选作为R2的C1-C6烷氧基取代基。在R2被C1-C6烷巯基残基取代的情况，烷巯基理解成尤其是甲巯基，乙巯基，丁巯基，和己巯基残基。
优选地，X是硫，亚磺酰基或磺酰基，以及Y是氧。
类似地，被优选的化合物，其中X和Y代表价键原子，R2是氢，以及R1代表任选地被C1-C6烷氧基或烷巯基取代的C1-C20烷基链。
优选地，R5代表氢，叠氮，氰基或卤素，如氟，氯或溴。
优选地，每个R3和R4代表羟基或氰基或叠氮基，或卤素原子如氟，氯，溴或碘，其中残基可以相同或不同。
特别优选的化合物，其中R5代表氢原子和R3及R4代表羟基，氰基，叠氮或氟。
在通式(III)的碱基中，残基R6和R7优选地代表氢原子，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，或丁基残基，或卤素原子如氟，氯，溴或碘，以及可被卤素取代的链烯基和/或链炔基基团。
对R6和R7特别优选的是氢原子，甲基，三氟甲基或乙基残基，和氟，氯或溴原子，和/或任选地被卤素取代的乙烯基，丙烯基，乙炔基或丙炔基残基。
优选地，残基R8是氢原子，甲基，乙基，丙基，或丁基残基，氨基基团或卤素如氟，氯，溴或碘，优选地是氯或溴。
优选地，R10代表氢，氟，氯或溴原子，C1-C6烷氧基，更特别地是甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，或己氧基基团，巯基残基，C1-C6烷巯基基团，更特别地是甲巯基，乙巯基，丁巯基，或己巯基残基，或是被下列基团单-或双取代的氨基基团：包括C1-C6烷基基团，如甲基，乙基，丁基或己基基团；羟基-C2-C6烷基基团，如羟乙基，羟丙基，羟丁基，或羟己基基团；C3-C6环烷基残基，如环丙基，环戊基或环己基残基；芳基，优选地是苯基；芳烷基残基，如特别的是任选地有一个或多个羟基或甲氧基基团取代的苯基；C1-C6烷基，例如甲基，乙基，丙基，丁基或己基基团；或卤素原子，如氟，氯或溴。类似地，氨基基团可以被杂芳烷基或杂芳基残基，如特别是噻吩基，呋喃基或吡啶基取代。优选地，杂芳基被理解为噻吩甲基，呋喃甲基或吡啶甲基残基。
优选地，以下核苷适宜作为缩合单元来制备式(I)的脂-核苷酸共轭物：6-巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷5-氟尿苷肌苷5-甲基尿苷2′，3′-双脱氧-2′，3′-二氟胸苷5-氯尿苷5-三氟甲基尿苷5-乙炔基尿苷5-乙炔基胞苷5-Prop-1-enyl尿苷5-Prop-2-enyl尿苷腺嘌呤核苷鸟嘌呤核苷2，6-二氨基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷2-氨基-6-巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷2-氨基-6-巯甲基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷2-氨基-6-氯嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷2′-脱氧-2′-氨基腺苷2′-脱氧-2′-叠氮腺苷2′-脱氧-2′-叠氮胞苷2′-脱氧-5-氟尿苷2-氯腺苷2-溴腺苷3′-脱氧-3′-氟代腺苷6-甲巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷2-氟代腺苷2-氟-2′-脱氧腺苷
通式(I)的化合物可以由下列方法制备：1.通式V的化合物其中R1，R2，X和Y具有已指出的含义，与通式VI的化合物
其中R3，R4，R5和B具有上面提到的含义，或代表被技术人员熟知的氧保护基团保护的羟基，
在活化酰氯，如2，4，6-三异丙基苯磺酰氯，和叔氮碱，例如吡啶或二甲基吡啶，存在下，在惰性溶剂，如甲苯，或马上在无水吡啶中反应。任选地，随后水解，根据在核苷化学中常规的步骤除去氧保护基，或2.通式VII的化合物
其中其中R1，R2，X和Y具有上面提到的含义，与通式VI的化合物，其中其中R3，R4，R5和B具有上面提到的含义，在处于惰性溶剂如氯仿中来自链霉菌磷脂酶D的存在下，在合适的缓冲液存在下反应，任选地，随后进行反应，根据在核苷化学中常规的步骤除去氧保护基团。
通式V和VII的化合物的制备以类似于Lipids 22，947(1987)，和J.Med.Chem.34，1377(1991)的方法完成。
通式VI的化合物的制备已有描述，如在EP-A-0,286,028和WO90/08147。包括的一些核苷是商业可得的。
在EP-A-0,350,287中描述了类似于式I的化合物。在此，描述相应的丙三醇二酯。
用于治疗病毒感染的含有式I化合物的药物可以液体或固体形式，以肠道内或胃肠外的途径应用。此处，普通的应用形式是可能的，如片剂，胶囊，糖衣片剂，糖浆，溶液，或悬液。优选地，水用做注射基质，含有在注射液中常见的添加剂，如稳定剂，助溶剂和缓冲液。这样的添加剂是，如酒石酸和柠檬酸缓冲液，乙醇，复合剂如乙二胺四乙酸和其无毒的盐，高分子聚合物如作为粘度控制的液体聚环氧乙烷。用于注射液的液体载体需要无菌并优选地装在安瓿瓶内。固体载体是，例如，淀粉，乳糖，甘露糖醇，甲基纤维素，滑石，高分散硅酸，高分子量脂肪酸如硬脂酸，明胶，琼脂，磷酸镁，硬脂酸镁，动物和植物脂肪，固体高分子聚合物如聚乙二醇，等等。如果需要，适合口服应用的配方可以包括香味或甜味剂。
剂量要取决于施用方式，种属，年龄，或个体情况。常规地，根据发明化合物的常规剂量为每日每公斤体重0.1-100mg，优选0.2-80mg。每日剂量优选分为2-5次服用，片剂每次服用的活性成分含量为0.5-500mg。相似地，片剂也可以缓释，每日用药次数减至1-3次。缓释片剂的活性成分含量可以是2-1000mg。活性成分也可以通过连续输注给药，每日5-1000mg一般是足够的。
除了实施例中提到的化合物，下列式I的化合物在本发明的含义中也是可能的：1.(5-氯尿苷)-5′-磷酸-(3-十二烷巯基-2-癸氧基)丙酯2.(5-三氟甲基尿苷)-5′-磷酸-(3-十二烷巯基-2-癸氧基)丙酯3.(6-巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷)-5′-磷酸(3-十二烷巯基-2-癸氧基)丙酯4.(5-氟尿苷)-5′-磷酸-(3-十二烷巯基-2-癸氧基)丙酯5.(5-丙基-1-enyl尿苷)-5′-磷酸-(3-十二烷巯基-2-癸氧基)丙酯6.(5-乙炔基尿苷)-5′-磷酸-(3-十二烷巯基-2-癸氧基)丙酯7.(2-氨基-6-巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷)-5′-磷酸(3-十二烷巯基-2-癸氧基)丙酯8.(2，6-二氨基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷)-5′-磷酸(3-十二烷巯基-2-癸氧基)丙酯9.(5-Prop-2-enyluridine)-5′-磷酸(3-癸巯基-2-癸氧基)丙酯10.(5-氟尿苷)-5′-磷酸-(3-十二烷磺酰基-2-癸氧基)丙酯11.(5-氯尿苷)-5′-磷酸-(3-十二烷磺酰基-2-癸氧基)丙酯12.(6-巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷)-5′-磷酸(3-十二烷磺酰基-2-癸氧基)丙酯13.(5-氟尿苷)-5′-磷酸-(3-十二烷氧基-2-癸氧基)丙酯14.(6-巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷)-5′-磷酸(3-十二烷氧基-2-癸氧基)丙酯15.(5-氟尿苷)-5′-磷酸-(3-十二烷巯基-2-癸巯基)丙酯16.(5-氟尿苷)-5′-磷酸-(3-十一烷巯基-2-十一烷氧基)丙酯17.(5-三氟甲基尿苷)-5′-磷酸-(3-十一烷巯基-2-十一烷氧基)丙酯18.(6-巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷)-5′-磷酸-(3-十一烷巯基-2-十一烷氧基)丙酯19.(5-三氟甲基尿苷)-5′-磷酸-(3-癸巯基-2-十二烷氧基)丙酯20.(5-氟尿苷)-5′-磷酸-(3-十一烷巯基-2-十二烷氧基)丙酯21.(5-三氟甲基尿苷)-5′-磷酸-(3-十一烷巯基-2-癸氧基)丙酯22.(6-巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷)-5′-磷酸-(3-十四烷巯基-2-癸烷氧基)丙酯23.(5-氟尿苷)-5′-磷酸-(3-十三烷巯基-2-癸氧基)丙酯24.(2-氟腺苷)-5′-磷酸-(3-十二烷巯基-2-癸氧基)丙酯25.(2-脱氧-2-氟腺苷)-5′-磷酸-(3-十二烷巯基-2-癸氧基)丙酯26.(6-巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷)-5′-磷酸十二烷基酯27.(5-氟尿苷)-5′-磷酸十六烷基酯28.(5-三氟甲基尿苷)-5′-磷酸二十烷基酯29.(5-氟尿苷)-5′-磷酸十二烷基酯30.(6-巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷)-5′-磷酸十二烷基酯
实施例1(5-氟尿苷)-5′-磷酸-(3-十二烷巯基-2-癸氧基)丙酯
3.6g(6.1mmoles)磷酸(3-十二烷巯基-2-癸氧基)丙酯用30ml无水吡啶处理两次并蒸发浓缩。残留物溶于30ml无水吡啶，在氮气和室温搅拌下，用2.76g(9.1mmoles)2，4，6-三异丙基苯磺酰氯处理30分钟。然后加入1.60g(6.1mmoles)5-氟尿苷(Fluka)，并让进料在N2下维持原样24小时。
用15ml水完成水解，混合物在室温再搅拌2小时，真空除去溶剂，用小量甲苯带干两次。残留物通过LiChroprep RP-18柱层析纯化，以甲醇/水7/1-甲醇的线性梯度做为洗脱剂。产率为3.1g(理论量的69％)；油状，在Merck 5715 TLC板，硅胶60F上Rf＝0.24(CH2Cl2/MeOH8/2)；Rf＝0.55(CH2Cl2/MeOH/H2O 6.5/2.5/0.4)。
磷酸(3-十二烷巯基-2-癸氧基)-丙酯如WO92/03462中描述的那样制备。实施例2(6-巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷)-5′-磷酸(3-十二烷巯基-2-癸氧基)丙酯
6.2g(12.5mmoles)磷酸(3-十二烷巯基-2-癸氧基)丙酯，象在实施例1中描述的那样用5.7g(18.75mmoles)2，4，6-三异丙基苯磺酰氯处理，随后用与3.55g(11.25mmoles)6-巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷反应，24小时后，用水水解。
然后，向其中慢慢滴入2.85g乙酸钙的15ml水溶液，沉淀出共轭物的粗钙盐。用丙酮(1/10)延长搅拌沉淀后，得到6g无定型粗产物，根据HPLC具有72％面积。
此钙盐悬浮在350ml甲醇中，用150g Na+型Amberlite IR120处理并搅拌两天。
然后，除去离子交换树脂，滤液蒸发，残留物通过LiChroprepRP-18柱层析纯化，以甲醇/水5/1-9/1的线性梯度做为洗脱剂。含有产物的部分真空蒸发，残留物用丙酮搅拌并干燥，收率：3.52g(理论量的41％)。DC：Rf＝0.45(异丙醇/乙酸丁酯/浓氨水/水50/30/5/15)。实施例3(6-巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷)-5′-磷酸(3-十二烷巯基-2-癸氧基)丙酯钠盐
类似于实施例2，41.4g磷酸(3-十二烷巯基-2-癸氧基)丙酯的400ml无水吡啶溶液与42.9g 2，4，6-三异丙基苯磺酰氯并且随后与23.7g6-巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷反应。用25g乙酸钙的160水溶液水解并沉淀后通过抽吸过滤得到的粗钙盐，在500ml MTB和250ml HCl间分散并搅拌直到在有机相中完全溶解。分离有机相，用饱和氯化钠溶液洗并在旋转蒸发器上浓缩。残留物被加到80gLiChroprep RP-18上(用PR-18处理粗产物的MTB溶液，蒸发并干燥)，在RP-18预柱上一批一批地分离。每次，3.7l甲醇，400ml水，3ml冰乙酸，以及2g乙酸钠的混合溶液做为洗脱剂。合并含有产物的部分，加入20g乙酸钙的100ml水溶液沉淀所需化合物并抽吸过滤。产率：32g(理论量的43％)。
钙盐悬浮于250ml的MTB，用80ml 2N HCl摇动萃取，有机相用饱和氯化钠溶液烯两次。除去溶剂后，残留物溶解在200ml甲苯中并用Friscolyt电极，用30％甲醇钠溶液调节至pH7。通过在200ml丙酮中搅拌来沉淀钠盐，抽吸过滤并在真空干燥炉中干燥。产率：29g(理论量的37％)。Rf值：0.18(硅胶；展开剂：异丙醇/乙酸丁酯/水/浓氨水50/30/15/5)。实施例4(6-巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷)-5′-磷酸(3-十二烷巯基-2-癸氧基)丙酯钠盐
类似于实施例3，粗共轭物从40g 6-巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷制备。粗产物每次用8g，在DIOL相柱(直径4cm；长度25cm)(在254nm检测；洗脱剂：甲醇/MTB10/4)，通过柱层析纯化。上样样品清晰地溶解于洗脱剂中。不同次分离的含有产物部分被合并，蒸发并象实施例3那样从甲苯和丙酮中以钠盐沉淀出来。收率：64.5％(理论量的51％)。Rf值：0.85(DIOL相；展开剂：甲醇)。实施例5(6-甲巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷)-5′-磷酸(3-十二烷巯基-2-癸氧基)丙酯钠盐
类似于实施例1，14.9g6-甲巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷(50mmoles)，与从27.3g磷酸(3-十二烷巯基-2-癸氧基)丙酯和25g2，4，6-三异丙基苯磺酰氯在250ml无水吡啶中制备的混合酸酐反应，水解并蒸发浓缩。类似于实施例3，粗产物(HPLC：67％的面积)在RP-18上层析纯化，以钙盐沉淀，并转变成钠盐。收率：15.2g(理论量的38％)。Rf值：0.22(硅胶；展开剂：异丙醇/乙酸丁酯/水/浓氨水50/30/15/5)。实施例6(5-氟尿苷)-5′-磷酸(3-十二烷巯基-2-癸氧基)丙酯钠盐
类似于实施例1，50g的5-氟尿苷被转变为粗共轭物，如实施例3中所述以钙盐沉淀并随即转变成自由酸，以粗产物经层析纯化，类似于实施例4，在DIOL相上用甲醇/MTB10/4为洗脱剂。如实施例3中那样制备的钠盐以69％的收率被分离出来。Rf值：0.35(DIOL板；展开剂：甲醇/MTB10/4)。实施例7CFU-E和CFU-GM试验中咪唑硫嘌呤，6-巯基嘌呤(6-MP)，6-巯基嘌呤核糖核苷，BM92.0729和阿霉素的IC50值(μg/ml)
此表表示咪唑硫嘌呤，6-巯基嘌呤(6-MP)，6-巯基嘌呤核糖核苷与(6-巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷)-5′-磷酸(3-十二烷巯基-2-癸氧基)丙酯BM92.0729体外对小鼠骨髓干细胞细胞毒作用的IC50值(μg/ml)，包括克隆形成单位/红细胞(CFU-E)和克隆形成单位/粒细胞-巨嗜细胞(CFU-GM)。细胞抑制/细胞毒化合物阿霉素也被做为参考物收入。所有化合物以3-6不同的试验浓度进行试验，每种浓度至少测试2-3次。
结果可见，与其它受试化合物，特别是6-巯基嘌呤核糖核苷相比，BM92.0729可被骨髓干细胞更好地耐受。CFU-E和CFU-GM试验中咪唑硫嘌呤，6-巯基嘌呤(6-MP)，6-巯基嘌呤核糖核苷，BM92.0729和阿霉素的IC50值(μg/ml)。a
化合物     CFU-E        CFU-GM
咪唑硫嘌呤6-MP6-MP核糖核苷BM92.0729Doxorubicin     0.0004±0.00010.0003±0.00010.0003±0.00010.056±0.0130.0017±0.0005   (4)0.0043±0.0019 (3)(4)0.0023±0.00009(3)(4)0.0023±0.00013(3)(5)0.247±0.044   (6)(4)0.050±0.004   (4)
a平均值±SEM；n，不同实验数目实施例8BM92.0729，咪唑硫嘌呤，6-巯基嘌呤和6-巯基嘌呤核糖核苷对雌性Balb/c小鼠的骨髓毒性：+4天(Exp.930740)
Exp.930740显示BM92.0729，咪唑硫嘌呤，6-巯基嘌呤和6-巯基嘌呤核糖核苷对雌性Balb/c小鼠每日口服给药一次，连续4天(0-3天)的体内骨髓毒性。动物在+4天处死并测定骨髓细胞结构(细胞/股骨)。结果表明6-巯基嘌呤核糖核苷醚脂共轭物BM92.0729至试验最高浓度没有骨髓毒性，即100mg·kg-1·day-1，它与30mg·kg-1·day-16-巯基嘌呤核糖核苷的摩尔量相当。后一个化合物与醚脂共轭物6-BM92.0729相比在髓细胞结构中显示明显的剂量依赖性减少。其它物质，包括咪唑硫嘌呤和6-巯基嘌呤也获得相同的发现。
BM92.0729，咪唑硫嘌呤，6-巯基嘌呤和6-巯基嘌呤核糖核苷对雌性Balb/c小鼠的骨髓毒性：+4天(Exp.930740)
    化合物     剂量(mg·kg-1day-1)     细胞/股骨(106)
对照(0.5％纤基乙酸纳)咪唑硫嘌呤咪唑硫嘌呤6-巯基嘌呤6-巯基嘌呤6-巯基嘌呤核糖核苷6-巯基嘌呤核糖核苷BM92.0729BM92.0729     -10301030103030100   15.9±1.4(8)a11.6±0.4(9)*9.6±0.9(9)**13.0±1.5(8)6.5±0.7(9)**12.6±0.5(9)**9.3±0.5(9)**15.4±0.9(9)13.0±0.6(9)
a平均值+SEM；每日口服一次，0天-+3天，+4天处死。
*p≤0.05
**p≤0.01         Mann-Whitney-检验实施例9BM92.0729，咪唑硫嘌呤，6-巯基嘌呤和6-巯基嘌呤核糖核苷和环孢酶素A对雌性Balb/c小鼠的骨髓毒性：+4天(Exp.940026)
Exp.940026为目的是重复Exp.930740(实施例8)获得结果的试验。在本试验中，也包括环孢酶素A做为参考化合物。Exp.940026的结果证实了Exp.930740获得的体内结果。
BM92.0729，咪唑硫嘌呤，6-巯基嘌呤和6-巯基嘌呤核糖核苷和环孢菌素A对雌性Balb/c小鼠的骨髓毒性：+4天(Exp.940026)
    化合物     剂量(mg·kg-1day-1)     细胞/股骨(106)
对照(0.5％纤基乙酸纳)咪唑硫嘌呤咪唑硫嘌呤6-巯基嘌呤6-巯基嘌呤6-巯基嘌呤核糖核苷6-巯基嘌呤核糖核苷BM92.0729BM92.0729环孢霉素A环孢霉素A 10301030103030100510   15.6±0.8(10)a11.1±0.6(10)**9.1±0.5(10)**10.9±0.9(10)*6.2±0.5(10)**13.7±1.4(10)*8.4±0.4(10)**14.3±0.5(10)13.0±0.4(10)13.1±0.4(10)7.6±1.4(10)**
  a 平均值+SEM；每日口服一次，0天-+3天，+4天处死。* p≤0.05**p≤0.01       Mann-Whitney-检验实施例10CFU-E和CFU-GM试验中5-FU-DMDOPE和5-FU的骨髓毒性(μM)
Encl.4中所示的表给出5-氟尿苷(5-FU)和(5-氟尿苷)-5′-磷酸(3-十二烷巯基-2-癸氧基)丙酯在体外CFU-E和CFU-GM试验中对骨髓毒性的平均IC50值。试验条件请参见实施例7所述。
这些数据表明与5-FU相比，5-氟尿苷的醚脂共轭物(5-FU-DMDOPE)对红细胞和粒细胞/巨嗜细胞骨髓干细胞毒性分别减少610和238倍。
CFU-E和CFU-GM试验中5-FU-DMDOPE的骨髓毒性(μM)
化合物     CFU-Ea   CFU-GMa
 5-FU-DMDOPE5-FU     0.372(3)610×0.00061(3)     1.178(7)238×0.00496(10)
  a平均值；n，实验数实施例115-FU醚脂共轭物5-FU-DMDOPE(图1)和5-FU(图2)体内对L1210白血病的影响：存活时间
小鼠在0天接种L1210白血病细胞(n＝10只动物/组)，然后在0天(+1小时)-+41天(6周)每日腹腔注射给药一次，每周的循环分别表示于图1和2。
从图2所示对照组和给药组的存活曲线明显可见，如文献报道，5-FU具有非常窄的量-效范围，即增加剂量，如从2×10/5×0.1mg·kg-1·day-1-2×10/5×0.3mg·kg-1·day-1或甚至更高的剂量导致存活率下降。
与此相比，5-FU醚脂共轭物5-FU-DMDOPE与对照I和II(图1)相比具有明显的存活时间剂量依赖性增加，表明等摩尔剂量的5-FU-DMDOPE明显比标准化合物5-FU对此白血病模型更有效。
考虑到5-FU-DMDOPE对骨髓细胞更有效(图1和2)并且毒性更小，可以推断5-FU-DMDOPE与标准细胞抑制剂5-FU具有更高的治疗指数/率。

Claims (15)

1.式(I)
Figure A9519437100021
的核苷单磷酸酯衍生物其中R1可以是具有1-20个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和烷基链，该烷基链任选地被卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷巯基，C1-C6烷氧羰基，C1-C6烷基亚磺酰基，或C1-C6磺酰基单-或多取代；R2可以是氢，具有1-20个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和烷基链，该烷基链任选地被卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷巯基，C1-C6烷氧羰基，或C1-C6磺酰基；单-或多取代；R3代表氢，羟基，叠氮，氨基，氰基，或卤素；R4代表羟基，叠氮，氨基，氰基，或卤素；R5代表氢，羟基，叠氮，氨基，氰基，或卤素；X代表价键原子(valence dash)，氧，硫，亚磺酰或磺酰基；Y价键原子，氧或硫原子；B代表式III(a-d)的嘌呤和/或嘧啶碱基
Figure A9519437100031
其中R6可以是氢；具有1-4个碳原子的烷基链，此烷基链可以是被卤素取代的；具有2-6个碳原子的链烯基和/或炔，任选地被卤素取代；或卤素；R6′可以是氢原子或苯基或苯基硫残基；R7可以是氢；具有1-4个碳原子的烷基链，此烷基链可被卤素取代；或卤素；R8可以是氢；具有1-4个碳原子的烷基链，卤素，或羟基或氨基基团；R9可以是氢，氨基基团或卤素原子；以及R10可以是氢，卤素，巯基，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷巯基，或氨基基团，该氨基基团可以由C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基-C2-C6烷基，和/或C3-C6环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，或杂芳烷基单-或二取代，任选地在芳基或杂芳基残基上取代有一个或多个巯基，羟基，C1-C6烷氧基，或C1-C6烷基或卤素；或C2-C6链烯基，任选地被单-或二烷基或烷氧基取代；
以至少残基R3或R5之一是氢为条件；
以及它们的互变异构体，它们的任选地活性形式和外消旋混合物，以及它们的生理上可接受的无机和有机酸或碱的盐。
2.权利要求1的式I的核苷单磷酸酯衍生物，其特征在于R1代表直链C8-C15烷基基团，它可被C1-C6烷氧基或C1-C6烷巯基取代。
3.权利要求1或2的式I的核苷单磷酸酯衍生物，其特征在于R2代表直链C8-C15烷基基团，它可以进一步被C1-C6烷氧基或C1-C6烷巯基取代。
4.权利要求1-3之一的式I的核苷单磷酸酯衍生物，其特征在于X代表硫，亚磺酰基或磺酰基，以及Y代表氧。
5.权利要求1-3之一的式I的核苷单磷酸酯衍生物，其特征在于X和Y代表价键原子，R2是氢，R1代表C1-C20烷基链，任选地它可被C1-C6烷氧基或C1-C6烷巯基取代。
6.权利要求1-5之一的式I的核苷单磷酸酯衍生物，其特征在于R5代表氢，叠氮，氰基，或卤素。
7.权利要求1-6之一的式I的核苷单磷酸酯衍生物，其特征在于R3或R4代表氢，氰基，叠氮基团或卤素原子，其中残基可以相同或不同。
8.权利要求1-7之一的式I的核苷单磷酸酯衍生物，其特征在于R6和R7代表氢原子；任选地被卤素取代的C1-C6烷基残基；或卤素原子；或任选地被卤素取代的C2-C6链烯基或链炔基，其中残基可以相同或不同。
9.权利要求1-8之一的式I的核苷单磷酸酯衍生物，其特征在于R8代表氢原子，C1-C6烷基残基，氨基基团，或卤素原子。
10.权利要求1-9之一的式I的核苷单磷酸酯衍生物，其特征在于R10代表氢或卤素原子，C1-C6烷氧基，巯基，C1-C6烷巯基，或是被下列基团单-或双取代的氨基基团：包括C1-C6烷基基团，羟基-C2-C6烷基基团，或C3-C6环烷基，芳基，芳烷基残基，它任选地被一个或多个羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基或被卤素原子进一步取代。
11.权利要求1-10之一的式I的核苷单磷酸酯衍生物，其特征在于R1代表直链C9-C13烷基基团，任选地进一步被甲氧基，乙氧基，丁氧基，己氧基，甲巯基，乙巯基，丙巯基，丁巯基，或己巯基残基取代；R2代表代表直链C8-C14烷基基团，任选地进一步被甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，己氧基，甲巯基，乙巯基，丁巯基，或己巯基残基取代；R3代表羟基，氰基，叠氮或氟残基；R4代表羟基，氰基，叠氮或氟残基；R5代表氢；R6代表氢，甲基，三氟甲基，乙基，乙烯基，丙烯基，乙炔基，丙炔基残基，或氟，氯或溴原子；R6代表氢；R7代表氢，甲基，乙基，乙烯基，丙烯基，乙炔基，丙炔基残基，或氯或溴原子；和/或R10代表氢，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，己氧基，巯基，甲巯基，乙巯基，丁巯基，己巯基残基，任选地被噻吩基，呋喃基，吡啶基，噻吩甲基，呋喃甲基，或吡啶甲基取代的氨基基团。
12.权利要求1-11之一的式I的核苷单磷酸酯衍生物，其特征在于核苷部分选自下列基团：6-巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷，5-氟尿苷，肌苷，5-甲基尿苷，2′，3′-双脱氧-2′，3′-二氟胸苷，5-氯尿苷，5-三氟甲基尿苷，5-乙炔基尿苷，5-乙炔基胞苷，5-Prop-1-enyl尿苷，5-Prop-2-enyl尿苷，腺嘌呤核苷，鸟嘌呤核苷，2，6-二氨基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷，2-氨基-6-巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷，2-氨基-6-甲巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷，2-氨基-6-氯嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷，2′-脱氧-2′-氨基腺苷，2′-脱氧-2′-叠氮腺苷，2′-脱氧-2′-叠氮胞苷，2′-脱氧-5-氟尿苷，2-氯腺苷，2-氟腺苷，3′-脱氧-5-氟代腺苷，6-甲巯基嘌呤-9-β-D-呋喃核糖核苷，2-溴代腺苷，2-氟-2′-脱氧腺苷。
13.一种制备根据权利要求1-12，式I的核苷单磷酸酯衍生物的方法，其特征是1.通式V的化合物其中R1，R2，X和Y具有已指出的含义，与通式VI的化合物其中R3，R4，R5和B具有上面提到的含义，或代表被技术人员熟知的氧保护基团保护的羟基，
在活化酰氯，如2，4，6-三异丙基苯磺酰氯，和叔氮碱，例如吡啶或二甲基吡啶，存在下，在惰性溶剂，如甲苯，或马上在无水吡啶中反应，任选地，随后水解，根据在核苷化学中常规的步骤除去氧保护基，或2.通式VII的化合物其中其中R1，R2，X和Y具有上面提到的含义，与通式VI的化合物，其中R3，R4，R5和B具有上面提到的含义，在处于惰性溶剂如氯仿中来自链霉菌磷脂酶D的存在下，在合适的缓冲液存在下反应，任选地，随后进行反应，根据在核苷化学中常规的步骤除去氧保护基团。
14.一种药物，含有权利要求1-12之一的式I的至少一个化合物，同样也含有药用的佐药或赋形剂。
15.权利要求1-12之一的式I的化合物在制备治疗肿瘤或人类疾病的药物中的应用。
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