CN106661075A - 二磷酸和三磷酸前体药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可用作前体药物的化合物，特别是核苷二磷酸和三磷酸前体药物，以及用于制备这种化合物的方法。本发明的目的在于提供进一步优化的二和/或三磷酸前药，特别是核苷酸或核苷酸类似物前药。为实现这一目的，本发明提供了生物可逆性非对称掩模的二和三磷酸化合物，特别是核苷二磷酸和核苷三磷酸及其类似物，并且这种掩模化只能在末端，也就是在β‑或γ磷酸上进行，同时省略了对内烯烃磷酸的掩模化。
Description
技术领域
本发明涉及一种可用作前体药物的化合物，特别是核苷二磷酸和三磷酸前体药物，以及用于制备这种化合物的方法。
背景技术
在治疗诸如病毒感染性疾病时，例如疱疹或肝炎，或艾滋病等免疫缺陷疾病(AcquiredImmunodeficiency Syndrome＝获得性免疫缺陷综合症)，以及癌症等时，可使用能渗入到DNA中的核苷类似物。渗入完成后，核苷类似物往往充当链终止剂，也就是说，在3′方向上不再发生伸长(J.Balzarini,P.Herdewijn,E.De Clercq；2′,3′-二脱氢-2′,3′-二脱氧胸苷和3′-叠氮基-2′,3′-二脱氧胸苷的细胞内代谢的差分模式，两种有效的抗人类免疫缺陷病毒化合物；《生物化学杂志》1989,264,6127-6133)。然而，核苷类似物必须作为三磷酸(NTP)，使其可以渗入到DNA链中，以实现链延伸。
以单、二或三磷酸形式(NMP，NDP，NTP)，核苷类似物因其在生理条件下的电荷而可能无法穿透细胞膜。血脑屏障(BBB；blood brain barrier)过滤来治疗影响脑部的疾病是不可能的。因此，核苷类似物必须在细胞中首先通过某些或多或少的特定激酶转化，或者核苷类似物必须进行设计或改进，以使其能够穿过细胞膜或血脑屏障。
为此，通常需要提高药物的亲脂性(例如R.J.Sawchuk,Z.Yang；有关分配、运输和摄取抗HIV药物到中枢神经系统的研究；先进的药物控释评测1999,39,5-31)。提高已知药物的亲脂性的一种方法是利用前药系统。前体药物或“Prodrugs”是一种活性物质前体，可通过掩蔽基团的分裂，将实际的活性成分释放到所需的作用部位上。除了提高亲脂性外，这类前药的进一步条件是细胞外介质中具有足够的稳定性以及释放无毒掩模。
核苷单磷酸(NMP)的可活化酶前药系统已经进行了描述(A.Pompon,I.Lefebvre,J.-L.Imbach,S.Khan,D.Farquhar；在细胞提取物和组织培养基中单-(戊酰氧基甲基)和双-(戊酰氧基甲基)叠氮胸苷-5'-单磷酸酯的分解途径-在线Isrp清洁HPLC技术的应用；《抗病毒化学和化疗》，1994,5,91-98；I.Lefebvre,C.Perigaud,A.Pompon,A.-M.Aubertin,J.-L.Girardet,A.Kim,G.Gosselin,J.-L.Imbach；带S酰基-2-乙硫基生物可逆性磷酸保护基的单核苷磷酸三酯衍生物：3'-叠氮基-2'，3'-二脱氧胸苷-5'-单磷酸的胞内递送；《医药化学杂志》1995,38,3941-3950；W.Thomson,D.Nicholls,W.J.Irwin,J.S.Al-Mushadani,S.Freeman,A.Karpas,J.Petrik,N.Mahmood,A.J.Hay,AZT 5'-单磷酸的双(4-酰氧基)和单(4-酰氧基)酯的合成、生物活化和抗HIV活性，《化学学会杂志》，Perkin Trans.,1993,1,1239-1245；Thomson,D.Nicholls,W.J.Irwin,J.S.Al-Mushadani,S.Freeman,A.Karpas,J.Petrik,N.Mahmood,A.J.Hay,AZT 5'-单磷酸的双(4-酰氧基)和单(4-酰氧基)酯的合成、生物活化和抗HIV活性，《化学学会杂志》，Perkin Trans.,1993,1,1239-1245；A.Routledge,I.Walker,S.Freeman,A.Hay,N.Mahmood,4-酰氧基双(核苷-5-基)磷酸酯的合成、生物活化和抗HIV活性；《核酸研究》，1995,14,1545-1558；C.Meier,环萨耳磷酸酯作为化学特洛伊木马用于细胞内核苷酸糖基单磷酸酯递送-化学与生物学的汇合；《欧洲有机化学杂志》2006,1081-1102)。但是使用NMP前药的缺点在于，这可能会抑制或者完全禁止细胞中二磷酸酯和三磷酸酯必要的进一步磷酸化。例如，在核苷类似物中，会抑制叠氮胸苷(AZT)，一种已知的抗HIV药物磷酸化为AZTDP(DP＝二磷酸)。此外，众多的副作用也归因于相应的单磷酸酯AZTMP(MP＝单磷酸)。
对于核苷二磷酸(NDP)和核苷三磷酸(NTP)的掩模化，至今仍没有令人满意的解决方案。这里的问题在于，与NMP不同的是，它不仅存在磷酸基团，还有一个或两个高能磷酸酐，其必须以焦磷酸的形式进行不可逆的掩模化，而不会导致酐键的断裂。在焦磷酸的去掩模化过程中，磷原子不得发生任何反应，否则可能导致焦磷酸根桥连的断裂。这是NDP和NTP前药本质区别于其NMP同源物质之处。这里，也可能在磷原子上发生水解反应。
在WO 2009/129798A2中，描述了对称掩模的核苷二磷酸和三磷酸及其制备方法。这里的“对称”是指用于末端磷酸电荷掩模化的掩模具有相同的结构。然而研究发现，通过化学或酶水解释放的活性物质占所需二磷酸或三磷酸物质的百分比取决于在单掩模中间产物释放时第一掩模的分裂速度。作为副产物，检测到焦磷酸基团相应的水解产物，对于核苷二磷酸前药，则是相应的核苷单磷酸，对于核苷三磷酸，则是相应的核苷二磷酸和核苷单磷酸。这最终导致所需目标化合物的非选择性释放。
Jessen等人2008，和Schulz等人，2014(H.J.Jessen,T.Schulz,J.Balzarini,C.Meier,核苷二磷酸的生物可逆性保护；应用化学英文国际版，2008,47,8719-8722；T.Schulz,J.Balzarini,C.Meier,DiPPro方法：亲油性d4T二磷酸前药的合成、水解和抗病毒活性；《ChemMedChem》杂志2014,9,762-75；另见Schulz,T.,2012，核苷二磷酸前药的合成和研究，论文，汉堡大学)也描述了对称掩模的核苷二磷酸。此外，在Schulz等人于2014年所撰写的论文中也描述了具有酰氧基基团和β型氰乙基团的核苷二磷酸类似物的非对称掩模化(1-[(2R,5S)-5-(羟甲基)-2,5-二氢呋喃-2-基]-5-甲基嘧啶-2,4-二酮,司他夫定,d4T)。但是，β型氰乙基掩模只能进行化学和非酶性分裂，这是用作药物所必需的。
发明内容
本发明旨在提供进一步优化的二和/或三磷酸前药，特别是核苷酸或核苷酸类似物前药，并确保其根据现有技术水平没有明显的缺点。
出人意料的是，我们通过二和三磷酸化合物，特别是核苷二磷酸和核苷三磷酸及其类似物的合适的生物可逆性非对称掩模解决了这个问题，并且这种掩模化只能在末端，也就是在β-或γ磷酸上进行，同时省略了对内烯烃磷酸的掩模化。本发明将显著改善核苷二磷酸(NDP)和核苷三磷酸(NTP)及其类似物的生物可逆性掩模化。
为了实现上述任务，本发明首先提供了通式I的化合物
或者药学上可接受的盐，其中
R1、R3、R5和R7彼此独立地为H、卤素、NO2、CN、SO3H取代或未取代的环状、无环、直链或支链脂族或杂脂族基团，或者取代或未取代的芳香或杂芳香基团，
R2和R4彼此独立地为H或Z-C(Y)-RA，但是不同时为H，
R6和R8彼此独立地为H、Z-C(Y)-RB，但是不同时为H，
Z、Y彼此独立地为O、S或HN，
RA和RB彼此不同，并且各自为取代或未取代的环状、无环、直链或支链脂族或杂脂族基团，或者取代或未取代的芳香或杂芳香基团，
R9为核苷、核苷单磷酸、核苷类似物、核苷单磷酸类似物、O-R10、OP(O)(OH)-R10或OP(O)(OH)-O-R10，其中R10为取代或未取代的环状、无环、直链或支链脂族或杂脂族基团，或者取代或未取代的芳香或杂芳香基团，
R12、R13、R14和R15彼此独立地为H，取代或未取代的环状、无环、直链或支链脂族或杂脂族基团，取代或未取代的芳香或杂芳香基团，和/或电子受体。
根据本发明所制备的化合物，苄基衍生物-掩模A和B
在苯环末端(终端)磷酸基团上由于不同的基团R，其区别在于：它们在细胞中通过选择性的方式，例如通过酯酶进行酶分裂，从而释放出所需的二磷酸或三磷酸化合物。为了实现所需的选择性，掩模被设计为，其中一个是较不稳定的，也就是说以更高的速度分裂，这样可以快速形成针对对磷酸酐的亲核攻击具有更高抵抗力的单掩模中间产物。第二个基团是亲脂性的，从而保证必要的亲脂性，以确保其吸收到细胞中。更大的分裂速度可以通过掩模更大的亲水性(极性)等方式来实现。掩模的亲水性或亲脂性的调节是在本领域中众所周知的，并可以通过常规实验来确定。例如，可以通过烃基的大小和长度来影响掩模的亲脂性，通过提供极性残基来影响其亲水性。例如，通过杂原子的渗入，也可影响掩模的稳定性。
本发明人发现，两个掩模分裂的速度往往与其亲脂性密切相关，并且，其中一个掩模的水解半衰期随着亲脂性的增加而增加。我们不希望受限于理论的束缚而推断出，亲脂性的增加主要可通过连接到较长的疏水性侧链来实现，例如烷基链，然后会由于空间位阻通常可能较差地遭到亲核试剂或酶的攻击。但是，应该注意的是，所描述的掩模亲脂性和稳定性之间的关系(水解半衰期)仅仅是选择合适的掩模组合的一个指标。另外，更亲脂性掩模可能在特定组合和个别情况下形成不稳定的掩模。技术人员可以通过常规实验来确定。
本发明所述的化合物可以将核苷酸和核苷酸类似物以及具有羟基的其他有机化合物，例如糖或醇，在二磷酸和三磷酸的水平上引入到细胞中。因此，核苷三磷酸可以被直接引入细胞中，因此不再需要更多的细胞内磷酸化步骤。这样不仅可改善通过细胞引入的核苷的实际使用，还可以避免产生副作用，例如由单磷酸引起的副作用。本发明所述的化合物既可以作为抗病毒药物使用，也可以作为抗肿瘤药物使用。它们特别适合用作治疗由病毒引起的感染，特别是反转录病毒，例如HIV病毒、流感病毒、出血热病毒和肝炎病毒等。这些化合物也可用于生化实验的分析用途，因为磷酸化代谢物可在细胞内释放。这样就可以执行原本不可执行的实验。非核苷醇也可以以其二(例如异戊二烯)或三磷酸的形式，输送到细胞中并在那里释放。
本发明所述的化合物在生理条件下通常为盐。因此，下图所示一个二磷酸化合物Ia(左)和一个三磷酸化合物Ib(右)，其中Kat+代表阳离子，例如铵，三乙基铵或四丁基铵，而R1至R8以及R12至R15定义如上所述。Nucl代表核苷或核苷类似物。
“非对称掩模二磷酸或三磷酸化合物”是指下列公式所述的化合物，
其中A和B代表不同的化学结构，而R9的定义如上所述。因而末端磷酸基团构成一个立体中心。化学结构A,B在生理条件下，中和(掩模)末端磷酸单键合氧原子上的负电荷。掩模本身在生理条件下也不会加载电荷。末端磷酸在二磷酸化合物中，是指β磷酸基团，在三磷酸化合物中，是指γ磷酸基团。特别地，“非对称掩模二或三磷酸化合物”是指一种化合物，其中一个掩模，例如掩模A是更不稳定的，从而受到更快速的酶促分裂，而另一个掩模，例如掩模B，则是更亲脂性的。
“可酶促分裂掩模”是指这样一种掩模，它可借助存在于靶细胞中或者诱导型的酶发生分裂。该术语还包括这样的情况，其中的掩模通过多个步骤被降解，例如级联式，并且至少进行一次酶促降解步骤。例如，可以进行初始酶促攻击，同时自发进行进一步的降解步骤。而相反地，“化学裂解掩模”是一种掩模，在靶细胞中的主导条件下，例如温度、pH值、盐度等方面，不会分裂或者至少基本上不分裂或者以极低的速度分裂。
“核苷”(有时也可写做“Nucleosid”)在这里是指有机分子，其中包括糖残基(糖成分)和有机碱(碱成分)，例如杂环有机碱，尤其是含氮杂环有机碱(核碱基)，它们通过糖苷键相连。糖残基常常是戊糖，例如脱氧核糖或核糖，但是也可以是另一种糖，例如C3-,C4-或C6糖。核碱基通常但不排他地，是嘌呤(R)或嘧啶(Y)。天然存在的嘌呤的实例是鸟嘌呤(G)和腺嘌呤(A)，天然存在的嘧啶的实例是胞嘧啶(C)，胸腺嘧啶(T)和尿嘧啶(U)。因此，核苷通常被理解为通式的化合物。
并且B是含氮杂环的有机碱，例如核碱基，而R2'和R3'彼此独立地为H或OH。磷酸核苷，例如核苷单磷酸(NMP)、核苷二磷酸(NDP)和核苷三磷酸(NTP)，也被称为核苷酸。磷酸、二磷酸(焦磷酸)或三磷酸基团通常被链接到核苷糖成分的5'-碳-原子。在本发明中，还包括磷酸基团与2'-或3'-OH基团结合的化合物。
“核苷类似物”(有时也可写做“Nucleosidanalogon”)在这里是指一种有机化合物，在人体内不会天然存在，但是与在人体内天然存在的核苷结构类似，因此基本上可以由细胞和/或病毒酶按照天然核苷进行处理，例如磷酸化和渗入RNA或DNA链中。核苷类似物可以是核苷本身。但是也可能是具有上述性质的另一种化合物，例如由杂环基和无环残基和/或一个非糖残基组成的化合物，或者由碳环化合物和杂环基组成的化合物。对于碳环核苷类似物，糖成分中的环氧可以由碳(甲基或者取代的甲基基团)代替。在糖成分中，碳原子也可以用杂原子代替，或者3'-碳原子用硫代替。核苷类似物要么本身是上述意义的核苷，要么是结构和/或功能上类似的核苷。因为核苷类似物在严格意义上不是必须包含糖或碱成分，因此这里所指的是与碱成分类似的成分(碱类似物)或者与糖成分类似的成分(糖类似物)。如果这里是指糖成分或碱成分，那么应该包括核苷类似物相应的类似成分，除非另有所指。许多核苷类似物是本领域所公知的。已知的例子是AZT(3'-叠氮基-2',3'-双脱氧胸苷、叠氮胸苷)、2',3'-双脱氧肌苷(去羟肌苷)、2',3'-二脱氧胞苷(扎西他滨)、β-L-2’,3’-双脱氧硫代胞苷(拉米夫定,3TC)、L-胸苷、2‘-甲基-(“上”)-2‘-羟基-(“下”)-尿苷/胞苷、2‘-甲基-(“上”)-2‘-氟-(“下”)-尿苷/胞苷(见US 7608600B1)、2-氨基-9-((2-羟乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(阿昔洛韦)。
这里的“核苷磷酸类似物”是指一种核苷磷酸的类似物，也就是核苷酸类似物，因此“核苷单磷酸类似物”是指一种核苷单磷酸的类似物。核苷单磷酸类似物的实例包括核苷膦酸酯，例如3-羟基-2-膦酰甲氧基丙基(HPMP)，2-膦酰甲氧基乙基(PME)，2',3'-二脱氢-2',3'-双脱氧胸苷-膦酸酯(d4TP)(S)-9-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤(HPMPA)和9-(2-膦酰基甲氧基乙基)腺嘌呤(PMEA，阿德福韦)。核苷膦酸酯是本领域所公知的，代替核苷磷酸的P-O-链接，它具有一个C-P链接，并且可以包括一个核碱基，一个无环或环形脂族糖模拟分量和一个磷酰甲基CH2P(O)(OH)2基团(参见Pertusati等人2012年的论文：用于抗病毒治疗的膦酸酯前药的医药化学研究，《抗病毒化学和化疗》杂志22:181-203,doi:10.3851/IMP2012)。磷酸化核苷类似物，例如具有改性核碱基的磷酸化的核苷，归属于“核苷磷酸类似物”或者“核苷酸类似物”术语下。
如果这里使用缩写“Nucl”，那么它同时包括核苷和核苷类似物。除非另有明确说明，缩写“NMP”，“NDP”和“NTP”不仅包括核苷单磷酸，核苷二磷酸和核苷三磷酸，还包括相应的类似物，也就是核苷单磷酸类似物，核苷二磷酸类似物和核苷三磷酸类似物。
“1-10”等范围信息在这里应理解为每个中间值都已同时披露。如果某个信息只能涉及整数，例如碳原子数，则自然意味着只披露整数。该范围中的任意较小范围应同时披露，同时较小范围还应理解为不包括该范围极限值的范围。
术语“Cn–Cm”或“Cn–m”，其中n和m分别是正整数，并且m大于n，它表示一个规定了一个化合物或一个残基团的碳原子数量的范围。该术语应明确包括范围界限n到m之间的所有整数中间值，并且彼此独立。因此术语“C1–10”(n＝1,m＝10)可以表示1-10的化学物、基团或者残基，即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。因此“C1–10”同时还可以包括“C2–6”，即2、3、4、5或6个碳原子，或“C1–4”，即1、2、3或4个碳原子，或“C4–9”，即4、5、6、7、8或9个碳原子。因此，术语“C1–20-烷基”可以表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的烷基基团，并且包括n和m数值的所有组合，数值范围是从n＝1到m＝20，例如“C1–10-烷基”，即带有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷基，或“C5–7-烷基”，即带有5、6或7个碳原子的烷基。因此，术语“C2–10-烯基”，“C4–20-烯炔基”等类似。
术语“aliphatischer Rest”或“Aliphatrest”(脂族残基)包括环状或无环，直链或支链，饱和或不饱和的碳化合物残基、芳基除外。术语“杂脂族残基”表示脂族残基，在其碳骨架中一个或多个碳原子被杂原子，如氧、硫、氮或磷等所取代。
术语“烷基”包括饱和的脂族(非芳族)基团，包括直链烷基团(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基)和支链烷基(如异丙基、叔丁基、异丁基)。该术语还包括O、N、S或P-烷基(例如，-O-甲基)，即经由氧氮、硫或磷原子键合而成的烷基团化合物。
术语“烯基”包括具有至少一个C-C双键的不饱和脂族(非芳族)基团，包括直链和支链烯基团。该术语还包括O、N、S或P-烯基(例如，-O-丙烯基)，即经由氧、氮、硫或磷原子键合而成的烯基团化合物。
术语“炔基”包括具有至少一个C-C三键的不饱和脂族(非芳族)基团，包括直链和支链烯基团。该术语还包括O、N、S或P-炔基(例如，-O-丁炔基)，即经由氧、氮、硫或磷原子键合而成的炔基团化合物。
术语“烯炔基”包括具有至少一个C-C双键和至少一个C-C三键的不饱和脂族(非芳族)基团，包括直链和支链烯炔基团。该术语还包括O、N、S或P-烯炔基团，即经由氧、氮、硫或磷原子键合而成的烯炔基团化合物。
术语“环烷基”包括脂环族基团，即环状饱和脂族(非芳族)基团，例如环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。该术语还包括O、N、S或P-环烷基团，即经由氧、氮、硫或磷原子键合而成的环烷基团化合物。术语“环烯基”、“环炔基”和“环烯炔基”则相应表示符合上述定义的环形脂族(非芳族)烯基、炔基或烯炔基，其中在环或环系统的内部或外部可能存在双键和/或三键。
术语“杂烷基”是指由其他原子(杂原子)代替烃骨架的一个或多个碳原子的烷基，例如氧、氮、硫或磷原子。该术语还包括O、N、S或P-杂烷基团，即经由氧、氮、硫或磷原子键合而成的杂烷基团化合物。术语“杂烷基”还包括由其他原子代替烃骨架的一个或多个碳原子的环烷基，例如氧、氮、硫或磷原子。术语“杂烯基”、“杂炔基”、“杂烯炔基”是指对应的烯基、炔基和烯炔基以及环烯基、环炔基和环烯炔基，其中由其他原子(杂原子)来代替烃骨架的一个或多个碳原子，例如氧、氮、硫或磷原子。例如，术语“C1–20-杂烷基”是指带有、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子和至少一个杂原子的烷基。这同样适用于杂烯基、杂炔基和杂烯炔基。
“芳基”是指带芳香性的基团，包括多节的芳香单环基团以及具有多个芳环的多环系统。芳基的实例包括苯、苯基和萘。该术语还包括O、N、S或P-芳基基团，即经由氧、氮、硫或磷原子键合而成的芳基基团化合物。术语“aromatischer Rest”或“Aromatenrest”(芳香族残基)在这里可与“芳基”互换使用。
术语“杂芳基”是指其中的杂原子具有环结构，并且在环结构中由其他原子(杂原子)，例如氧、氮、硫或磷原子，来代替一个或多个碳原子的芳基基团。杂芳基的实例为吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、恶唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶。该术语还包括多环芳基基团，例如二环和三环，例如苯并恶唑、苯并二恶唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲、喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、嘌呤或苯并呋喃。该术语还包括、O、N、S或P-杂芳基基团，即经由氧、氮、硫或磷原子键合而成的杂芳基基团化合物。术语“heteroaromatischer Rest”或“Heteroaromatenrest”(杂芳残基)在这里可与“杂芳基”互换使用。
术语“卤素”是指氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)，特别是氯(Cl)和氟(F)。
术语“取代的”是指存在一个或多个取代基，它们可以将烃骨架一个或多个碳原子或者碳骨架一个或多个杂原子代替为氢原子。这类取代基的实例包括氧代基、羟基、磷酸基、氰基、叠氮基和氨基，还包括卤素(例如氟、氯)、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
术语“电子受体”是指会吸引电荷，从而在化合物中引起电荷转移(即极化)的化合物、化合物残基或功能性基团。电子受体或电子受体基团在本领域中是已知的，并且具有诸如负电感性或中介效应。电子受体基团的实例是OMe、MeSO2、＝O、C(O)H、COOH、CN、SO3H、酮、酯或酯基团、NO2和卤素(例如F、Cl)。Me代表甲基。
残基R9在所有情况下都是经由氧原子键合，在核苷单磷酸或核苷单磷酸类似物的情况下，是经由磷酸或膦酸酯基的氧原子键合。为了避免误解，应指出，OP(O)(OH)-R10和OP(O)(OH)O-R10根据下列公式
表示残基，其中R10定义如上所述。为进一步避免误解，应指出，核苷或核苷类似物是经由糖成分的氧原子，例如戊糖的C5原子，键合到相应的磷原子上。对于戊糖，链接最好是通过OH基在5'-碳原子上进行。链接也可以通过氧原子在2'-或3'碳原子上进行。O-R10在这里也被称为“醇残基”，其中任何有机碳化合物是指碳骨架上的一个氢原子被代替为一个羟基。醇的实例包括糖，如葡萄糖、果糖、甘露糖等，也包括其它化合物例如香叶醇。
在本发明的一种优选实施方案中，残基R1、R3、R5和R7在化合物中，根据上述公式I分别彼此独立地为H、卤素、NO2、CN、SO3H，或者取代或未取代的环状、无环、直链或支链团C1–20-脂族残基或C1–20-杂脂族残基，或者取代或未取代的C5–20-芳香族残基或C3–20-杂芳残基，尤其是优选彼此独立地为H，或者取代或未取代的环状、无环、直链或支链C1–10-脂族残基或C1–10-杂脂族残基，或取代或未取代的C5–12-芳香族残基或C3–12-杂芳残基。
在本发明的另一种优选实施方案中，R1、R3、R5和R7在化合物中，根据上述公式I分别彼此独立地从基团中选择，包括H、卤素、NO2、CN、SO3H，取代或未取代的C1–20-烷基、取代或未取代的C2–20-烯基、取代或未取代的C2–20-炔基、取代或未取代的C4–20-烯炔基、取代或未取代的C3–20-环烷基、取代或未取代的C3–20-环烯基、取代或未取代的C5–20-环炔基、取代或未取代的C5–20-环烯炔基、取代或未取代的C1–20-杂烷基、取代或未取代的C2–20-杂烯基、取代或未取代的C2–20-杂炔基、取代或未取代的C4–20-杂烯炔基、取代或未取代的C5–24-芳基、取代或未取代的C3–24-杂芳基。
在其他优选方案中，R1、R3、R5和R7在化合物中，根据上述公式I分别彼此独立地从基团中选择，包括H、卤素、NO2、CN、SO3H，取代或未取代的C1–10-烷基、取代或未取代的C2–10-烯基、取代或未取代的C2–10-炔基、取代或未取代的C4–10-烯炔基、取代或未取代的C3–10-环烷基、取代或未取代的C3–10-环烯基、取代或未取代的C5–10-环炔基、取代或未取代的C5–10-环烯炔基、取代或未取代的C1–10-杂烷基、取代或未取代的C2–10-杂烯基、取代或未取代的C2–10-杂炔基、取代或未取代的C4–10-杂烯炔基、取代或未取代的C5–12-芳基、取代或未取代的C3–12-杂芳基。特别优选的是，R1、R3、R5和R7全部是H。
R10优选地是取代或未取代的环状、无环、直链或支链C1–20-脂族残基或C1–20-杂脂族残基，或者取代或未取代的C5–20-芳香族残基或C3–20-杂芳残基，尤其是优选彼此独立地为H，或者取代或未取代的环状、无环、直链或支链C1–10-脂族残基或C1–10-杂脂族残基，或者取代或未取代的C5–12-芳香族残基或C3–12-杂芳残基，最好是C1–20-烷基或C1–20-烯基或糖残基。
残基R12、R13、R14和R15优选地
i.分别彼此独立地为H，取代或未取代的环状、无环、直链或支链C1–20-脂族残基或C1–20-杂脂族残基，取代或未取代的C5–20-芳香族残基或C3–20-杂芳残基，和/或电子受体，或
ii.分别彼此独立地为H，取代或未取代的环状、无环、直链或支链C1–10-脂族残基或C1–10-杂脂族残基，取代或未取代的C5–12-芳香族残基或C3–12-杂芳残基，或
iii.分别彼此独立地从基团中选择，包括H、取代或未取代的C1–20-烷基、取代或未取代的C2–20-烯基、取代或未取代的C2–20-炔基、取代或未取代的C4–20-烯炔基、取代或未取代的C3–20-环烷基、取代或未取代的C3–20-环烯基、取代或未取代的C5–20-环炔基、取代或未取代的C5–20-环烯炔基、取代或未取代的C1–20-杂烷基、取代或未取代的C2–20-杂烯基、取代或未取代的C2–20-杂炔基、取代或未取代的C4–20-杂烯炔基、取代或未取代的C5–24-芳基、取代或未取代的C3–24-杂芳基，或
iv.分别彼此独立地从基团中选择，包括H、取代或未取代的C1–10-烷基、取代或未取代的C2–10-烯基、取代或未取代的C2–10-炔基、取代或未取代的C4–10-烯炔基、取代或未取代的C3–10-环烷基、取代或未取代的C3–10-环烯基、取代或未取代的C5–10-环炔基、取代或未取代的C5–10-环烯炔基、取代或未取代的C1–10-杂烷基、取代或未取代的C2–10-杂烯基、取代或未取代的C2–10-杂炔基、取代或未取代的C4–10-杂烯炔基、取代或未取代的C5–12-芳基、取代或未取代的C3–12-杂芳基，或
v.所有H，或
vi.电子受体或H，其条件是，R12和R14分别为H，而R13和R15分别是一个电子受体，或者R13和R15分别为H，而R12和R14分别是一个电子受体。
优选的是，本发明中两个掩模“A”和“B”的区别仅体现在残基R2和/或R4以及R6和/或R8中。剩余残基，也就是残基R1、R3、R5和R7以及优选地，残基R12、R13、R14和R15最好都是相同的，特别是所有H。更为优选的是，两个掩模的区别仅体现在其残基R2和R6或者其残基R4和R8中，最好只体现在其残基R2和R6中。
R2和R4彼此独立地为H或Z-C(Y)-RA，其中通过Z键合到苯基环上，并且Z和Y代表O、S或HN，条件是，并非两个残基R2和R4分别都是H。这同样适用于残基R6和R8。当Y＝O时，残基R2、R4、R6和R8的下列结构是一个问题：
优选方案为残基R2和R4中只有一个，最好是R2，且是Z-C(Y)-RA，并且其他残基，最好是R4，且是H，其中Z-C(Y)-RA最好是Z-C(O)-RA。同样地，优选方案为残基R6和R8中只有一个，最好是R6，且是Z-C(Y)-RB，并且其他残基，最好是R8，且是H，其中Z-C(Y)-RB最好是Z-C(O)-RB。
在根据本发明的化合物I的一种特别优选的实施方案中，残基R2＝Z-C(O)-RA，R6是Z-C(O)-RB，而残基R1、R3、R4、R5、R7、R8、R12、R13、R14和R15分别是H，如依照公式Ic的下列化合物所示：
其中Z＝O、S或HN，最好是O，R9定义如上所述。
在根据本发明通式I的化合物中，残基RA和RB最好分别彼此独立地为取代或未取代的环状、无环、直链或支链C1–20-脂族残基或C1–20-杂脂族残基，取代或未取代的C5–20-芳香族残基或C3–20-杂芳残基，条件是残基RA和RB是不同的。
特别优选的是，残基RA和RB分别彼此独立地从基团中选择，包括取代或未取代的C1–20-烷基、取代或未取代的C2–20-烯基、取代或未取代的C2–20-炔基、取代或未取代的C4–20-烯炔基、取代或未取代的C3–20-环烷基、取代或未取代的C3–20-环烯基、取代或未取代的C5–20-环炔基、取代或未取代的C5–20-环烯炔基、取代或未取代的C1–20-杂烷基、取代或未取代的C2–20-杂烯基、取代或未取代的C2–20-杂炔基、取代或未取代的C4–20-杂烯炔基、取代或未取代的C5–24-芳基、取代或未取代的C3–24-杂芳基、最好是C1–20-烷基或C1–20-烯基，条件是残基RA和RB是不同的。特别优选地，残基RA和R B选自取代或未取代的C1–20-烷基、取代或未取代的C2–20-烯基,条件是，残基RA和R B是不同的。
优选地，应选择合适的残基RB，使得RB相对于R A更亲脂。相反，优选地，应选择合适的残基RA使其更不稳定，即更容易酶促裂解。例如，RA可以是C1–5烷基，而RB是C7–20烷基。例如，RA可以是甲基(Me)、丙基(Pr)或丁基(Bu)，而RB可以是Ph-CF3、Ph-Me、C7H15、C9H19、C11H23或5-OAc-Man(Ph＝苯基，Me＝甲基，OAc＝乙酰氧基，Man＝甘露糖)。
本发明中的前药针对含水缓冲系统中的化学水解具有高度的稳定性以及明显的酶促水解趋势，从而释放人类细胞提取物中的活性物质。因此，它们满足用作药物的重要先决条件，特别是作为抗病毒药物，例如抗逆转录病毒药物。例如，本发明的化合物适合用于药物中，以治疗HIV感染、流感、C型和B型肝炎或出血热。
因此，本发明一方面，还涉及到一种药物组合物，它包括符合本发明的化合物以及药用载体。药用载体在本领域中是已知的，其包括一个或多个液体、半固体或固体填充剂，稀释剂或适合施用于哺乳动物(包括人类)的其他物质。
本发明中的术语“载体”是指用于简化给药可与活性成分组合使用的任何有机或无机、天然或合成材料。此类载体的例子包括但不限于有机或无机溶剂、淀粉、乳糖、甘露醇、甲基纤维素、滑石、明胶、琼脂、磷酸钙、硬脂酸镁、动物和植物脂肪、高分子量脂肪酸或高分子量的聚合物。
术语“药用”是指任何适用于哺乳动物，特别是人类的基本非毒性材料，其基本上不会影响活性成分的生物活性的有效性。这类材料可以包括药用浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、或类似材料。药用载体的非限制性实例包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、乙醇、甘油、水、缓冲溶液等。药物组合物还可以包括助剂和/或稀释剂。
另一方面，本发明还涉及一种药物剂型，它包括根据本发明所述的化合物及其药用载体。特别优选地，它是一种用于口服给药的剂型，例如片剂或胶囊。
另外，本发明还涉及到一种用于制备通式(I)化合物
或药用盐的方法，其中
R1、R3、R5和R7彼此独立地为H、卤素、NO2、CN、SO3H，或取代或未取代的环状、无环、直链或支链脂族或杂脂族基团，或者取代或未取代的芳香或杂芳香基团，
R2和R4彼此独立地为H或Z-C(Y)-RA，但是不同时为H，
R6和R8彼此独立地为H、Z-C(Y)-RB，但是不同时为H，
Z、Y彼此独立地为O、S或HN，
RA和RB彼此不同，并且各自为取代或未取代的环状、无环、直链或支链脂族或杂脂族基团，或者取代或未取代的芳香或杂芳香基团，
R9为核苷、核苷单磷酸、核苷类似物、核苷单磷酸类似物、O-R10、OP(O)(OH)-R10或OP(O)(OH)-O-R10，其中R10为取代或未取代的环状、无环、直链或支链脂族或杂脂族基团，或者取代或未取代的芳香或杂芳香基团，其中
R12、R13、R14和R15彼此独立地为H、取代或未取代的环状、无环、直链或支链脂族或杂脂族基团，取代或未取代的芳香或杂芳香基团，和/或电子受体，
包括下列步骤：
a1)通式IIA化合物反应
其中R1、R2、R3、R4、R12和R13定义如上所述，
其中：i)三氯化磷PCl3和N,N-二异丙基胺，或ii)双(N,N-二异丙基氨基)氯膦用于合成通式III的化合物
b1)a)所获得的公式III的化合物与通式IIB的化合物反应
其中R5、R6、R7、R8、R14和R15定义如上所述，
用于合成通式IV的化合物
c1)b)所获得的公式IV的化合物与通式V的化合物反应
其中R9定义如上所述。
在一个替代实施方案中，本发明的方法包括以下步骤：
a2)通式IIA化合物反应
其中R1、R2、R3、R4、R12和R13定义如上所述，
二苯基膦用于合成通式VI的化合物
b2)a)所获得的公式VI的化合物与通式IIB的化合物反应
其中R5、R6、R7、R8、R14和R15定义如上所述，
用于合成通式VII的化合物
c2)b)所获得的公式VII的化合物与i)通式V的化合物反应
或者ii)用磷酸或磷酸盐和R9或包含R9的化合物，
其中R9定义如上所述。
合适的磷酸盐的一个实例是四丁基磷酸铵。
本发明方法的替代实施方案特别有利，因为在合成核苷二磷酸和三磷酸或其类似物时，它无需使用通常难以制备的二磷酸或其类似物，而是使用相应的单磷酸，后者易于制备，并且部分可购买。在这种方案中，化合物依照公式VII要么直接与单磷酸酯化合物进行反应形成二磷酸化合物，或者首先用于相应的焦磷酸化合物的磷酸化，然后再与单磷酸化合物进行反应。因此可获得二磷酸化合物，特别是三磷酸化合物，而无需使用二磷酸化合物。但是当然在这种方案中，尽管这不是优选的，也不排除使用二磷酸化合物来制备相应的三磷酸化合物。
残基R1至R15的优选实施方案已经在本发明的第一方面中做出了说明，也适用于本发明的方法方面，因此这里不再赘述。
附图说明
为了更清楚起见，下文将结合附图1和实施例对本发明进行详细说明。其中：
图1是本发明化合物一个实施例中的掩模细胞内裂解的示意图。
具体实施方式
图1是依照本发明一个实施例，核苷二磷酸前药(NDP前药)在细胞中释放过程的示意图。在NDP前药中，末端磷酸羟基中两个原本带负电荷的氧原子(以粗体显示)(这里是β型磷原子)是不对称取代的，即通过两个不同的掩模A和B(这里是不同的酰氧基衍生物)掩模化。残基RA和RB的区别在于稳定性和亲脂性。残基RA比残基RB具有更低的稳定性，残基RB比残基RA亲脂性更强。在细胞中，相对不稳定的掩模A在通过细胞中的酯酶对酯基进行快速酶攻击及随后的自发降解后，被快速去除，从而实现单掩模的中间产物。对磷酸酐键合的亲核攻击(Nu–＝亲核)和裂解不发生，从而避免形成不良的单磷酸酯。掩模B通过与掩模A相同的机制裂解，但是速度要更慢，因此未掩模化的核苷二磷酸前药最终在细胞中释放。
实施例
用于制备本发明化合物I的方法的实施例的示意图如下所示。第一个苄醇衍生物IIA与三氯化磷(PCl3)发生反应，以制备化合物100，后者与N,N-二异丙基胺(NH(iPr)2)反应形成相应的亚磷酰胺化合物III。化合物III与第二个苄醇衍生物IIB发生反应，以合成亚磷酰胺化合物IV。然后，它可以与单或二磷酸酯化合物V，例如核苷单磷酸或核苷单磷酸类似物(两者这里简称为NMP)，或者核苷二磷酸或核苷二磷酸类似物(两者这里简称为NDP)耦合，从而得到化合物I。本发明的NDP或NTP化合物(包括含有化合物的核苷类似物)这里也可简称为DiPPro核苷酸或TriPPPro核苷酸。
为了制备亚磷酰胺化合物III，苄醇衍生物IIA代替三氯化磷(PCl3)和N,N-二异丙基胺，也可与双(N,N-二异丙基氨基)氯膦并根据下列图示发生反应。
用于制备本发明化合物I的方法的另一种替代实施例的示意图如下所示。
第一个苄醇衍生物IIA与二苯基膦(DPP)发生反应，以制备化合物VI后者与第二个苄醇衍生物IIB发生反应，以合成膦酸酯化合物VII。然后，它可以与单或二磷酸酯化合物V，或者首先与磷酸或磷酸盐，然后与化合物R9或包含R9的化合物，例如核苷单磷酸耦合，从而得到化合物I。在本发明方法该实施例的后一种方案中，特别有利的是，三磷酸化合物的合成可以通过相应的单磷酸，例如核苷单磷酸或类似物进行。
使用本发明方法制备的DiPPro和核苷酸的实例如下所示：
a)司他夫定(d4T)作为核苷类似物残基(Ph＝苯基；Me＝甲基，OAc＝乙酰氧基)：
b)齐多夫定(AZT)作为核苷类似物残基：
1.通过亚磷酰胺化合物制备非对称掩模核苷二磷酸和核苷三磷酸化合物
为制备本发明所述的非对称掩模核苷二磷酸或核苷三磷酸化合物(DiPPro-,TriPPPro核苷酸)，可以按照上述一般方法，首先制备相应的非对称亚磷酰胺，然后再与所需的核苷酸(类似物)(核苷单或核苷二磷酸(类似物))耦合生成非对称的NDP或NTP。通过这种方式可制备大量非对称掩模的核苷二或核苷三磷酸化合物，且有非常良好的生产率。非对称亚磷酰胺与相应的核苷单或二磷酸的耦合，通过酸活化反应进行优化，因此核苷二或核苷三磷酸化合物的许多组合通过定量转化并按照很高的分离产率实现。
1.1亚磷酰胺的合成
1.1.1合成方式1
在氮气氛下，1当量的三氯化磷和1当量的吡啶在大量的四氢呋喃中(THF，约20mL/gPCl3)溶解，并冷却至–78℃。在1.5小时内，在此溶液中逐滴注入1当量的苯酯IIAa，也溶解于THF。滴完后，除去冷却浴，并在室温下(RT)搅拌反应混合物约20小时，直至通过DC不会检测到苯基酯。然后在-10℃下逐滴注入6.1当量的N，N-二异丙基胺。在除去冷却浴后，将反应混合物在室温下搅拌。中间体化合物101完全转化后，即24至48小时后，通过过滤去除形成的盐，然后减压并去除溶剂。无需进一步处理，用石油醚/三乙胺作为洗脱剂对产品IIIa在上进行纯化。
1.1.2合成方式2
在氮气氛围下，将1当量的双(N,N-二异丙基氨基)氯膦溶解到二乙醚或THF中(12mL/500mg)。在冰冷却下，将由2.1当量的三乙胺和1.9当量的苯酯IIAa组成的溶液缓慢滴入二乙醚或THF中(5ml)。然后除去冷却浴，并在室温下搅拌反应混合物。约1至2小时后，将所得的三乙基氯化铵进行过滤，然后减压并去除溶剂。无需进一步处理，用石油醚/三乙胺作为洗脱剂对产品IIIa在上进行纯化。
1.2亚磷酰胺的合成
在氮气氛下，将1.5当量的亚磷酰胺IIIa首先与乙腈共蒸发，然后溶解为2mL/100mg的溶液。在冰冷却下，将1当量的4-酰苯甲醇IIBa溶液和1当量的0.25摩尔4.5-二氰基咪唑活化剂溶液滴入到乙腈中。在室温下搅拌约30至60分钟后，通过减压除去溶剂并结束反应。将残留物溶于石油醚/三乙胺(9:1)中并过滤。用石油醚/三乙胺作为洗脱剂对产品IVa在上进行纯化。
1.3 DiPPro-,TriPPPro核苷酸的合成
反应在氮气氛条件下进行。1当量的核苷单磷酸(NMP)或核苷二磷酸(NDP)的N(C4H9)4 +盐溶解到乙腈中(约4mL/100g)并用1.5当量已预先共蒸发的亚磷酰胺IVa进行处理。亚磷酰胺IVa的活化通过逐步加入0.25摩尔4.5-二氰基咪唑活化剂溶液进行(乙腈)。首先，加入0.5当量，然后每隔5分钟加入0.25当量，直至达到完全转化(最多1.75当量)。氧化通过将1.5当量的5.5摩尔tBuOOH溶液加入正癸烷中进行。反相(RP)-色层分离法(“PuriFlash”)，其次是与NH4 +的离子交换，和多重RP色层分离法(Puri Flash)，提供DiPPro核苷酸或TriPPPro核苷酸Ic产率高达85％。
2.通过膦酸酯化合物制备非对称掩模核苷二磷酸和核苷三磷酸化合物
2.1制备非对称取代的膦酸酯化合物
为合成非对称取代的膦酸酯化合物VIIa，在氮气氛下将1当量的苯基酯IIAa缓慢滴入吡啶中(约15mL/g IIA)，并将溶液冷却到-5℃，并将1.3当量的二苯基膦(DPP)滴入吡啶中(约20mL/g DPP)。搅拌十分钟后，加入1.6当量的苯基酯IIBa，并将溶液在40℃下搅拌2小时。然后，在40℃下除去所有挥发性成分。此外，用甲苯对残留物共蒸发两次。用石油醚/乙酸乙酯/乙酸作为洗脱剂，通过色层分离法对产品VIIa进行纯化。
所得的膦酸酯化合物VIIa可以与核苷单磷酸或类似物进行反应，以制备核苷二磷酸或核苷二磷酸类似物(DiPPro核苷酸(类似物))。
为制备核苷三磷酸(TriPPPro核苷酸)，首先应制备化合物VIIa的焦磷酸二苄衍生物，然后再制备核苷三磷酸。
2.2制备化合物VIIa的焦磷酸二苄衍生物
在氮气氛条件下，将1当量的膦酸酯VIIa溶解到乙腈中(约10mL/g膦酸酯)，如有必要，略微加热溶解，并用2当量的N-氯琥珀酰亚胺(NCS)处理。1小时后，立即将2.5当量的四正-丁基铵单磷酸溶液滴入乙腈中(约20mL/g磷酸盐)。将溶液搅拌1小时，然后除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷和冷的1M乙酸铵溶液中，并使用离心机进行相分离。将有机相用冷水再次洗涤，用硫酸钠干燥、过滤，然后再除去溶剂。因此，所需的产物VIIIa具有非常高的纯度。转化率是定量的。
2.3制备TriPPPro核苷酸
反应在氮气氛条件下进行。在0℃下，首先将5当量的三氟乙酸酐(TFAA)和8当量的三乙胺(TEA)混合到乙腈中(约20mL/g TFAA)。然后将1当量的焦磷酸二苄化合物VIIIa溶液加入乙腈中(约20mL/g焦磷酸二苄)。在0℃下静置10分钟后，通过高真空除去所有的挥发性成分。使残留物悬浮在乙腈中(约20mL/g焦磷酸二苄)，然后用5当量的TEA和3当量的甲基咪唑处理。搅拌五分钟后，将1当量的核苷单磷酸(NMP,Nucl＝核苷)的N(C4H9)4 +盐溶解到乙腈中(约20mL/g NMP)，3小时后通过减压除去溶剂并结束反应。通过反相(RP)-色层分离法(“Puri Flash”)，然后通过NH4 +离子交换，和多重RP色层分离法，可以分离TriPPPro核苷酸Ie1，产率高达50％。
3.水解实验
CEM/0细胞提取物的水解实验提供了有关前药核苷二磷酸酶促释放的信息。其中，要将样品在细胞提取物中温育，并在不同的时间停止。水解样品分析通过HPL色谱法进行。在掩模酰基部分的两个不同基团上，更不稳定的那个会快速裂解(例如R＝CH3:t1/2＝约2min；R＝C4H9:t1/2＝约45至60min)，从而形成更稳定的中间产物。接着，中间产物定量水解成二磷酸。d4TDP的形成通过共注射d4TDP溶液确认。
前药的化学稳定性也可以在pH7.3的磷酸盐缓冲液中进行测试。DiPPro或TriPPPro核苷酸溶液与磷酸盐缓冲液(PBS)按照反应，然后进行HPL色谱法水解。实验结果表明，所有的前药相对其酶促稳定性，都具有显著更高的化学稳定性(例如CH3/C9H19-DiPPro-d4TDP的半衰期(前药降解)：t1/2(PBS)＝48小时，t1/2(CEM/0)＝2分钟)。由于稳定性较高，在磷酸盐缓冲液中水解开始时还可观察到核苷单磷酸的形成。由于选择了非对称掩模，更小稳定性的一个基团与更大亲脂性的一个基团组合，因此可快速形成中间产物(即更稳定的)，包括在细胞提取物中，从而明显偏好形成二磷酸。
Claims (8)
1.一种涉及到通式I的化合物
或者药用盐，其中
R1、R3、R5和R7彼此独立地为H、卤素、NO2、CN、SO3H，取代或未取代的环状、无环、直链或支链脂族或杂脂族基团，或者取代或未取代的芳香或杂芳香基团，
R2和R4彼此独立地为H或Z-C(Y)-RA，但是不同时为H，
R6和R8彼此独立地为H、Z-C(Y)-RB，但是不同时为H，
Z、Y彼此独立地为O、S或HN，
RA和RB彼此不同，并且各自为取代或未取代的环状、无环、直链或支链脂族或杂脂族基团，或者取代或未取代的芳香或杂芳香基团，
R9为核苷、核苷单磷酸、核苷类似物、核苷单磷酸类似物、O-R10、OP(O)(OH)-R10或OP(O)(OH)-O-R10，其中R10为取代或未取代的环状、无环、直链或支链脂族或杂脂族基团，或者取代或未取代的芳香或杂芳香基团，
R12、R13、R14和R15彼此独立地为H、取代或未取代的环状、无环、直链或支链脂族或杂脂族基团，取代或未取代的芳香或杂芳香基团，和/或电子受体。
2.根据权利要求1的化合物，其中
a)R1、R3、R5和R7
i.分别彼此独立地为H、卤素、NO2、CN、SO3H、取代或未取代的环状、无环、直链或支链C1–20-脂族残基或C1–20-杂脂族残基，或取代或未取代的C5–20-芳香族残基或C3–20-杂芳残基，或
ii.分别彼此独立地为H、卤素、NO2、CN、SO3H、取代或未取代的环状、无环、直链或支链C1–10-脂族残基或C1–10-杂脂族残基，或取代或未取代的C5–12-芳香族残基或C3–12-杂芳残基，或
iii.分别彼此独立地从基团中选择，包括H、卤素、NO2、CN、SO3H、取代或未取代的C1–20-烷基、取代或未取代的C2–20-烯基、取代或未取代的C2–20-炔基、取代或未取代的C4–20-烯炔基、取代或未取代的C3–20-环烷基、取代或未取代的C3–20-环烯基、取代或未取代的C5–20-环炔基、取代或未取代的C5–20-环烯炔基、取代或未取代的C1–20-杂烷基、取代或未取代的C2–20-杂烯基、取代或未取代的C2–20-杂炔基、取代或未取代的C4–20-杂烯炔基、取代或未取代的C5–24-芳基、取代或未取代的C3–24-杂芳基，或
iv.分别彼此独立地从基团中选择，包括H、卤素、NO2、CN、SO3H、取代或未取代的C1–10-烷基、取代或未取代的C2–10-烯基、取代或未取代的C2–10-炔基、取代或未取代的C4–10-烯炔基、取代或未取代的C3–10-环烷基、取代或未取代的C3–10-环烯基、取代或未取代的C5–10-环炔基、取代或未取代的C5–10-环烯炔基、取代或未取代的C1–10-杂烷基、取代或未取代的C2–10-杂烯基、取代或未取代的C2–10-杂炔基、取代或未取代的C4–10-杂烯炔基、取代或未取代的C5–12-芳基、取代或未取代的C3–12-杂芳基，或
v.所有H，
b)RA和RB是不同的
i.分别彼此独立地为取代或未取代的环状、无环、直链或支链C1-20-脂族残基或C1-20-杂脂族残基，或取代或未取代的C5-20-芳香族残基或C3-20-杂芳残基，或
ii.分别彼此独立地为H、取代或未取代的环状、无环、直链或支链C1–10-脂族残基或C1–10-杂脂族残基，取代或未取代的C5–12-芳香族残基或C3–12-杂芳残基，或
iii.分别彼此独立地从基团中选择，包括取代或未取代的C1–20-烷基、取代或未取代的C2–20-烯基、取代或未取代的C2–20-炔基、取代或未取代的C4–20-烯炔基、取代或未取代的C3–20-环烷基、取代或未取代的C3–20-环烯基、取代或未取代的C5–20-环炔基、取代或未取代的C5–20-环烯炔基、取代或未取代的C1–20-杂烷基、取代或未取代的C2–20-杂烯基、取代或未取代的C2–20-杂炔基、取代或未取代的C4–20-杂烯炔基、取代或未取代的C5–24-芳基、取代或未取代的C3–24-杂芳基，最好是C1–20-烷基或C1–20-烯基，
c)R10
i.取代或未取代的环状、无环、直链或支链C1–20-脂族残基或C1–20-杂脂族残基，或取代或未取代的C5–20-芳香族残基或C3–20-杂芳残基，或
ii.取代或未取代的环状、无环、直链或支链C1-10-脂族残基或C1-10-杂脂族残基，或取代或未取代的C5-12-芳香族残基或C3-12-杂芳残基，或
iii.C1–20-烷基或C1–20-烯基或糖残基，
和
d)R12、R13、R14和R15
i.分别彼此独立地为H、取代或未取代的环状、无环、直链或支链C1–20-脂族残基或C1–20-杂脂族残基、取代或未取代的C5–20-芳香族残基或C3–20-杂芳残基，和/或电子受体，或
ii.分别彼此独立地为H、取代或未取代的环状、无环、直链或支链C1–10-脂族残基或C1–10-杂脂族残基、取代或未取代的C5–12-芳香族残基或C3–12-杂芳残基，或
iii.分别彼此独立地从基团中选择，包括H、取代或未取代的C1–20-烷基、取代或未取代的C2–20-烯基、取代或未取代的C2–20-炔基、取代或未取代的C4–20-烯炔基、取代或未取代的C3–20-环烷基、取代或未取代的C3–20-环烯基、取代或未取代的C5–20-环炔基、取代或未取代的C5–20-环烯炔基、取代或未取代的C1–20-杂烷基、取代或未取代的C2–20-杂烯基、取代或未取代的C2–20-杂炔基、取代或未取代的C4–20-杂烯炔基、取代或未取代的C5–24-芳基、取代或未取代的C3–24-杂芳基，或
iv.分别彼此独立地从基团中选择，包括H、取代或未取代的C1–10-烷基、取代或未取代的C2–10-烯基、取代或未取代的C2–10-炔基、取代或未取代的C4–10-烯炔基、取代或未取代的C3–10-环烷基、取代或未取代的C3–10-环烯基、取代或未取代的C5–10-环炔基、取代或未取代的C5–10-环烯炔基、取代或未取代的C1–10-杂烷基、取代或未取代的C2–10-杂烯基、取代或未取代的C2–10-杂炔基、取代或未取代的C4–10-杂烯炔基、取代或未取代的C5–12-芳基、取代或未取代的C3–12-杂芳基，或
v.所有H，或
vi.电子受体或H，其条件是，R12和R14分别为H，而R13和R15分别是一个电子受体，或者R13和R15分别为H，而R12和R14分别是一个电子受体。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中化合物I是符合下列公式Id
的化合物或者药用盐，其中Z＝O、S或HN，最好是O。
4.根据权利要求1至3所述的化合物用作药物。
5.根据权利要求1至3所述的化合物用作抗病毒药物，优选用作抗逆转录病毒药物，或用于治疗HIV感染、肝炎感染、流感或出血热的药物。
6.一种药物组合物，包括根据权利要求1至3所述的化合物以及一种药用载体。
7.一种用于制备通式Ⅰ的化合物的方法
或药用盐的方法，其中
R1、R3、R5和R7彼此独立地为H、卤素、NO2、CN、SO3H、取代或未取代的环状、无环、直链或支链脂族或杂脂族基团，或者取代或未取代的芳香或杂芳香基团，
R2和R4彼此独立地为H或Z-C(Y)-RA，但是不同时为H，
R6和R8彼此独立地为H、Z-C(Y)-RB，但是不同时为H，
Z、Y彼此独立地为O、S或HN，
RA和RB彼此不同，并且各自为取代或未取代的环状、无环、直链或支链脂族或杂脂族基团，或者取代或未取代的芳香或杂芳香基团，
R9为核苷、核苷单磷酸、核苷类似物、核苷单磷酸类似物、O-R10、OP(O)(OH)-R10或OP(O)(OH)-O-R10，其中R10为取代或未取代的环状、无环、直链或支链脂族或杂脂族基团，或者取代或未取代的芳香或杂芳香基团，
R12、R13、R14和R15彼此独立地为H、取代或未取代的环状、无环、直链或支链脂族或杂脂族基团、取代或未取代的芳香或杂芳香基团，和/或电子受体，
包括下列步骤：
a1)通式IIA化合物反应
其中R1、R2、R3、R4、R12和R13定义如上所述，
其中：i)三氯化磷PCl3和N,N-二异丙基胺，或ii)双(N,N-二异丙基氨基)氯膦
用于合成通式III的化合物
b1)a)所获得的公式III的化合物与通式IIB的化合物反应
其中R5、R6、R7、R8、R14和R15定义如上所述，
用于合成通式IV的化合物
c1)b)所获得的公式IV的化合物与通式V的化合物反应
其中R9定义如上所述，
或者
a2)通式IIA化合物反应
其中R1、R2、R3、R4、R12和R13定义如上所述，
二苯基膦用于合成通式VI的化合物
b2)a)所获得的公式VI的化合物与通式IIB的化合物反应
其中R5、R6、R7、R8、R14和R15定义如上所述，
用于合成通式VII的化合物
c2)b)所获得的公式VII的化合物与i)通式V的化合物反应
或者ii)用磷酸或磷酸盐和R9或包含R9的化合物，
其中R9定义如上所述。
8.根据权利要求7所述的方法，其中
a)R1、R3、R5和R7
i.分别彼此独立地为H、卤素、NO2、CN、SO3H、取代或未取代的环状、无环、直链或支链C1–20-脂族残基或C1–20-杂脂族残基，或取代或未取代的C5–20-芳香族残基或C3–20-杂芳残基，或
ii.分别彼此独立地为H、卤素、NO2、CN、SO3H、取代或未取代的环状、无环、直链或支链C1–10-脂族残基或C1–10-杂脂族残基，或取代或未取代的C5–12-芳香族残基或C3–12-杂芳残基，或
iii.分别彼此独立地从基团中选择，包括H、卤素、NO2、CN、SO3H、取代或未取代的C1–20-烷基、取代或未取代的C2–20-烯基、取代或未取代的C2–20-炔基、取代或未取代的C4–20-烯炔基、取代或未取代的C3–20-环烷基、取代或未取代的C3–20-环烯基、取代或未取代的C5–20-环炔基、取代或未取代的C5–20-环烯炔基、取代或未取代的C1–20-杂烷基、取代或未取代的C2–20-杂烯基、取代或未取代的C2–20-杂炔基、取代或未取代的C4–20-杂烯炔基、取代或未取代的C5–24-芳基、取代或未取代的C3–24-杂芳基，或
iv.分别彼此独立地从基团中选择，包括H、卤素、NO2、CN、SO3H、取代或未取代的C1–10-烷基、取代或未取代的C2–10-烯基、取代或未取代的C2–10-炔基、取代或未取代的C4–10-烯炔基、取代或未取代的C3–10-环烷基、取代或未取代的C3–10-环烯基、取代或未取代的C5–10-环炔基、取代或未取代的C5–10-环烯炔基、取代或未取代的C1–10-杂烷基、取代或未取代的C2–10-杂烯基、取代或未取代的C2–10-杂炔基、取代或未取代的C4–10-杂烯炔基、取代或未取代的C5–12-芳基、取代或未取代的C3–12-杂芳基，或
v.所有H，
b)RA和RB是不同的
i.分别彼此独立地为取代或未取代的环状、无环、直链或支链C1-20-脂族残基或C1-20-杂脂族残基，或取代或未取代的C5-20-芳香族残基或C3-20-杂芳残基，或
ii.分别彼此独立地为取代或未取代的环状、无环、直链或支链C1–10-脂族残基或C1–10-杂脂族残基，取代或未取代的C5–12-芳香族残基或C3–12-杂芳残基，或
iii.分别彼此独立地从基团中选择，包括取代或未取代的C1–20-烷基、取代或未取代的C2–20-烯基、取代或未取代的C2–20-炔基、取代或未取代的C4–20-烯炔基、取代或未取代的C3–20-环烷基、取代或未取代的C3–20-环烯基、取代或未取代的C5–20-环炔基、取代或未取代的C5–20-环烯炔基、取代或未取代的C1–20-杂烷基、取代或未取代的C2–20-杂烯基、取代或未取代的C2–20-杂炔基、取代或未取代的C4–20-杂烯炔基、取代或未取代的C5–24-芳基、取代或未取代的C3–24-杂芳基、最好是C1–20-烷基或C1–20-烯基，
c)R10
i.取代或未取代的环状、无环、直链或支链C1–20-脂族残基或C1–20-杂脂族残基，或取代或未取代的C5–20-芳香族残基或C3–20-杂芳残基，或
ii.取代或未取代的环状、无环、直链或支链C1-10-脂族残基或C1-10-杂脂族残基，或取代或未取代的C5-12-芳香族残基或C3-12-杂芳残基，或
iii.C1–20-烷基或C1–20-烯基或糖残基，
和
d)R12、R13、R14和R15
i.分别彼此独立地为H、取代或未取代的环状、无环、直链或支链C1–20-脂族残基或C1–20-杂脂族残基、取代或未取代的C5–20-芳香族残基或C3–20-杂芳残基，和/或电子受体，或
ii.分别彼此独立地为H、取代或未取代的环状、无环、直链或支链C1–10-脂族残基或C1–10-杂脂族残基、取代或未取代的C5–12-芳香族残基或C3–12-杂芳残基，或
iii.分别彼此独立地从基团中选择，包括H、取代或未取代的C1–20-烷基、取代或未取代的C2–20-烯基、取代或未取代的C2–20-炔基、取代或未取代的C4–20-烯炔基、取代或未取代的C3–20-环烷基、取代或未取代的C3–20-环烯基、取代或未取代的C5–20-环炔基、取代或未取代的C5–20-环烯炔基、取代或未取代的C1–20-杂烷基、取代或未取代的C2–20-杂烯基、取代或未取代的C2–20-杂炔基、取代或未取代的C4–20-杂烯炔基、取代或未取代的C5–24-芳基、取代或未取代的C3–24-杂芳基，或
iv.分别彼此独立地从基团中选择，包括H、取代或未取代的C1–10-烷基、取代或未取代的C2–10-烯基、取代或未取代的C2–10-炔基、取代或未取代的C4–10-烯炔基、取代或未取代的C3–10-环烷基、取代或未取代的C3–10-环烯基、取代或未取代的C5–10-环炔基、取代或未取代的C5–10-环烯炔基、取代或未取代的C1–10-杂烷基、取代或未取代的C2–10-杂烯基、取代或未取代的C2–10-杂炔基、取代或未取代的C4–10-杂烯炔基、取代或未取代的C5–12-芳基、取代或未取代的C3–12-杂芳基，或
v.所有H，或
vi.电子受体或H，其条件是，R12和R14分别为H，而R13和R15分别是一个电子受体，或者R13和R15分别为H，而R12和R14分别是一个电子受体。
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