CZ301771B6 - Farmaceutický prostredek ve forme suchého granulátu obsahující mofetil mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou a zpusob jeho prípravy - Google Patents

Farmaceutický prostredek ve forme suchého granulátu obsahující mofetil mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou a zpusob jeho prípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ301771B6
CZ301771B6 CZ20021625A CZ20021625A CZ301771B6 CZ 301771 B6 CZ301771 B6 CZ 301771B6 CZ 20021625 A CZ20021625 A CZ 20021625A CZ 20021625 A CZ20021625 A CZ 20021625A CZ 301771 B6 CZ301771 B6 CZ 301771B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
flavor
coloring
mofetil
mycophenolate
agent
Prior art date
Application number
CZ20021625A
Other languages
English (en)
Inventor
M. Lidgate@Deborah
Wang-Kessler@Li-hua
Joshi@Bindu
G. Hegde@Sayee
Gu@Leo
Original Assignee
Syntex (U.S.A.) Llc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex (U.S.A.) Llc. filed Critical Syntex (U.S.A.) Llc.
Publication of CZ301771B6 publication Critical patent/CZ301771B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Harvesting Machines For Root Crops (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Farmaceutický prostredek ve forme suchého granulátu obsahující vysokou dávku mofetilu mykofenolátu nebo kyseliny mykofenolové vhodný po prípadném naredení vodou pro tvorbu 1 ml suspenze pro orální podávání, který obsahuje 7,5 až 300 mg aktivní složky, suspendacní/viskozitní cinidlo, sladidlo, príchut, a výhodne zlepšovac príchute, zvlhcující cinidlo, antimikrobiální cinidlo a barvivo nebo barvicí cinidlo pro potraviny. Zpusob prípravy tohoto farmaceutického prostredku a jeho použití pro lécbu imunosupresivních nemocí, zánetlivých nemocí, nádoru, proliferativních nemocí, virových nemocí a lupénky.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících mofetil mykofenolát a kyselinu mykofenolovou, zejména zlepšených farmaceutických prostředků a konkrétně prostředku ve formě suchého granulátu mofetilu mykofenolátu vhodného po naředění vodou pro tvorbu suspenze pro orální podávání, která obsahuje vysokou dávku léčivé složky a způsobu přípravy prostředku ve formě suchého granulátu.
Dosavadní stav techniky 15
Mykofenolová kyselina („MPA“) byla původně popsána jako slabě aktivní antibiotikum nalezené v živné fermentační půdě PenicUlium brevicompactum a má následující vzorec I:
MPA a určité příbuzné sloučeniny, jako je mofetil mykofenolát (morťolinoethylester MPA), který má následující vzorec II:
byl nověji popsány jako látky, které mají výhodné terapeutické vlastnosti, např. jako imunosupresanty. Viz, například, US patenty 3 880995; 4 727 069; 4 753 935 a 4 786 637, které jsou zde všechny uvedeny jako reference.
MPA a mofetil mykofenolát, navzdory zlepšeným orálním charakteristikám biodostupnosti u mofetilu mykofenolátu, vyžadují denní dávky 2,0 až 3,5 nebo 4,0 gramu denně (nebo dokonce 5,0 gramu denně v případě MPA, jak je popsáno například v US patentu 3 880 995) v závislosti na pacientovi a nemoci, která se má léčit. Při použití běžných dávek prostředku, které obsahují 250 mg v kapsuli standardní velikosti l (objem 0,48 cm3), je potřeba pro podání dávky 3,0 gramu denně dvanáct kapsulí, což omezuje pohodlí pacienta.
Hrubé disperse jako jsou orální suspenze, obsahují jemně rozetřený nerozpustný materiál suspendovaný v kapalném médiu. To je popsáno například v Remingtonů Pharmaceutical Sciences (15. vydání, kapitoly 22 a 83,1975) a jednotlivé produkty jsou uvedeny v Physicianů Desk Reference (46. vydání, Medical Economics Dáte, 1992). Orální suspenze jsou známy pro své snadné podávání, například dětem nebo starým dospělým, a obvykle se nepoužívají za účelem dosažení pro-1 k /. JUI / / I BO středků, které obsahují vysoké dávky. Pro použití pro uvedené sloučeniny existují určitá suspenzni vehikula „připravená k použití“ jako je Ora-Plus spolu s Ora-Sweet (obě dostupná od Paddock Laboratories, lne. Minneapolis, MN), ale jejich vhodnost pro určité aktivní činidlo se musí stanovit případ od případu. Navíc, taková vehikula jsou kontraindikována pro dlouhodobou stabilitu a proto jsou vhodná pouze pro krátkodobé použití.
Suspenze pro orální podávání mofetilu mykofenolátu byly popsány, například v US Patentu 4 753 935 (viz příklad 7), ale při relativně nízké dávce což znamená 1 gram aktivní složky ve 100 ml. Ačkoliv jsou takové suspenze funkční, omezují pohodlí pacienta stejně jako uvedené i o kapsule, které obsahují nízkou dávku.
Je tedy žádoucí poskytnout prostředky pro orální podávání, které obsahují vysokou dávku MPA a mofetilu mykofenolátu, zejména s ohledem na potřebu podávání relativně vysokých dávek.
Podstata vynálezu Stručný popis vynálezu
Vynález se týká farmaceutického prostředku ve formě suchého granulátu vhodného po naředění vodou pro tvorbu suspenze pro orální podávání, která obsahuje vysokou dávku mofetilu mykofenolátu nebo kyseliny mykofenolové, a způsobu jeho výroby.
V jednom aspektu se vynález týká farmaceutického prostředku mofetilu mykofenolátu ve formě suchého granulátu, ze kterého se po případném naředění s vodou připraví 1 ml suspenze pro orální podávání obsahující vysokou dávku, a který má následující složení:
Složka mg mofetil mykofenolát neb mykofenolová kyselina 75 až 300 suspendační/viskozitní činidlo 1 až 30 zvlhČuj ící činidlo 0 až 10 sladidla 1 až 1200 příchuť 0,1 až 100 zlepšená příchuť/příchuť maskující hořkost 0 až 50 antimikrobiální činidlo 0 až 10 barvivo nebo barvicí činidlo pro potraviny 0 až 2
V preferovaném aspektu se vynález týká farmaceutického prostředku mofetilu mykofenolátu ve 40 formě suchého granulátu, ze kterého se po případném naředění s vodou připraví 1 ml suspenze pro orální podávání obsahující vysokou dávku, a který má následující složení:
Složka mg mofetil mykofenolát 200 xanthanová pryskyřice 1 až 1,5 koloidní oxid křemičitý 5 až 10 sorbitol 0 až 550 aspartam 0 až 3 sójový lecitin laž2 methylparaben sodný 0 až 10 příchuť (vybraná z vinné, případně s anýzovou), třešňové, jahodové, mátové,pomerančové, lesních plodů nebo ovocné směsi) 0,01 až 3
-2barvivo nebo barvicí činidlo pro potraviny (červeň, modř a nebo žluť, jako doplněk k příchuti) 0,01 až 0,1
Podrobný popis vynálezu Definice a obecné údaje
Následující definice jsou uvedeny jako ilustrace a definují význam a rámec různých pojmů, které ío jsou použity pro popis předkládaného vynálezu.
Odkaz na aktivní činidlo použité v prostředcích podle předkládaného vynálezu, „mofetil mykofenoláť‘, zahrnuje také jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Pojem „účinné množství“ znamená dávku postačující k léčení nemoci, která se má léčit. To může záviset na pacientovi, nemoci a léčení, které má proběhnout.
Pojem „% hmotnost/objem“ nebo „procenta hmotnost/objem“ označují množství excipientu a/nebo léčivové složky, měřené hmotnostně (gramy), který je obsažen ve finálním objemu (v mililitrech) suspenze. Množství excipientu a/nebo léčivové složky je vyjádřeno jako procenta celkového, konečného objemu kapalného produktu.
Parametry výroby
Pojem „zbytek do“ znamená přidání množství, které postačuje k dosažení uvedené funkce, např. zředění roztoku na žádaný objem (tj. 100%).
Pokud není uvedeno jinak, popsané postupy se provádějí za atmosférického tlaku v teplotním rozmezí 5 až 100 °C (s výhodou 10 až 50 °C; nejvýhodněji za „teploty místnosti“, např, 20 °C).
Pokud není uvedeno jinak, procenta prostředku, časové údaje a podmínky jsou přibližné, např, přídavek asi 10% hmotnost/objem při přibližně atmosférickém tlaku v teplotním rozmezí 5 až 100 °C (s výhodou asi 10 až asi 50 °C; nejvýhodněji asi 20 °C) po dobu asi 1 až asi 10 hodin). Parametry uvedené v příkladech provedení vynálezu jsou ovšem určité a ne přibližné.
Materiály
Mofetil mykofenolát lze vyrobit postupem popsaným v US Patentu 4 753 935, který zde již byl uveden jako reference. V současné době se preferuje výroba mofetilu mykofenolátu tak, jak je popsáno v US Patentu 5 247 083, který je zde uveden jako reference. Mykofenolová kyselina je komerčně dostupná, např. od Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. Zdroje různých excipientů jsou popsány dále, např. v těch případech kdy nejsou materiály běžně dostupné nebo kdy je preferován produkt z určitého zdroje.
Suspendační a/nebo viskozitu zvyšující činidla použitelná do prostředků podle předkládaného vynálezu zahrnují, například: hydroxypropylmethylcelulózu (s výhodou USP: hydroxypropylmethylcelulóza 2910), xanthanovou pryskyřicí (s výhodou NF: xanthanová pryskyřice, a nej výhodněji Keltrol CR, dostupný od Kelco, San Diego, CA), mikrokrystalickou celulózu (což je koloidní suspendační činidlo, s výhodou NF: mikrokrystalická celulóza, a nejvýhodněji Avicel
RC-591 dostupný od FMC Corporation, Philadelphia, PA), sodnou sůl karboxymethylcelulózy (s výhodou USP: sodná sůl karboxymethylcelulózy nebo BP: karmelát sodný nebo sodná sůl karboxymethylcelulózy) a koloidní oxid křemičitý (s výhodou NF: koloidní oxid křemičitý a výhodněji Cab-o-sil M-5, dostupný od Cabot Corporation, Tuscola, ÍL).
-31/. JU1 / /1 BO
Zvlhčující činidla použitelná v prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují, například: lecitin (spolu s nebo bez sójového lecitinu) a poloxamer (dostupný jako pluronic F68 /(poly(oxypropylen)poly(oxyethylen)ový kopolymer/ od BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ).
Sladidla použitelná v prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují například: sorbitol, 70% roztok (s výhodou USP: sorbitolový roztok), maltitolový sirup (s výhodou USP nebo NF, nej výhodněji Lycasin, dostupný od Roquette Corporation, Gumee, IL), sacharóza (s výhodou NF nebo BP/EP), fruktóza (s výhodou USP), aspartam (s výhodou NF), xylitol, mannitol (s výhodou USP nebo BP), sorbitol, práškový (s výhodou NF nebo BP, maltitol, krystalický (s výhodou io Maltisorb SF, dostupný od Roquette Corporation, Gumee, IL). V případech kde lze vybrat fyzikální formu, používají se s výhodou pro suspenzní prostředky kapalná sladidla a pro suché granuláty se používají s výhodou suchá sladidla. Sladidla (kromě aspartamu) také působí jako činidla zvyšující viskozitu a/nebo antimikrobiální ochranné prostředky),
Příchutě použitelné v prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují, například: mátovou, jahodovou, třešňovou, pomerančovou, lesní plody, ovocnou směs a vinnou, (nepovinně smíchanou sanýzovou). Jsou dostupné od Tastemaker, Cincinatti, OH, Crompton & Knowles Corporation, Mahwah, NJ a International Flavors & Fragrances lne., Camden, NJ.
Zlepšené příchutě (nebo příchutě maskující hořkost) použitelné v prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují například Magnasweet (dostupný od MacAndrews & Forbes Company, Camden, NJ).
Pufry použitelné v prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují takové složky jako je například kyselina citrónová (s výhodou USP) a dihydrogenfosforečnan sodný (s výhodou USP).
Antimikrobiální činidla použitelná v prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují například benzoát sodný, methylparabem sodný (s výhodou NF: methylparaben sodný), methylparaben (s výhodou NF: methylparaben nebo BP: methylhydroxybenzoát nebo EP: methylis parahydroxybenzoas), propylparaben (s výhodou NF: propylparaben nebo BP/EP: propylhydroxybenzoát) a sorbát draselný (s výhodou NF nebo BP).
Barviva použitelná do prostředků podle předkládaného vynálezu zahrnují například: FC&C červeň 28, FD&C červeň 40, FD&C červeň 3, FD&C modř 1, FD&C modř 2, FD&C žluť 6 a
FD&C zeleň 3.
Prostředky ve formě suchého granulátu
Složení
Prostředky podle předkládaného vynálezu ve formě suchého granulátu vhodné po případném naředění s vodou pro tvorbu l ml suspenze mají následující obecné složení:
Složka mg mofetil mykofenolát nebo mykofenolová kyselina 75 až 300 suspendační/viskozitní činidlo l až 30 zvlhčující činidlo 3 až 10 sladidla 200 až 1200 příchuť 3 až 100 zlepšená příchuť/příchuť maskující hořkost 0 až 50 antimikrobiální činidlo OažlO barvivo pro potraviny 0 až 2
Preferovaný prostředek ve formě suchého granulátu má následující složení:
Složka mg
mofetil mykofenolát 200
sodná sůl karboxymethylcelulózy 20
sacharóza 0 až 700
fruktóza 0 až 700
xylitol 0 až 700
mannitol 0 až 1200
sorbitol 0 až 1080
maltitol 0 až 740
poly(oxypropylen)poly(oxyethylen)ovýkopolymer
(pluronic F68) 4až8
příchuť 10
sorbát draselný 0 až 1
barvivo 0 až 1
vhodný po případném naředění s vodou pro tvorbu 1 ml suspenze pro orální podávání.
Ještě preferovanější prostředek ve formě suchého granulátu podle předkládaného vynalezu má 20 následující složení:
Složka mg mofetil mykofenolát 200 xanthanová pryskyřice 1 až 1,5 koloidní oxid křemičitý 5 až 10 sacharóza 0 až 700 fruktóza 0 až 700 xylitol 0 až 700 mannitol 0 až 1200 sorbitol 0 až 1080 maltitol 0 až 740 sójový lecitin I až 2 příchuť 1 až 10 methylparaben sodný 0 až 10 barvivo pro potraviny 0 až 1 vhodný po případném naředění s vodou pro tvorbu 1 ml suspenze pro orální podávání.
Způsob zpracování
1. Mofetil mykofenolát sladidlo(a), zvlhčující činidlo(a) a suspendační činidla a/nebo Činidlo(a) zvyšující viskozitu se navážily a smísily v mixeru.
2. Barvivo(a) a pufr(y) se rozpustily ve vodě.
3. Roztok z kroku 2 se přidal do mixeru z kroku 1, dokud se nezískal granulát žádané velikosti.
4. Granulát se pak sušil a mlel, aby se snížila velikost částic.
5. Pomocí hnětacího stroje se přidalo suspendační a/nebo viskozity zvyšující činidlo(a), příchutě) a antimikrobiální činidlo(a).
Při použití jako farmaceutického prostředku k podávání mofetilu mykofenolátu nebo kyseliny mykofenolové se, například přidá suchý granulovaný prostředek do vody ve vhodné nádobě.
Nádoba se pak uzavře a zatřepe se s ní, aby vznikla suspenze, která se podává orálně.
Případně se granulát dodává v takové nádobě, že po doplnění příslušným objemem vody vznikne suspenze léku, která je určena na delší časový úsek (např. 90 gramů mofetilu mykofenolátu
-5CZ JUi / /1 BO dodávaného v lahvi, která se doplní čištěnou vodou na celkový objem 450 ml, vytvoří dávku na 30 dnů).
Preferované prostředky
Preferované jsou následující prostředky.
Složka mg mofetil mykofenolát 90 000 ío sodná sůl karboxymethylcelulózy 9000 mannitol 180 000 aspartam 1575 poly(oxypropylen)poly(oxyethylen)ový kopolymer 1800 sorbát draselný 225 příchuť, třešeň 4500 barvivo (červeň : modř/90 : 10) 4,5 v nádobce, na které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou vodou na celkový objem 450 ml.
Složka mg mofetil mykofenolát 90 000 xanthanová pryskyřice 450 koloídní oxid křemičitý 2250 sójový lecitin 450 sorbitol 247 500 aspartam 225 methylparaben sodný 900 příchuť lesních plodů 1350 barvivo červeň 13,5 modr 2,7 v nádobce, na které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou vodou na celkový objem 450 ml.
Složka mg mofetil mykofenolát 90 000 xanthanová pryskyřice 450 koloídní oxid křemičitý 2250 sójový lecitin 450 sorbitol 135 000 aspartam 450 kyselina citrónová 225 citrát sodný 4500 methylparaben sodný 900 příchuť lesních plodů 1350 barvivo červeň 13,5 modř 2,7 v nádobce, na které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou vodou na celkový objem 450 ml.
Složka mofetil mykofenolát xanthanová pryskyřice koloídní oxid křemičitý sójový lecitin aspartam methylparaben sodný mg
000
675
4500
900
900
1035
-610 příchuť, ovocná směs barvivo červeň žluť
900
3,6
0,9 v nádobce, na které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou vodou na celkový objem 450 ml
Složka mg mofetil mykofenolát 90 000 xanthanová pryskyřice 450 koloidní oxid křemičitý 2250 sójový lecitin 450 sorbitol 247 500 aspartam 225 kyselina citrónová 225 citrát sodný 4500 methylparaben sodný 103 5 příchuť, ovocná směs 900 barvivo červeň 2,79 žluť 0,675 v nádobce, na které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou vodou na celkový objem 450 ml.
Složka mg mofetil mykofenolát 90 000 xanthanová pryskyřice 675 koloidní oxid křemičitý 4500 sójový lecitin 900 aspartam 900 kyselina citrónová 225 citrát sodný 4500 methylparaben sodný 450 pomerančová příchuť 450 barvivo žluť 45 v nádobce, na které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou vodou na celkový objem 450 ml.
Testování, podávání a prospěšnost 35
Testování
Pro určení vhodných kombinací prostředku podle předkládaného vynálezu byly provedeny následující testy. Testovací postupy jsou osobám vzdělaným v dané problematice známy.
1. Čas konstituce (pro suché prostředky).
2. Snadnost resuspendovatelnosti pevné Iátky(ek).
3. Vzhled.
4. Množství léku rozpuštěné v kontinuální vodné fázi.
5. Chemická stabilita (procenta značí „sílu“ léčivové složky).
6. % vzniklých produktů degradace (např. mykofenolové kyseliny ze suspenze my kořeno látového mofetilu).
7. Viskozita.
8. Hustota.
9. Zmražení/tání (tvorba agregátů).
lO.Rychlost sedimentace.
11,Objem sedimentace.
12. Homogeníta léčivové složky.
13. Velikost částice.
-7CZ, JUI//I BO
14. Antimikrobiální účinek (USP/BP test).
15, Gravitační a vibrační namáhání (simulace dopravy).
Pro určení přijatelnosti prostředků podle předkládaného vynálezu byly provedeny následující 5 testy. Testovací postupy jsou osobám vzdělaným v dané problematice známy.
1. Snadnost resuspendovatelnosti pevné látky(ek).
2. Vzhled.
3. Chemická stabilita (procenta značí „sílu“ léčivové složky).
4. % produktů degradace vzniklých za určitou dobu. io 5. Viskozita.
6. Hustota.
7. Homogenita léčivové složky.
8. Velikost částice.
9. Antimikrobiální účinek (USP/BP test).
Kriteria přijatelnosti jsou následující.
Snadnost resuspendovatelnosti - Suspenzní sediment by měl být v obalu tak volně, aby se po minimálním protřepání sediment redispergoval a opět vytvořil původní suspenzi. Z praktického hlediska by měl být jakýkoliv sediment redispergován po 10 sekundách minimálního protřepání rukou.
Vzhled - V čerstvě připravené suspenzi by měly být všechny pevné látky homogenně dispergovány v kapalné fázi. Během času se objeví sedimentace a v ideálním případě zahrnuje objem sedimentu objem suspenze. Pokud je objem sedimentu menší než objem suspenze, sraženina, která se vytvoří by měla být čirá (poukazuje na vyvločkované systémy).
Chemická stabilita - Množství léčivové složky musí zůstat v rozmezí 90 až 110% zamýšlené uvedené koncentrace.
% produktů degradace vzniklých za určitou dobu - Vznik ne více než 5% produktů degradace během 2 let se pokládá za přijatelný.
Viskozita - Viskozita by měla být dostatečná, aby zabránila rychlé sedimentaci. Nicméně, příliš 35 vysoká viskozita není přijatelná z hlediska uživatele. Přijatelný rozsah je 0,2 až 1 Pa.s (200 až
1000 centipoise), s preferovaným rozsahem 0,25 až 0,5 Pa.s (250 až 500 centipoise).
Hustota - V ideálním případě je hustota vehikula rovná hustotě dispergovaných pevných látek (léčivové složka), protože soulad hustot vehikula a léčiva zabrání sedimentaci. Přijatelný rozsah pro prostředky podle předkládaného vynálezu je 1,10 až 1,25 g/ml.
Homogenita - Po minimálním protřepání balení, které obsahuje suspenzi, rukou je množství léčivové složky, přítomné nahoře uprostřed a dole v balení suspenze, stejné v rozmezí 10%.
Velikost částic - Během určité doby zůstane průměrná velikost částice suspenze v rozmezí 20% od průměrné velikosti částice čerstvě připravené suspenze.
Antimikrobiální účinek - Suspenze se testuje na antimikrobiální účinek způsoby popsanými v USP a BP. Aby byla přijatelná, suspenze musí splnit tyto testy v jednotlivých předepsaných požadavcích.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou uspokojivé pokud projdou výše uvedenými testy. Jak bude osobě vzdělané v dané problematice z předkládané přihlášky jasné, volba jednotlivých složek a jejich relativní koncentrace bude měnit vyváženost charakteristik výsledných prostředků.
Například 200mg/ml mofetil mykofenolát lze suspendovat vOra-Plus spolu sOra-Sweet, ale
-8výsledný prostředek je nepřijatelně viskózní a lze očekávat, že v kontinuální vodné fázi bude rozpuštěna příliš mnoho léčiva, čímž se zvýší tvorba produktů degradace a ztráta chemické stability (dané pH vehikula, tj. nižší než 5,0, nejnižší přijatelné pH pro mofetil mykofenolát v prostředcích podle předkládaného vynálezu).
Podávání
Orální suspenze s vysokou dávkou odvozené od prostředků ve formě suchého granulátu jsou použitelné pro orální podávání v jakémkoliv léčebném režimu pro mofetil mykofenolát nebo mykofenolovou kyselinu. Ačkoliv stanovení dávkování pro člověka ještě nebylo ukončeno, obecně je denní dávka mofetilu mykofenolátu nebo kyseliny mykofenolové 2,0 až 5,0 gramu, s výhodou 2,0 až 3,5 gramu. Množství podávané aktivní složky bude ovšem záviset na léčené nemoci, prudkosti nemoci, ptánu podávání a posouzení lékaře. Například léčebný režim pro podávání 3,0 gramu mofetilu mykofenolátu denně, který dříve představoval 12 kapsulí (250 mg) (např. šest, dvakrát denně), při podávání v prostředku podle předkládaného vynálezu představuje 7,5 ml dávku (např. polévková lžíce) dvakrát denně. Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také zejména vhodné k podávání pomocí žaludeční laváže.
Prospěšnost
Orální suspenze podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro podávání mofetilu mykofenolátu nebo kyseliny mykofenolové („sloučenin“) jako imunosupresivních činidel, protizánětlivých činidel, protinádorových činidel, protiproliferativních činidel, protivirových činidel a protipsoriatik (jak je detailněji popsáno níže) u savců, ať domestikovaných (hovězí dobytek, prasata, ovce, kozy, koně), domácích (kočky, psi) nebo s výhodou u lidí. Sloučeniny jsou inhibitory inosinmonofosfát dehydrogenázy (IMPDH) a tím inhibují syntézu purinů de novo, mají protiproliferativní efekty (např. proti buňkám hladkého svalstva a jak proti B a T lymfocytům) a inhibují tvorbu protilátek a glykosylaci buněčných adhesních molekul v lymfocytech a endotheliálních buňkách.
Jako imunosupresivní činidla jsou sloučeniny využitelné v léčení nemocí, které souvisí s autoimunitním systémem, například: diabetes mellitus typu I, zánětlivé onemocnění vnitřností (např. Crohnova nemoc nebo vředová kolika), lupénka, chronická hepatitida, roztroušená skleróza, Graveova nemoc, Hašimotova thyroitida, Behcetův syndrom, Sjogrenův syndrom, anémie, idiopatická adrenální nedostatečnost a polyglyndurální autoimunní syndromy typů I a II.
Sloučeniny jsou také použitelné jako terapeutická imunosupresivní činidla v léčení astmatu, imunohemolytické anemíe, glomerulonefritidy a hepatitidy. Preventivní použití sloučenin jako imunosupresivních činidel zahrnuje léčení odhojení transplantátů, například srdce, plic, slinivky, ledvin, jater, kůže a komeálních transplantátů a prevenci onemocnění štěp vs. hostitel.
Sloučeniny jsou použitelné pro inhibici proliferativních reakcí na vaskulámí zranění, například, stenóza, následovaná narušením stěny krevní cévy při post-angioplastické restenóze a postsrdeční operativní restenóze.
Sloučeniny jsou použitelné jako protizánětlivá činidla, například při léčení revmatické artritidy, juvenilní revmatické artritidy a uveitidy.
Jako protinádorové činidlo jsou sloučeniny použitelné při léčení pevných nádorů a nádorů malig50 ního nebo lymforetikulámího původu. Například použití sloučenin pro léčení pevných nádorů zahrnuje: rakoviny hlavy a šíje, včetně skvamózního buněčného karcinomu, rakovinu plic, mediastinální nádor, rakovinu jícnu, včetně skvamózního buněčného karcinomu a adenokarcinomu, rakoviny pankreasu, rakoviny hepatobiliámího systému, včetně hepatocelulámího karcinomu, cholangiokarcinomu, rakoviny žlučníku a karcinomu biliámího traktu, rakoviny ten55 kého střeva včetně adenokarcinomu, sarkomu, lymfomu a karcinoidů, rakoviny konečníku včetně
-9CZ JUI77I B6 rakoviny tlustého střeva, metastatické rakoviny, rakoviny genitourinámího systému, včetně rakoviny vaječníků, sarkomu dělohy a ledvinových buněk, rakoviny močové trubice, močového měchýře, prostaty, močovodu, vulvy, vagíny, dě ložní sliznice a vejcovodů, rakoviny prsu, rakoviny endokrinního systému, sarkomů měkké tkáně, malignantní mesotheliomy, rakoviny kůže včetně skvamózního buněčného karcinomu, basálního buněčného karcinomu a melanomu, rakoviny centrálního nervového systému, maligních nádorů kostí a neoplazmy plazmových buněk.
Jako protirakovínná činidla pro léčení nádorů maligního nebo lymforetíkulámího původu, jsou sloučeniny použitelné pro léčení, například: lymforny a leukemie, včetně B a T promonocytových to buněčných linií, Mycoses Fungoides, ne-Hodgkinsova lymfomu, Burkittových lymfomatických buněk a jiných EBV-transformováných B-lymfocytů, lymfomy vzniklé Epsteinovou-Barrovou virovou infekcí u příjemce transplantátu, chronická lymfocytická leukemie, akutní lymfocytická leukemie a leukemie vlasových buněk.
Jako antivirová činidla jsou sloučeniny použitelné pro léčení, například: retrovirů, včetně virů lidské T-leukemie, typů I a II (HTLV-1 a HTLV-2), virů získaného selhání imunity, typů I a II (HIV-1 a HIV-2) a virů lidského nasofaryngeálního karcinomu (NPCV) a při léčení herpes virů, včetně EBV infikovaných B-lymfocytů, CMV infekce, herpes virů typu 6 herpes simplex, typy 1 a 2 (HSV-t, HSV-2) a herpes zoster.
Jako antipsoriatikum jsou sloučeniny použitelné pro léčení, například lupénky a psoriatické artritidy.
Příklady provedeni vynálezu
Následující přípravy a příklady jsou zde uvedeny, aby osoba vzdělaná v dané problematice jasněji porozuměla provedení předkládaného vynálezu. Nejsou zamýšleny jako omezení rámce vynálezu, ale pouze jako jeho ilustrace a reprezentace.
Příklady 1 až 14
Příklad 1
Tento příklad ilustruje přípravu suchého granulátu podle předkládaného vynálezu.
Složka mg mofetil mykofenolát 3000 sodná sůl karboxymethylcelulózy 300 sorbitol, práškový 3000 xylitol 2000 maltitol 2000 pluronic F68 60 příchuť, máta 150
FC&C zeleň 3 0,1
Uvedené složky se smísí a míchají, aby vytvořily směs, za přídavku příslušného množství čištěné 50 vody, aby se získala vhodná velikost granulí. Směs se granuluje a pak se suší, aby se získal suchý granulát vhodný pro použití jako farmaceutický prostředek po přidání 15 ml čištěné vody a protřepání, aby vznikla suspenze, která obsahuje 3,0 gramu mofetilu mykofenolátu v 15 ml.
-10Příklad 2
Tento příklad ilustruje přípravu suchého granulátu podle předkládaného vynálezu.
Složka mg mofetil mykofenolát 2000 sodná sůl karboxymethylcelulózy 200 mannitol 4000 aspartam 35 io pluroníc F68 60 příchuť, třešeň 100
FC&C červeň 40 0,1
FD&C modři 0,01
Příklad 3
Tento příklad ilustruje přípravu suchého granulátu podle předkládaného vynálezu.
Složka mg mofetil mykofenolát 2000 sodná sůl karboxymethylcelulózy 200 sorbitol, práškový 10 000 pluronic F68 40 příchuť, třešeň 100
FC&C červeň 40 0,1
FD&C modř 1 0,01
Příklad 4
Tento příklad ilustruje přípravu suchého granulátu podle předkládaného vynálezu.
Složka mg mofetil mykofenolát 2000 sodná sůl karboxymethylcelulózy 200 mannitol 4000 aspartam 35 sorbát draselný 5 pluronic F68 40 příchuť, třešeň 100
FC&C červeň 40 0,1
FD&C modř 1 0,01
Příklad 5
Tento příklad ilustruje přípravu suchého granulátu podle předkládaného vynálezu.
Složka mofetil mykofenolát xanthanová pryskyřice koloidní oxid křemičitý sójový lecitin mg
3000
-11 CA LJU1 //1 DO sorbitol 8250 aspartam 7,5 methylparaben sodný 30 příchuť, lesní plody 45 barvivo FC&C červeň č. 3 0,45
FD&Cmodrč. 1 0,09 v nádobce, na které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou vodou na celkový objem 15 ml.
io Příklad 6
Složka mg mofetil mykofenolát 3000 xanthanová pryskyřice 15 koloidní oxid křemičitý 75 sójový lecitin 15 sorbitol 4500 aspartam 15 kyselina citrónová 67,5 citrát sodný 150 methylparaben sodný 30 příchuť, lesní plody 45 barvivo FC&C červeň č. 3 0,45
FD&C modř č. 1 0,09 v nádobce, na které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou vodou na celkový objem 15 ml
Příklad 7
Složka mg mofetil mykofenolát 3000 xanthanová pryskyřice 15 koloidní oxid křemičitý 75 sójový lecitin 15 sorbitol 8250 aspartam 7,5 kyselina citrónová 7,5 citrát sodný 150 methylparaben sodný 34,5 příchuť, ovocná směs 30 barvivo FC&C červeň č. 3 0,093
FD&C žluť č. 6 0,0225 v nádobce, na které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou vodou na celkový objem 15 ml.
Příklad 8
Složka mg mofetil mykofenolát 2000 sodná sůl karboxymethylcelulózy 200 mannitol 4000 aspartam 35 sorbát draselný 5
- 12pluronic F68 40 příchuť, třešeň 100
FC&C Červeň 40 0,1
FD&C modř 1 0,01
Příklad 9
Tento příklad ilustruje suchý granulát podle předkládaného vynálezu, dodávaný jako nádobka, na io které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou vodou na celkový objem 450 ml.
Složka mg mofetil mykofenolát 90 000 sodná sůl karboxymethylcelulózy 9000 mannitol 180 000 aspartam 1575 pluronic F68 1800 sorbát draselný 225 příchuť, třešeň 4500 barvivo (červeň 40 : modř 1,90: 10) 4,5
Příklad 10
Tento příklad ilustruje suchý granulát podle předkládaného vynálezu ve formě suchého granulátu.
Složka mg mofetil mykofenolát 200,0 xanthanová pryskyřice 1,0 koloidní oxid křemičitý 5,0 sójový lecitin 1,0 sorbitol 300,0 aspartam 1,0 kyselina citrónová 0,5 citrát sodný 10,0 methylparaben sodný 2,0 příchuť, lesní plody 3,0 barvivo FC&C červeň č. 3 0,034
FD&C modře. 1 0,006
Aby se připravil suchý granulát, mofetil mykofenolát, sorbitol, aspartam, sójový lecitin a xanthanová ptyskyřice se mísily v mixeru po dobu 5 minut. Barvivo se spolu s citrátem sodným a kyselinou citrónovou rozpustily v čištěné vodě při teplotě 45 až 55 °C. Roztok se ochladil na teplotu místnosti. Pak se tento roztok přidal do mofetilové směsi v chlazené nádobě mixeru rychlostí 60 ml/min za míchání. Při granulační teplotě, která přesáhne 30 °C, se míchání zastaví a granulát se nechá vychladnout na 20 až 24 °C. Jakmile granulační teplota dosáhne 20 až 24 °C, míchá se po dobu dalších 2 až 8 minut a pak se suší. Pokud je to nutné granulát se mele, aby se snížila velikost částic. Pomocí hnětacího stroje se pak přidal koloidní oxid křemičitý, příchuť a methylparaben sodný.
-13aui / /i do
Příklad 11
Tento příklad ilustruje přípravu prostředku podle předkládaného vynálezu ve formě suchého gra nu látu.
Složka mg mofetil mykofenolát 200,0 xanthanová pryskyřice 1,5 koloídní oxid křemičitý 10,0 ío sójový lecitin 2,0 aspartam 2,0 kyselina citrónová 0,5 citrát sodný 10,0 methylparaben sodný ] ,0 příchuť, pomeranč 1,0 barvivo žluť č. 6 0,1
Příklad 12
Tento příklad ilustruje přípravu prostředku podle předkládaného vynálezu ve formě suchého gra nu látu.
Složka mg mofetil mykofenolát 200,0 xanthanová pryskyřice 1,0 koloídní oxid křemičitý 5,0 sójový lecitin 1,0 sorbitol 550,0 aspartam 0,5 methylparaben sodný 2,0 příchuť, lesní plody 3,0 barvivo FC&C červeň č. 3 0,034
FD&Cmodřč. 1 0,006
Příklad 13
Tento příklad ilustruje přípravu prostředku podle předkládaného vynálezu ve formě suchého gra 40 nu látu.
Složka mg mofetil mykofenolát 200,0 xanthanová pryskyřice 1,5 koloídní oxid křemičitý 10,0 sójový lecitin 2,0 aspartam 2,0 methylparaben sodný 2,3 příchuť, ovocná směs 2,0 barvivo FC&C červeň c. 3 0,008
FD&Cžluťč. 6 0,002
- 14Příklad 14
Tento příklad ilustruje přípravu prostředku podle předkládaného vynálezu ve formě suchého granulátu.
Složka mg mofetil mykofenolát 200,0 xanthanová pryskyřice 1,0 koloidní oxid křemičitý 5,0 io sójový lecitin 1,0 sorbitol 550,0 aspartam 0,5 kyselina citrónová 0,5 citrát sodný 10,0 methylparaben sodný 2,3 příchuť, ovocná směs 2,0 barvivo FC&C červeň č. 3 0,0062
FD&C žluť ě. 6 0,0015
Příklady 15 až 28
Postupy popsanými v příkladech 1 až 13 a nahrazením mofetilu mykofenolátu kyselinou mykofenolovou se získají příslušné suché granuláty.
Ačkoliv byl předkládaný vynález popsán s odkazem na jeho jednotlivé příklady, osoba vzdělaná v dané problematice by měla chápat, že lze provést různé změny a použít ekvivalenty aniž by došlo k vybočení z rámce předkládaného vynálezu. Navíc mnoho modifikací lze provést, aby se přizpůsobily určité situaci, materiálu, prostředku, způsobu přípravy, kroku nebo krokům způsobu přípravy, k předmětu a rámci předkládaného vynálezu. Všechny takové modifikace spadají do rámce připojených patentových nároků. Všechny patenty a publikace citované výše jsou zde uvedeny jako reference.
Průmyslová využitelnost
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou využitelné pro průmyslovou výrobu farmaceutických prostředků, které obsahují vysokou dávku mofetilu mykofenolátu nebo kyseliny mykofenolové.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1, Farmaceutický prostředek ve formě suchého granulátu vhodný pro přípravu 1 ml suspenze po naředění vodou, vyznačující se tím, že obsahuje v mg mofetil mykofenolát
    50 nebo mykofenolová kyselina 75 až 300 suspendační/viskozitní činidlo 1 až 30 zvlhěující činidlo 0 až 10 sladidla 1 až 1200 příchuť 0,1 až 100 *15io zlepšená přích uť/příchuť maskující hořkost 0 až 50 antimikrobiální činidlo 0 až 10 barvivo 0 až 2
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující sc tím, že obsahuje 200 mg mofetil mykofenolátu.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující mofetil mykofenolát 200 sodnou sůl karboxymethylcelulózy 20 mannitol 400 aspartam 3,5 poly(oxypropylen)poly(oxyethylen)ový kopolymer 4 sorbát draselný 0,5 příchuť, třešeň 10 barvivo nebo barvící činidlo pro potraviny červeň : modř/90 :10 0,01
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, mofetil mykofenolát xanthanová pryskyřice koloidní oxid křemičitý sorbitol aspartam sójový lecitin methylparaben sodný příchuť barvivo nebo barvicí činidlo pro potraviny k doplnění příchutě se t í m , že obsahuje v mg vyznačující se tím, že obsahuje v mg 200
    1 až 1,5 5 až 10 až 550 až 3,0 1 až2 0,5 až 2,5 1 až 3
    0 až 2
  5. 5. Farmaceutický prostředek ve formě suchého granulátu vhodný pro přípravu 450 ml suspenze po naředění vodou, vyznačující se tím, že obsahuje v mg mofetil mykofenolát 90 000 sodnou sůl karboxymethylcelulózy 9000 mannitol 180 000 aspartam 1575 poly(oxypropylen)poly(oxyethylen)ový kopolymer 1800 sorbát draselný 225 příchuť, třešeň 4500 barvivo nebo barvicí činidlo pro potraviny červeň : modř/ 90 : 10 4,5
  6. 6. Farmaceutický prostředek ve formě suchého granulátu vhodný pro přípravu 450 ml suspenze po naředění vodou, vyznačující se tím, že obsahuje v mg
    45 mofetil mykofenolát 90 000 xanthanová pryskyřice 450 koloidní oxid křemičitý 2250 sójový lecitin 450 sorbitol 247 500
    50 aspartam 225 methylparaben sodný 900 příchuť, lesní plody 1350 barvivo nebo barvicí činidlo pro potraviny červeň 13,5 modř 2,7
    -165
  7. 7. Farmaceutický prostředek ve formě suchého granulátu vhodný pro přípravu 450 ml suspenze
    po naředění vodou, vyznačující se tím, že obsahuje v mg mofetil mykofenolát 90 000 xanthanovou pryskyřici 450 koloidní oxid křemičitý 2250 sójový lecitin 450 sorbitol 135 000 aspartam 450 kyselinu citrónovou 225 citrát sodný 4500 methylparaben sodný 900 příchuť, lesní plody 1350 barvivo nebo barvicí Činidlo pro potraviny červeň 13,5 modř 2,7
  8. 8. Farmaceutický prostředek ve formě suchého granulátu vhodný pro přípravu 450 ml suspenze
    po naředění vodou, vyznačující se t í m , že obsahuje v mg mofetil mykofenolát 90 000 xanthanovou pryskyřici 675 koloidní oxid křemičitý 4500 sójový lecitin 900 aspartam 900 methylparaben sodný 1035 příchuť, ovocná směs 900 barvivo nebo barvicí činidlo pro potraviny - červeň 3,6 žluť 0,9
  9. 9. Farmaceutický prostředek ve formě suchého granulátu vhodný pro přípravu 450 ml suspenze po naředění vodou, vyznačující se tím, že obsahuje v mg
    30 mofetil mykofenolát 90 000 xanthanovou pryskyřici 450 koloidní oxid křemičitý 2250 sójový lecitin 450 sorbitol 247 500
    35 aspartam 225 kyselinu citrónovou 225 citrát sodný 4500 methylparaben sodný 103 5 příchuť, ovocná směs 900
    40 barvivo nebo barvicí činidlo pro potraviny - červeň 2,79 žluť 0,675
  10. 10. Farmaceutický prostředek ve formě suchého granulátu vhodný pro přípravu 450 ml suspenze po naředění vodou, vyznačující se tím, že obsahuje v mg
    45 mofetil mykofenolát 90 000 xanthanovou pryskyřici 675 koloidní oxid křemičitý 4500 sójový lecitin 900 aspartam 900
    50 kyselinu citrónovou 225 citrát sodný 4500 methylparaben sodný 450 příchuť, pomeranč 450 barvivo nebo barvicí činidlo pro potraviny - žluť 45
    - 17Li JU1//1 DO
  11. 11. Způsob přípravy farmaceutického prostředku ve formě suchého granulátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
    a) mofetil mykofenolát, sladidlo/a, zvlhčující činidlo/a smísí se suspendačním činidlem zvyšu5 jícím viskozitu;
    b) barvivo nebo barvicí činidlo pro potraviny a pufr se rozpustí ve vodě;
    c) roztok z kroku b) se přidá ke směsi z kroku a) a míchá se dokud se nezíská granulát žádané velikosti;
    d) granulát se suší a suchý granulát se mele;
    io e) ke granulátu z kroku d) se přidá suspendační a/nebo viskozitu zvyšující činidlo a příchuť a antimikrobiální činidlo,
CZ20021625A 1993-10-01 1994-09-27 Farmaceutický prostredek ve forme suchého granulátu obsahující mofetil mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou a zpusob jeho prípravy CZ301771B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13034393A 1993-10-01 1993-10-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ301771B6 true CZ301771B6 (cs) 2010-06-16

Family

ID=22444241

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1996954A CZ291231B6 (cs) 1993-10-01 1994-09-27 Farmaceutický prostředek obsahující mofetil mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou, a způsob jeho přípravy
CZ20021625A CZ301771B6 (cs) 1993-10-01 1994-09-27 Farmaceutický prostredek ve forme suchého granulátu obsahující mofetil mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou a zpusob jeho prípravy

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1996954A CZ291231B6 (cs) 1993-10-01 1994-09-27 Farmaceutický prostředek obsahující mofetil mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou, a způsob jeho přípravy

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5688529A (cs)
EP (2) EP0721335B1 (cs)
JP (1) JP3844491B2 (cs)
CN (1) CN1089583C (cs)
AT (1) ATE303143T1 (cs)
AU (1) AU678303B2 (cs)
BR (1) BR9407728A (cs)
CZ (2) CZ291231B6 (cs)
DE (1) DE69434474T2 (cs)
DK (1) DK0721335T3 (cs)
ES (1) ES2248793T3 (cs)
FI (2) FI116773B (cs)
HU (1) HU228672B1 (cs)
IL (1) IL111116A (cs)
LT (1) LT4099B (cs)
LV (1) LV11428B (cs)
NO (1) NO310673B1 (cs)
NZ (1) NZ274678A (cs)
PL (1) PL177323B1 (cs)
PT (1) PT721335E (cs)
RO (1) RO115412B1 (cs)
RU (1) RU2150942C1 (cs)
SG (1) SG55007A1 (cs)
TW (1) TW427914B (cs)
UA (1) UA39962C2 (cs)
WO (1) WO1995009626A1 (cs)
ZA (1) ZA947683B (cs)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6436425B1 (en) 1988-11-16 2002-08-20 Mdv Technologies, Inc. Method and non-gelling composition for inhibiting post-surgical adhesions
US5346703A (en) 1990-08-07 1994-09-13 Mediventures, Inc. Body cavity drug delivery with thermo-irreversible polyoxyalkylene and ionic polysaccharide gels
US5318780A (en) * 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5843470A (en) 1995-10-06 1998-12-01 Mdv Technologies, Inc. Method and composition for inhibiting post-surgical adhesions
ID18663A (id) 1996-04-12 1998-04-30 Novartis Ag Komposisi farmasi berlapis enterik
US5759579A (en) * 1996-12-05 1998-06-02 American Home Products Corporation Pharmaceutical suspension systems
EP1039932A1 (en) * 1997-12-23 2000-10-04 Alliance Pharmaceutical Corporation Methods and compositions for the delivery of pharmaceutical agents and/or the prevention of adhesions
WO2000015210A2 (en) * 1998-09-14 2000-03-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of mycophenol acid and its derivatives for the treatment of virus diseases
US6410255B1 (en) * 1999-05-05 2002-06-25 Aurora Biosciences Corporation Optical probes and assays
DK1178952T5 (da) 1999-05-14 2008-03-17 Univ California Hidtil ukendte modulatorer af interleukin 1 og tumornekrosefaktor a, syntese af nævnte modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse af nævnte modulatorer
US6726922B1 (en) 1999-06-28 2004-04-27 Minu, L.L.C. Process and composition for temporarily suppressing pain
HK1049185A1 (zh) * 2000-02-23 2003-05-02 Invitrogen Corporation 可改萤光蛋白
WO2002047610A2 (en) * 2000-11-16 2002-06-20 The Regents Of The University Of California Marine actinomycete taxon for drug and fermentation product dicovery
FR2819721B1 (fr) * 2001-01-19 2005-02-04 L M D Traitement des escarres avec sucre non metabolisable et un absorbant polymerique
WO2002058708A1 (en) * 2001-01-23 2002-08-01 Gador S.A. Composition comprising bisphosphonates for prevention and/or treatment of metabolic diseases of bones, process for preparing such composition and use thereof
DK1232746T3 (da) * 2001-02-14 2006-10-23 Forte Iq B V Farmaceutisk sammensætning indeholdende xanthan gummi
ATE243028T1 (de) 2001-07-11 2003-07-15 Applied Pharma Res Fettlösliche substanzen enthaltende granulate und verfahren zu ihrer herstellung
EP1465620A4 (en) * 2001-10-02 2006-01-25 Smithkline Beecham Corp NEW COMPOSITION OF CARVEDILOL
GB0124953D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Novartis Ag Organic Compounds
US7176232B2 (en) 2002-06-24 2007-02-13 The Regents Of The University Of California Salinosporamides and methods for use thereof
WO2004012746A2 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 The Regents Of The University Of California New uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
AU2003296908A1 (en) * 2002-09-27 2004-05-04 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic lactams
GB0307553D0 (en) * 2003-04-01 2003-05-07 Novartis Ag Organic compounds
US20050187170A1 (en) * 2003-06-16 2005-08-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Enhancing the efficiency of RNA polymerase inhibitors by using inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors
JP2007523862A (ja) * 2003-06-20 2007-08-23 ネレアス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 癌、炎症及び感染性疾患の治療のための、［３．２．０］複素環式化合物およびそれらの類縁体の使用
CN1823070A (zh) * 2003-06-20 2006-08-23 加利福尼亚大学董事会 盐孢菌酰胺及其使用方法
CA2445420A1 (en) 2003-07-29 2005-01-29 Invitrogen Corporation Kinase and phosphatase assays
US7727752B2 (en) 2003-07-29 2010-06-01 Life Technologies Corporation Kinase and phosphatase assays
US7619059B2 (en) 2003-07-29 2009-11-17 Life Technologies Corporation Bimolecular optical probes
KR101059057B1 (ko) * 2003-09-12 2011-08-24 류가쿠산 가부시키가이샤 쓴맛을 차단할 수 있는 과립상 젤리 음료
AR045957A1 (es) * 2003-10-03 2005-11-16 Novartis Ag Composicion farmaceutica y combinacion
US7087369B2 (en) * 2003-12-17 2006-08-08 The Regents Of The University Of California Cornea preservation medium
BRPI0506535A (pt) * 2004-01-23 2007-02-27 Nereus Pharmaceuticals Inc pirroles bis-indole úteis como agentes anti-microbiais
TW200613294A (en) * 2004-04-26 2006-05-01 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Process for preparation of mycophenolic acid and ester derivatives thereof
WO2005105769A2 (en) * 2004-04-27 2005-11-10 Teva Gyógyszergyár Zàrtköruen Muködo Rèszvènytàrsasàg - Mycophenolate mofetil impurity
US7579371B2 (en) 2004-04-30 2009-08-25 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof
EP2025679A3 (en) * 2004-04-30 2009-07-08 Nereus Pharmaceuticals, Inc. [3.2.0] Heterocyclic compounds and methods of using the same
US20050266031A1 (en) 2004-05-25 2005-12-01 Jay Dickerson Pharmaceutical suspension composition
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
CA2572223C (en) * 2004-06-25 2014-08-12 The Johns Hopkins University Angiogenesis inhibitors
ES2340184T3 (es) * 2004-07-20 2010-05-31 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Micofenolato sodico cristalino.
US20060051428A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Nelson Ayala Aspartame and citrate flavored phosphate salt laxative
US20060093629A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Buehler Gail K Dye-free pharmaceutical suspensions and related methods
JP5676071B2 (ja) * 2004-12-03 2015-02-25 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド 腫瘍性疾患を治療するための組成物及び方法
US20080281111A1 (en) * 2005-04-26 2008-11-13 Sandor Molnar Process for preparation of mycophenolate mofetil and other esters of mycophenolic acid
US7893299B2 (en) 2005-07-21 2011-02-22 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Interleukin-1 and tumor necrosis factor-αmodulators; syntheses of such modulators and methods of using such modulators
US20070082061A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-12 Nelson Ayala Reduction of saltiness with sweeteners
JP2009526771A (ja) * 2006-02-13 2009-07-23 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 高投与量のミコフェノール酸（ｍｐａ）
US7985429B2 (en) 2006-03-03 2011-07-26 C. B. Fleet Company, Inc. Flavored colonic cleansing system
GB0612809D0 (en) * 2006-06-28 2006-08-09 Univ Sunderland Formulation
US7998510B2 (en) * 2006-08-17 2011-08-16 C. B. Fleet Company, Inc. Low dose colonic cleansing system
FR2911506B1 (fr) * 2007-01-18 2009-07-03 Ceva Sante Animale Sa Compositions pharmaceutiques destinees a une administration par voie orale sous forme de suspensions aqueuses stabilisees
WO2008095195A2 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Lyophilized formulations of salinosporamide a
US8999395B2 (en) * 2007-02-09 2015-04-07 Ceva Sante Animale Pharmaceutical compositions for oral administration in the form of stabilised aqueous suspensions
USD683210S1 (en) 2007-03-01 2013-05-28 C.B. Fleet Company, Inc. Container for colonic cleansing kit
US20090017167A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Herbalife International Inc. Mixture and beverage made therefrom for protecting cellular hydration
CN101820893A (zh) * 2007-10-12 2010-09-01 龙角散株式会社 药用粒状凝胶饮料及其生产方法
TW200932240A (en) * 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
US8394816B2 (en) * 2007-12-07 2013-03-12 Irene Ghobrial Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof in treating Waldenstrom's Macroglobulinemia
CN102089312A (zh) 2008-05-12 2011-06-08 尼瑞斯药品公司 作为蛋白酶体抑制剂的Salinosporamide衍生物
EP2310008A4 (en) * 2008-07-09 2014-03-05 Aspreva Internat Ltd MYCOPHENOLIC SODIUM ACID SOLUTIONS WITH PH SPECIFIC FOR THE TREATMENT OF OCULAR DISORDERS
CN101671706B (zh) * 2009-09-05 2013-09-18 山东新时代药业有限公司 一种霉酚酸发酵过程中补糖方法
MX2012002831A (es) * 2009-09-10 2012-05-08 Bial Portela & Ca Sa Formulaciones para suspension oral de acetato de esclicarbazepina.
WO2011117883A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 Alkem Laboratories Ltd. Pharmaceutical composition of mycophenolate mofetil and process for preparing thereof
CN107501110B (zh) 2013-03-14 2020-05-05 阿尔克梅斯制药爱尔兰有限公司 富马酸酯前体药物及其在治疗多种疾病中的应用
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US9168246B2 (en) 2013-06-27 2015-10-27 Veloxis Pharmaceutical A/S Regimen for suppressing organ rejection
ES2753361T3 (es) 2014-02-24 2020-04-08 Alkermes Pharma Ireland Ltd Sulfonamida y profármacos de fumaratos de sulfinamida y su uso en el tratamiento de diversas enfermedades
MX372723B (es) 2014-09-02 2020-06-19 Bhupinder Singh Métodos para marcar una molécula deuterada o no deuterada y formulaciones farmacéuticas para tratamiento.
CA2963923A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pacific Northwest Research Institute Methods and compounds for increasing the potency of antifungal agents
TW201615197A (zh) * 2014-10-24 2016-05-01 朗齊生物醫學股份有限公司 蘋果酸丙氯陪拉辛錠藥物應用於癌症治療
US10603299B2 (en) 2016-06-02 2020-03-31 Steven Baranowitz Prevention and treatment of viral infections
US12011429B2 (en) 2016-06-02 2024-06-18 Steven Baranowitz Prevention and treatment of viral infections
CA3026241A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Steven Baranowitz Prevention and treatment of viral infections
WO2018167628A1 (en) * 2017-03-13 2018-09-20 Ftf Pharma Private Limited Pharmaceutical composition of oral suspension of immunosuppressive agents
MX2020010036A (es) 2018-03-28 2021-03-02 Herbalife Int Of America Inc Acetilacion de polisacaridos.
GB2591396B (en) 2018-08-18 2023-06-07 Ftf Pharma Private Ltd Pharmaceutical suspension for oral dosage
CN112315962B (zh) * 2020-11-17 2022-03-29 北京化工大学 霉酚酸在治疗和预防柯萨奇病毒感染中的应用
CN114931552A (zh) * 2021-02-12 2022-08-23 浙江贝灵生物医药有限公司 一种口服碱性溶媒组合物及其制备方法与应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3024858A1 (de) * 1979-07-05 1981-01-22 Yamanouchi Pharma Co Ltd Anhaltend freigebende pharmazeutische zubereitung eines festen medikamentmaterials
DE3237945A1 (de) * 1981-10-20 1983-05-05 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Pharmazeutische zusammensetzungen mit verzoegerter abgabe
US4753935A (en) * 1987-01-30 1988-06-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1157100A (en) * 1966-09-27 1969-07-02 Ici Ltd Pharmaceutical Compositions
ZA717826B (en) * 1970-11-27 1973-06-27 Lilly Co Eli Psoriasis treatment with mycophenolic acid
US3880995A (en) * 1973-05-14 1975-04-29 Lilly Co Eli Treatment of arthritis with mycophenolic acid and derivatives
US4727069A (en) 1987-01-30 1988-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid, derivatives thereof and pharmaceutical compositions
ES2118087T3 (es) * 1990-08-10 1998-09-16 Anormed Inc Composiciones inmunosupresoras.
US5247083A (en) * 1992-07-10 1993-09-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Direct esterification of mycophenolic acid

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3024858A1 (de) * 1979-07-05 1981-01-22 Yamanouchi Pharma Co Ltd Anhaltend freigebende pharmazeutische zubereitung eines festen medikamentmaterials
DE3237945A1 (de) * 1981-10-20 1983-05-05 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Pharmazeutische zusammensetzungen mit verzoegerter abgabe
US4753935A (en) * 1987-01-30 1988-06-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
US5688529A (en) 1997-11-18
FI961466A0 (fi) 1996-04-01
DE69434474T2 (de) 2006-05-18
HUT73675A (en) 1996-09-30
JP3844491B2 (ja) 2006-11-15
ES2248793T3 (es) 2006-03-16
PL177323B1 (pl) 1999-10-29
DE69434474D1 (de) 2005-10-06
CN1089583C (zh) 2002-08-28
FI961466L (fi) 1996-04-01
ZA947683B (en) 1996-04-01
SG55007A1 (en) 1998-12-21
FI117502B (fi) 2006-11-15
NO961325L (no) 1996-04-01
NO961325D0 (no) 1996-04-01
IL111116A0 (en) 1994-11-28
NZ274678A (en) 1999-07-29
ATE303143T1 (de) 2005-09-15
LV11428A (lv) 1996-08-20
LT4099B (en) 1997-01-27
EP1475091A1 (en) 2004-11-10
AU7920594A (en) 1995-05-01
RU2150942C1 (ru) 2000-06-20
JPH09509648A (ja) 1997-09-30
LT96039A (en) 1996-10-25
PT721335E (pt) 2005-11-30
CZ95496A3 (en) 1996-06-12
DK0721335T3 (da) 2006-01-09
LV11428B (en) 1996-12-20
CZ291231B6 (cs) 2003-01-15
PL313772A1 (en) 1996-07-22
IL111116A (en) 1998-04-05
EP0721335A1 (en) 1996-07-17
HK1012583A1 (en) 1999-08-06
NO310673B1 (no) 2001-08-13
UA39962C2 (uk) 2001-07-16
CN1132479A (zh) 1996-10-02
RO115412B1 (ro) 2000-02-28
AU678303B2 (en) 1997-05-22
EP0721335B1 (en) 2005-08-31
HU9600838D0 (en) 1996-05-28
BR9407728A (pt) 1997-02-12
FI116773B (fi) 2006-02-28
TW427914B (en) 2001-04-01
FI20060003L (fi) 2006-01-02
HU228672B1 (en) 2013-05-28
WO1995009626A1 (en) 1995-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301771B6 (cs) Farmaceutický prostredek ve forme suchého granulátu obsahující mofetil mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou a zpusob jeho prípravy
US4321253A (en) Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration
EP0557065B1 (en) Spheroid formulation
EP0441307B2 (en) Syrup composition
US20050069585A1 (en) Diphenhydramine tannate liquid and semi-solid compositions and methods of use
CN1042299C (zh) 二脱氧嘌呤核苷类药物改进的口服剂型的制备方法
FI101602B (fi) Menetelmä megestroliasetaattisuspension valmistamiseksi
EP2005945A2 (en) Oseltamivir phosphate granule and preparation mehtod thereof
CZ294434B6 (cs) Léčivo pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů
BG66212B1 (bg) Форма за приложение
CN115837012A (zh) 一种氨氯地平干混悬剂及其制备方法
JPS604802B2 (ja) 制癌剤
JP5327682B2 (ja) 緩下剤として使用される医薬組成物
KR100675081B1 (ko) 아세틸시스테인 함유 경구용 제제
CA2172506C (en) Mycophenolate mofetil and mycophenolic acid high dose oral suspensions
HK1012583B (en) Mycophenolate mofetil high dose oral suspensions
HK1070593A (en) Mycophenolate mofetil - high dose oral suspensions
EP1051969A1 (en) Coated antibiotic granules

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20140927