JP2004518758A - 亜セレン酸塩またはセレン酸塩を含有する製剤の使用 - Google Patents

Abstract

創傷を治療する薬剤を調製するための、薬剤として許容される、または食品として適合する酸と混合した亜セレン酸塩またはセレン酸塩を含有する製剤の使用が記載される。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、低い標準酸化還元電位（low standard redox potential）を有する亜セレン酸塩またはセレン酸塩を含有する製剤の適用に関する。
【０００２】
生化学レベルにおいて、成長、分化、およびエネルギー過程に関わる有機体生物（植物、動物、ヒト）のすべての代謝過程は、酸化還元過程の相互作用である。基本的にこれらの「酸化還元過程」は、たとえばＮＡＤＨ＋Ｈ⁺（電子供与体）から酸化剤（電子受容体）としての大気中分子状酸素への電子移動など、生化学的還元等価物の電子移動の結果である。栄養素（脂肪、炭水化物、タンパク質、酸素）の酸化は、我々の生物学的構造の安定な維持および発育に役立つ。
【０００３】
他方で、我々の細胞および亜細胞構造、それらから成る組織および器官、ならびに基本的にすべての総体としての有機体個体もそれらの構造から成り（栄養素）、それらは生体を維持および発育させるために外部から絶えず供給されなければならず、エネルギーを獲得するために酸化されなければならず、同時に我々の機能的、解剖学的、および組織学的構造の維持に役立たなければならない。したがって、これらの生物学的構造は基本的に、生存のエネルギーを維持するために酸化される必要のある栄養素と同様に酸化可能である。生物学的構造の「自動酸化」を防ぐために、生体は内因性および外因性「抗酸化剤」を利用する。そのような内因性抗酸化剤は、特にたとえばスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、ペルオキシダーゼ、コレステロール、および還元型グルタチオンなどの酵素および酵素系であり、外因性抗酸化剤は、たとえばビタミンＡ、β−カロチン、ビタミンＥ、ビタミンＣ、またはセレンである。
「抗酸化能力」の大きさ、すなわち電子を他の原子および分子に移動する即応性は、いわゆる「還元電位」（標準酸化還元電位）で量的に表される。生体のいくつかの内因性および外因性抗酸化剤の標準酸化還元電位の概要を、以下の表１に示す。
【０００４】
【表１】

【０００５】
抗酸化剤は、生物学的構造に比べて迅速に代謝ラジカルと反応する原子および分子（ヒト生体にとって主として栄養素である分子および酵素複合体）である。したがってこれらの抗酸化剤は、代謝のイニシエータ（ラジカル、過酸化物）が、たとえば生体膜の不飽和脂肪酸あるいは生命構造または酵素タンパク質のイオウ含有成分を攻撃する前にそれらのイニシエータを除去することによって、細胞、遺伝子、および結合組織構造を保護する。上記の表に示したように、セレンなどのある種の元素は、それらの化合物が溶解しているｐＨ環境の変化によって、その標準酸化還元電位が変化する。
【０００６】
セレンは、高等動物およびヒトの必須痕跡元素である。セレンは、たとえばその活性中心にアミノ酸セレノシステインを含有するグルタチオンペルオキシダーゼによって有効となり、酸化に対するタンパク質の保護機能を有する。セレンの欠乏はリウマチおよび灰色白内障に関連すると言われており、中国のいくつかの地域で多く発生する克山病はセレン欠乏性疾患であると言われている。亜セレン酸塩はビタミンＥの効果を増大することができ、水銀およびカドミウムの浄化をもたらす。セレンはまた、発癌物質に対する防護効果を有すると考えられている。
【０００７】
これに反して、高濃度のセレンは毒性作用を有する。毒性である理由は、セレンがタンパク質のイオウに取って代わり得ることだと言われている。通例、セレンは腎臓および腸管を経てセレン酸塩として排泄される。毎日の食物が１μｇ／ｇを超えるセレンを含有する場合、ヒトの身体は病気にかかる（しかし、欠乏性疾患を防ぐために、少なくとも０．０２μｇ／ｇのセレンが必須である）。全体として、ヒトの身体は約１０から１５mｇのセレンを含有する。
【０００８】
動物も、食物に５から１０μｇ／ｇを超えるセレンが含まれる場合、中毒症状、たとえば発育障害、脱毛、角および蹄の軟化、鳥の抜羽を示す。しかしながら、セレンは、ニワトリ、シチメンチョウ、ブタなどの動物を飼育するために、また家畜、特にヒツジの特定の疾患を防ぐために必要でもある。したがって、動物および植物起源の飼料は多くの場合天然には十分な量のセレンを含有せず、あるいは十分な量のセレンが放出されないので、混合飼料または牧草地肥料の添加物として亜セレン酸ナトリウムおよびセレン酸ナトリウムが必要とされる。
【０００９】
米国特許第４６６８５１５号は、クエン酸およびアスコルビン酸と混合されたセレンを含有する飲料を記載しており、この溶液のｐＨは２．７５以上でなくてはならない。この文献によれば、主たる目的はクエン酸およびアスコルビン酸を添加して２．７５より高いｐＨを得ることであり、文献から推定されるように、そうでなければ亜セレン酸ナトリウムは酸によって不活性化される。アスコルビン酸などの薬剤は、安定なｐＨを維持するために添加される。
【００１０】
さらに、米国特許第４６６８５１５号は、健康を維持し、乳腺腫瘍の自然形成を防ぐために、これらの製剤を全身に使用することのみを記載している。
【００１１】
このような全身投与（たとえば、経口または静脈内）は、組成物が体液（たとえば、腸管または血液中で）によって希釈される原因となり、たとえばｐＨ環境の変化によって抗酸化能力が中和されることになる。
【００１２】
ＤＥ４４３７４０３Ａ１は、亜セレン酸塩またはセレン酸塩としてではなく、有機化合物中に特にセレンを含有する抗酸化剤を記載している。この文献の対象は、著しい相乗効果をもたらすと推定される種々の抗酸化物質の組み合わせをベースとしている。
【００１３】
さらに、ＤＥ４４３７４０３Ａ１による抗酸化剤の組み合わせは内服用のみが提供されており、この場合も希釈が起こる。
【００１４】
セレンを含有し、高い抗酸化能力を有する新規の改良された製剤が、オーストリア特許出願Ａ９７８／２０００に記載されており、その開示を参照により本出願の一部とする。そのような製剤を、改良された食品および飼料の工学および薬理学に用いることが提案されており、さらにそれらの製剤は、過酸化、ラジカル誘発、ウイルス性疾患の予防に関して特に有効であることが記載されている。
【００１５】
本発明の目的は、セレンを含有するそのような製剤の新規な医薬品および化粧品適用例を発見し、開発することである。
【００１６】
この目的は、創傷を治療する薬剤を調製するために、薬剤として許容される、または食品として適合する酸と混合した亜セレン酸塩またはセレン酸塩を含有する製剤を使用することによって本発明により実現される。
【００１７】
上述のとおり、向上した抗酸化能力を有し、セレンを含有するそのような新規の製剤は、オーストリア特許出願Ａ９７８／２０００に記載されている。
【００１８】
セレンを含有する溶液、特に亜セレン酸ナトリウムまたはセレン酸ナトリウム溶液のｐＨ値の低下が、ｐＨの低下していない溶液に比べて、非常に高い抗酸化能力をもたらすことが見出された。そのようなセレン製剤はさらに、特にラジカルまたは過酸化物誘発疾患において、驚くほどの治療効果を示す。
【００１９】
セレン製剤の酸性化剤として、多岐にわたる酸を用いることができる。しかしながら、医薬品または化粧品適用例の場合、好ましくは動物またはヒトに無害な酸性化剤が用いられ、たとえばクエン酸、酢酸、リンゴ酸、炭酸、種々の果実酸、およびそれらの混合物などである。
【００２０】
アスコルビン酸は、ある種の変異型でセレン塩を望ましくなく妨げる可能性があるので、好ましくは酸性化剤として用いられない。
【００２１】
炎症過程などのいくつかの病的過程は、ラジカルおよび過酸化物の形成増加において認められるまさに生化学的なレベルでの圧倒的多数の酸化過程によって持続することが示されている。特に、創傷は特定の病理組織学的状態のために壊死、すなわち細胞崩壊を発現し、特に壊死状態が広がる場合、フリーラジカルおよび過酸化物の増加をもたらす。局所性虚血の結果、これらのラジカルおよび過酸化物は血液によって中和され得ない。これにより、病態生理学的レベルに悪循環が起こる。脂質過酸化による細胞壁損傷が早期の細胞死をもたらし、細胞死は浮腫を引き起こし、浮腫は細動脈圧迫の原因となり、圧迫は微小循環の障害をもたらし、微小循環の障害は次いで局所低酸素血症、細胞死、およびラジカルの放出を引き起こし、再び他の細胞の細胞壁の脂質過酸化をもたらす。この悪循環は、最終的に治療抵抗性の創傷合併症の形態に至る。
【００２２】
たとえば、歯科学の分野において、抜歯後の創傷の治癒過程が損なわれる可能性があり、これは治療抵抗性、強い痛み、およびそれにより生じる周知のすべての状態によって特徴づけられる。この現象は「抜歯後疼痛」と呼ばれる。歯科分野のいくつかの経験および文献がすでに、一連の抜歯に起因する創傷時に抗酸化ビタミン（たとえば、ビタミンＥまたはビタミンＣ）を非経口または経口投与することにより、これらの抗酸化ビタミンに伴う肯定的な経験が得られることを示唆している。抗酸化治療を受けていない患者集団に比べて、このように処置された患者では特に著しく痛みが低減する。
【００２３】
薬剤として許容される、または食品として適合する形態のセレン、および薬剤として許容される、または食品として適合する酸を含む、本発明に従って用いられる製剤は、通常のセレン製剤に比べて高い抗酸化能力を有する。
【００２４】
たとえば、塩基性環境において亜セレン酸塩は標準酸化還元電位＋０．３６６ボルトを有するが、酸性溶液において亜セレン酸塩の酸化還元電位は−０．７４０ボルトに変化する。本発明によれば、セレンを含有する溶液の酸性化剤は、ヒトまたは動物に無害の酸性化剤であり、たとえばクエン酸、酢酸、リンゴ酸、炭酸、種々の果実酸、無機酸、およびそれらの混合物などである。好ましくは、セレンを含有する薬剤の酸性化により、ｐＨは７．０未満、好ましくは５．０未満、特に好ましくは４．０未満となる。本発明による特に好ましい薬剤は、６．０から２．０、特に好ましくは３．０から２．５の間のｐＨを有する。
【００２５】
本発明による製剤において、セレンは、好ましくは亜セレン酸ナトリウムまたはセレン酸ナトリウムの形態で提供される。
【００２６】
一般に創傷は、物理的原因による力学的損傷または細胞損傷に起因する、物質の損失を伴うまたは伴わない、体組織の連続性の離断であると理解される。いくつかの形態が顕著であり、たとえば、もっとも多い原因は外部からの衝撃である力学的損傷、特に切り傷および刺し傷（それぞれ、鋭い切断および鋭く尖った傷）、挫傷、裂傷、皮膚の開裂、および擦過傷による傷（鈍い傷）、引っ掻き傷および咬み傷による傷（鋭い傷と鈍い傷の混合）および銃創、熱（熱傷）または低温（凍傷）作用による熱性の傷、特に酸および塩基の熱傷による化学的創傷、ならびに照射、すなわち化学線（紫外線）および電離放射線の作用による傷などである。
【００２７】
本発明による治療は、力学的創傷、特にそれぞれ医学的および外科的介入に起因するような力学的創傷にとりわけ有用であることが証明された（歯科を参照）。
【００２８】
上述のとおり、本発明が適用される特定の分野は、歯科分野である。したがって本発明により、好ましくは、特に抜歯または歯の移植に関連する歯部位の創傷が治療される。特に「抜歯後疼痛」は本発明による方法で首尾よく治療可能であることが証明された。したがって、たとえば小さい創傷を伴う歯周疾患も、本発明によって治療することができる。乳頭腫症、特に創傷を伴う乳頭腫症の治療も本発明に含まれる。
【００２９】
上に述べた悪循環は、本発明によって分断可能であることが証明され、したがって壊死過程、微小循環の障害、局所低酸素血症、および脂質過酸化による細胞損傷は、本発明による製剤で治療することができる。したがって、本発明はさらに、そのような状態の治療に関する。
【００３０】
本発明による製剤は、水溶液の形態で提供するだけでなく、薬剤として適切な任意の形態で提供することができる。好ましい形態はゲルまたはエマルジョンであり、これらは局所表面に適用可能であるため（さらに持続放出が可能）、特に薬剤としての適用に非常に有用であることが証明された。したがって、本発明による製剤は、特にたとえば硬膏剤、ゲル、創傷移植片などとして、本発明によるセレン製剤を含浸、混合、または処理した、たとえば固体表面を有する傷を治療する薬剤としての組み合わせ製剤の形態で、本発明によるセレンを含有する製剤および薬剤として許容される担体を含む創傷を治療する薬剤として提供することもできる。好ましくは、本発明による薬剤は、頬または局所投与用に調製される。
【００３１】
歯部位において、たとえば練り歯磨き、口腔洗浄剤、または移植片形態のゲルとしての本発明による適用例が特に好ましい。
【００３２】
本発明を以下の実施例を用いてさらに詳しく説明するが、当然ながら実施例は本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００３３】
実施例 １
抜歯後疼痛
「抜歯後疼痛」を患う５３人の患者を治療し、研究中、患者を観察した。一連の観察の対象は、痛みの低減および創傷治癒の改善である。
「抜歯後疼痛」の症状を有する前記患者５３人、女性３０人、男性２３人（表２から４を参照）を、以下の組成の製剤で治療した。

方法
創傷を０．９％の塩化ナトリウム溶液を用いて清浄した後、上述の溶液を含浸した充填剤を詰めた。
【００３４】
患者の大多数の年齢は２０歳から３５歳の間であった（表３）。
【００３５】
位置は以下のとおりであった。
上顎 ３４．５％（患者１９人）
下顎 ６５．５％（患者３８人）
患者の３０％（すなわち１６例）において、一般検診の過程で糖尿病および／または動脈性緊張亢進が発見された。
【００３６】
患者の５３％（すなわち２８例）において、亜セレン酸塩の治療を開始するまで、鎮痛薬および抗生物質を用いた。
【００３７】
効果を評価するために、患者の痛みがなくなるまでの治療回数を用いた。
【００３８】
【表２】

【００３９】
結果
患者の４９％（２６例）は１回の治療後に痛みがなくなり、患者の３０％（１６例）は２回の治療後に痛みがなくなった。そのため、すべての患者の７９％（４２例）が、１回または２回の治療後に痛みがなくなったと結論づけることができる。
【００４０】
このように、本発明によって用いられる製剤の適用に関する本観察の非常に驚くべき結果は、強い（すなわち低い）標準酸化還元電位を有する抗酸化剤の適用が、創傷、特に歯部位の炎症性および／または非炎症性疼痛過程において、非常に有効であることを示した。
【００４１】
実施例２
歯周疾患の治療
歯周疾患は、もっとも蔓延している健康上の問題のひとつである。したがって、実施例１の組成物を、噴霧溶液として以下の９人の患者に用いた。
口内炎を患う患者６人
アフタを患う患者３人
１から２週の間、患者に１日３回、１または２回噴霧量を投与した。治療終了後、９例すべてにおいて、臨床所見に少なくとも著しい改善が認められた。
【００４２】
【表３】

【００４３】
実施例３
乳頭腫症の治療
乳頭腫は、いわゆるパピローマウイルスによって引き起こされるカリフラワー状の突出物である。組織学的には、乳頭腫は一般に、口腔粘膜、尿路、太腿および下腿部、肛門および性器粘膜に局在する胚上皮の良性腫瘍である。乳頭腫が長期にわたって存続する場合、パピローマウイルス誘発良性腫瘍から癌腫に発達する可能性がある。
【００４４】
３人の女性患者（６歳、３９歳、５３歳）は肛門周囲乳頭腫疣贅を有し、以下の組成の製剤で治療した。

ケイ酸塩を含有する亜セレン酸塩溶液を、１日５回、３から５滴の用量で感染した皮膚部位に適用した。３人の患者すべてで、３週間以内に乳頭腫疣贅が消失した。疣贅が消失した後、治療を終了した。

Claims (14)

1. 創傷を治療する薬剤を調製するための、薬剤として許容される、または食品として適合する酸と混合した亜セレン酸塩またはセレン酸塩を含有する製剤の使用。
2. 前記薬剤が、創傷の壊死過程を治療するために用いられることを特徴とする請求項１に記載の使用。
3. 歯部位の創傷を治療、好ましくは抜歯創傷を治療、特に抜歯後疼痛を治療または歯周疾患を治療する薬剤を調製するための請求項２に記載の使用。
4. 微小循環障害を治療する薬剤を調製するための、薬剤として許容される、または食品として適合する酸と混合した亜セレン酸塩またはセレン酸塩を含有する製剤の使用。
5. 局所低酸素血症を治療する薬剤を調製するための、薬剤として許容される、または食品として適合する酸と混合した亜セレン酸塩またはセレン酸塩を含有する製剤の使用。
6. 脂質過酸化による細胞損傷を治療する薬剤を調製するための、薬剤として許容される、または食品として適合する酸と混合した亜セレン酸塩またはセレン酸塩を含有する製剤の使用。
7. 前記創傷が力学的損傷であり、特にそれぞれ医学的および外科的介入に由来する創傷であることを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載の使用。
8. 薬剤として許容される、または食品として適合する酸と混合した亜セレン酸塩またはセレン酸塩を含有する製剤、および薬剤として許容される担体を含むことを特徴とする創傷を治療するための薬剤。
9. セレンを含有する前記製剤が固体表面に、特に硬膏剤または創傷移植片として提供されることを特徴とする請求項８に記載の創傷を治療するための薬剤。
10. ゲルの形態で提供されることを特徴とする請求項８に記載の創傷を治療するための薬剤。
11. 薬剤として許容される、または食品として適合する酸と混合した亜セレン酸塩またはセレン酸塩を含有する製剤、および薬剤として許容される担体を含むことを特徴とする練り歯磨き剤。
12. 薬剤として許容される、または食品として適合する酸と混合した亜セレン酸塩またはセレン酸塩を含有する製剤、および薬剤として許容される担体を含むことを特徴とする口腔洗浄剤。
13. 前記酸が、クエン酸、リンゴ酸、炭酸、酢酸、種々の果実酸、またはそれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項８から１２のいずれか一項に記載の薬剤。
14. 頬または局所投与用に調製されることを特徴とする請求項８から１３のいずれか一項に記載の薬剤。