HU206122B - Process for producing complex compounds of tellurium and selenium derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing complex compounds of tellurium and selenium derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU206122B
HU206122B HU891222A HU122289A HU206122B HU 206122 B HU206122 B HU 206122B HU 891222 A HU891222 A HU 891222A HU 122289 A HU122289 A HU 122289A HU 206122 B HU206122 B HU 206122B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compounds
complex
formula
tellurium
preparation
Prior art date
Application number
HU891222A
Other languages
English (en)
Inventor
Benjamin Sredni
Michael Albeck
Leo Pavliv
Original Assignee
Univ Bar Ilan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/172,643 external-priority patent/US4929739A/en
Application filed by Univ Bar Ilan filed Critical Univ Bar Ilan
Publication of HU206122B publication Critical patent/HU206122B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C391/00—Compounds containing selenium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D329/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and selenium or oxygen and tellurium atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/065—Diphenyl-substituted acyclic alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C395/00—Compounds containing tellurium

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás tellur- és szelénszármazékok komplex vegyületeinek és hatóanyagként ilyen komplexeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított komplexeket egyszerűsítve, a következő képlettel jellemezzük:
[Y][C] amely képletben
Y jelentése (B) képletű vegyület vagy ennek (A) képletű ammónium- vagy káliumsója - a képletben Q jelentése tellur- vagy szelénatom,
X jelentése halogénatom, t értéke 0, 1 vagy 2,
C jelentése mono-, di- vagy trihidroxi-(3-8 szénatomos)-di- vagy -trikarbonsav komplexképző szer.
A 4 761 490 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan szerves tellur- és szelénvegyületeket ismertetnek, amelyek hatásos in vitro és in vivő citokinképzők. A 4 761 490 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint ezek a vegyületek hatásosan alkalmazhatók számos betegség kezelésére is. A tellur- és szelénvegyületek azonban viszonylag nehezen oldódnak vízben, és ezért a parenterális kezelésre alkalmas, gyógyászati készítmények előállítása nehéz.
Munkánk során azt tapasztaltuk, hogy bizonyos polikarbonsavak bizonyos szerves tellur- és szelénvegyületekkel stabil, komplex vegyületet képeznek.
Találmányunk egyik célkitűzése bizonyos szerves tellur- és szelénvegyületek nem mérgező, komplexképző reagensek érintkeztetésével vízben jól oldódó, új komplex vegyületek előállítása.
Találmányunk másik célkitűzése új gyógyászati készítmény előállítása, amely hatóanyagként a nem mérgező komplexképző reagenssel kialakított, új tellur- és szelénkomplex vegyületeket tartalmazza.
A nem mérgező komplexképző reagenssel kialakított, új tellur- és szelénkomplex vegyületek alkalmasak citokinképződés serkentésére.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (B) általános képletű vegyületet vagy valamely fenti sóját a képletben Q, t és X jelentése a fentiekben megadott, mono-, di- vagy trihidroxi-(3-8 szénatomos)-di- vagy -trikarbonsavval reagáltatunk. A (B) képletű vegyületek só formáját (A) képlettel írjuk le.
A fenti vegyületek közül előnyösek az öttagú gyűrűs vegyületek. Halogénatom alatt klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot értünk.
A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösek a tellur vegyületek. Előnyös tellur vegyületek az olyan (F) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése klóratom.
Ezek a vegyületek elősegítik az IL-2 képződést, serkentik az IL-2 termelő sejtek szaporodását, valamint az IL-2 receptor helyek aktiválását.
Az (A) és (B) általános képletű vegyületek az US 4764461 számú szabadalomban ismertetett eljárással megfelelő dihidroxi-vegyületekből állíthatók elő.
A találmányunk szerinti eljárással úgy állítjuk elő a komplex vegyületeket. hogy a (B) általános képletű vegyületeket vagy ezek ammónium- vagy káliumsóját valamilyen nem mérgező, gyógyászatilag elfogadható, mono-, di- vagy trihidroxi-(3-8 szénatomos)- di- vagy -trikarbonsavval érintkeztetjük. így a tellur- vagy szelénvegyületek vízben oldható komplex vegyülete képződik.
Előnyösen az (A) vagy (B) általános képletű vegyületeket citromsavval vagy borkősavval és ezek valamilyen alkálifém-, például nátrium- vagy káliumsóját tartalmazó puffer-rendszerrel érintkeztetjük.
A komplex vegyületek előállítása úgy történik, hogy az (A) vagy (B) általános képletű vegyületeket ekvimolekuláris mennyiségű savval és a megfelelő alkálifémsóval elegyítjük. Előnyösen 0,05-0,5 mólos koncentrációjú puffer-rendszert alkalmazunk, azonban az (A) vagy (B) általános képletű vegyületek feloldásához kisebb vagy nagyobb koncentrációjú puffer-rendszer is alkalmazható. Nagyobb koncentrációjú puffer-rendszert alkalmazhatunk a kezelés előtt hígítandó vagy más formájú készítmények előállításához alkalmazott koncentrációk előállításához. Az (A) és (B) általános képletű vegyületek mennyisége a termék végső felhasználásától függ. Azt tapasztaltuk például, hogy citrát alkalmazásánál 5 mg/ml, illetve ennél nagyobb koncentrációjú ammónium-triklór-(dioxi-etilén-0,0’)-tellurát oldható fel a találmányunk szerinti eljárással. Azonban foszfát pufferrel (PBS) csak 20 pg/ml ammóniumtriklór-(dioxi-etilén-0,0’)-tellurát oldható fel, A találmányunk szerinti eljárással előállított komplex vegyületeket előnyösen a komplex kinyerése és újraoldása nélkül, közvetlenül az előállítás során nyert vizes oldatban alkalmazzuk. A komplex mélyhűtési, hűtési, szobahőmérsékleten és ennél magasabb hőmérsékleten is stabil.
A találmányunk szerinti eljárással előállított komplex vegyületek emlősök rákos, immunhiányos, autoimmun és fertőzéses betegségei ellen alkalmazhatók a betegség kezelésére hatásos mennyiségben. A betegségek tünetei a kezelés következtében növekvő mennyiségben képződő limfokinok hatására csökkennek.
Találmányunk tárgyát képező vegyületek az in vitro képződő citokinok, mint például a limfokinok és/vagy receptoraik növekvő mennyiségben való képződésének serkentésére, és gyógyászati kezelésre is használhatók. Ezek az anyagok csökkentik az emlősök rákos, immunhiányos és fertőzéses betegségeinek tüneteit. Megjegyezzük, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyagok egyéb rákellenes kemoterápiás szerekkel, például ciklofoszfamiddal együtt is alkalmazhatók.
A „rákos betegség” kifejezést leukémiás és spontán, karcinogén anyaggal érintkeztetve, sugárzással vagy rákképző vírus hatására keletkező, tömör daganatos betegségekre alkalmazzuk. A szakemberek jól ismerik ezeket a betegségeket, mint például a mellékvesedaganatot, csontdaganatot, gyomor- és bélrendszeri daganatot, agydaganatot, melldaganatot, bőrdaganatot, tüdődaganatot, petefészekdaganatot, valamint a húgy- és ivarszervi da2
HU 206 122 Β ganatot. Hivatkozásként említjük a Merck Manual 13th Edition, Merck et Co. (1977) kiadvány 647-650, 828831, 917-920, 966, 970-974, 1273, 1277, 1371-1376, 1436-1441,1563,1612-1615. oldalán ismertetetteket.
A leírásunkban alkalmazott „immunhiányos betegségek” kifejezés az olyan, szerzett immunhiányos tü' netcsoportokra (AIDS) vonatkozik, amelyek súlyos, akut, ismétlődő és krónikus betegségekkel járnak, és :v egy vagy több, specifikus vagy nem specifikus immunrendszeri károsodás következtében lépnek fel. Hivatkozásként hozzuk fel a Merck Manual 13th Edition kiadvány 205-220. oldalán található ismertetést.
A leírásunkban alkalmazott „autoimmun betegségek” kifejezés olyan rendellenességekre vonatkozik, amelyek az immunrendszerben keletkező antitestek hatására létrejövő, szövetkárosodást eredményező endogén antigének következtében lépnek fel. Hivatkozásként említjük a Merck Manual 13th Edition kiadvány 241-243. oldalán található ismertetést.
A leírásunkban alkalmazott „fertőzéses betegségek” kifejezés olyan betegségekre vonatkozik, amelyek az emlősök szervezetének normál működését megakadályozó baktériumok, vírusok vagy gombák következtében lépnek fel. Hivatkozásként említjük a Merck Manual 13th Edition 3-149. oldalán lévő ismertetést.
A találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyagok alkalmazása történhet szájon keresztül, parenterálisan, bőrön keresztül, helyi kezeléssel vagy a nyálkahártyával való érintkeztetéssel. A szájon át történő adagolásnál kemény vagy lágy gél-folyadék kapszulákat, oldat- vagy szuszpenziókapszulákat, vagy hagyományos kötőanyaggal, töltőanyaggal, szétosztást elősegítő szerrel és egyéb, szokásos anyagokkal előállított tablettákat alkalmazunk. A parenterális adagolás történhet intramuszkuláris, intravénás úton, vagy hatásnövelő hordozóanyag alkalmazásával, intradermális vagy szubkután úton. A gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt alkalmazott hatóanyagkoncentráció nem kritikus. A Remington’s Practice of Pharmacy, 9.,
15. vagy 16. kiadásában, amelyeket leírásunk hivatkozási alapjának tekintünk, különböző, a találmányunk szerinti készítményekben alkalmazható gyógyászati hordozóanyagokat ismertetnek.
Azt tapasztaltuk, hogy számos, a gyakorlatban hatásosan alkalmazható, találmányunk szerinti eljárással előállított telluriumvegyület víz jelenlétében hidrolizál. A hidrolizált készítmények hatásosak in vivő és in vitro, azonban a hidrolizált készítmények végül elbomlanak, és elvesztik a limfokin kiválasztást serkentő hatásukat. Ezért a készítményeket frissen kell készítet, ni. Ha a hatóanyagokat szájon át, száraz formában alkalmazzák, a készítmények hatásosan serkentik a limfokin képződést. Előnyösen a hatóanyagokat a fel’j használás kezdetéig vízmentes körülmények között kell tárolni.
A helyi kezelésre alkalmas készítmények előállítása során a hatóanyagot hidrofil vagy hidrofób kozmetikai alapanyagban diszpergáljuk. A helyi kezelésre alkalmas készítmények lehetnek folyadékok, kenőcsök, krémek, lemosófolyadékok, gélek és paszták. Vazelin vagy kereskedelmi készítmények, mint például Olayféle olaj is alkalmazhatók. A készítmények hatóanyag koncentrációja 0,0001-10 tömeg%.
A limfokin képződés serkentésére vagy a leírásunkban ismertetett betegségek kezelésére alkalmazott, találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyagok koncentrációja a betegség fajtájától és súlyosságától függ. Az alkalmazott hatóanyag koncentrációja általában 0,05.10'31.10'3 g/kg testtömeg, előnyösen Ο,Ι.ΙΟ'3—5.10'3 g/kg testtömeg. Például egy 75 kg testtömegű emlős kezelése esetén naponta 1-3 mg mennyiségű hatóanyag megfelelően serkenti a limfokin képződést, azonban az alkalmazott mennyiség az egyéni reakciónak és a betegség körülményeinek megfelelően változtatható. AIDS kezelésére hetenként háromszor 1,0-9,0 mg/nap hatóanyag alkalmazható. A találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyag egyéb szerekkel, mint például 9-(l-3-dihidroxi2-propoxi-metil)-guaninnal (DHPG) és/vagy AZT-vei társítva is alkalmazható.
A fentiekben ismertetett emlősbetegségek kezelése mellett a találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyagok állatgyógyászatban, például lovak és egyéb patás állatok, valamint szárnyasok megbetegedését okozó vírusos vagy immunbetegségek ellen is alkal25 mazhatók. Az ilyen betegségek kezelésére alkalmazott hatóanyag-mennyiségek azonosak lehetnek a fent ismertetett betegségek ellen alkalmazott dózisokkal.
In vitro alkalmazáskor a sejtek limfokin termelése 106 sejt/ml sejtkoncentráció esetén Í.IO’M.IO-4 g, elő30 nyösen 1.10-7-1.10'5 g hatóanyaggal serkenthető.
Egereken végzett toxikológiai vizsgálat azt mutatta, hogy 6 hetes egerek az 1. példában ismertetett eljárással előállított hatóanyaggal való kezelésekor az LDjq érték 300 pg/25 g testtömeg.
A hatóanyagok növények és állatok baktérium és vírus elleni kezelésére is alkalmasak. Egerek vírusos, mint például West Nile vírusos fertőzése egerekenként 10 pg/nap dózisú, 1. példában ismertetett eljárással előállított hatóanyaggal gyógyítható. Az Agrobaktéri40 um tumefaciens által okozott, baktériumos növénybetegségek, mint például a koronagubacs 0,1 tömeg% találmányunk szerinti hatóanyagot tartalmazó oldattal kezelhetők, vagy megelőzhetők.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon ke45 resztül mutatjuk be.
1. példa
0,05 mólos nátrium-citrát és 0,05 mólos citromsav, illetve 0,1 mólos nátrium-citrát és 0,1 mólos citromsav vizes oldatok elegyítésével két citrát puffer oldatot állítottunk elő. A hozzáadott (A) hatóanyag mennyiségétől függően a pH értéke 4 körüli volt. Az oldatokhoz 5 mg/ml-ig terjedő koncentrációban ammónium-triklór-(dioxi-etilén-0,0’)-tellurátot adtunk. A kapott komplex l3C NMR spektrumát az 1. ábrán mutatjuk be. Az oldatokat körülbelül 2 és fél hónapon át különböző hőmérsékleteken tároltuk, és ezután különböző hígítású oldatokat készítettünk belőlük. Az így kapott oldatokkal egérlép vizsgálatot végeztünk a következőkép60 pen:
HU 206 122 Β
6-8 hetes Balb-c hím egerek lépét kivettük, és a lépsejteket 250 μηι-es (US szabvány 60 mesh), 5 cm-es Petricsészén lévő saválló acél szitán nyomtuk keresztül. A Petri-csésze a sejtek elválasztására PBS oldatot tartalmazott, A sejteket ezután centrifuga vizsgáló csövekbe tettük, és 10 percen keresztül percenként 1000 fordulattal centrifugáltuk. A felszínen úszó részt eldobtuk, és a sejteket pontosan 2 percig kezeltük 5 ml hipotóniás puffer oldattal (0,15 mól NH4C1; 0,01 mól KHCO3 kétszer desztillált vízben oldva, pH=7,2). Ezt követően PBS oldatot (összetétele: NaCl: 8,0 g, KC1: 200 mg, Na2HPO4: 1150 mg, KH2PO4: 200 mg, CaCl2 (vízmentes): 100 mg/1; MgCl2.6H2O: 100 mg/1; víz: 1 literre kiegészítő mennyiség) adtunk a sejteket tartalmazó vizsgáló csövekbe, majd a csöveket 10 percen keresztül, percenként 1000 fordulattal centrifugáltuk. Az így kezelt sejteket kétszer leöblítettük, majd tripan-kék alkalmazásával hemocitométerrel életképesség vizsgálatot végeztünk. Ezután a sejtekből olyan oldatot készítettünk, amely ml-enként 107 életképes sejtet tartalmazott. A sejteket ezután 25 mg/ml PMA-val (phorbol-mirisztil-acetát) és különböző menynyiségű, vízben oldott komplex vegyülettel érintkeztettük, majd 37 °C-on, 7,5 térfogat% CO2-t tartalmazó atmoszférában, 96 órán át inkubáltuk. A felszínen úszó anyagot összegyűjtöttük, és tríciumtartalmú timidinnel (3H-TdR) megvizsgáltuk a sejtek IL-2 aktivitását.
A 25%-os és 12,5%-os felső fázis béta-sugárzásmérővel mért aktivitását (beütés/prc) (cpm) értékben a következő, 1. táblázatban foglaljuk össze. Az 1. táblázatban látható a különböző mennyiségű komplex vegyületek hatására bekövetkező IL-2 aktivitás serkentés.
/. táblázat
Ammőni- um-triklór- (dioxi-eti- lén-0,0’)- tellurát Felső fázis
gg/ml 25% 12,5%
0,05 mólos citrát 0,5 76138 99 850
0,1 91022 65518
0,05 5450 1728
0,1 mólos citrát 0,5 65632 50778
0,1 55127 27 582
0,05 3432 1597
kontroll PBS-sel Mg+Ca+ 0,5 43833 35 270
0,1 44378 28 035
0,05 3762 1865
placébó 1:10 301:40. 1:100 -0- 5157 2878
-0- 4085 4172
-0- 3320 2192
A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a citrátkomplex hatása megegyezik a nem komplex formájú kontroll vegyület hatásával.
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással 1:4 térfogatarányú 0,02 mólos borkősavból és 0,02 mólos kálium-tartarátból 0,02 mólos tartarát puffért állítottunk eiő. Ezután a vizes tartarát puffer oldathoz ammóniumtriklór-(dioxi-etilén-0,0’)-tellurátot adtunk. Az így kapott komplex vegyület hatását egérlépen az IL-2 képződés serkentő képesség mérésével határoztuk meg. A kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze.
2. táblázat
Ammóni- um-triklór- (dioxi-eti- lén-0,0’)-tel- lurát Felső fázis (cpm)
pg/ml 25% 12,5%
0,02 M tartarát-puffer 0,5 64563 58015
0,1 11258 5722
0,05 1152 887
0,04 M tartarát-puffer 0,5 1513 610
0,1 2610 1598
0,05 1423 665
kontroll PBS-scl Mg++ & Ca++ 0,5 43833 35270
0,1 44378 28035
0,05 3762 1865
3. példa
Ammónium-triklór-(dioxi-etilén)-tellurát cítrát- és tartarát-komplex vegyületek emberi mononukleáris sejtekre kifejtett hatását vizsgáltuk. Egészséges vénás vért (heparinnal; Evans 10 IU/ml vér) RPMI-vel 1:1 térfogatarányban hígítottunk. A hígított vért óvatosan Lymphoprep készítményre (Nylgard et. Co., Oslo, Norvégia, sűrűség: 1,077 g/ml) helyeztük úgy, hogy egy rész Lymphoprep készítményre két rész hígított vér kerüljön.
Ennek megfelelően a vizsgáló csövek mindegyikébe 3 ml Lymphoprep készítményt és 6-7 ml hígított vért tettünk. A csöveket 30 percig, percenként 1600 fordulattal centrifugáltuk szobahőmérsékleten. A centrifugálás után a fázisok közti frakcióból kinyertük a mononukleáris sejteket, majd háromszor mostuk RPMI-vel. Ezután a sejteket RPMI-ben újra szuszpendáltuk, majd az életképesség meghatározására tripan-kék alkalmazásával hemocitométerben megszámoltuk. Ezután RPMI hozzáadásával 1.10'6 sejt/ml koncentrációjú oldatot készítettünk. Ezután 10%-os felső-fázishoz a 3. táblázatban ismertetett koncentrációjú komplex vegyületeket adtunk. A minták mindegyikéből 0,2 ml-t mikrolemez lyukakba (NUNC) (három ismétlés) tettünk. A mikrolemezeket 72 órán át, 37 °C-on inkubáltuk, majd ezután 3H-metil-timidint, 1U Ci/lyuk (Nuclear Research Center, Izrael) adtunk a tenyészetekhez. A sejteket ezután egy éjszakán át tovább inkubáltuk, majd sejtgyűjtővel összegyűjtöttük. A sejtszaporodást béta4
HU 206 122 Β sugárzásmérő berendezéssel mértük, és a kapott eredményeket a 3. táblázatban foglaltuk össze.
3. táblázat
Ammóni- um-trik- lór-(dio- xi-etilén- O,O’)-tel- lurát PMA
pg/ml 1,5 ng/ml sejt 0,5 ng/ml sejt
0,02 mólos tartarát puffer 0,5 1418 1680
0,1 30992 20620
0,05 22883 12800
0,04 mólos tartarát puffer 0,5 2762 527
0,1 20713 12990
0,005 15327 16782
0,05 mólos citrát 0,5 1822 745
0,1 49402 8713
0,05 3937 5298
kontroll PBS Mg++& Ca++ 0,5 3287 2945
0,1 42857 19810
0,05 12923 6663
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (7)

1. Eljárás [Y][C] általános képletű komplexek előállítására - a képletben
Y jelentése (B) képletű vegyület vagy ennek (A) képletű ammónium- vagy káliumsója - a képletekben Q jelentése tellur- vagy szelénatom,
X jelentése halogénatom, t értéke 0,1 vagy 2 C jelentése mono-, di- vagy trihidroxi-(3-8 szénatomos)-di- vagy -trikarbonsav komplexképző szer, azzal jellemezve, hogy egy (B) képletű vegyületet vagy ennek (A) képletű ammónium- vagy káliumsóját - a
5 képletben Q, t és X jelentése a fenti - egy mono-, divagy trihidroxi-(3—8 szénatomos)-di- vagy -trikarbonsavval, mint komplexképző szerrel, reagáltatjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás ammónium-triklór(dioxi-etilén-0,0’)-tellurát citromsavval képzett komp10 lexének előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás ammónium-triklór(dioxi-etilén-0,0’)-tellurát borkősavval képzett komplexének előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő
15 kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti eljárással előállított [Y][C] képletű komplexet - a képletben Y és C jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott 20 gyógyászatilag megfelelő hordozóanyaggal összekeverünk és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás limfokin termelő sejtek stimulálására szolgáló gyógyszerkészítmény előál25 lítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti eljárással előállított komplexet - a képletben Y és C jelentése 1. igénypont tárgyi körében megadott - gyógyászatilag megfelelő hordozóanyaggal összekeverünk, és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
30
6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy komplex vegyületként ammónium-triklór-(dioxietilén-O,O’)-tellurát citromsavval képzett komplexét alkalmazzuk.
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,
35 hogy komplex vegyületként ammónium-triklór-(dioxietilén-O,O’)-tellurát borkősavval képzett komplexét alkalmazzuk.
HU891222A 1988-03-14 1989-03-14 Process for producing complex compounds of tellurium and selenium derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU206122B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16758488A 1988-03-14 1988-03-14
US07/172,643 US4929739A (en) 1988-03-24 1988-03-24 Complexes of tellurium and selenium derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU206122B true HU206122B (en) 1992-08-28

Family

ID=26863297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891222A HU206122B (en) 1988-03-14 1989-03-14 Process for producing complex compounds of tellurium and selenium derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0333263B1 (hu)
JP (1) JP2659428B2 (hu)
KR (1) KR0156543B1 (hu)
AR (1) AR247562A1 (hu)
AT (1) ATE99684T1 (hu)
AU (1) AU608955B2 (hu)
BR (1) BR8901161A (hu)
CA (1) CA1327047C (hu)
DE (1) DE68911959T2 (hu)
DK (1) DK167148B1 (hu)
ES (1) ES2061932T3 (hu)
FI (1) FI91753C (hu)
HU (1) HU206122B (hu)
IE (1) IE63675B1 (hu)
IL (1) IL89462A (hu)
NZ (1) NZ228144A (hu)
PH (1) PH25740A (hu)
PT (1) PT89988B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPM402094A0 (en) * 1994-02-18 1994-03-17 University Of Sydney, The Chemical compounds
AT412448B (de) * 2001-02-13 2005-03-25 Vis Vitalis Lizenz & Handels Verwendung von selenhältigen präparaten
IL146694A (en) 2001-11-22 2010-12-30 Biomas Ltd Use of an aqueous solution containing a biologically active complex of tellurium dioxide for manufacturing a medicament

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4525443A (en) * 1983-10-17 1985-06-25 Eastman Kodak Company Novel 3-trihalochalcogenpropenone compounds
US4761490A (en) * 1985-03-15 1988-08-02 Bar-Ilan University Organic derivatives of tellurium and selenium and their use to stimulate cytokine production

Also Published As

Publication number Publication date
AU608955B2 (en) 1991-04-18
DE68911959D1 (de) 1994-02-17
BR8901161A (pt) 1989-10-31
KR890014468A (ko) 1989-10-23
FI891205A0 (fi) 1989-03-14
EP0333263B1 (en) 1994-01-05
FI91753C (fi) 1994-08-10
AU3127989A (en) 1989-09-14
PH25740A (en) 1991-10-18
AR247562A1 (es) 1995-01-31
DE68911959T2 (de) 1994-07-14
IL89462A0 (en) 1989-09-10
FI91753B (fi) 1994-04-29
DK120689D0 (da) 1989-03-13
DK120689A (da) 1989-09-15
PT89988A (pt) 1989-11-10
FI891205A (fi) 1989-09-15
NZ228144A (en) 1991-03-26
ES2061932T3 (es) 1994-12-16
PT89988B (pt) 1994-05-31
KR0156543B1 (ko) 1998-12-01
IE63675B1 (en) 1995-05-31
IE890801L (en) 1989-09-14
JP2659428B2 (ja) 1997-09-30
EP0333263A1 (en) 1989-09-20
DK167148B1 (da) 1993-09-06
ATE99684T1 (de) 1994-01-15
JPH0242056A (ja) 1990-02-13
CA1327047C (en) 1994-02-15
IL89462A (en) 1994-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5475030A (en) Complexes of tellurium and selenium derivatives
EP1045695A1 (en) Use of 9-deoxy-2', 9-alpha-methano-3- oxa-4,5,6- trinor-3, 7-(1',3'-interphenylene) -13,14-dihydro- prostaglandin f 1? to treat peripheral vascular disease
CZ291231B6 (cs) Farmaceutický prostředek obsahující mofetil mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou, a způsob jeho přípravy
JP2005515202A (ja) プラチナ誘導体の薬学的調合物
JP2009520697A (ja) サイトカイン調節性を有する化合物
US20100105692A1 (en) Dipterinyl Calcium Pentahydrate (DCP) and Therapeutic Methods Based Thereon
JPH0720966B2 (ja) 製薬学的に活性な化合物を含有する病気治療剤
HU207333B (en) Process for producing polyoxymetallate compounds and pharmaceutical compositions containing them for treating patients infected with hiv-virus
JPH01228919A (ja) 有機化合物に関する改善
EP0399051B1 (en) Polyvalent antiinflammatory agent
JPH0248526A (ja) インドメタシン注射剤およびその製造方法
JP2848922B2 (ja) 胸膜の原発癌を治療する意図の薬剤組成物を製造するためのヒトインターロイキン２の活性を有するポリペプチドの使用
HU206122B (en) Process for producing complex compounds of tellurium and selenium derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US5116949A (en) Benzoyl urea compound-albumin complex
DE69121551T2 (de) Antineoplastisch wirkender und den antineoplastischen effekt verstärkender wirkstoff
JP2688057B2 (ja) 抗腺がん剤
US20160009623A1 (en) Lipophilic Curcumin Analogs And Methods Of Inhibiting HIV-1, Treating Latent HIV In The Brain, And Preventing HIV-Mediated Cognitive Decline And HIV Dementia
US4892876A (en) Method for inhibiting HIV and an pharmaceutical composition therefor
JP3121859B2 (ja) 抗ウイルス剤
Manouilov et al. Lymphatic targeting of anti-HIV nucleosides: distribution of 3′-azido-3′-deoxythymidine (AZT) and 3′-azido-2′, 3′-dideoxyuridine (AZdU) after administration of dipalmitoylphosphatidyl prodrugs to mice
EP0120019B1 (de) Pharmazeutische zubereitungen mit zytostatischer wirkung
US20160199465A1 (en) Compositions and method for utilization of thioretinamide in therapy of degenerative diseases of aging
US3138529A (en) Tetracycline antibiotic compositions for oral use
US3080288A (en) Oral compositions and method for increasing tetracycline antibiotic absorption with tartronic acid
EP0011868A1 (en) Methyldopa composition

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ALBECK, MICHAEL, IL

Owner name: SREDNI, BENJAMIN, IL

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee