CN103059165B - 一种多糖酰化物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种多糖酰化物及其制备方法。所述多糖酰化物，由以下通式（Ⅰ）表示：
Description
技术领域
本发明涉及多糖的制备，具体地涉及一种多糖酰化物及其制备方法。
背景技术
来自于哺乳动物内脏的糖胺聚糖的应用多为抗血小板药、抗凝血药、溶栓药等方面的应用。近年来，随着化学合成、分析技术的进步，其应用领域不断扩展。2000年，日本特许专利公开号2000-344674公开了血管内皮因子抑制剂与血管新生抑制剂的专利，通过对肝素脱硫酸化，所得类肝素可对用于炎症性疾病、糖尿病性网膜症、关节炎、干癣、肿瘤增殖、心肌梗死和卵巢刺激综合征进行治疗。2005年，日本公开特许特表2005-506326号公开了具有抗血管新生活性，抗凝血活性很低的乙酰肝素酶抑制剂-部分脱硫酸化糖胺聚糖诱导体。2007年，日本公开特许专利国际申请号PCT/JP2007/056276号公开了硫酸化多糖、硫酸化葡萄糖的结构分析及其医药品的专利，用于肿瘤的扩散、转移，病毒感染、增殖因子抑制等疾病的治疗。2008年，日本公开特许专利特表2008-502762号公开了分子量在100-3500Da的多糖类结构修饰物，用于心脑血管疾病、心肌梗塞和肾动脉硬化症的治疗。
以上多糖类药物多通过抑制乙酰肝素酶、或生长因子的活性而发挥药效作用。合成工艺采用对硫酸化多糖脱硫酸化、对非硫酸化多糖硫酸化，分子量筛分、再乙酰化完成对肝素多糖的修饰。WO2005/089365A2虽然有关于肝素酰化物用于肿瘤增殖活性抑制的报道，但由于酰化反应合成方法都是在小分子催化剂二甲氨基吡啶作用下对多糖上的羟基进行酰化反应，酰化的位置不确定，所得目标物结构不固定，工艺可控性差，活性不稳定。也未见有肝素酰化物作为注射剂应用于临床的报道。
发明内容
针对以上问题，本发明目的是提供一种6位及其末端酰化的多糖，用于抗肿瘤、抗炎等疾病的治疗。
本发明另一目的是提供一种6位及其末端酰化的多糖的制备方法。
本发明的多糖酰化物由以下通式（Ⅰ）表示：
其中，R1为COCH3或SO3 -；R2为H或SO3 -；R3为COR；R4为COR或SO3 -；n为2-16中的任一整数，R为烷基。
具体地，所述多糖酰化物包括乙酰化低分子肝素、丙酰化低分子肝素、丁酰化低分子肝素、戊酰化低分子肝素或己酰化低分子肝素。
本发明还提供上述多糖酰化物的制备方法，包括以下步骤：
在均相反应体系中，在大位阻催化剂作用下，在有机溶剂中，将一种多糖分子与酰化剂进行反应，所述多糖分子由下述通式（Ⅱ）表示：
其中R为COCH3或SO3 -。
优选地，在大位阻催化剂二环己基碳二亚胺(DCC)作用下，在二氯甲烷等常规有机溶剂中与丁酸酐(C4H7O)2O）进行反应。
其中，糖胺聚糖可以是从猪、牛、羊等哺乳动物内脏（肠、肺、肝、肾、血管等）提取而出的多糖混合体。例如肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、海藻多糖等。也可以是透明质酸等非硫酸化多糖。多糖混合体中的多糖既可以是无硫酸基多糖、硫酸化多糖、也可以是各种多糖的6位酰化物。
粗提得到的多糖混合体可以采用过滤、大孔吸附树脂或离子交换树脂进行筛分。也可以采用溶剂筛分法筛分成200-3000Da、3000-6500Da，3500-6000Da；6500-8000Da；8000-20000Da；20000Da以上分子量的产品。低分子量多糖的分子量为200-3000Da、3000-6500Da，最好是3500-6000Da；中等分子量多糖的分子量为6500-8000Da；高分子量多糖的分子量为8000-20000Da。
酰化反应所选择的催化剂可以是二环己基碳二亚胺(DCC)，也可以是任意的大位阻的氨基吡啶。
所述酰化剂可以是丁酸酐，也可以是乙酸酐、丙酸酐、戊酸酐、己酸酐等一系列有机酸酐。也可以是有机酸类药物如：乙酰半胱氨酸（Acetylcysteine）、乙酰水杨酸（邻乙酰水杨，阿司匹林;acetylsalicylicacid;2-acetoxybenzoic acid;aspirin）、水杨酸（salicylic acid;SA）、5-溴水杨酸(5-Bromosalicylic acid)、氟芬那酸（Flufenamic acid）、龙胆酸（2,5-二羟基苯甲酸；2,5-dihydroxybenzoic acid）、水杨酰胺(Salicylamide)、托芬那酸（Tolfenamic Acid）、硫酸多粘菌素B萘啶酸（Nalidixic Acid）、氟哌酸（诺氟沙星Norfloxacin）、氟嗪酸（Ofloxacin又名氧氟沙星）、恶喹酸（Oxolinic Acid）、甲磺酸培氟沙星（PefloxacinMesylate）、吡哌酸（PipemidicAcid）、吡咯米酸（Piromidic Acid）、磺胺洛西酸（Sulfaloxic Acid）、磺胺酸(sulfanilic acid又名对氨基苯磺酸)、丙戊酸（Valproic acid）、十一碳烯酸（hendecenoic acid）、依托芬那酯（Etofenamate）、甲氯芬那酸（Meclofenamic Acid）、甲芬那酸(Mefenamic Acid)、尼氟灭酸（niflumic acid）、芬克洛酸（FenclozicAcid）又名氯苯噻唑乙酸、苯噻丙酸（Tiaprofenic Acid）又名噻洛芬酸、异噻酮布洛芬；舒洛芬（propanoic acid）、布氯酸（Bucloxic Acid）、丙替嗪酸（Protizinic Acid）、因法来酸（Enfenamic Acid）、氟芬那酸（Flufenamic Acid）、龙胆酸（Gentisic Acid）、托芬那酸（TolfenamicAcid）、3-氨基-4-羧酸（3-Amino-4-hydroxybutyric Acid）、红藻酸（Kainic Acid）、对氨基苯甲酸（p-Aminobenzoic Acid）、霉酚酸（Mycophenolic Acid）、鬼臼毒酸（Podophyllinic Acid）、细格孢氮杂酸（Tenuazonic Acid）、柳胺乙酸（Salicylamide O-Acetic Acid）、醋羟胺（Acetohydroxamic Acid）、珍那佐酸（Xenazoic Acid）、联苯丁酸（Bifonazole）、谷氨酸（Glutamic Acid）、1-可可碱乙酸磷酸溴胆碱（1-Theobromineacetic Acid）、依降钙素（Elcatonin）、胆酸（CholicAcid）、环丁烯酸（Cicrotoic Acid）、利胆丁酸（Clanobutin）、环丁酸醇（Cyclobutyrol）、脱氢胆酸（Dehydrocholic Acid）、去氧胆酸（Deoxycholic Acid）、地美罗酸（Dimecrotic Acid）、邻甲氧基苯基丙烯酸（3-(o-Methoxyphenyl)-2-phenylacrylic Acid）、牛磺胆酸（Taurocholic Acid）、汞香豆酸（Mercumallylic Acid）、香豆酸（Pcoumaricacid）、硫辛酸（Thioctic Acid）、二正己基癸酸（2-Hexyldecanoic Acid）、龙胆酸（Gentisic Acid）、噻洛芬酸(Tiaprofenic Acid)、丙替嗪酸(Protizinic Acid)、布氯酸(Bucloxic Acid)、甲嗪酸(Metiazinic Acid)、芬克洛酸(Fenclozic Acid)、托芬那酸4 -->
(Tolfenamic Acid)、尼氟酸(Niflumic Acid)、甲灭酸(Mefenamic Acid)、甲氯芬那酸(Meclofenamic Acid)、氟芬那酸（Flufenamic Acid）、因法来酸(Enfenamic Acid)、磺托酸(Sultosilic Acid)、吡哌酸（PiromidicAcid）、培氟沙星（Pefloxacin）、恶喹酸（Oxolinic Acid）、十一碳烯酸（Undecylenic Acid）、乙基甲酸(Propionic Acid)、2-丙基戊酸(ValproicAcid)、苯甲比妥(Phenylmethylbarbituric Acid)、对氨基苯磺酸(sulfanilic acid)、磺胺甲磺酸二乙醇胺(SulfanilamidomethanesulfonicAcid)、S–腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine)、6-乙酰氨基己酸(6-Acetamidocaproic Acid)。也可以是具有药理活性的小分子药物通过连接臂进行连接后得到的六位酯化物比如氨基葡萄糖（glucosamine）。
所述溶剂可以是二氯甲烷、四氯化碳、乙醚、二甲基甲酰胺、丙酮等任意一种有机溶剂。
所述多糖酰化物可以是乙酰化物、丙酰化物、丁酰化物、戊酰化物、己酰化物等一系列有机酸的酰化物。也可以是用其他有机酸类药物合成的酰化物例如乙酰半胱氨酸（Acetylcysteine）、乙酰水杨酸（邻乙酰水杨，阿司匹林;acetylsalicylic acid;2-acetoxybenzoic acid;aspirin）、水杨酸（salicylic acid;SA）、5-溴水杨酸(5-Bromosalicylicacid)、氟芬那酸（Flufenamic acid）、龙胆酸（2,5-二羟基苯甲酸；2,5-dihydroxybenzoic acid）、水杨酰胺(Salicylamide)、托芬那酸（Tolfenamic Acid）、硫酸多粘菌素B萘啶酸（Nalidixic Acid）、氟哌酸（诺氟沙星Norfloxacin）、氟嗪酸（Ofloxacin又名氧氟沙星）、恶喹酸（Oxolinic Acid）、甲磺酸培氟沙星（Pefloxacin Mesylate）、吡哌酸（PipemidicAcid）、吡咯米酸（Piromidic Acid）、磺胺洛西酸（SulfaloxicAcid）、磺胺酸(sulfanilic acid又名对氨基苯磺酸)、丙戊酸（Valproicacid）、十一碳烯酸（hendecenoic acid）、依托芬那酯（Etofenamate）、甲氯芬那酸（Meclofenamic Acid）、甲芬那酸(Mefenamic Acid)、尼氟灭酸（niflumic acid）、芬克洛酸（Fenclozic Acid）又名氯苯噻唑乙酸、苯噻丙酸（Tiaprofenic Acid）又名噻洛芬酸、异噻酮布洛芬；舒洛芬（propanoic acid）、布氯酸（Bucloxic Acid）、丙替嗪酸（ProtizinicAcid）、因法来酸（Enfenamic Acid）、氟芬那酸（Flufenamic Acid）、龙胆酸（Gentisic Acid）、托芬那酸（Tolfenamic Acid）、3-氨基-4-羧酸（3-Amino-4-hydroxybutyric Acid）、红藻酸（Kainic Acid）、对氨基苯甲酸（p-Aminobenzoic Acid）、霉酚酸（Mycophenolic Acid）、鬼臼毒酸（Podophyllinic Acid）、细格孢氮杂酸（Tenuazonic Acid）、柳胺乙酸（Salicylamide O-Acetic Acid）、醋羟胺（Acetohydroxamic Acid）、珍那佐酸（Xenazoic Acid）、联苯丁酸（Bifonazole）、谷氨酸（GlutamicAcid）、1-可可碱乙酸磷酸溴胆碱（1-Theobromineacetic Acid）、依降钙素（Elcatonin）、胆酸（Cholic Acid）、环丁烯酸（Cicrotoic Acid）、利胆丁酸（Clanobutin）、环丁酸醇（Cyclobutyrol）、脱氢胆酸（Dehydrocholic Acid）、去氧胆酸（Deoxycholic Acid）、地美罗酸（Dimecrotic Acid）、邻甲氧基苯基丙烯酸（3-(o-Methoxyphenyl)-2-phenylacrylic Acid）、牛磺胆酸（TaurocholicAcid）、汞香豆酸（Mercumallylic Acid）、香豆酸（Pcoumaricacid）、硫辛酸（Thioctic Acid）、二正己基癸酸（2-Hexyldecanoic Acid）、龙胆酸（Gentisic Acid）、噻洛芬酸(Tiaprofenic Acid)、丙替嗪酸(ProtizinicAcid)、布氯酸(Bucloxic Acid)、甲嗪酸(Metiazinic Acid)、芬克洛酸(Fenclozic Acid)、托芬那酸(Tolfenamic Acid)、尼氟酸(Niflumic Acid)、甲灭酸(Mefenamic Acid)、甲氯芬那酸(Meclofenamic Acid)、氟芬那酸（Flufenamic Acid）、因法来酸(Enfenamic Acid)、磺托酸(SultosilicAcid)、吡哌酸（Piromidic Acid）、培氟沙星（Pefloxacin）、恶喹酸（Oxolinic Acid）、十一碳烯酸（Undecylenic Acid）、乙基甲酸(PropionicAcid)、2-丙基戊酸(Valproic Acid)、苯甲比妥(PhenylmethylbarbituricAcid)、对氨基苯磺酸(sulfanilic acid)、磺胺甲磺酸二乙醇胺6 -->
(Sulfanilamidomethanesulfonic Acid)、S–腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine)、6-乙酰氨基己酸(6-Acetamidocaproic Acid)。也可以是具有药理活性的小分子药物通过连接臂进行连接后得到的六位酯化物比如氨基葡萄糖（glucosamine），氟尿嘧啶。
其中，多糖分子：酰化剂的质量体积比为200-203：0.1-5，优选为200-203：0.1-1。
其中，所述多糖分子：大位阻催化剂的质量比为200-203：1-100。
所述多糖分子：溶剂的质量体积比为200-203：1-50。
其中，反应时间为1-72h，反应温度为室温。所述室温温度为18-25℃。
该方法可进一步根据需要设置与除去副产物及将生成物提纯等相关的追加工序。
所得多糖混合体酰化物可以制备用于肿瘤、炎症、心脑血管疾病、神经修复以及蛋白同化性、镇痛性、抗内分泌性、感觉消失性、食欲抑制性、驱虫性、抗过敏性、阿米巴、抗男性激素性、抗不整脉性、抗动脉硬化症性、抗关节炎性/抗风湿性、抗菌性、抗克林作用性、抗转换性、抗癫狂性、抗糖尿病性、下痢疾性、抗利尿性、抗雌激素性、抗生性、抗白内障性、抗性腺刺激荷尔蒙性、抗组胺性、抗高脂血症性、抗甲状腺机能亢进症性、抗高血压症性、抗炎症性、抗疟疾性、抗偏头痛性、止吐性、抗帕金森病性、抗病原虫性、止痒性、抗乾癣性、抗精神病性、解热性、防腐性、镇静性、抗血栓症性、镇咳性、抗溃疡性、抗病毒性、支气管扩张性、强心性、刺激性、淤血除去性、利尿性、酵素性等疾病。
经过筛分、化学修饰后的多糖可以制成经口或非经口药剂（如静脉、皮下、肌肉、经皮吸收、经口经鼻喷雾剂型），注射液可以是悬浊液、乳浊液，可以是速释、控释和缓释制剂。经过筛分、化学修饰后的多糖可以制成口服的片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、软胶囊；非口服药剂可以是静脉、皮下、肌肉、经皮吸收、经口经鼻喷雾剂型，注射液可以是悬浊液、乳浊液，可以是速释、控释和缓释制剂。
口服药剂（片剂、颗粒剂、丸剂）配合物可以用一种或几种药用辅料组成，可以添加香味剂、着色剂、甜味剂、润滑剂。胶囊剂中的活性物质可以和聚乙二醇、纤维素等赋形剂配合。注射剂配合物选自蒸馏水、乙醇、甘油、植物油等。可以是悬浮液、乳浊液、糖浆、酊剂。可以添加乳化剂、矫味剂、增稠剂、芳香剂和稳定剂。局部给药组合物可以是乳膏、凝胶剂、粉剂、洗剂、洗眼液、含漱剂、滴鼻剂和气溶胶。皮下注射给药每天每kg体重0.2-4mg，成年人每天给药量为14-280mg。本发明所制药剂可以单独给药，也可以联合用药。
所发明的制剂可以单独给药，也可以联合用药。联合用药既可以是常用的西药（如顺铂、硝苯地平等）也可以是中药（如三七、桂枝、五味子、黄芪、葛根、何首乌、五加皮、地黄、苏和香、淫羊藿、当归、甘草、人参等）。
本发明的优点在于：（1）本发明的多糖酰化物抗肿瘤、抗炎活性强，对正常细胞没有毒副作用，结构明确，生产工艺可控。制备的多糖6位及末端酰化物，结构明确，生理活性强，作用独特。可用于胆道癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、乳癌、子宫癌、子宫颈癌、脑肿瘤、头颈部癌、神经细胞肿瘤、副鼻孔癌、咽头癌、食道癌、肺癌、胃癌、大肠癌、直肠癌、肝癌、急性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴性白血病、恶性淋巴肿瘤、红细胞增多症、血小板增多症、骨髓肿瘤、骨肉瘤、绒毛癌、肉芽肿、星状细胞肿瘤、软组织肿瘤、糖尿病性视网膜炎、干癣、水晶体后纤维增殖症、血管形成术后再狭窄、心脑血管疾病、纤维增殖、血小板凝集异常产生的疾病、平滑肌细胞增殖症、急性肾炎、新生儿肺性高血压、哮喘、心律不齐、成人性肺性高血压、肾性高血压、增殖性网膜症、多发性硬化症、炎症、关节炎、免疫性疾病、同种移植片抵抗、自身免疫脊髓脑炎、胰岛素依赖性糖尿病、炎症性肠炎、溃疡性大肠炎、中枢神经障碍性疾病的治疗。
（2）本发明的多糖酰化物可利用缩合法，在大位阻催化剂DCC的作用下，使对应于通式(R3)、(R4)中的醇体(羟基)与低级酸酐或低级酸进行反应，而易于制备。
附图说明
图1为丁酰化低分子肝素的1HNMR；
图2为丁酰化低分子肝素和低分子肝素（LMWHP）的分子量及分布；
图3为乙酰化低分子肝素的1HNMR；
图4为丁酰化肝素对MDA-MB-231乳腺癌细胞生长的影响，其中LMWH为低分子肝素、BLMWH为丁酰化低分子肝素；
图5为乙酰化低分子肝素对MDA-MB-231乳腺癌细胞生长的影响24h结果图，其中A为对细胞生长抑制率的影响，B为对细胞数量的影响；
图6为乙酰化低分子肝素对MDA-MB-231乳腺癌细胞生长的影响48h结果图，其中A为对细胞生长抑制率的影响，B为对细胞数量的影响。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1
将200mg低分子肝素钠（江苏万邦生化医药股份有限公司，分子量小于8000Da）溶于1-20ml水中，过离子交换柱，收集肝素水溶液，加入三丁胺0.1-5.0ml，于-80℃冷冻1h，减压浓缩去除水得固体203mg。然后将其溶于2-50ml二氯甲烷溶剂中，加入DCC1-100mg搅拌溶解，于0℃温度下边搅拌边加入丁酸酐1.1-2.0ml，反应1h后，于室温下搅拌1-72h。接着向反应液中加入5%氢氧化钠水溶液1-50ml，搅拌2-72h后，过滤去除固体，加稀盐酸调pH值7，用乙醚萃取去除杂质，减压浓缩后过凝胶柱收集目标物，减压干燥得淡黄色目标物150mg，(产率75%)。1HNMR图和分子量GPC图分别示于图1及图2中。由图2所示所用原料药低分子肝素的重均分子量为7274Da，Mw/Mn为1.228，丁酰化修饰肝素的重均分子量为7293Da，Mw/Mn为1.214。
实施例2
先将200mg低分子肝素（河北常山生化药业股份有限公司，分子量小于1.2万Da）溶于1-20ml水中，过离子交换柱，收集肝素水溶液，加入三丁胺0.1-5ml，于-80℃冷冻1h，减压浓缩去除水分得白色固体203mg。然后将其溶于2-50ml二氯甲烷溶剂中，加入DCC1-100mg，搅拌溶解，于0℃温度下边搅拌边加入丁酸酐0.1-1.0ml，反应1h后，于室温下搅拌1-72h。接着向反应液中加入5%氢氧化钠水溶液1-50ml，搅拌2-72h后，过滤去除固体，加稀盐酸调pH值7，用乙醚萃取去除杂质，减压浓缩后过凝胶柱收集目标物，减压干燥得淡黄色目标物160mg，(产率80%)。
实施例3
将200mg低分子肝素钠（自降解，分子量小于4000Da）溶于1-20ml水中，过离子交换柱，收集肝素水溶液，加入三丁胺0.1-5ml，于-80℃冷冻1h，减压浓缩去除水分得白色固体203mg。然后将其溶于2-50ml二氯甲烷溶剂中，加入DCC1-100mg，搅拌溶解，于0℃温度下边搅拌边加入乙酸酐2.1-5.0ml，反应1h后，于室温下搅拌1-72h。接着向反应液中加入5%氢氧化钠水溶液1-50ml，搅拌2-72h后，加稀盐酸调pH值7，透析2-72h，过滤除杂质，冷冻干燥得淡黄色目标物120mg，(产率60%)。1HNMR见图3。
实施例4乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖抑制试验
丁酰化肝素处理48h后的乳腺癌MDA-MB-231细胞生长曲线见图4。2.5mg/ml丁酰化肝素的抑制率达83%，对照原料药低分子肝素抑制率为34%。
自降解乙酰化肝素处理24h、48h后的乳腺癌MDA-MB-231细胞生长曲线见图5和6。结果显示24h时，2.5mg/ml乙酰化肝素的抑制率达88%。；48h时，2.5mg/ml乙酰化肝素的抑制率达91%。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (9)
1.一种多糖酰化物，由以下通式(Ⅰ)表示：
或
其中，R1为COCH3或SO3 -；R2为H或SO3 -；R3为COR；R4为COR或SO3 -；n为2-16中的任一整数，R为烷基。
2.根据权利要求1所述的多糖酰化物，其特征在于，所述多糖酰化物为乙酰化低分子肝素、丙酰化低分子肝素、丁酰化低分子肝素、戊酰化低分子肝素或己酰化低分子肝素。
3.权利要求1或2所述多糖酰化物的制备方法，包括以下步骤：在均相反应体系中，在大位阻催化剂作用下，在有机溶剂中，将一种多糖分子与酰化剂进行反应，多糖分子由下述通式(Ⅱ)表示：
其中R为COCH3或SO3 -；所述大位阻催化剂为二环己基碳二亚胺。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酰化剂为丁酸酐、乙酸酐、丙酸酐、戊酸酐、己酸酐或有机酸类药物中的任一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氯化碳、乙醚、二甲基甲酰胺或丙酮中的任一种。
6.根据权利要求3-5任一项所述的方法，其特征在于，多糖分子：酰化剂的质量体积比为200-203：0.1-5。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述多糖分子：大位阻催化剂的质量比为200-203：1-100。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，反应时间为1-72h，反应温度为室温。
9.权利要求1或2所述的多糖酰化物在制备抗肿瘤药物、抗炎药物中的应用。
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