KR20210070978A - 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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cancer
callide
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펑 쳰
정성 류
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노바제네시스 테라퓨틱스(쑤저우) 리미티드
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Abstract

본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물, 또는 식(I)으로 표시되는 화합물의 이성질체, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 질소산화물, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 제공한다.
Figure pct00363

(I)

Description

화합물 및 이의 용도
본 발명은 의학 분야에 관한 것으로, 구체적으로, 화합물 및 이의 용도에 관한 것이고, 보다 구체적으로, 본 발명은 화합물, 식(I)으로 표시되는 화합물, 화합물을 포함하는 약학 조성물, 화합물 및 조성물의 용도 및 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
췌장암은 악성 정도가 아주 높고, 진단 및 치료가 아주 어려운 소화관의 악성 종양으로, 약 90 %는 선상피에서 기인하는 췌관 선암종이다. 최근 몇 년 동안 발병률과 사망률이 크게 증가하였다. 5 년 생존율 < 5 %인 췌장암은 예후가 가장 나쁜 악성 종양 중 하나이다. 췌장암의 조기 진단률이 높지 않고 수술 사망률이 높으며 완치율이 매우 낮다.
췌장암의 원인은 아직 명확하지 않다. 그 발생은 흡연, 음주, 고지방 및 고단백 식이, 커피 과음, 환경 오염 및 유전적 요인과 관련될 수 있고; 최근 조사 보고에 따르면 당뇨병 환자의 췌장암 발병률이 일반 사람들보다 훨씬 높다는 사실이 밝혀졌으며; 췌장염 환자는 췌장암의 발병률과 일정한 관계가 있을 수 있으며, 만성 췌장염 환자 중 췌장암 환자의 비율이 현저하게 증가하는 것을 발견하였고; 또한 직업, 환경 및 지리와 같은 많은 요인이 질환의 발생과 일정한 관련이 있다.
췌장암의 임상적 징후는 암의 위치, 질병의 경과, 전이의 유무 및 인접 기관의 침범 등 상황에 따라 달라진다. 그 임상적 특징은 병의 경과가 단기적이며 변세의 급속한 진행과 악화이다. 가장 흔한 증상은 상복부의 포만감, 불편함 및 통증이다. 의식적인 통증에도 불구하고 모든 환자가 압통을 느낄 수 있는 것은 아니며, 압통이 존재할 경우 압통의 위치는 의식적인 통증의 위치와 일치하다.
현재의 연구에 따르면 췌장암 조직의 병리학적 특징은 간질이 암 조직의 대부분을 차지하는 약 80 % 인 반면 암세포가 소수를 차지한다는 것을 보여준다. 이러한 췌장암 조직의 병리학적 특징으로 인해 혈관계가 극도로 결핍되어 약물 투여가 어렵고 면역 치료법이 비효율적이다.
따라서, 췌장암을 효과적으로 치료하는 치료 방법을 찾는 것은 과학자들이 해결하고자 하는 주요한 과제이다.
본 발명은 발명자가 아래 사실 및 문제에 대한 발견 및 인식에 기반하여 진행된 것이다.
췌장암 조직에서, 암세포는 실질적으로 약 20 %를 차지하는데, 여기서 70 % 이상은 모두 세포외 기질(stroma)이다. 세포외 기질은 섬유아세포, 면역 및 염증 세포, 내피 세포 및 복잡한 세포외 매체를 포함한다. 췌장암 조직의 임상 증상은 딱딱한 질감이고, 병리학 검출을 통해 대량의 콜라겐 섬유가 상대적으로 적은 양의 췌장암 세포를 둘러싸고 있음을 발견하였다. 이러한 소량의 암세포는 종양 기질의 “보호” 작용 하에 유기체 면역 체계의 감시를 성공적으로 피해 자유롭게 증식, 분화 및 전이될 수 있다.
기질(Stroma)의 발생과 발전은 췌장 성상 세포(pancreatic stellate cell, PSC)와 직접적으로 관련된다. PSC는 췌장 선포 세포의 기저에 위치한 근섬유아세포로, 정상적인 상황에서, PSC는 휴면 상태에 있고, 이의 세포질에는 비타민 A를 포함하는 대량의 지질 방울이 함유되어 있으며, 세포외 기질의 분비와 분해 사이의 균형을 유지하기 위해, 세포외 기질 합성 및 분해를 위한 효소 또는 억제제를 정상적으로 분비할 수 있다. 췌장이 손상되거나 췌장 염증이 발생할 경우, PSC는 세포 키나제, 성장 인자, 저산소 압력 등 자극을 받아 활성화되고, 활성화된 PSC는 세포질 내의 지질 방울을 잃게 되는 동시에 신속하게 증식하고 대량의 세포 성장 인자 수용체(혈관내피성장인자 수용체(VEGFR), 섬유아세포성장인자 수용체 등), 세포외 기질 단백질(콜라겐, 라미닌, 인테그린을 포함) 및 기질 단백질 분해 효소 억제제(금속단백질가수분해효소 억제제, 히알루로니다제 억제제 등) 등을 분비한다. PSC의 활성화는 췌장암 조직 이외의 성분의 균형을 파괴하고, 대량의 결합 조직이 증식하며, 이에 따라 종양 외 기질의 함량이 크게 증가한다. 기질(stroma)이 풍부한 이러한 복잡한 미세 환경은 한편으로 면역 감시로부터 종양 세포를 보호하여 수많은 면역 치료가 무효하게 하고; 다른 한편으로, 종양 혈관의 생성을 제한하고, 물리적 장벽으로서 항 종양 화학 치료 약물이 종양 세포에 진입하는 것을 크게 제한함으로써, 화학 치료 약물이 치료 효과를 잃게 되어 최종적으로 종양의 진화, 침입 및 전이를 촉진한다.
이에 따라, 췌장암 기질(stroma)에 의해 생성되는 “주범”인 활성화된 PSC에 특이적으로 대해, 본 발명의 발명자는 소분자 약물을 이용하여 PSC의 “휴면”을 촉진하여 기질(stroma)의 생성을 감소시킨다. 동시에, 소분자 화학 치료 약물을 화학적으로 커플링함으로써, 췌장 종양 세포 및 췌장 성상 세포를 동시에 표적화하는 이중 표적화 기능을 구비하고 보다 우수한 제제 가능성 약물 가능성을 구비하는 커플링 분자를 얻으며, 또한 적절한 약물 제형을 이용하여 소분자 약물의 약물동태학 성질을 향상시킴으로써, 기질(stroma)의 생성 및 암세포의 억제에 대해 최적의 협동 작용을 일으켜 췌장암 종양의 약제 내성 환경을 개선시키고, 종양 세포에 대한 효과적인 살해를 향상시킨다.
본 발명의 구체적인 해결수단 및 효과는 하기와 같다.
PSC를 억제하는 소분자 억제제로서 칼시포트리올(Calcipotriol, Cal)을 예로 들고, 고효율적인 소분자 화학 치료 약물로서 트립토라이드(Triptolide, TP)를 예로 든다. 발명자는 트립토라이드 및 칼시포트리올을 효소 분해성 링커를 통해 연결시켜 하나의 신규한 이중 표적화 커플링 화합물을 합성하였는 바, 본 발명에서 이 화합물을 “Callide”로 명명한다. 원래 약인 TP에 비해, Callide의 분자량은 증가되고, 결정화 경향이 느리며, 소수성이 더 우수하다. 따라서, 다양한 나노 약물 전달 시스템(예를 들어, 중합체 미셀, 알부민 복합 나노입자, 리포솜 등)은 Callide를 용이하게 담지 및 전달함으로써, Callide의 약물동태학을 최적화하고, 종양 부위에서 Callide의 농도를 높이며, TP의 독성과 부작용을 감소시킨다. 동시에, Callide는 체내에서 에스테라제를 통해 분해를 촉진시켜야만 Cal 및 TP를 생성할 수 있음으로써, Cal 및 TP의 약물동태학을 잘 동기화하고, PSC 휴면(칼시포트리올)을 촉진하고 췌장암종양 세포(트립토라이드)를 억제하는 이중 표적화 및 협동 작용을 구현하며, 독성과 부작용을 크게 감소시킨다.
이에 기반해보면, 본 발명의 제1 양태에서, 본 발명은 화합물을 제공한다. 본 발명의 실시예에 따르면, 서로 커플링된, 종양 기질을 조절하기 위한 종양 기질 조절기 및 종양 세포를 살해하기 위한 세포독성기를 포함한다. 본 발명의 실시예에 따른 화합물은 종양 기질 및 종양 세포에 동시에 작용할 수 있음으로써, 종양 기질을 제거 또는 감소시키는 동시에 종양 세포를 살해하는 목적을 구현한다. 본 발명의 실시예에 따른 화합물의 약물동태학 성질은 향상되어 종양 기질 조절기 및 세포독성기의 약물동태학을 동기화하고, 기질(stroma)의 생성 및 암세포의 억제에 대해 우수한 협동 작용을 일으키며, 종양의 약제 내성 환경을 개선시키고, 종양 세포에 대한 효과적인 살해를 현저히 향상시키는 동시에 약물의 독성과 부작용을 크게 감소시킨다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 화합물은 하기와 같은 부가적인 기술 특징 중 적어도 하나를 더 포함할 수도 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 종양 기질 조절기는 칼시포트리올(Calcipotriol, Cal), 시클로파민(Cyclopamine), 간시클로버(ganciclovir, GCV), 핑골리모드(Fingolimod), 올트랜스레티노산(all-trans retinoic acid, ATRA) 및 히알루로니다제(hyaluronidase, HA)로부터 선택되는 적어도 하나를 포함한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 세포독성기는 트립토라이드(Triptolide, TP), 파클리탁셀, 도세탁셀, 아드리아마이신, 캠프토테신, 히드록시캠프토테신, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 시스플라틴, 이리노테칸, 옥살리플라틴, 페메트렉시드, 카페시타빈, 에피루비신, 소라페닙, 게피티니브, 엘로티닙, 이매티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 에베로리무스, 수니티닙, 이브루티닙, 크리조티닙, 파조파닙, 카필조밉, 토파시티닙, 엑시티닙, 레고라페닙, 베무라페닙, 시롤리무스, 포나티닙, 렌바티닙, 올라파립, 세리티닙, 로미뎁신, 알렉티닙, 벨리노스탓, 보수티닙, 반데타닙, 카보잔티닙, 아파티닙, 트라메티닙, 다브라페닙 및 라파티닙으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함한다.
상기 종양 기질 조절기 및 세포독성기를 임의로 조합하여 얻은 화합물은 종양 기질 및 종양 세포에 동시에 작용할 수 있음으로써, 종양 기질을 제거 또는 감소시키는 동시에 종양 세포를 살해하는 목적을 구현한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 화합물은 효소 분해성 링커를 더 포함한다. 이로써, 상기 화합물은 체내에서 효소 촉매화 분해를 통해 종양 기질 조절기 및 세포독성기 약물을 생성할 수 있고, 종양 기질 조절기 및 세포독성기 약물의 약물동태학을 더 잘 동기화하여 PSC 휴면을 촉진하고 종양 세포를 억제하는 협동 작용을 구현한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 효소 분해성 링커는 하기와 같은 구조 중 적어도 하나를 구비한다.
Figure pct00001
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Figure pct00002
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Figure pct00009
,
Figure pct00010
.
본 발명의 제2 양태에서, 본 발명은 화합물을 제공한다. 본 발명의 실시예에 따르면, 하기와 같은 구조 중 하나 또는 상기 구조의 이성질체, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 질소산화물, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 포함하고,
Figure pct00011
,
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,
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또는
Figure pct00020
,
여기서, R1은 독립적으로 칼시포트리올, 시클로파민, 간시클로버, 핑골리모드, 올트랜스레티노산 또는 히알루로니다제이며;
R2는 독립적으로 트립토라이드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 아드리아마이신, 캠프토테신, 히드록시캠프토테신, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 시스플라틴, 이리노테칸, 옥살리플라틴, 페메트렉시드, 카페시타빈, 에피루비신, 소라페닙, 게피티니브, 엘로티닙, 이매티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 에베로리무스, 수니티닙, 이브루티닙, 크리조티닙, 파조파닙, 카필조밉, 토파시티닙, 엑시티닙, 레고라페닙, 베무라페닙, 시롤리무스, 포나티닙, 렌바티닙, 올라파립, 세리티닙, 로미뎁신, 알렉티닙, 벨리노스탓, 보수티닙, 반데타닙, 카보잔티닙, 아파티닙, 트라메티닙, 다브라페닙 또는 라파티닙이다.
본 발명의 실시예에 따른 화합물은 체내에서 효소 촉매화 분해를 통해 종양 기질 조절기 및 세포독성기 약물을 생성할 수 있다. 이로써, 상기 화합물은 종양 기질 및 종양 세포에 동시에 작용할 수 있음으로써, 종양 기질을 제거 또는 감소시키는 동시에 종양 세포를 살해하는 목적을 구현한다. 본 발명의 실시예에 따른 화합물의 약물동태학 성질은 향상되어 종양 기질 조절기 및 세포독성기의 약물동태학을 동기화하고, 기질(stroma)의 생성 및 암세포의 억제에 대해 우수한 협동 작용을 일으키며, 암 종양의 약제 내성 환경을 개선시키고, 종양 세포에 대한 효과적인 살해를 현저히 향상시키는 동시에 약물의 독성과 부작용을 크게 감소시킨다.
본 발명의 실시예에 따르면, 하기와 같은 구조 중 하나를 포함한다.
Figure pct00021
(1),
Figure pct00022
(2),
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(3),
Figure pct00024
(4),
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(5),
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(6),
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(8),
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(9),
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(10)
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(50),
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(55)
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(79)
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(80),
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(83)
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(84)
Figure pct00105
(85)
Figure pct00106
(86)
Figure pct00107
(87).
본 발명의 실시예에 따르면 화합물은, 서로 커플링된, 종양 기질을 조절하기 위한 종양 기질 조절기 및 종양 세포를 살해하기 위한 세포독성기를 포함한다. 본 발명의 실시예에 따른 화합물은 종양 기질 및 종양 세포에 동시에 작용할 수 있음으로써, 종양 기질을 제거 또는 감소시키는 동시에 종양 세포를 살해하는 목적을 구현한다. 본 발명의 실시예에 따른 화합물의 약물동태학 성질은 향상되어 종양 기질 조절기 및 세포독성기의 약물동태학을 동기화하고, 기질(stroma)의 생성 및 암세포의 억제에 대해 우수한 협동 작용을 일으키며, 암 종양의 약제 내성 환경을 개선시키고, 종양 세포에 대한 효과적인 살해를 현저히 향상시키는 동시에 약물의 독성과 부작용을 크게 감소시킨다.
본 발명의 제3 양태에서, 본 발명은 화합물을 제공한다. 본 발명의 실시예에 따르면, 상기 화합물은 식(I)으로 표시되는 화합물, 또는 식(I)으로 표시되는 화합물의 이성질체, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 질소산화물, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그이다.
Figure pct00108
(I).
본 발명의 실시예에 따른 화합물은, 1) 췌장암 조직 중 췌장 성상 세포 및 췌장암종양 세포를 효과적으로 동시에 제어하고, 2) TP에 비해, Callide의 약물동태학 성질은 현저히 최적화되어 독성을 현저히 감소시키며, 3) 고도의 임상 관련성을 가지는 췌장암 유전자 변형 마우스 모델에서, 상기 화합물은 췌장암을 치료하는 젬시타빈과 같은 기존의 가장 중요한 약물에 비해 종양 동물의 중간 생존 기간을 현저히 연장시킨다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물의 이성질체는 식(II) 또는 식(III)으로 표시된다.
Figure pct00109
(II)
Figure pct00110
(III).
본 발명의 실시예에 따른 상기 식(II) 및 식(III)으로 표시되는 화합물은 식(I)으로 표시되는 화합물과 유사한 성질을 가진다. 즉, 췌장암 조직 중 췌장 성상 세포 및 췌장암종양 세포를 효과적으로 동시에 제어할 수 있고, TP에 비해, 식(II) 및 식(III)으로 표시되는 화합물의 약물동태학 성질은 현저히 최적화되어 독성을 현저히 감소시키며; 고도의 임상 관련성을 가지는 췌장암 유전자 변형 마우스 모델에서, 췌장암을 치료하는 젬시타빈과 같은 기존의 가장 중요한 약물에 비해 종양 동물의 중간 생존 기간을 현저히 연장시킨다.
본 발명의 제4 양태에서, 본 발명은 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 실시예에 따르면, 상기 약학 조성물은 전술한 화합물을 활성 성분으로서 포함한다. 본 발명의 실시예에 따른 약학 조성물은 암 조직 중 기질의 형성을 효과적으로 제어하고 종양을 보다 효과적으로 치료할 수 있다. 본 발명의 실시예에 따른 약학 조성물은 암을 치료하는 기존의 약물에 비해 보다 긴 반감기, 치료 용량 범위 및 현저히 감소된 치료 독성을 가진다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 약학 조성물은 하기와 같은 부가적인 기술 특징 중 적어도 하나를 더 포함할 수도 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 약학 조성물은 미셀, 유제, 알부민 나노입자, 리포솜, 캡슐제, 환제, 정제, 과립제, 경구 투여 액체, 내복 연고제, 에어로졸 또는 스프레이 형태이다. 따라서, 투여에 용이하다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 약학 조성물은 미셀 형태이고, 상기 미셀은 폴리에틸렌글리콜 폴리락트산 블록 공중합체, 모노메톡시폴리에틸렌글리콜 폴리락트산, 모노메톡시폴리에틸렌글리콜 폴리락트산 글리콜산 공중합체, 모노메톡시폴리에틸렌글리콜 폴리카프로락톤, 모노메톡시폴리에틸렌글리콜 폴리트리메틸렌카보네이트 및 모노메톡시폴리에틸렌글리콜 폴리아미노산을 포함하는 적어도 하나에 의해 형성된다. 따라서, 활성 성분이 인체 망상내피계에 의해 삼키지 않고 다른 인체 내부 환경의 영향을 받지 않도록 하여, 병변 부위를 천천히 방출시킬 수 있을 뿐만 아니라, 활성 성분의 약물 담지량 및 생체이용률을 효과적으로 향상시킬 수도 있음으로써, 암을 치료 또는 예방하는 효과를 더 잘 발휘할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 약학 조성물은 다른 항 췌장암 약물을 더 포함하되, 여기서, 상기 다른 항 췌장암 약물은 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 젬시타빈, 폴피리녹스(FOLFIRINOX), 나노파클리탁셀/젬시타빈의 조합 및 ONIVYDE™ 중 하나 또는 다수를 포함한다. 췌장암을 치료하는 다른 약물과 병용하면, 췌장암에 대한 상기 약학 조성물의 치료 효과는 더욱 현저하다.
본 발명의 제5 양태에서, 본 발명은 암을 치료 또는 예방하기 위한 약물의 제조에서의 전술한 화합물 또는 전술한 약학 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명의 실시예에 따른 커플링 화합물 또는 약학 조성물 중의 활성 성분은 체내에서 종양 기질 조절기 및 세포독성기 약물로 효과적으로 분해될 수 있고, 종양 기질 조절기는 종양 기질의 성장을 효과적을 억제할 수 있으며, 세포독성기는 세포독성 작용을 일으켜 종양 세포를 효과적으로 살해함으로써, 본 발명의 실시예에 따른 화합물 또는 약학 조성물을 이용하여 암을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 용도는 하기와 같은 부가적인 기술 특징 중 적어도 하나를 더 포함할 수도 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 암은 췌장암, 간암, 유방암, 피부암, 전립선암 또는 섬유아세포종이다. 발명자는 상기 종양이 현저한 기질 미세 환경을 구비하므로, 본 발명의 실시예에 따른 화합물 또는 약학 조성물을 이용하여 상기 암을 더욱 효과적으로 치료함을 발견하였다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 암은 췌장암이다. 본 발명의 실시예에 따른 화합물 또는 약학 조성물을 이용하면 췌장암에 대한 치료 효과는 더욱 현저하다.
본 발명의 제6 양태에서, 전술한 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 실시예에 따르면, 상기 방법은, 종양 기질을 조절하기 위한 제1 커플링 성분과 종양 세포를 살해하기 위한 제2 커플링 성분을 라이게이션 반응시키는 단계를 포함한다. 본 발명의 실시예에 따른 방법을 이용하여 얻은 화합물은 종양 기질 및 종양 세포에 동시에 작용할 수 있음으로써, 종양 기질을 제거 또는 감소시키는 동시에 종양 세포를 살해하는 목적을 구현한다. 본 발명의 실시예에 따른 방법으로 얻은 화합물의 약물동태학 성질은 향상되어 제1 커플링 성분 및 제2 커플링 성분의 약물동태학을 동기화하고, 기질의 생성 및 암세포의 억제에 대해 우수한 협동 작용을 일으키며, 암 종양의 약제 내성 환경을 개선시키고, 종양 세포에 대한 효과적인 살해를 현저히 향상시키는 동시에 약물의 독성과 부작용을 크게 감소시킨다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 방법은 하기와 같은 부가적인 기술 특징 중 적어도 하나를 더 포함할 수도 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 라이게이션 반응은 제1 커플링 성분과 제2 커플링 성분 및 링커가 동시에 존재하는 조건에서 진행되고, 상기 링커는 식(88) ~ 식(97)로 표시되는 화합물 중 적어도 하나이며,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
식(88) 식(89) 식(90) 식(91)
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
식(92) 식(93) 식(94)
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
식(95) 식(96) 식(97).
여기서, n은 1 ~ 10이다. 식(88)~식(97)로 표시되는 화합물은 효과적인 링커로 사용될 수 있고, 제1 커플링 성분과 제2 커플링 성분을 화학 커플링시켜 안정한 상기 화합물을 형성한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 제1 커플링 성은 Cal이고, 상기 제2 커플링 성분은 TP이며, 상기 링커는 식(88)로 표시되는 화합물이다. 따라서, 라이게이션 반응 효율이 높다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 제1 커플링 성분과 상기 제2 커플링 성분의 몰비는 1:1이다. 따라서, 제2 커플링 성분이 종양 세포를 억제하는 작용이 현저하고, 제1 커플링 성분이 암 기질 형성을 억제하는 작용이 현저하며, 양자의 협동 치료 작용이 현저하다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물(본문에서 Callide로 지칭하고, 합성 경로에서 화합물 5임)을 합성하고 Callide이 담지된 미셀(본문에서 CallideNP로 지칭함)을 제조하는 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 돼지 간 에스테라제(Porcine liver Esterase, PLE)가 존재 또는 부재하는 조건에서 TP, Cal, TP/Cal and CallideNP로 세포를 처리한 후, 세포의 생존율 결과도이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 약물 사용 후 래트 혈장의 약물 시간 곡선(drug-time curve) 및 약물의 약물동태학 매개 변수도이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 약물 사용 후 마우스의 체중 변화(위) 및 고환 지수(아래)의 결과도이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 약물 사용 후 체외 뮤린 췌장 성상 세포 및 췌장암 세포의 평활근 액틴 및 콜라겐의 발현 상황도이다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 약물 사용 후 체내 뮤린 췌장 성상 세포 및 췌장암 세포 공동 이식 동소 모델의 종양 억제 및 마우스 생존율 연장 효과도이다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 TP가 CallideNP보다 CDX 모델에서 종양 성장을 더 효과적으로 억제할 수 있음을 나타낸다.
도 8은 본 발명의 실시예에 따른 CallideNP가 인간 이종 이식 모델에서 췌장암 종양의 성장을 효과적으로 감소시킬 수 있음을 나타낸다.
도 9는 본 발명의 실시예에 따른 누드마우스의 약물 사용 전 및 약물 사용 후의 사진이다.
아래 본 발명의 실시예를 상세하게 설명한다. 아래에서 설명된 실시예는 예시적인 것으로 본 발명을 해석하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 한정하는 것으로 이해해서는 아니된다. 실시예에서 밝히지 않은 구체적인 기술 또는 조건에 대해 본 기술분야의 문헌에 설명된 기술 또는 조건에 따르거나 제품 설명서에 따라 진행된다. 제조업체를 밝히지 않은 사용된 시약 또는 기기는 모두 시중에서 구매할 수 있는 통상적인 제품이다.
아래 본 발명의 일부 실시형태를 상세하게 설명하되, 그 구현예는 첨부된 구조식 및 화학식에 의해 설명된다. 본 발명은 모든 대체, 수정 및 균등한 기술적 해결수단을 포함하고자 하며, 이들은 모두 청구범위에서 정의된 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명에 따른 유사하거나 균등한 수많은 방법 및 재료는 본 발명의 실시에 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명은 본 발명에 따른 방법 및 재료에 결코 한정되지 않는다. 결부된 문헌, 특허 및 유사한 재료의 하나 또는 하나 이상이 본 발명과 상이하거나 모순되는 경우(정의된 용어, 용어 응용, 설명된 기술 등), 본 발명을 기준으로 한다.
명확성을 위해, 본 발명의 일부 특징은 다수의 독립적인 실시형태에서 설명되지만, 단일한 실시예에서 조합되어 제공될 수도 있음을 추가적으로 이해해야 한다. 반대로, 간결함을 위해, 본 발명의 다양한 특징은 단일한 실시형태에서 설명되지만, 단독으로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 제공될 수도 있다.
달리 설명되지 않은 한, 본 발명에서 사용된 모든 과학기술 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 발명에서 언급된 모든 특허 및 간행물의 모든 내용은 참조로서 본 발명에 인용된다.
달리 설명되지 않은 한, 본 발명에서 사용된 하기와 같은 정의를 적용해야 한다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 CAS 버전의 원소 주기율표, 및 “화학 및 물리 수첩”, 제75판, 1994와 일치하다. 이 밖에, 유기 화학의 일반 원리는 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry" by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007에서의 설명을 참조할 수 있고, 이의 모든 내용은 참조로서 본 발명에 인용된다.
달리 설명되지 않거나 문맥 상 명백한 모순이 없는 한, 본문에서 사용된 관사 “일”, “하나(한 가지)” 및 “상기”는 “적어도 하나” 또는 “하나 또는 다수”를 포함한다. 따라서, 본문에서 사용된 이러한 관사는 하나 또는 다수가 하나(즉, 적어도 하나)의 목적어보다 많은 관사를 의미한다. 예를 들어, “하나의 구성 요소”는 하나 또는 다수의 구성 요소를 의미하는데, 즉 하나보다 많은 구성 요소가 상기 실시형태에서 적용되거나 사용될 수 있는 것으로 간주된다.
화합물
본 발명의 제1 양태에서, 본 발명은 화합물을 제공한다. 본 발명의 실시예에 따르면, 상기 화합물 서로 커플링된, 종양 기질을 조절하기 위한 종양 기질 조절기 및 종양 세포를 살해하기 위한 세포독성기를 포함한다. 본 발명의 실시예에 따른 화합물은 종양 기질 및 종양 세포에 동시에 작용할 수 있음으로써, 종양 기질을 제거 또는 감소시키는 동시에 종양 세포를 살해하는 목적을 구현한다. 본 발명의 실시예에 따른 화합물의 약물동태학 성질은 향상되어 종양 기질 조절기 및 세포독성기의 약물동태학을 동기화하고, 기질(stroma)의 생성 및 암세포의 억제에 대해 우수한 협동 작용을 일으키며, 암 종양의 약제 내성 환경을 개선시키고, 종양 세포에 대한 효과적인 살해를 현저히 향상시키는 동시에 약물의 독성과 부작용을 크게 감소시킨다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 종양 기질 조절기는 칼시포트리올(Calcipotriol, Cal), 시클로파민(Cyclopamine), 간시클로버(ganciclovir, GCV), 핑골리모드(Fingolimod), 올트랜스레티노산(all-trans retinoic acid, ATRA) 및 히알루로니다제(hyaluronidase, HA)로부터 선택되는 적어도 하나를 포함한다. 여기서, 칼시포트리올(Calcipotriol, Cal)은 VDR 리간드이고, PSC 주요 조절 인자로, PSC가 휴지 상태로 되돌아가도록 조절하는데 참여하여 기질 함량을 유도하고; 시클로파민은 Hedgehog 신호 통로 중의 Smoothened(Smo) 단백질과 결합되어 상기 단백질의 활성을 억제하며, 기질의 형성을 감소시킬 수 있고; 간시클로버는 경쟁을 통해 데옥시구아노신의 3가 인산염과 DNA 폴리메라아제의 결합을 억제하여 종양 기질에서 과도하게 증식되는 α-SMA 양성의 섬유아세포 수를 억제하고, 기질의 함량을 감소시킬 수 있으며; 핑골리모드는 스핑고신 인산염 수용체 조절제로서, AMPK/mTOR 통로를 억제하여 세포 자가포식을 억제하여 세포 사멸을 촉진함으로써 췌장 성상 세포의 활성화를 억제하고; 올트랜스레티노산은 비타민 A 유사체로, 작용 메커니즘은 칼시포트리올과 같은 바, 종양에 의해 생성되는 섬유아세포 비타민 수용체에 작용하여 기질의 함량을 감소시킬 수 있으며; 히알루로니다제는 종양 기질의 중요 구성 부분인 히알루론산을 효과적으로 분해하여 기질의 밀도, 함량을 직접 감소시킬 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 세포독성기는 트립토라이드(Triptolide, TP), 파클리탁셀, 도세탁셀, 아드리아마이신, 캠프토테신, 히드록시캠프토테신, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 시스플라틴, 이리노테칸, 옥살리플라틴, 페메트렉시드, 카페시타빈, 에피루비신, 소라페닙, 게피티니브, 엘로티닙, 이매티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 에베로리무스, 수니티닙, 이브루티닙, 크리조티닙, 파조파닙, 카필조밉, 토파시티닙, 엑시티닙, 레고라페닙, 베무라페닙, 시롤리무스, 포나티닙, 렌바티닙, 올라파립, 세리티닙, 로미뎁신, 알렉티닙, 벨리노스탓, 보수티닙, 반데타닙, 카보잔티닙, 아파티닙, 트라메티닙, 다브라페닙 및 라파티닙으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함한다. 여기서, 트립토라이드(Triptolide, TP)는 효과적인 TFIIAH 억제제이고, FIIAH는 하나의 일반적으로 사용되는 전사 인자로, 전사해야 할 DNA를 프로모터에 모집하여 전사하고, 이러한 DNA를 푸는 역할을 한다. 또한, 세포의 DNA가 손상되면, 유전자 복구 과정에서 TFIIAH도 DNA를 푸는 역할을 하고, 암세포의 과도 증식에는 모두 DNA의 전사, 및 관련 mRNA의 발현이 수반되며, TFIIAH도 이로 인해 정상 조직보다 과발현되어 이가 암 치료를 위한 화학 치료 약물의 표적이 될 수 있도록 하므로, TP는 효과적인 췌장암 치료 약물이다. 파클리탁셀 및 도세탁셀은 종양 세포 튜불린의 합성을 억제함으로써, 종양 세포의 증식을 억제하여 종양에 대한 억제 작용을 구현하며, 약물 농도의 증가에 따라, 체외 세포 생존율을 점차적으로 감소시킬 수 있다. 아드리아마이신은 RNA 및 DNA의 합성을 억제하할 수 있고, RNA에 대한 억제 작용이 가장 강하며, 항 종양 스펙트럼이 비교적 넓고, 다양한 종양에 대해 모두 작용하고, 주기 비특이성 약물에 속하며, 다양한 성장 주기의 종양 세포에 대해 모두 사멸 작용을 일으키고, 세포 증식 실험 결과 분석을 통해 세포의 사망률이 약물 농도과 관련됨을 알 수 있다. 캠프토테신, 히드록시캠프토테신은 세포 독성 퀴놀린 알칼로이드로, DNA 국소이성질화효소(TOPO I)를 억제할 수 있고, Topo I-DNA로 형성된 복합체와 결합되어 해당 복합체를 안정화시킴으로써, 절단된 DNA 사슬이 다시 접합될 수 없도록 하며, DNA 복제 및 RNA 합성을 차단하고, 세포 주기 S기 특이성 약물이며, G0기 세포에 작용하지 않고, G1, G2 및 M기 세포에 대해 미세한 살해 능력을 가지며, 이 밖에, 이는 DNA구조를 직접 파괴할 수 있으므로, 암세포 증식은 특정된 세포 주기에 제한됨으로써, 조양 세포 성장에 대한 억제 작용을 구현한다. 이리노테칸은 캠프토테신의 반합성 유도체로, 캠프토테신은 국소이성질화효소 I와 특이적으로 결합할 수 있고, 후자는 가역성 단일 사슬의 절단을 유도함으로써, DNA 이중결합 구조가 풀리도록 하여 암세포 사망을 족진한다. 5-플루오로우라실은 플루오로우라실로, 우라실 유사체이고, 세포내에서 효과적인 루오로우라실 디옥시뉴클레오티드로 전환될 수 있으며, 디옥시리보핵산이 세포내 타이미딜산 합성효소에 의해 타이미딜산으로 전환되는 것을 차단하고, DNA의 합성을 간섭한다. 젬시타빈은 디플루오로 뉴클레오시드 항 대사산물 항암제로, 디옥시시티딘의 수용성 유사체이고, 리보뉴클레오티드 환원효소의 억제 효소의 대체물이며, 종양 세포 DNA 복제 과정에서 DNA의 합성을 차단함으로써, 종양 세포의 성장을 억제한다. 시스플라틴은 DNA와 결합되어 가교를 일으킬 수 있음으로써, DNA의 기능을 파괴하고, 세포 유사 분열을 억제하는 것으로, 세포 비특이성 약물이며, 암세포 증식을 억제한다. 옥살리플라틴은 DNA에 작용하는 수화된 유도체를 생성하여 사슬 내 및 사슬 간 가교를 형성할 수 있음으로써, DNA의 합성을 억제하고, 세포 독성 작용 및 항 종양 활성을 생성한다. 페메트렉시드는 구조에 코어가 피롤로피리미딘기인 항 엽산 제제로, 세포내 엽산 의존성의 정상 대사 과정을 파괴하여 세포 복제를 억제함으로써, 종양의 성장을 억제한다. 카페시타빈은 체내에서 5-FU로 전환될 수 있는 항 대사 플루오로피리미딘 디옥시뉴클레오시드 카바메이트계 약물로, 세포 분열을 억제하고 RNA 및 단백질(protein)의 합성을 간섭할 수 있음으로써, 암세포 증식을 억제한다. 에피루비신은 아드리아마이신의 이성질체로, 작용 메커니즘은 DNA 핵염기 쌍 사이에 직접 삽입되어 전사 과정을 간섭하고, mRNA의 형성을 차단함으로써, DNA 및 RNA의 합성을 억제한다.
소분자 표적화 약물 및 이들의 표적은 소라페닙(PDGF/VEGF), 게피티니브(EGFR), 엘로티닙(EGFR/HER2), 이매티닙(Bcr-Abl), 닐로티닙(Bcr-Abl), 다사티닙(Bcr-Abl), 에베로리무스(Bcr-Abl), 수니티닙(PDGF/VEGF), 이브루티닙(BTK), 크리조티닙(ALK), 파조파닙(PDGF/VEGF), 카필조밉(26S proteasom), 토파시티닙(JAK), 엑시티닙(VEGFR), 레고라페닙(멀티키나아제 억제제), 베무라페닙(B-Raf), 시롤리무스(mTOR), 포나티닙(Bcr-Abl), 렌바티닙(RTK), 올라파립(PARP), 세리티닙(ALK), 로미뎁신(HDAC), 알렉티닙(ALK), 벨리노스탓(HDAC), 보수티닙(Src/Abl), 반데타닙(멀티키나아제 억제제), 카보잔티닙(C-Met), 아파티닙(EGFR), 트라메티닙(MEK1/2), 다브라페닙(BRAF), 라파티닙(EGFR/erb2)이다. 소분자 표적화 약물 및 이들의 표적에 기반하여, 약물은 암세포 표면 또는 관련 표적과 특이적으로 결합될 수 있음으로써, 암세포를 특이적으로 살해하고 정상 세포의 독성과 부작용을 크게 감소시킬 수 있다.
본 발명의 커플링 화합물의 설계 사로에 기반해보면, 종양 기질 및 종양 세포에 동시에 작용하기 위해, 발명자는 다양한 약물 커플링 분자를 설계 합성하였다. 상이한 분해 가능한 링커를 사용한 후, 약물은 체내에서 다른 정도로 분해될 수 있고, 약물 커플링 분자의 일부분은 종양 기질을 억제하고 다른 일부분은 종양 세포를 살해한다. 또한, 상이한 제제 및 치료 방안에 대한 설계를 통해, 발명자는 종양 기질 억제와 암세포 살해 사이의 균형을 구현하여 협동 작용의 목적에 도달한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 화합물은 효소 분해성 링커를 더 포함한다. 이로써, 상기 화합물은 체내에서 효소 촉매화 분해를 통해 종양 기질 조절기 및 세포독성기 약물을 생성할 수 있고, 종양 기질 조절기 및 세포독성기 약물의 약물동태학을 더 잘 동기화하여 PSC 휴면을 촉진하고 종양 세포를 억제하는 협동 작용을 구현한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 효소 분해성 링커는 하기와 같은 구조 중 적어도 하나를 구비한다.
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한편, 본 발명은 화합물을 제공한다. 본 발명의 실시예에 따르면, 하기와 같은 구조 중 하나 또는 상기 구조의이성질체, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 질소산화물, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 포함하고,
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,
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또는
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.
여기서, R1은 독립적으로 칼시포트리올, 시클로파민, 간시클로버, 핑골리모드, 올트랜스레티노산 또는 히알루로니다제이며;
R2는 독립적으로 트립토라이드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 아드리아마이신, 캠프토테신, 히드록시캠프토테신, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 시스플라틴, 이리노테칸, 옥살리플라틴, 페메트렉시드, 카페시타빈, 에피루비신, 소라페닙, 게피티니브, 엘로티닙, 이매티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 에베로리무스, 수니티닙, 이브루티닙, 크리조티닙, 파조파닙, 카필조밉, 토파시티닙, 엑시티닙, 레고라페닙, 베무라페닙, 시롤리무스, 포나티닙, 렌바티닙, 올라파립, 세리티닙, 로미뎁신, 알렉티닙, 벨리노스탓, 보수티닙, 반데타닙, 카보잔티닙, 아파티닙, 트라메티닙, 다브라페닙 또는 라파티닙이다.
본 발명의 실시예에 따른 화합물은 체내에서 효소 촉매화 분해를 통해 종양 기질 조절기 및 세포독성기 약물을 생성할 수 있다. 이로써, 상기 화합물은 종양 기질 및 종양 세포에 동시에 작용할 수 있음으로써, 종양 기질을 제거 또는 감소시키는 동시에 종양 세포를 살해하는 목적을 구현한다. 본 발명의 실시예에 따른 화합물의 약물동태학 성질은 향상되어 종양 기질 조절기 및 세포독성기의 약물동태학을 동기화하고, 기질(stroma)의 생성 및 암세포의 억제에 대해 우수한 협동 작용을 일으키며, 암 종양의 약제 내성 환경을 개선시키고, 종양 세포에 대한 효과적인 살해를 현저히 향상시키는 동시에 약물의 독성과 부작용을 크게 감소시킨다.
본 발명의 다른 구체적인 실시예에 따르면, 하기와 같은 구조 중 하나를 포함한다.
Figure pct00141
(1),
Figure pct00142
(2),
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(3),
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(4),
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(5),
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(6),
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(28),
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(30),
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(32),
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(36),
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(38)
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(44),
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(47)
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(67).
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(68),
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(72),
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(77),
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(80),
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(85),
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(86),
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(87).
여기서, 화합물(1) ~ 화합물(27)은 칼시포트리올 및 트립토라이드가 효소 분해성 링커를 통해 연결되어 형성된 커플링 화합물이고, 화합물(28) ~ 화합물(57)은 칼시포트리올 및 젬시타빈이 효소 분해성 링커를 통해 연결되어 형성된 커플링 화합물이며, 화합물(58) ~ 화합물(87)은 칼시포트리올 및 파클리탁셀이 효소 분해성 링커를 통해 연결되어 형성된 커플링 화합물이다.
본 발명의 실시예에 따르면 화합물, 서로 커플링된, 종양 기질을 조절하기 위한 종양 기질 조절기 및 종양 세포를 살해하기 위한 세포독성기를 포함한다. 본 발명의 실시예에 따른 화합물은 종양 기질 및 종양 세포에 동시에 작용할 수 있음으로써, 종양 기질을 제거 또는 감소시키는 동시에 종양 세포를 살해하는 목적을 구현한다. 본 발명의 실시예에 따른 화합물의 약물동태학 성질은 향상되어 종양 기질 조절기 및 세포독성기의 약물동태학을 동기화하고, 기질(stroma)의 생성 및 암세포의 억제에 대해 우수한 협동 작용을 일으키며, 암 종양의 약제 내성 환경을 개선시키고, 종양 세포에 대한 효과적인 살해를 현저히 향상시키는 동시에 약물의 독성과 부작용을 크게 감소시킨다.
한편, 본 발명은 화합물을 제공한다. 본 발명의 실시예에 따르면, 상기 화합물은 식(I)으로 표시되는 화합물, 또는 식(I)으로 표시되는 화합물의 이성질체(예를 들어, 화합물 II, 화합물 III), 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 질소산화물, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 구비한다.
Figure pct00228
(I)
Figure pct00229
(II)
Figure pct00230
(III).
본 발명의 실시예에 따른 화합물은 트립토라이드 및 칼시포트리올을 효소 분해성 링커를 통해 연결시켜 하나의 신규한 이중 표적화 커플링 화합물을 합성하였는 바, 본 발명에서 이 화합물을 “Callide”로 명명한다. 원래 약인 TP에 비해, Callide의 분자량은 증가되고, 결정화 경향이 느리며, 소수성이 더 우수하다. 따라서, 다양한 나노 약물 전달 시스템(예를 들어, 중합체 미셀, 알부민 복합 나노입자, 리포솜 등)은 Callide를 용이하게 담지 및 전달함으로써, Callide의 약물동태학을 최적화하고, 종양 부위에서 Callide의 농도를 높이며, TP의 독성과 부작용을 감소시킨다. 동시에, Callide는 체내에서 에스테라제를 통해 분해를 촉진시켜야만 Cal 및 TP를 생성할 수 있음으로써, Cal 및 TP의 약물동태학을 잘 동기화하고, PSC 휴면(칼시포트리올)을 촉진하고 췌장암종양 세포(트립토라이드)를 협동 작용을 구현하며, 독성과 부작용을 크게 감소시킨다. 본 발명의 실시예에 따른 커플링 화합물은 췌장암 조직 중 기질의 형성을 효과적으로 제어하고 TP의 효과적인 응집을 구현하며, 췌장암을 보다 효과적으로 치료할 수 있다. 본 발명의 실시예에 따른 화합물은 췌장암을 치료하는 기존의 약물 TP에 비해 보다 긴 반감기, 치료 용량 범위 및 현저히 감소된 치료 독성을 가진다.
“이성질체”는 동일한 분자식을 가지지만 상이한 원자 배열을 가지는 화합물을 의미한다. 간단히 말하면, 화합물이 동일한 분자식을 가지지만 상이한 구조를 가지는 현상을 이성질 현상이라고 하고; 동일한 분자식을 가지지만 구조가 상이한 화합물은 서로 이성질체이다. 많은 이성질체는 유사한 성질을 가진다. 유기 화학에서, 이성질체는 동일한 유형의 물질(동일한 작용기를 포함)일 수 있고, 상이한 유형의 물질(상이한 작용기를 포함)일 수도 있다.
“입체 이성질체”는 동일한 화학 구조를 가지지만 원자 또는 그룹이 공간에서의 배열 방식이 다른 화합물을 의미한다. 입체 이성질체는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 형태 이성질체(회전 이성질체), 기하 이성질체(시스/트랜스) 이성질체, 회전장애 이성질체 등을 포함한다.
“키랄성”은 이의 거울상과 중첩되지 않는 성질을 가지는 분자를 의미하고; “비키랄성”은 이의 거울상과 중첩될 수 있는 분자를 의미한다.
“거울상 이성질체”는 하나의 화합물의 2개의 중첩될 수 없지만 서로 거울상 관계를 이루는 이성질체를 의미한다.
“부분입체 이성질체”는 2개 또는 다수의 키랄성 중심을 가지고 이의 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 의미한다. 부분입체 이성질체는 예를 들어 융점, 비등점, 스펙트럼 성질 및 반응성 등 상이한 물리 성질을 가진다. 부분입체 이성질체 혼합물은 전기 영동과 같은 고해상 분석 조작 및 HPLC와 같은 크로마토그래피를 통해 분리할 수 있다.
본 발명에서 사용된 입체 화학 정의 및 규칙은 일반적으로 S.P.Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994를 따른다.
많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하는데, 즉 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 가진다. 광학 활성 화합물을 설명할 경우, 접두사 D와 L 또는 R과 S를 사용하여 하나 또는 다수의 키랄성 중심에 관한 분자의 절대 배열을 나타낸다. 접두사 d와 l, 또는 (+)와 (-)는 화합물로 인한 평면 편광의 회전을 지정하기 위한 기호이다. 여기서, (-) 또는 l은 화합물이 좌회전성임을 나타낸다. 접두사가 (+) 또는 d인 화합물은 우회전성임을 나타낸다. 구체적인 입체 이성질체는 거울상 이성질체이고, 이러한 이성질체의 혼합물을 거울상 이성질체 혼합물이라고 한다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물을 라세미 혼합물 또는 라세미체라고 하는데, 화학 반응 또는 과정에서 입체 선택성 또는 입체 특이성이 없을 경우 이러한 현상이 발생할 수 있다.
본 발명에서 공개된 화합물의 임의의 비대칭 원자(예를 들어, 탄소 등)는 모두 예컨대 (R)-,(S)- 또는 (R, S)- 배열 형태 등 라세미 또는 거울상 이성질체가 풍부한 형태로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배열 측면에서 적어도 50 %의 거울상 이성질체 과잉율, 적어도 60 %의 거울상 이성질체 과잉율, 적어도 70 %의 거울상 이성질체 과잉율, 적어도 80 %의 거울상 이성질체 과잉율, 적어도 90 %의 거울상 이성질체 과잉율, 적어도 95 %의 거울상 이성질체 과잉율, 또는 적어도 99 %의 거울상 이성질체 과잉율을 가진다.
출발 물질 및 방법의 선택에 따라, 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체 중 하나 또는 이들의 혼합물, 예를 들어, 라세미체 및 부분입체 이성질체의 혼합물(비대칭 탄소 원자의 개수에 의해 결정됨)의 형태로 존재할 수 있다. 광학 활성의 (R)- 또는 (S)- 이성질체는 키랄성 신톤 또는 기랄성 제제를 사용하여 제조되거나 통상적인 기술을 사용하여 분해할 수 있다. 화합물이 하나의 이중결합을 포함하면, 치환기는 E 또는 Z 배열이고; 화합물이 이치환된 시클로알킬기를 포함하면, 시클로알킬기의 치환기는 시스 또는 트랜스 배열을 가질 수 있다.
얻은 입체 이성질체의 혼합물은 조성성분 물리 화학 성질에서의 차이에 따라 순수하거나 거의 순수한 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체로 분리될 수 있는데, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별결정법을 통해 분리될 수 있다.
얻은 최종 산물 또는 중간체의 라세미체는 본 기술분야의 통상의 기술자가 익숙한 방법, 예를 들어, 얻은 부분입체 이성질체의 염을 분리하여 광학 거울상 이성질체로 분해될 수 있다. 라세미 제품은 예를 들어 키랄성 흡착제를 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 키랄성 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 특히, 거울상 이성질체는 비대칭 합성으로 제조될 수 있는데, 예를 들어, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981); Principles of Asymmetric Synthesis(2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aube, Elsevier, Oxford, UK, 2012); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268(E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972); Chiral Separation Techniques: A Practical Approach(Subramanian, G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007)을 참조할 수 있다.
용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 상이한 에너지를 가지는 낮은 에너지 장벽(low energy barrier)에 의해 상호 변환될 수 있는 구조 이성질체를 의미한다. 호변 이성질체가 가능한 경우(예를 들어, 용액에서), 호변 이성질체의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(protontautomer)(양성자 전이 호변 이성질체(prototropic tautomer)라고도 함)는 케톤-에놀 이성질화 및 이민-에나민 이성질화와 같은 양성자 이동을 통해 진행되는 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체(valence tautomer)는 일부 결합 전자의 재결합을 통해 진행되는 상호 변환을 포함한다. 케톤-에놀 호변 이성질체의 구체적인 구현예는 펜탄-2,4-디온 및 4-히드록시펜트-3-엔-2-온 호변 이성질체의 상호 전환이다. 호변 이성체의 또 다른 구현예는 페놀-케톤 호변 이성질체이다. 페놀-케톤 호변 이성질체의 구체적인 구현예는 피리딘-4-올 및 피리딘-4(1H)-온 호변 이성질체의 상호 전이다. 달리 지적되지 않은 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명에서 사용된 용어 “프로드러그”는 체내에서 식(I)으로 표시되는 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 이러한 전환은 혈액에서 프로드러그가 가수분해되거나 혈액 또는 조직에서 효소를 통해 모체 구조로 전환되는 영향을 받는다. 본 발명의 프로드러그 화합물은 에스테르일 수 있고. 기존에는 본 발명에서 프로드러그로 사용될 수 있는 에스테르는 페닐에스테르계, 지방족(C1-24) 에스테르계, 아실옥시메틸에스테르계, 탄산에스테르, 카바메이트계 및 아미노산에스테르계를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 히드록시기를 함유하는데, 즉 이를 아실화하여 프로드러그 형태의 화합물을 얻을 수 있다. 프로드러그의 다른 형태는 포스페이트에스테르를 포함하는데, 예를 들어, 이러한 포스페이트에스테르계 화합물은 모체에서의 히드록시기의 인산화에 의해 얻을 수 있다. 프로드러그에 관한 완전한 토론은 T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and S. J. Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345인 문헌을 참조할 수 있다.
"대사산물"은 구체적인 화합물 또는 이의 염을 체내에서 대사하여 얻은 산물을 의미한다. 화합물의 대사산물은 본 기술분야에서 공지된 기술에 의해 검정될 수 있고, 이의 활성은 본 발명에서 설명된 바와 같은 시험을 통한 방법으로 나타낼 수 있다. 이러한 산물은 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드 작용, 에스테르화, 탈에스테르화 작용 효소성 분해 등 방법을 통해 얻을 수 있다. 대응되게, 본 발명은 본 발명의 화합물을 일정 기간 동안 포유 동물과 충분히 접촉시켜 생성된 대사산물을 포함하는 화합물의 대사산물을 포함한다.
본 발명에서 사용된 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 화합물의 유기염 및 무기염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 본 기술분야에서 발명자에 의해 숙지된 것이며, 문헌 S. M. Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19.에 기재된 바와 같다. 약학적으로 허용 가능한 무독성의 산 형태의 염은 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 과염소산염 등 아미노기와 반응하여 형성된 무기산염; 예컨대 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 주석산염, 구연산염, 숙신산염, 말론산염 등 유기산염; 또는 문헌에 기재된 이온 교환법과 같은 다른 방법을 통해 얻은 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 약학적으로 허용 가능한 염은 아디프산염, 알긴산염, 아스코브산염, 아스파르트산염, 벤젠술폰산염, 벤조산염, 중황산염염, 붕산염, 부티르산염, 캄포르산염, 캄포르술폰산염, 시클로펜틸프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실설폰산염, 에탄설폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵톤산염, 글리세로인산염, 글루콘산염, 헤미황산염, 에난트산염, 카프론산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄설폰산염, 락투론산염, 젖산염, 라우르산염, 라우릴황산염, 말산염, 말론산염, 메탄설폰산염, 2-나프탈렌설폰산염, 니코틴산염, 질산염, 올레인산염, 팔미트산염, 파모에이트, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 피크린산염, 피발산염, 프로피온산염, 스테아린산염, 티오시안산염, p-톨루엔설폰산염, 운데칸산염, 발레르산염 등을 포함한다. 적절한 염기를 통해 얻은 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4의 염을 포함한다. 본 발명은 또한 N을 포함하는 그룹을 갖는 임의의 화합물에 의해 형성된 4차 암모늄염을 고려한다. 수용성 또는 유용성 또는 분산 산물은 4차화에 의해 얻을 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 적합하고 무독성인 암모늄, 4차 암모늄염, 및 예컨대 할로겐화물, 수산화물, 카르복실레이트, 황산화물, 인산화물, 질산화물, C1-8 설포네이트 및 방향족 설포네이트와 같은 상태 이온에 의해 형성된 아민 양이온을 더 포함한다.
본 발명의 “용매화물”은 하나 또는 다수의 용매 분자와 본 발명의 화합물이 형성한 어소시에이션 화합물(association compound)이다. 용매화물을 형성하는 용매는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 아세트산 및 아미노에탄올을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 “수화물”은 용매 분자가 물로 형성된 어소시에이션 화합물을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 “치료”는 임의의 질환 또는 병증에 대한 것으로, 그 중 일부 실시형태에서, “치료”는 질환 또는 병증을 개선(즉, 질환 또는 이의 적어도 하나의 임상 증상의 진행을 지연 또는 방지 또는 완화)시키는 것을 의미한다. 다른 일부 실시형태에서, “치료”는 환자에 의해 인식되지 않을 수 있는 신체적 매개 변수를 포함하는 적어도 하나의 신체적 매개 변수를 완화 또는 개선시키는 것을 의미한다. 또 다른 일부 실시형태에서, “치료”는 신체적(예를 들어, 관찰할 수 있는 증상을 안정화) 또는 생리학적(예를 들어, 신체의 매개 변수를 안정화) 또는 상기 두 측면에서 질환 또는 병증을 조절하는 것을 의미한다. 또 다른 일부 일시형태에서, “치료”는 질환 또는 병증의 발병, 발생 또는 악화를 예방 또는 지연시키는 것을 의미한다.
약용 가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산과 형성될 수 있는데, 예를 들어, 아세트산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠설폰산염, 브롬화물/브롬화수소산염, 중탄산염/탄산염, 중황산염/황산염, 캄포설폰산염, 염화물/염산염, 클로로테오필린, 구연산염, 에타네디설폰산염, 푸마르산염, 글루코헵톤산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 히푸릭산염, 요오드화수소산염/요오드화물, 이세타이오네이트, 젖산염, 락투론산염, 라우릴황산염, 말산염, 말레산염, 말론산염, 만델산염, 메탄설폰산염, 메틸황산염, 나프토산염, 나프탈렌설폰산염, 니코틴산염, 질산염, 옥타데칸산염, 올레인산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모에이트, 인산염/인산수소염/인산이수소염, 폴리갈락톤산염, 프로피온산염, 스테아르산염, 숙신산염, 설포살리실산염, 타르타르산염, 토실레이트 및 트리플루오로아세트산염이다.
이들 염으로부터 유도될 수 있는 유기산은 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
이들 염으로부터 유도될 수 있는 무기산은 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 설포살리실산 등을 포함한다.
약용 가능한 염기 부가 염은 무기 염기 및 유기 염기와 형성될 수 있다.
이들 염으로부터 유도될 수 있는 무기 염기는 예컨대 암모늄염 및 주기율표의 I족 내지 XII족의 금속을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄염, 칼륨염, 나트륨염, 칼슘염 및 마그네슘염을 포함한다.
이들 염으로부터 유도될 수 있는 유기 염기는 1차 아민, 2차 아민 및 3차 아민을 포함하고, 치환된 아민은 자연적으로 존재하는 치환된 아민, 환상 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 일부 유기 아민은 예컨대 이소프로필아민, 벤자틴(benzathine), 콜리 네이트(cholinate), 디에탄올 민, 디에틸아민, 리신, 메글루민(meglumine), 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 약용 가능한 염은 통상적인 화학 방법을 사용하여 모체 화합물, 염기성 또는 산성 부분에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 형태와 화학 양론적 양의 적합한 염기(예를 들어, Na, Ca, Mg 또는 K의 수산화물, 탄산염, 탄산수소염 등)를 반응시키거나, 이러한 화합물의 유리 연기 형태와 화학 양론적 양의 적합한 산을 반응시켜 제조될 수 있다. 이러한 반응은 일반적으로 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 진행된다. 일반적으로, 적절한 경우, 예컨대 디에틸에테르, 에틸아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등 비수성 매체를 사용해야 한다. 예를 들어, "Remington′ s Pharmaceutical Sciences", 제20 판, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985; 및 “약용 염: 성질, 선택 및 응용(Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use)”, Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)에서 다른 일부 적합한 염의 리스트를 찾을 수 있다.
이 밖에, 본 발명에서 공개된 화합물, 이들을 포함하는 염은 이들의 수화물 형태 또는 이의 용매(예를 들어, 에탄올, DMSO 등)를 포함하는 형태로 얻어 이들의 결정화에 사용된다. 본 발명에서 공개된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 용매(물을 포함)와 고유적으로 또는 설계를 통해 용매화물을 형성할 수 있으므로, 본 발명은 용매화된 형태 및 비 용매화된 형태 모두를 포함한다.
본 발명에서 제공한 임의의 구조식은 이러한 화합물에 동위원소가 풍부하지 않은 형태 및 동위원소가 풍부한 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소가 풍부한 화합물은 하나 또는 다수의 원자가 선택된 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고 본 발명에서 제공된 일반식으로 표시된 구조를 구비한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 예시적 동위원소는 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I 등 수소, 탄소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다.
한편, 본 발명에 따른 화합물은 동위원소가 풍부한 본 발명에서 정의된 화합물을 포함하는데, 예를 들어, 예컨대 3H, 14C 및 18F 등 방사성 동위원소가 존재하는 화합물, 또는 예컨대 2H 및 13C 등 비 방사성 동위원소가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 유형의 동위원소가 풍부한 화합물은 대사 연구(14C를 사용), 반응 역학 연구(예를 들어 2H 또는 3H를 사용), 검출, 또는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 약물 또는 기질 조직 분포 측정을 포함한 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)과 같은 이미징 기술에 사용될 수 있거나, 또는 환자의 방사선 치료에 사용될 수 있다. 18F가 풍부한 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 있어서 특히 이상적이다. 동위원소가 풍부한 식(I)으로 표시되는 화합물은 본 기술분야의 통상의 기술자가 익숙한 통상적인 기술 또는 본 발명의 실시예 및 제조 과정에서 설명된 사용하기 적합한 동위원소 표지 시약으로 원래 사용했던 비 표지 시약을 대체하여 제조될 수 있다.
이 밖에, 비교적 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)의 치환은 일부 치료 장점을 제공할 수 있는데, 이러한 장점은 더 높은 대사 안정성에 의한 것이다. 예를 들어, 체내 반감기 증가 또는 용량 요구 감소 또는 치료 지수 개선에 의한 것이다. 본 발명에서의 중수소는 식(I) 화합물의 치환기로 간주된다. 동위원소 풍부 인자를 사용하여 이러한 유형의 비교적 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도를 정의할 수 있다. 본 발명에서 사용된 용어 “동위원소 풍부 인자”는 지정된 동위원소의 동위원소 풍부도 및 자연 풍부도 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물의 치환기가 중수소로 지정되면, 상기 화합물은 각 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500(각 지정된 중수소 원자 위치에 52.5 %의 중수소 혼입), 적어도 4000(60 %의 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5 %의 중수소 혼입), 적어도 5000(75 %의 중수소 혼입), 적어도 5500(82.5 %의 중수소 혼입), 적어도 6000(90 %의 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95 %의 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97 %의 중수소 혼입), 적어도 6600(99 %의 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3(99.5 %의 중수소 혼입)의 동위원소 풍부 인자를 가진다. 본 발명의 약용 가능한 용매화물은 그 중 결정화 용매가 동위원소가 치환될 수 있는 예컨대 D2O, 아세톤-d6, DMSO-d6 등 용매화물을 포함한다.
약학 조성물
본 발명의 제2 양태에서, 본 발명은 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 실시예에 따르면, 상기 약학 조성물은 전술한 화합물을 활성 성분으로서 포함한다. 본 발명의 실시예에 따른 약학 조성물은 암 조직 중 기질의 형성을 효과적으로 제어할 수 있고 종양을 보다 효과적으로 치료할 수 있다. 본 발명의 실시예에 따른 약학 조성물은 종양을 치료하는 기존의 약물에 비해 보다 긴 반감기, 치료 용량 범위 및 현저히 감소된 치료 독성을 가진다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 약학 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않으며, 본 기술분야의 통상의 기술자가 실제 상황에 따라 유연하게 선택할 수 있다. 본 발명의 실시예에 따르면, 상기 약학 조성물은 미셀, 유제, 캡슐제, 환제, 정제, 과립제, 경구 투여 액체, 내복 연고제, 에어로졸 또는 스프레이 형태이다. 따라서, 투여에 용이하다.
중합체 미셀은 약물 담체로서 점점 더 많은 관심을 받고 있다. 중합체 미셀은 독특한 코어-쉘 구조를 형성할 수 되, 외부 쉘은 친수성 세그먼트로 형성되고, 내부 코어는 소수성 세그먼트로 형성됨으로써, 소수성 약물을 미셀의 내부 코어에 감싸 담지된 약물을 보호한다. 미셀의 입경은 일반적으로 10 ~ 100 nm로, 인체 망상내피계(RES)에 의해 삼키지 않고 다른 인체 내부 환경의 영향을 받지 않도록 하는 동시에, 고형 종양의 투과 상승 및 저류 효과(EPR)를 증가시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시예에 따르면, 상기 약학 조성물은 미셀 형태이고, 상기 미셀의 담체는 폴리에틸렌글리콜 폴리락트산 이중 블록 공중합체(PEG-PLA), 모노메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG) 폴리락트산(좌회전성, 우회전성, 라세미): mPEG-PLA, 모노메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG) 폴리락트산 글리콜산 공중합체(상이한 비율): mPEG-PLGA, 모노메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG) 폴리카프로락톤(PCL): mPEG-PCL, 모노메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG) 폴리트리메틸렌카보네이트(PTMC): mPEG-PTMC 또는 모노메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG) 폴리아미노산(폴리라이신, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 폴리오르니틴, 폴리아르기닌, 폴리히스티딘 등)을 포함하는 분해 가능한 양친성 중합체이되, 여기서, 각 중합체의 각 블록 분자량은 필요에 따라 설계 및 합성될 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜 폴리락트산 이중 블록 공중합체(PEG-PLA)의 분자량은 2000 내지 2000이다. 본 기술분야의 통상의 기술자는 다음과 같은 합성 방식을 사용할 수 있는 바, PEG-PLA의 합성에서 모노히드록시 PEG를 개시제로 사용하고, 락타이드를 중합 단량체로 사용하여 개환 중합을 통해 블록 중합체를 형성한다. PEG의 몰량을 변경하지 않고 락타이드 단량체의 몰농도를 변경하면 PLA 세그먼트의 길이를 제어함으로써, PEG 사슬 길이가 변하지 않고 PLA 사슬 길이가 상이한 중합체를 얻을 수 있고; 마찬가지로, 상이한 분자량의 PEG를 사용하여 락타이드의 농도를 고정하여, EG 사슬 길이가 상이하고 PLA 사슬 길이가 고정된 PEG-PLA를 설계 및 합성할 수도 있다. 따라서, 양친성 블록 중합체의 두 세그먼트는 화학 합성의 방법을 통해 얻을 수 있으며, 중합 농도 및 그 비율을 조정하여 임의의 분자량 크기를 얻을 수 있다. 또한, 연구에 따르면, 중합체 사슬 길이가 상이하면, 약물에 대한 담지 능력, 형성된 미셀의 체내외 안정성, 체내외 약물 방출 속도 등은 모두 다르다. 본 발명의 기초상에서 중합체의 유형 및 성질을 조절하여 제제를 최적화하면 보다 우수한 체내외 치료 효과를 얻을 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 실시예에 따르면, PEG-PLA의 합성에서 모노히드록시 PEG를 개시제로 사용하고, 락타이드를 중합 단량체로 사용하여 개환 중합을 통해 블록 중합체를 형성한다. PEG의 몰량을 변경하지 않고 락타이드 단량체의 몰농도를 변경하면 PLA 세그먼트의 길이를 제어함으로써, PEG 사슬 길이가 변하지 않고 PLA 사슬 길이가 상이한 중합체를 얻을 수 있고; 마찬가지로, 상이한 분자량의 PEG를 사용하여 락타이드의 농도를 고정하여, EG 사슬 길이가 상이하고 PLA 사슬 길이가 고정된 PEG-PLA를 설계 및 합성할 수도 있다. 따라서, 양친성 블록 중합체의 두 세그먼트는 화학 합성의 방법을 통해 얻을 수 있으며, 중합 농도 및 그 비율을 조정하여 임의의 분자량 크기를 얻을 수 있다. 또한, 연구에 따르면, 중합체 사슬 길이가 상이하면, 약물에 대한 담지 능력, 형성된 미셀의 체내외 안정성, 체내외 약물 방출 속도 등은 모두 다르다. 본 발명의 실시예의 기초상에서 중합체의 유형 및 성질을 조절하여 제제를 최적화하여 보다 우수한 체내외 치료 효과를 얻는 것도 본 발명의 보호범위 내에 속한다. 따라서, 활성 성분이 인체 망상내피계에 의해 무독성 단량체로 제거 및 분해되어 체외로 배출되는 것을 방지할 수 있고, 친수성 블록의 PEG는 물에 쉽게 용해되고 사슬이 쉽게 유동하며 독성이 낮은 장점을 가지므로, 긴 순환의 효과에 도달할 수 있다. 이 밖에, 미셀 시스템은 활성 성분의 약물 담지량 및 생체이용률을 효과적으로 향상시킬 수도 있음으로써, 암을 치료 또는 예방하는 효과를 더 잘 발휘할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 학 조성물은 다른 항 췌장암 약물을 더 포함하되, 여기서, 상기 상기 다른 항 췌장암 약물은 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 젬시타빈, 폴피리녹스(FOLFIRINOX), 나노파클리탁셀/젬시타빈의 조합 및 ONIVYDE™ 중 하나 또는 다수를 포함한다. 췌장암을 치료하는 다른 약물과 병용하면, 췌장암에 대한 상기 약학 조성물의 치료 효과는 더욱 현저하다.
본 발명의 화합물은 라세미 혼합물, 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전 이성질체, N-산화물, 다형체, 용매화물 및 약학적으로 허용 가능한 염 및 활성 대사산물 형태로 생산 및 조제될 수 있고; 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 其대사산물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, N-산화물, 다형체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 선택적으로 포함된 부형제를 포함하는 약학 조성물로 생산될 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 용량 단위로 생산 및 투여될 수 있고, 각 단위는 일정량의 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부가염을 포함한다. 용량은 아주 넓은 범위 내에서 변화될 수 있는데, 이는 상기 화합물이 저용량 수준에서도 효과적이고 상대적으로 독성이 없기 때문이다. 상기 화합물은 치료적으로 유효한 낮은 마이크로몰로 투여될 수 있고, 필요에 따라 용량을 환자가 견딜 수 있는 최대 용량으로 높일 수 있다.
치료에 사용할 경우, 치료 유효량의 식(I)으로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 미가공 화학 약품으로서 투여될 수 있고, 약학 조성물의 활성 성분으로서 제공될 수도 있다. 따라서, 본 발명의 내용은 약학 조성물을 더 제공하되, 상기 약학 조성물은 치료 유효량의 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 또는 다수의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
실제로, 통상적인 약제학적 복합 기술에 따르면, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 사용하여 밀접하게 혼합하는 방식으로 약제학적 담체와 조합될 수 있다. 담체는 경구 또는 비경구(정맥내 포함)와 같이 투여하고자 하는 제형의 형태에 따라 다양한 형태를 가질 수 있다. 따라서, 상기 약학 조성물은 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카셰 또는 정제와 같은 경구 투여에 적합한 별도의 단위로 존재할 수 있다. 이 밖에, 상기 조성물은 분말, 과립제, 용액, 수성 액체에서의 현탁액, 비수성 액체, 수중유 유제 또는 유중수 액체 유제의 형태일 수 있다. 위에서 언급된 일반적인 제형에 이외에, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 제어 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 상기 조성물은 제약 산업에서 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 활성 성분과 담체(하나 또는 다수의 필수 성분을 구성함)을 서로 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성 성분과 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 밀접하게 혼합하여 제조된다. 다음, 상기 제품은 원하는 형태로 편리하게 제조될 수 있다.
사용되는 약제학적 담체는 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 구현예로는 락토스, 석고 분말, 크로스, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아린산 마그네슘 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 구현예로는 시럽, 땅콩 기름, 올리브유 및 물이다. 기체 담체의 구현예로는 이산화탄소 및 질소 가스를 포함한다.
제제의 다른 성분과 상용되고 수용자에게 해롭지 않다는 측면에서, 담체, 희석제 또는 부형제는 반드시 허용 가능한 것이여야 한다. 본 발명의 내용의 다른 양태에 따르면, 약물 제제를 제조하기 위한 방법을 더 제공하되, 상기 방법은 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 하나 또는 다수의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 균일하게 혼합하는 단계를 포함한다. 본 발명에서 사용된 용어 “약학적으로 허용 가능한”은 이러한 화합물, 원료, 조성물 및/또는 제형이 합리적인 의학 판단 범위 내에서 환자 조직과 접촉되어 과도한 독성, 자극성, 알레르기, 또는 합리적인 이익/위험 비율에 사응한 다른 문제 및 합병증이 없고 의도된 목적에 효과적으로 사용될 수 있는 것을 의미한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효과를 발휘하는 물질에 대해 임의의 통상적인 투여 방식에 의해 치료 유효량으로 투여된다. 적절한 용량 범위는 치료할 질환의 중증도, 투여 대상의 연령 및 상대적 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여 대상 적응증, 관련 의료 종사자의 선호도 및 경험과 같은 다양한 요인에 따라 일반적으로 1 일 1 ~ 500 mg, 바람직하게는 1 일 1 ~ 100 mg, 가장 바람직하게는 1 ~ 30 mg이다. 상기 질환을 치료하는 분야의 통상의 기술자는 과도한 실험없이 개인적인 지식 및 본 발명의 공개 내용에 의존하여 주어진 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 환자의 필요에 따라 투여 될 수 있는데, 예를 들어, 경구 투여, 비강 투여, 비경구 투여(피하, 정맥내, 근육내, 흉내 및 주입), 흡입 투여, 경직장 투여, 질경 투여, 체표면 투여, 국소 투여, 경피 투여 및 경안 투여 방식으로 투여될 수 있다.
다양한 고체 경구 제형, 예를 들어 정제, 연질 캡슐, 캡슐, 캐플릿, 과립, 로젠지 및 벌크 분말의 고체 제형이 본 발명의 화합물의 투여에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 본 기술분야에서 공지된 다양한 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제(예를 들어, 수크로스, 만니톨, 락토스, 전분), 및 현탁제, 가용화제, 완충제, 결합제, 붕해제, 방부제, 착색제, 향미제, 윤활제 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 부형제와 조합하여 투여 될 수 있다. 시간 제어 방출 캡슐, 정제 및 겔은 또한 본 발명의 화합물의 투여에 유리하다.
정제는 선택적으로 하나 또는 다수의 보조 성분 또는 보조제를 사용하여 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 자유 유동 형태(예를 들어, 분말 또는 과립)로 활성 성분을 압축하여 제조할 수 있고, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합된다. 성형 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다. 각 정제는 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하고; 각 캐플릿 또는 캡슐은 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 따라서 1 개 또는 2 개의 정제, 캐플릿 또는 캡슐(1일 1회, 2회 또는 3회)을 복용하는 경우, 정제, 캐플릿 또는 캡슐은 편리하게 0.1 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400mg 또는 500mg의 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 화합물은 또한 수성 및 무수 용액, 유제, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함하는 다양한 액체 경구 제형으로 투여될 수 있다. 이러한 제형은 물과 같은 본 기술분야에서 공지된 적합한 불활성 희석제, 및 방부제, 윤활제, 감미제, 향미제와 같은 본 기술분야에서 공지된 적합한 부형제를 더 포함할 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물의 유화 및/또는 이를 현탁액으로 제조하는 제제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 등장성 멸균 용액의 형태, 예를 들어 정맥내 주사로 주사에 의해 투여 될 수 있다. 다른 제조물도 가능하다.
본 발명의 화합물의 직장 투여용 좌제는 화합물을 코코아 버터, 살리실레이트 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 적합한 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다.
질 투여용 제형은 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이의 형태 일 수 있으며, 활성 성분 이외에 본 기술분야에서 공지된 적합한 담체를 더 포함한다.
국소 투여를 위해, 약학 조성물은 피부, 눈, 귀, 또는 코에 투여하기 적합한 크림, 연고, 도포제, 로션, 유제, 현탁액, 젤, 용액, 페이스트, 분말제, 스프레이 및 드롭의 형태일 수 있다. 국소 투여는 예를 들어 경피 패치에 의한 경피 투여를 더 포함할 수있다.
호흡기 질환의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다. 이와 관련하여, 분말(바람직하게는 미립화 형태)로 직접 투여되거나 이들을 함유하는 스프레이 용액 또는 현탁액으로 투여될 수 있다.
흡입 가능한 제조물은 흡입 가능한 분말제, 추진제 함유 계량 에어로졸 또는 추진 비함유 흡입 가능한 제제를 포함한다.
본 발명의 분말 화합물에 일반적으로 무독성이고 본 발명의 화합물에 대해 화학적으로 불활성인 희석제 또는 담체, 예를 들어, 락토스 또는 호흡 개선에 적합한 임의의 다른 첨가제를 첨가할 수 있다.
히드로플루오로알칸과 같은 기체 추진제를 포함하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산 형태의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 추진제 구동 제형은 또한 보조 용매, 안정제 및 선택적인 다른 부형제와 같은 다른 성분을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 추진제 비함유 흡입 제제는 수성 매질, 알콜성 매질 또는 수성 알콜 매질 중의 용액 또는 현탁액 형태일 수 있으며, 이들은 선행기술에서 공지된 제트 분무기 또는 초음파 분무기를 통해 전달될 수 있거나, 또는 Respimat®과 같은 소프트-미스트 분무기(soft-mist nebulizers)를 통해 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독의 활성제로서 투여되거나 다른 약학 활성 성분과 조합하여 투여될 수 있되, 상기 다른 약학 활성 성분은 현재 췌장암 치료에 사용되는 예를 들어 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 젬시타빈, 폴피리녹스(FOLFIRINOX), 나노파클리탁셀/젬시타빈의 조합 및 ONIVYDETM에서 개시된 화합물 등을 포함한다.
바람직하게는, 단독으로 또는 다른 활성 성분과 조합하여 투여되는 식(I)으로 표시되는 화합물은 암 예방 및/또는 치료에 사용된다.
용어 "조합하여 사용" 또는 "조합"은 각각의 성분이 동시에 또는 다소간 동시에 투여 될 수 있거나, 또는 이들은 순차적으로 개별적으로 투여되는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 그 중 일부 실시예에서, 하나의 치료제/약학 활성 성분은 아침에 투여될 수 있고 다른 하나는 같은 날 나중에 투여될 수 있다. 다른 일부 실시예에서, 하나의 치료제/약학 활성 성분은 하루에 한 번 투여될 수 있고, 다른 하나는 일주일에 한 번 투여될 수 있다. 성분이 연속적으로 직접 투여되는 경우, 두 번째 성분의 지연된 투여가 상기 조합의 유익한 효과의 손실을 초래해서는 안된다는 것을 이해해야 한다.
동시 투여는 임의의 적절한 경로에 의해 수행될 수 있으며, 예를 들어 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로 또는 피하 주사에 의해 치료제를 필요로하는 대상체에게 투여하는 것이 바람직하고, 상기 투여 방식에서 각각의 치료제는 고정된 비율로 투여될 수 있다.
각각의 치료제의 다소간 동시 또는 순차적 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로 및 점막 조직을 통한 흡수를 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 적합한 경로에 의해 수행될 수 있다. 이러한 치료제는 동일한 경로 또는 다른 경로로 투여 될 수 있다. 예를 들어, 상기 조합된 2가지 치료제는 모두 경구 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학 조성물에 포함될 수 있다. 상기 약학 조성물은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 활성 성분으로서 포함하고; 다른 치료 성분 또는 보조제(adjuvant)를 선택ㄱ적으로 포함한다.
조성물은 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 구체적인 숙주, 및 이를 위해 상기 활성 성분이 투여된 병의 증상의 성질 및 중증도에 의해 결정된다. 편리하게는, 상기 약학 조성물은 단위 용량 형태로 존재할 수 있고, 제약 분야에서 잘 알려진 임의의 방법을 사용하여 제조 될 수있다.
상기 화합물을 포함하는 크림, 연고제, 젤리, 용액 또는 현탁액은 국소 용도로 적용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 구강 로션 및 구강 세정제는 국소 사용의 범위 내에 포함된다.
비경구 투여에 적합한 약학 조성물은 물에서의 활성 성분의 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있다. 히드록시프로필셀룰로스와 같은 적합한 계면활성제를 포함할 수있다. 글리세린, 액체 상태 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물(오일 내)에서 분산액체 제조할 수도 있다. 이 밖에, 미생물의 유해 성장을 방지하기 위해 방부제를 포함할 수 있다.
주사 사용에 적합한 약학 조성물은 멸균 수용액 또는 분산체를 포함한다. 상기 조성물은 이러한 멸균 주사 용액 또는 분산체의 즉각적인 제조를 위해 멸균 분말 형태일 수 있다. 모든 경우에 최종 주사 가능한 형태는 멸균 상태여야 하며 쉽게 주사할 수 있도록 효과적으로 유동적이어야 한다.
상기 약학 조성물은 생산 및 저장 조건 하에서 안정해야 하므로, 바람직하게 미생물(예를 들어, 박테리아 및 진균)의 오염 작용으로부터 보호해야 한다. 상기 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세린, 프로필렌글리콜 및 액체 상태 폴리에틸렌글리콜), 식물유 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 분산 매질 일 수 있다.
상기 약학 조성물은 에어로졸, 크림, 연고제, 로션, 분말 등과 같은 국소 사용에 적합한 형태 일 수 있다. 이 밖에, 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있으며, 이들 제제는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 통상적인 가공 방법에 의해 제조될 수 있다. 구현예로서, 크림 또는 연고제는 친수성 재료와 물 및 약 5 wt % 내지 약 10 wt %의 화합물을 혼합하여 제조하여 원하는 농도의 크림 또는 연고제를 생산한다.
본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 환자의 췌장암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료 유효량의 적어도 하나의 식(I)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 공동-투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물의 용량은 치료할 구체적인 질환, 증상의 중증도, 투여 경로, 용량 간격 빈도, 사용되는 구체적인 화합물, 화합물의 효능, 독서학 특징 및 약물동태학 특징을 포함하는 다양한 요인에 의해 결정된다.
단일 용량 형태를 생성하기 위해 담체 재료와 조합 될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제제는 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 활성제를 편리하게 함유할 수 있으며, 이는 적절하고 편리한 양의 담체 재료(전체 조성물의 약 5 % 내지 약 95 %를 차지할 수 있음)과 배합된다. 단일 용량 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 활성 성분을 포함하되, 일반적으로 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg 또는 1000 mg이다.
임의의 특정 환자에 대해, 구체적인 용량 수준은 연령, 체중, 전체적인 건강 상황, 성별, 식이 요법, 투여 시기, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합 및 치료할 특정 질환의 중증도를 포함한 일련의 요인에 의해 결정된다.
약물 제조에서의 화합물 또는 약학 조성물의 용도
본 발명의 제3 양태에서, 본 발명은 암을 치료 또는 예방하기 위한 약물의 제조에서의 전술한 화합물 또는 전술한 약학 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명의 실시예에 따른 화합물 또는 약학 조성물 중의 활성 성분은 체내에서 종양 기질 조절기 및 세포독성기 약물로 효과적으로 분해될 수 있고, 종양 기질 조절기는 종양 기질의 성장을 효과적을 억제할 수 있으며, 포독성기는 체내에서 세포독성 작용을 일으켜 종양 세포를 효과적으로 살해함으로써, 본 발명의 실시예에 따른 화합물 또는 약학 조성물을 이용하여 암을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 암은 췌장암, 간암, 유방암, 피부암, 전립선암 또는 섬유아세포종이다. 상기 암들은 일정한 병의 경과 시기에 대량의 종양 기질을 가지는데, 이러한 암은 활성화된 기질 섬유아세포(stromal fibroblasts)를 가지고 췌장암은 유사한 복잡한 종양 미세 환경(혈관 부족, 화학 요법 약물에 대한 무감각 또는 내성, 면역 억제 등)을 가지며, 종양 세포와 이러한 기질 섬유아세포 사이에 유사한 상호 작용을 가지고, 본 발명의 실시예에 따른 화합물은 이러한 종양의 활성화된 기질 섬유아세포(stromal fibroblasts)를 조절하여 이러한 종양 조직 중 기질(stroma) 함량을 감소시켜, 보다 많은 제2 커플링 성분이 종양 세포에 들어가도록 하여, 종양 세포에 대한 살해 작용을 구현한다. 구체적인 이러한 종양 미세 환경에 대한 보고는 문헌(Margareta M. Mueller. Nature reviews, 2004)을 참조할 수 있다.
바람직하게, 상기 암은 췌장암이다. 본 발명의 실시예에 따른 화합물 또는 약학 조성물을 이용하면 췌장암에 대한 치료 효과는 더욱 현저하다.
본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 "유효량" 또는 "유효 용량"은 본 발명에 언급 된 하나 또는 다수의의 병증의 중증도를 처리하거나 완화시키기 위한 유효량을 의미한다. 본 발명의 방법에 따르면, 화합물 및 조성물은 임의의 투여량 및 투여 경로에서 질환의 중증도를 효과적으로 처리하거나 완화시키는데 사용될 수 있다. 정확한 필요한 양은 인종, 연령, 환자의 일반적인 조건, 감염의 중증도, 특수 요인, 투여 방식 등에 따라 환자의 상태에 따라 달라질 수 있다. 화합물 또는 조성물은 본 발명에서 토론된 바와 같이 하나 또는 다수의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다.
화합물의 제조 방법
본 발명의 제4 양태에서, 본 발명은 전술한 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 실시예에 따르면, 상기 방법은, 종양 기질을 조절하기 위한 제1 커플링 성분과 종양 세포를 살해하기 위한 제2 커플링 성분을 라이게이션 반응시키는 단계를 포함한다. 본 발명의 실시예에 따른 방법을 이용하여 얻은 화합물은 종양 기질 및 종양 세포에 동시에 작용할 수 있음으로써, 종양 기질을 제거 또는 감소시키는 동시에 종양 세포를 살해하는 목적을 구현한다. 본 발명의 실시예에 따른 방법으로 얻은 화합물의 약물동태학 성질은 향상되어 제1 커플링 성분 및 제2 커플링 성분의 약물동태학을 동기화하고, 기질의 생성 및 암세포의 억제에 대해 우수한 협동 작용을 일으키며, 암 종양의 약제 내성 환경을 개선시키고, 종양 세포에 대한 효과적인 살해를 현저히 향상시키는 동시에 약물의 독성과 부작용을 크게 감소시킨다. 본 발명의 실시예에 따르면, 상기 라이게이션 반응은 링커가 존재하는 조건에서 진행된다. 여기서, 링커의 종류는 제1 커플링 성분과 제2 커플링 성분을 라이게이션 성공적으로 반응시켜 체내에서 효소 분해될 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시에 따르면, 상기 라이게이션 반응은 제1 커플링 성분과 제2 커플링 성분 및 링커가 동시에 존재하는 조건에서 진행되고, 상기 링커는 식(88) ~ 식(97)로 표시되는 화합물 중 적어도 하나이며,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
식(88) 식(89) 식(90) 식(91)
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
식(92) 식(93) 식(94)
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
식(95) 식(96) 식(97).
여기서, n은 1 ~ 10이다. 식(88)~(97)로 표시되는 화합물은 효과적인 링커로 사용될 수 있고, 제1 커플링 성분과 제2 커플링 성분을 화학 커플링시켜 안정한 상기 커플링 화합물을 형성한다. 본 발명의 다른 구체적인 실시예에 따르면, 상기 제1 커플링 성은 Cal이고, 상기 제2 커플링 성분은 TP이며, 여기서, 식(A)으로 표시되는 화합물 은 TP이고, 식(B)으로 표시되는 화합물은 Cal이며,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
식(A) 식(B).
상기 라이게이션 반응은 식(88)로 표시되는 화합물을 링커로 사용하므로, 라이게이션 반응 효율이 높다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 식(A)으로 표시되는 화합물과 식(B)으로 표시되는 화합물의 질량비는 1:1이다. 따라서, TP가 종양 세포를 억제하는 작용이 현저하고, Cal이 췌장암 기질 형성을 억제하는 작용이 현저하며, 양자의 협동 치료 작용이 현저하다
본 발명의 구체적인 실시예에 따르면, 상기 전술한 화합물의 제조 방법은 도 1A에 도시된 바와 같이 하기와 같은 단계를 포함한다.
제1 단계: TP-COOH의 합성: 트립토라이드(324 mg, 0.90 mmol)의 디클로로메탄(Dichloromethane, CH2Cl2) 용액에 석신산무수물(Succinic anhydride, 630 mg, 6.3 mmol), 디메틸아미노피리딘(Dimethylaminopyridine, DMAP, 765 mg, 6.3 mmol) 및 트리에틸아민(Triethylamine, TEA, 783 μL, 0.98 mmol)을 넣는다. 화합물 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하여 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피로 반응의 진행을 검출한다. 반응이 완성된 후, 순차적으로 디클로로메탄, 염수로 세척하고, 유기상을 수집한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고, 증류한다. 이동상이 100:1의 디클로로메탄:메탄올인 실리카겔 컬럼으로 얻은 조생성물을 정제하여 380 mg의 백색의 TP-COOH를 얻되, 수율은 약 92 %이다.
제2 단계: TP-COOH(64 mg, 0.14 mmol)의 디클로로메탄 용액에 칼시포트리올(Calcipotriol, Cal, 57 mg, 0.14 mmol), DMAP(84.3 mg, 0.69 mmol) 및 디시클로헥실카르보디이미드(Dicyclohexylcarbodiimide, DCC, 143 mg, 0.69 mmol)을 넣는다. 혼합물 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하여 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피로 반응의 진행을 검출한다. 반응이 완성된 후, 적절한 양의 디클로로메탄을 넣어 희석하고,순차적으로 0.1 M의 희염산 용액 및 염수로 세척하며, 유기상을 수집하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고, 증류한다. 이동상이 100:1의 디클로로메탄:메탄올 인실리카겔 컬럼으로 얻은 조생성물을 정제하여, 10 mg의 백색의 Callide 고체를 얻되, 수율은 약 15 %이다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 미셀의 제조 방법을 더 제공한다. 본 발명의 실시예에 따르면, 합성 방법은 모식도인 도 1B에 도시된 바와 같고, 상기 방법은 하기와 같은 단계를 포함한다.
1 mg의 Callide 및 19 mg의 폴리에틸렌글리콜 폴리락트산 블록 공중합체(Polyethylene glycol - polylactic acid block copolymer, PEG-PLA )를 칭량하여 5 ml의 아세토니트릴로 50 ml의 둥근바닥 플라스크에서 용해시키고, 1분 동안 초음파 처리하여 충분히 용해시킨다. 60 ℃의 워터배스에서 용매를 회전 증발시켜 하나의 퉁명한 박막을 얻고, 용매가 완전히 증발된 후 계속하여 30분 동안 회전 증발시켜 잔류 유기 용매를 제거한다. 둥근바닥 플라스크 내에 5 ml의 60 ℃에서 예열된 생리식염수를 넣고, 초음파 수화하여 약물을 감싼 중합체 미셀을 얻어 CallideNP로 명명한다. 중합체 미셀 용액 동적 광산란 광도계로 그 입경 크기를 분석하고, 투과 전자현미경으로 그 외관 형태를 분석하며, 결과는 도 1C에 도시된 바와 같다.
발명자는 본 발명에 따른 방법을 이용하여 상기 미셀을 신속하고 효과적으로 제조할 수 있고, 조작이 간단하며, 제어하기 쉽고, 기기에 대해 특수한 요구가 없으므로, 규모화 생산에 적합하다. 이 밖에, TP는 현저히 응집되어 TFIIAH를 효과적으로 억제할 수 있고, Cal은 췌장암 기질 형성을 효과적으로 억제할 수 있으며, 화합물의 반감기 및 치료 용량 범위는 TP에 비해 현저히 향상되었으므로, 췌장암에 대한 화합물의 치료 효과는 더욱 현저하고, 화합물의 치료 독성과 부작용은 현저히 감소된다. 본 발명의 실시예에 따른 방법을 이용하여 제조된 미셀 안정성은 비교적 우수하므로, 암, 특히 췌장암을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있다.
아래 본 발명의 실시예를 상세하게 설명한다. 아래에서 설명된 실시예는 예시적인 것으로 본 발명을 해석하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 한정하는 것으로 이해해서는 아니된다. 실시예에서 밝히지 않은 구체적인 기술 또는 조건에 대해 본 기술분야의 문헌에 설명된 기술 또는 조건에 따르거나 제품 설명서에 따라 진행된다. 제조업체를 밝히지 않은 사용된 시약 또는 기기는 모두 시중에서 구매할 수 있는 통상적인 제품이다.
실시예 1. 화합물 Callide 체외 분해 실험
실험 재료: 인산염 완충액(PBS, Ph=7.2-7.4), 돼지 간 에스테라제, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)
실험 방법: HPLC법
돼지 간 에스테라제를 포함(또는 포함하지 않는)하는 5 ml의 PBS 완충액에 5 μl 의 1 mg/ml의 Callide(가용화를 위한 에탄올 용액)를 넣고, 37 ℃에서 교반하여, 1분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 24시간, 48시간 때 각각 200 μL의 용액을 취하고, 여과하며, 용액 중의 Callide, 칼시포트리올의 농도를 HPLC로 측정하였다.
결과: 돼지 간 에스테라제를 포함하지 않는 조건에서, Callide는 분해될 수 없고, 시간을 48까지 연장하더라도, 용액 중의 Callide 농도는 변하지 않으며; 돼지 간 에스테라제를 포함할 경우, Callide는 단일한 칼시포트리올로 분해될 수 있고, 시간이 연장됨에 따라, Callide 농도는 감소되며, 칼시포트리올 농도는 증가된다(실험 결과는 도 1D에 도시된 바와 같음).
결론: 본 연구에서 합성한 신규 화합물 Callide는 에스테라제의 촉매 작용 하에 성공적으로 분해될 수 있다.
실시예 2. Callide의 세포독성 실험
실험 재료: 각각 MIA PaCa-2, PANC-1, SW1990, SW1990-GEM인 4가지 췌장암 세포주, 전체 세포 배양 배지, 마이크로플레이트 리더
실험 방법: DNA assay법
실험 과정: 췌장암 세포를 배양하고, 소화하며, 배지를 세포 현탁액에 재현탁한후 4000개 세포/웰로 96웰 플레이트에 접종한다. 실험군을 5개의 군으로 나뉘데, 각각 TP군, Cal군, TP 및 Cal의 물리적 혼합군(TP/Cal), Callide-DMSO 비첨가 에스테라제군(Callide without PLE), Callide-DMSO 첨가 10 U에스테라제군(Callide with 10 U PLE), CallideNP 비첨가 에스테라제군(CallideNP without PLE), CallideNP 첨가 10 U에스테라제군(CallideNP with 10 U PLE)이다. 각 군을 5 nM, 10 nM, 20 nM, 40 nM, 80 nM, 100 nM, 200 nM, 400 nM인 전체 8개의 농도로 조제하고, 각각의 농도를 6개의 웰에서 반복하였다. 투여한 24시간 후 약물 용액을 흡입으로 제거하고, PBS로 두 번 세척하며, Husted 염료를 넣고, 마이크로플레이트 리더로 분석하며, 세포의 상대 생존율 곡선을 플로팅하여 각 화합물 IC50을 계산하였다.
결과: 전통적인 세포독성 약물인 TP는 IC50 = 20 nM으로 4 가지 췌장암 세포 모두에 대해 높은 살해 효과를 나타냈다. 건선의 임상 치료용 약물인 Cal은 발명자가 연구한 용량 범위 내에서 암세포에 대한 사멸 효과가 없었다. 본 연구에서 합성된 화합물 Callide는 에스테라제를 첨가하지 않은 조건에서 세포에 대한 독성과 부작용이 없었다. 하지만, 돼지 간 에스테라제의 촉매 작용 하에서, Callide는 TP(또는 TP-COOH)로 분해되어 세포 살해 작용을 일으킬 수 있다. 순수한 화합물인 Callide에 비해, Callide의 미셀 제형은 유사한 세포 독성 작용을 구비한다. CallideNP는 또한 에스테라제를 첨가하지 않은 조건에서 마찬가지로 세포에 독성과 부작용을 일으키지 않았다. 그러나 돼지 간 에스테라제의 촉매 작용 하에서, CallideNP 중 Callide는 TP(또는 TP-COOH)로 분해되어 세포 살해 작용을 일으킬 수 있으며 IC50은 TP에 대해 4 ~ 7배 증가하였다(실험 결과는 도 2에 도시된 바와 같음).
결론: 본 연구에서 제조된 Callide 및 CallideNP는 에스테라제에 의한 촉매 분해 조건에서 모두 성공적으로 분해될 수 있으므로, 암세포에 대해 살해 작용을 일으키는 유효 성분으로 된다. 그러나 미셀은 Callide 분해에 대해 보호 작용을 일으켜 Callide의 방출 및 분해를 억제하므로, CallideNP의 IC50 값을 증가시키고 세포 독성을 감소킨다.
실시예 3. Callide NP 의 래트 PK실험
실험 재료: 래트, 균주 SD, 6 ~ 9 주령. 분석 기기: 미국에서 제조된 Agilent 1290/6460 삼중 사중 극자 질량 분석기.
실험 방법: 크로마토그래피 질량 분석
실험 과정: 12마리의 SD 래트를 각 군에 3마리씩 랜덤으로 4군으로 나눈다. TP(0.3 mg/kg), TP/Cal(0.3/0.35 mg/kg), CallideNP(0.3 mg/kg), CallideNP(0.6 mg/kg)를 각각 투여한다. 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간에서 각 래트의 안와에서 300 μL로 채혈하고, 4 ℃에서 10000 rpm로 원심분리하며, 상층 혈장을 취한다. 혈장을 에틸아세테이트/물로 추출하고, 볼텍싱하며, 초음파 처리하고, 4 ℃에서 원심분리하며, 질소 가스 보호 하에 증발 건조시킨 다음, 이동상 아세토니트릴/물로 용해시키고, 상층액을 원심분리한 후 주입한다.
결과: 유리 약물인 TP는 혈장 내에서 단백질 결합 능력이 비교적 약하고, 분석 및 측정을 통해 혈장 내 유리 TP의 농도가 높고 반감기가 짧은데, 이는 TP에 의해 생성된 심각한 체내 독성의 원인 중 하나이다. TP와 Cal의 물리적 혼합은 TP의 약물동태학 매개 변수를 개선하지 못했는데, 이는 TP와 Cal의 물리적 혼합으로 인한 독성이 유리 TP의 독성에 상당한 원인이다. TP의 프로드러그인 Callide는 혈장에서 유리 TP의 농도를 현저히 감소시켰으며 혈장 반감기가 연장되고 혈장 평균 체류 시간이 연장되는데, 이는 Callide독성이 비교적 낮은 작용 효과 지속과 직접적인 관계를 가진다(실험 결과는 도 3에 도시된 바와 같음).
결론: TP의 프로드러그인 Callide는 중합체 미셀을 통해 전달됨으로써, 체내 약물동태학 성질을 현저히 개선시키고, 유리 TP의 심각한 부작용을 감소시키며, TP의 항암 작용 효과를 향상시킬 수 있다.
실시예 4. 마우스에 단기 및 장기 투여에 대한 Callide NP 의 독성 실험
실험 재료: BALB/C 마우스
실험 방법: BALB/C 마우스를 5군으로 나뉘되, Saline 참조군 및 TP, Cal, TP/Cal, CallideNP 4개의 투여군이다. 참조군에 5마리의 마우스가 있고, 실험군의 각 군에 고용량, 중용량, 저용량인 3가지 용량으로 투여하며, 각 용량을 5마리의 마우스에 투여하되, 전체 65마리의 마우스에 투여한다. 투여 용량은 TP(0.3 mg/kg, 0.6 mg/kg, 1.2 mg/kg), Cal(0.6 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.8 mg/kg), TP/Cal(0.6 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.8 mg/kg), CallideNP(0.6 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.8 mg/kg)이고, 미정맥 주사 방식을 통해 1주 1회 투여한다.
결과: TP군의 마우스는 사전에 1.8 mg / kg를 투여 받았으며, 모든 마우스는 단일 투여 후 사망하였으므로, TP의 고용량, 중용량 및 저용량은 위의 용량으로 설계되었다. 그럼에도 불구하고 TP군의 마우스는 현저한 독성 반응을 보였다. 투여 후 마우스는 행동이 느리고 무기력했으며, 특히 1.2mg/kg의 용량으로 투여된 마우스는 정신 상태가 좋지 않은 것 외에도 마우스 꼬리의 주사 부위에 심한 피부 궤양이 나타났으며 마우스의 체중이 현저히 감소되었고, 해부학적 결과는 마우스의 장기, 특히 고환의 괴사 정도가 모두 다르다는 것을 보여주었고, 고환의 상대적 무게가 현저하게 감소되고, 정원 세포 및 정모 세포의 형태가 심하게 손상되었다. TP/Cal군의 마우스는 위에서 설명한 것과 유사한 상태를 보였으며 유리 TP로 인한 독성과 부작용은 마우스의 건강에 매우 불리한 영향을 미쳤다. 대조적으로, Cal군의 마우스는 모두 위에서 언급한 부작용을 나타내지 않았으며 마우스의 건강 상태가 양호했다. CallideNP 군의 마우스는 고용량 실험군의 마우스가 정신 상태가 좋지 않은 것을 제외하고는 투여 후 위의 이상 상태가 유의하게 완화되었으나 대조군에 비해 체중과 각 장기에는 유의한 변화가 없었다.(실험 결과는 도 4에 도시된 바와 같음).
결론: TP와 비교하여 Callide의 장기 독성이 현저히 감소되었는데, 이는 발명자가 Callide의 항 종양 효과를 추가로 검증하기 위한 전제이다.
실시예 5. Callide NP 의 췌장 성상 세포 및 췌장암 세포에 협동적으로 작용하는 체외 작용 효과
실험 재료: 초대 배양된 유전자 변형 마우스의 췌장 성상 세포 및 췌장암 세포. 여기서, 렌티바이러스 형질감염 방법을 통해 루시퍼 라제 유전자로 췌장암 세포를 형질감염시켰다.
실험 방법: 체외 공동배양, 면역 형광 조직 화학적 분석
실험과정: 종양이 자발적으로 형성된 KPC 마우스를 해부하여 종양 조직을 얻고, 체외 물리적 분쇄를 통해, 효소 분해 방식으로 원발성 췌장 성상 세포 및 췌장암 세포를 분리, 배양하였다.
췌장 성상 세포만을 12웰 플레이트에서 웰당 100000개 세포를 배양하고, TP(10 nM), Cal(100nM), TP/Cal(10/100 nM), CallideNP(100 nM)로 처리하여 24 시간 배양한 다음, 각 웰의 세포의 평활근 액틴 및 콜라겐의 함량을 면역 형광 염색으로 분석하였다.
췌장 성상 세포와 췌장암 세포를 1:1의 비율로 12웰 플레이트에서 웰당 100000개 세포를 배양하고, TP(10 nM), Cal(100nM), TP/Cal(10/100 nM), CallideNP(100 nM)로 처리하여 24 시간 배양한 다음, 각 웰의 세포의 평활근 액틴 및 콜라겐의 함량을 면역 형광 염색으로 분석하였다.
결과: 췌장 성상 세포 단독의 경우, TP 처리된 세포에서 평활근 액틴 및 콜라겐의 함량은 대조군 세포와 유의하게 다르지 않았고; Cal 처리 후 세포의 관련 단백질의 발현 수준은 감소되고 형광 강도가 현저하게 감소되었으며; TP/Cal과 CallideNP는 같은 경향을 보였다. 공동배양된 췌장 성상 세포와 췌장암 세포의 경우, 췌장 성상 세포 단독에 비해 대조군에서 서로 간의 관련 단백질의 발현 수준이 크게 증가되었으며, TP 처리 후 관련 단백질의 발현 수준은 크게 변하지 않았고, Cal, TP/Cal 및 CallideNP 처리된 세포에서 관련 단백질의 발현 수준은 현저하게 감소되었다(실험 결과는 도 5에 도시된 바와 같음)
결론: Callide는 에스테라제의 촉매 분해 하에서 Cal을 생성할 수 있으며, Cal 재생산에 의해 활성화된 PSC의 작용으로 세포의 평활근 액틴 및 콜라겐의 함량을 감소시킬 수 있는 동시에, 췌장 성상 세포와 췌장암 세포 간의 상호 작용을 약화시킬 수 있다.
실시예 6. Callide NP 의 췌장 성상 세포 및 췌장암 세포공동 이식 동소 모델 기반의 체내 항 종양 효과 실험
실험 재료: 췌장 성상 세포, 루시퍼라제로 형질감염된 췌장암 세포; 누드마우스: 균주 Blab/C nude, 6 ~ 8주령.
췌장 성상 세포와 루시퍼라제 형질감염된 췌장암 세포의 현탁액을 1:1의 비율로 균일하게 혼합하고, 접종 부피 10000개/40μL의 밀도로 췌장 부위에 접종하되, 접종 부피는 40 μL이다.
실험과정: 두 종류의 세포를 소화 및 원심 분리하고 PBS로 재현탁하며 1:1의 비율로 혼합 한 다음 세포 혼합물을 마트리겔과 1:1의 비율로 혼합하고 균일하게 피펫팅하였다. 누드마우스는 칭화대학교 윤리위원회의 검토를 전제로 관련 수술을 받았다. 균일하게 피펫팅된 40 μL의세포 현탁액을 인슐린 바늘로 췌장에 주입하고 상처를 봉합한 다음, 진정제를 피하 주입하였다. 세포 주사 약 1 주일 후 각 마우스에 0.1 ml의 플루오레세인나트륨염 용액을 복강내 주사하고, 10분 후, 마우스를 이소플루란으로 마취하며, 작은 동물용 라이브 이미징 시스템으로 마우스의 췌장 부위의 형광 신호의 세기를 검출하였다. 이후 마우스를 랜덤으로 각 그룹에 7마리씩 나누고, 각각 TP (0.3 mg/kg), Cal (0.35 mg/kg), TP/Cal (0.3/0.35 mg/kg), CallideNP(0.6 mg/kg)를 투여하였다. 총 7 회 동안 2 일에 한 번씩 각각 투여하고, 매 번 투여 후, 마우스의 무게를 칭량하였다. 4 회 투여 후 마찬가지로 동물용 라이브 이미징 시스템으로 마우스의 췌장 부위의 형광 신호의 세기를 검출하였다. 투여가 모두 종료 된 후, 재차 동물용 라이브 이미징 시스템으로 마우스의 췌장 부위의 형광 신호의 세기를 검출하였다. 실험 후 마우스의 종양 조직을 취하여 조직 면역 형광 염색법을 통해 종양 조직 부위의 평활근 액틴 및 콜라겐겐의 발현 상황을 검출하였다(실험 결과는 도 6에 도시된 바와 같음).
결과: 대조군에 비해 TP군 종양 억제 효과는 미미하나 현저한 독성을 보였다. 7 회 투여 후, 마우스의 체중이 현저하게 감소되고 1 마리의 마우스가 사망하였다. Cal군은 종양 억제 효과가 없었고, 췌장암 세포와 대조군 사이의 형광 신호에 유의한 차이가 없었으며, 마우스의 생존율에 유의한 차이가 없었고; TP/Cal군 마우스 종양 세포의 형광 신호는 감소되었지만 종양 무게 변화, 종양 억제 효과 및 마우스의 생존율에 대한 기여도에는 큰 차이가 없었다. CallideNP군에서는 췌장암 세포의 형광 신호가 현저히 감소되고, 마우스의 생존율이 대조군보다 현저히 연장되었으며, 종양 조직을 면역 형광 염색한 결과 평활근 액틴 및 콜라겐의 함량이 감소됨을 발견하였는데, 이는 CallideNP의 종양 억제 효과와 직접 관련이 있다.
결론: CallideN는 췌장 성상 세포 및 췌장암 세포를 협동적으로 억제함으로써, 원위치 췌장 성상 세포 및 췌장암 세포 공동 이식 동소 모델에서 종양 크기를 현저히 억제하고 마우스의 생존기를 연장시킬 수 있다.
실시예 7. Callide NP 의 췌장암 MIA PaCa-2 세포주 기반의 체내 항 종양 효과 실험
실험 재료: MIA PaCa-2 세포주,
실험 방법: MIA PaCa-2 세포주에 기반하여 마우스 피하 종양 모델을 구축하고, 투여 후 종양에 대한 실험군 각 화합물의 억제 효과 및 독성과 부작용을 평가한다.
실험 과정: 0.1 ml의 MIA PaCa-2 세포 현탁액을 마우스의 겨드랑이에 주입하고 종양의 성장을 모니터링했다. 종양의 크기가 약 100 mm3 인 경우 마우스를 랜덤으로 각 군에 8마리씩 5군으로 나뉘되, Saline 참조군 및 TP, Cal, TP/Cal, CallideNP 4개의 투여군이다. 투여 용량은 TP(0.3 mg/kg), Cal(0.3 mg/kg), TP/Cal(0.3/0.35 mg/kg), CallideNP(0.3 mg/kg, 이론적으로 TP로 완전히 분해된 후 투여 용량)이고, 미정맥 주사 방식을 통해 1주 1회 투여한다. 종양 크기는 2일에 한번씩 측정한다.
결과: 도 7에 도시 된 바와 같이, Saline군에 비해, Cal군은 항 종양 효과가 없었다. 다른 군은 모두 종양 성장을 억제하는 매우 현저한 효과가 있었다. 마우스를 해부한 한 후 종양을 분리하여 무게를 칭량하였다. TP, TP/Cal 및 CallideNP 그룹의 종양은 대조군보다 체중이 현저히 작았다. TP군의 종양 크기가 TP/Cal 및 CallideNP군보다 작은데, 이는 TP/Cal이 TP 생리식염수와 Cal 미셀 제제의 물리적 혼합물이고, 양자의 상호 작용이 TP의 기능을 감소시키며, CallideNP는 TP로 분해 될 때만 작용할 수 있기 때문이지만, 체내 에스테라제의 분포와 농도가 명확하지 않기 때문에 CallideNP의 분해가 완전하지 않아 CallideNP의 분해와 분해산물 TP의 항 종양 효과를 어느 정도 제한함을 유의해야 한다. (또는 CallideNP는 TP의 PK를 변경하고, 분해된 산물은 TP-COOH일 수 있음)함
결론: CallideNP는 MIA PaCa-2 세포주 기반의 마우스 피하 종양 모델에서 현저한 독성과 부작용없이 종양 성장을 효과적으로 억제할 수 있다. 또한 CallideNP는 TP로 완전히 분해될 수 없기 때문에 항 종양 효과가 순수 TP보다 약간 약하다.
실시예 8. Callide NP 의 췌장암 인간화 종양 기반의 체내 항 종양 효과 실험
실험 재료: 인간화 췌장암 조직
실험 방법: 인간화 췌장암 조직 기반의 마우스피하 종양 모델의 구축
실험 과정: 인간화 췌장암 조직의 마우스피하 종양 모델을 구축하고, TP(0.3 mg/kg), CallideNP(0.3 mg/kg, 이론적으로 TP로 완전히 분해된 후 투여 용량)을 투여하며, 미정맥 주사 방식을 통해 1주 1회 투여한다. 1주일 후 CallideNP의 용량을 0.6 mg/kg까지 높인다.
결과: 실험 첫 주 내에 TP는 종양 성장에 상당한 억제 효과를 보였지만 CallideNP는 그렇지 않았고, 발명자가 투여 용량을 2배로 한 후, CallideNP는 점차 더 우수한 종양 억제 효과를 나타내기 시작했다. 그 이유는 CallideNP를 0.3mg/kg의 용량으로 투여했을 때 체내에서 Callide가 TP로 분해되는 속도와 정도가 TP의 유효 치료 농도에 도달할 수 없기 때문이고, 용량을 2배로 한 후 Callide의 장점을 보여줄 수 있었고 종양 억제 효율이 점차 TP를 초과했으며 종양 성장 억제 곡선의 기울기가 TP보다 컸다. 이는 적절한 농도 용량의 조건에서 CallideNP가 TP와 비슷하거나 더 우수한 종양 억제 효과를 가짐을 나타낸다(도 5에 도시된 바와 같음). 또한, 마우스의 정신 상태, 마우스의 미정맥 주사 부위의 피부 상태를 고려할 때, CallideNP는 우수한 안전성을 나타냈다(도 9에 도시된 바와 같음). 종양 조직의 면역 조직 화학적 염색 결과는 또한 Callide의 분해에 의해 생성된 Cal이 종양 기질에 영향을 미치고, 종양 세포의 사멸과 함께 종양 조직의 섬유소 함량이 현저하게 감소 됨을 나타냈다(도 8).
결론: 인간화 마우스 피하 이식 종양 모델에서, CallideNP는 TP 단독보다 우수한 항 종양 잠재력과 더 탁월한 안전성을 나타냈다. 우수한 항 종양 효과는 종양 기질에 대한 약화 작용과 종양 세포에 대한 살해 작용을 포함한 이중 작용 메커니즘에 기인된다.
상술한 바를 종합하면, 돼지 간 에스테라제의 촉매 작용 하에, 본 연구에서 제조된 화합물 Callide는 종양 기질을 조절하기 위한 Cal 및 종양 세포를 살해하기 위한 TP로 분해되고; 체내 장기 투여 독성은 TP에 비해 크게 감소되었다. 다른 마우스 종양 모델에서, CallideNP는 모두 우수한 항 종양 효과를 보여주었다. 종양 기질 및 종양 세포에 협동적으로 작용하는 이중 작용 메커니즘을 통해 췌장암을 효과적으로 치료할 수 있다.
본 명세서의 설명에서, 용어 “일 실시예”, “일부 실시예”, “예시”, “구체적인 예시”, 또는 “일부 예시” 등 설명을 참조하여 상기 실시예 또는 예시에서 설명된 구체적인 특징, 구조, 재료 또는 특징과 결부시켜 본 발명의 적어도 하나의 실시예 또는 예시에 포함시키고자 한다. 본 명세서에서, 상기 용어에 대한 예시적인 표현은 반드시 동일한 실시예 또는 예시에 대한 것이 아니다. 또한, 설명된 구체적인 특징, 구조, 재료 또는 특징은 하나 또는 다수의 실시예 또는 예시에서 적합한 방식으로 결합될 수 있다. 이 밖에, 서로 모순되지 않을 경우, 본 기술분야의 통상의 기술자는 본 명세서에서 설명된 상이한 실시예 또는 예시 및 상이한 실시예 또는 예시의 특징을 결합 및 조합할 수 있다.
위에서 이미 본 발명의 실시예를 예시 및 설명하였지만, 상기 실시예는 예시적일 뿐, 본 발명을 한정하는 것으로 이해해서는 아니되고, 본 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 범위 내에서 상기 실시예에 대해 변경, 수정, 대체 및 변형을 진행할 수 있다.

Claims (17)

  1. 서로 커플링된, 종양 기질을 조절하기 위한 종양 기질 조절기 및 종양 세포를 살해하기 위한 세포독성기를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 종양 기질 조절기는 칼시포트리올, 시클로파민, 간시클로버, 핑골리모드, 올트랜스레티노산 및 히알루로니다제로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 세포독성기는 트립토라이드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 아드리아마이신, 캠프토테신, 히드록시캠프토테신, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 시스플라틴, 이리노테칸, 옥살리플라틴, 페메트렉시드, 카페시타빈, 에피루비신, 소라페닙, 게피티니브, 엘로티닙, 이매티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 에베로리무스, 수니티닙, 이브루티닙, 크리조티닙, 파조파닙, 카필조밉, 토파시티닙, 엑시티닙, 레고라페닙, 베무라페닙, 시롤리무스, 포나티닙, 렌바티닙, 올라파립, 세리티닙, 로미뎁신, 알렉티닙, 벨리노스탓, 보수티닙, 반데타닙, 카보잔티닙, 아파티닙, 트라메티닙, 다브라페닙 및 라파티닙으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하고,
    선택적으로, 상기 화합물은 효소 분해성 링커를 더 포함하며,
    선택적으로, 상기 효소 분해성 링커는,
    Figure pct00243
    ,
    Figure pct00244
    ,
    Figure pct00245
    ,
    Figure pct00246
    ,
    Figure pct00247
    ,
    Figure pct00248
    ,
    Figure pct00249
    ,
    Figure pct00250
    ,
    Figure pct00251
    ,
    Figure pct00252
    중 적어도 하나의 구조를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 하기와 같은 구조 중 하나 또는 상기 구조의 이성질체, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 질소산화물, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 포함하는 화합물로서,
    Figure pct00253
    ,
    Figure pct00254
    ,
    Figure pct00255
    ,
    Figure pct00256
    ,
    Figure pct00257
    ,
    Figure pct00258
    ,
    Figure pct00259
    ,
    Figure pct00260
    ,
    Figure pct00261
    또는
    Figure pct00262
    ,
    여기서, R1은 독립적으로 칼시포트리올, 시클로파민, 간시클로버, 핑골리모드, 올트랜스레티노산 또는 히알루로니다제이고;
    R2는 독립적으로 트립토라이드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 아드리아마이신, 캠프토테신, 히드록시캠프토테신, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 시스플라틴, 이리노테칸, 옥살리플라틴, 페메트렉시드, 카페시타빈, 에피루비신, 소라페닙, 게피티니브, 엘로티닙, 이매티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 에베로리무스, 수니티닙, 이브루티닙, 크리조티닙, 파조파닙, 카필조밉, 토파시티닙, 엑시티닙, 레고라페닙, 베무라페닙, 시롤리무스, 포나티닙, 렌바티닙, 올라파립, 세리티닙, 로미뎁신, 알렉티닙, 벨리노스탓, 보수티닙, 반데타닙, 카보잔티닙, 아파티닙, 트라메티닙, 다브라페닙 또는 라파티닙인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    Figure pct00263
    (1),
    Figure pct00264
    (2),
    Figure pct00265
    (3),
    Figure pct00266
    (4),
    Figure pct00267
    (5),
    Figure pct00268
    (6),
    Figure pct00269
    (7),
    Figure pct00270
    (8),
    Figure pct00271
    (9),
    Figure pct00272
    (10)
    Figure pct00273
    (11)
    Figure pct00274
    (12)
    Figure pct00275
    (13)
    Figure pct00276
    (14)
    Figure pct00277
    (15)
    Figure pct00278
    (16)
    Figure pct00279
    (17)
    Figure pct00280
    (18)
    Figure pct00281
    (19)
    Figure pct00282
    (20)
    Figure pct00283
    (21)
    Figure pct00284
    (22)
    Figure pct00285
    (23)
    Figure pct00286
    (24)
    Figure pct00287
    (25)
    Figure pct00288
    (26)
    Figure pct00289
    (27)
    Figure pct00290
    (28),
    Figure pct00291
    (29),
    Figure pct00292
    (30),
    Figure pct00293
    (31),
    Figure pct00294
    (32),
    Figure pct00295
    (33),
    Figure pct00296
    (34),
    Figure pct00297
    (35),
    Figure pct00298
    (36),
    Figure pct00299
    (37),
    Figure pct00300
    (38),
    Figure pct00301
    (39),
    Figure pct00302
    (40),
    Figure pct00303
    (41)
    Figure pct00304
    (42),
    Figure pct00305
    (43),
    Figure pct00306
    (44),
    Figure pct00307
    (45)
    Figure pct00308
    (46),
    Figure pct00309
    (47),
    Figure pct00310
    (48),
    Figure pct00311
    (49),
    Figure pct00312
    (50),
    Figure pct00313
    (51),
    Figure pct00314
    (52),
    Figure pct00315
    (53),
    Figure pct00316
    (54),
    Figure pct00317
    (55)
    Figure pct00318
    (56),
    Figure pct00319
    (57),
    Figure pct00320
    (58),
    Figure pct00321
    (59),
    Figure pct00322
    (60),
    Figure pct00323
    (61),
    Figure pct00324
    (62),
    Figure pct00325
    (63),
    Figure pct00326
    (64),
    Figure pct00327
    (65),
    Figure pct00328
    (66),
    Figure pct00329
    (67),
    Figure pct00330
    (68),
    Figure pct00331
    (69),
    Figure pct00332
    (70),
    Figure pct00333
    (71),
    Figure pct00334
    (72),
    Figure pct00335
    (73),
    Figure pct00336
    (74),
    Figure pct00337
    (75),
    Figure pct00338
    (76),
    Figure pct00339
    (77),
    Figure pct00340
    (78),
    Figure pct00341
    (79),
    Figure pct00342
    (80),
    Figure pct00343
    (81),
    Figure pct00344
    (82),
    Figure pct00345
    (83),
    Figure pct00346
    (84),
    Figure pct00347
    (85),
    Figure pct00348
    (86),
    Figure pct00349
    (87) 중 하나의 구조를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 식(I)으로 표시되는 화합물, 또는 식(I)으로 표시되는 화합물의 이성질체, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 질소산화물, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure pct00350

    (I).
  7. 제6항에 있어서,
    식(I)으로 표시되는 화합물의 이성질체는 식(II) 또는 식(III)으로 표시되는 구조를 구비하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure pct00351

    (II)
    Figure pct00352

    (III).
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 미셀, 유제, 알부민 나노입자, 리포솜, 캡슐제, 환제, 정제, 과립제, 경구 투여 액체, 내복 연고제, 에어로졸 또는 스프레이 형태이고,
    바람직하게, 상기 약학 조성물은 미셀 형태이며, 상기 미셀은 폴리에틸렌글리콜 폴리락트산 블록 공중합체, 모노메톡시폴리에틸렌글리콜 폴리락트산, 모노메톡시폴리에틸렌글리콜 폴리락트산 글리콜산 공중합체, 모노메톡시폴리에틸렌글리콜 폴리카프로락톤, 모노메톡시폴리에틸렌글리콜 폴리트리메틸렌카보네이트 및 모노메톡시폴리에틸렌글리콜 폴리아미노산을 포함하는 적어도 하나에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    다른 항 췌장암 약물을 더 포함하되, 상기 다른 항 췌장암 약물은 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 젬시타빈, 폴피리녹스(FOLFIRINOX), 나노파클리탁셀/젬시타빈의 조합 및 ONIVYDE™ 중 하나 또는 다수를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 암을 치료 또는 예방하기 위한 약물의 제조에서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 암은 췌장암, 간암, 유방암, 피부암, 전립선암 또는 섬유아세포종이고,
    바람직하게, 상기 암은 췌장암인 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
    종양 기질을 조절하기 위한 제1 커플링 성분과 종양 세포를 살해하기 위한 제2 커플링 성분을 라이게이션 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 라이게이션 반응은 제1 커플링 성분과 제2 커플링 성분 및 링커가 동시에 존재하는 조건에서 진행되고, 상기 링커는 식(88) ~ 식(97)로 표시되는 화합물 중 적어도 하나이며,
    상기 라이게이션 반응은 제1 커플링 성분과 제2 커플링 성분 및 링커가 동시에 존재하는 조건에서 진행되고, 상기 링커는 식(88) ~ 식(97)로 표시되는 화합물 중 적어도 하나이며,
    Figure pct00353
    ,
    Figure pct00354
    ,
    Figure pct00355
    ,
    Figure pct00356
    ,
    식(88) 식(89) 식(90) 식(91)
    Figure pct00357
    ,
    Figure pct00358
    ,
    Figure pct00359
    ,
    식(92) 식(93) 식(94)
    Figure pct00360
    ,
    Figure pct00361
    ,
    Figure pct00362

    식(95) 식(96) 식(97),
    여기서, n은 1 ~ 10인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 제1 커플링 성분은 칼시포트리올이고, 상기 제2 커플링 성분은 트립토라이드이며, 상기 링커는 식(88)로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 제1 커플링 성분과 상기 제2 커플링 성분의 몰비는 1:1인 것을 특징으로 하는 방법.
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