CZ291231B6 - Farmaceutický prostředek obsahující mofetil mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou, a způsob jeho přípravy - Google Patents

Farmaceutický prostředek obsahující mofetil mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou, a způsob jeho přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ291231B6
CZ291231B6 CZ1996954A CZ95496A CZ291231B6 CZ 291231 B6 CZ291231 B6 CZ 291231B6 CZ 1996954 A CZ1996954 A CZ 1996954A CZ 95496 A CZ95496 A CZ 95496A CZ 291231 B6 CZ291231 B6 CZ 291231B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
flavor
mycophenolate
mofetil
coloring agent
microcrystalline cellulose
Prior art date
Application number
CZ1996954A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ95496A3 (en
Inventor
Deborah M. Lidgate
Li-Hua Wang-Kessler
Bindu Joshi
Sayee G. Hegde
Leo Gu
Original Assignee
Syntex (U.S.A.) Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex (U.S.A.) Inc. filed Critical Syntex (U.S.A.) Inc.
Publication of CZ95496A3 publication Critical patent/CZ95496A3/cs
Publication of CZ291231B6 publication Critical patent/CZ291231B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Abstract

Farmaceutick² prost°edek ve form suspenze pro or ln pod v n obsahuj c vysokou d vku mofetilu mykofenol tu nebo kyseliny mykofenol tov , kter² obsahuje 7,5 a 30 hmotnostn objemov²ch aktivn slo ky, suspenda n /viskozitn inidlo, sladidlo, p° chu , pufr (na pH 5 a 7) a v²hodn zlep ova p° chut , zvlh uj c inidlo, antimikrobi ln inidlo a barvivo nebo barvic inidlo pro potraviny. Zp sob p° pravy tohoto farmaceutick ho prost°edku a jeho pou it pro l bu imunosupresivn ch nemoc , z n tliv²ch nemoc , n dor , proliferativn ch nemoc , virov²ch nemoc a lup nky.\

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících mofetil mykofenolát a kyselinu mykofenolovou, zejména zlepšených farmaceutických prostředků, konkrétně suspenzních prostředků pro orální podávání, které obsahují vysokou dávku léčivé složky a způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Mykofenolová kyselina „MPA“) byla původně popsána jako slabě aktivní antiobiotikum nalezené v živné fermentační půdě Penicillium brevicompactum a má následující vzorec I:
(I) kyselina mykofenolová
MPA a určité příbuzné sloučeniny, jako je mofetil mykofenolát (morfolinoethylester MPA), který má následující vzorec II:
byly nověji popsány jako látky, které mají výhodné terapeutické vlastnosti, např. jako imunosupersanty. Viz, například, patenty US 3 880; 4 727 069; 4 753 935 a 4 786 637, které jsou zde všechny uvedeny jako reference.
MPA a mofetil mykofenolát navzdory zlepšeným orálním charakteristikám biodostupnosti u mofetilu mykofenolátu, vyžadují denní dávky 2,0 až 3,5 nebi 4,0 gramu denně (nebo dokonce 5,0 gramu denně v případě MPA, jak je popsáno například v patentu US 3 880 995) v závislosti na pacientovi a nemoci, která se má léčit. Při použití běžných dávek prostředku, které obsahují 250 mg v kapsuli standardní velikost 1 (objem 0,48 cm3), je potřeba pro podání dávky 3,0 gramu denně dvanáct kapsuli, což omezuje pohodlí pacienta.
Hrubé disperze jako jsou orální suspenze, obsahují jemně rozetřený nerozpustný materiál suspendovaný v kapalném médiu. To je popsáno například v Remongton's Pharmaceutical Sciences
-1 CZ 291231 B6 (15. vydání, kapitoly 22 a 83, 1975) a jednotlivé produkty jsou uvedeny vPhysician's Desk Reference (46. vydání, Medical Economics Dáte, 1992). Orální suspenze jsou známy pro své snadné podávání, například dětem nebo starým dospělým, a obvykle se nepoužívají za účelem dosažení prostředků, které obsahují vysoké dávky. Pro použití pro uvedené sloučeniny existují určitá suspenzní vehikula „připravená k použití“ jako je Ora-Plus spolu s Ora-Sweet (obě dostupná od Paddock Laboratories, lne. Minneapolis, MN), ale jejich vhodnost pro určité aktivní činidlo se musí stanovit případ od případu. Navíc, taková vehikula kontraindikována pro dlouhodobou stabilitu a proto jsou vhodná pouze pro krátkodobé použití.
Suspenze pro orální podávání mofetilu mykofenolátu byly popsány, například v patentu US 4 753 935 (viz příklad 7), ale při relativně nízké dávce což znamená 1 gram aktivní složky ve 100 ml. Ačkoliv jsou takové suspenze funkční, omezují pohodlí pacienta stejně jako uvedené kapsule, které obsahují nízkou dávku.
Je tedy žádoucí poskytnout prostředky pro orální podávání, které obsahují vysokou dávku MPA a mofetilu mykofenolátu, zejména s ohledem na potřebu podávání relativně vysokých dávek.
Podstata vynálezu
Stručný popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká suspenzí pro orální podávání, které obsahují vysokou dávku mofetilu mykofenolátu nebo kyseliny mykofenolové a způsobů jejich výroby.
V prvním aspektu se vynález týká suspenzí pro orální podávání, které obsahují vysokou dávku, které mají následující složení:
Složka % (hmotnost/objem)
mofetil mykofenolát nebo kyselina mykofenolová suspendační/viskozní činidlo zvlhčující činidlo sladidla příchuť zlepšená příchuť/příchuť maskující hořkost pufr na pH 5,0 až 7,0 antimikrobiální činidlo barvivo pro potraviny čištěná voda 7,5 až 30 0,1 až 3,0 0 až 0,5 30,0 až 70,0 0,1 až 2,0 0 až 1,0 0,5 až 1,5 0 až 10,0 0 až 0,01 zbytek do 100
-2CZ 291231 B6
V preferovaném aspektu se vynález týká suspenzí pro orální podávání, které obsahují vysokou dávku mofetilu mykofenolátu, které mají následující složení:
Složka % (hmotnost/objem)
mofetil mykofenolát hydroxypropylmethylcelulóza mikrokrystalická celulóza xanthanová pryskyřice sorbitol, 70 % roztok maltitolový sirup sacharóza fruktóza aspartam lacithin kyselina citrónová hydrogenfosforečnan sodný methylparaben propylparaben příchuť (vybrané z vinné, (nepovinně s anýzovou), třešně, jahodové nebo mátové) zlepšená příchuť/příchuť maskující hořkost barviva (vybraná z červeně, modři nebo zeleně) čištěná voda 20 0,25 0,25 0,1 30 až 50 10 až 30 0 až 10 0 až 10 0 až 0,5 0 až 0,1 0,02 až 0,25 0,19 až 0,67 0 až 0,18 0 až 0,02 0,3 až 1,0 0 až 1 0 až 1 zbytek do 100
V dalším preferovaném aspektu se vynález týká suspenzí pro orální podávání, které obsahují vysokou dávku mofetilu mykofenolátu, které mají následující složení:
Složka % (hmotnost/objem)
mofetil mykofenolát mikrokrystalická celulóza xanthanová pryskyřice sorbitol, 70 % roztok maltitolový sirup sacharóza fruktóza aspartam lecithin kyselina citrónová hydrogenfosforečnan sodný methylparaben propylparaben příchuť (vybraná z vinné, (nepovinně s anýzovou), třešňové, jahodové, mátové pomerančové, lesních plodů nebo ovocné směsi) zlepšená příchuť/příchuť maskující hořkost barviva (vybraná z Červeně žlutě, modři, nebo zeleně 3) čištěná voda 20 0,25 0,1 30 až 50 10 až 30 0 až 10 0 až 10 0 až 0,5 0 až 0,5 0,02 až 0,25 0,19 až 0,8 0 až 0,18 0 až 0,02 0,1 až 3,0 0 až 1 0,005 zbytek do 100
Podrobný popis vynálezu
Definice a obecné údaje
Následující definice jsou uvedeny jako ilustrace a definují význam a rámec různých pojmů, které jsou použity pro popis předkládaného vynálezu.
Odkaz na aktivní činidlo použité v prostředcích podle předkládaného vynálezu, „mofetil mykofenolát, zahrnuje také jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Pojem „účinné množství“ znamená dávku postačující k léčení nemoci, která se má léčit. To může záviset na pacientovi, nemoci a léčení, které má proběhnout.
Pojem „% hmotnost/objem“ nebo „procenta hmotnost/objem“ označují množství excipientu a/nebo léčivové složky, měřené hmotnostně (gramy), který je obsažen ve finálním objemu (v mililitrech) suspenze. Množství excipientu a/nebo léčivové složky je vyjádřeno jako procenta celkového, konečného objemu kapalného produktu.
Parametry výroby
Pojem „zbytek do“ znamená přidání množství, které postačuje k dosažení uvedené funkce, např. zředění roztoku na žádaný objem (tj. 100 %).
Pokud není uvedeno jinak, popsané postupy se provádějí za atmosférického tlaku v teplotním rozmezí 5 °C až 100 °C (s výhodou 10 °C až 50 °C; nejvýhodněji za „laboratorní“ teploty, např. 20 °C).
Pokud není uvedeno jinak, procenta prostředku, časové údaje a podmínky jsou přibližně, např. přídavek asi 10 % hmotnost/objem při přibližně atmosférickém tlaku v teplotním rozmezí 5 °C až 100 °C (s výhodou asi 10 °C až asi 50 °C; nejvýhodněji asi 20 °C) po dobu asi 1 až asi 10 hodin). Parametry uvedené v příkladech provedení vynálezu jsou ovšem určité a ne přibližné.
Materiály
Mofetil mykofenolát lze vyrobit postupem popsaným v patentu US 4 753 935, který zde již byl uveden jako reference. V současné době se preferuje výroba mofetilu mykofenolátu tak, jak je popsáno v patentu US 5 247 083, který je zde uveden jako reference. Mykofenolová kyselina je komerčně dostupná, např. od Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. Zdroje různých excipientů jsou popsány dále, např. v těch případech kdy nejsou materiály běžně dostupné nebo kdy je preferován produkt z určitého zdroje.
Suspendační a/nebo viskozitu zvyšující činidla použitelná do prostředků podle předkládaného vynálezu zahrnují, například: hydroxypropylethylcelulózu (s výhodou USP: hydroxypropylmethylcelulózu 2910), xanthanovou pryskyřici (s výhodou NF: xanthanová pryskyřice, a nejvýhodněji Keltrol CR, dostupný od Kleco, San Diego, CA), mikrokrystalickou celulózu (což je koloidní suspendační činidlo, s výhodou NF: mikrokrystalická celulóza, a nejvýhodněji Avicel RC-591 dostupný od FMC Corporation, Philadelphia, PA), sounou sůl kaboxymethylcelulózy (s výhodou USP: sodná sůl karboxymethylcelulózy nebo BP: karmelát sodný nebo sodná sůl karboxymethylcelulózy) a koloidní oxid křemičitý (s výhodou NF: koloidní oxid křemičitý a výhodněji Cab-osil M-5, dostupný od Cabot Corporatin, Tuscola, IL).
Zvlhčující činidla použitelná v prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují, například: lecithin (spolu s nebo bez sojového lecithinu) a poloxamer (dostupný jako pluronic F68 /(poly
-4CZ 291231 B6 (oxypropylen)poly(oxyethylen)ový kopolymer/ od BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ).
Sladidla použitelná v prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují například: sorbitol, 70 % roztok (s výhodou USP: sorbitolový roztok), maltitolový sirup (s výhodou USP nebo NF, nej výhodněji Lysasin, dostupný od Roquette Corporation, Gumee, IL), sacharóza (s výhodou NF nebo BP/EP), fruktóza (s výhodou USP), aspartam (s výhodou NF), xylitol, mannitol (s výhodou USP nebo BP), sorbitol, práškový (s výhodou NF nebo BP). maltinol, krystalický (s výhodou Maltisorb SF, dostupný od Roquette Corporation, Gumee, IL). V případech kde lze vybrat fyzikální formu, používají se s výhodou pro suspenzní prostředky kapalná sladidla a pro suché granuláty se používají s výhodou suchá sladidla. Sladidla (kromě aspartamu) také působí jako činidla zvyšující viskozitu a/nebo antimikrobiální ochranné prostředky).
Příchutě použitelné v prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují, například: mátovou, jahodovou, třešňovou, pomerančovou, lesní plody, ovocnou směs a vinnou, (nepovinně smíchanou s anýzovou). Jsou dostupné od Tastemaker, Cincinatti, OH, Crompton & Knowles Corporation, Mahwah, NJ a Intemational Flavors & Fragrances lne., Camden, NJ.
Zlepšené příchutě (nebo příchutě maskující hořkost) použitelné v prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují například Magnasweet (dostupný od MacAndrews & Forbes Company, Camden, NJ).
Pufry použitelné v prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují takové složky jako je například kyselina citrónová (s výhodou USP) a dihydrogenfosforečnan sodný (s výhodou USP).
Antimikrobiální činidla použitelná v prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují například benzoát sodný, methylparaben sodný (s výhodou NF: methylparaben sodný), methylparaben (s výhodou NF: methylparaben nebo BP: methylhydroxybenzoát nebo EP: methylis parahydroxybenzoas), propylparaben (s výhodou NF: propylparaben nebo BP/EP: propylhydroxybenzoát) a sorbát draselný (s výhodou NF nebo BP).
Barviva použitelná do prostředků podle předkládaného vynálezu zahrnují například: FD&C červeň 28, FD&C červeň 40, FD&C červeň 3, FD&C modři, FD&C modř 2, FD&C žluť 6 a FD&C zeleň 3.
Suspenze pro orální podávání, které obsahují vysokou dávku
Složení
Suspenze pro orální podávání, které obsahují vysokou dávku podle předkládaného vynálezu mají následující obecné složení:
Složka % (hmotnost/objem) mofetil mykofenolát nebo kyselina mykofenolová suspendační/viskozitní činidlo zvlhčující činidlo sladidla příchuť zlepšená příchuť/příchuť maskující hořkost pufr antimikrobiální činidlo barvivo pro potraviny čištěná voda
7,5 až 30
0,1 až 3,0 až 0,5
30,0 až 70,0
0,1 až 2,0 0 až 1,0
0,5 až 1,5 až 10,0 až 0,01 zbytek do 100
-5CZ 291231 B6
Zejména pokud je aktivní činidlo MPA, pH se musí udržet pod 7,0, aby se zabránilo rozpouštění.
Preferované suspenze pro orální podávání podle předkládaného vynálezu mají následující slože5 ní:
Složka % (hmotnost/objem)
mofetil mykofenolát hydroxypropylmethylcelulóza mikrokrystalická celulóza xanthanová pryskyřice sorbitol, 70 % roztok maltitolový sirup sacharóza fruktóza aspartam lecithin kyselina citrónová hydrogenfosforečnan sodný methylparaben propylparaben příchuť zlepšená příchuť/příchuť maskující hořkost barvivo pro potraviny čištěná voda 20 0,25 0,25 0,1 30 až 50 10až30 0 až 10 0 až 10 0 až 0,5 0 až 0,1 0,02 až 0,25 0,19 až 0,67 0 až 0,18 0 až 0,02 0,3 až 1,0 0 až 1 0,005 zbytek do 100
Ještě preferovanější suspenze pro orální podávání podle předkládaného vynálezu mají následující složení:
Složka % (hmotnost/objem)
mofetil mykofenolát mikrokrystalická celulóza xanthanová pryskyřice sorbitol, 70 % roztok maltitolový sirup sacharóza fruktóza aspartam lecithin kyselina citrónová hydrogenfosforečnan sodný methylparaben propylparaben příchuť zlepšená příchuť/příchuť maskující hořkost barvivo pro potraviny čištěná voda 20 0,2 0,1 30 až 50 10 až 30 0 až 10 0 až 10 0 až 0,5 0 až 0,5 0,02 až 0,25 0,19 až 0,8 0 až 0,18 0 až 0,02 0,1 až 1,0 0 až 1 0,005 zbytek do 100
Způsob zpracování
1. K ohřáté vodě (70 °C) se přidalo antimikrobiální činidlo a dispergovalo se, následně se přidalo suspendační a/nebo viskozitní činidlo (s výhodou mikrokrystalická celulóza následovaná xanthanovou pryskyřicí).
-6CZ 291231 B6
2. Za míchání se rozpustil(y) pufr(y) (s výhodou kyselina citrónová, následovaná dihydrogenfosforečnanem sodným), následně sladidlo(a), zvlhčující činidlo(a), barvivo(a), zlepšená příchuť(e).
3. Ke směsi z kroku 2 se přidala aktivní složka (mofetil mykofenolát nebo kyselina mykofenolová) a kapalina se dobře zamíchala, aby vznikla suspenze.
Preferované prostředky referované jsou následující prostředky.
Složka % (hmotnost/objem)
mofetil mykofenolát hydroxypropylmethylcelulóza mikrokrystalická celulóza xanthanová pryskyřice sorbitol, roztok sacharóza maltitolový sirup lecithin methylparaben propylparaben vinná příchuť anýzová příchuť barvivo (červeň:modř/90:10) kyselina citrónová dihydrogenfosforečnan sodný čištěná voda 20 0,25 0,25 0,1 50 10 10 0,1 0,036 0,004 1,0 0,01 0,005 0,0542 0,673 zbytek do 100
s pH upraveným na 7, jako kapalná suspenze vhodná pro orální podávání.
Složka % (hmotnost/objem)
mofetil mykofenolát mikrokrystalická celulóza xanthanová pryskyřice sorbitol, roztok sacharóza maltitolový sirup sojový lecithin methylparaben příchuť, ovocná směs barvivo (k doplnění příchutě) kyselina citrónová hydrogenfosforečnan sodný čištěná voda 20 0,2 0,1 50 10 10 0,1 0,04 až 0,1 <0,3 0,005 0,06 0,7 zbytek do 100
s pH upraveným na 7, jako kapalná suspenze vhodná pro orální podávání.
Testování, podávání a prospěšnost
Testování
Pro určení vhodných kombinací prostředku podle předkládaného vynálezu byly provedeny následující testy. Testovací postupy jsou osobám vzdělaným v dané problematice známy.
1. Čas konstituce (pro suché prostředky).
2. Snadnost resuspendovatelnosti pevné látky(ek).
3. Vzhled.
4. Množství léku rozpuštěné v kombinaci vodné fázi.
5. Chemická stabilita (procenta značí „sílu“ léčivové složky).
6. % vzniklých produktů degradace (např. mykofenolové kyseliny ze suspenze mykofenolátového mofetilu).
7. Viskozita.
8. Hustota.
9. Zmražení/tání (tvorba agregátů).
10. Rychlost sedimentace.
11. Objem sedimentace.
12. Homogenita léčivové složky.
13. Velikost částice.
14. Antimikrobiální účinek (USP/BP test).
15. Gravitační a vibrační namáhání (simulace dopravy).
Pro určení přijatelnosti prostředků podle předkládaného vynálezu byly provedeny následující testy. Testovací postupy jsou osobám vzdělaným v dané problematice známy.
1. Snadnost resuspendovatelnosti pevné látky(ek).
2. Vzhled.
3. Chemická stabilita (procenta značí „sílu“ léčivové složky).
4. % produktů degradace vzniklých za určitou dobu.
5. Viskozita.
6. Hustota.
7. Homogenita léčivové složky.
-8CZ 291231 B6
8. Velikost částice.
9. Antimikrobiální účinek (USP/BP test).
Kriteria přijatelnost jsou následující.
Snadnost resuspendovatelnosti - Suspenzní sediment by měl být v obalu tak volně, aby se po minimálním protřepání sediment redispergoval a opět vytvořil původní suspenzi. Z praktického hlediska by měl být jaký koliv sediment redispergován po 10 sekundách minimálního protřepání rukou.
Vzhled - V čerstvě připravené suspenzi by měly být všechny pevné látky homogenně dispergovány v kapalné fázi. Během času se objeví sedimentace a v ideálním případě zahrnuje objem sedimentu objem suspenze. Pokud je objem sedimentu menší než objem suspenze, sraženina, která se vytvoří by měla být čirá (poukazuje na vyvločkované systémy).
Chemická stabilita - Množství léčivové složky musí zůstat v rozmezí 90 až 110% zamýšlené uvedené koncentrace.
% produktů degradace vzniklých za určitou dobu - Vznik ne více než 5 % produktů degradace během 2 let se předpokládá za přijatelný.
Viskozita - Viskozita by měla být dostatečná, aby zabránila rychlé sedimentaci. Nicméně, příliš vysoká viskozita není přijatelná z hlediska uživatele. Přijatelný rozsah je 200 až 1000 centipoise, s preferovaným rozsahem 250 až 500 centipoise.
Hustota - V ideálním případě je hustota vehikula rovná hustotě dispergovatelných pevných látek (léčivová složka), protože soulad hustot vehikula a léčiva zabrání sedimentaci, přijatelný rozsah pro prostředky podle předkládaného vynálezu je 1,10 až 1,25 g/ml.
Homogenita - Po minimálním protřepání balení, které obsahuje suspenzi, rukou je množství léčivové složky, přítomné nahoře uprostřed a dole v balení suspenze, stejné v rozmezí 10 %.
Velikost částice - Během určité doby zůstane průměrná velikost částice suspenze v rozmezí 20 % od průměrné velikosti částice čerstvé připravené suspenze.
Antimikrobiální účinek - Suspenze se testuje na antimikrobiální účinek způsoby popsanými vUSP a BP. Aby byla přijatelná, suspenze musí splnit tyto testy v jednotlivých předepsaných požadavcích.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou uspokojivé pokud projdou výše uvedenými testy. Jak bude osobě vzdělané v dané problematice z předkládané přihlášky jasné, volba jednotlivých složek a jejich relativní koncentrace bude měnit vysráženost charakteristik výsledných prostředků. Například 200 mg/ml mofetil mykofenolátu lze suspendovat v Ora-Plus spolu s Ora-Sweet, ale výsledný prostředek je nepřijatelně viskózní a lze očekávat, že v kontinuální vodné fázi bude rozpuštěno příliš mnoho léčiva, čímž se zvýší tvorba produktů degradace a ztráta chemické stability (dané pH vehikula, tj. nižší než 5,0, nejnižší přijatelné pH pro mykofenolátový mofelit v prostředcích podle předkládaného vynálezu).
Podávání
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro orální podávání v jakémkoliv léčebném režimu pro mofetil mykofenolát nebo mykofenolovou kyselinu. Ačkoliv stanovení dávkování pro člověka ještě nebylo ukončeno, obecně je denní dávka mofetilu mykofenolátu nebo kyseliny mykofenolové 2,0 až 5,0 gramu, s výhodou 2,0 až 3,5 gramu. Množství podávané
-9CZ 291231 B6 aktivní složky bude ovšem záviset na léčebné nemoci, prudkosti nemoci, plánu podávání a posouzení lékaře. Například léčebný režim pro podávání 3,0 gramu mykofenolátového mofetilu denně, který dříve představoval 12 kapsulí (250 mg) (např. šest, dvakrát denně), při podávání v prostředku podle předkládaného vynálezu představuje 7,5 ml dávku (např. polévková lžíce) dvakrát denně. Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také zejména vhodné k podávání pomocí žaludeční laváže.
Prospěšnost
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro podávání mofetilu mykofenolátu nebo kyseliny mykofenolové („sloučenin“) jako imunosupresivnich činidel, protizánětlivých Činidel, protinádorových činidel, protiproliferativních činidel, protivirových činidel a protipsoriatik (jak je detailněji popsáno níže) u savců, ať domestikovaných (hovězí dobytek, prasata, ovce, kozy, koně), domácích (kočky, psi) nebo s výhodou u lidí. Sloučeniny jsou inhibitoiy inosinmonofosfát dehydrogenasy (IMPDH) a tím inhibují syntézu purinů de novo, mají protiproliferativní efekty (např. proti buňkám hladkého svalstva a jak proti B a T lymfocytům) a inhibují tvorbu protilátek a glykosylaci buněčných adhesních molekul a lymfocytech aendotheliálních buňkách.
Jako imunosupresivní činidla jsou sloučeniny využitelné v léčení nemocí, které souvisí s autoimunitním systémem, například: diabetes mellitus typu I, zánětlivé onemocnění vnitřností (např. Crohnova nemoc nebo vředová kolika), lupénka, chronická hepatitida, roztroušená skleróza, Graveova nemoc, Hašimotova thyrotida, Behcetův syndrom, Sjogrenův syndrom, anémie, idiopatická adrenální nedostatečnost a polyglandurální autoimunní syndromy typů I a II.
Sloučeniny jsou také použitelné jako terapeutické imunosupresivní činidla v léčení astmatu, imunohemolytické anemie, glomerulonefritidy a hepatitidy. Preventivní použití sloučenin jako imunosupresivnich činidel zahrnuje léčení odhojení transplantátů, například srdce, plic, slinivky, ledvin, jater, kůže a korneálních transplantátů a prevenci onemocnění štěp vs. hostitel.
Sloučeniny jsou použitelné pro inhibici proliferativních reakcí na vaskulární zraněni, například, stenóza, následovaná narušením stěny krevní cévy při post-angioplastické restenóze a postsrdeční operativní restenóze.
Sloučeniny jsou použitelné jako protizánětlivá činidla, například při léčení revmatické artritidy, juvenilní revmatické artritidy a uveitidy.
Jako protinádorové činidlo jsou sloučeniny použitelné při léčení pevných nádorů a nádorů maligního nebo lymforetikulárního původu. Například použití sloučenin pro léčení pevných nádorů zahrnuje: rakoviny hlavy a šíje, včetně skvamózního buněčného karcinomu, rakovinu plic, mediastinální nádor, rakovinu jícnu, včetně skvamózního buněčného karcinomu a adenokarcinomu, rakovinu pankreasu, rakovinu hepatobiliámího systému, včetně hepatocelulámího karcinomu, cholangiokarcinom, rakovinu žlučníku a karcinom biliámího traktu, rakovinu tenkého střeva včetně adenokarcinomu, sarkom, lymfom a karcinoidy, rakovinu konečníku včetně rakovinu tlustého střeva, matastatické rakoviny, rakoviny genitourinárního systému, včetně rakoviny vaječníků, sarkom dělohy a ledvinových buněk, rakoviny močové trubice, močového měchýře, prostaty, močovodu, vulvy, vagíny, děložní sliznice a vejcovodů, rakovinu prsu, rakovinu endokrinního systému, sarkomy měkké tkáně, malignantní mesotheliomy, rakoviny kůže včetně skvamózního buněčného karcinomu, basálního buněčného karcinomu a melanomu, rakovinu centrálního nervového systému, maligní nádory kostí a neoplazmy plazmových buněk.
Jako protirakovinná činidla pro léčení nádorů maligního nebo lymforetikulárního původu, jsou sloučeniny použitelné pro léčení, například: lymfomy a leukemie, včetně B a T promonocytových buněčných linií, Mycoses Fungoides, ne-Hodgkinsova lymfomu, Burkittových lymfomatických buněk a jiných EBV-transformovaných B-lymfocytů, lymfomy vzniklé Epsteinovou-Barrovou
-10CZ 291231 B6 virovou infekcí u příjemce transplantátu, chronická lymfocytická leukemie, akutní lymfocytická leukemie a leukemie vlasových buněk.
Jako antivirová činidla jsou sloučeniny použitelné pro léčení, například: retrovirů, včetně virů lidské T-leukemie, typů I a II (HTL-1 a HTLV-2), virů získaného selhání imunity, typů I a II (HIV-1 a HIV-2) a virů lidského nasofaryngeálního karcinomu (NPCV) a při léčení herpes virů, včetně EBV infikovaných B-lymfocytů, CMV infekce, herpes virů typu 6, herpes simplex, typy 1 a 2 (HSV-1, HSV-2) a herpes zoster.
Jako antipsoriatikum jsou sloučeniny použité pro léčení, například lupénky a psoriatické artritidy.
Příklady provedení vynálezu
Následující přípravy a příklady jsou zde uvedeny, aby osoba vzdělaná vdané problematice jasněji porozuměla provedení předkládaného vynálezu. Nejsou zamýšleny jako omezení rámce vynálezu, ale pouze jeho ilustrace a reprezentace.
Příklady 1 až 12
Tyto příklady ilustrují přípravu suspenzních prostředků pro orální podávání, které obsahují vysokou dávku. V každém příkladu byl prostředek zpracován jednou z následujících alternativních metod:
A. 1. Do ohřáté vody se přidala a dispergovala se hydroxypropylmethylcelulóza.
2. Do disperze z bodu 1 se přidala a dispergovala mikrokrystalická celulóza.
3. Do směsi z bodu 2 se přidala xanthanová pryskyřice a dispergovala se.
4. Do směsi z bodu 3 se za míchání postupně přidala sladidla, příchutě, barviva a lecithin.
5. V malém množství vody se rozpustila kyselina citrónová a hydrogenfosforečnan sodný, pak se vše přidalo ke směsi z bodu 4 a pH se upravilo dle předpisu.
6. V malém množství vody (ohřáté na 80 °C) se rozpustil methylparaben a propylparaben a vše se přidalo ke směsi z bodu 5.
7. Ke směsi z bodu 6 se přidal mofetil mykofenolát a vše se dobře zamíchalo, aby vznikla suspenze vhodná pro orální podávání.
Β. 1. V ohřáté vodě (73 až 75 °C) se za míchání rozpustil methylparaben sodný.
2. Do disperze z bodu 1 se přidala a dispergovala mikrokrystalická celulóza.
3. Do disperze s bodu 2 se přidal a zamíchal roztok sorbitolu. Do této směsi se přidala a dispergovala xanthanová pryskyřice. Pak se za míchání přidal roztok maltitolu.
4. Do zvláštní nádoby, která obsahovala čištěnou vodu se přidala a rozpustila kyselina citrónová a následně dihydrogenfosforečnan sodný. Pak se rozpustila sacharóza a přidal se a dispergoval sojový lecithin. Přidal a dispergoval se mykofenolátový mofetil.
5. Disperze z kroků 3 a 4 se spojily a smíchaly.
-11 CZ 291231 B6
6. Připravil se zásobní roztok barviva. Barvivo a příchuť se přidaly zamíchání do disperze z bodu 5.
7. Disperze z bodu 6 se naředila na příslušný objem čištěnou vodou jak je třeba.
Příklad 1
Složka % (hmotnost/objem)
mofetil mykofenolát 20
hydroxypropylmethylcelulóza 0,25
mikrokrystalická celulóza 0,25
xanthanové pryskyřice 0,1
sorbitol, 70 % roztok 50
sacharóza 10
Lycasin (maltitolový sirup) 10
lecithin 0,1
methylparaben 0,036
propylparaben 0,004
vinná příchuť 1,0
anýzová příchuť 0,01
barvivo (červeň 28: modř 1,90:10) 0,005
Pufr:
kyselina citrónová 0,241
dihydrogenfosforečnan sodný 0,547
pH 6
čištěná voda zbytek do 100
Příklad 2
Složka % (hmotnost/objem)
mofetil mykofenolát 20
hydroxypropylmethylcelulóza 0,25
mikrokrystalická celulóza 0,25
xanthanová pryskyřice 0,1
sorbitol, 70 % roztok 50
sacharóza 10
Lycasin (maltitolový sirup) 10
lecithin 0,1
methylparaben 0,036
propylparaben 0,004
vinná příchuť 1,0
anýzová příchuť 0,01
barvivo (červeň 28: modř 1,90:10) 0,005
Pufr:
kyselina citrónová 0,0542
dihydrogenfosforečnan sodný 0,673
pH 7
čištěná voda zbytek do 100
-12CZ 291231 B6
Příklad 3
Složka % (hmotnost/objem)
mofetil mykofenolát 20
hydroxypropylmethylcelulóza 0,25
mikrokrystalická celulóza 0,25
xanthanová pryskyřice 0,1
sorbitol, 70 % roztok 50
sacharóza 10
Lycasin (maltitolový sirup) 10
vinná příchuť 1,0
anýzová příchuť 0,01
barvivo (červeň 28: modř 1,90:10) 0,005
Pufr:
kyselina citrónová 0,0542
dihydrogenfosforečnan sodný 0,673
pH*7
čištěná voda zbytek do 100
Příklad 4
Složka % (hmotnost/objem)
mofetil mykofenolát 20
hydroxypropylmethylcelulóza 0,2
mikrokrystalická celulóza 0,2
xanthanová pryskyřice 0,075
sorbitol, 70 % roztok 50
sacharóza 10
Lycasin (maltitolový sirup) 10
lecithin 0,1
vinná příchuť 1,0
anýzová příchuť 0,01
barvivo (červeň 28 : modř 1,90:10) 0,005
Pufr:
kyselina citrónová 0,0962
dihydrogenfosforečnan sodný 0,219
pH 6
čištěná voda zbytek do 100
- 13CZ 291231 B6
Příklad 5
Složka % (hmotnost/objem)
mofetil mykofenolát 20
hydroxypropylmethylcelulóza 0,25
mikrokrystalická celulóza 0,25
xanthanová pryskyřice 0,1
sorbitol, 70 % roztok 50
sacharóza 10
Lycasin (maltitolový sirup) 10
lecithin 0,1
vinná příchuť 1,0
anýzová příchuť 0,01
barvivo (červeň 28 : modř 1,90:10) 0,005
Pufr:
kyselina citrónová 0,0217
dihydrogenfosforečnan sodný 0,269
pH 7
čištěná voda zbytek do 100
Příklad 6
Složka % (hmotnost/objem)
mofetil mykofenolát 20
hydroxypropylmethylcelulóza 0,35
mikrokrystalická celulóza 0,3
xanthanová pryskyřice 0,125
sorbitol, 70 % roztok 30
sacharóza 10
Lycasin (maltitolový sirup) 30
vinná příchuť 0,75
anýzová příchuť 0,01
barvivo (červeň 28 : modř 1,90:10) 0,005
Pufr:
kyselina citrónová 0,0217
dihydrogenfosforečnan sodný 0,269
pH 7
čištěná voda zbytek do 100
- 14CZ 291231 B6
Příklad 7
Složka % (hmotnost/objem)
mofetil mykofenolát 20
hydroxypropylmethylcelulóza 0,25
mikrokrystalická celulóza 0,25
xanthanová pryskyřice 0,1
sorbitol, 70 % roztok 30
sacharóza 10
Lycasin (maltitolový sirup) 30
lecithin 0,1
vinná příchuť 1,0
anýzová příchuť 0,01
barvivo (červeň 28 : modř 1,90:10) 0,005
Pufr:
kyselina citrónová 0,142
dihydrogenfosforečnan sodný 0,438
pH 6
čištěná voda zbytek do 100
Příklad 8
Složka % (hmotnost/objem)
mofetil mykofenolát 20
hydroxypropylmethylcelulóza 0,25
mikrokrystalická celulóza 0,25
xanthanová pryskyřice 0,1
sorbitol, 70 % roztok 30
Lycasin (maltitolový sirup) 10
aspartam 0,5
lecithin 0,1
vinná příchuť 1,0
anýzová příchuť 0,01
barvivo (červeň 28 : modř 1,90:10) 0,005
Pufr:
kyselina citrónová 0,0217
dihydrogenfosforečnan sodný 0,269
pH 7
čištěná voda zbytek do 100
-15CZ 291231 B6
Příklad 9
Složka % (hmotnost/objem)
mofetil mykofenolát 20
hydroxypropylmethylcelulóza 0,25
mikrokrystalická celulóza 0,25
xanthanová pryskyřice 0,1
sorbitol, 70 % roztok 30
sacharóza 10
Lycasin (maltitolový sirup) 30
lecithin 0,1
vinná příchuť 1,0
anýzová příchuť 0,01
barvivo (červeň 28 : modř 1,90:10) 0,005
Pufr:
kyselina citrónová 0,136
dihydrogenfosforečnan sodný 0,192
pH 5
čištěná voda zbytek do 100
Příklad 10
Složka % (hmotnost/objem)
mofetil mykofenolát 20
hydroxypropylmethylcelulóza 1
mikrokrystalická celulóza 0,25
sorbitol, 70 % roztok 50
sacharóza 10
Lycasin (maltitolový sirup) 10
lecithin 0,1
vinná příchuť 1,0
anýzová příchuť 0,01
Magnasweet 1
barvivo (červeň 28 : modř 1,90:10) 0,005
Pufr:
kyselina citrónová 0,0217
dihydrogenfosforečnan sodný 0,192
pH 7
čištěná voda zbytek do 100
- 16CZ 291231 B6
Příklad 11
Složka % (hmotnost/objem)
mofetil mykofenolát 20
mikrokrystylická celulóza 0,2
xanthanová pryskyřice 0,1
sorbitol, 70 % roztok 50
sacharóza 10
Lycasin (maltitolový sirup) 10
sojový lecithin 0,1
kyselina citrónová 0,06
dihydrogenfosforečnan sodný (pH 7) 0,7
methylparaben 0,04 až 0,1
příchuť <0,3
barvivo (k doplnění příchutě) 0,005
čištěná voda zbytek do 100
Příklady 12 až 22
Postupy popsanými v příkladech 1 až 11 a nahrazením mofetilu mykofenolátu kyselinou mykofenolovou se získají příslušné suspenze.
Ačkoliv byl předkládaný vynález popsán s odkazem na jeho jednotlivé příklady, osoba vzdělaná v dané problematice by měla chápat, že lze provést různé změny a použít ekvivalenty aniž by došlo k vybočení z rámce předkládaného vynálezu. Navíc mnoho modifikací lze provést, aby se přizpůsobily určité situaci, materiálu, prostředku, způsobu přípravy, kroku nebo krokům způsobu přípravy, k předmětu a rámci předkládaného vynálezu. Všechny takové modifikace spadají do rámce připojených patentových nároků. Všechny patenty a publikace citované výše jsou zde uvedeny jako reference.
Průmyslová využitelnost
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou využitelné pro průmyslovou výrobu farmaceutických prostředků, které obsahují vysokou dávku mofetilu mykofenolátu nebo kyseliny mykofenolové.
-17CZ 291231 B6

Claims (8)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Farmaceutický prostředek obsahující mofetil mvkofenolát nebo kyselinu mykofenolovou, vyznačující se t í m , že obsahuje v % hmotnostněobjemových
mofetil mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou suspendační/viskozitní činidlo zvlhčující činidlo sladidla příchuť zlepšenou příchuť/příchuť maskující hořkost pufr na pH 5,0 až 7,0 antimikrobiální činidlo barvivo nebo barvicí činidlo pro potraviny čištěnou vodu 7,5 až 30 0,1 až 3,0 až 0,5 30,0 až 70,0 0,1 až 2,0 až 1,0 0,5 až 1,5 až 1,0 až 0,01 zbytek do 100
přičemž je ve formě kapalné suspenze vhodné pro orální podávání.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje v % hmotnostně objemových
mofetil mykofenolát hydroxypropylmethylcelulózu mikrokrystalickou celulózu xanthanovou pryskyřici sorbitol, 70 % roztok maltitolový sirup sacharózu fruktózu aspartam lecithin kyselinu citrónovou hydrogenfosforečnan sodný methylparaben propylparaben příchuť zlepšenou příchuť/příchuť maskující hořkost barvivo nebo barvicí činidlo pro potraviny čištěnou vodu 20 0,25 0,25 0,1 30 až 50 10 až 30 až 10 až 10 až 0,5 až 0,1 0,02 až 0,25 0,19 až 0,67 až 0,18 až 0,02 0,3 až 1,0 až 1 0,005 zbytek do 100
přičemž je ve formě kapalné suspenze vhodné pro orální podávání.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vy z n ač u j í c í se tí m , že obsahuje 20 % hmotnostně objemových mofetilu mykofenolátu.
-18CZ 291231 B6
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující hmotnostněobjemových se t í m , že obsahuje v % mofetil mykofenolát mikrokrystalickou celulózu xanthanovou pryskyřici sorbitol, 70 % roztok maltitolový sirup sacharózu fruktózu aspartam lecithin kyselinu citrónovou hydrogenfosforečnan sodný methylparaben sodný propylparaben příchuť zlepšenou příchuť/příchuť maskující hořkost barvivo nebo barvicí činidlo pro potraviny čištěnou vodu
0,2
0,1 až 50 až 30 až 10 až 10 až 0,5 až 0,5 0,02 až 0,25 0,19 až 0,8 až 0,18 až 0,02 0,1 až 1,0 až 1 0,005 zbytek do 100 přičemž je ve formě kapalné suspenze vhodné pro orální podávání.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje v %
hmotnostněobjemových mofetil mykofenolát 20 mikrokrystalickou celulózu 0,2 xanthanovou pryskyřici 0,1 sorbitol, 70 % roztok 50 maltitolový sirup 10 sacharózu 10 sojový lecithin 0,1 kyselina citrónová 0,06 hydrogenfosforečnan sodný 0,7 methylparaben sodný 0,04 příchuť <0,3 barvivo nebo barvicí činidlo pro potraviny 0,005 čištěnou vodu zbytek do 100
přičemž je ve formě kapalné suspenze vhodné pro orální podávání.
-19CZ 291231 B6
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že nezbytně obsahuje v % hmotnostněobjemových mofetil mykofenolát 20 hydroxypropylmethylcelulózu 0,25 mikrokrystalickou celulózu 0,25 xanthanovou pryskyřici 0,1 sorbitol, roztok 50 sacharozu 10 maltitolový sirup 10 lecithin 0,1 methylparaben 0,036 propylparaben 0,004 vinnou příchuť 1,0 anýzovou příchuť 0,01 barvivo nebo barvicí činidlo pro potraviny - červeň:modř/90:10 0,005 kyselinu citrónovou 0,0542 hydrogenfosforečnan sodný 0,673 čištěnou vodu zbytek do 100
přičemž pH je upraveno na 7, jako kapalná suspenze vhodná pro orální podávání.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že nezbytně
obsahuje v % hmotnostněobjemových mofetil mykofenolát 20 mikrokrystalickou celulózu 0,2 xanthanovou pryskyřici 0,1 sorbitol, roztok 50 maltitolový sirup 10 sacharozu 10 lecithin 0,1 kyselinu citrónovou 0,06 dihydrogenfosforečnan sodný 0,7 methylparaben 0,036 příchuť <0,3 anýzovou příchuť 0,01 barvivo nebo barviví činidlo pro potraviny k doplnění příchutě 0,005 čištěnou vodu zbytek
přičemž pH je upraveno na 7, jako kapalná suspenze vhodná pro orální podávání.
-20CZ 291231 B6
8. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 1,vyznačující se tím, že sestává z kroků:
a. do vody ohřáté na 70 °C se přidá a disperguje antimikrobiální činidlo a následně se přidají suspendační a/nebo viskozitní činidla, výhodně mikrokrystalická celulóza následovaná xanthanovou pryskyřicí,
b. za míchání se rozpustí pufr(y), výhodně kyselina citrónová a následně hydrogenfosforečnan sodný, následně se přidá siadilo(a), zvlhčující činidlo(a), barvivo(a) nebo barvící činidlo(a) pro potraviny, zlepšovač(e) příchutě a příchuť(ě), a
c. ke směsi z kroku b. se přidá jako aktivní složka mofetil mykofenolát nebo kyselina mykofenolová a kapalina se následně dobře zamíchá, aby vznikla suspenze.
Konec dokumentu
CZ1996954A 1993-10-01 1994-09-27 Farmaceutický prostředek obsahující mofetil mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou, a způsob jeho přípravy CZ291231B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13034393A 1993-10-01 1993-10-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ95496A3 CZ95496A3 (en) 1996-06-12
CZ291231B6 true CZ291231B6 (cs) 2003-01-15

Family

ID=22444241

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021625A CZ301771B6 (cs) 1993-10-01 1994-09-27 Farmaceutický prostredek ve forme suchého granulátu obsahující mofetil mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou a zpusob jeho prípravy
CZ1996954A CZ291231B6 (cs) 1993-10-01 1994-09-27 Farmaceutický prostředek obsahující mofetil mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou, a způsob jeho přípravy

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021625A CZ301771B6 (cs) 1993-10-01 1994-09-27 Farmaceutický prostredek ve forme suchého granulátu obsahující mofetil mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou a zpusob jeho prípravy

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5688529A (cs)
EP (2) EP1475091A1 (cs)
JP (1) JP3844491B2 (cs)
CN (1) CN1089583C (cs)
AT (1) ATE303143T1 (cs)
AU (1) AU678303B2 (cs)
BR (1) BR9407728A (cs)
CZ (2) CZ301771B6 (cs)
DE (1) DE69434474T2 (cs)
DK (1) DK0721335T3 (cs)
ES (1) ES2248793T3 (cs)
FI (2) FI116773B (cs)
HK (1) HK1012583A1 (cs)
HU (1) HU228672B1 (cs)
IL (1) IL111116A (cs)
LT (1) LT4099B (cs)
LV (1) LV11428B (cs)
NO (1) NO310673B1 (cs)
NZ (1) NZ274678A (cs)
PL (1) PL177323B1 (cs)
PT (1) PT721335E (cs)
RO (1) RO115412B1 (cs)
RU (1) RU2150942C1 (cs)
SG (1) SG55007A1 (cs)
TW (1) TW427914B (cs)
UA (1) UA39962C2 (cs)
WO (1) WO1995009626A1 (cs)
ZA (1) ZA947683B (cs)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6436425B1 (en) 1988-11-16 2002-08-20 Mdv Technologies, Inc. Method and non-gelling composition for inhibiting post-surgical adhesions
US5346703A (en) 1990-08-07 1994-09-13 Mediventures, Inc. Body cavity drug delivery with thermo-irreversible polyoxyalkylene and ionic polysaccharide gels
US5318780A (en) * 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5843470A (en) 1995-10-06 1998-12-01 Mdv Technologies, Inc. Method and composition for inhibiting post-surgical adhesions
ID18663A (id) 1996-04-12 1998-04-30 Novartis Ag Komposisi farmasi berlapis enterik
US5759579A (en) * 1996-12-05 1998-06-02 American Home Products Corporation Pharmaceutical suspension systems
JP2001526246A (ja) * 1997-12-23 2001-12-18 アライアンス・ファーマスーティカル・コーポレイション 薬剤送達及び／又は癒着防止のための方法及び組成物
AU6037499A (en) * 1998-09-14 2000-04-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating viral disease
US6410255B1 (en) * 1999-05-05 2002-06-25 Aurora Biosciences Corporation Optical probes and assays
KR20060110013A (ko) 1999-05-14 2006-10-23 니리어스 파마슈티컬즈, 인크. 신규한 인터루킨-1 및 종양사멸인자-α의 조절인자들, 상기조절인자들의 합성 및 상기 조절인자들의 사용 방법
US6726922B1 (en) 1999-06-28 2004-04-27 Minu, L.L.C. Process and composition for temporarily suppressing pain
JP2003523769A (ja) 2000-02-23 2003-08-12 ヴァーテックス ファーマシューティカルズ （サンディエゴ）エルエルシー 改変された蛍光タンパク質
WO2002047610A2 (en) * 2000-11-16 2002-06-20 The Regents Of The University Of California Marine actinomycete taxon for drug and fermentation product dicovery
FR2819721B1 (fr) * 2001-01-19 2005-02-04 L M D Traitement des escarres avec sucre non metabolisable et un absorbant polymerique
ATE297740T1 (de) * 2001-01-23 2005-07-15 Gador Sa Bisphosphonate-enthaltenden zusammensetzungen zur vorbeugung und/oder heilung von metabolischen knochenkrankheiten, verfahren zu ihren herstellung und benutzung dieser zusammensetzungen
PT1232746E (pt) * 2001-02-14 2006-11-30 Forte Iq B V Composição farmacêutica que compreende goma xantana
EP1275377B1 (en) 2001-07-11 2003-06-18 Apr Applied Pharma Research S.A. Granulates containing liposoluble substances and process of preparation thereof
WO2003028649A2 (en) * 2001-10-02 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Novel composition of carvedilol
GB0124953D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Novartis Ag Organic Compounds
US7176232B2 (en) 2002-06-24 2007-02-13 The Regents Of The University Of California Salinosporamides and methods for use thereof
US20040127435A1 (en) * 2002-08-02 2004-07-01 Regents Of The University Of California Uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
US7112581B2 (en) * 2002-09-27 2006-09-26 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic lactams
GB0307553D0 (en) * 2003-04-01 2003-05-07 Novartis Ag Organic compounds
US20050187170A1 (en) * 2003-06-16 2005-08-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Enhancing the efficiency of RNA polymerase inhibitors by using inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors
JP2007523862A (ja) * 2003-06-20 2007-08-23 ネレアス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 癌、炎症及び感染性疾患の治療のための、［３．２．０］複素環式化合物およびそれらの類縁体の使用
ZA200600473B (en) * 2003-06-20 2007-04-25 Univ California Salinosporamides and methods for use thereof
US7727752B2 (en) 2003-07-29 2010-06-01 Life Technologies Corporation Kinase and phosphatase assays
CA2538755C (en) * 2003-09-12 2013-04-16 Ryukakusan Co. Ltd. Granular jelly drink capable of masking bitterness
AR045957A1 (es) * 2003-10-03 2005-11-16 Novartis Ag Composicion farmaceutica y combinacion
US7087369B2 (en) * 2003-12-17 2006-08-08 The Regents Of The University Of California Cornea preservation medium
EP1711486B1 (en) * 2004-01-23 2011-05-11 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Bis-indole pyrroles useful as antimicrobial agents
EP1740564A2 (en) * 2004-04-26 2007-01-10 Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság Process for preparation of mycophenolic acid and ester derivatives thereof
MXPA06005658A (es) * 2004-04-27 2007-04-10 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Proceso para preparacion de micofenolato mofetil, y otros esteres de acido micofenolico.
EP2025679A3 (en) * 2004-04-30 2009-07-08 Nereus Pharmaceuticals, Inc. [3.2.0] Heterocyclic compounds and methods of using the same
US7579371B2 (en) 2004-04-30 2009-08-25 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof
US20050266031A1 (en) 2004-05-25 2005-12-01 Jay Dickerson Pharmaceutical suspension composition
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
CA2572223C (en) * 2004-06-25 2014-08-12 The Johns Hopkins University Angiogenesis inhibitors
US7439373B2 (en) * 2004-07-20 2008-10-21 TEVA Gyógyszergyár Zártkörúen Múködö Részvénytársaság Crystalline mycophenolate sodium
US20060051428A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Nelson Ayala Aspartame and citrate flavored phosphate salt laxative
US20060093629A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Buehler Gail K Dye-free pharmaceutical suspensions and related methods
WO2006060676A1 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Dana Farber Cancer Institute Compositions and methods for treating neoplastic diseases
US20080281111A1 (en) * 2005-04-26 2008-11-13 Sandor Molnar Process for preparation of mycophenolate mofetil and other esters of mycophenolic acid
US7893299B2 (en) 2005-07-21 2011-02-22 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Interleukin-1 and tumor necrosis factor-αmodulators; syntheses of such modulators and methods of using such modulators
US20070082061A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-12 Nelson Ayala Reduction of saltiness with sweeteners
EP1988890A1 (en) * 2006-02-13 2008-11-12 Novartis AG High dosage of mycophenolic acid (mpa)
US7985429B2 (en) 2006-03-03 2011-07-26 C. B. Fleet Company, Inc. Flavored colonic cleansing system
GB0612809D0 (en) * 2006-06-28 2006-08-09 Univ Sunderland Formulation
US7998510B2 (en) 2006-08-17 2011-08-16 C. B. Fleet Company, Inc. Low dose colonic cleansing system
FR2911506B1 (fr) * 2007-01-18 2009-07-03 Ceva Sante Animale Sa Compositions pharmaceutiques destinees a une administration par voie orale sous forme de suspensions aqueuses stabilisees
US7824698B2 (en) * 2007-02-02 2010-11-02 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Lyophilized formulations of Salinosporamide A
US8999395B2 (en) * 2007-02-09 2015-04-07 Ceva Sante Animale Pharmaceutical compositions for oral administration in the form of stabilised aqueous suspensions
US20090017167A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Herbalife International Inc. Mixture and beverage made therefrom for protecting cellular hydration
CN101820893A (zh) * 2007-10-12 2010-09-01 龙角散株式会社 药用粒状凝胶饮料及其生产方法
TW200932240A (en) * 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
US8394816B2 (en) * 2007-12-07 2013-03-12 Irene Ghobrial Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof in treating Waldenstrom's Macroglobulinemia
BRPI0912234A2 (pt) * 2008-05-12 2015-10-06 Nereus Pharmaceuticals Inc derivados de salinosporamida como inibidores de proteassomas
CA2729834A1 (en) * 2008-07-09 2010-01-14 Aspreva International Ltd. Formulations for treating eye disorders
CN101671706B (zh) * 2009-09-05 2013-09-18 山东新时代药业有限公司 一种霉酚酸发酵过程中补糖方法
US20130040939A1 (en) * 2009-09-10 2013-02-14 Bial - Portela & Ca, S.A. Oral Suspension Formulations of Esclicarbazepine Acetate
US20130005722A1 (en) * 2010-03-23 2013-01-03 Manoj Senapati Pharmaceutical Composition of Mycophenolate Mofetil and Process for Preparing Thereof
CN105452213B (zh) 2013-03-14 2017-09-22 阿尔克梅斯制药爱尔兰有限公司 富马酸酯前体药物及其在治疗多种疾病中的应用
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US9168246B2 (en) 2013-06-27 2015-10-27 Veloxis Pharmaceutical A/S Regimen for suppressing organ rejection
WO2015127450A1 (en) 2014-02-24 2015-08-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
AU2015312134A1 (en) 2014-09-02 2017-03-23 Bhupinder Singh Deuterated or a non-deuterated molecule and pharmaceutical formulations
WO2016057563A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pacific Northwest Diabetes Research Institute Methods and compositions for increasing the potency of antifungal agents
TW201615224A (zh) * 2014-10-24 2016-05-01 朗齊生物醫學股份有限公司 消化系統疾病用藥臨床新應用
WO2017210262A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Steven Baranowitz Prevention and treatment of viral infections
US10603299B2 (en) 2016-06-02 2020-03-31 Steven Baranowitz Prevention and treatment of viral infections
US11918684B2 (en) * 2017-03-13 2024-03-05 Liqmeds Worldwide Limited Pharmaceutical composition of oral suspension of immunosuppressive agents
EP3773612A4 (en) 2018-03-28 2022-01-12 Herbalife International of America, Inc. ACETYLATION OF POLYSACCHARIDS
WO2020039263A2 (en) 2018-08-18 2020-02-27 Ftf Pharma Private Limited Pharmaceutical suspension for oral dosage
CN112315962B (zh) * 2020-11-17 2022-03-29 北京化工大学 霉酚酸在治疗和预防柯萨奇病毒感染中的应用
CN114931552A (zh) * 2021-02-12 2022-08-23 浙江贝灵生物医药有限公司 一种口服碱性溶媒组合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1157100A (en) * 1966-09-27 1969-07-02 Ici Ltd Pharmaceutical Compositions
ZA717826B (en) * 1970-11-27 1973-06-27 Lilly Co Eli Psoriasis treatment with mycophenolic acid
US3880995A (en) * 1973-05-14 1975-04-29 Lilly Co Eli Treatment of arthritis with mycophenolic acid and derivatives
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
CH653550A5 (de) * 1981-10-20 1986-01-15 Sandoz Ag Pharmazeutische zusammensetzung zur verzoegerten freigabe eines medikamentes im mundbereich.
US4727069A (en) 1987-01-30 1988-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid, derivatives thereof and pharmaceutical compositions
US4753935A (en) * 1987-01-30 1988-06-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions
KR100215167B1 (ko) * 1990-08-10 1999-08-16 위샤르트 아이 시 면역 억제 조성물
US5247083A (en) 1992-07-10 1993-09-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Direct esterification of mycophenolic acid

Also Published As

Publication number Publication date
PL313772A1 (en) 1996-07-22
HUT73675A (en) 1996-09-30
EP1475091A1 (en) 2004-11-10
NO961325D0 (no) 1996-04-01
ATE303143T1 (de) 2005-09-15
PT721335E (pt) 2005-11-30
FI20060003A (fi) 2006-01-02
FI117502B (fi) 2006-11-15
ZA947683B (en) 1996-04-01
LV11428B (en) 1996-12-20
NZ274678A (en) 1999-07-29
NO310673B1 (no) 2001-08-13
CN1089583C (zh) 2002-08-28
UA39962C2 (uk) 2001-07-16
HU9600838D0 (en) 1996-05-28
EP0721335B1 (en) 2005-08-31
CZ95496A3 (en) 1996-06-12
AU7920594A (en) 1995-05-01
JP3844491B2 (ja) 2006-11-15
PL177323B1 (pl) 1999-10-29
CZ301771B6 (cs) 2010-06-16
LT4099B (en) 1997-01-27
JPH09509648A (ja) 1997-09-30
LT96039A (en) 1996-10-25
FI961466A0 (fi) 1996-04-01
CN1132479A (zh) 1996-10-02
DE69434474T2 (de) 2006-05-18
BR9407728A (pt) 1997-02-12
ES2248793T3 (es) 2006-03-16
HU228672B1 (en) 2013-05-28
TW427914B (en) 2001-04-01
US5688529A (en) 1997-11-18
NO961325L (no) 1996-04-01
AU678303B2 (en) 1997-05-22
IL111116A (en) 1998-04-05
FI961466A (fi) 1996-04-01
RO115412B1 (ro) 2000-02-28
WO1995009626A1 (en) 1995-04-13
FI116773B (fi) 2006-02-28
HK1012583A1 (en) 1999-08-06
IL111116A0 (en) 1994-11-28
SG55007A1 (en) 1998-12-21
DK0721335T3 (da) 2006-01-09
RU2150942C1 (ru) 2000-06-20
LV11428A (lv) 1996-08-20
DE69434474D1 (de) 2005-10-06
EP0721335A1 (en) 1996-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291231B6 (cs) Farmaceutický prostředek obsahující mofetil mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou, a způsob jeho přípravy
US4321253A (en) Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration
AP536A (en) Oral liquid compositions containing paroxetine resinate
US20050069585A1 (en) Diphenhydramine tannate liquid and semi-solid compositions and methods of use
EP0524579B1 (en) Improved oral dosing formulations of dideoxy purine nucleosides
EP2459173B1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer and other diseases or disorders
AU2011225810A1 (en) Rifaximin ready-to-use suspension
HRP20040893A2 (en) Low dose liquid entecavir formulations and use
JPS604802B2 (ja) 制癌剤
US20050101605A1 (en) Oral liquid formulations of methotrexate
WO2018167628A1 (en) Pharmaceutical composition of oral suspension of immunosuppressive agents
CA2172506C (en) Mycophenolate mofetil and mycophenolic acid high dose oral suspensions
US20240091217A1 (en) Stable pharmaceutical oral liquid formulation of an antispasmodic agent
CN114191386A (zh) 一种波生坦口服溶液的制备方法
EP1051969A1 (en) Coated antibiotic granules

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20140927