CN104547004B - 一种抗血栓抗血凝降血粘的中药组合物及制备方法和用途 - Google Patents
一种抗血栓抗血凝降血粘的中药组合物及制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种抗血栓抗血凝降血粘的中药组合物，该药物组合物的配方为金边蚂蟥提取物5‑10份，蚯蚓提取物4‑8份，黄芪提取物50‑63份及土鳖虫提取物4‑8份。本品具有抗血栓，抗血凝，抑制血栓形成，溶解血栓，扩张血管的功能。按照本发明制备方法制备的制剂疗效显著、安全无毒、服用方便，利于临床应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗血栓抗血凝降血粘的中药组合物，具体地说是金边蚂蟥、蚯蚓、黄芪及土鳖虫制成的中药组合物。
背景技术
目前我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人，每年新发病人为150-200万人。每10个成年人中就有2个患心血管病，每小时有300人被心脑血管疾病夺去了生命,每年死于心脑血管疾病的患者近400万人，占我国每年总死亡病因的51％，居第一位。根据世界卫生组织在2009年的统计结果显示，全世界每年有1600万人死于心脑血管疾病，占总死亡率的50％以上。心脑血管疾病及其并发症已成为危害人类生命的头号杀手。这些疾病多与血栓，血凝，血液粘度相关。
金边蚂蟥(菲牛蛭，壮药叫褚平怀)是水蛭的一种，主产广西，载入广西壮药材标准，是一个新的抗凝血药物，其最有效成分是菲牛蛭素。国内外研究表明：1、水蛭素是目前发现最强的抗凝血物质之一，其专属性与特异性很强；2、水蛭素安全，副作用少；3、水蛭素不但能抗凝血，且能溶血栓,抗血小板凝聚、改善血液流变性；4、水蛭素可以口服；5、在心脑血管疾病治疗中有许多方面优于肝素和阿司匹林。
发明内容
本发明的目的，是提供一种抗血栓，抗血凝，降血粘的中药组合物，对预防和治疗心脑血管疾病确有疗效。
采用的技术方案是：一种抗血栓抗血凝降血粘的中药组合物，含有以下重量比的原料：金边蚂蟥提取物5-10份，蚯蚓提取物4-8份，黄芪提取物50-63份及土鳖虫提取物4-8份。
按照本发明的一个实施方案，其原料药的重量比为：金边蚂蟥提取物8份，蚯蚓提取物6份，黄芪提取物50份及土鳖虫提取物6份。
本发明的中药组合物，它的剂型是适合临床应用的注射液、丸剂、片剂、滴剂、胶囊剂、颗粒剂、锭剂、煎膏剂、糖浆剂、软膏剂或涂膜剂。
本发明另一方面涉及所述中药组合物的制备方法，其是：
(1)取金边蚂蟥粉碎成粗粉，加入6-10倍量的盐水在2-20℃浸12小时，过滤，收集滤液，浓缩滤液，加质量分数10-40％三氯乙酸，使pH值保持在2.5，沉淀后离心，收集液体进行超滤，滤液冷冻干燥或喷雾干燥，得金边蚂蟥提取物；
(2)将蚯蚓洗干净，称重，加缓冲液，匀浆，静置4小时，4000rpm离心，取上清液加硫酸铵达30％饱和度，静置8小时，离心，弃除沉淀，离心液加硫酸铵至更高饱和度，离心，取沉淀物，用缓冲液溶解并超滤，滤液冷冻干燥，得淡棕色蚯蚓提取物；
(3)取黄芪饮片，加水6-12倍，煮两次，分别为40分钟和30分钟，静置，取上清液，浓缩，成干膏，得黄芪提取物；
(4)取土鳖虫粉碎成粗粉，加水6-12倍，煮两次，分别为40分钟和30分钟，静置，取上清液，浓缩，成干膏，得土鳖虫提取物；
(5)取以重量份计的金边蚂蟥提取物5-10份，蚯蚓提取物4-8份，黄芪提取物50-63份及土鳖虫提取物4-8份，辅料适量，制成药物剂型。
本发明的发明人发现，所述组合物或制剂预防或治疗心脑血管疾病疗效显著，安全无毒，利于临床应用。
药理影响：
本发明药物对实验大鼠血液流变的影响
实验动物取雄性SD大鼠88只，由广西医科大学动物实验中心提供，分成4组。
实验设备：FASCO-3010A全自动血流变检测仪(成都泰盟生物科技公司)。
实验方法
分组及给药情况：各组给药，每日一次，连续一周。本发明药物组(22只)：给本发明药物(250mg/kg)6ml/只ig；肝素钠对照组(22只)：给肝素钠溶液(2.0mg/kg)6ml/只尾静脉iv给药：模型对照组(22只)：给生理盐水6ml/只ig；空白对照组(22只)：给生理盐水6ml/只ig。
给药一周后，除空白对照组外，其余各组大鼠均于末次给药后皮下注射肾上腺素2次，每次注射8х10-4ml/g，间隔4h，于间隔期间将大鼠置入冰水游泳6min(陈奇主编，中药药理实验方法学，1993.564)制备成急性血瘀模型。次日清晨在空腹情况下对各组大鼠颈动脉采血4ml，采用血流变仪检测各组大鼠的血液流变学指标。
统计学分析
计量资料以均数±标准差表示，组间差异采用组间t检验统计。
结果
模型对照组各项血流变学指标均高于空白对照组(p<0.05)，证明我们的造模方法可行。本发明药物组及肝素钠组各项血流变学指标均低于模型对照组(p<0.01)。
本发明药物对血液流变学的影响
本发明药物对体外抗凝血活性的影响
材料与方法
正常新鲜人血浆，南宁血站提供。本发明药物溶液8mg/ml、4mg/ml、2mg/ml。TT试剂10х1.0ml、PT试剂10х2.0ml及APTT试剂10х1.5ml(上海太阳生物试剂公司)，纤维蛋白(Sigma公司)，凝血酶(湖南一格制药有限公司)。
旋转蒸发器(RE-52AA，上海亚荣生化仪器厂)，C2000-4高性能血凝仪(普利生集团)。
凝血酶原时间(PT)测定
取血浆(孵育3min)100ul于测试糟中，加入本发明药物溶液25ul(终浓度分别为：8mg/ml、4mg/ml、2mg/ml)，预热3min后加入已预热10min的PT试剂，用血凝仪测定并记录凝固时间。
活化部分凝血活酶时间(APTT)测定
取血浆(孵育3min)100ul于测试糟中，加入本发明药物溶液25ul(终浓度分别为：8mg/ml、4mg/ml、2mg/ml)和已预温10min的APTT试剂100ul，预热3min后加入已预温的CaCl2100ul，用血凝仪测定并记录凝固时间。
凝血酶时间(TT)测定
取血浆(孵育3min)100ul于测试糟中，加入本发明药物溶液25ul(终浓度分别为：8mg/ml、4mg/ml、2mg/ml)，预热3min后加入已预热10min的TT试剂，用血凝仪测定并记录凝固时间。
结果：本发明组合物能使人的血浆PT、APTT、TT明显延长，其中中浓度延长率分别为95.53％，119.67％，375.83％。
本发明药物对PT、APTT、TT的影响
本发明药物对大鼠静脉血栓的溶栓效应试验
取Wister大鼠50只，随机分成5组，空白对照组，华法林阳性对照组，本发明药物低、中、高剂量组，每组10只。本发明药物低剂量(0.26g/kg)、中剂量(0.52g/kg)、高剂量(1.04g/kg)组，华法林组(0.4mg/kg)，蚯蚓提取物(0.52g/kg)，土鳖虫提取物(0.52g/kg)，空白组(等体积蒸馏水)连续灌胃给药7天，各组大鼠于末次给药后1小时，腹腔注射10％水合氯醛(300mg/kg)麻醉，开腹分离下腔静脉，于左肾静脉下方用线结扎，2小时后，于结扎处下2cm处结扎血管，阻断血流，记录血栓形成率，取出血栓，称血栓长度和湿重。
血栓形成率(％)＝各组形成血栓的个数/各组总受试个数×100％
实验结果显示，本发明药物、土鳖虫和蚯蚓提取物能降低大鼠血栓湿重，减少血栓形成。
本发明药物，土鳖虫和蚯蚓提取物对大鼠静脉血栓的溶栓效应
注：与模型组比较**P<0.01
本发明药物对大鼠体外血栓的影响试验
取大鼠50只，随机分成5组，空白对照组，华法林阳性对照组，蛭血通低、中、高剂量组，每组10只。本发明药物低剂量(0.26g/kg)、中剂量(0.52g/kg)、高剂量(1.04g/kg)组，华法林组(0.4mg/kg)，蚯蚓提取物(0.52g/kg)，土鳖虫提取物(0.52g/kg)，空白组(等体积蒸馏水)连续灌胃给药7天。各组大鼠于末次给药后1小时，腹腔注射10％水合氯醛(300mg/kg)麻醉，开腹腹主动脉取血1ml，放入聚已希管，在LMK-12体外血栓仪上旋转10分钟(15圈/分)，取出血栓，在滤纸上吸干后量取血栓长度，称取血栓湿重。将血栓60℃烘干30min再称取重量，即得血栓干重。
实验结果显示，本发明药物、土鳖虫和蚯蚓提取物能缩短血栓长度、降低血栓湿重和血栓干重作用。
本发明药物、土鳖虫和蚯蚓提取物对大鼠体外血栓的影响
注：与正常组比较：*P<0.05，**P<0.01
本发明药物对小鼠微循环的影响试验：
取小鼠60只，雌雄各半，随机分成6组：空白对照组，模型对照组，华法林阳性对照组，本发明药物低、中、高剂量组，每组10只。本发明药物低剂量(0.26g/kg)、中剂量(0.52g/kg)、高剂量(1.04g/kg)组，华法林组(0.5mg/kg)，蚯蚓提取物(0.52g/kg)，土鳖虫提取(0.52g/kg)，空白组和模型组(等体积蒸馏水)连续灌胃给药5天。各组小鼠末次给药后1h，腹腔注射10％乌拉坦(0.12ml/10g)麻醉小鼠，将动物俯卧于微循环的观察台上，平展耳廓并滴少许石蜡油使之固定于载玻片上，再覆盖玻片，然后将观察台置于显微镜载物台上，调节光源至适当亮度，在透射光下用10×4倍镜观察小鼠耳廓微循环，然后尾静脉注射0.01％盐酸肾上腺素注射液5ml/kg体重造成小鼠微循环障碍模型，再次观察小鼠耳廓微循环在造模后15min的变化，分别记录动脉血流速度，用显微测微尺测量耳廓细动脉(A)和细静脉(V)的血管口径，计算造模前后的变化率。
计算公式：
动脉血流速度变化率(％)＝(造模前动脉血流速度-造模后15min)/造模前×100％
静脉血流速度变化率(％)＝(造模前静脉血流速度-造模后15min)/造模前×100％
动脉血流量变化率(％)＝(造模前动脉血流量-造模后15min)/造模前×100％
大鼠造模前后动静脉血流速度变化率、动脉血流量变化率(n＝10)
注：与空白组比较，*P<0.05，**P<0.01
实验结果显示，本发明药物、土鳖虫和蚯蚓提取物能降低小鼠耳廓动脉血流速度变化率、静脉血流速度变化率、动脉血流量变化率，缓解小鼠耳廓动静脉血管管径的缩小。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
实施例1
该药物组合物的配方为金边蚂蟥提取物5份，蚯蚓提取物8份，黄芪提取物54份，土鳖虫提取物6份。
取金边蚂蟥粉碎成粗粉，加入6倍量的盐水在2℃浸12小时，过滤，收集滤液，浓缩滤液，加质量分数10％三氯乙酸，使pH值保持在2.5，沉淀后利用离心机在转速为4000rpm时进行离心，收集液体进行超滤，滤液冷冻干燥或喷雾干燥，得金边蚂蟥提取物；
将蚯蚓洗干净，称重，加缓冲液，匀浆，静置4小时，利用离心机在转速为4000rpm时进行离心，取上清液加硫酸铵达30％饱和度，静置8小时，离心，弃除沉淀，离心液加硫酸铵至更高饱和度，离心，取沉淀物，用缓冲液溶解并超滤，滤液冷冻干燥，得淡棕色蚯蚓提取物；
取黄芪饮片，加水6倍，煮两次，分别为40分钟和30分钟，静置，取上清液，浓缩，成干膏，得黄芪提取物；
取土鳖虫粉碎成粗粉，加水6倍，煮两次，分别为40分钟和30分钟，静置，取上清液，浓缩，成干膏，得土鳖虫提取物；
取金边蚂蟥提取物5份，蚯蚓提取物8份，黄芪提取物54份，土鳖虫提取物6份，辅料淀粉50份，混匀，装胶囊。
实施例2
该药物组合物的配方为金边蚂蟥提取物10份，蚯蚓提取物4份，黄芪提取物50份，土鳖虫提取物8份。
取金边蚂蟥粉碎成粗粉，加入10倍量的盐水在20℃浸12小时，过滤，收集滤液，浓缩滤液，加质量分数40％三氯乙酸，使pH值保持在2.5，沉淀后利用离心机在转速为4000rpm时进行离心，收集液体进行超滤，滤液冷冻干燥或喷雾干燥，得金边蚂蟥提取物；
将蚯蚓洗干净，称重，加缓冲液，匀浆，静置4小时，利用离心机在转速为4000rpm时进行离心，取上清液加硫酸铵达30％饱和度，静置8小时，离心，弃除沉淀，离心液加硫酸铵至更高饱和度，离心，取沉淀物，用缓冲液溶解并超滤，滤液冷冻干燥，得淡棕色蚯蚓提取物；
取黄芪饮片，加水9倍，煮两次，分别为40分钟和30分钟，静置，取上清液，浓缩，成干膏，得黄芪提取物；
取土鳖虫粉碎成粗粉，加水9倍，煮两次，分别为40分钟和30分钟，静置，取上清液，浓缩，成干膏，得土鳖虫提取物；
片剂工艺为：取金边蚂蟥提取物10份，蚯蚓提取物4份，黄芪提取物50份，土鳖虫提取物8份，以羟丙基纤维素为粘合剂，制软材，制粒，干燥，整粒，压片。
实施例3：
该药物组合物的配方为金边蚂蟥提取物5份，蚯蚓提取物4份，黄芪提取物63份，土鳖虫提取物4份。
取金边蚂蟥粉碎成粗粉，加入8倍量的盐水在20℃浸12小时，过滤，收集滤液，浓缩滤液，加质量分数40％三氯乙酸，使pH值保持在2.5，沉淀后利用离心机在转速为4000rpm时进行离心，收集液体进行超滤，滤液冷冻干燥或喷雾干燥，得金边蚂蟥提取物；
将蚯蚓洗干净，称重，加缓冲液，匀浆，静置4小时，利用离心机在转速为4000rpm时进行离心，取上清液加硫酸铵达30％饱和度，静置8小时，离心，弃除沉淀，离心液加硫酸铵至更高饱和度，离心，取沉淀物，用缓冲液溶解并超滤，滤液冷冻干燥，得淡棕色蚯蚓提取物；
取黄芪饮片，加水12倍，煮两次，分别为40分钟和30分钟，静置，取上清液，浓缩，成干膏，得黄芪提取物；
取土鳖虫粉碎成粗粉，加水12倍，煮两次，分别为40分钟和30分钟，静置，取上清液，浓缩，成干膏，得土鳖虫提取物；
制作滴丸工艺为：取聚乙二醇6000，在90℃油欲上加热溶解，加入金边蚂蟥提取物5份，蚯蚓提取物4份，黄芪提取物63份，土鳖虫提取物4份，搅溶，移至贮液罐中，80℃保温，调节滴液阀门，滴入10-15℃的液体石蜡中成丸，将滴丸沥干，干燥即得。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。
Claims (6)
1.一种抗血栓抗血凝降血粘的中药组合物，其特征在于：由以下重量份计的原料制成：金边蚂蟥提取物5-10份，蚯蚓提取物4-8份，黄芪提取物50-63份及土鳖虫提取物4-8份。
2.如权利要求1所述的抗血栓抗血凝降血粘的中药组合物，其特征在于：由以重量份计的原料制成：金边蚂蟥提取物8份，蚯蚓提取物6份，黄芪提取物50份及土鳖虫提取物6份。
3.如权利要求1所述的抗血栓抗血凝降血粘的中药组合物，其特征在于：还包括可药用辅料。
4.一种抗血栓抗血凝降血粘的中药组合物，其特征在于：根据权利要求1-3任一项所述的中药组合物，它的剂型是适合临床应用的注射液、丸剂、片剂、滴剂、胶囊剂、颗粒剂、锭剂、煎膏剂、糖浆剂、软膏剂或涂膜剂。
5.一种如权利要求1-3任一项所述的抗血栓抗血凝降血粘的中药组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)取金边蚂蟥粉碎成粗粉，加入6-10倍量的盐水在2-20℃浸12小时，过滤，收集滤液，浓缩滤液，加质量分数10-40％三氯乙酸，使pH值保持在2.5，沉淀后离心，收集液体进行超滤，滤液冷冻干燥或喷雾干燥，得金边蚂蟥提取物；
(2)将蚯蚓洗干净，称重，加缓冲液，匀浆，静置4小时，4000rpm离心，取上清液加硫酸铵达30％饱和度，静置8小时，离心，弃除沉淀，离心液加硫酸铵至更高饱和度，离心，取沉淀物，用缓冲液溶解并超滤，滤液冷冻干燥，得淡棕色蚯蚓提取物；
(3)取黄芪饮片，加水6-12倍，煮两次，分别为40分钟和30分钟，静置，取上清液，浓缩，成干膏，得黄芪提取物；
(4)取土鳖虫粉碎成粗粉，加水6-12倍，煮两次，分别为40分钟和30分钟，静置，取上清液，浓缩，成干膏，得土鳖虫提取物；
(5)取以重量份计的金边蚂蟥提取物5-10份，蚯蚓提取物4-8份，黄芪提取物50-63份及土鳖虫提取物4-8份，辅料适量，制成药物剂型。
6.如权利要求5所述的抗血栓抗血凝降血粘的中药组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，利用离心机在转速为4000rpm时进行离心，所述超滤使用超滤机进行。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Song Yankun Inventor after: Xu Zhenchao Inventor after: Huang Jun Inventor after: Zhang Xiongsheng Inventor after: Qin Ren Inventor before: Song Yankun Inventor before: Xu Zhenchao Inventor before: Huang Jun Inventor before: Zhang Xiongsheng Inventor before: Song Ruxue |
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PP01 | Preservation of patent right |
Effective date of registration: 20200914 Granted publication date: 20190118 |
|
| PP01 | Preservation of patent right | ||
| PD01 | Discharge of preservation of patent |
Date of cancellation: 20211220 Granted publication date: 20190118 |
|
| PD01 | Discharge of preservation of patent | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220524 Address after: 111000 No. 67, unit 2, No. 82-10, Weiguo Road, Baita District, Liaoyang City, Liaoning Province Patentee after: An Tange Address before: 530004 room 304, third floor, science and technology incubation building, Nanning science and technology enterprise incubation base, No. 25, east section of Gaoxin Avenue, Nanning, Guangxi Zhuang Autonomous Region Patentee before: NANNING JINGXUEHUANG BIOENGINEERING Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| IP01 | Partial invalidation of patent right |
Commission number: 4W115739 Conclusion of examination: Maintain the validity of invention patent right No. 201410807906.4 on the basis of claims 1-5 submitted by the patentee on July 14, 2023 Decision date of declaring invalidation: 20230801 Decision number of declaring invalidation: 562732 Denomination of invention: A traditional Chinese medicine composition with anti thrombotic, anti coagulation, and blood viscosity reducing properties, preparation method, and application Granted publication date: 20190118 Patentee: An Tange |
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| IP01 | Partial invalidation of patent right |