CN100448885C - 麦冬多糖mdg-1硫酸化衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物,具有式(I)所示结构。该麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物的抗心肌缺血活性有增强的趋势,取代度为0.03-0.08时药理活性最强。另外,本发明还公开了该麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物的制备方法及其在制备抗心肌缺血药物中的应用。式(I)中n≈6,R=H或-SO3Na,-SO3Na的取代度为0.03-0.1。
Description
技术领域
本发明涉及麦冬多糖MDG-1衍生物,尤其涉及麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物;另外,本发明还涉及麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物的制备方法及其用途。
背景技术
养阴类中药具有生津润燥、滋阴养液等功效,以治疗阴虚证为主,它们的毒性一般较小,作用比较温和,以滋补作用为主,对提高人体免疫力,防病治病具有重要的意义。随着人们对多糖药理作用的认识,多糖的研究也愈来愈受到重视,具有养阴作用的中药常含有大量的多糖,它们的生理活性作用分别体现在:免疫调节作用、抗肿瘤作用、降血糖、降血脂作用、抗氧化、抗衰老、心血管系统作用、保肝作用、抗病毒作用、抗疲劳、耐缺氧、抗纤维化、抗溃疡作用等各方面。
在对麦冬中多糖、黄酮、皂苷、氨基酸等大类成分进行筛选中发现:分子量在10 000以下的麦冬多糖可明显增加小鼠耐缺氧能力和心肌营养血流量,能显著增加豚鼠离体心脏冠脉流量,显著抑制犬冠扎引起的心电图ST段抬高及CK、CK-MB的增加,同时有减小缺血心室肌重占总心室肌重的比例的趋势。口服、腹腔注射均能对抗异丙肾上腺素引起的心肌细胞坏死。证实了相对分子质量在10000以下的麦冬多糖是抗心肌缺血作用的有效部位之一。
中国发明专利CN1227013C(授权公告日:2002年11月16日)首次公开了植物多糖在抗心肌缺血方面的作用。在上述基础上,我们应用超滤、纳滤技术对10000分质量以下的麦冬多糖按分子量进行分级,以为指标进行有效部位的筛选,得到麦冬多糖MDG-1,经凝胶过滤法检定为单一对称峰形,证明为均一组分。经糖组分分析,红外吸收光谱、核磁共振光谱分析及甲基化反应确定:MDG-1为β-D-果聚糖,以2→1连接的呋喃型果糖为主,平均每2.8个主链残基上有一个Fruf(2→6)Fruf(2→分支)。该多糖的还原端可能与α-D-Glc相连,其峰尖分子量为5000(中国发明专利CN1257918C,授权公告日2006年05月31日)。
麦冬多糖MDG-1可以使缺血再灌的心脏收缩幅度和冠脉流量较快地恢复,并可抑制心率加快,还可降低缺血后血浆中乳酸脱氢酶的释放。说明MDG-1对缺血再灌的心肌细胞具有保护作用。其机制可能有以下几个方面:①抑制心肌缺血造成的自由基生成增加和清除氧自由基,保护心肌细胞膜的作用[徐德生,冯怡,周跃华.麦冬多糖中抗急性心肌缺血活性部位研究[J].中成药,2004,26(10):832-837.]。②增加心肌营养血流量[周跃华,徐德生,冯怡,等.麦冬提取物对小鼠心肌营养血流量的影响[J].中国实验方剂学杂志,2003,9(1):22-24.],使缺血的心肌较快恢复供血。阐明了麦冬多糖MDG-1为麦冬抗心肌缺血的物质基础之一。
多糖经硫酸酯化后富含SO4 2-,易与蛋白质的特定结构域结合,由此改变其构象并影响其功能。随着组成多糖的单糖排列顺序、分子量大小、硫酸酯化部位及硫酸酯化程度不同,可在抗病毒、抗凝血、抗肿瘤等方面发挥特殊作用。硫酸基团是抗病毒活性的一个先决条件,如葡聚糖本身不具有抗病毒活性,但硫酸葡聚糖则具有抗HIV活性。如香菇多糖硫酸化后形成香菇多糖硫酸酯,其抗HIV的活性增强。
现有技术中尚无麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物、其制备方法及其用途的文献报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题之一是对麦冬多糖MDG-1进行结构改造,提出一种具有更高抗心肌缺血活性的麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物。
本发明所要解决的技术问题之二是提出麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物的制备方法。
本发明所要解决的技术问题之三是提出麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物的用途。
本发明为解决上述技术问题之一而提出的麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物,具有式(I)所示结构:
式(I)
式(I)中n≈6,R=H或-SO3Na,-SO3Na的取代度为0.03-0.1。
式(I)所示的麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物通过如下步骤制备而成:在0℃至室温下,将麦冬多糖MDG-1悬浮于有机溶剂中,加入H2SO4和二环己基碳二亚胺作为硫酸化试剂,反应生成麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物,其中:麦冬多糖MDG-1与硫酸的摩尔比为1∶2-8,麦冬多糖MDG-1与二环己基碳二亚胺的摩尔比为1∶8-16,反应后用碱溶液调pH至7-8,对透析液透析1-5天,冻干;
式(I)所示的麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物还可通过如下步骤制备而成:在0℃至室温下,将麦冬多糖MDG-1悬浮于有机溶剂中,加入氯磺酸-吡啶复合物作为硫酸化试剂,反应生成麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物,其中:麦冬多糖MDG-1与氯磺酸-吡啶复合物的用量为1g麦冬多糖MDG-1使用2-5ml氯磺酸-吡啶复合物,反应后用碱溶液调pH至7-8,对透析液透析1-5天,冻干。
本发明上述制备方法中,所述有机溶剂最好是二甲基亚砜、吡啶、二甲基甲酰胺或甲酰胺,所述碱溶液最好是Na2CO3或NaOH溶液,浓度最好为0.1-1M;所述透析液最好是蒸馏水或NaHCO3溶液。
随后的实验将表明MDG-1经硫酸化修饰后,其药理活性有增强的趋势,这可能与硫酸化多糖具有细胞膜的保护作用有关。与离体实验结果相似,整体实验同样表明MDG-1经硫酸化后其抗心肌缺血的活性有增强的趋势,但其抗心肌缺血的活性不与硫酸根取代度呈现正相关性,当硫酸根取代度为0.03-0.08时,药理活性较强,具有明显增强的抗心肌缺血作用,可用于制备抗心肌缺血药物;而取代度为0.12-0.13时,麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物无显著的抗心肌缺血的作用。随后的实验将表明硫酸化MDG-1能非常显著地抑制乳酸脱氢酶的释放,说明其抗心肌缺血的作用机制可能与细胞膜的稳定作用有关。
本发明用经典的硫酸化衍生物制备方法合成了硫酸化MDG-1,实验结果表明:MDG-1经硫酸化后其抗心肌缺血的活性有增强的趋势,其取代度为0.03-0.08时药理活性最强。
附图说明
图1是麦冬多糖MDG-1的红外图谱;
图2是麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物(MDG-1-S)的红外图谱;
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
取麦冬多糖MDG-1400mg,悬浮于50ml二甲基亚砜(DMSO)中,室温搅拌30min,加入DCC(5.0946g)的二甲基甲酰胺(DMF)75ml,混合物迅速冷却至0℃,再加入的H2SO41.2099g的DMF 50ml,在25℃温度下反应30min,混合物倾入装有250g碎冰的烧杯中,用1M NaOH调pH至7-8,滤除不溶物,清液对流动水透析2天,对蒸馏水透析2天,袋内出现沉淀滤除,收集清液,冻干。经测定,MDG-1硫酸酯中硫酸根的取代度为0.03,具有显著抗心肌缺血活性。
实施例2
取麦冬多糖MDG-1 500mg,悬浮于25ml甲酰胺(FA)中,室温搅拌30min,在冰盐浴中冷却至<0℃,缓慢滴加氯磺酸-吡啶复合物2ml,室温搅拌6h时间,反应完毕,加1MNaOH调pH至7-8,对蒸馏水透析3天,冻干。经测定,MDG-1硫酸酯中硫酸根的取代度为0.1,具有显著抗心肌缺血活性。
实施例3
取麦冬多糖MDG-1500mg,悬浮于50ml二甲基亚砜(DMSO)中,室温搅拌30min,加入DCC 10.1891g的二甲基甲酰胺(DMF)75ml,混合物迅速冷却至0℃,再加入的H2SO41.2099g的DMF 50ml,在30℃温度下反应60min,混合物倾入装有250g碎冰的烧杯中,用1M NaOH调pH至7-8,滤除不溶物,清液对流动水透析2天,对蒸馏水透析2天,袋内出现沉淀滤除,收集清液,冻干。经测定,MDG-1硫酸酯中硫酸根的取代度为0.08,具有显著抗心肌缺血活性。
实施例4(麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物红外光谱鉴定)
随机选取实施例1或2或3制备得到的麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物进行了红外光谱鉴定:
分别称取MDG-1硫酸化衍生物各1-2mg用KBr压片,测定范围4000cm-1-400cm-1。
比较麦冬多糖MDG-1的红外图谱(如图1所示)和麦冬多糖硫酸化衍生物(MDG-1-S)的红外图谱(如图2所示)可以看出,除原来的多糖母体吸收特征外,还增加了1240cm-1吸收,是由-SO3H的S=0伸缩振动引起的,819.6cm-1处有C-0-S伸缩振动,这些都是硫酸键的特征吸收。说明多糖上连接上的磺酸基。
实施例5(MDG-1硫酸化衍生物抗心肌缺血研究)
5.1.模型制备与给药方法。
皮下注射Iso致大鼠心肌缺血模型,与正常对照组相比,模型组大鼠在皮下注射Iso后,ST段明显抬高或降低,LDH含量明显升高,提示心肌明显缺血坏死,表明造模是成功的。空白对照组和模型对照组分别预先给予生理盐水溶液(同给药组等容量),MDG-1硫酸化衍生物各剂量组及普奈洛尔组分别经口灌胃给药,每日1次,体积为1ml/100g体重,连续给药三天,模型对照组、MDG-1各剂量组及普奈洛尔组第二天和第三天给药1h后给予Iso(0.1ml/100g体重,s.c.),正常对照组给予等容量的生理盐水(s.c.)。分别记录给药前及第2次注射Iso后30min的心电图(标准II导联),测量J点位移,计算注射Iso后各组大鼠J点位移改变的绝对值。大鼠腹主动脉采血,肝素抗凝后离心分离血浆,分光光度法测定计算血浆中LDH活性单位。
5.2.实验分组与剂量设置。
健康雄性SD大鼠80只,随机分为10组,分别为以下几组:
(1)正常对照组;
(2)模型组;
(3)MDG-1(低、高剂量分别为20mg/kg、40mg/kg);
(4)MDG-1-S(低、高剂量分别为20mg/kg、40mg/kg);
(5)阳性对照药:β受体拮抗剂普奈洛尔(剂量为8mg/kg)。
5.3.实验结果。
5.3.1.对Iso s.c.后大鼠心电图的影响。
如表1所示,与模型组相比,阳性药普奈洛尔、MDG-1高剂组和MDG-1-S高、低剂量组均能明显抑制Iso所致大鼠的心电图ST段位移(P<0.05)。MDG-1-S的作用呈现随剂量增加反而有减弱的趋势。
表1.对抗Iso所致大鼠心电图的影响(0.1mv,x±s,n=8)
组别 | 剂量(mg/kg) | J点位移 |
正常对照组 | -- | 0.23±0.12<sup>**</sup> |
模型组 | -- | 0.71±0.26<sup>△△</sup> |
阳性对照组 | 8 | 0.45±0.18<sup>*△△</sup> |
MDG-1 | 20 | 0.58±0.35<sup>△△</sup> |
MDG-1 | 40 | 0.58±0.21<sup>△△</sup> |
MDG-1-S | 20 | 0.44±0.24<sup>*△</sup> |
MDG-1-S | 40 | 0.46±0.18<sup>*△</sup> |
*P<0.05,**P<0.01vs 模型组;△P<0.05,△△P<0.01vs 正常对照组;
5.3.2.对Iso(s.c.)大鼠后LDH活性的影响。
LDH释放增加可认为是心肌细胞损伤的敏感标示之一。心肌LDH的消耗可反映心肌缺血范围的大小,冠状静脉窦血清LDH浓度的增加,标志着心肌损伤时酶的释放增加,故测定血清LDH浓度可作为估计心肌缺血损伤范围和程度的指标。
如表2所示,在LDH活性检测中发现,与模型组相比,阳性药普奈洛尔、MDG-1-S高、低剂量组可明显降低LDH活性单位。MDG-1高剂量组可明显降低LDH活性单位。其中硫酸化MDG-1低剂量组降低LDH活性单位的作用最明显,与模型组相比P<0.01;普奈洛尔、MDG-1-S1高剂量组与模型组相比P<0.05。MDG-1-S1不同剂量组的LDH活性与正常组一致。说明口服给予不同剂量MDG-1及其衍生物,对大鼠损伤心肌细胞具有膜稳定作用,其中MDG-1-S1作用最显著,且呈现随剂量增加活性减弱的趋势。
表2.对Iso所致大鼠后LDH活性的作用(0.1mv,x±s,n=8)
*P<0.05,**P<0.01vs 模型组;△P<0.05,△△P<0.01vs 正常对照组;
实施例6(不同取代度MDG-1硫酸化衍生物抗心肌缺血生物活性研究)
6.1.实验分组与剂量设置:
实验中我们发现MDG-1硫酸化衍生物抗心肌缺血作用,以低剂量组较为明显。因此,将剂量稍作调整。麦冬多糖硫酸化衍生物(MDG-1-S)加入生理盐水分别配制成1、2mg/ml两种浓度的溶液。健康雄性SD大鼠96只,随机分为12组。
①正常对照组;
②模型组;
③MDG-1-S1(低、高剂量分别为10mg/kg、20mg/kg);
④MDG-1-S2(低、高剂量分别为10mg/kg、20mg/kg);
⑤MDG-1-S3(低、高剂量分别为10mg/kg、20mg/kg);
⑥MDG-1-S4(低、高剂量分别为10mg/kg、20mg/kg);
⑦MDG-1-S5(低、高剂量分别为10mg/kg、20mg/kg)。
6.2.实验结果:
如表3、4所示,MDG-1-S1、MDG-1-S2、MDG-1-S3高、低剂量组均能明显降低LDH活性单位,MDG-1-S1、MDG-1-S2的低剂量组与模型组相比P<0.05,高剂量组与模型组相比差异非常显著P<0.01,其抗心肌损伤作用与剂量呈明显正相关。MDG-1-S3高、低剂量组与模型组相比P值均<0.05,其作用随剂量升高有降低趋势,是否降低其剂量能产生更好的药效有待进一步研究。其中MDG-1-S1、MDG-1-S2、MDG-1-S3与正常对照组相比显著性差异(P>0.05)。
MDG-1-S4、MDG-1-S52个剂量组对LDH均无明显影响,与模型组相比P>0.05。
以上结果说明MDG-1-S1、MDG-1-S2、MDG-1-S3均可对抗Iso所致的心肌缺血损伤,而MDG-1-S4、MDG-1-S5无明显的作用。
表3.不同取代度MDG-1硫酸化衍生物对抗Iso所致大鼠心电图的影响(0.1mv,x±s,n=8)
*P<0.05,**P<0.01vs模型组;△P<0.05,△△P<0.01vs正常对照组;
表4.不同取代度MDG-1硫酸化衍生物对Iso所致大鼠后LDH活性的作用(0.1mv,x±s,n=8)
*P<0.05,**P<0.01vs模型组;△P<0.05,△△P<0.01vs正常对照组;
实施例7(麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物对豚鼠离体心脏缺血再灌注损伤的影响)
7.1.模型制备与给药方法。
取成年健康豚鼠,击枕部致昏,打开胸腔,迅速取出心脏,制备Langendorff离体心脏,以95%O2+5%CO2混合气体饱和的K-H营养液(37±0.5℃)冠状动脉恒压灌流,流量7~10ml/min,灌注压7.0~7.5KPa。待心脏恢复正常节律自主收缩后稳定灌流15分钟,再换用K-H营养液配制的不同浓度的药液灌流10分钟,然后停止灌流使全心缺血30min,再恢复灌注15min。测定药液灌流前和灌流10分钟后,恢复灌注后2、5、8、10、12、15分钟的收缩幅度和心率,并于药液灌流前和灌流10分钟后、恢复灌注后0、5、10、15分钟测定冠脉流量。
7.2.实验分组与剂量设置:
根据前期预实验结果,MDG-1离体心脏的最终有效浓度为10-4g/ml。按照1∶10的比例折算,确定豚鼠离体心脏药效学的最终实验浓度分别为10-6,10-5,10-4g/ml。阳性对照药FDP采用10-6,10-5,10-4g/ml三个最终有效浓度进行平行的药效学对照研究。
①模型组:阴性对照;
②FDP给药组(10-6,10-5,10-4g/ml);
③MDG-1给药组(10-6,10-5,10-4g/ml);
④MDG-1-S给药组(10-6,10-5,10-4g/ml);
7.3.实验结果如表5、6和7所示。
表5.MDG-1及其硫酸化衍生物对Langendorff离体心脏缺血再灌注前后收缩幅度的影响(%,n=6,x±S)
*P<0.05,**P<0.01同空白对照组比(以K-H液稳定灌流15min后为100)
表6.MDG-1及其硫酸化衍生物对Langendorff离体心脏缺血再灌注前后心率的影响(%,n=6,x±S)
●P<0.05,**P<0.01同空白对照组比较(以K-H液稳定灌流15min后为100)
表7.MDG-1及其硫酸化衍生物对Langendorff离体心脏缺血再灌注前后冠脉流量的影响(%,n=6,x±S)
*P<0.05,**P<0.01同空白对照组比较;△△P<0.01同缺血前比较(以K-H液稳定灌流15min后为100)
Claims (8)
1、麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物,由麦冬多糖MDG-1硫酸化而成,并具有式(I)所示结构,麦冬多糖MDG-1是分子量为5000的β-D-果聚糖,以2→1连接的呋喃型果糖为主,平均每2.8个主链残基上有一个Fruf(2→6)Fruf(2→分支),该多糖的还原端与α-D-Glc相连,
式(I)
式(I)中n≈6,R=H或-SO3Na,-SO3Na的取代度为0.03-0.1。
2、如权利要求1所述的麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物,其特征是,-SO3Na的取代度为0.03-0.08。
3、如权利要求1或2所述的麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物的制备方法,采用如下步骤:
在0℃至室温下,将麦冬多糖MDG-1悬浮于有机溶剂中,加入H2SO4和二环己基碳二亚胺作为硫酸化试剂,反应生成麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物,其中:麦冬多糖MDG-1与硫酸的摩尔比为1∶2-8,麦冬多糖MDG-1与二环己基碳二亚胺的摩尔比为1∶8-16,反应后用碱溶液调pH至7-8,对透析液透析1-5天,冻干;
或采用如下步骤:
在0℃至室温下,将麦冬多糖MDG-1悬浮于有机溶剂中,加入氯磺酸-吡啶复合物作为硫酸化试剂,反应生成麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物,其中:麦冬多糖MDG-1与氯磺酸-吡啶复合物的用量为1g麦冬多糖MDG-1使用2-5ml氯磺酸-吡啶复合物,反应后用碱溶液调pH至7-8,对透析液透析1-5天,冻干。
4、如权利要求3所述的麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂是二甲基亚砜、吡啶、二甲基甲酰胺或甲酰胺。
5、如权利要求3所述的麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物的制备方法,其特征在于,所述碱溶液是Na2CO3或NaOH溶液,浓度为0.1-1M。
6、如权利要求3所述的麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物的制备方法,其特征在于,所述透析液是蒸馏水或NaHCO3溶液。
7、如权利要求3所述的麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物的制备方法,其特征在于,透析时间为3天。
8、如权利要求1或2所述的麦冬多糖MDG-1硫酸化衍生物在制备抗心肌缺血药物中的应用。
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