AT412448B

AT412448B - Verwendung von selenhältigen präparaten

Info

Publication number: AT412448B
Application number: AT0021501A
Authority: AT
Original assignee: Vis Vitalis Lizenz & Handels
Priority date: 2001-02-13
Filing date: 2001-02-13
Publication date: 2005-03-25
Also published as: CA2438164A1; WO2002072112A1; US20040131702A1; ATA2152001A; CN1529606A; JP2004518758A; EP1359923A1

Description

Die Erfindung betrifft die Anwendung selenhältiger Zubereitungen mit niedrigem StandardRedoxpotential in der Dentalmedizin, insbesondere bei "dolor post extractionem".

Sämtliche Stoffwechselprozesse in organischen Lebewesen (Pflanze, Tier, Mensch) im Sinne von Wachstums-, Differenzierungs- und Energie-Prozessen sind auf biochemischer Ebene ein Wechselspiel von reduktiven und oxidativen Prozessen. Diese "Redox-Vorgänge" sind letztlich Ausdruck der Elektronen-Übertragung von biochemischen Reduktions-Äquivalenten, wie z.B.

NADH + H+ (Elektronendonator) auf atmosphärischen, molekularen Sauerstoff als Oxidationsmittel (Elektronen-Akzeptor). Die Oxidation unserer Nährstoffe (Fette, Kohlenhydrate, Proteine, Sauerstoff) dient der permanenten Erhaltung und Entwicklung unserer biologischen Strukturen.

Andererseits aber bestehen gerade unsere zellulären und subzellulären Strukturen, die daraus gebildeten Gewebe und Organe und letztlich jedes organische Individuum in ihrer Gesamtheit aus gerade jenen Strukturen (Nährstoffen), die zur Erhaltung und Entwicklung lebender Organismen ständig von aussen zugeführt, zu Energiegewinnung oxidiert, sogleich aber auch zur Erhaltung der funktionellen, anatomischen und histologischen Struktur dienen müssen. Somit sind diese biologischen Strukturen letztlich ebenso oxidabel wie jene Nährstoffe, die zur Aufrechterhaltung unserer Lebensenergie oxidiert werden müssen. Um eine "Autooxidation" biologischer Strukturen zu verhindern, bedient sich der organische lebende Organismus endogener und exogener "Antioxidantien".

Zu den endogenen Antioxidantien gehören unter anderem Enzyme und Enzym-Systeme, wie die Superoxiddismutase, Katalasen, Peroxidasen, Cholesterin und reduziertes Glutahion, während exogene Antioxidantien, z. B. Vitamin A, &num;-Carotin, Vitamin E, Vitamin C oder Selen darstellen.

Das Mass für die "antioxidative Kapazität", also die Bereitschaft, Elektronen auf andere Atome und Moleküle zu übertragen, wird im sogenannten "Reduktionspotential" (Standard-Redoxpotential) quantitativ ausgedrückt. Nachfolgende Tabelle 1 gibt einen Überblick über die StandardRedoxpotentiale einiger endogener und exogener Antioxidantien organischer Lebewesen:

Tabelle 1
Standard-Redoxpotentiale einiger Antioxidantien
EMI1.1

<tb> Eo <SEP> (Volt) <SEP> System
<tb>
<tb>
<tb> + <SEP> 0,82 <SEP> Oz/H20
<tb>
<tb>
<tb> + <SEP> 0,366 <SEP> (basisches <SEP> Milieu) <SEP> Selenit
<tb>
<tb>
<tb> + <SEP> 0,300 <SEP> Tocopherol <SEP> (Vitamin <SEP> E)
<tb>
<tb>
<tb> + <SEP> 0,100 <SEP> Ubiquinon <SEP> (Coenzym <SEP> Q10)
<tb>
<tb> + <SEP> 0,08 <SEP> Ascorbinsäure
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> + <SEP> 0(+ <SEP> 0,16 <SEP> bis <SEP> - <SEP> 0,02 <SEP> V) <SEP> Flavonoide
<tb>
<tb> -0,12 <SEP> Riboflavin <SEP> (Vitamin <SEP> B2)
<tb>
<tb>
<tb> - <SEP> 0,22 <SEP> Cystin/Cystein
<tb>
<tb>
<tb> - <SEP> 0,23 <SEP> G <SEP> SH/GSSG
<tb>
<tb>
<tb> - <SEP> 0,29 <SEP> Thioctsäure <SEP> (a-Liponsäure)
<tb>
<tb>
<tb> - <SEP> 0,32 <SEP> NADH <SEP> + <SEP> H+/NAD
<tb>
<tb>
<tb> - <SEP> 0,740 <SEP> (saures <SEP> Milieu)

<SEP> Selenit
<tb>

Antioxidantien sind somit Atome und Moleküle (für den humanen Organismus, vor allem Nähr- stoffmoleküle und Enzym-Komplexe), die schneller mit Stoffwechselradikalen reagieren als biologi- sche Strukturen. Sie schützen somit unsere Zell-, Gen- und Bindegewebe-Strukturen dadurch, dass sie Stoffwechselzündfunken (Radikale, Peroxide) abfangen, bevor diese z. B. ungesättigte

Fettsäuren unserer Biomembranen oder schwefelhaltige Bauteile lebenswichtiger Struktur- oder Enzymproteine angreifen. Wie oben stehende Tabelle zeigt, verändern bestimmte Elemente, wie z. B. Selen, ihr Standard-Redoxpotential durch Veränderung des pH-Milieus in dem diese Verbin- dungen gelöst sind.

Selen ist ein essentielles Spurenelement für höhere Tiere und den Menschen. Es besitzt eine Schutzfunktion für Proteine gegen Oxidation, die z. B. durch die Glutathion-Peroxidase erfolgt, die die Aminosäure Selenocystein im aktiven Zentrum enthält. Selenmangel wird mit Rheumatismus und Grauem Star in Verbindung gebracht, die Keshan-Krankheit, die in einigen Gebieten Chinas verbreitet ist, gilt als Selen-Mangelerscheinung. Selenite können die Wirkung von Vitamin E stei- gern und sorgen für die Entgiftung von Quecksilber und Cadmium. Eine Schutzwirkung von Selen vor Karzinogenen wird ebenfalls postuliert.

Andererseits wirkt Selen in höheren Konzentrationen toxisch, wobei die Toxizität darauf zu- rückgeführt wird, dass Selen den Schwefel in Proteinen verdrängen kann. Die Ausscheidung erfolgt in der Regel als Selenat über die Niere und den Darm Erkrankungen des menschlichen Körpers werden hervorgerufen, wenn die tägliche Nahrung mehr als 1 mg Selen/g enthält (wobei ein Mindestgehalt von 0,02 mg Selen/g erforderlich ist, um Mangelerscheinungen vorzubeugen).

Insgesamt enthält der menschliche Körper ca. 10 bis 15 mg Selen.

Auch bei Tieren treten Vergiftungserscheinungen bei mehr als 5 bis 10 mg Selen/g in der Tier- nahrung auf, beispielsweise Hemmung des Wachstums, Haarausfall, Erweichung der Hörner und Hufe, bei Vögel Federausfall. Jedoch ist auch bei Tieren Selen zur Aufzucht von Küken, Puten und Schweinen notwendig, ebenso wie zur Vermeidung spezifischer Erkrankungen bei Nutztieren, insbesondere Schafen. Daher ist Natriumselenit und Natriumselenat als Mischfutterzusatz oder zur Düngung von Weiden erforderlich, da der natürliche Selengehalt tierischer und pflanzlicher Futter- mittel oft unzureichend ist oder das Element nicht ausreichend freigesetzt wird.

Die EP 0 000 670 A1 offenbart pharmazeutische Formulierungen, die Selenite oder Selenate enthalten können, jedoch auch Ascorbinsäure. Die SU 1 780 749 A1 betrifft ein Mittel aus Natrium- selenit, Vitamin E und Ascorbinsäure zur Behandlung der chronischen Bronchitis. Die Kombination von Selenit (bzw. dessen jeweils vorhandener Oxidationsstufe) und Ascorbinsäure führt zu uner- wünschten Redoxreaktionen (Selenit wird von Ascorbinsäure zu Selen reduziert), die das erhöhte anti-oxidative Potential einer Kombination von Selenit mit Säuren reduzieren.

In der US 5 648 389 A werden dermatologische Störungen erwähnt, die durch Änderungen in der normalen Keratinisierung, Epidermalbildung oder pilosebazären Funktion bedingt sind. Diese Störungen werden durch eine Zusammensetzung behandelt, die u. a. eine dermatologisch absor- bierbare Zink-Verbindung als Wirkkomponente enthält, die beispielsweise ein Zink-Selenat sein kann. Auch enthält dieses Präparat zwingend Glykolsäure, Salicylsäuren oder Milchsäure.

In der DE 4 320 694 C2 wird die Verwendung von Selen-Verbindungen zur äusseren Anwen- dung bei Warzen beschrieben. Eine Kombination mit Säuren wird hierbei aber weder beschrieben noch nahegelegt.

Neuartige verbesserte selenhältige Präparate mit erhöhtem antioxidativen Potential werden in der österreichischen Anmeldung A 978/2000 beschrieben, die hiermit durch Bezugnahme in die vorliegende Anmeldung aufgenommen wird. Derartige Präparate wurden zur verbesserten Le- bensmittel/Futtermittel-technologischen sowie zur pharmazeutischen Verwendung vorgeschlagen, wobei eine besondere Wirkung im Hinblick auf die Verhinderung peroxidischer, radikalischer und viraler Erkrankungen beschrieben wurde.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, für derartige selenhältige Präparationen neue pharmazeutische bzw. kosmetische Verwendungsmöglichkeiten zu erschliessen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss gelöst durch die Verwendung von selenithältigen Ver- bindungen, gemischt mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure, ausgewählt aus Zitronensäure, Essigsäure, Apfelsäure, Kohlensäure, Fruchtsäuren oder Mischungen davon zur Herstellung eines Mittels zum Behandeln von mechanischen, thermischen, chemischen oder strahlenbedingten Wunden.

Wie erwähnt, sind derartige neue selenit- oder selenathältige Präparate in der österr. Anmel- dung A 978/2000 beschrieben.

Es hat sich gezeigt, dass die Erniedrigung des pH-Wertes von selenhältigen Lösungen, insbe- sondere Natriumselenit-/-selenatlösungen, ein gegenüber der nicht pH-reduzierten Lösung stark

gesteigertes antioxidatives Potential mit sich bringt (der Redox-Unterschied von Selenit zum Sele- nat beträgt 1891 (von-740 mV bis +1151 mV)). Derartige Selen-Verbindungen zeigen auch über- raschende therapeutische Effekte, vor allem bei Radikal- und Peroxid-induzierten Erkrankungen.

Es hat sich gezeigt, dass zahlreiche pathologische Prozesse, wie z. B. entzündliche Prozesse, durch ein Überwiegen oxidativer Prozesse auf eben dieser biochemischen Ebene imponieren, was sich durch vermehrte Bildung von Radikalen und Peroxiden zeigt. Besonders bei Wunden kommt es dabei, bedingt durch die besondere pathohistologische Situation, zu Nekrose, also zum Zellzer- fall, durch welchen vermehrt freie Radikale und Peroxide anfallen, vor allem, wenn nekrotische Zustände überwiegen. Infolge der lokalen Ischämie können diese Radikale und Peroxide über den Blutweg nicht unschädlich gemacht werden.

Auf pathophysiologischer Ebene entsteht auf diese Weise in Circulus vitiosus : die Zellwandschädigung durch Lipidperoxidation führt zu frühzeitigem Zelltod; dieser Zelltod zum Ödem ; Ödem verursacht Kompression der Arteriolen; diese Kom- pression wiederum resultiert in Mikrozirkulationsstörungen, welche ihrerseits lokale Hypoxämie zur Folge haben, mit Zelltod und Radikalfreisetzungen, was schliesslich wieder die Lipidperoxidation der Zellwände anderer Zellen bewirkt. Dieser Circulus vitiosus führt letztlich zu therapieresistenten Formen der Wundkomplikation.

So kann es in der Zahnheilkunde nach Extraktionen zu einer Wundheilungsstörung kommen, die durch therapieresistente starke Schmerzen mit allen allgemein bekannten Folgezuständen gekennzeichnet ist. Es handelt sich dabei um das Bild des "dolor post extractionem". Vereinzelte Erfahrungen und Publikationen im Bereich der Dentalmedizin weisen bereits auf positive Erfahrun- gen mit dem Einsatz antioxidativer Vitamine (z. B. Vitamin E oder Vitamin C) durch parenterale oder orale Gabe dieser Antioxidantien im Moment der Wundsetzung bei Serien-Zahnextraktionen auf.

Unter anderem ist die Schmerzentwicklung bei auf diese Art behandelten Patienten deutlich gerin- ger als bei Patientenkollektiven ohne Antioxidantien-Therapie.

Die erfindungsgemäss einzusetzenden Zusammensetzungen weisen ein - gegenüber herkömm- lichen Selen-Präparaten - gesteigertes antioxidatives Potential auf.

Während also z. B. Selenit im basischen Milieu ein Standard-Redoxpotential von +0,366 Volt aufweist, verändert sich das Redoxpotential von Selenit in sauren Lösungen auf-0,740 Volt. Als Säuerungsmittel für die selenhältige Lösung kommen erfindungsgemäss insbesondere Säuerungs- mittel in Frage, die für Mensch oder Tier unbedenklich sind, wie z. B. Zitronensäure, Essigsäure, Apfelsäure, Kohlensäure, diverse Fruchtsäuren, anorganische Säuren und Mischungen davon.

Bevorzugterweise wird durch die Ansäuerung des selenhältigen Mittels ein pH von unter 7,0, vorzugsweise unter 5,0, insbesondere unter 4,0, vorgesehen. Besonders bevorzugte erfindungs- gemässe Mittel weisen einen pH von 6,0 bis 2,0, insbesondere von 3,0 bis 2,5, auf.

Als Wunde wird allgemein eine Unterbrechung des Zusammenhanges von Körpergeweben mit oder ohne Substanzverlust, die durch mechanische Verletzung oder physikalisch bedingte Zell- schädigung verursacht wird, verstanden. Dabei unterscheidet man mehrere Formen, wie z. B. die mechanischen Wunden, die durch äussere Gewalteinwirkung, vor allem als Schnitt- und Stichwun- den (scharf schneidend bzw. spitz), Quetsch-, Platz-, Riss- und Schürfwunden (stumpf), Kratz- und Bisswunden (kombiniert scharf-stumpf) und als Schusswunden am häufigsten auftritt, die thermi- sche Wunde, die durch Einwirkung von Hitze (Verbrennung) oder Kälte (Erfrierung) entsteht, chemische Wunden, die vor allem durch Verätzung mit Säuren oder Laugen entstehen und strah- lenbedingte Wunden, die durch Einwirkung aktinischer (Ultraviolettstrahlung) und ionisierender Strahlungen erfolgt.

Die erfindungsgemässe Behandlung hat sich besonders für mechanische Wunden bewährt, ins- besondere mechanische Wunden, die im Zuge von medizinischen bzw. chirurgischen Eingriffen entstanden sind (siehe Dentalmedizin).

Ein besonderes Einsatzgebiet der vorliegenden Erfindung ist wie oben erwähnt der Dentalbe- reich. Demgemäss werden erfindungsgemäss Wunden bevorzugt im Dentalbereich behandelt, insbesondere in Zusammenhang mit Zahnextraktionen oder Zahnimplantaten. Es hat sich gezeigt, dass insbesondere der "dolor post extractionem" mit den erfindungsgemässen Methoden besonders erfolgreich behandelt werden kann.

Es zeigte sich, dass erfindungsgemäss der oben erwähnte Circulus vitiosus durchbrochen werden kann und somit die nekrotischen Prozesse, die Mikrozirkulationsstörungen, die lokalen Hypoxämien und die Zellschädigungen durch Lipidperoxidation durch die erfindungsgemässen

Präparate behandelt werden können. Daher betrifft die vorliegende Erfindung auch die Behandlung dieser Zustände.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können nicht nur in Form wässeriger Lösungen vorgesehen werden, sondern können in jeder pharmazeutisch geeigneten Form zur Verfügung gestellt werden. Bevorzugte Formen stellen die Gelform oder die Emulsion dar, die sich insbesondere für die pharmazeutische Anwendung als hervorragend geeignet herausgestellt haben, da damit eine lokale topische Anwendung (auch mit Retard-Wirkung) ermöglicht wird.

Daher kann das erfindungsgemässe Präparat auch als Wundbehandlungsmittel, umfassend das erfindungsgemäss zu verwendende selenithältige Präparat und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, insbesondere in Form eines Kombinations-Präparates, zur Verfügung gestellt werden, beispielsweise als Wundbehandlungsmittel mit fester Oberfläche, weiche mit erfindungsgemässen Selenpräparaten getränkt, versetzt, behandelt, etc. worden ist, beispielsweise als Pflaster, Gel, Wundimplantat, etc..

Im Dentalbereich ist die erfindungsgemässe Anwendung z. B. durch Gele in Form von Zahnpastan, Mundspülungen oder Implantaten, geeignet zur Behandlung von Wunden im Dentaibereich, besonders bevorzugt.

Die Erfindung wird an Hand der nachfolgenden Beispiele, auf die sie selbstverständlich nicht eingeschränkt sein soll, näher erläutert.

Beispiele:
Im Rahmen der Untersuchung wurden 53 Patienten mit "dolor post extractionem" behandelt und beobachtet. Ziele der Beobachtungsreihe waren die Reduktion der Schmerzen und die Verbesserung der Wundheilung.

Diese 53 Patienten, 30 Frauen und 23 Männer (siehe Tabellen 2 bis 4), mit den Symptomen des "dolor post extractionem" wurden mit einer Zubereitung folgender Zusammensetzung behandelt:
Natriumselenit-Pentahydrat 0,11 g
Maltodextrin 0,5 g
Zitronenaroma 0,1 g
Zitronensäure 0,5 g
Lebensmittelfarbe 0,01 g
Kaliumsorbat 0,1 g
Natriumbenzoat 0,05 g
Aqua destillata 99,29 g Tabelle 2 : n=53Geschlecht W 30 56,6%
M 23 43,4%
Tabelle 3: n=53 Alter unter 30a 13 24,5%
31 bis 50a 31 58,5% ab 51a 9 17,0%
Vorgangsweise :
Nach der Reinigung der Wunde mit 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung wurde die Einlage, die mit oben angeführter Lösung imprägniert worden war, gelegt.

Die meisten Patienten waren zwischen 20 und 35 Jahre alt (Tabelle 3).

Auch die Lokalisation verteilte sich folgendermassen:
Oberkiefer 34,5% (19 Patienten)
Unterkiefer 65,5 % (38 Patienten)
Bei 30 % der Patienten (also in 16 Fällen) wurden bei der allgemeinen Befunderhebung Erkrankungen wie Diabetes mellitus und/oder arterielle Hypertonie festgestellt.

Bei 53 % der Patienten (28 Fälle) waren bis zum Beginn der Selenit-Behandlung Analgetika und Antibiotika eingesetzt worden.

Es wurde zur Beurteilung der Wirkung die Anzahl der Behandlungen bis zur Erreichung der Schmerzfreiheit herangezogen:

Tabelle 4 : Anzahl der Patienten in %
Behandlungen n = 53
1 26 49
2 16 30
3 9 17
4 1 2
7 1 2
Ergebnis: 49 % der Patienten (26 Fälle) waren nach einer Behandlung schmerzfrei, 30 % der
Patienten (16 Fälle) waren nach 2 Behandlungen schmerzfrei. Mithin lässt sich sa- gen, dass mit 1 - 2 Behandlungen bei 79 % aller Patienten/Patientinnen (42 Fälle)
Schmerzfreiheit erreicht wurde.

Die äusserst überraschenden Ergebnisse der vorliegenden Anwendungsbeobachtungen mit den erfindungsgemäss zu verwendenden Präparaten haben somit gezeigt, dass die Anwendung von Antioxidantien mit starkem (also niedrigem) Standard-Reduktionspotential bei Wunden, insbeson- dere bei entzündlichen und/oder nicht entzündlichen schmerzhaften Prozessen im Dentalbereich, sehr effektive Wirkungen zeigt.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verwendung von selenithältigen Verbindungen, gemischt mit einer pharmazeutisch akzep- tablen Säure, ausgewählt aus Zitronensäure, Essigsäure, Apfelsäure, Kohlensäure,
Fruchtsäuren oder Mischungen davon zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von mechanischen, thermischen, chemischen oder strahlenbedingten Wunden.

Claims

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zur Behandlung von nekrotischen Prozessen in Wunden verwendet wird.

3. Verwendung nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Wunden im Dentalbereich, vorzugsweise zur Behandlung von Zahnextraktionswunden, insbesonde- re zur Behandlung des "dolor post extractionem".

4. Verwendung von selenithältigen Verbindungen, gemischt mit einer pharmazeutisch akzep- tablen Säure, ausgewählt aus Zitronensäure, Essigsäure, Apfelsäure, Kohlensäure, Fruchtsäuren oder Mischungen davon zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Mikrozirkulationsstörungen.

5. Verwendung von selenithältigen Verbindungen, gemischt mit einer pharmazeutisch akzep- tablen Säure, ausgewählt aus Zitronensäure, Essigsäure, Apfelsäure, Kohlensäure, Fruchtsäuren oder Mischungen davon zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von lokaler Hypoxämie.

6. Verwendung von selenithältigen Verbindungen, gemischt mit einer pharmazeutisch akzep- tablen Säure, ausgewählt aus Zitronensäure, Essigsäure, Apfelsäure, Kohlensäure, Fruchtsäuren oder Mischungen davon zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Zellschädigungen durch Lipidperoxidation.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Wunden mechanische Wunden sind, insbesondere Wunden, die im Zuge von medizini- schen bzw. chirurgischen Eingriffen entstanden sind.

8. Pflaster, dadurch gekennzeichnet, dass es eine selenithältige Verbindung, gemischt mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure, ausgewählt aus Zitronensäure, Essigsäure, Ap- felsäure, Kohlensäure, Fruchtsäuren oder Mischungen davon umfasst.

9. Wundimplantat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine selenithältige Verbindung, ge- mischt mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure, ausgewählt aus Zitronensäure, Es- sigsäure, Apfelsäure, Kohlensäure, Fruchtsäuren oder Mischungen davon umfasst.

10. Zahnpasta, zur Behandlung von Wunden im Dentalbereich, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine selenithältige Verbindung, gemischt mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure, ausgewählt aus Zitronensäure, Essigsäure, Apfelsäure, Kohlensäure, Fruchtsäuren oder Mischungen davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst. <Desc/Clms Page number 6>

11. Mundspülungsmittel, zur Behandlung von Wunden im Dentalbereich, dadurch gekenn- zeichnet, dass es eine selenithältige Verbindung, gemischt mit einer pharmazeutisch ak- zeptablen Säure, ausgewählt aus Zitronensäure, Essigsäure, Apfelsäure, Kohlensäure, Fruchtsäuren oder Mischungen davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger um- fasst.

KEINE ZEICHNUNG