CN101024085A - 一种结肠癌靶向治疗前体药物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及结肠癌治疗药物及其制备方法，主要是关于抗癌药物5－氟尿嘧啶(5－FU)与含半乳糖的多糖合成的一种结肠癌靶向治疗前体药物及制备方法，其特征是：它用多糖与5－FU以不同桥连基连接得到的结肠癌靶向治疗前体药物；所述的化合物中的多糖是含半乳糖的多糖；所述的含半乳糖的多糖包含有天然胶。5－FU前体药首先将5－FU靶向到结肠，然后通过结肠癌高表达的galectin－3识别5－FU－半乳糖，实现结肠定位释放，结肠癌靶向治疗；该药物能提高5－FU的选择性，提高疗效，减少不良反应。

Description

一种结肠癌靶向治疗前体药物及制备方法
技术领域
本发明涉及结肠癌治疗药物及其制备方法，主要是关于抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)与含半乳糖的多糖合成的一种结肠癌靶向治疗前体药物及制备方法。
背景技术
结肠癌的发病率仅次于肺癌、胃癌，占癌症发病的第三位，在我国呈逐年上升趋势，目前高达36.1/10万。目前尚无特异性治疗方法，原因之一是抗癌药物难以到达结肠，全身用药毒副作用大，病人难以耐受。5-FU是临床上常用的小分子抗癌药物，体内分布广，选择性低，毒副作用大。若采用适当的大分子载体将药物定量释放到特定部位或靶向癌细胞，可提高疗效，减少用药剂量，降低毒副反应。
大分子载体有乙烯或丙烯酸聚合物、多糖、聚羟基酸、聚氨基酸等。Ouchi等人报导了5-FU与壳聚糖通过酯键、氨基甲酰胺、酰胺键、醚键合成的四类偶联物。Ohga等报导了5-FU与6-O-羧甲基甲壳胺的偶联物，对P388淋巴白血病有明显抑制作用。范昌列等以5-FU为模型药物，以乳酸-磷酸酯共聚物大分子为前药载体，合成了侧链带药的乳酸-磷酸酯共聚物显示了较低的毒性和较好的抗肿瘤活性。浙江大学的朱卡林等将5-FU键合于聚-L-(2-羟乙基)-天冬酰胺上，制成大分子前药，该药在家兔体内呈现良好的释药性能，且在释药过程中能维持有效的血药浓度。上述几种5-FU的前药一般仅考虑其缓释作用，未考虑其结肠靶向作用，缓释制剂仅仅延长药物在体内的作用时间，并不能将药物靶向到结肠，缓释制剂与靶向制剂的用药机理完全不同，因此对于本项目中结肠癌的治疗并不重复。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种式I所示的结肠癌靶向治疗前体药物(简称5-FU-前体药)及其制备方法。5-FU前体药首先将5-FU靶向到结肠，然后通过结肠癌高表达的Galectin-3识别5-FU-半乳糖，实现结肠定位释放，结肠癌靶向治疗；该药物能提高5-FU的选择性，提高疗效，减少不良反应。
本发明的技术方案是，一种结肠癌靶向治疗前体药物及制备方法，其特征是：式I所示的化合物
Figure A20061009391300051
上述结构为多糖与5-FU以不同桥连基连接得到的结肠癌靶向治疗前体药物。
所述的化合物中的多糖是含半乳糖的多糖。
所述的含半乳糖的多糖包含有天然胶。
所述的天然胶是果胶、瓜儿胶、刺槐豆胶，植物多糖包括芦荟多糖、枸杞子多糖及大黄多糖。
所述的化合物是多糖-R-5-FU，其中的R可用以下官能团替代：
R＝-CH2-，-CO-，-COCH2-，-CO(CH2)nCO-，n＝1，2，3，4。
所述的果胶、瓜儿胶、刺槐豆胶经过碱(pH＝9-10)与酸(pH＝3-5)水解后，醇沉、透析、获得目的分子量的含有半乳糖单糖的天然胶与5-FU连接。
所述的芦荟多糖、枸杞子多糖及大黄多糖提取方式为：将芦荟或枸杞子或及大黄粉碎，乙醇回流去除脂溶性成分后，热水提取、乙醇沉淀、透析、凝胶层析方法分离纯化而得到105～107Da多糖组分；在提取过程中，经HPLC进行纯度分析，紫外和红外光谱定性鉴定，硫酸-苯酚法和硫酸-咔唑法分别测定糖含量与糖醛酸含量，层析技术与气相色谱法测定不同分子量组分多糖的单糖组成及单糖的组成比。
所述的药物化合物的合成方法是将5-FU衍生化与多糖中的羟基成酯或成醚或者将多糖衍生化与5-FU的-NH2成酰胺进行连接。
所述的成酯是通过酰氯法或者DCC法进行的，成醚是通过分子间脱水进行的，成酰胺是通过酰氯的氨解得到的。
本发明的特点：本发明以菌群触发型结肠定位递药系统理论为指导，采用前体药物技术，以不同的桥连基合成含半乳糖的多糖与5-FU的偶联物。在上消化道，5-FU前体药不能水解，从而被递送到结肠；到了结肠，5-FU前体药可被肠道细菌酶水解释放出5-FU或5-FU-半乳糖，后者可作为Galectin-3(结肠癌高表达的分子)的寻靶器，实现结肠癌细胞的靶向作用。因此，用含有半乳糖的大分子做为5-FU的载体不仅可实现结肠定位释放，而且具有结肠癌细胞的靶向作用。使5-FU的治疗效果增加，选择性提高，剂量减少，毒副作用降低。此外，多糖也具有一定的免疫调节作用与抗肿瘤作用，可与5-FU发挥协同抗肿瘤作用，并对抗5-FU的免疫抑制作用。本发明集中了递药、靶向与协同等药物设计理念，使该前体药物达到高效、低毒目的。
本发明涉及的递药系统：
果胶：一种多糖，由半乳糖醛酸直链构成
Figure A20061009391300061
瓜尔胶：一种非离子多糖主要由半乳糖和甘露糖聚合而成；属于天然半乳甘露聚糖，它以聚甘露糖为分子主链，D-吡喃甘露糖单元之间以β(1-4)苷键连接。而D-吡喃半乳糖则以α(1-6)键连接在聚甘露糖主链上。瓜尔胶中甘露糖与半乳糖单元之摩尔比为2∶1。
刺槐豆胶：为无色、无味的植物胚乳精制多糖，主要含有甘露糖及半乳搪，重均分子量为30万道尔顿。
目前已知果胶、瓜儿胶、刺槐豆胶等含有半乳糖单糖的天然胶具有调节肠道菌群、降血脂的作用，该作用未在制药领域中得到应用。
芦荟多糖、枸杞子多糖及大黄多糖富含半乳糖，具有明显的免疫调节作用，该作用也未在制药领域中得到应用。
具体实施方式
下面将描述本发明所涉及前体药的制备方法，该前体药的结肠释药特性以及对1，2-二甲肼(DMH)和右旋葡聚糖酐钠(DSS)诱导的小鼠结肠癌的药理实验结果来说明5-FU前体药在制药及其递药中的新用途，但本发明并不局限于下述实施例。
结肠癌靶向治疗药物的制备方法是：
将含有半乳糖的天然胶经过碱(pH＝9-10)与酸(pH＝3-5)水解后，醇沉、透析、获得目的分子量的含有半乳糖单糖的天然胶；
含有半乳糖单糖的多糖如芦荟多糖、枸杞子多糖和大黄多糖等提取方式为：将芦荟、枸杞子等粉碎，乙醇回流去除脂溶性成分后，热水提取、乙醇沉淀、透析、凝胶层析等方法分离纯化而得到105～107Da多糖组分；在提取过程中，经HPLC进行纯度分析，紫外和红外光谱定性鉴定，硫酸-苯酚法和硫酸-咔唑法分别测定糖含量与糖醛酸含量，层析技术与气相色谱法测定不同分子量组分多糖的单糖组成及单糖的组成比。
将上述多糖(包括天然胶)与5-FU连接；连接方式可以采用将多糖(包括天然胶)乙酰化后，在不同条件下与5-FU连接，如实施例1；也可以先将5-FU乙酰化后，在不同条件下与多糖(包括天然胶)连接，如实施例2、3。该方法包括将5-FU衍生化与多糖中的羟基成酯或成醚或者将多糖衍生化与5-FU的-NH2连接。所述酯化是通过酰氯法或者DCC法进行的，成醚是通过分子间脱水进行的，成酰胺是通过酰氯的氨解得到的。
按上述工艺操作具体实施例如下：
实施例1
将1.2g果胶加入融化的52.5g(0.56mmol)氯乙酸中，70℃恒温下，搅拌溶解，加入35ml醋酐，70℃恒温搅拌3h后，将反应液倒入大量冰水中，析出黄色胶状沉淀，分别用水和乙醇依次充分洗涤，滤集沉淀，40℃下真空干燥24h，得到灰黄色氯乙酰果胶粉末。
称取0.38g氯乙酰果胶加入20ml DMSO中，60℃搅拌至溶解，后将5-FU0.65g和三乙胺的混合物加入上述溶液中，60℃恒温搅拌24h后，将反应液倒入100ml无水乙醇∶乙醚(1∶1)中，产生絮状沉淀，充分静置，抽滤，用无水乙醇充分洗涤，40℃下真空干燥24h，得果胶-5-FU淡黄色沉淀。
Figure A20061009391300081
实施例2
将3.92g 5-FU和3.65g KOH溶于22mL水中，滴12mL含3.30g氯乙酸的水溶液，维持pH 10.0回流2h，加入浓HCl酸化，得浅棕色沉淀，反复重结晶，得白色固体2.26g，产率40％。
取0.5g刺槐豆胶溶于20mLDMSO中，加DCC 0.25g和DMAP 15mg，再加入5-FU-1-乙酸0.5g，40℃搅拌24h，反应结束后，反应物倾入乙醇中，胶状物析出，过滤，甲醇淋洗，真空干燥，得到产物。
Figure A20061009391300091
实施例3
称取5-FU 1.0g溶于20ml吡啶中，搅拌使充分溶解，冰水浴降温至0℃。2ml TCF逐滴缓缓加入上述5-FU吡啶溶液中，持续30min，搅拌反应1h，撤除冰水浴，升温至室温反应2h，加热至40℃反应30min，减压除去未反应的光气和吡啶，得到棕色固体产物氯甲酰5-FU。以四氢呋喃淋洗反应产物，抽滤，真空干燥6h。
称1g瓜尔胶溶于DMSO 20ml，加入5ml吡啶，搅拌、加热至40℃，使之充分溶解，加入氯甲酰5-FU，搅拌，室温反应24h，40℃反应16h。反应产物以过量无水乙醇∶乙醚(1∶1)沉淀、抽滤。以DMSO溶解，以无水乙醇∶乙醚(1∶1)沉淀、抽滤，重复两次，得棕色固体终产物果胶-CH2-CO-5-FU，真空干燥24h。
Figure A20061009391300101
实施例4
将丙二酸5g、苄醇3g，甲苯20ml及TsOH(100mg)混匀后充分搅拌，加热至120℃并用分水器回流除水1h。将残余物溶于乙酸乙酯(60ml)后，以饱和氯化钠(15ml×3)洗涤，再以1MNaOH(30ml)与饱和碳酸氢钠(10ml×2)依次提取乙酸乙酯层。合并水层后，加入氯仿20ml，搅拌下滴加浓盐酸至水层无混浊为止。分出氯仿层，水层再以氯仿(10ml×2)提取，合并氯仿提取液，水(10ml×2)洗后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到2.3g黄色油状物质丙二酸单苄酯(1)。
将0.78g 5-FU加入5ml六甲基硅烷胺中，升温至145℃，缓慢滴加三甲基氯硅烷，搅拌回流4h后，蒸出过量的六甲基硅烷胺，得无色透明2，4-二(三甲硅氧基)-5-氟尿嘧啶待用。
将产物丙二酸单苄酯(1)2.3g加入二氯亚砜8ml。60℃搅拌回流3h后，减压蒸出过量的二氯亚砜，得到2-苄氧羰基乙酰氯，用无水乙腈8ml溶解后，在N2保护下加入上述2，4-二(三甲硅氧基)-5-氟尿嘧啶中，并加入三乙胺1.68ml，75℃回流4h，减压蒸去溶剂后，得淡棕色固体，甲苯重结晶两次，得0.7g白色固体3-(5’-氟-3’H-2’4’-嘧啶二酮)-3-氧代-丙酸苄酯(2)。将此化合物(2)0.7g溶于无水THF中，加入10％Pd-C，室温搅拌常压通氢24h后，过滤、减压浓缩得0.5g白色固体3-(5’-氟-3’H-2’4’-嘧啶二酮)-3-氧代丙酸(3)。
取0.58芦荟多糖溶于20mL DMSO中，加DCC 0.25g和DMAP 15mg，再加入化合物(3)2.5g，35℃搅拌48h，反应结束后，反应物倾入乙醇中，胶状物析出，过滤，甲醇淋洗，真空干燥。
Figure A20061009391300111
其它二酸类连接方法同上，只是将丙二酸(-COCH2CO-)改为丁二酸酐-CO(CH2)2CO-、戊二酸-CO(CH2)3CO-、己二酸-CO(CH2)4CO-等。
实施例5
将丙二酸5g、苄醇3g，甲苯20ml及TsOH(100mg)混匀后充分搅拌，加热至120℃并用分水器回流除水1h。将残余物溶于乙酸乙酯(60ml)后，以饱和氯化钠(15ml×3)洗涤，再以1MNaOH(30ml)与饱和碳酸氢钠(10ml×2)依次提取乙酸乙酯层。合并水层后，加入氯仿20ml，搅拌下滴加浓盐酸至水层无混浊为止。分出氯仿层，水层再以氯仿(10ml×2)提取，合并氯仿提取液，水(10ml×2)洗后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到2.3g黄色油状物质丙二酸单苄酯(1)。
将0.78g 5-FU加入5ml六甲基硅烷胺中，升温至145℃，缓慢滴加三甲基氯硅烷，搅拌回流4h后，蒸出过量的六甲基硅烷胺，得无色透明2，4-二(三甲硅氧基)-5-氟尿嘧啶待用。
将产物丙二酸单苄酯(1)2.3g加入二氯亚砜8ml。60℃搅拌回流3h后，减压蒸出过量的二氯亚砜，得到2-苄氧羰基乙酰氯，用无水乙腈8ml溶解后，在N2保护下加入上述2，4-二(三甲硅氧基)-5-氟尿嘧啶中，并加入三乙胺1.68ml，75℃回流4h，减压蒸去溶剂后，得淡棕色固体，甲苯重结晶两次，得0.7g白色固体3-(5’-氟-3’H-2’4’-嘧啶二酮)-3-氧代-丙酸苄酯(2)。
将化合物(2)0.7g溶于无水THF中，加入10％Pd-C，室温搅拌常压通氢24h后，过滤、减压浓缩得0.5g白色固体3-(5’-氟-3’H-2’4’-嘧啶二酮)-3-氧代丙酸(3)。
取0.6g枸杞子多糖溶于20mL DMSO中，加DCC 0.25g和DMAP 15mg，再加入化合物(3)2.5g，35℃搅拌48h，反应结束后，反应物倾入乙醇中，胶状物析出，过滤，甲醇淋洗，真空干燥。
Figure A20061009391300131
其它二酸类连接方法同上，只是将丙二酸(-COCH2CO-)改为丁二酸酐-CO(CH2)2CO-、戊二酸-CO(CH2)3CO-、己二酸-CO(CH2)4CO-等。
实施例6
将丙二酸5g、苄醇3g，甲苯20ml及TsOH(100mg)混匀后充分搅拌，加热至120℃并用分水器回流除水1h。将残余物溶于乙酸乙酯(60ml)后，以饱和氯化钠(15ml×3)洗涤，再以1M NaOH(30ml)与饱和碳酸氢钠(10ml×2)依次提取乙酸乙酯层。合并水层后，加入氯仿20ml，搅拌下滴加浓盐酸至水层无混浊为止。分出氯仿层，水层再以氯仿(10ml×2)提取，合并氯仿提取液，水(10ml×2)洗后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到2.3g黄色油状物质丙二酸单苄酯(1)。
将0.808 5-FU加入5ml六甲基硅烷胺中，升温至147℃，缓慢滴加三甲基氯硅烷，搅拌回流4h后，蒸出过量的六甲基硅烷胺，得无色透明2，4-二(三甲硅氧基)-5-氟尿嘧啶待用。
将产物丙二酸单苄酯(1)2.38加入二氯亚砜8ml。60℃搅拌回流3h后，减压蒸出过量的二氯亚砜，得到2-苄氧羰基乙酰氯，用无水乙腈8ml溶解后，在N2保护下加入上述2，4-二(三甲硅氧基)-5-氟尿嘧啶中，并加入三乙胺1.68ml，75℃回流4h，减压蒸去溶剂后，得淡棕色固体，甲苯重结晶两次，得0.7g白色固体3-(5’-氟-3’H-2’4’-嘧啶二酮)-3-氧代-丙酸苄酯(2)。
将此化合物(2)0.65g溶于无水THF中，加入10％Pd-C，室温搅拌常压通氢24h后，过滤、减压浓缩得0.5g白色固体3-(5’-氟-3’H-2’4’-嘧啶二酮)-3-氧代丙酸(3)。
取0.90g大黄多糖溶于20mL DMSO中，加DCC 0.25g和DMAP 15mg，再加入化合物(3)2.5g，35℃搅拌48h，反应结束后，反应物倾入乙醇中，胶状物析出，过滤，甲醇淋洗，真空干燥。
Figure A20061009391300141
其它二酸类连接方法同上，只是将丙二酸(-COCH2CO-)改为丁二酸酐-CO(CH2)2CO-、戊二酸-CO(CH2)3CO-、己二酸-CO(CH2)4CO-等。
本发明不仅限于说明书中所列举的实施例，而且还包括权利要求书中所述的内容。本发明的药物剂型可以是片剂、胶囊剂，供口服。
5-FU前体药的药代动力学特性：
5-FU给大鼠口服后，主要分布在胃、小肠近端粘膜中，小肠远端、回盲部、结肠粘膜中分布较少。5-FU前体药口服后在大鼠胃、小肠近端粘膜中未检测到游离的5-FU，但可在回盲部和结肠中测得。表明5-FU前体药主要在回肠和结肠释放，具有结肠靶向作用。
表1大鼠口服5-FU(22.5mg/kg)后在胃肠道不同部位的分布(n＝6，
Figure A20061009391300151
)
  时间(h)       5-FU(μg/g粘膜)
       胃     小肠近端     小肠远端      回盲部       结肠
   1     3.04±0.49    1.75±0.24     0.42±0.21     -     -
   2.5     1.97±0.31    0.64±0.42     0.43±0.24     0.37±0.12     0.25±0.12
   3.5     1.12±0.46    0.53±0.32     0.62±0.12     0.42±0.21     0.41±0.24
   4.5     0.97±0.23    0.42±0.91     0.35±0.21     0.37±0.12     0.56±0.06
   6     0.63±0.31    0.37±0.05     0.31±0.09     0.21±0.11     0.17±0.04
   9     0.33±0.18    0.17±0.04     0.17±0.06     0.03±0.01     0.08±0.05
   12     0.06±0.03    0.03±0.01     0.07±0.04     0.04±0.02     0.05±0.02
   15     -    -     -     -     -
---表示未检测到
表2大鼠口服5-FU前体药后5-FU在胃肠道不同部位的分布(n＝6，
Figure A20061009391300152
)
  时间(h)     5-FU(μg/g粘膜)
  胃    小肠近端   小肠远端     回盲部       结肠
    1   -      -      -       -       -
    2.5   -      -      -       -       -
    3.5   -      -      -       -       -
    4.5   -      -      -       -       -
    6   -      -      -     0.32±0.18     0.18±0.02
    9   -      -      -     0.32±0.10     0.57±0.21
    12   -      -      -     0.11±0.05     0.13±0.09
    15   -      -      -       -       -
---表示未检测到
5-FU前体药的毒副作用：
采用7.5，22.5，67.5mg/kg/d 5-FU和5-FU前体药分别灌胃给予正常小鼠，一次给药未见明显的毒副作用。连续7天给药结果如表3，结果显示5-FU前体药的毒性明显降低。
表3.5-FU和5-FU前体药对正常小鼠存活率的影响(n＝10)
药物剂量mg/kg/d     小鼠存活率(％)
  5-FU     5-FU前体药
  7.5   100(10/10)     100(10/10)
  22.5   70(7/10)     100(10/10)
  67.5   0(0/10)     80(8/10)
5-FU前体药治疗结肠癌的作用：
5-FU对1，2-二甲肼(DMH)和右旋葡聚糖酐钠(DSS)诱导的小鼠结肠癌具有良好的治疗作用，但也具有众所周知的免疫抑制和血液系统副作用；采用5-FU前体药治疗，不仅明显提高疗效，5-FU用量减小，而且减少了5-FU引起的毒副作用。采用5-FU前体药和5-FU治疗小鼠结肠癌，1次/天，共7天，为一个疗程，间隔7天后，再进行另一个疗程。如表4所示，5-FU前体药可明显降低小鼠死亡率，减少瘤重，5-FU前体药的剂量为5-FU的1/3时，其治疗作用相当于5-FU的治疗作用。5-FU前体药的剂量与5-FU相当时，则小鼠全体存活，肿瘤明显减小。说明5-FU前体药治疗结肠癌的作用明显优于5-FU。体外实验结果表明，5-FU抑制COLO-205细胞增殖的IC50为3.2×106M，抑制HT-29细胞增殖的IC50为1.3×105M。而5-FU前体药对于相应细胞株则未见明显抑制作用。
表4 5-FU前体药对DMH-DSS诱导的小鼠结肠癌的治疗作用(n＝10，
Figure A20061009391300161
)
    组别 药物剂量mg/kg/d    存活率   瘤重指数(mg/g)
    对照组     0     10/10     -
    模型组     0     5/10     689±126.7
    5-FU     22.5     5/10     447±113.5
    多糖-5-FU     7.5     7/10     469±124.9
    多糖-5-FU     22.5     10/10     134.1±67.4

Claims (10)

1、一种结肠癌靶向治疗前体药物及制备方法，其特征是：它用多糖与5-FU以不同桥连基连接得到的结肠癌靶向治疗前体药物，其化合物表达式如下所示：
Figure A2006100939130002C1
2、根据权利要求1所述的一种结肠癌靶向治疗前体药物及制备方法，其特征是：所述的化合物中的多糖是含半乳糖的多糖。
3、根据权利要求2所述的一种结肠癌靶向治疗前体药物及制备方法，其特征是：所述的含半乳糖的多糖包含有天然胶。
4、根据权利要求3所述的一种结肠癌靶向治疗前体药物及制备方法，其特征是：所述的天然胶包括果胶、瓜儿胶、刺槐豆胶。
5、根据权利要求3所述的一种结肠癌靶向治疗前体药物及制备方法，其特征是：所述的含半乳糖的多糖包括芦荟多糖、枸杞子多糖及大黄多糖。
6、根据权利要求1所述的一种结肠癌靶向治疗前体药物及制备方法，其特征是：所述的化合物是多糖-R-5-FU，其中的R可用以下官能团替代：
R＝-CH2-，-CO-，-COCH2-，-CO(CH2)nCO-，其中n＝1、2、3、4。
7、根据权利要求4所述的一种结肠癌靶向治疗前体药物及制备方法，其特征是：所述的果胶、瓜儿胶、刺槐豆胶经过碱pH＝9-10与酸pH＝3-5水解后，醇沉、透析、获得目的分子量的含有半乳糖单糖的天然胶与5-FU连接。
8、根据权利要求4所述的一种结肠癌靶向治疗前体药物及制备方法，其特征是：所述的芦荟多糖、枸杞子多糖及大黄多糖提取方式为：将芦荟、枸杞子及大黄粉碎，乙醇回流去除脂溶性成分后，热水提取、乙醇沉淀、透析、凝胶层析方法分离纯化而得到105～107Da多糖组分；在提取过程中，经HPLC进行纯度分析，紫外和红外光谱定性鉴定，硫酸-苯酚法和硫酸-咔唑法分别测定糖含量与糖醛酸含量，层析技术与气相色谱法测定不同分子量组分多糖的单糖组成及单糖的组成比。
9、根据权利要求1所述的一种结肠癌靶向治疗前体药物及制备方法，其特征是：所述的药物化合物的合成方法是将5-FU衍生化与多糖中的羟基成酯或成醚或者将多糖衍生化与5-FU的-NH2成酰胺进行连接。
10、据权利要求8所述的一种结肠癌靶向治疗前体药物及制备方法，其特征是：所述的成酯是通过酰氯法或者DCC法进行的，成醚是通过分子间脱水进行的，成酰胺是通过酰氯的氨解得到的。
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